KR101360948B1 - 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 - Google Patents

신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 Download PDF

Info

Publication number
KR101360948B1
KR101360948B1 KR1020120005284A KR20120005284A KR101360948B1 KR 101360948 B1 KR101360948 B1 KR 101360948B1 KR 1020120005284 A KR1020120005284 A KR 1020120005284A KR 20120005284 A KR20120005284 A KR 20120005284A KR 101360948 B1 KR101360948 B1 KR 101360948B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
yloxy
quinazolin
indazol
Prior art date
Application number
KR1020120005284A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130084474A (ko
Inventor
김은경
김순남
최종류
장호진
이도영
김현태
조중명
노성구
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020120005284A priority Critical patent/KR101360948B1/ko
Publication of KR20130084474A publication Critical patent/KR20130084474A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101360948B1 publication Critical patent/KR101360948B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 신규한 아미노퀴나졸린 유도체에 관한 것으로, 구체적으로 모핵 구조는 2-아미노퀴나졸린의 8번위치가 피페리딘 4-옥시로 치환되고 2-아미노 기가 6-인다졸로 치환된 화학식 1의 모핵 구조를 가지는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 세포외 신호조절 키나제 1/2(ERK 1/2)의 활성을 효과적으로 저해할 수 있어, 세포 증식이 제어되지 않는 암의 예방 및/또는 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.

Description

신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제{Novel 2-aminoquinazolin derivatives and the pharmaceutical composition for treating tumor comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 세포외 신호조절 키나제(extracellular signal-regulated kinase)에 대하여 저해 활성을 갖는 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체에 관한 것으로, 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체, 상기 2-아미노퀴나졸린 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포외 신호조절 키나제 저해제, 및 상기 아미노피리딘 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및/또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
세포는 신호전달계와 같은 특정한 세포내 프로그램에 의하여 세포외 자극을 인식하고 반응한다. 이 신호전달계는 분열제 활성 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinase: MAPK)를 활성화한다. 모든 진핵세포는 MAPK 신호전달계를 가지고 있고 이는 상호 협조하여 유전자 발현, 분열, 및 대사부터 운동성, 생존 및 세포사멸, 그리고 분화까지의 전범위에 걸친 다양한 세포활동을 조절한다. 지금까지 포유동물에서 알려진 MAPK는 세포외 신호조절 키나제 (extracellular signal-regulatedkinases, ERKs) 1 및 2 (ERK1/2)); c-Jun amino-terminal kinases (JNKs) 1,2, 및 3; p38 isoforms a, b, g, 및 d; ERKs 3 및 4; 그리고 ERK5의 5 종류가 있고, 이 중에서 ERK1/2, JNKs, 및 p38 키나제에 대해서 집중적으로 연구되어있다.
MAPK는 다양한 자극에 의하여 활성화되지만, 일반적으로 ERK1/2는 성장인자(growth factors)와 포볼에스테르(phorbol esters)에 의하여 활성화 되는 반면, JNK 와 p38 키나제는 삼투압 충격과 이온화 방사선으로부터 기계적인 마모 시토킨 자극(mechanical wear cytokine stimulation)에 이르기까지의 다양한 스트레스 자극에 반응한다고 알려져 있다.
p42/p44 MAPK 경로로 알려진 ERK1/2 신호전달계는 MAPKKK(mitogen-activated protein kinase kinase kinase)인 A-Raf, B-Raf, 및 Raf-1; MAPKK(mitogen-activated protein kinase kinase)인 MEK1 및 MEK2 (extracellular signal-regulated kinase (ERK) kinase)와 MAPK인 ERK1 및 ERK2로 구성되어있고 세포 성장, 분화, 생존을 조절하는 중요한 결정인자이다.
Ras의 하류(downstream)에서 작동하는 이 신호전달계는 인간의 암종에서 자주 상향 조절(upregulate)되어 있어서 항암 치료제 개발에 매력적인 표적이다. ERK1과 ERK2는 83% 아미노산 유사성을 지니고 있고 모든 조직에서 다양한 범위에 걸쳐 발현되어있다 (ChemMedChem 2007, 2, 1116-1140).
Ras/Raf/MEK/ERK 신호전달 경로는 세포 표면 수용체(cell surface receptor)에서 유전자 발현(gene expression)을 조절하는 전사인자(transcription factor)까지 연결할 뿐 아니라, 세포사멸(apotosis)에 포함되는 많은 단백질의 활성을 조절한다. 이 신호전달계는 BCR-ABL 같은 염색체 전좌, Flt-3, Kit, Fms 같은 사이토카인 수용체에서의 돌연변이나 EGFR(epidermal growth factor receptor) 같은 수용체의 과발현 또는 돌연변이 수용체들에 의하여 유발된 암에서 활성화되어 있다. 또한 Raf/MEK/ERK 신호전달 경로는 Bad, Bim, Mcl-1, caspase-9 및, 논쟁의 여지는 있지만, Bcl-2를 포함하는 세포사멸 조절 분자의 번역후 인산화에 의하여 세포 사멸의 조절에 중요한 영향을 준다.
이 신호전달계는 세포주기진행, 세포사멸 또는 분화를 조절하는 다양한 효과가 있다. 이 신호전달계는 암에서 비정상적으로 활성화 되어있고 이는 ㅅ상류막수용체(stream membrane receptor), Ras와 B-Raf 에서의 mutation 에 기인하거나 Raf의 활성을 조절하는PI3K, PTEN, Akt 등의 다른 경로 유전자의 돌연변이가 원인으로 알려져있다.
또한, Raf/MEK/ERK 경로에서 Raf의 부가적 활성(ectopic activiation)이 유방암에서 독소루비신과 파크리탁셀에 대한 저항성을 유발하여 화학치료 약물 저항성(chemotherapeutic drug resistance)에도 영향을 준다고 알려져 있다. 이러한 이유로 Raf/MEK/ERK 경로는 치료적 중재(therapeutic intervention)을 위한 표적으로서 중요한 신호전달계이며 Raf 및 MEK 저해제가 개발되어 현재 임상 중에 있다.
Raf 저해제로는 Raf 단백질의 ATP-binding site을 경쟁적으로 저해하는 L-779,450, ZM 336372, Bay 43-9006 등이 알려져 있다. 몇몇 Raf 저해제들은 Raf 이소폼(isoform) 중 하나 (e.g., Raf-1)만 저해하기도 하나, 몇몇 Raf 저해제는 세가지 Raf 단백질(Raf-1, A-Raf 및 B-Raf) 모두를 저해한다. 특정 Raf 유전자가 특정 암종에서 돌연변이 되었거나 과발현 되었는지를 알면 특정 Raf 단백질을 표적으로 하는 치료제에 의해 해당하는 Raf 유전자는 더 민감하게 저해될 수 있을 것이다. 특정 Raf 유전자의 저해는 유용할 수 있다. 반면에 특정 환경하에서는 다른 Raf 유전자들의 억제는 불리할 수도 있다. 그래서 특징적이거나 광범위한 Raf 저해제의 개발은 암 치료에 유용할 수 있다. Raf 활성은 이합체화에 의해 조절되므로 젤다나마이신과 같은 단백질인 단백질 관계 저해제에 영향을 받는다. Raf 이소폼은 스스로 이합체화하여 다른 Raf 이소폼을 활성화한다. 쿠머마이신(Coumermycin)은 Raf 이합체화를 저해하고 젤다나미이신은 Raf와 Hsp90의 결합을 저해한다. Raf를 표적으로하는 다른 접근법은 Raf 활성에 포함된 키나제 (e.g., Src, PKC, PKA, PAK or Akt)와 인산화제 (e.g., PP2A)를 표적으로하여 Raf를 저해하는 것이 있다. 이 경우 다른 단백질을 활성화 또는 비활성화하거나 세포 생리학에 영향을 줄 수 있다.
MEK1은 암에서 돌연변이가 거의 발견 되어있지 않으나 MEK1의 비정상적인 발현은 많은 종류의 암에서 발견되고 있고 이는 상류 키나제(upstream kinase)(e.g., BCR-ABL)와 성장조절인자(growth factor receptor) (e.g., EGFR)에 의한 Raf/MEK/ERK 신호전달계의 활성화에 기인하는 것으로 알려져 있다. 몇 몇의 MEK 저해제(PD98059, U0126, PD184352(a.k.a., CI1040), PD-0325901, Array MEK inhibitors [ARRY-142886 등])들이 개발되어있다. Raf/MEK/ERK 신호전달체계를 표적으로하는 잇점은 비정상적으로 활성화된 유전자 돌연변이에 대한 정보 없이도 가능하다는 것이다. 이는 AML 및 다른 암들의 적어도 50%이상의 악성 성장을 유도하는 중요한 돌연변이의 본질은 아직 알려져 있지 않기 때문에 중요하다. MEK를 표적으로 하는 장점은 Raf/MEK/ERK 신호전달체계는 수많은 상류 신호전달체계를 MEK 저해로 막을 수 있기 때문이다.
ERK 저해제는 아직 임상 단계까지 개발되어있는 화합물이 없으나, ERK는 Raf/MEK/ERK 신호전달계의 최종단계이고 많은 표적(Rsk, c-Myc, Elk, 등 최소 150개 이상)을 인산화 할 수 있기 때문에 ERK 저해제는 다양한 형태의 암의 예방 또는 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다. Raf/MEK/ERK 신호전달계의 최종 단계이므로 암세포에서 비정상적으로 활성화 되어있는 ERK의 활성을 직접 저해하므로써 비정상적으로 활성화된 상위 유전자 돌연변이에 대한 정보 없이도 Raf/MEK/ERK 신호전달체계를 막을 수 있으므로 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
반면, 퀴나졸린의 2번 위치가 아민으로 치환된 모핵 구조는 의약품 발명에 오래전부터 구조가 알려져 있고 키나아제 저해제에 사용되는 일반적인 화학 구조중의 하나이고 각 치환기의 구조에 따라 선택적인 키나제 저해 활성을 보여준다. (WO8905297, WO2001038315, WO2006039718, WO2007117607, WO2007125405).
따라서, 세포 성장에 관련된 신호전달계를 조절하여 항암제로 활용할 수 있는 물질을 연구하던 중 신규한 화합물 및 이의 활성을 발견하였다.
WO2007117607 초록 및 청구항 WO2007125405 초록 및 청구항
일 구체예는 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체를 제공한다.
또 다른 구체예는 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구체예는 아래의 화학식 1의 2-아미노퀴나졸린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 및 이성체에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112013109046716-pat00075
다른 예는 화학식 1의 2-아미노퀴나졸린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 및 이성체를 유효성분으로 함유하는 세포외 신호조절 키나제 저해제에 관한 것이다.
또 다른 예는 화학식 1의 2-아미노퀴나졸린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 및 이성체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및/또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
일 양상은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체를 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112013109046716-pat00002
상기 식 중, R은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1~C30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알키닐, 치환 또는 비치환된 치환 또는 비치환된 C1~C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알키닐, 카르복실산, 에스테르, 아마이드, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알킬아마이드, 히드록시, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1~C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알콕시, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 페닐아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 옥사다이아졸 및 치환 또는 비치환된 카르밤산 중 하나 이상에 의하여 독립적이고 선택적으로 치환된 것을 의미한다.
용어, “치환된(substituted)”은, 하나 이상의 수소를 하기의 치환체 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의한 치환을 의미한다: 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 니트로; 시아노; 옥소(=O); 티옥소(=S); 아지도; 니트로소; 아미노; 히드라지노; 포르밀; 알킬; 알콕시; 아릴; 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 할로알킬 그룹; -OCH2Cl,-OCHF2, -OCF3, 등과 같은 할로알콕시; 벤질옥시, 페닐에톡시 등과 같은 아릴알콕시; 시클로알킬; -O-시클로알킬; 헤테로시클릴; 헤테로아릴; 알킬아미노; -0-CH2- 시클로알킬; -COORa; -C(0)Rb; -C(O)NRaRb; -NRaC(0)NRbRc; -NRaC(O)ORb; -NRaRb; -NRaC(O)Rb; -0Ra; -0RaC(0)0Rb; -C(0)NRaRb; -OC(O)Ra; -RaNRbRc; -Ra0Rb; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 원자; 알킬; 알킬렌; 아릴; 아릴알킬; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 치환된 또는 치환되지 않은 그룹이고, Ra, Rb 및 Rc는 또한 결합되어 0-2 이종 원자를 갖는 3-7 원자로 된 고리를 형성한다. 상기 치환체는 선택적으로 더 치환될 수 있다.
이때, "알킬(alkyl)"은, 단일 원자(single atom)에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 탄소 원자의 특정 수를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이때, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.
이때, "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다.
이때, "알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 2-메틸-l-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐에서 선택되는 어느 하나이나 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "알키닐"은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 퍼히드로나프틸, 아다만틸, 가교된 시클릭 그룹들 또는 스피로비시클릭 그룹들(spirobicyclic groups)에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹"은 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 디옥솔라닐, 피리딜, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 피롤릴, 피페로닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 페닐피페리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리딜, 피페리도피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리도닐, 2-옥소피레라지닐, 2-옥소피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴 그룹에서 선택되는 어느 하나 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 인다닐 또는 비페닐에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "히드록시 알킬"은 히드록시메틸 또는 히드록시에틸 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "아마이드 그룹"은 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 알킬아마이드, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 할로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 페닐아마이드, 또는 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 페닐알킬아마이드이며, 이때 상기 페닐기 중 하나 이상의 수소원자는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 알킬술포닐, 알킬티오, -CO2알킬, -COOH, -CONH2, -CHO, -CH2OH, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 니트로 중 하나 이상에 의하여 독립적이고 선택적으로 치환된 것에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "헤테로시크릴알킬"은, 옥사디아졸, 옥사디아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 테트라졸릴메틸, 모르폴리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르포닐일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "헤테로아릴알케닐"은 피리디닐에테닐, 티에닐에테닐 또는 트리아졸릴에테닐일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, "헤테로아릴알케닐"은 피리디닐에티닐 또는 티에닐에티닐이 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 치환기 R은 수소, 치환 또는 비치환된 카복실산 메틸에스테르, 치환 또는 비치환된 카복실산, 치환 또는 비치환된 하이드록시 메틸, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 N,N-다이메틸아마이드, 치환 또는 비치환된 메틸아마이드, 치환 또는 비치환된 벤질아마이드, 클로로, 치환 또는 비치환된 4-클로로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 페닐아마이드, 치환 또는 비치환된 페닐 펜에틸아마이드, 프루오르, 치환 또는 비치환된 벤질카바모일, 치환 또는 비치환된 이소프로필아마이드, 치환 또는 비치환된 3-메틸부톡시, 치환 또는 비치환된 메톡시, 치환 또는 비치환된 5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 치환 또는 비치환된 tert-부틸아마이드, 치환 또는 비치환된 sec-부틸아마이드, 치환 또는 비치환된 사이클로펜틸아마이드, 치환 또는 비치환된 부틸아마이드, 치환 또는 비치환된 (2-다이메틸아미노에틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 사이클로프로필아마이드, 치환 또는 비치환된 사이클로헥실아마이드, 치환 또는 비치환된 (2-메톡시에틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 (1-에틸프로필)-아마이드, 치환 또는 비치환된 이소부틸아마이드, 치환 또는 비치환된 프로필아마이드, 치환 또는 비치환된 에틸아마이드, 치환 또는 비치환된 사이클로프로필메틸아마이드, 치환 또는 비치환된 (2-모폴린-4-일에틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 (3-메틸부틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 인단-2-일아마이드, 치환 또는 비치환된 (2,2,2-트라이플루오로에틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 메톡시카보닐 메틸아마이드, 치환 또는 비치환된 1(R)-메톡시카보닐 에틸아마이드, 치환 또는 비치환된 2-클로로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 3-클로로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 2,3-다이클로로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 2,5-다이클로로벤질아마이드, 및 치환 또는 비치환된 2-클로로-4-플루오르벤질아마이드로 이루어진 군으로 부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 치환기 R은 수소,아민, 염소, 플루오르 또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:

