KR102396930B1 - 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암세포에 대한 우수한 항 증식 효능을 나타내는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체와, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 증식성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물, 및 암세포에 대한 항암 조성물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 우수한 암세포 억제 활성 및 항증식 효능을 나타내므로, 암세포 저해는 물론이고 나아가 암 전이 및 증식성 질환의 예방 또는 암 치료에 유용하다.

Description

피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 {PYRIDO[3,4-d]PYRIMIDIN DERIVATIVES AND PHAMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 히드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소로서, 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하며 세포 신호 전달에 중요한 역할을 하고 있다.
단백질 키나아제는 진핵 생물 유전체의 약 2% 정도 되며, 사람 유전체에는 약 518 종이 존재한다. 단백질 키나아제는 타이로신을 인산화하는 타이로신 단백질 키나아제와 세린, 트레오닌을 인산화하는 세린/트레오닌 키나아제로 분류된다. 그 중 약 90 종 이상은 타이로신 키나아제이며, 수용체 타이로신 키나아제 (RTK)와 비수용체 타이로신 키나아제 (NRTK)로 나뉜다. 수용체 타이로신 키나아제는 세포 표면에 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인을 가지고 있고, 세포질에 타이로신 잔기를 인산화할 수 있는 활성부위를 갖고 있는 막단백질이다. 비수용체 타이로신 키나아제는 핵과 세포질에 존재하는 단일 타이로신 키나아제 도메인으로 수용체의 모양은 아니지만 신호를 받아 타이로신 잔기를 인산회시킨다.
단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단밴직 키나아제의 유전자 변이, 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 암세포의 성장과 전이에 결정적인 역할을 하게 된다. 비정상적으로 조절되는 대표적인 단백질 키나아제로는 EGFR, VEGFR, PDGFRB, c-KIT, ABL1, SRC, BRAF, FGFR, BTK, SYK, ALK, MET, CDK, MEK, mTOR, JAK, LCK, PLK, RSK, LYN, FMS, TIE2, RET, AKT, MAP, FAK, DDR, FLT3, 그리고 FES 등이 있다. 특히 수용체 타이로신 키나아제는 세포 성장에 대한 외부 신호와 내부 반응에 대한 신호전달 경로에 주로 관여하므로, 이를 억제하여 암세포 성장의 억제 및 사멸도 일으킬 수 있다.
이와 같은 특징으로 키나아제의 활성 억제는 항암제 개발을 위한 주요 타겟으로 주목받고 있으며, 다양한 키나아제를 표적으로 저분자 유기화합물의 개발 연구가 활발히 진행되었다.
키나아제 억제제로는 Bcr-Abl 및 PDGFR 타이로신 키나아제 저해제인 글리벡 (Gleevec®: imatinib, Novartis), Her-2 항체인 허셉틴 (Herceptin®: trastuzumab, Genentech), EGFR 저해제인 이레사 (Iressa®: gefitinib, AstraZeneca), Raf, VEGFR, KIT, RET, PDGFR-B 및 FLT-3 저해제인 넥사바 (Nexavar®: sorafenib, bayer), BRAF 저해제인 젤보라프(Zelboraf®: vemurafenib, Roche), EGFR 항체인 어비툭스 (Erbitux®: cetuximab, Imclone), EGFR 저해제인 타세바 (Tarceva®: erlotinib, Genentech/ Roche), 그리고 KDR 저해제인 수텐트 (Sutent®: sunitinib, Pfizer) 등이 있으며, 이들은 백혈병, 유방암, 비소세포성 폐암, 간암, 악성 흑색종, 대장암 등의 항암치료제로 FDA 승인을 받아 탁월한 치료효능으로 1차 표준요법으로 널리 사용되고 있다. 이외에도, 여러 화합물들이 임상 실험 중에 있다.
한편, 급성골수성백혈병 (Acute Myeloid Leukemia, AML)은 치명적인 혈액질환 중 하나로서, 혈액세포가 비정상적으로 분화하면서 끊임없이 증식하는 질병이다. 급성골수성백혈병 (AML)환자의 16% 이상이 점 돌연변이 된 RAS (small G단백질) 단백질을 가지고 있으며, RAS 동효소 중에서 NRAS 돌연변이가 대부분 (10% 이상)을 차지한다. 이러한 이유로 NRAS G단백질은 AML을 치료하기 위한 유망한 약물표적으로 간주되어 왔다. 원암유전자인 RAS가 돌연변이 되면 지속적으로 RAS가 활성화 (gain-of-function)되고, RAS 하위의 다양한 신호체계가 활성화 되어 암세포 성장이 가속화된다.
