KR20110112467A - 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성 방법 - Google Patents

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성 방법 Download PDF

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KR20110112467A
KR20110112467A KR1020117020545A KR20117020545A KR20110112467A KR 20110112467 A KR20110112467 A KR 20110112467A KR 1020117020545 A KR1020117020545 A KR 1020117020545A KR 20117020545 A KR20117020545 A KR 20117020545A KR 20110112467 A KR20110112467 A KR 20110112467A
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아이미 데싱에스
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 지니는 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 합성하는 방법에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성 방법{NOVEL METHOD FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND THE PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS THEREOF}
본 발명은 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온인 하기 화학식 (I)의 이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥유발(bradycardiac) 특성을 지니며, 이러한 특성으로 인해 상기 화합물들은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 예컨대 협심증, 심근 경색 및 관련 리듬 장애의 치료 또는 예방에서 유용하고, 또한 리듬 장애, 특히 심실상성(supraventricular) 리듬 장애를 포함하는 다양한 질병 그리고 심부전에서 유용하게 된다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서에는 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 이러한 화학식 (II)의 화합물을 분해하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이러한 하기 화학식 (V)의 화합물을 촉매 수소화반응시켜서 이바브라딘을 수득한 다음, 이바브라딘을 이의 하이드로클로라이드로 전환시키는 것을 포함하는, 이바브라딘 하이드로클로라이드의 합성 경로가 기재되어 있다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
.
이러한 합성 경로의 단점은 이바브라딘이 단지 1%의 수율로 생성된다는 것이다.
상기 화합물의 약제학적 가치를 고려해 볼 때, 이바브라딘을 양호한 수율로 생성시키는 효과적인 합성 방법에 의해 이바브라딘을 수득할 수 있는 것이 중요해졌다.
본 발명은 라세믹 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (VI)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로서, 이러한 방법은 라세믹 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (VII)의 화합물을 염기의 존재하에 유기 용매내에서 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 식에서, A는 H2C-CH2 또는 HC=CH이고,
X는 할로겐 원자, 메실레이트기 또는 토실레이트기이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 화학식 (VII)의 화합물은 광학적으로 활성인 형태, 보다 특히 (S) 배열의 형태이다.
A가 H2C-CH2인 경우, (S) 배열의 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시킨 생성물이 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이며, 임의로 이것은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있다:
Figure pct00009
.
A가 HC=CH인 경우, (S) 배열의 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시킨 생성물이 하기 화학식 (V)의 화합물이고, 이것을 촉매 수소화반응시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하며, 임의로 이것은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물은 라세믹 형태이다. 화학식 (VII)의 라세믹 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시킨 후 수득된 화학식 (VI)의 화합물을 광학 분리시키는 단계가 후속된다.
A가 H2C-CH2인 경우, 화학식 (VI)의 화합물을 광학 분리시키는 단계 이후에 수득된 생성물이 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이며, 임의로 이것은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있다:
Figure pct00012
.
A가 HC=CH인 경우, 화학식 (VI)의 화합물을 광학 분리시키는 단계 이후에 수득된 생성물이 하기 화학식 (V)의 화합물이고, 이것을 촉매 수소화반응시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하며, 임의로 이것은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있다:
Figure pct00013
Figure pct00014
.
상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는데 이용될 수 있는 염기로는 비제한적으로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨이 언급될 수 있다.
상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는데 이용되는 염기는 바람직하게는 탄산칼륨이다.
상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는데 이용될 수 있는 용매로는 비제한적으로 아세토니트릴, 아세톤 또는 부탄-2-온이 언급될 수 있다.
상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는데 이용되는 용매는 바람직하게는 아세토니트릴이다.
X가 할로겐 원자 또는 메실레이트기인 화학식 (VII)의 화합물의 특정 경우로서, 라세믹 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 화학식 (VIIa)의 화합물은 화학 또는 약학 산업에서, 특히 이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서, 합성 중간체로서 유용한 신규 생성물이며, 따라서 본 발명의 필수적인 부분을 구성한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
사용된 약어의 목록
DMF: N,N-디메틸포름아미드
IR: 적외선
융점(m.p.)은 코플러 블록(Kofler block)을 사용하여 측정되었다.