Figure 112013109046716-pat00076

Figure 112013109046716-pat00077

Figure 112013109046716-pat00078

Figure 112013109046716-pat00079

삭제
삭제
삭제
삭제
단 기호 *는 상기 화학식 1의 잔여부분에 대한 R의 결합점을 나타낸다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게는 아래의 표 1에 기재된 화합물일 수 있다.
화합물명(영문) 화합물명(국문)
(1H-Indazol-6-yl)-[8-(piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-yl]-amine (1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid methyl ester 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 메틸에스테르
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산
{6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazol-4-yl}-methanol {6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-일}-메탄올
N*6*-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-yl]-1H-indazole-4,6-diamine N*6*-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-1H-인다졸-4,6-다이아민
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid dimethylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 다이메틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid methylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 메틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid benzylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 벤질아마이드
(4-Chloro-1H-indazol-6-yl)-[8-(piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-yl]-amine (4-클로로-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid 4-chloro-benzylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 4-클로로벤질아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid phenylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 페닐아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid phenethyl-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 펜에틸아마이드
(4-Fluoro-1H-indazol-6-yl)-[8-(piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-yl]-amine (4-플루오르-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민
2-Phenyl-N-{6-[8-(piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazol-4-yl}-acetamide 2-페닐-N-{6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-일}-a아세트아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid isopropylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 이소프로필아마이드
[4-(3-Methyl-butoxy)-1H-indazol-6-yl]-[8-(piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-yl]-amine [4-(3-메틸부톡시)-1H-인다졸-6-일]-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민
(4-Methoxy-1H-indazol-6-yl)-[8-(piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-yl]-amine (4-메톡시-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민
[4-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl]-[8-(piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-yl]-amine [4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid tert-butylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 tert-부틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid sec-butylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 sec-부틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid cyclopentylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로펜틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid butylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 부틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid (2-dimethylamino-ethyl)-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노에틸)-아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid cyclopropylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로프로필아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid cyclohexylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-메톡시에틸)-아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid (1-ethyl-propyl)-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (1-에틸프로필)-아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid isobutyl-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 이소부틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid propylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 프로필아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid ethylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 에틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid cyclopropylmethyl-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로프로필메틸아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일에틸)-아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid (3-methyl-butyl)-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (3-메틸부틸)-아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid indan-2-ylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 인단-2-일아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로에틸)-아마이드
({6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carbonyl}-amino)-acetic acid methyl ester ({6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸에스테르
2(R)-({6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carbonyl}-amino)-propionic acid methyl ester 2(R)-({6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸에스테르
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid 2-chloro-benzylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2-클로로벤질아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 3-클로로벤질아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid 2,3-dichloro-benzylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2,3-다이클로로벤질아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid 2,5-dichloro-benzylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2,5-다이클로로벤질아마이드
6-[8-(Piperidin-4-yloxy)-quinazolin-2-ylamino]-1H-indazole-4-carboxylic acid 2-chloro-4-fluoro-benzylamide 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2-클로로-4-플루오르벤질아마이드

Figure 112013109046716-pat00080
Figure 112013109046716-pat00081
Figure 112013109046716-pat00082
Figure 112013109046716-pat00083
Figure 112013109046716-pat00084
Figure 112013109046716-pat00085
Figure 112013109046716-pat00086
Figure 112013109046716-pat00087
Figure 112013109046716-pat00088
Figure 112013109046716-pat00089
Figure 112013109046716-pat00090
Figure 112013109046716-pat00091
Figure 112013109046716-pat00092
Figure 112013109046716-pat00093
Figure 112013109046716-pat00094
Figure 112013109046716-pat00095
Figure 112013109046716-pat00096
Figure 112013109046716-pat00097
Figure 112013109046716-pat00098
Figure 112013109046716-pat00099
Figure 112013109046716-pat00100
Figure 112013109046716-pat00101
Figure 112013109046716-pat00102
Figure 112013109046716-pat00103
Figure 112013109046716-pat00104
Figure 112013109046716-pat00105
Figure 112013109046716-pat00106
Figure 112013109046716-pat00107
Figure 112013109046716-pat00108
Figure 112013109046716-pat00109
Figure 112013109046716-pat00110
Figure 112013109046716-pat00111
Figure 112013109046716-pat00112
Figure 112013109046716-pat00113
Figure 112013109046716-pat00114
Figure 112013109046716-pat00115
Figure 112013109046716-pat00116
Figure 112013109046716-pat00117
Figure 112013109046716-pat00118
Figure 112013109046716-pat00119
Figure 112013109046716-pat00120
Figure 112013109046716-pat00121