지난 40년 동안 RAS 점 돌연변이 종 또는 RAS하위의 주요 신호분자가 표적으로 제안되었지만 돌연변이 RAS 신호체계의 복잡성과 보상효과로 인해 in vivo 실험과 임상실험까지 이어지지 못했다. 예를 들어, RAS 하위의 주요 분자인 MEK을 저해하는 selumetinib (AZD 6244)은 임상 2상에서 NRAS 돌연변이 유전자를 가진 AML환자 3명 모두에서 치료효과를 보이지 않았다. 이 외에 표적을 찾기 위한 시도로 RNA interference 스크리닝을 통해 KRAS 돌연변이와 유전적으로 합성치사 관계에 있는 단백질 (TBK1, STK33 그리고 GATA2)들을 밝혔다. 하지만 이 역시도 임상적인 치료효과를 얻지 못했다. 특히 STK33의 경우 전 임상단계에서 세포 기반의 약리학적 스크리닝 (pharmacologic screening)을 통해 KRAS 돌연변이와 합성치사원리를 이용한 치료전략이 성립될 수 없음이 증명되었다. 또한, 최근에 세포기반의 약리학적 스크리닝을 통해 RAS 돌연변이 신호전달체계를 선택적으로 저해하는 화합물 (GNF 7)을 확보하고, 전임상 백혈병 모델에서의 저해효과를 확인한 바 있다. 상기 GNF 7 화합물의 작용기전은 RAS 돌연변이 하위에서 특이적으로 세포성장에 기여하는 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제를 동시에 저해하는 것이다. 이는 실제 NRAS 돌연변이를 갖는 AML 환자 세포 샘플에서도 그 효능을 나타내었다. GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해제는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 다양한 혈액암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다.
한편, 국제공개특허 WO 2005-011597호 (특허문헌 1)에는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 모핵구조로 가지는 아마이드 화합물이 개시되어 있고, 상기 화합물이 Abl, BCR-Abl 등 키나아제 활성으로 야기되는 질환 또는 증상의 치료에 유효함이 개시되어 있다. 하지만, 상기 특허문헌 1에서는 BCR-Abl 저해활성을 근거로, 아마이드 화합물을 만성골수성백혈병 (chronic Myelogenous Leukemia, CML) 치료제로 유용함이 개시되어 있을 뿐이다.
국제특허출원 WO 2015-011597
Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439-5448. Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133-43. Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860-2865. Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia:a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490-498. Johnson, D. B.; Smalley, K. S.; Sosman, J. A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014, 20(16), 4186-92. H Cho, I Shin, E Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 2018, 61 (18), 8353-8373
따라서 본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해활성을 가지는 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체가 유효성분으로 함유되는 암질환의 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 함유하는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환의 치료제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020004579876-pat00001
상기 화학식 1에서,
B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
Y는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
L은 -NR4-; -NR4CH2-; -NHR4-; -NR4C(O)-; -C(O)NR4-; -NR4C(O)NR4-; -S(O)2-; -NR4S(O)2-; 및 -S(O)2NR4- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; C1-C6 알킬기; 및 옥사졸기;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 ABL1, ABL2/ARG, ACK1, ARAF, BLK, BMX/ETK, BRAF, BRK, BTK, c-Kit, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, HCK, HGK/MAP4K4, JAK1, JAK2, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LCK, LYN, LYN B, MEKK1, MLK4, MYLK3, NEK5, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RET, RIPK2, RIPK4, SIK2, SRPK1, TAOK3/JIK, TLK1, TNK1, TXK, TYK2, YES/YES1, YSK4/MAP3K19, ZAK/MLTK 등 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암 세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 치료, 예방 및 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히 본 발명에 따른 화합물은 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 급성골수성백혈병 (AML) 치료에 유효하다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구를 지속한 결과, 암세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내는 항암 화합물, 특히 선택적인 키나아제 활성 억제제로서 암의 예방 또는 치료에 유용한 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020004579876-pat00002
상기 화학식 1에서,
B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
Y는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
L은 -NR4-; -NR4CH2-; -NHR4-; -NR4C(O)-; -C(O)NR4-; -NR4C(O)NR4-; -S(O)2-; -NR4S(O)2-; 및 -S(O)2NR4- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; C1-C6 알킬기; 및 옥사졸기;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 일측면에서, B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기이고; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고
R2 및 R3는 각각 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R4R5); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR4R5); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R4 및 R5은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물은 하기 화학식 2 내지 9로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물인, 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112020004579876-pat00003
[화학식 3]
Figure 112020004579876-pat00004
[화학식 4]
Figure 112020004579876-pat00005
[화학식 5]
Figure 112020004579876-pat00006
[화학식 6]
Figure 112020004579876-pat00007
[화학식 7]
Figure 112020004579876-pat00008
[화학식 8]
Figure 112020004579876-pat00009
[화학식 9]
Figure 112020004579876-pat00010
상기 화학식 2 내지 9에서,
B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다
본 발명의 일측면에서, B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기이고; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고
R2 및 R3는 각각 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
A 는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R1 은 수소; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R2 는 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
R3 는 C1-C6 알킬기이며;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, B는 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 헥산; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 사이오펜; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 벤조퓨란; 치환 또는 비치환된 나프탈렌; 치환 또는 비치환된 안트라센; 또는 치환 또는 비치환된 페나트렌이고;
