KR101470879B1

KR101470879B1 - 이바브라딘을 합성하는 새로운 방법 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염

Info

Publication number: KR101470879B1
Application number: KR1020120126314A
Authority: KR
Inventors: 장-루크 레나우드; 니콜라스 파네티어; 장-피에르 레코우브; 루시레 베이쎄-루도트; 솔레네 모우린
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2012-11-08
Publication date: 2014-12-09
Also published as: CA2795741A1; HRP20141023T1; US8513410B2; ZA201208160B; HK1186733A1; TWI440627B; DK2607353T3; BR102012028614A2; NZ603483A; UA111329C2; SA112330994B1; EP2607353B1; MD4336B1; PT2607353E; JO3031B1; FR2984319B1; SG191471A1; CA2795741C; JP2013129650A; PE20131097A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 이바브라딘, 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 및 이의 수화물을 합성하는 방법 및 약물에 관한 것이다:

Description

이바브라딘을 합성하는 새로운 방법 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}

본 발명은 하기 화학식(I)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 및 이의 수화물에 관한 것이다:

이바브라딘, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 더욱 특히, 이의 하이드로클로라이드는 아주 가치있는 약리학적 및 치료학적 성질, 특히 서맥(bradycardic) 성질을 지녀서, 이들 화합물이 심근 허혈(myocardial ischaemia), 예컨대, 협심증(angina pectoris), 심근경색증(myocardial infarct) 및 관련된 율동장애(rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 또한, 율동장애, 특히 상심실성 율동 장애(supraventricular rhythm disturbance)를 포함한 다양한 병, 및 심부전(heart failure)의 치료 또는 예방에서 유용하게 한다.

이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 더욱 특히, 이의 하이드로클로라이드의 제조 및 치료 용도가 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다. 불행하게도, 그 특허 명세서에 기재된 이바브라딘 합성 경로는 단지 1%의 수율로 예상된 생성물을 생성시킨다.

환원성 아민화 반응을 기반으로 하는 또 다른 이바브라딘 합성 경로가 유럽 특허 명세서 EP 1 589 005호에 기재되어 있다.

환원성 아민화는 아민을 제조하기에 양호한 방법인 경로이다. 이러한 방법은 형성된 중간 이민의 분리를 필요로 하지 않기 때문에, 환원제의 존재하에 알데하이드와 아민 사이의 이러한 결합 반응이 약제 또는 농약 분야 및 또한 재료과학에서 유용한 화합물의 합성에 광범위하게 사용된다.

환원성 아민화를 수행하기 위해서 통상적으로 사용되는 과정 원안은:

화학 양론적 양의 하이드라이드 공여체, 예컨대, 보로하이드라이드(NaBH₄, NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃)의 사용 또는 촉매 수소화의 이용이다.

하이드라이드 공여체의 사용은 많은 폐기물을 생성시키며, 시약은 그 자체로 독성이다.

촉매 수소화의 경우에, 환원제가 분자 수소라는 사실이 분명히 환경상 유용하다. 특허 명세서 EP 1 589 005호에 기재된 합성법은 이러한 두 번째 경로를 따른다.

특허 명세서 EP 1 589 005호는 다시 말해서 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여 이를 수소 및 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매 수소화 반응에 가하여 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 분리 없이, 수소 및 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 하이드로클로라이드 형태로 화학식(I)의 이바브라딘을 수득함으로써 이바브라딘 하이드로클로라이드를 합성하는 방법을 기재하고 있다:

합성 경로의 단점은 팔라듐 촉매의 사용이다.

팔라듐, 유사한 로듐, 루테늄 또는 이리듐, 환원성 아민화 반응을 촉매작용시키기 위해서 유사하게 사용되는 금속들은 귀금속이며, 희소성이 있고, 그에 따라서, 고가이며, 또한, 독성으로 인해서 그 허용성이 제한된다.

본 출원은 귀금속의 사용을 필요 없게 하는 이바브라딘 합성 경로를 기재하고 있다.