삭제
또 다른 양상은 일 구체예의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체 형태를 포함하는 조성물로 제공될 수 있다.
상기 '약학적으로 허용 가능한 염'은 무기 또는 유기산, 또는 염기로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 모든 종류의 염일 수 있다. 예컨대, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염으로 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트,헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트 등을 들 수 있다.
상기 '용매화물'은 본원에서 화학식 1의 화합물 분자와 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 분자가 착체를 형성한 것을 의미하며, 상기 '수화물'은 화학식 1의 화합물 분자가 물 분자와 착체를 형성한 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물의 범위에는 일반적으로 알려진 보호기 도입이나 탈 보호기가 도입된 형태까지 확장될 수 있으며, 화합물 내에 광학 이성질체가 있을 경우는 각각의 에난티오머(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomer), 라세믹 혼합물(racemic mixture)이 모두 포함된다.
일구체예의 화학식 1의 화합물은 관련 기술 분야에 통상적으로 알려진 모든 화합물 합성 방법에 의하여 제조될 수 있다.
일 구체예로서, 화학식1의 화합물 및 중간체는 반응식 1의 제조 과정에 의하여 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112012004329836-pat00049
상기 반응식 1에 따르면, 상업적으로 구입 가능한 2-아미노-3-메톡시 벤조산(2-amino-3-methoxybenzoic acid) 유도체 (화합물 1)로부터 우레아와의 축합반응으로 화합물 2를 생성하고 화합물 2는 POCl3등에 의하여 클로로화하여 화합물 3으로 변환되고 선택적 탈클로로화(dechlorination)로 화합물 4로 변환된다. 화합물 4는 메틸보호기를 제거하여 화합물5로 변환되고 보호기가 있는 4-하이드록시피페리딘(4-hydroxypiperidine)과 Mitsunobu 반응으로 화합물 6으로 변환된다. 화합물6은 다양한 6-아미노 인다졸 유도체(8)와 치환반응에 의하여 화학식1의 화합물을 합성할 수 있다.
반응식 1에서 사용된 6-아미노 인다졸 유도체(8) 중 아마이드 치환기가 있는 화합물(8-1)은 반응식2의 제조과정에 의하여 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112013109046716-pat00122
상기 반응식 2에 따르면, 화합물 8-1은 상업적으로 구입 가능한2-메틸3-니트로 벤조산으로부터 에스테르화에의한 보호기 도입, 니트로기를 아민기로 환원, 니트로기 도입, 피라졸 고리 형성 반응 및 에스테르 보호기 제거를 통하여 화합물 14로 변환된다. 화합물 14는 다양한 아민(R1NH2)과의 커플링에의하여 아마이드를 형성하고 니트로기 환원에 의하여 인다졸의 4번 위치에 아마이드가 도입된 6-아미노 인다졸(8-1)을 합성할 수 있다.
반응식 1에서 사용된 6-아미노 인다졸 유도체(8) 중 알콕시 치환기가 있는 화합물(8-2)은 반응식3의 제조과정에 의하여 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112013109046716-pat00123
상기 반응식 3에 따르면, 화합물 8-2은 상업적으로 구입 가능한 2,4,6-트라이니트로톨루엔(16)으로부터 선택적인 두개의 니트로기의 환원, 프탈이미드 등의 아민 보호기의 도입, 2-메틸3-니트로 벤조산으로부터 에스테르화에의한 보호기 도입, 피라졸 고리화 반응, 아민 보호기의 제거 및 샌드메이어(Sandmyer) 반응을 이용한 하이드록시기의 도입에 의하여 4-하이드록시-6-니트로 인다졸(21)로 변환된다. 화합물 21의 NH에 보호기를 도입하고 하이드록시기에 알킬기를 도입한 후 니트로기를 환원하여 인다졸의 4번 위치에 알콕시기가 도입된 6-아미노 인다졸 8-2를 합성할 수 있다.
반응식 1에서 사용된 6-아미노 인다졸 유도체(8) 중 카바모일 치환기가 있는 화합물(8-3)은 반응식4의 제조과정에 의하여 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112013109046716-pat00124
상기 반응식 4에 따르면, 화합물 8-3은 반응식3의 중간체인 화합물20으로부터 산 염화물 또는 커플링화제 존재하에서 다양한 산과의 반응에 의하여 아마이드 합성한 후 니트로기를 환원하여 화합물 8-3을 합성할 수 있다.
반응식 1에서 사용된 6-아미노 인다졸 유도체(8) 중 카바모일 치환기가 있는 화합물(8-4)은 반응식5의 제조과정에 의하여 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112013109046716-pat00125
상기 반응식 5에 따르면, 화합물 8-4는 반응식2의 중간체인 화합물13으로부터 니트로기의 환원 및 에스테르를 알코올로 환원하여 4-하이드록시메틸-6-아미노 인다졸(8-4)을 합성할 수 있다.
반응식 1에서 사용된 6-아미노 인다졸 유도체(8) 중 옥사다이아졸 치환기가 있는 화합물(8-5)은 반응식6의 제조과정에 의하여 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112013109046716-pat00126
상기 반응식 6에 따르면, 화합물 8-5는 반응식2의 중간체인 화합물13으로부터 에스테르기를 하이드라자이드로 변환한 후 오르토아세테이트와 반응하여 옥사다이아졸 치환기 도입후 니트로기를 환원하여 인다졸의 4 위치가 옥사다이아졸로 치환된6-아미노 인다졸(8-5)을 합성할 수 있다.
반응식 1에서 사용된 6-아미노 인다졸 유도체(8) 중 할로겐 치환기가 있는 화합물(8-6)은 반응식7의 제조과정에 의하여 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112013109046716-pat00127
상기 반응식 7에 따르면, 화합물 8-6는 반응식3의 중간체인 화합물20으로부터 아미노기를 Sandmeyer 반응에 의하여 할로겐으로 변환한 후 니트로기를 환원하여 합성할 수 있다.
화학식 1에서 R은 화학식 1의 화합물 또는 반응과정의 중간체로부터 공지의 방법 또는 당업자에게 자명한 방법으로 화학반응에 의하여 다른 종류의 R로 각각 변환될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체를 ERK1 및 ERK2에 넣고 저해활성을 측정한 결과, ERK2에 대한 저해 활성(IC50)이 화학식1에 해당하는 모든 화합물에서 2μM 이하이고, 합성예 103, 105, 106, 109, 111, 112, 113, 및 116의 화합물의 경우 0.2~1μM 이하, 합성예 104, 108, 110, 117, 118, 119, 124, 125, 127 및 129의 화합물의 경우 0.1~0.2μM, 합성예 102, 107, 115, 120, 121, 122, 123, 126, 128 및 130 내지 142의 화합물의 경우 0.1 μM 이하로 나타났다. 또한 ERK 활성 억제를 통한 암세포 증식 억제 효과를 확인하기 위해, 인간 대장 세포주인 COLO-205 세포를 대상으로 한 실험 결과 합성예 101, 102, 104, 108, 109, 110, 113, 115, 120 내지 122, 128, 131, 133 내지 135, 및 138 내지 142 의 화합물의 경우 EC50 2~5 μM 의 암세포 증식 억제 효과를 보여주었다.
한편, 본 발명의 화학식 1과 구조는 유사하나 화학식 1에서 피페리딘 대신 사이클로 헥실기를 갖는 화학식 2 또는 인다졸 대신 피리딘 치환기를 갖는 화학식 3의 화합물은 ERK 저해 활성(IC50)을 나타내지 않았다 (비교예 및 표 5 참조).
<화학식 2>
Figure 112013109046716-pat00128
<화학식 3>
Figure 112013109046716-pat00129
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 공지된 2-아미노퀴나졸린 구조에 4-피페리딘일 옥시 및 인다졸이 결합된 특정한 구조의 화합물로 화합물의 구조적 특성에 의하여 세포외 신호조절 키나제에 대하여 효과적인 저해 활성을 나타내므로 세포외 신호조절 키나제의 저해제로서 유용할 뿐 아니라, 세포외 신호조절 키나제 활성에 의하여 유발되는 암의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
그러므로 또 다른 양상은은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체의 세포외 신호조절 키나제 활성 저해 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 세포외 신호조절 키나제 활성 저해용 조성물이 제공된다. 또 다른 측면에서, 생체로부터 분리된 생물시료를 준비하는 단계 및 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체를 상기 생물 시료에 적용하는 단계를 포함하는 세포외 신호조절 키나제 활성 저해 방법이 제공된다. 상기 생물 시료는 포유류, 바람직하게는 인간에서 유래하는 세포, 조직, 혈액, 타액, 그 외 기타 체액 등으로서, 생체로부터 분리된 시료를 의미한다.
또 다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및/또는 치료 조성물을 제공한다.
구체적으로, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및/또는 치료용 조성물이 제공된다. 또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체를 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 상기 환자는 포유류, 바람직하게는 인간으로서, 세포외 신호조절 키나제 활성에 의하여 유발되는 암의 예방 및/또는 필요로 하는 개체를 의미한다.
상기 암은 세포외 신호조절 키나제 활성에 의하여 유발되는 모든 암일 수 있으며, 예컨대, 폐암, 췌장암, 결장암 (예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)), 갑상선암, 골수형성이상증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종(tetracarcinomas), 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종, 또는 갑상선 미분화암 등일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 세포외 신호조절 키나제 활성 저해용 조성물 및 암의 예방 또는 치료용 조성물 내의 유효성분인 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 및/또는 이성체의 함량은 질병의 정도, 증세, 적용 대상 환자 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50중량%인 것이 좋으나, 이에 한정되는 것은 아니다.　
상기 조성물이 약학적 조성물의 형태로 사용되는 경우, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.　　
상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.　 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 분말제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 한 가지 이상의 부형제 및/또는 윤활제 등을 포함할 수 있다.　경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.　 비경구 투여를 위한 제제에는 주사제, 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
상기 조성물의 바람직한 투여량은 병세, 증세, 환자의 체중, 약물형태, 투여경로 및 기간 등에 따라 적절하게 정할 수 있다.　 보다 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물의 투여량은 유효성분 중량 기준으로 1일 0.01 mg/kg 내지 1000 mg/kg으로 하는 것이 좋으며, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/kg이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.　 본 발명의 조성물은 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유류 또는 조류에 다양한 경로로 투여될 수 있다.　 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 정맥, 근육, 피하주사 등에 의해 투여될 수 있다.　 본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 유효성분의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
또 다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및/또는 치료 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 순수한 예증이 목적인 하기 합성예를 참고하여 더욱 이해된다. 본 발명은 예증된 구체예에 의해 제한되지 않으며 기능적으로 등가인 어떠한 방법도 본 발명의 범위 내에 든다.
본 발명에 따른 2-아미노퀴나졸린 유도체는 세포외 신호조절 키나제 1 및/또는 세포외 신호조절 키나제 2의 활성을 효과적으로 저해하므로 이들의 활성에 의해 유발되는 암의 치료에 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 합성예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 합성예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 합성예에 한정되는 것은 아니다.
하기의 제조예에 의하여 다음의 표 2에 나타낸 바와 같은 합성예 101 내지 144의 화합물을 제조하였다:
합성예 화합물명 R
101 (1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 H
102 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 메틸에스테르 카복실산 메틸에스테르
103 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 카복실산
104 {6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-일}-메탄올 하이드록시 메틸
105 N*6*-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-1H-인다졸-4,6-다이아민 아미노
106 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 다이메틸아마이드 N,N-다이메틸아마이드
107 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 메틸아마이드 메틸아마이드
108 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 벤질아마이드 벤질아마이드
109 (4-클로로-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 클로로
110 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 4-클로로벤질아마이드 4-클로로벤질아마이드
111 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 페닐아마이드 페닐아마이드
112 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 펜에틸아마이드 펜에틸아마이드
113 (4-플루오르-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 프루오르
114 2-페닐-N-{6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-일}-a아세트아마이드 벤질카바모일
115 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 이소프로필아마이드 이소프로필아마이드
116 [4-(3-메틸부톡시)-1H-인다졸-6-일]-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 3-메틸부톡시
117 (4-메톡시-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 메톡시
118 [4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일
119 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 tert-부틸아마이드 tert-부틸아마이드
120 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 sec-부틸아마이드 sec-부틸아마이드
121 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로펜틸아마이드 사이클로펜틸아마이드
122 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 부틸아마이드 부틸아마이드
123 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노에틸)-아마이드 (2-다이메틸아미노에틸)-아마이드
124 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로프로필아마이드 사이클로프로필아마이드
125 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드 사이클로헥실아마이드
126 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-메톡시에틸)-아마이드 (2-메톡시에틸)-아마이드
127 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (1-에틸프로필)-아마이드 (1-에틸프로필)-아마이드
128 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 이소부틸아마이드 이소부틸아마이드
129 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 프로필아마이드 프로필아마이드
130 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 에틸아마이드 에틸아마이드
131 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로프로필메틸아마이드 사이클로프로필메틸아마이드
132 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일에틸)-아마이드 (2-모폴린-4-일에틸)-아마이드
133 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (3-메틸부틸)-아마이드 (3-메틸부틸)-아마이드
134 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 인단-2-일아마이드 인단-2-일아마이드
135 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로에틸)-아마이드 (2,2,2-트라이플루오로에틸)-아마이드
136 ({6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸에스테르 메톡시카보닐 메틸아마이드
137 2(R)-({6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸에스테르 1(R)-메톡시카보닐 에틸아마이드
138 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2-클로로벤질아마이드 2-클로로벤질아마이드
139 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 3-클로로벤질아마이드 3-클로로벤질아마이드
140 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2,3-다이클로로벤질아마이드 2,3-다이클로로벤질아마이드
141 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2,5-다이클로로벤질아마이드 2,5-다이클로로벤질아마이드
142 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2-클로로-4-플루오르벤질아마이드 2-클로로-4-플루오르벤질아마이드
143 (비교예) (8-사이클로헥실옥시-퀴나졸린-2-일)-(1H-인다졸-6-일)-아민 　-
144 (비교예) [8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-피리딘-4-일-아민 　-
이하 상기 합성예 101 내지 144 화합물의 제조 과정을 아래의 제조예를 통하여 예시한다.
제조예 1: 2-아미노-3-메톡시 벤조산으로부터 화학식 1의 화합물의 합성
<반응식 1-1>
Figure 112013109046716-pat00130

