ES2525032T3 - Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable - Google Patents

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Nicolas Pannetier
Jean-Pierre Lecouve
Lucile Vaysse-Ludot
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Abstract

Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):**Fórmula** caracterizado porque el compuesto de fórmula (V):**Fórmula** se somete a una reacción de aminación reductora con la amina de fórmula (VI):**Fórmula** en presencia de un catalizador basado en hierro de fórmula (VII):**Fórmula** donde R1, R2, R3 y R4 representan, independientemente: - un átomo de hidrógeno, o - un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan, independientemente, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o - un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o - un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o - un grupo atractor de electrones, o - una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo atractor de electrones, o - un éter alifático, aromático o heteroaromático, o R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena, X representa: - un átomo de oxígeno, o - un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o atractor de electrones, o - un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o atractores de electrones, o - un átomo de azufre.

Description

imagen1
Descripción
Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):
imagen2
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
10 de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que
15 hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.
20 En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, en particular su clorhidrato. Lamentablemente, la vía de síntesis de ivabradina descrita en dicha patente sólo conduce al producto previsto con un rendimiento de un 1%.
25 En la patente europea EP 1 589 005 se describe otra vía de síntesis de ivabradina, basada en una reacción de aminación reductora.
La aminación reductora es una vía de acceso privilegiada para preparar aminas. En la medida en que no requiere aislar la imina intermedia formada, esta reacción de acoplamiento entre un aldehído y una amina en presencia de un agente reductor es muy utilizada para la síntesis de moléculas de interés en el campo farmacéutico o agroquímico, así como en la ciencia de materiales.
imagen3
Los protocolos experimentales aplicados clásicamente para realizar una 5 aminación reductora son:
 o bien la utilización de cantidades estequiométricas de donadores de hidruro, tales como borohidruros (NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3),  o bien la hidrogenación catalítica.
10 La utilización de donadores de hidruro produce muchos residuos y los propios reactivos son tóxicos.
En el caso de la hidrogenación catalítica, el agente reductores hidrógeno molecular, lo que presenta cierto interés ecológico. La síntesis descrita en la patente EP 1 589 005 sigue esta segunda vía.
15 En efecto, la patente EP 1 589 005 describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II):
imagen4
que se somete a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio para obtener el compuesto de fórmula 20 (III):
imagen5
El cual, sin ser aislado, se somete a reacción, en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio, con el compuesto de fórmula (IV):
imagen6
25 para obtener la ivabradina de fórmula (I) en forma de clorhidrato. El inconveniente de esta vía de síntesis es el uso de un catalizador de paladio.
imagen7
El paladio, al igual que el rodio, el rutenio o el iridio, metales también utilizados para catalizar las reacciones de aminación reductora, es un metal precioso cuya disponibilidad es limitada y, en consecuencia,suelevado precio y su toxicidad limitan el interés.
La presente solicitud describe una vía de síntesis de ivabradina que permite evitar el uso de un metal precioso.
En efecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):
imagen8
10 caracterizado porque el compuesto de fórmula (V):
imagen9
se somete a una reacción de aminación reductora con la amina de la fórmula (VI):
imagen10
en presencia de un catalizador basado en hierro de fórmula (VII):
imagen11
15
donde
R1, R2, R3 y R4 representan, independientemente,
 un átomo de hidrógeno, o
 un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan, independientemente, 20 un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o  un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido, o
imagen12
 un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o  un grupo atractor de electrones, o  una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo atractor
de electrones, o  un éter alifático, aromático o heteroaromático,
o R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena,
X representa:
 un átomo de oxígeno, o  un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o atractor de electrones, o
 un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o aceptores de electrones, preferentemente formandoun grupo fosfina, fosfito, fosfonita, fosforamidita, fosfinita, fosfolano o fosfoleno, o
 un átomo de azufre,
L1, L2 y L3 representan, independientemente, un grupo carbonilo, nitrilo, isonitrilo, heteroaromático, fosfina, fosfito, fosfonita, fosforamidita, fosfinita, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina portando un grupo atractor de electrones, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina o un carbeno n-heterocíclico que posee una de las dos fórmulas siguientes:
imagen13
en la que Y y Z representan, independientemente, un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo NR8, representando R8 un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; K representa un átomo de carbono o de nitrógeno; R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un éter alifático, aromático o heteroaromático, una amina alifática, aromática o heteroaromática; o R9 y R10 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo que posee de 3 a 7 miembros de cadena,
imagen14
o
imagen15
5 en la que R11 y R12 representan, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, y n es igual a 1 o 2,
en presencia o no de N-óxido de trimetilamina,
bajo presión de hidrógeno,
10 en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos.