A 는 수소; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 사이클로프로판; 치환 또는 비치환된 사이클로부탄이며; 치환 또는 비치환된 에탄; 치환 또는 비치환된 부탄; 치환 또는 비치환된 펜탄이며; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 연결된 몰포리노기이며;
R1 은 수소; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 연결된 몰포리노기이며;
R2 는 수소; 염소; 불소; 브롬; 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐기이고;
R3 는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;인
화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 26로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
(화합물번호 1) N-(3-(8-클로로-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 2) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-바이닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 3) N-(3-(8-에틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 4) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 5) N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 6) N-(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 7) N-(3-(8-메톡시-2-몰폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 8) N-(3-(8-메톡시-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 9) N-(3-(8-메톡시-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 10) N-(3-(8-메톡시-2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 11) N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 12) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴린메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 13) 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 14) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 15) 4-(2,4-다이메틸-1H-이미다조-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 16) 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 17) N-(3-(2-아미노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 18) N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 19) N-(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 20) N-(4-메틸-3-(2-(페닐아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 21) N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라조-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 22) N-(3-(2-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 23) N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 24) N-(3-(2-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드;
(화합물번호 25) N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드; 및
(화합물번호 26) N-(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '할로겐기'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
(화합물번호 1) N-(3-(8-클로로-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00011
(화합물번호 2) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-바이닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00012
(화합물번호 3) N-(3-(8-에틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00013
(화합물번호 4) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00014
(화합물번호 5) N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00015
(화합물번호 6) N-(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00016
(화합물번호 7) N-(3-(8-메톡시-2-몰폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00017
(화합물번호 8) N-(3-(8-메톡시-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00018
(화합물번호 9) N-(3-(8-메톡시-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00019
(화합물번호 10) N-(3-(8-메톡시-2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00020
(화합물번호 11) N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00021
(화합물번호 12) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴린메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00022
(화합물번호 13) 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00023
(화합물번호 14) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00024
(화합물번호 15) 4-(2,4-다이메틸-1H-이미다조-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00025
(화합물번호 16) 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00026
(화합물번호 17) N-(3-(2-아미노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00027
(화합물번호 18) N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00028
(화합물번호 19) N-(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00029
(화합물번호 20) N-(4-메틸-3-(2-(페닐아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00030
(화합물번호 21) N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라조-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00031
(화합물번호 22) N-(3-(2-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00032
(화합물번호 23) N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00033
(화합물번호 24) N-(3-(2-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드
Figure 112020004579876-pat00034
(화합물번호 25) N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드
Figure 112020004579876-pat00035
(화합물번호 26) N-(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00036
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학조성물은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 상기 단백질 키나아제는 구체적으로 ABL1, ABL2/ARG, ACK1, ARAF, BLK, BMX/ETK, BRAF, BRK, BTK, c-Kit, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, HCK, HGK/MAP4K4, JAK1, JAK2, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LCK, LYN, LYN B, MEKK1, MLK4, MYLK3, NEK5, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RET, RIPK2, RIPK4, SIK2, SRPK1, TAOK3/JIK, TLK1, TNK1, TXK, TYK2, YES/YES1, YSK4/MAP3K19, ZAK/MLTK 등이 포함될 수 있다.