(1-1) 화합물 2의 합성
화합물 1(6.0 g, 36 mmol), 우레아 (10.8 g, 180 mmol) 및 NMP (22ml)을 반응기에 넣고 180 ℃ 에서 1.5 시간동안 가열 교반하였다. 반응물을 실온까지 식힌 후 물(300ml)에 붓고 생성되는 고체를 거르고 물로 씻은 후 화합물 2 (3.78g, 수율 55%)를 얻었다.
(1-2) 화합물 3의 합성
POCl3 (25.0 ml)에 화합물 2(3.70g, 19.2 mmol) 와 N,N-다이메틸아닐린 (4ml)을 넣고 120~130 ℃에서 2시간 가열 환류 한후 얼음에 붓고 생성된 침전물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하여 화합물 3(4.0 g, 수율 90%, LC-MS: 229.2, 233.0 [M+H] +)을 얻었다.
(1-3) 화합물 4의 합성
화합물 3(4.0 g, 17.4 mmol)의 EtOAc (200ml) 용액에 Pd/C (450 mg) 및 DIPEA(2.7 g, 21.0 mmol) 를 넣고 실온 수소(1기압)하에서 1.5 시간 동안 교반한 후 Celite를 통과하여 거른 후 물, 소금물로 씻고 MgSO4로 건조하였다. 감압하에서 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 정제하여 노란색의 고체로서 화합물 4(2.64 g; 수율 79%) 를 얻었다.
(1-4) 화합물 5의 합성
화합물 4(2g, 10.3 mmol) 를 DCM (16ml)에 넣고 보론트라이브로마이드 (20.6 ml, 1.0M DCM 용액)를 0 ℃ 에서 천천히 적가한 후 50 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 묽히고, 물 및 3N HCl (20 ml)로 씻은다음 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 생성된 고체를 MeOH로 씻은다음 건조하여 연노란색의 고체로 화합물 5 (1.56g, 수율 82%) 를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6); δ 10.56(s, 1H), 9.51-9.42(m, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.39-7.36(m, 1H).
(1-5) 화합물 6의 합성
무수 THF (16 ml)에 있는 화합물 5(700mg, 3.88mmol), 트라이페닐포스핀(1.526g, 5.82mmol) 및 N-BOC-4-하이드록시피페리딘 (860mg, 4.27mmol) 혼합물에 DIAD (1.145 ml)를 적가하고 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 EtOAc에 녹인 후 물로 씻은다음 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (Hex/EtOAc=4/1)로 정제하여 화합물 6(1.24g, 수율 88%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 9.22(s, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.34-7.31(m, 1H), 4.73(quin., J=4.2 Hz, 1H), 3.87-3.79(m, 2H), 3.31-.3.23(m, 2H), 1.92-1.82(m, 4H), 1.42(s, 9H).
(1-6) 화합물 7의 합성
화합물 6 (50mg, 0.14mmol) 및 4번 위치가 치환된 6-아미노 인다졸 (화합물 8, 0.14 mmol)을 넣고 150 ℃에서 6시간 내지 18시간 가열한 후 실온까지 냉각한 다음 DCM (2ml) 과 TFA (1ml)을 넣고 40 ℃에서 10분 교반한 다음 감압 증류로 용매를 제거하고 prep-HPLC (0.1% HCOOH in H2O/ CH3CN)로 정제하여 화합물 7 (화학식1)을 얻었다.
상기 방법으로 제조 가능한 화합물 7 (화학식 1)에 해당하는 화합물을 다음의 표 3에 기재된 바와 같다:
합성예 화합물명(한글) 1 H NMR LC/MS
101 (1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 　1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ) :
9.20(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.56-7.43(m, 4H), 7.33(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 3.54(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.19(m, 4H)		 360.0
102 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 메틸에스테르 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.27(s, 1H), 9.31(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.53(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45(d, J=7.5Hz, 1H), 7.32(t, J=7.8Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.27(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.03(m, 4H)		 419.2
103 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
9.93(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.39-8.35(m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5Hz, 1H), 7.29(t, J=7.5Hz, 1H), 4.93(s, 1H), 3.33(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.04(m, 4H)		 404.1
104 {6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-일}-메탄올 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.01(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.52(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.30(t, J=7.8Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 4.77(s, 2H), 3.27(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.03(m, 4H)		 391.1
105 N*6*-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-1H-인다졸-4,6-다이아민 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.01(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.38-8.32(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.52(d, J=7.8Hz, 1H), 7.41(d, J=7.8Hz, 1H), 7.28(t, J=7.5Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 3.28(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.04(m, 4H)		 376.1
106 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 다이메틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.16(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.54-7.51(m, 2H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.31(t, J=7.8Hz, 1H), 4.89(m, 1H), 3.27(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.91(s, 6H), 2.03(m, 4H)		 432.2
107 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 메틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.12(s, 2H), 9.31(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.54(d, J=7.2Hz, 1H), 7.44(d, J=7.2Hz, 1H), 7.31(t, J=7.2Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 3.26(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.05(m, 4H)		 418.2
108 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 벤질아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.08-10.05(m, 2H), 9.29(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.54(d, J=7.2Hz, 1H), 7.44(d, J=7.2Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 6H), 4.90(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.26(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.02(m, 4H)		 494.2
109 (4-클로로-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.18(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.68-7.42(m, 4H), 7.31(t, J=8.7Hz, 1H), 4.95(s, 1H), 3.27(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.08-2.02(m, 4H)		 395.1
110 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 4-클로로벤질아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
9.21(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.55(d, J=8.7Hz, 1H), 7.45-7.26(m, 7H), 4.99(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.54-3.42(m, 2H), 3.12-3.06(m, 2H), 2.20-2.08(m, 4H) 		529.1
111 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 페닐아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
9.22(s, 1H), 8.35-8.31(m, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43-7.30(m, 5H), 7.21-7.13(m, 1H), 4.95(s, 1H), 3.47-3.39(m, 2H), 3.10-3.06(m, 2H), 2.13-2.07(m, 4H)		 480.1
112 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 펜에틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
9.22(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.06-7.89(m, 2H), 7.56(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.34-7.25(m, 5H), 6.93(s, 1H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.52-3.42(m, 2H), 3.15-3.10(m, 2H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.19-2.11(m, 4H)		 508.2
113 (4-플루오르-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.20(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.66-7.41(m, 4H), 7.32(t, J=8.7Hz, 1H), 4.89(s, 1H), 3.27(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.02(m, 4H)		 378.2
114 2-페닐-N-{6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-일}-아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
9.91(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.42-8.35(m, 2H), 7.51(d, J=6.9Hz, 1H), 7.39-7.26(m, 8H), 6.91(s, 1H), 6.01(s, 1H), 4.86(m, 1H), 4.47(s, 2H), 3.16-3.12(m, 2H), 2.85(m, 2H), 1.93-1.90(m, 4H)		 494
115 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 이소프로필아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.08(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.18-8.10(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.54(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.31(t, J=8.1Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 4.13(quin., 1H), 3.26(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.01(m, 4H), 1.20(d, J=7.2Hz, 6H)		 446.3
116 [4-(3-메틸부톡시)-1H-인다졸-6-일]-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
9.95(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.49(d, J=7.8Hz, 1H), 7.43(d, J=6.6Hz, 1H), 7.30(t, J=7.8Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 4.87(s, 1H), 3.32-3.26(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.02(m, 4H), 1.68(quin., J=6.9Hz, 1H), 1.46(q, J=7.2Hz, 2H), 0.93(d, J=6.9Hz, 6H)		 447.1
117 (4-메톡시-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
9.92(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.49(d, J=7.5Hz, 1H), 7.43(d, J=6.6Hz, 1H), 7.30(t, J=7.5Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 4.88(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.26(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.03-1.91(m, 4H)		 391.1
118 [4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.33(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.38(br s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.55(d, J=8.1Hz, 1H), 7.47(d, J=7.5Hz, 1H), 7.34(t, J=7.5Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.89(m, 2H), 2.03(m, 4H)		 443.1
119 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 tert-부틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.04(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.54-7.42(m, 1H), 7.35-7.28(m, 1H), 4.90(s, 1H), 3.26(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.42(s, 9H)		 460.1
120 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 sec-부틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.08(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.10-8.08(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.53(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45(d, J=7.5Hz, 1H), 7.31(t, J=7.5Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 3.99-3.95(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.05(m, 4H), 1.59-1.47(m, 2H), 1.59-1.18(m, 3H), 0.95-0.90(m, 3H)		 460.1
121 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로펜틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.07(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.25(d, J=7.2Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.53(d, J=6.9Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5Hz, 1H), 7.31(t, J=7.5Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 4.28-4.24(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.02-1.90(m, 6H), 1.76(m, 2H), 1.55(m, 4H)		 472
122 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 부틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.11(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.53(d, J=7.8Hz, 1H), 7.44(d, J=7.8Hz, 1H), 7.31(t, J=7.8Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 3.33-3.27(m, 4H), 2.95(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.60-1.50(m, 2H), 1.44-1.32(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H)		 460.5
123 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노에틸)-아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.13(s, 1H), 9.30(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.15-8.12(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.51(d, J=6.9Hz, 1H), 7.43(d, J=6.9Hz, 1H), 7.30(t, J=7.5Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 3.16(m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.21(s, 6H), 1.97-1.85(m, 4H), 1.22-1.12(m, 4H)		 475.3
124 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로프로필아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.07(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 7.44(d, J=7.8Hz, 1H), 7.30(t, J=7.8Hz, 1H), 4.89(s, 1H), 3.26(m, 2H), 2.91(m, 2H), 1.99(m, 4H), 1.20(m, 1H), 0.72-0.60(m, 4H)		 444.1
125 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.07(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.15-8.03(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.51(d, J=7.5Hz, 1H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H), 7.30(t, J=7.8Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 3.78(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.82(m, 2H), 1.96-1.74(m, 8H), 1.34-1.17(m, 6H)		 486.5
126 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-메톡시에틸)-아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.11(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H), 7.44(d, J=7.8Hz, 1H), 7.31(t, J=8.1Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 3.51-3.47(m, 4H), 3.30(m, 5H), 2.92(m, 2H), 2.02(m, 4H)		 462.2
127 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (1-에틸프로필)-아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.10(s, 1H), 9.30(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5Hz, 1H), 7.31(t, J=8.1Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 3.81(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.86(m, 2H), 1.96(m, 4H), 1.60-1.45(m, 4H), 0.94(t, J=7.8Hz, 6H)		 474.3
128 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 이소부틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.13(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45(d, J=6.9Hz, 1H), 7.31(t, J=8.1Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 3.26(m, 2H), 3.13(t, J=5.7Hz, 2H), 2.97(m, 2H), 2.03(m, 4H), 1.89(quin., J=6.9Hz, 1H). 0.94(d, J=6.6Hz, 6H)		 460.1
129 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 프로필아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.12(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.53(d, J=7.8Hz, 1H), 7.44(d, J=7.8Hz, 1H), 7.31(t, J=7.8Hz, 1H), 4.89(s, 1H), 3.30-3.23(m, 4H), 2.93(m, 2H), 2.03(m, 4H), 1.57(q, J=6.9Hz, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H)		 446.1
130 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 에틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.12(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.54(d, J=7.5Hz, 1H), 7.45(d, J=7.5Hz, 1H), 7.32(t, J=7.5Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 3.39-3.31(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.18(t, J=6.9Hz, 3H)		 432.3
131 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로프로필메틸아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.13(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.54(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.32(t, J=7.8Hz, 1H), 4.92(s, 1H), 3.24-3.19(m, 4H), 2.96(m, 2H), 2.05(m, 4H), 1.10(quin., 1H), 0.48-0.44(m, 2H), 0.29-0.26(m, 2H)		 458.2
132 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일에틸)-아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.18(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.47-8.37(m, 2H), 8.24(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.59(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48(d, J=8.1Hz, 1H), 7.34(t, J=7.5Hz, 1H), 4.93(s, 1H), 3.69(m, 4H), 3.55(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.08(m, 4H)		 517.3
133 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (3-메틸부틸)-아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.12(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.31(t, J=7.5Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 3.36-3.29(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.02(m, 4H), 1.68(quin., J=6.6Hz, 1H), 1.46(q, J=7.2Hz, 2H), 0.93(d, J=6.6Hz, 6H)		 474.2
134 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 인단-2-일아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.09(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.64(d, J=7.2Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.52(d, J=7.8Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5Hz, 1H), 7.31(t, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.16-7.14(m, 2H), 4.90(s, 1H), 4.76(q, J=6.9Hz, 1H), 3.33-3.25(m, 4H), 3.04-2.96(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.00(m, 4H)		 520.5
135 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로에틸)-아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.18(s, 1H), 9.31(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.54(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.32(t, J=7.8Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 4.19-4.08(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.05(m, 4H)		 486.2
136 ({6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸에스테르 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.17(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.54(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45(d, J=6.9Hz, 1H), 7.32(t, J=7.8Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 4.08(d, J=5.7Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.27(m, 2H), 3.00(m, 2H), 2.05(m, 4H)		 476.5
137 2(R)-({6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸에스테르 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.13(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.74(d, J=7.5Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.54(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45(d, J=7.5Hz, 1H), 7.31(t, J=7.8Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 4.56(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.29(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.03(m, 4H), 1.42(d, J=7.5Hz, 3H)		 490.1
138 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2-클로로벤질아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.18(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.99-8.94(m, 2H), 8.39(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.55-7.45(m, 4H), 7.39-7.30(m, 4H), 4.92(m, 1H), 4.61(d, J=5.7Hz, 2H), 3.36(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.04(m, 4H)		 528.1
139 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 3-클로로벤질아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.15(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.99-8.95(m, 2H), 8.41(br s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.54(d, J=7.2Hz, 1H), 7.47-7.30(m, 6H), 4.92(s, 1H), 4.54(d, J=5.4Hz, 2H), 3.30(m, 2H), 2.95(m, 2H)		 528.1
140 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2,3-다이클로로벤질아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.16(s, 1H), 9.31(s, 1H), 9.02-8.94(m, 2H), 8.37(br s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.59-7.52(m, 3H), 7.46-7.29(m, 4H), 4.90(s, 1H), 4.62(d, J=5.4Hz, 2H), 3.28(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.02(m, 4H)		 563.3
141 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2,5-다이클로로벤질아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.18(s, 1H), 9.31(s, 1H), 9.02-8.95(m, 2H), 8.16(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.55-7.50(m, 3H), 7.46-7.29(m, 5H), 4.90(m, 1H), 4.57(d, J=5.4Hz, 2H), 3.31(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.04(m, 4H)		 563.3
142 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2-클로로-4-플루오르벤질아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
10.17(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.41(br s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56-7.45(m, 5H), 7.35-7.22(m, 2H), 4.92(m, 1H), 4.57(d, J=5.4Hz, 2H), 3.31(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.06(m, 4H)		 547.1
제조예 2: 아마이드 치환기를 갖는 6-아미노 인다졸 (화합물 8-1)의 합성
<반응식 2>
Figure 112013109046716-pat00131