A diferencia de los derivados de metales preciosos, los derivados de hierro en general no son tóxicos y las sales de hierro están presentes en abundancia en la naturaleza. Se trata de especies metálicas no nocivas para el medio ambiente. La presente invención propone la utilización de complejos de hierro que además son
15 fáciles de manipular.
Los complejos de hierro son conocidos por catalizar reacciones de aminación reductora en presencia de hidruros sililados (Enthaler S. ChemCatChem2010, 2, 1411-1415), pero en la literatura sólo dos ejemplos describen una aminación reductora basada en una hidrogenación catalítica (Bhanage B. M. y col.Tet. Lett.
20 2008, 49, 965-969; Beller M. y col.Chem Asian J. 2011, 6, 2240-2245).
Las condiciones operativas descritas por Bhanage requieren la presencia de un complejo hidrosoluble compuesto por una sal de hierro (II) y EDTA en un medio llevado a alta temperatura y alta presión de hidrógeno.
La aplicación de las condiciones operativas descritas en dicha publicación a la 25 preparación de ivabradina no permite obtener el producto esperado.
La siguiente tabla resume los ensayos efectuados en un autoclave de 20 ml, en presencia de 4 ml de agua desgasificada, bajo 30 bares de hidrógeno, durante 18 horas. Las reacciones se realizan a una escala de 0,5 mmol con una relación aldehído/amina de 1/1,5 (excepto la línea 1: aldehído/amina (1/1) y adición de un 1% de ácido p-toluensulfónico). Las cantidades en% molarse han calculado con respecto al aldehído.NTf es la abreviatura de trifluorometanosulfonamida.
imagen16
Tabla 1 Resultados de las reacciones de aminación reductora catalizada por sales de hierro (II)
Sal de hierro (II) (mol%)
Cantidad (mol% EDTANa2 T(ºC) Observaciones
1
FeSO4·7H2O (2) 10 150 0% de ivabradina degradación
2
FeSO4·7H2O (2) 10 85 0% de ivabradina
3
FeCl2·4H2O (5) 10 85 0% de ivabradina
4
FeBr2·4H2O (5)) 10 85 0% de ivabradina
5
Fe(BF4)2·6H2O (5) 10 85 0% de ivabradina
6
Fe(NTf2)2·6H2O (5) 10 85 0% de ivabradina
5
La publicación de Beller describe la aminación reductora de diversos aldehídos con derivados de anilina, en presencia de Fe3(CO)12 en tolueno, bajo 50 bares de hidrógeno, a 65ºC.
La aplicación de las condiciones descritas en dicha publicación a la preparación 10 de ivabradina no permite obtener el producto esperado.
La siguiente tabla resume los ensayos efectuados en presencia de un 1,7% molar de Fe3(CO)12 en diversos disolventes a 65ºC bajo 25 bares de hidrógeno durante 18 horas.
Las reacciones se realizan en un autoclave de 20 ml en presencia de 4 ml de 15 disolvente desgasificado.
Los ensayos se realizan a una escala de 1 mmol con una relación aldehído/amina de 1/1 con adición de un 1% de ácido p-toluensulfónico.
Tabla 2 Resultados de las reacciones de aminación reductora catalizada por Fe3(CO)12
Disolvente
Observaciones
1
Tolueno 0% de ivabradina
2
Diclorometano 0% de ivabradina
3
Tetrahidrofurano 0% de ivabradina
4
N-metilpirrolidona 0% de ivabradina
imagen17
Un grupo atractor de electrones es un grupo que atrae los electrones más de lo que lo haría un átomo de hidrógeno que ocupara la misma posición en la molécula.
Entre los grupos atractores de electrones se pueden mencionar, de forma no limitativa, los siguientes grupos éster, ácido, nitrilo, aldehído, cetona, amida, nitro, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, sulfonamida o diéster fosfórico.
En una forma de realización de la invención, el catalizador basado en hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) tiene la siguiente fórmula general:
imagen18
10
donde R2 y R3 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo que posee de 3 a 7 miembros de cadena,y R1 y R4 representan, independientemente:
 un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan, 15 independientemente, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido, o  un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o  un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
El catalizador de fórmula (VIII) utilizado en la reacción de aminación reductora del 20 compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) se selecciona preferentemente de entre los siguientes catalizadores:
imagen19
En otra forma de realización de la invención, el catalizador basado en hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) tiene la siguiente fórmula general:
imagen20
5
en la que R2 y R3 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo que posee de 3 a 7 miembros de cadena,y R1 y R4 representan, independientemente,
10  un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7representan, independientemente, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o  un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o
15  un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
El catalizador de fórmula (XIII) utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) se selecciona preferentemente de entre los siguientes catalizadores:
imagen21
En otra forma de realización de la invención, el catalizador basado en hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) tiene la siguiente fórmula general:
imagen22
En otra forma de realización de la invención, el catalizador basado en hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) tiene la siguiente fórmula general:
imagen23
10 La cantidad de catalizador utilizada en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) oscila entre el 1% y el 10% molar con respecto al aldehído.