따라서 본 발명의 약학조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히, 본 발명의 약학조성물은 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해활성을 가지고 있으므로, NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 다양한 혈액암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 NRAS 돌연변이 세포주 (OCI-AML3)의 증식 억제 활성을 나타내면서 Ba/F3(Parental)세포주에 대해서는 억제활성을 나타내지 않으므로, 급성골수성백혈병 (AML) 치료제로서 특히 유효하다.
바람직하게는, 상기 암은 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 것을 특징으로 하고, 더욱 바람직하게는 상기 단백질 키나아제는 GCK 및 ACK1로부터 1 이상 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암이 NRAS 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 NRAS 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 급성골수성백혈병 (AML)인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 NRAS G12D를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일예로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar®, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의“치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
합성예 : 화학식 1의 피리도[3,4- d ]피리미딘 유도체 화합물 제조
합성예 1. (화합물번호 1) N -(3-(8-클로로-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00037
단계 1: 메틸 5-브로모-2-(메틸사이오)피리미디딘-4-카복시레이트
Figure 112020004579876-pat00038
아세틸클로라이드 (1.1 eq, 10.5 mL) 0 oC에서 메탄올 (200 ml)에 녹였다. 0 oC에서 10 분 간 교반한 후에 5-브로모-2-(메티라이오)피리미딘-4-카복시릭에시드 (25 g, 1 eq.) 15분에 걸쳐 천천히 넣어주었다. 4 시간 동안 환류, 냉각한다. 반응 종결 후에는 가압 하에 농축하였다. 다이클로로메세인으로 묽힌 후 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 에틸아세테이트와 헥세인을 이용하여 고체화한 후, 필터하여 노란색의 목적화합물 (20 g, 76%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.68 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.54 (3H, s). LCMS (ESI): 263 (M + H)+.
단계 2: 트라이메틸((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)실레인
Figure 112020004579876-pat00039
둥근 바닥플라스크에 2-브로모-1-메틸-4-나이트로벤젠 (15 g, 1 eq), 다이아이소프로필에틸아민 (24 mL, 2 eq), Pd(PPh3)4 (4 g, 0.05 eq), 요오드화제일구리 (1.3 g, 0.1 eq) 와 트라이메틸실리아세틸렌 (12 mL, 1.2 eq) 을 다이메틸포름아마이드 (50 mL)을 사용하여 녹여 주었다. 80 oC에서 4 시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (2% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 갈색의 목표화합물 (10.5 g, 65%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 8.18 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.54 (3H, s), 0.28 (9H, s).
단계 3: 2-에티닐-1-메틸-4-나이트로벤젠
Figure 112020004579876-pat00040
둥근바닥플라스크에 탄산칼륨 (15 g, 2.5 eq) 와 메탄올 (100 mL)을 넣고, 트라이메틸((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)실레인 (10.0 g, 1eq)을 천천히 적가하였다. 반응 종결 후에 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후 암모늄클로라이드 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (2% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 검정색의 목표화합물 (5.5 g, 80%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 8.23 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.13 (1H, s), 2.55 (3H, s).
단계 4: 메틸 5-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)-2-(메틸사이오)피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112020004579876-pat00041
둥근바닥플라스크에 메틸 5-브로모-2-(메틸사이오)피리미디딘-4-카복시레이트 (5 g, 1 eq.), 2-에티닐-1-메틸-4-나이트로벤젠 (4.5 g, 1.2 eq.), PdCl2(PPh3)2 (670 mg, 0.05 eq.)와 요오도화 제일구리 (362 mg, 0.1 eq)를 넣어주었다. 트라이에틸아민을 용매로 첨가한 후, 80 oC에서 25 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 다이클로로메세인으로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (5% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 흰색의 목표화합물 (5 g, 77%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 9.06 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.02 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.63 (3H, s). LCMS (ESI): 344 (M + H)+.