(2-1) 화합물 10의 합성
메탄올(20 ml)에 녹인 2-메틸-3-니트로 벤조산 (2g, 11.04mmol) 용액에 티오닐클로라이드 (SOCl2, 3ml)을 가한 후 2시간 가열환류하였다. 반응물을 감압 증류하여 농축하고 DCM으로 묽힌 후 물로 씻은 다음 MgSO4로 건조하고 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (n-Hex/EtOAc=4/1)로 정제하여 화합물 10(1.91g, 수율 89%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 8.00(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39(t, J=8.1 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.63(s, 3H).
(2-2) 화합물 11의 합성
화합물 10 (1.8g)의 메탄올 (16ml) 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 가한 다음 실온 수소 (1기압)하에서 4시간 교반하고 Celite를 통과하여 거른 다음 감압증류하여 용매를 제거하고 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 11 (1.44g, 수율 95%)을 얻었다. LCMS (M+1; 166).
(2-3) 화합물 12의 합성
화합물 11 (1.15g, 6.96mmol)을 진한 황산 (7 ml)에 녹이고 0 ℃로 냉각한 다음 반응물의 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 유지하면서 발연질산 (fuming nitric acid, 0.32 ml, 7.66 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응물을 10~20 ℃에서 90분간 교반하고얼음물에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 두번 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음 감압 증류하여 용매를 제거하고 생성된 고체를 차가운 EtOAc로 씻어 오렌지색 고체로서 화합물 12 (1.03g, 수율 70.5 %)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 8.84(s, 1H), 8.68(s, 1H), 4.01(s, 3H), 2.75(s, 3H).
(2-4) 화합물 13의 합성
아질산 나트륨 (sodium nitrite, NaNO2, 214mg, 3.1 mmol) 을 물(2 ml)에 녹인 용액을 0 ℃로 냉각된 화합물 12 와 빙초산 (glacial acetic acid, 16 ml)의 혼합물에 적가한 후 1시간 교반하였다. 반응물을 실온까지 올린 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 남은 고체는 물과 함께 분쇄하고 (triturate) 0 ℃로 냉각된 상태에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 거른 후 물로 씻어서 밝은 오렌지색 고체로서 화합물 13 (469 mg, 수율 72%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6); δ 14.01(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.42(s, 1H), 3.98(s, 3H).
(2-5) 화합물 14의 합성
화합물 13 (560mg, 2.53 mmol)을 THF (6 ml)에 녹이고 3N aq. NaOH 용액 (4 ml)을 가한 후 60~70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 3N HCl로 산성화한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 씻고 MgSO4로 건조한 다음 감압 증류로 용매 제거하여 화합물 14 (470mg, 수율 90%)를 얻었다. LCMS(M+1; 208).
(2-6) 화합물 15의 합성
화합물 14 (1당량), TBTU (1.5 당량), 아민 (R1NH2, 1당량) 및 Et3N (2당량) 을 DMF에 넣고 실온에서 2시간 교반한 후 감압으로 용매를 제거하고 EtOAc와 물을 넣고 혼합한 후 층분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압 증류하여 농축하고 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 15를 얻었다.
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질, 4-클로로 벤질, 2,3-다이클로로벤질, 2,5-다이클로로벤질, 2-클로로-5-플루오르벤질, 펜에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, n-부틸, 사이클로프로필. 사이클로펜틸, 사이클로 헥실, sec-부틸, 다이메틸아미노에틸, 1-에틸프로필, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필메틸, 2-모폴린-4일에틸, 인단-2일, 2,2,2-트라이플루오르에틸, 메톡시카보닐메틸, 및 1(R)-메톡시 카보닐 에틸 치환기를 가진 아민들과 반응하여 화합물 15이 합성되었고 각 화합물은 LCMS로 M+1을 확인하였다.
(2-7) 화합물 8-1의 합성
EtOH-H2O (4 : 1, 1/15 mmol/ml)에 화합물 15 (1당량)을 넣고 철(10당량) 및 염화암모늄 (0.5 당량)을 가한다음 반응물을 0.5~1시간 가열 환류하였다. 반응물을 실온까지 냉각한 후 불용성 고체를 Celite로 거르고 에탄올, EtOAc로 씻어준다음 여과액을 감압 농축하였다. EtOAc로 묽힌 다음 물로씻고 MgSO4로 건조하고 감압증류하여 농축한다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8-1을 얻었다. 각 화합물은 LCMS로 M+1을 확인하였다.
제조예 3: 알콕시 치환기를 갖는 6-아미노 인다졸 (화합물 8-2)의 합성
<반응식 3>
Figure 112013109046716-pat00132
(3-1) 화합물 17의 합성
메탄올 (300 ml)에 있는 화합물 16 (TNT, 40g, 264 mmol), FeCl3-6H2O (1.28g, 4.73 mmol) 및 활성탄 (21g) 의 혼합물에 메탄올 (100 ml)에 있는 히드라진 수화물 (33.3 ml, 667mmol) 용액을 5-10 ℃에서 3시간 동안 천천히 적가하였다. 반응물을 15 ℃에서 2.5시간 교반한 후 20-22 ℃에서 5시간 더 교반하였다. 반응 온도를 1.5시간 동안 점진적으로 50 ℃까지 올린후 1시간 동안 교반하였다. 뜨거운 반응물을 celite를 통과하여 여과하고 뜨거운 메탄올(200 ml)로 3회 씻어주었다. 합친 여과액을 감압증류하여 약 100 ml까지 농축한 후 가열 환류하면서 약 60 ℃의 동일한 양의 물을 더한 후 천천히 실온까지 냉각하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고 진공 건조하여 화합물 17을 얻었다. 여과액은 감압 증류로 농축하고 생성된 고체 침전물을 여과하고 건조하여 앞선 생성물에 추가하여 빨강색 고체로서 화합물 17 (7.37g, 수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, d-DMSO): δ 6.79 (2H, s, ArH); 5.22 (4H, s, 2NH2); 1.86 (3H, s, CH3).
(3-2) 화합물 18의 합성
아세트산 (350 ml)에 화합물 17 (7.20 g, 43 mmol) 및 무수 프탈산 (6.38 g, 43 mmol)을 넣고 4시간 동안 가열 환류한 다음 실온까지 냉각하여 생성된 흰색 고체를 여과하여 화합물 19 (12.30 g, 수율 96.1 %)를 얻었다.
LCMS: 298.2([M+H]+, 1H NMR(400 MHz, d-DMSO): 7.99-7.90(4H, m, ArH), 7.59(1H, s, ArH), 7.53(1H, s, ArH), 5.88(2H, s, NH2), 1.91(3H, s, CH3).
(3-3) 화합물 19의 합성
화합물 18 (12.3 g, 41.4 mmol) 및 아질산 나트륨 NaNO2 (8.57 g, 124.2 mmol)을 아세트산 (300 ml)/물 (10 ml)에 넣고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과하고 물로 씻은 다음 건조하여 화합물 19 (11.9 g, 수율 93%)를 합성하였다.
LC-MS: 309.2([M+H]+, 1H NMR(400 MHz, d-DMSO): δ 8.57(1H, s, ArH), 8.29(1H, s, ArH), 8.10(1H, d, ArH), 8.04(2H, m, ArH), 7.96(2H, m, ArH).
(3-4) 화합물 20의 합성
화합물 19 (23 g, 74.6 mmol)와 히드라진 수화물 (15 ml)을 에탄올 (800 ml)에 녹이고 아르곤하에서 3.5 시간 동안 가열 환류한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물 및 소금물로 씻은 다음 Na2SO4로 건조하고 감압하에서 용매를 제거하여 빨강색 고체로서 화합물 20 (13g, 수율 98%)을 합성하였다.
(3-5) 화합물 21의 합성
화합물 20을 뜨거운 황산 수용액(0.3 M, 50ml)에 넣고 5 ℃로 냉각한 후 물(50 ml)에 녹인 아질산 나트륨 (NaNO2, 5.8 g, 84.6 mmol) 수용액을 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 5분간 교반한 후 5 ℃ 이하를 유지하면서 우레아 (0.01 M, 50 ml)을 더하였다. 다른 반응기에 Na2SO4 (17 g, 63.45 mmol) 및 H2SO4(10 ml)를 물 (10 ml)에 녹이고 135 ℃ 까지 가열한 다음 앞의 반응물을 가하였다. 반응물을 105 ℃에서 4시간 교반하고 물 및 소금물로 씻은 다음 Na2SO4로 건조하고 용매를 제거하여 붉은 색 액체로서 화합물 21 (수율 66.7 %)을 얻었다.
LCMS: 180([M+H]+, 1H NMR(400 MHz, d-DMSO): 13.6(1H, s, NH), 11.1(1H, s, OH), 8.2(1H, s, ArH), 7.8(1H, s, ArH), 7.1(1H, s, ArH).
(3-6) 화합물 22의 합성
화합물 21 (500 mg, 2.8 mmol)을 DCM (16 ml)/DMF (2 ml)에 녹이고 다이 tert-부틸 다이카보네이트 (560 mg, 2.8 mmol) 을 가하고 DMAP (340 mg, 2.8 mmol)을 가하였다. 5시간 실온에서 교반한 후 감압 증류로 용매를 제거하고 EtOAc에 녹인 다음 1 M 시트르산, 소금물, sat.NaHCO3 및 소금물의 순서로 씻어주고 MgSO4로 건조한 다음 용매를 감압 증류로 제거하여 화합물 22(수율 50 %)를 얻었다. LCMS(M+1; 280)
(3-7) 화합물 23의 합성
(a) 알킬 할라이드와의 반응(R2=CH3); 4-메톡시-6-니트로인다졸-1-카복실산-tert-부틸에스테르
DMF (5 ml)에 화합물 22 (100 mg, 0.358 mmol) 및 Cs2CO3 (140mg, 0.429mmol)를 넣은 용액에 MeI (54mg, 0.375 mmol)를 가하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하여 농축하고 EtOAc로 묽힌 후 물로 씻어주고 MgSO4로 건조한 다음 감압 농축하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(nHex/EtOAc=2/1)로 정제하여 화합물 4-메톡시-6-니트로인다졸-1-카복실산-tert-부틸에스테르(94mg, 수율 90%)를 얻었다.
(b) 알콜과의 Mitsunobu 반응(R2=(CH2)2CH(CH3)2): 4-(3-메틸부톡시)-6-니트로인다졸-1-카복실산-tert-부틸에스테르
화합물 22 (100mg, 0.358mmol) 및 PPh3(141mg, 0.537mmol) 를 무수 THF (5 ml)에 넣고 3-메틸 부탄올 및 DIAD(108 mg)를 천천히 가한 다음 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하여 농축한 후 EtOAc로 묽히고 물로 씻어준 후 MgSO4로 건조하였다. 감압 증류하여 농축하고 실리카겔컬럼크로마토그래피 (nHex/EtOAc=4/1)로 정제하여 화합물 4-(3-메틸부톡시)-6-니트로인다졸-1-카복실산-tert-부틸에스테르 (90mg, 수율 72%)를 얻었다. LCMS(M+1; 350)
(3-8) 화합물 8-2의 합성
화합물 23 (0.317 mmol)을 메탄올(5 ml)에 녹이고 10% Pd/C (50% wet) 를 가한후 수소(1기압)하에서 1시간 교반하고 Celite를 통과하여 여과한다음 감압증류로 용매를 제거하여 화합물 8-2를 합성하고 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
R2=CH3; LCMS(M+1; 264)
R2=(CH2)2CH(CH3)2; LCMS(M+1; 320)
제조예 4: 카바모일 치환기를 갖는 6-아미노 인다졸 (화합물 8-3)의 합성
<반응식 4>
Figure 112013109046716-pat00133
(4-1) 화합물 24의 합성
R3= CH2Ph
화합물 20 (80 mg, 0.449 mmol), 페닐아세트산 (61 mg, 0.449 mmol) 및 TBTU(210 mg, 0.673 mmol) 를 무수 DMF (6 ml)에 넣고 Et3N (0.093 ml, 0.673 mmol)을 가한 다음 반응물을 실온에서 3시간 교반하고 감압 농축한 다음 EtOAc로 묽히고 물로 씻어준 후 MgSO4로 건조하고 감압증류하여 용매르르 제거하였다. 얻은 고체를 메탄올로 씻어주고 진공 건조하여 밝은 노란색 고체로서 화합물 28(100 mg, 수율 76%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6); 8.67(s, 1H), 7.35-7.26(m, 5H), 6.87(s, 2H), 4.51(s, 2H).
(4-2) 화합물 25의 합성
R3= CH2Ph
화합물 24 (100mg, 0.337 mmol)을 메탄올(4 ml)에 녹이고 10% Pd/C (50% wet) 를 가한후 수소(1기압)하에서 1시간 교반하고 Celite를 통과하여 여과한 다음 감압증류로 용매를 제거하여 화합물 8-2를 합성하고 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. LCMS(M+1; 267)
제조예 5: 하이드록시메틸 치환기를 갖는 6-아미노 인다졸 (화합물 8-4)의 합성
<반응식 5>
Figure 112013109046716-pat00134
(5-1) 화합물 25의 합성
화합물 13 (6.0 g, 27.7 mmol)을 MeOH/THF=1/1 (160 ml)에 넣고10% Pd/C (1g)을 가한 후 수소 (1기압)하, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응물을 celite를 통과하여 여과하고 감압 증류하여 농축한 후 실리카겔컬럼크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 화합물 25 (5.221g, 83%)를 얻었다.
(5-2) 화합물 8-4의 합성
화합물 25 (2.0 g, 10.5 mmol)를 THF (80 ml)에 넣고 0 ℃에서 LiAlH4 (1.2 g, 31.4 mmol)를 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응물을 물 (20 ml)에 넣고 3N NaOH (15 ml)을 가한 다음 여과하였다. 여과액을 농축하고 생성된 고체를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 8-4 (0.80g, 수율 47 %)를 합성하였다.
LC-MS: 164.3[M+H]+
1HNMR (400Hz DMSO): δ12.22(1H,s,NH); 7.77(1H,s,CH); 6.48(1H,s,ArH); 6.36(1H,s,ArH); 5.18(2H,s,NH2); 5.15(1H,t,OH); 4.64 (2H,d,CH2).
제조예 6: 옥사다이아졸 치환기를 갖는 6-아미노 인다졸 (화합물 8-5)의 합성
<반응식 6>
Figure 112013109046716-pat00135