실시예 1 : 7,8- 디메톡시 -3-[3-( 메틸아미노 )프로필]-1,3,5- 테트라하이드로 - 2H -3-벤 즈아 제핀-2-온
625 mL의 메탄올에 50 g (0.18 mol)의 3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-프로피온알데히드를 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 62.5　mL (0.81 mol; 4.5 당량)의 40% 메틸아민 수용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 7.5 g (0.2 mol; 1.1 당량)의 NaBH4를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 염산 수용액 (1N)에 취하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수성상의 pH를 8로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발 건조시켜 52 g의 오일을 수득하였다.
생성된 오일을 1.5 kg의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 80/20/2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 42 g의 예상 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
수율 = 80 %
m.p. = 68-70℃
실시예 2 : 7,8- 디메톡시 -3-[3-( 메틸아미노 )프로필]-1,3- 디하이드로 - 2H -3- 벤즈아제핀 -2-온
단계 1 : 3차-부틸 [3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)프로필]메틸 카르바메이트
35 mL의 DMF에 1.7 g (7.8 mmol)의 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 현탁시킨 다음 374 mg (9.35 mmol, 1.2 당량)의 수소화나트륨 (오일 중의 60% 현탁액)을 첨가하였다. 투명한 연황색 용액을 수득하였고, 이것을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 10 mL의 DMF에 용해된 1.94 g (9.35 mmol, 1.2 당량)의 3차-부틸 (3-클로로프로필)메틸카르바메이트를 적가하였다. 50℃에서 밤새 가열한 다음 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물에 취하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발 건조시켰다. 4.2 g의 오일을 수득하였고, 이것을 200 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 80/20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 후, 2.3　g의 표제 생성물을 무색 오일을 형태로 수득하였다.
수율 = 77 %
IR (pure): ν = 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 cm-1.
단계 2 : 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
단계 1에서 수득된 1.9 g (4.86 mmol)의 생성물을 30 mL의 에탄올에 용해시키고, 생성된 용액에 7 mL (24.3 mmol, 5 당량)의 에탄올계 HCl (3.5N)을 첨가하였다. 60℃에서 밤새 가열시키고 반응 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 수득된 잔류물을 물에 취한 후, 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수성상의 pH를 8로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발 건조시켰다. 1.1　g의 표제 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
수율 = 78 %
IR (pure): ν = 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 cm-1.
실시예 3 : ( R,S )-7-( 요오도메틸 )-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔
60 mL의 디클로로메탄에 4.8 g의 P(Ph)3 (18.5 mmol; 1.2 당량), 1.2　g의 이미다졸 (18.5 mmol; 1.2 당량)의 순서로 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 기다린 다음, 4.7 g의 아이오딘 (18.5 mmol; 1.2 당량)을 첨가하였다. 이미다졸 요오도히드레이트의 미세(fine) 침전물의 형성이 관찰되었다. 그 후, 생성된 혼합물에 15　mL의 디클로로메탄에 용해된 3 g (15.4　mmol)의 (3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메탄올을 적가하였고, 20℃에서 28℃까지의 발열 온도 상승이 관찰되었다. 12시간 동안 주위 온도에서 교반하였다.
불용성 물질을 여과한 다음, 증발 건조시켜 15　g의 잔류물을 오일의 형태로 수득하였다.
생성된 생성물을 500 g의 실리카 (용리액 = 디클로로메탄/시클로헥산: 80/20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4 g의 아이오딘화된 화합물을 녹색 오일의 형태로 수득하였고, 이것을 주위 온도에서 결정화하였다.
수율 = 85 %
m.p. = 55-60℃
실시예 4 : ( R , S )-(3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 메탄설포네이트
4 g (20.6 mmol)의 (3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메탄올을 50 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0℃까지 냉각하고, 4.3 mL (31.0 mmol, 1.5　당량)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 그 후, 10 mL의 디클로로메탄에 용해된 1.9 mL의 메실 클로라이드 (24.7 mmol, 1.2　당량)를 적가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 유기상을 HCl 수용액 (1N)으로 세척한 다음 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 4.7 g의 표제 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 수득하였다.
수율 = 84 %
m.p. = 98-100℃
실시예 5 : ( R,S )-3-(3-{[(3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 ]-( 메틸 )아미노}프로필)-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온
1 g (3.28 mmol)의 7-(요오도메틸)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔을 20 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 907 mg (2 당량)의 K2CO3 및 959 mg (3.28　mmol)의　7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다.
냉각시키고, 불용성 물질을 여과한 다음 증발 건조시켜 2　g의 오일을 수득하였고, 이것을 100 g의 실리카 (용리액 = 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 90/10/1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 780 mg의 예상 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이것을 주위 온도에서 결정화하였다.