본 발명은 하기 화학식(I)의 이바브라딘을 합성하는 방법으로서, 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에서 디하이드로겐(dihydrogen) 압력하에 그리고 철-기반 촉매의 존재 및 트리메틸아민 N-옥사이드의 존재 또는 부재하에 하기 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 아민과의 환원성 아민화 반응에 가하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:

귀금속 화합물과는 달리, 철 화합물은 일반적으로 비독성이며, 철 염은 자연에서 풍부하게 존재한다. 이들은 환경에 유해하지 않은 금속성 물질이다. 본 발명은 취급하기에 또한 용이한 금속 착물을 사용하는 것을 제안한다.

철 착물은 실릴화된 하이드라이드의 존재하에 환원성 아민화 반응을 촉매작용하는 것으로 공지되어 있지만(Enthaler S. ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415), 촉매 수소화를 기반으로 하는 환원성 아민화를 기재하는 문헌에서는 단지 두 개의 예만이 있다(Bhanage B. M. et al Tet . Lett . 2008, 49, 965-969; Beller M. et al. Chem Asian J. 2011, 6, 2240-2245).

Bhanage의 문헌에 기재된 작업 조건은 고온으로 가열된 매질 중에서 및 높은 수소 압력하에 철(II) 및 EDTA로 구성된 수용성 착물의 존재를 필요로 한다.

그러한 공보에 기재된 작업 조건을 이바브라딘의 제조에 적용하는 것은 예상된 생성물을 얻는 것을 가능하게 하지 못했다. 하기 표는 30 bar의 수소 압력하에 18 시간 동안 4 mL의 탈기된 물의 존재하에 20-mL 오토글레이브에서 수행된 시험을 요약하고 있다. 반응은 1/1.5의 알데하이드/아민 비율로 0.5 mmol의 규모로 수행되었다(라인 1은 제외: 알데하이드/아민(1/1) 및 1% p-톨루엔설폰산의 첨가). mol%의 양은 알데하이드에 관해서 계산된다.

NTf는 트리플루오로메탄설폰아미드에 대한 약어이다.

표 1. 철(II) 염에 의해서 촉매작용된 환원성 아민화 반응에 대한 결과

Beller의 공보는 65℃에서 50 bar의 수소 하에 톨루엔 중의 Fe₃(CO)₁₂의 존재하에 아닐린 유도체에 의한 다양한 알데하이드의 환원성 아민화를 기재하고 있다.

그러한 공보에 기재된 작업 조건을 이바브라딘의 제조에 적용하는 것은 예상된 생성물을 얻는 것을 가능하게 하지 못했다. 하기 표는 25 bar의 수소 압력하에 18 시간 동안 65℃의 다양한 용매 중의 1.7 mol% Fe₃(CO)₁₂의 존재하에서 수행된 시험을 요약하고 있다. 반응은 4 mL의 탈기된 용매의 존재하에 20-mL 오토글레이브에서 수행되었다.

시험은 1% p-톨루엔설폰산과 함께 1/1의 알데하이드/아민 비율의 1 mmol 규모로 수행되었다.

표 2. Fe₃(CO)₁₂에 의해서 촉매작용된 환원성 아민화 반응에 대한 결과

화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응에 사용된 철-기반 촉매는 바람직하게는 하기 화학식을 지닌다:

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로,

수소 원자, 또는

-SiR₅R₆R₇ 기(여기서, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기 또는 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족 기이다), 또는

치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족 기, 또는

치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 또는

전자-끄는 기, 또는

지방족, 방향족, 헤테로방향족인 아민기 또는 전자-끄는 기를 지니는 아민기, 또는

지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 에테르기를 나타내거나,

R₁과 R₂, 또는 R₂와 R₃, 또는 R₃과 R₄ 쌍들이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고,

X는

산소원자, 또는

-NH 기 또는 지방족, 방향족, 헤테로방향족 또는 전자-끄는 기에 의해서 치환된 질소원자, 또는

-PH 기 또는 하나 이상의 지방족, 방향족 또는 전자-끄는 기에 의해서 치환되고, 바람직하게는, 포스핀, 포스파이트, 포스포나이트, 포스포르아미다이트, 포스피나이트, 포스폴란 또는 포스폴렌기를 형성하는 인 원자, 또는

