CN105669554A - 一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用。该杂质具有热敏性，在制剂稳定性实验中发现，随着考察时间增长，该杂质含量逐渐增加，尤其是储存温度高于25℃时，该杂质含量明显增加，制约了盐酸伊伐布雷定的质量，具有潜在的毒副作用。本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质可以用于盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制，保证临床使用产品的安全性和有效性。本发明提供的用于制备该盐酸伊伐布雷定杂质的方法操作简单，反应条件温和，能够得到高纯度的盐酸伊伐布雷定杂质。

Description

一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸伊伐布雷定(Ivabradinehydrochloride)由法国施维雅公司研制，2006年在爱尔兰首批上市，对禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者具有明显疗效，临床上可以用于治疗各种心肌缺血，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。其化学名称为3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，结构式如下：
已有多篇文献和专利报道盐酸伊伐布雷定的制备方法。发明人在工艺路线选择研究实验过程中发现，不管是根据已有文献和专利报道的制备方法还是自行研发的制备工艺，在最终的制剂成品中均会有一种结构未知且含量较大的杂质，其产生无法通过制备工艺的优化选择而避免。而且，该杂质还具有热敏性，在随后的制剂稳定性实验中发现，随着考察时间增长，该杂质含量逐渐增加，尤其是储存温度高于25℃时，该杂质含量明显增加，为制剂成品中含量最大的杂质，对制剂产品的安全性具有潜在风险。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种盐酸伊伐布雷定杂质；
另一目的在于提供该盐酸伊伐布雷定杂质的制备方法；
再一目的是提供该杂质在盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中的应用。
上述目的是通过如下技术方案实现的：
一种盐酸伊伐布雷定杂质，具有如下所示化学结构Ⅰ，
所述盐酸伊伐布雷定杂质的制备方法，包括如下步骤：
具体为：
步骤A：起始物料Ⅱ在弱碱催化条件下与草酸在极性非质子性溶剂中反应生成中间体Ⅲ；
步骤B：起始物料Ⅳ在适当的溶剂中与N-乙基-3-卤代丙胺发生酰化反应生成中间体Ⅴ；
步骤C：中间体Ⅴ在适当的溶剂中进行羰基还原得到中间体Ⅵ；
步骤D：中间体Ⅲ在碱催化条件下在有机溶剂中与中间体Ⅵ反应生成中间体Ⅶ；
步骤E：中间体Ⅶ与氯化氢饱和溶液在非质子性溶剂中反应生成目标产物Ⅰ。
进一步地，步骤A中所述弱碱选自二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸或N,N-羰基二咪唑；所述极性非质子性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤B所述适当的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯。
进一步地，步骤B所述N-乙基-3-卤代丙胺卤素原子为氟、氯、溴或碘。
进一步地，步骤C所述适当的溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤C还原使用的还原剂为金属硼氢化物或金属氢化物，金属硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，金属氢化物为四氢铝锂。
进一步地，步骤D所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或三乙胺；所述有机溶剂选自选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,2-二甲氧基乙烷。
进一步地，步骤E所述非质子性溶剂选自***、乙酸乙酯、乙腈或丙酮。
所述盐酸伊伐布雷定杂质在盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质可以用于盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制，保证临床使用产品的安全性和有效性。本发明提供的用于制备该盐酸伊伐布雷定杂质的方法操作简单，反应条件温和，能够得到高纯度的盐酸伊伐布雷定杂质。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：中间体Ⅲ的制备