수율 = 51 %
m.p. = 98-100℃
대안적인 방법
실시예 4에서 수득된 1 g (3.67 mmol)의 (R,S)-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 메탄-설포네이트를 20 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 1　g (7.34 mmol, 2 당량)의 K2CO3 및 1.07 g (3.67 mmol)의 7,8-디메톡시-3-(3-메틸-아미노-프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 불용성 물질을 여과한 다음 증발 건조시켜 1.8　g의 오일을 수득하였고, 이것을 우선 100 g의 실리카 (용리액 = 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 90/10/1)에 이어 100 g의 실리카 (용리액 = 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 95/5/0.5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 6 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -3- 벤즈 아제핀-2-온 하이드로클로라이드 (광학 분리)
실시예 5에서 수득된 2.1 g의 라세믹 화합물을 2.1 kg의 Chiralpak ® AD 상 (입자 크기: 20 ㎛)으로 패킹된 60 cm x 60 mm 컬럼 상에서 분리하였다. 사용된 용리액은 유속이 50　mL/분인 에탄올/아세토니트릴/디에틸아민 (부피에 의해 10/90/0.1)의 혼합물이었다. 관련 자외선 검출기를 280 nm의 파장으로 이용하였다.
0.95　g의 (R) 배열의 거울상이성질체를 백색 머랭의 형태로 수득한 다음, 0.95　g의 (S) 배열의 거울상이성질체를 또한 백색 머랭의 형태로 수득하였다.
그 후, (S) 배열의 거울상이성질체의 하이드로클로라이드를 특허 명세서 EP 0 534 859 (실시예 2, 단계 E)에 개시된 절차에 따라서 수득하였다.
실시예 7 : 3-{3-[[(3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)메틸]-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3- 디하이드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온
1 g (3.28 mmol)의 7-(요오도메틸)-3,4-디메톡시[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔을 20　mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 907 mg (2 당량)의 K2CO3 및 952 mg (3.28　mmol)의 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 불용성 물질을 여과시킨 다음 증발 건조시켜 2　g의 오일을 수득하였고, 이것을 100 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 90/10/1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 700 mg의 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
수율 = 47 %
IR (pure): ν = 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1101, 836, 760 cm-1.
대안적인 방법
1 g (3.67 mmol)의 (3,4-디메톡시[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸 메탄설포네이트를 20 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 1 g (7.34 mmol, 2 당량)의 K2CO3 및 1.06 g (3.67 mmol)의 (7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 불용성 물질을 여과시킨 다음 증발 건조시켜 1.9　g의 오일을 수득하였고, 우선 100 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 90/10/1)에 이어 100 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 95/5/0.5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 8 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -3- 벤즈아 제핀-2-온 하이드로 클로라이드
실시예 7에서 수득된 1.4 g의 라세믹 화합물을 3 kg의 Chiralpak ® T101 상 (입자 크기: 20 ㎛)이 패킹된 60 cm x 60 mm 컬럼 상에서 분리하였다. 사용된 용리액은 유속이 100　mL/분인 에탄올/아세토니트릴/디에틸아민 (부피에 의해 10/90/0.1)의 혼합물이었다. 관련 자외선 검출기를 280 nm의 파장으로 이용하였다.
0.56　g의 (R) 배열의 거울상이성질체를 무색 오일의 형태로 수득한 다음, 0.62　g의 (S) 배열의 거울상이성질체를 또한 무색 오일의 형태로 수득하였다.
그 후, (S) 배열의 화합물을 특허 명세서 EP 0 534 859 (실시예 1, 단계 D)에 개시된 절차에 따라서 수소화하였다. 수득된 화합물의 하이드로클로라이드를 특허 명세서 EP 0 534 859 (실시예 2, 단계 E)에 개시된 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 9 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -3- 벤즈아 제핀-2-온 하이드로 클로라이드
(7S)-(요오도메틸)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔 (또는 (7S)-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 메탄설포네이트) 및 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)-프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온에서 출발하여, 실시예 5에서와 같이 처리함에 의해 이바브라딘 염기를 수득하였고, 그 후 이것을 특허 명세서 EP 0 534 859 (실시예 2, 단계 E)에 개시된 절차에 따라서 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 10 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -3- 벤즈아 제핀-2-온 하이드로 클로라이드
(7S)-(요오도메틸)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔 (또는 (7S)-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 메탄설포네이트) 및 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온에서 출발하여, 실시예 7에서와 같이 처리함에 의해 화합물을 수득하였고, 이것을 특허 명세서 EP 0 534 859 (실시예 1, 단계 D)에 개시된 절차에 따라서 수소화시켜 이바브라딘 염기를 수득하였으며, 그 후 이것을 특허 명세서 EP 0 534 859 (실시예 2, 단계 E)에 개시된 절차에 따라서 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다.