(6-1) 화합물 26의 합성
화합물 13 (300 mg, 1.34 mmol)을 n-BuOH (8 ml)에 넣고 히드라진 수화물 (270mg, 5.36 mmol)을 가한 다음 110 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 묽히고 소금물로 씻은 후 MgSO4로 건조한 다음 감압 증류로 농축하여 생성된 고체를 메탄올로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 26 (200mg, 수율 67%)을 얻었다.
(6-2) 화합물 27의 합성
화합물 26 (200 mg, 0.90 mmol)을 1,4-다이옥산 (4 ml)에 넣고 트라이에틸오르토아세테이트 (0.5 ml)을 가한다음 110 ℃에서 15시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 묽히고 소금물로 씻은 후 MgSO4로 건조한 다음 감압 증류로 농축하고 실리카겔컬럼크로마토그래피 (nHex/EtOAc=4/1)로 정제하여 화합물 27 (176 mg, 수율 79%)을 얻었다.
(6-3) 화합물 8-5의 합성
화합물 27 (100mg, 0.408 mmol)을 메탄올(4 ml)에 녹이고 10% Pd/C (50% wet) 를 가한후 수소(1기압)하에서 1시간 교반하고 Celite를 통과하여 여과한 다음 감압증류로 용매를 제거하여 화합물 8-5를 합성하고 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
제조예 7: 할로겐 치환기를 갖는 6-아미노 인다졸 (화합물 8-6)의 합성
<반응식 7>
Figure 112013109046716-pat00136