在500mL乙腈中，加入起始物料Ⅱ50g(0.3mol)，草酸30g(0.33mol)，二环己基碳二亚胺138g(0.67mol)，搅拌反应3h。反应结束后，过滤，减压蒸干滤液，残留物用乙酸异丙酯重结晶，得到类白色固体52g，即中间体Ⅲ，收率75％。
实施例2：中间体Ⅲ的制备
在500mL二氯甲烷中，加入起始物料Ⅱ50g(0.3mol)，草酸30g(0.33mol)，二环己基碳二亚胺138g(0.67mol)，搅拌反应3h。反应结束后，过滤，减压蒸干滤液，残留物用乙酸异丙酯重结晶，得到类白色固体56g，即中间体Ⅲ，收率81％。
实施例3：中间体Ⅲ的制备
在500mL丙酮中，加入起始物料Ⅱ50g(0.3mol)，草酸30g(0.33mol)，二环己基碳二亚胺138g(0.67mol)，搅拌反应3h。反应结束后，过滤，减压蒸干滤液，残留物用乙酸异丙酯重结晶，得到类白色固体49g，即中间体Ⅲ，收率71％。
实施例4：中间体Ⅲ的制备
在500mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入起始物料Ⅱ50g(0.3mol)，草酸30g(0.33mol)，二环己基碳二亚胺138g(0.67mol)，搅拌反应3h。反应结束后，过滤，减压蒸干滤液，残留物用乙酸异丙酯重结晶，得到类白色固体50g，即中间体Ⅲ，收率72％。
实施例1～4中，二环己基碳二亚胺还可以用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸或N,N-羰基二咪唑代替。
实施例5：中间体Ⅴ的制备
在500mL反应瓶中，加入30.0gN-乙基-3-氯丙胺盐酸盐、200mL二氯甲烷和30mL水，搅拌10min，再加入33.0g碳酸钠，搅拌30min，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥后得N-乙基-3-氯丙胺的二氯甲烷溶液，备用。
在1L反应瓶中加入400mL二氯甲烷，搅拌下加入41.6g起始物料Ⅳ，42.5g二环己基碳酰亚胺(DCC)，加毕搅拌10min，冰水浴降温至10℃以下，滴加上步N-乙基-3-氯丙胺的二氯甲烷溶液，控制加料速率使反应液温度不超过10℃，加料毕继续于10℃～15℃反应，有大量白色固体产生，约2h原料反应完全，过滤反应液，适量二氯甲烷洗滤饼，滤液蒸干溶剂，得63.0g浅黄色固体，即为中间体Ⅴ。
其中，起始物料Ⅳ与N-乙基-3-氯丙胺反应所使用的溶剂二氯甲烷还可以用四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯代替。
实施例6：中间体Ⅵ的制备
于500mL反应瓶中，惰性气体保护，加入200mL无水四氢呋喃，9.8g实施例5制备的中间体Ⅴ，搅拌溶解，室温下分批向反应液中加入6.3g四氢铝锂，加料毕，于室温下搅拌1h，再升温至回流反应1h，取样点板原料反应完全，将反应液降温至室温，向反应液中缓慢滴加10mL水淬灭反应，再将反应液转移至2L烧杯中，加入500mL乙酸乙酯，再加入无水硫酸钠搅拌干燥2h，过滤掉干燥剂后减压蒸干溶剂，得9.0g白色固体，即中间体Ⅵ，产率96％。
实施例7：中间体Ⅵ的制备
于500mL反应瓶中，惰性气体保护，加入200mL无水四氢呋喃，9.8g实施例5制备的中间体Ⅴ，搅拌溶解，室温下分批向反应液中加入6.7g硼氢化钾，加料毕，于室温下搅拌1h，再升温至回流反应1h，取样点板原料反应完全，将反应液降温至室温，向反应液中缓慢滴加10mL水淬灭反应，再将反应液转移至2L烧杯中，加入500mL乙酸乙酯，再加入无水硫酸钠搅拌干燥2h，过滤掉干燥剂后减压蒸干溶剂，得9.2g白色固体，即中间体Ⅵ，产率98％。
实施例8：中间体Ⅵ的制备
于500mL反应瓶中，惰性气体保护，加入200mL无水四氢呋喃，9.8g实施例5制备的中间体Ⅴ，搅拌溶解，室温下分批向反应液中加入6.5g硼氢化钠，加料毕，于室温下搅拌1h，再升温至回流反应1h，取样点板原料反应完全，将反应液降温至室温，向反应液中缓慢滴加10mL水淬灭反应，再将反应液转移至2L烧杯中，加入500mL乙酸乙酯，再加入无水硫酸钠搅拌干燥2h，过滤掉干燥剂后减压蒸干溶剂，得8.8g白色固体，即中间体Ⅵ，产率94％。
实施例9：中间体Ⅶ的制备
在500mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入中间体Ⅲ49g(0.208mol)和叔丁醇钾30.4g(0.269mol)，搅拌0.5h后，加入中间体Ⅵ63.1g(0.222mol)，保温搅拌反应24h。反应结束后，将反应液倒入预冷的纯化水中，搅拌5min后，加入二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机相用纯化水洗涤后，加入无水硫酸钠100g干燥1h。过滤，减压浓缩至干，即得中间体Ⅶ104g，收率85％。