La cantidad de N-óxido de trimetilamina utilizada en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) oscila
15 entre 0 y 3 equivalentes con respecto al catalizador, de forma especialmente preferente entre 0,5 y 1,5 equivalentes con respecto al catalizador.
La presión de hidrógeno durante la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) oscila preferentemente entre 1 y 20 bar, preferiblemente entre 1 y 10 bar y de forma
20 especialmente preferente entre 1 y 5 bar.
imagen24
Entre los disolventes que pueden utilizarse para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula
(VI)
se pueden mencionar, de forma no limitativa, alcoholes, preferentemente etanol, isopropanol, trifluoroetanol, terc-butanol o metanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo y dioxano.
Preferentemente, el disolvente utilizado para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula
(VI)
es etanol.
La temperatura de la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI) oscila preferentemente entre 25 y 100ºC, preferiblemente entre 50 y 100ºC y de forma especialmente preferente entre 80 y 100ºC.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Las purificaciones por cromatografía en columna se realizan en gel de sílice 70230 mesh.
Los espectros de RMN 1H se registran a 400 MHz.
Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (referencia interna TMS).
Para cuantificar los picos se utilizan las siguientes abreviaturas: singlete (s), doblete (d), doblete de doblete (dd), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete (m).
Los catalizadores utilizados en el procedimiento de la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en las siguientes publicaciones: Synlett 1992, pp 1002-1004, Synlett 1993, pp 924-926 y Advanced Synthesis and Catalysis 2012, 354 (4), pp 597-601.
Procedimiento general A de preparación de 3-{3-[{[(7S)-3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona
En un autoclave de acero inoxidable limpio y seco se introducen, bajo atmósfera de argón, 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-Nmetilmetanoamina y 1 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3benzacepin-3-il)propanal. La mezcla se desgasifica por tres ciclos de vacío/argón y se añaden 2 ml de etanol destilado y desgasificado. La solución se agita durante una hora a 85ºC.
imagen25
En un tubo de Schlenk, bajo atmósfera de argón se prepara una mezcla de un 5% molar de hierro y un 5% molar de N-óxido de trimetilamina en 1 ml de etanol durante 30 minutos y después se introduce en el autoclave.
A continuación, el autoclave se pone bajo presión de hidrógeno (5 bar) y el medio
5 de reacción se agita durante 16 horas a 85ºC, después el autoclave se lleva de vuelta a temperatura ambiente y se descomprime. El medio de reacción se filtra a través de alúmina neutra desactivada (3% de agua) utilizando acetato de etilo como disolvente.
El producto bruto se purifica con gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo 10 (95/5) con un 0,5% de trietilamina) para obtener el producto esperado.
Procedimiento general B de preparación de 3-{3-[{[(7S)-3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona
En un autoclave de acero inoxidable limpio y seco se introducen, bajo atmósfera
15 de argón, 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-Nmetilmetanoamina y 1 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3benzacepin-3-il)propanal. La mezcla se desgasifica por tres ciclos de vacío/argón y se añaden 3 ml de etanol destilado y desgasificado. La solución se agita durante una hora a 85ºC. El complejo de hierro (5% molar) se añade bajo argón. A
20 continuación, el autoclave se pone bajo presión de hidrógeno (5 bar) y el medio de reacción se agita durante 16 horas a 85ºC, después el autoclave se lleva de vuelta a temperatura ambiente y se descomprime.
El medio de reacción se filtra a través de alúmina neutra desactivada (3% de agua) utilizando acetato de etilo como disolvente.
25 El producto bruto se purifica con gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo (95/5) con un 0,5% de trietilamina) para obtener el producto esperado.
Ejemplo 1
Se prepara 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de acuerdo
30 con el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (IX).Rendimiento = 61%
imagen26
RMN 1H (CDCl3):  = 6,67 y 6,64 (2s, 2H); 6,55 y 6,50 (2s, 2H); 3,79 y 3,78 (2s, 12H); 3,76 (s, 2H); 3, 67 (m, 2H); 3,45 (m, 3H); 3,17 (dd, 1H); 2,99 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,50 (dd, 1H); 2,37 (t, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,72 (q, 2H).