단계 5: 5-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)-2-(메틸사이오)피리미딘-4-카복실릭 에시드
Figure 112020004579876-pat00042
둥근바닥플라스크에 메틸 5-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)-2-(메틸사이오)피리미딘-4-카복실레이트 (5 g, 1 eq.) 을 넣고, 테트라하이드로퓨란 (50 mL)을 넣어 녹여주었다. 0 oC에서 2N 수산화 나트륨 포화수용액 (40 mL)을 천천히 적가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 가압 하에 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 염화수소를 사용하여 pH를 3-4으로 만들었고, 이 때 생긴 고체를 필터하였고, 물 (2 X 50 mL)로 씻어주었다. 건조하여 노란색의 목표화합물 (3.4 g, 97%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 9.08 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.50 (1H, brs), 2.59 (3H, s), 2.57 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)+.
단계 6: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)-8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온
Figure 112020004579876-pat00043
둥근바닥플라스크에 5-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)-2-(메틸사이오)피리미딘-4-카복실릭 에시드 (3.4 g, 1 eq)을 넣고, 톨루엔 (25 mL)를 넣어 녹여 주었다. p-톨루엔설포닉 에시드 1수화물 (500 mg, 0.8 eq)을 넣어주고, 110 oC에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 10% 메탄올/다이클로로메세인으로 묽힌 후, 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (50% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (2.4 g, 71%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 9.20 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.68 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)+.
단계 7: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure 112020004579876-pat00044
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)-8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온 (2.4 g, 1 eq.), 아세트산 (25 mL), 아세트산암모늄 (5.6 g, 10 eq) 넣고, 90 oC 12시간 동안 교반하였다. 가압 하에 아세트산를 제거한 후 20%아이소프로판올/클로로폼으로 묽혀주었다. 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하여 갈색의 목표 화합물 (2.2 g, 92%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 12.34 (1H, brs), 9.22 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, s), 2.63 (3H, s), 2.44 (3H, s). LCMS (ESI): 329 (M + H)+. LCMS (ESI): 329 (M + H)+.
단계 8: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸설포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure 112020004579876-pat00045
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (2.2 g, 1 eq)을 다이클로로메세인 (25 mL)에 녹였다. 0 oC에서 3-클로로퍼벤조익 에시드 (3.5 g, 3 eq.)을 넣고, 상온에서 24 시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응이 종결되면 10% 메탄올/다이클로로메세인으로 묽힌 후, 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (1.2 g, 50%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 11.30 (1H, brs), 9.58 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, s), 3.44 (3H, s), 2.60 (3H, s). LCMS (ESI): 361 (M + H)+.
단계 9: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure 112020004579876-pat00046
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸설포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (1.2 g, 1 eq.), N-(6-메틸피리미딘-3-일)포름아마이드 (685 mg, 1.5 eq.), 세슘카보네이트 (5.5 g, 5 eq.) 와 다이메틸설폭사이드 (10 mL)를 넣어주었다. 90 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (400 mg, 31%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 11.99 (1H, brs), 10.23 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, s), 2.45 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 389 (M + H)+.
단계 10: 8-클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
Figure 112020004579876-pat00047
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (400 mg, 1 eq)을 넣고, 염화포스포릴 (40 eq)을 넣어 주었다. 70 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 10% 메탄올/다이클로로메세인으로 묽힌 후, 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (250 mg, 60%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 10.71 (1H, s), 9.57 (1H, s), 9.19 (1H, brs), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.56 (3H, s), 2.48 (3H, s). LCMS (ESI): 407 (M + H)+.
단계 11: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-클로로-N-(6-메틸피리미딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
Figure 112020004579876-pat00048
둥근바닥플라스크에 8-클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (240 mg, 1 eq), 철 (330 mg, 10 eq.), 염화암모늄 (313 mg, 10 eq.) 과 테트라하이드로퓨란:메탄올:물 (2:1:1, 6 mL)을 넣어주었다. 80 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 20% 메탄올/다이클로로메세인으로 씻어주고, 이 여과액을 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올 /다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (160 mg, 72%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 10.55 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.13 (1H, brs), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.76 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.03 (2H, brs), 2.45 (3H, s), 2.23 (3H, s). LCMS (ESI): 377 (M + H)+.