Claims (11)

  1. 라세믹 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (VII)의 화합물을 염기의 존재하에 유기 용매내에서 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는 것을 특징으로 하는, 라세믹 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (VI)의 화합물을 합성하는 방법:
    Figure pct00015

    Figure pct00016

    Figure pct00017

    상기 식에서, A는 H2C-CH2 또는 HC=CH이고,
    X는 할로겐 원자, 메실레이트기 또는 토실레이트기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물이 광학적으로 활성인 형태, 보다 특히 (S) 배열의 형태인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 A 기가 H2C-CH2이고, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시킨 생성물이 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이며, 임의로 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있는 방법:
    Figure pct00018
    .
  4. 제 2항에 있어서, 상기 A 기가 HC=CH이고, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시킨 생성물이 하기 화학식 (V)의 화합물이고, 이것을 촉매 수소화반응시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하며, 임의로 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있는 방법:
    Figure pct00019

    Figure pct00020
    .
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물이 라세믹 형태이고, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시킨 후 수득된 상기 화학식 (VI)의 라세믹 화합물을 광학 분리시키는 단계가 후속되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 A 기가 H2C-CH2이고, 상기 화학식 (VI)의 화합물을 광학 분리시키는 단계 이후에 수득된 생성물이 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이며, 임의로 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있는 방법:
    Figure pct00021
    .
  7. 제 5항에 있어서, 상기 A 기가 HC=CH이고, 상기 화학식 (VI)의 화합물을 광학 분리시키는 단계 이후에 수득된 생성물이 하기 화학식 (V)의 화합물이고, 이것을 촉매 수소화반응시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하며, 임의로 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있는 방법:
    Figure pct00022

    Figure pct00023
    .
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는데 이용되는 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는데 이용되는 염기가 탄산칼륨인 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 알킬화 반응시키는데 이용되는 용매가 아세토니트릴, 아세톤 및 부탄-2-온으로부터 선택되는 방법.
  11. 제 1항에 기재된 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 라세믹 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (VIIa)의 화합물:
    Figure pct00024

    상기 식에서, X는 할로겐 원자 또는 메실레이트기이다.
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