实施例10：中间体Ⅶ的制备
在500mLN,N-二甲基乙酰胺中，加入中间体Ⅲ49g(0.208mol)和叔丁醇钾30.4g(0.269mol)，搅拌0.5h后，加入中间体Ⅵ63.1g(0.222mol)，保温搅拌反应24h。反应结束后，将反应液倒入预冷的纯化水中，搅拌5min后，加入二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机相用纯化水洗涤后，加入无水硫酸钠100g干燥1h。过滤，减压浓缩至干，即得中间体Ⅶ106g，收率87％。
实施例11：中间体Ⅶ的制备
在500mL二甲基亚砜中，加入中间体Ⅲ49g(0.208mol)和叔丁醇钾30.4g(0.269mol)，搅拌0.5h后，加入中间体Ⅵ63.1g(0.222mol)，保温搅拌反应24h。反应结束后，将反应液倒入预冷的纯化水中，搅拌5min后，加入二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机相用纯化水洗涤后，加入无水硫酸钠100g干燥1h。过滤，减压浓缩至干，即得中间体Ⅶ104g，收率85％。
实施例12：中间体Ⅶ的制备
在500mL1,2-二甲氧基乙烷中，加入中间体Ⅲ49g(0.208mol)和叔丁醇钾30.4g(0.269mol)，搅拌0.5h后，加入中间体Ⅵ63.1g(0.222mol)，保温搅拌反应24h。反应结束后，将反应液倒入预冷的纯化水中，搅拌5min后，加入二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机相用纯化水洗涤后，加入无水硫酸钠100g干燥1h。过滤，减压浓缩至干，即得中间体Ⅶ100g，收率82％。
实施例9～12中，叔丁醇钾还可以用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或三乙胺代替。
实施例13：目标产物Ⅰ的制备
在500mL乙腈中，加入中间体Ⅶ104g(0.216mol)，滴加氯化氢饱和的异丙醇溶液，保温搅拌析晶3h，离心，减压干燥，得类白色固体71g，即为本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质目标产物Ⅰ，收率75％，HPLC纯度检测值为99.75％。
实施例14：目标产物Ⅰ的制备
在500mL***中，加入中间体Ⅶ104g(0.216mol)，滴加氯化氢饱和的异丙醇溶液，保温搅拌析晶3h，离心，减压干燥，得类白色固体78g，即为本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质目标产物Ⅰ，收率82％，HPLC纯度检测值为99.77％。
实施例15：目标产物Ⅰ的制备
在500mL乙酸乙酯中，加入中间体Ⅶ104g(0.216mol)，滴加氯化氢饱和的异丙醇溶液，保温搅拌析晶3h，离心，减压干燥，得类白色固体72g，即为本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质目标产物Ⅰ，收率77％，HPLC纯度检测值为99.75％。
实施例16：目标产物Ⅰ的制备
在500mL丙酮中，加入中间体Ⅶ104g(0.216mol)，滴加氯化氢饱和的异丙醇溶液，保温搅拌析晶3h，离心，减压干燥，得类白色固体68g，即为本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质目标产物Ⅰ，收率72％，HPLC纯度检测值为99.72％。
盐酸伊伐布雷定杂质目标产物Ⅰ的结构确证：
HR-ESIMS显示[M-HCl+H]+为m/z497.1714，[M-HCl+Na]+为m/z519.1216。结合核磁特征可得分子式为C28H37ClN2O6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，500MHz)：1.17(m，3H)，1.74(m，2H)，2.42(m，2H)，2.45(m，2H)，2.53(m，1H)，2.67(m，1H)，2.78(m，1H)，2.82(m，2H)，2.92(m，1H)，2.96(m，2H)，3.13(m，1H)，3.78(s，OCH3，12H)，6.87(s，1H)，7.02(s，1H)，7.09(s，1H)，7.37(s，1H)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，500MHz)：13.6，26.4，32.8，37.4，40.1，47.6，49.4，50.7，52.8，56.3，56.3，56.3，56.3，66.3，106.4，109.7，111.9，115.3，124.1，125.9，137.6，138.0，146.9，147.3，147.8，155.7，158.6，187.2。综合该类化合物的核磁特征，可确定其化学结构式如下：