황 원자를 나타내고,

L₁, L₂ 및 L₃는 독립적으로 카르보닐, 니트릴, 이소니트릴, 헤테로방향족, 포스핀, 포스파이트, 포스포나이트, 포스포르아미다이트, 포스피나이트, 포스폴란, 포스폴렌, 지방족 아민, 방향족 아민, 헤테로방향족 아민, 전자-끄는-기-함유 아민, 지방족 에테르, 방향족 에테르, 헤테로방향족 에테르, 설폰, 설폭사이드 또는 설폭스이민기 또는 다음 두 화학식

또는

중 하나를 지니는 N-헤테로사이클 카르벤기를 나타내고,

Y 및 Z는 독립적으로 황 또는 산소 원자 또는 NR₈ 기이고, R₈은 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고,

K는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고,

R₉ 및 R₁₀은 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기, 할로겐 원자, 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 에테르기, 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 아민기를 나타내거나,

R₉와 R₁₀ 쌍은, 이들이 결합된 원자와 함께, 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고,

R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고,

n은 1 또는 2이다.

전자-끄는 기는 분자 내에서 수소 원자보다 전자를 더 끌어당겨서 그 분자의 동일한 위치를 채우는 기이다.

전자-끄는 기로는, 어떠한 제한 없이, 다음 기: 에스테르, 산, 니트릴, 알데하이드, 케톤, 아미드, 니트로, 설폰, 설폭사이드, 설폭스이민, 설폰아미드 또는 인산 디에스테르가 언급될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응에 사용되는 철-기반 촉매는 하기 화학식을 지닌다:

상기 식에서,

R₂ 및 R₃ 각각은 수소 원자를 나타내거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고,

R₁ 및 R₄는 독립적으로

-SiR₅R₆R₇ 기(여기서, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기 또는 치환되거나 비치환된 아릴기이다), 또는

치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는

치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타낸다.

화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응에 사용되는 화학식(VIII)의 촉매는 바람직하게는 하기 촉매로부터 선택된다:

본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응에 사용되는 철-기반 촉매는 하기 화학식을 지닌다:

상기 식에서,

R₁ 및 R₄는 독립적으로

-SiR₅R₆R₇ 기(여기서, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기 또는 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이다), 또는

치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는

치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이다.

화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응에 사용되는 화학식(XIII)의 촉매는 바람직하게는 하기 촉매로부터 선택된다:

화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응에 사용되는 촉매의 양은 알데하이드에 대해서 1 mol% 내지 10 mol%이다.

화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응에 사용되는 트리메틸아민 N-옥사이드의 양은 촉매에 대해서 0 내지 3 당량, 더욱 바람직하게는 촉매에 대해서 0.5 내지 1.5 당량이다.

화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응에서의 디하이드로겐 압력은 바람직하게는 1 내지 20 bar, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 bar, 더욱더 바람직하게는 1 내지 5 bar이다.

화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응을 수행하기 위해서 사용될 수 있는 용매로는, 어떠한 제한 없이, 알콜, 바람직하게는, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 3차-부탄올 또는 메탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 디옥산이 언급될 수 있다.

화학식(VI)의 화합물과의 화학식(V)의 화합물의 환원성 아민화를 위한 반응을 수행하기 위해서 바람직하게 사용될 수 있는 용매는 에탄올이다.

화학식(V)의 화합물과 화학식(VI)의 화합물 사이의 환원성 아민화 반응의 온도는 바람직하게는 25 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 100℃, 더욱더 바람직하게는 80 내지 100℃이다.

이하 실시예가 본 발명을 예시한다.

컬럼 크로파토그래피 정제 과정은 70-230 메시(mesh) 실리카겔상에서 수행하였다.

¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 기록하였다.

화학적 이동은 ppm(내부 기준: TMS)으로 나타낸다.

다음 약어가 피크를 설명하기 위해서 사용되었다: 단일선(s), 이중선(d), 이중 이중성(dd), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m).

본 발명의 과정에서 사용된 촉매는 하기 공개문헌에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다: 문헌[Synlett 1992, pp1002-1004, Synlett 1993, pp924-926 and Advanced Synthesis and Catalysis 2012, 354 (4), pp597-601].

3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온의 제조를 위한 일반적인 과정 A

1 mmol의 [(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민과 1 mmol의 3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)프로판알을 아르곤 압력하에 깨끗하고 건조된 스테인리스-강 오토클레이브 내에 넣었다. 혼합물을 3회 진공/아르곤 사이클에 의해서 탈기시키고, 2 mL의 증류 및 탈기된 에탄올을 첨가하였다. 용액을 85℃에서 1 시간 동안 교반하였다.