Ejemplo 2
5 Se prepara 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (X).Rendimiento = 63%
Ejemplo 3
10 Se prepara 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XI).Rendimiento = 79%
Ejemplo 4
15 Se prepara 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XII).Rendimiento = 68%
Ejemplo 5
20 Se prepara 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XIV).Rendimiento = 68%
Ejemplo 6
25 Se prepara 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XV).Rendimiento = 68%
Ejemplo 7
30 Se prepara 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(methil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XVI).Rendimiento = 59%
imagen27
Ejemplo 8
Se prepara 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)
5 amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H 

Claims (13)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):
    imagen2
    caracterizado porque el compuesto de fórmula (V):
    imagen3
    se somete a una reacción de aminación reductora con la amina de fórmula (VI):
    imagen4
    en presencia de un catalizador basado en hierro de fórmula (VII):
    imagen5
    10
    donde R1, R2, R3 y R4 representan, independientemente:
     un átomo de hidrógeno, o
     un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan, independientemente, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado 15 opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o
    heteroaromático opcionalmente sustituido, o  un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o  un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente
    20 sustituido, o  un grupo atractor de electrones, o  una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un
    grupo atractor de electrones, o
    imagen6
     un éter alifático, aromático o heteroaromático,
    o R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena,
    5 X representa:  un átomo de oxígeno, o  un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo
    alifático, aromático, heteroaromático o atractor de electrones, o  un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios 10 grupos alifáticos, aromáticos o atractores de electrones, o
     un átomo de azufre, L1, L2 y L3 representan, independientemente, un grupo carbonilo, nitrilo, isonitrilo, heteroaromático, fosfina, fosfito, fosfonita, fosforamidita, fosfinita, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina
    15 heteroaromática, amina que porta un grupo atractor de electrones, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina o un carbeno n-heterocíclico que posee una de las dos fórmulas siguientes:
    imagen7
    20 en la que Y y Z representan, independientemente un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo NR8, representando R8 un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; K representa un átomo de carbono o nitrógeno; R9 y R10 representan, forma independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
    25 opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un éter alifático, aromático o heteroaromático, una amina alifática, aromática o heteroaromática; o R9 y R10 forman de dos en dos, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros
    30 de cadena,
    o 15 independientemente:
    imagen8
    en la que R11
    y R12 representan, independientemente, un grupo alquilo
    opcionalmente
    sustituido, un grupo aromático o heteroaromático
    opcionalmente sustituido, y n es igual a 1 o 2,
    5
    en presencia o no de N-óxido de trimetilamina,
    bajo una presión de hidrógeno entre 1 y 20 bar,
    en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos,
    a una temperatura entre 25 y 100ºC.
  2. 2.
    Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque
    10
    el catalizador basado en hierro tiene la siguiente fórmula general:
    imagen9
     un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan, independientemente, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido, o
    20  un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o  un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
  3. 3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque 25 el catalizador basado en hierro se selecciona de entre:
    imagen10
  4. 4. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador basado en hierro tiene la siguiente fórmula general:
    imagen11
    5 en la que R2 y R3 representan en cada caso un átomo de hidrógeno o forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros de cadena, y R1 y R4 representan, independientemente:
     un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7 representan
    10 independientemente un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o
     un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o 15  un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
  5. 5.
    Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador basado en hierro se selecciona de entre:
  6. 6.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador basado en hierro tiene la siguiente fórmula:
    imagen12
    imagen13
    5 7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador basado en hierro tiene la siguiente fórmula:
    imagen14
  7. 8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad de catalizador utilizada en la reacción de
    10 aminación reductora oscila entre el 1% y el 10% molar con respecto al aldehído.
  8. 9. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad de N-óxido de trimetilamina utilizada en la reacción de aminación reductora oscila entre 0 y 3 equivalentes con
    15 respecto al catalizador.
  9. 10.
    Procedimiento de síntesis según la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad de N-óxido de trimetilamina utilizada en la reacción de aminación reductora oscila entre 0,5 y 1,5 equivalentes con respecto al catalizador.
  10. 11.
    Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la presión de hidrógeno durante la reacción de aminación reductora oscila preferentemente entre 1 y 10 bar.
  11. 12.
    Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
    imagen15
    5 caracterizado porque el disolvente de la reacción de aminación reductora es un alcohol.
  12. 13.
    Procedimiento de síntesis según la reivindicación 12, caracterizado porque el disolvente de la reacción de aminación reductora es etanol.
  13. 14.
    Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,
    10 caracterizado porque la temperatura de la reacción de aminación reductora oscila entre 50 y 100ºC.
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