(7-1) 화합물 28의 합성
X=Cl
화합물 20 (100 mg, 0.57 mmol)을 3N HCl (6 ml)에 넣고 NaNO2(42 mg, 0.6 mmol) 와 CuCl(64 mg, 0.6 mmol)을 가한 다음 실온에서 6시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 묽히고 소금물로 씻은 다음 MgSO4로 건조하고 감압 증류하여 농축한다음 실리카겔컬럼크로마토그래피 (nHex/EtOAc=4/1)로 정제하여 화합물 28 (79 mg, 수율 70 %)을 합성하였다.
(7-2) 화합물 8-6의 합성
화합물 28 (79 mg, 0.39 mmol), 철 (111mg, 1.99 mmol)을 에탄올 (6 ml)에 넣고 NH4Cl 수용액(0.1ml)을 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 1시간 교반하고 Celite를 통과하여 여과한다음 감압증류하여 농축하였다. EtOAc로 묽히고 소금물로 씻은다음 MgSO4로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 다음 화합물 8-6 (X=Cl)을 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
실험예 1: 세포외 신호조절 키나제 (ERK-1/ERK-2) 저해 활성 측정
상기 제조된 화합물의 세포외 신호 조절 키나데 저해 활성을 'Koresawa, M. and Okaba, T. (2004) High-throughput screening with quantitation of ATP concentration: A universal non-radioactove, homogenous assay for protien kinases. Assay Drug Dev. Technol. 2, 153-60 에 기재된 내용에 따라서 측정하였다.
상기 제조예 1 및 2에서 수득된 합성예 101 내지 144의 각각의 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 12.5 mM 농도로 용해시켜 시료 화합물을 준비하였다. 효소 반응은 20 mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, pH 7.4), 5 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA(ethylene glycol tetraacetic acid), 200 mM KCl, 0.05 % TritonX-100 및 1 mM DTT(dithiothreitol)를 함유하는 완충용액에서 수행하였다. 상기 완충용액에 기질로0.33 mg/ml MBP (Maltose Binding Protein) (Upstate) 및 ATP 1 μM를 첨가 한 후 ERK-1활성 평가에는 재조합 ERK-1 효소(M84490) 20 nM을, ERK-2 활성 평가에는 재조합ERK-2 효소(M84489) 50 nM을 첨가하고 30℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액 25 ㎕에 Kinase glo (promega) 25 ㎕를 첨가함으로써 두 번째 반응인 루시퍼레이즈에 의한 반응을 일으켜 ERK-1 또는 ERK-2 반응을 하고 남아있는 ATP의 량을 Fusion a-FP (Packard)를 이용하여 측정하였다. 효소 저해능은 시료 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 제조한 용액을 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 평가하였다. 또한, 효소 저해능은 시험 화합물이 없는 상태에서의 측정값에 대한 시료 화합물 존재시의 측정값을 백분율로 표시하였으며 50%의 효소활성을 저해하는　화합물의 농도를 IC50 (μM) 값으로 판정하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체를 ERK1 및 ERK2에 넣고 저해활성을 측정한 결과, ERK2에 대한 저해 활성(IC50)이 화학식1에 해당하는 모든 화합물에서 2μM 이하이고, 합성예 103, 105, 106, 109, 111, 112, 113, 및 116의 화합물의 경우 0.2~1μM 이하, 합성예 104, 108, 110, 117, 118, 119, 124, 125, 127 및 129의 화합물의 경우 0.1~0.2μM, 합성예 102, 107, 115, 120, 121, 122, 123, 126, 128 및 130 내지 142의 화합물의 경우 0.1 μM 이하로 나타났다.
비교예
본 발명의 화학식 1과 구조는 유사하나 2-아미노 퀴나졸린 모핵에 피페리딘 치환기가 아닌 사이클로 헥실 치환기를 갖는 화학식 2 와 인다졸 대신 피리딘 치환기를 갖는 화학식 3의 화합물의 IC50 값을 구하여 화학식 1의 화합물과 비교하였다.
Figure 112012004329836-pat00065
Figure 112012004329836-pat00066
비교화합물인 화학식 2(합성예 143)은 반응식 1에서 화합물5와 N-Boc-4-하이드록시피페리딘 대신 사이클로헥산올의 반응으로, 화학식 3(합성예 144)는 화합물 6과 인다졸 유도체 대신 4-아미노 피리딘의 반응에 의하여 얻을 수 있었다.
합성예 화합물명 1H NMR LC/MS
143(비교예) (8-사이클로헥실옥시-퀴나졸린-2-일)-(1H-인다졸-6-일)-아민 　 1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ) :
9.15(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.55(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H),7.34-7.28(m, 2H), 4.63(m, 1H), 2.07-2.05(m, 2H), 1.78-1.72(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.48-1.35(m, 4H)		 360.2
144(비교예) [8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-피리딘-4-일-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) :
9.65(s, 1H), 9.43(d, J=7.5Hz, 2H), 7.85-7.82(m, 1H), 7.77-7.68(m, 2H), 7.08(d, J=7.5Hz, 2H), 5.07(m, 1H), 3.62-3.54(m, 2H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.33-2.21(m, 4H) 		322.1
구체적으로, 아래의 표 5의 합성예 143 및 합성예 144의 화합물을 사용하여 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 IC50 값을 측정하였으며, 그 결과를 본 발명의 합성예 101의 화합물에서 얻어진 결과와 함께 아래의 표 5에 나타내었다.
화합물 구조에 따른 ERK 저해활성 비교
합성예
 구조
 IC50(μM)
ERK1 ERK2



101
Figure 112012004329836-pat00067


0.12


0.11



143(비교예)
Figure 112012004329836-pat00068


>10


>10



144(비교예)
Figure 112012004329836-pat00069


>50


>50
상기 표 5에서 확인되는 바와 같이, 화합물 143 및 144은 본 발명의 화학식과 유사한 규조를 가짐에도 불구하고, 2-아미노 퀴나졸린 모핵에서 피페리딘과 인다졸이 없는 화합물로서 10 μM 또는 50 μM 에서도 ERK 저해 활성(IC50)을 나타내지 않았다. 반면에 본 발명의 화학식 1의 구조를 갖는 대응하는 화합물인 합성예 101은 ERK 저해 효과를 보인다. 이러한 결과는, 본 발명의 화학식 1에서 2-아미노 퀴나졸린 모핵에 위치하는 피페리딘 옥시 치환기와 인다졸 치환기가 키나제 활성 억제에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있고, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 기존의 유사한 구조의 2-아미노 퀴나졸린유도체에 대하여 신규할 뿐 아니라 현저한 키나제 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.
또한 102, 107, 115, 120, 121, 122, 123, 126, 128 및 130 내지 142의 화합물의 경우 0.1 μM 이하로 우수한 ERK 저해 활성을 보임으로써 선택적 ERK 저해제로 알려진 Astellas Pharma사의 FR18204 화합물의 ERK 저해 활성 (IC50, ERK1=0.37 μM, ERK2= 0.51 μM )과 비교하여도 우수한 ERK 저해활성을 확인할 수있다.
실험예 2: MTS 에세이
상기 제조예 1에서 제조된 화합물이 세포외 신호조절 키나제 활성 억제를 통하여 암세포 증식 억제 효과를 가짐을 확인하기 위하여, 합성예 101, 102, 104, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 115, 120~123, 126, 128, 130~135, 138~142의 화합물에 대하여 MTS 에세이를 수행하였다 (Barltrop, J.A. et al (1991) 5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4,5-dimethylthiazoly)-3-(4-sulfophenyl) tetrazolium, inner salt (MTS) and related analog of 3-(4,5-dimethylthiazolyl)-2,5,-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reducing to purple water soluble formazans as cell-viability indicators. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1, 611-4; Cory, A.H. et al (1991) Use of an aqueous soluble tertrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture. Cancer Comm. 3, 207-12.)
인간 대장 세포주인 COLO-205(ATCC)를 대상으로 하여 아래와 같은 분석을 수행하였다.
COLO-205 세포는 5% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지(GIBCO, invitrogen)가 들어있는 96웰 플레이트에 각각 5000 세포수/웰의 농도로 분주한 후, 5% CO2 및 37℃조건에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 상기 합성예의 화합물들을 각각 0.2, 1, 5, 25 및 100 μM 농도로 처리하였으며, 대조군으로 디메틸설폭사이드(DMSO)를 화합물 처리시 사용한 페센트와 같은 0.08 중량%로 처리하였다. 그 후, 각 세포를 48시간 동안 배양하였다.
세포의 생존 능력을 확인하기 위해서 상기 각 배양된 세포의 배지에 CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay Kit(Promega)에서 제공되는 MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt)와 PMS (phenazine methosulfate) 혼합액 20 ul를 첨가하여 37 ℃조건에서 1시간 동안 더 배양하였다. 그 후 490 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 대조군 세포의 흡광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포증식 저해 정도를 산출하였으며, 이때 암세포의 증식을 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 EC50(μM) 값으로 산출하였다.
본 발명의 화합물에 대한 암세포 증식 억제 시험 결과 합성예 101, 102, 104, 108, 109, 110, 113, 115, 120 내지 122, 128, 131, 133 내지 135, 및 138 내지 142 의 화합물의 경우 EC50 2~5 μM 의 매우 우수한 암세포 증식 억제 효과를 보여주었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체.
    <화학식 1>
    Figure 112013109046716-pat00070