实施例16：稳定性试验样品中盐酸伊伐布雷定杂质Ⅰ的检测
杂质Ⅰ对照品溶液制备：精密称取2mg盐酸伊伐布雷定杂质Ⅰ于200ml容量瓶中，用65％乙腈溶解定容，作为杂质Ⅰ对照品储备液；精密量取杂质Ⅰ对照品储备液1ml于20ml容量瓶中，用液相分析方法中初始比例的流动相稀释定容(约0.5μg/mL)。
供试品溶液制备：取稳定性试验中25℃和30℃摆放6个月的盐酸伊伐布雷定原料，分别精密称取20mg于20ml容量瓶中，用液相分析方法中初始比例的流动相溶解定容，分别得到25℃和30℃摆放6个月的盐酸伊伐布雷定供试品溶液，浓度均约为1mg/mL。
液相色谱条件：
高效液相色谱仪：Agilent1260，二元泵，VWD；
色谱柱：AgilentZORBAXXDB-C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为乙腈，B为0.05mol/L四丁基氢氧化铵溶液(磷酸调节pH值至6.8)；
梯度洗脱程序：0～5min，A20％；5～15min，A20％→75％；15～40min，A75％；40～50min，A75％→20％；50～60min，A20％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：272nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
分别精密量取杂质Ⅰ对照品溶液和25℃和30℃摆放6个月的盐酸伊伐布雷定供试品溶液10μL注入液相色谱仪分析。结果在30℃摆放6个月的盐酸伊伐布雷定原料中检出本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质Ⅰ，含量为0.05％，25℃样品中未检测到。该杂质在稳定性试验中，随着时间推移呈增长趋势，且含量较高，应列入质量研究控制中。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸伊伐布雷定杂质，其特征在于：具有如下所示化学结构Ⅰ，
2.权利要求1所述盐酸伊伐布雷定杂质的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
具体为：
步骤A：起始物料Ⅱ在弱碱催化条件下与草酸在极性非质子性溶剂中反应生成中间体Ⅲ；
步骤B：起始物料Ⅳ在适当的溶剂中与N-乙基-3-卤代丙胺发生酰化反应生成中间体Ⅴ；
步骤C：中间体Ⅴ在适当的溶剂中进行羰基还原得到中间体Ⅵ；
步骤D：中间体Ⅲ在碱催化条件下在有机溶剂中与中间体Ⅵ反应生成中间体Ⅶ；
步骤E：中间体Ⅶ与氯化氢饱和溶液在非质子性溶剂中反应生成目标产物Ⅰ。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤A中所述弱碱选自二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸或N,N-羰基二咪唑；所述极性非质子性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤B所述适当的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤B所述N-乙基-3-卤代丙胺卤素原子为氟、氯、溴或碘。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤C所述适当的溶剂为四氢呋喃。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤C还原使用的还原剂为金属硼氢化物或金属氢化物，金属硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，金属氢化物为四氢铝锂。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤D所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或三乙胺；所述有机溶剂选自选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,2-二甲氧基乙烷。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤E所述非质子性溶剂选自***、乙酸乙酯、乙腈或丙酮。
10.权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定杂质在盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中的应用。
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