1 mL의 에탄올 중의 5 mol%의 철 착물과 5 mol%의 트리메틸아민 N-옥사이드의 혼합물을 아르곤 대기하의 슐렝크 튜브(Schlenk tube)에서 30분에 걸쳐서 제조하고, 이어서, 오토클레이브에 넣었다.

이어서, 오토클레이브를 수소 압력(5 bar)하에 넣고, 반응 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서, 오토클레이브를 주위 온도로 되돌리고, 압력을 해제시켰다.

반응 혼합물을 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 탈활성화된 중성 알루미나(3% 물) 상에서 여과하였다.

미정제 생성물을 실리카 겔상에서 정제(용리액: 0.5 % 트리에틸아민과 함께 펜탄/에틸 아세테이트(95/5))하여 예상된 생성물을 얻었다.

3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온의 제조를 위한 일반적인 과정 B

1 mmol의 [(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민과 1 mmol의 3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)프로판알을 아르곤 압력하에 깨끗하고 건조된 스테인리스-강 오토클레이브 내에 넣었다. 혼합물을 3회 진공/아르곤 사이클에 의해서 탈기시키고, 3 mL의 증류 및 탈기된 에탄올을 첨가하였다. 용액을 85℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 철 착물(5 mol%) 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 오토클레이브를 수소 압력(5 bar)하에 넣고, 반응 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서, 오토클레이브를 주위 온도로 되돌리고, 압력을 해제시켰다.

실시예 1

3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 화학식(IX)의 철 촉매의 존재하에 일반적인 과정 A에 따라서 제조하였다.

수율 = 61 %

¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.67 및 6.64 (2s, 2H); 6.55 및 6.50 (2s, 2H); 3.79 및 3.78 (2s, 12H); 3.76 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.45 (m, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.50 (dd, 1H); 2.37 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.72 (q, 2H).

실시예 2

3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 화학식(X)의 철 촉매의 존재하에 일반적인 과정 A에 따라서 제조하였다.

수율 = 63 %

실시예 3

3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 화학식(XI)의 철 촉매의 존재하에 일반적인 과정 A에 따라서 제조하였다.

수율 = 79 %

실시예 4

3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 화학식(XII)의 철 촉매의 존재하에 일반적인 과정 A에 따라서 제조하였다.

수율 = 68 %

실시예 5

3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 화학식(XIV)의 철 촉매의 존재하에 일반적인 과정 B에 따라서 제조하였다.

수율 = 68 %

실시예 6

3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 화학식(XV)의 철 촉매의 존재하에 일반적인 과정 B에 따라서 제조하였다.

수율 = 68 %

실시예 7

3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 화학식(XVI)의 철 촉매의 존재하에 일반적인 과정 B에 따라서 제조하였다.

수율 = 59 %

실시예 8

3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 화학식(XVII)의 철 촉매의 존재하에 일반적인 과정 B에 따라서 제조하였다.

수율 = 48 %

Claims

하기 화학식(I)의 이바브라딘의 합성 방법으로서,
25 내지 100℃의 온도에서, 에탄올 중에서, 1 내지 20 bar의 디하이드로겐(dihydrogen) 압력하에, 트리메틸아민 N-옥사이드의 존재 또는 부재하에, 그리고 하기 철-기반 촉매 중 하나의 존재하에,

하기 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 아민과의 환원성 아민화 반응에 가함을 특징으로 하는 합성 방법:

.
제 1항에 있어서, 환원성 아민화 반응에서 사용된 촉매의 양이 알데하이드에 대해서 1 mol% 내지 10 mol%임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 환원성 아민화 반응에서 사용된 트리메틸아민 N-옥사이드의 양이 촉매에 대해서 0 내지 3 당량임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 3항에 있어서, 환원성 아민화 반응에서 사용된 트리메틸아민 N-옥사이드의 양이 촉매에 대해서 0.5 내지 1.5 당량임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 환원성 아민화 반응에서의 디하이드로겐 압력이 1 내지 10 bar임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 환원성 아민화 반응의 온도가 50 내지 100℃임을 특징으로 하는 합성 방법.
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