    상기 식 중, R은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1~C30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알키닐, 치환 또는 비치환된 치환 또는 비치환된 C1~C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5~C30 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시크릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알키닐, 카르복실산, 에스테르, 아마이드, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알킬아마이드, 히드록시, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1~C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알콕시, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1~C30 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 페닐아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 옥사다이아졸 및 치환 또는 비치환된 카르밤산 중 하나이며,
    상기 치환은 하나 이상의 수소를 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 니트로; 시아노; 옥소(=O); 티옥소(=S); 아지도; 니트로소; 아미노; 히드라지노; 포르밀; 알킬; 알콕시; 아릴; 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 할로알킬 그룹; -OCH2Cl,-OCHF2, -OCF3, 등과 같은 할로알콕시; 벤질옥시, 페닐에톡시 등과 같은 아릴알콕시; 시클로알킬; -O-시클로알킬; 헤테로시클릴; 헤테로아릴; 알킬아미노; -0-CH2- 시클로알킬; -COORa; -C(0)Rb; -C(O)NRaRb; -NRaC(0)NRbRc; -NRaC(O)ORb; -NRaRb; -NRaC(O)Rb; -0Ra; -0RaC(0)0Rb; -C(0)NRaRb; -OC(O)Ra; -RaNRbRc; -Ra0Rb로 바꾼것으로서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 원자; 알킬; 알킬렌; 아릴; 아릴알킬; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 Ra, Rb 및 Rc는 0 내지 2 개의 이종 원자를 갖는 탄소수 3 내지 7개의 원자로 된 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, 알콕시 그룹이 존재하는 경우, 상기 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 t-부톡시이며; 할로겐이 존재하는 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며; 알킬 그룹 존재하는 경우, 상기 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 또는 이의 치환된 것이며; 알케닐 그룹이 존재하는 경우, 상기 알케닐 그룹은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 2-메틸-l-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이며; 알키닐 그룹이 존재하는 경우, 상기 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이며; 시클로알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 퍼히드로나프틸, 아다만틸, 가교된 시클릭 그룹들 또는 스피로비시클릭 그룹들(spirobicyclic groups)이며; 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이 존재하는 경우, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹은 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 디옥솔라닐, 피리딜, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 피롤릴, 피페로닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 페닐피페리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리딜, 피페리도피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리도닐, 2-옥소피레라지닐, 2-옥소피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴 그룹이며; 아릴 그룹이 존재하는 경우, 상기 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 인다닐 또는 비페닐이며; 히드록시알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 히드록시알킬 그룹은 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이며; 아마이드 그룹이 존재하는 경우 아마이드 그룹은 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 알킬아마이드, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 할로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 페닐아마이드, 또는 치환 또는 비치환된 C1 ~ C30 페닐알킬아마이드이며, 이때 상기 페닐기 중 하나 이상의 수소원자는 은 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 알킬술포닐, 알킬티오, -CO2알킬, -COOH, -CONH2, -CHO, -CH2OH, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 니트로 중 하나 이상에 의하여 독립적이고 선택적으로 치환될 수 있으며; 헤테로시크릴알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 헤테로시클릴알킬 그룹은 옥사디아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 테트라졸릴메틸, 모르폴리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르포닐로부터 선택되며; 헤테로아릴알케닐 그룹이 존재하는 경우, 상기 헤테로아릴알케닐 그룹은 피리디닐에테닐, 티에닐에테닐 또는 트리아졸릴에테닐이며; 및 헤테로아릴알키닐 그룹이 존재하는 경우, 상기 헤테로아릴알키닐 그룹은 피리디닐에티닐 또는 티에닐에티닐인 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R은 수소, 치환 또는 비치환된 카복실산 메틸에스테르, 치환 또는 비치환된 카복실산, 치환 또는 비치환된 하이드록시 메틸, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 N,N-다이메틸아마이드, 치환 또는 비치환된 메틸아마이드, 치환 또는 비치환된 벤질아마이드, 클로로, 치환 또는 비치환된 4-클로로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 페닐아마이드, 치환 또는 비치환된 페닐 펜에틸아마이드, 프루오르, 치환 또는 비치환된 벤질카바모일, 치환 또는 비치환된 이소프로필아마이드, 치환 또는 비치환된 3-메틸부톡시, 치환 또는 비치환된 메톡시, 치환 또는 비치환된 5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 치환 또는 비치환된 tert-부틸아마이드, 치환 또는 비치환된 sec-부틸아마이드, 치환 또는 비치환된 사이클로펜틸아마이드, 치환 또는 비치환된 부틸아마이드, 치환 또는 비치환된 (2-다이메틸아미노에틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 사이클로프로필아마이드, 치환 또는 비치환된 사이클로헥실아마이드, 치환 또는 비치환된 (2-메톡시에틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 (1-에틸프로필)-아마이드, 치환 또는 비치환된 이소부틸아마이드, 치환 또는 비치환된 프로필아마이드, 치환 또는 비치환된 에틸아마이드, 치환 또는 비치환된 사이클로프로필메틸아마이드, 치환 또는 비치환된 (2-모폴린-4-일에틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 (3-메틸부틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 인단-2-일아마이드, 치환 또는 비치환된 (2,2,2-트라이플루오로에틸)-아마이드, 치환 또는 비치환된 메톡시카보닐 메틸아마이드, 치환 또는 비치환된 1(R)-메톡시카보닐 에틸아마이드, 치환 또는 비치환된 2-클로로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 3-클로로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 2,3-다이클로로벤질아마이드, 치환 또는 비치환된 2,5-다이클로로벤질아마이드, 및 치환 또는 비치환된 2-클로로-4-플루오르벤질아마이드로 이루어진 군으로 부터 선택되는 어느 하나인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R은 수소,아민, 염소, 플루오르 또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 어느 하나인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체, 단 기호*는 상기 화학식 1의 잔여부분에 대한 R의 결합점을 나타낸다:
    Figure 112013109046716-pat00137

    Figure 112013109046716-pat00138

    Figure 112013109046716-pat00139

    Figure 112013109046716-pat00140
    .
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 메틸에스테르, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산, {6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-일}-메탄올, N*6*-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-1H-인다졸-4,6-다이아민, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 다이메틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 메틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 벤질아마이드, (4-클로로-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 4-클로로벤질아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 페닐아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 펜에틸아마이드, (4-플루오르-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민, 2-페닐-N-{6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-일}-아세트아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 이소프로필아마이드, [4-(3-메틸부톡시)-1H-인다졸-6-일]-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민, (4-메톡시-1H-인다졸-6-일)-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민, [4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일]-아민, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 tert-부틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 sec-부틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로펜틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 부틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노에틸)-아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로프로필아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-메톡시에틸)-아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (1-에틸프로필)-아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 이소부틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 프로필아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 에틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 사이클로프로필메틸아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일에틸)-아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (3-메틸부틸)-아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 인단-2-일아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로에틸)-아마이드, ({6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸에스테르, 2(R)-({6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸에스테르, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2-클로로벤질아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 3-클로로벤질아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2,3-다이클로로벤질아마이드, 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2,5-다이클로로벤질아마이드, 및 6-[8-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-인다졸-4-카복실산 2-클로로-4-플루오르벤질아마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체를 유효 성분으로 포함하는 암의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 암은 신호조절 키나제 활성에 의하여 유발되는 암인 것인 암의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 암은 폐암, 췌장암, 결장암 (예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수형성이상증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 간엽 기원의 암, 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 및 갑상선 미분화암으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 암의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제6항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 인간을 제외한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
KR1020120005284A 2012-01-17 2012-01-17 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 KR101360948B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120005284A KR101360948B1 (ko) 2012-01-17 2012-01-17 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120005284A KR101360948B1 (ko) 2012-01-17 2012-01-17 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130084474A KR20130084474A (ko) 2013-07-25
KR101360948B1 true KR101360948B1 (ko) 2014-02-12

Family

ID=48995068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120005284A KR101360948B1 (ko) 2012-01-17 2012-01-17 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101360948B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3078660B1 (en) * 2013-12-06 2022-07-13 MycHunter Therapeutics, Inc. Novel quinazoline derivative

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080111114A (ko) * 2006-04-06 2008-12-22 노파르티스 아게 Ｐｄｋ1 억제를 위한 퀴나졸린

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080111114A (ko) * 2006-04-06 2008-12-22 노파르티스 아게 Ｐｄｋ1 억제를 위한 퀴나졸린

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130084474A (ko) 2013-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2387653C2 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
KR101116756B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
KR101028952B1 (ko) 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
TW201823245A (zh) Fgfr4 抑制劑、其製備方法與藥學上的應用
CN113061132B (zh) 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
KR102564533B1 (ko) 헤테로아릴 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
TWI707855B (zh) 咪唑并嗒類化合物及其用途
IL303451A (en) PRMTS inhibitors
KR102396930B1 (ko) 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
CN103965120A (zh) 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN110734437B (zh) 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
JP2017520602A (ja) 新規な置換ピリミジン化合物
KR20200100429A (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
KR20230004612A (ko) 염증성 질병의 치료를 위한 치환된 피리딘
WO2018121400A1 (zh) 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
Zhang et al. Synthesis and antitumor activity evaluation of PI3K inhibitors containing 3-substituted quinazolin-4 (3H)-one moiety
CN115260187A (zh) 吡啶酮化合物及其用途
CN112313207A (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN109970717B (zh) 4-(脂肪环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN109641908B (zh) 五元杂环并[3,4-d]哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
US11572359B2 (en) PARP/PI3K double-target inhibit containing pyridopyrimidine structure
KR101360948B1 (ko) 신규한 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제
KR20190066072A (ko) Pi3k 억제제인 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 용도
EP4083021A1 (en) Cyano-substituted pyridine and cyano-substituted pyrimidine compound and preparation method therefor and application thereof
WO2021023888A1 (en) Isoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170125

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190108

Year of fee payment: 8