단계 12: N-(3-(8-클로로-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00049
둥근바닥플라스크에 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-클로로-N-(6-메틸피리미딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (160 mg, 1 eq.)을 넣고, 테트라하이드로퓨란:다이클로로메세인 (4:1, 5 mL)을 넣어 녹였다. 0 oC에서 다이아이소프로필에틸아민을 넣고, 10 분 동안 교반하였다. 그 후 3-트라이플루오르메틸 벤조익 클로라이드 (132 mg, 1.5 eq.)를 천천히 적가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (110 mg)을 얻었다.
1H-NMR: (400 MHz, CD3OD): δ (ppm): 9.54 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (3H, m), 7.99 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.50 (3H, s), 2.45 (3H, s). LCMS (ESI): 549 (M + H)+.
합성예 2. (화합물번호 2) N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-바이닐피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00050
둥근바닥플라스크에 화합물번호 1의 N-(3-(8-클로로-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (40 mg, 1 eq), 트라이뷰틸(바이닐)틴 (32 mg, 1.3 eq.), Pd(PPh3)4 (2.8 mg, 0.03 eq.) 과 1,4-다이옥세인 (6 mL)을 넣었다. 2 시간 동안 환류, 냉각하였다. 반응이 종결되면, 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (12 mg)을 얻었다.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.18 (1H, s), 9.56 (1H, s), 8.21 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.74 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.48 (3H, s). LCMS (ESI): 541 (M + H)+.
합성예 3. (화합물번호 3) N -(3-(8-에틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00051
둥근바닥플라스크에 화합물번호 2의 N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-바이닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오프메틸)벤즈아마이드 (10 mg, 1 eq.) 을 넣고 메탄올 (2 mL)을 넣어 녹였다. Pd/C (3 mg, 30 wt. %) 을 넣고, 수소 풍선을 이용하여 수소 기체를 가압하였다. 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 가압하에 농축하였다. 에틸 에테르와 헥세인을 이용하요 고체화였고, 필터하고, 건조하여 노란색의 목표화합물 (2.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.18 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.83 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.33 (1H, d), 3.46 (2H, q), 2.59 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.5 (3H, t). LCMS (ESI): 543 (M + H)+.
합성예 4. (화합물번호 4) N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00052
둥근바닥플라스크에 화합물번호 1의 N-(3-(8-클로로-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (60 mg, 1eq) 과 테트로하이드로퓨란 (5 mL)를 넣고, 15 분 동안 질소풍선을 이용해 용매 내의 기체를 제거하였다. 그 후 PdCl2(dppf) (8 mg, 0.1 eq.), 테트라메틸에틸렌다이아민 (44 mg, 3.4 eq.)과 수소화붕소나트륨 (14 mg, 3.4 eq.)을20 분에 걸쳐서 상온에서 적가하였다. 반응일 종결되면, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 연한 노란색의 목표화합물 (10 mg, 17%)을 얻었다.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 10.54 (1H, s), 10.30 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.21(1H, s), 8.99 (1H, brs), 8.31 (3H, m), 7.98 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.45 (3H, s), 2.38 (3H, s). LCMS (ESI): 515 (M + H)+.
합성예 5. (화합물번호 5) N -(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-8-메톡시피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00053
단계 1: 8-메톡시-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘
Figure 112020004579876-pat00054
둥근바닥플라스크에 화합물번호 1의 단계7의 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (3.3 g, 1 eq), 아이오딘화 메틸 (2 mL, 3 eq), 탄산칼륨 (5.5 g 4 eq)과 아세토나이트릴 (50 mL)을 넣었다. 80 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하고, 20% 아이소프로판올/클로로폼으로 씻어 주었다. 감압 하에 농축하였고, 크로마토그래피방법 (0-5% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (0.54 g, 25%)을 얻었다. LCMS (ESI): 343 (M + H)+.
단계 2: 3-(8-메톡시-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸아닐린
Figure 112020004579876-pat00055
둥근바닥플라스크에 8-메톡시-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘 (300 mg, 1 eq), 철 (500 mg, 10 eq), 테트라하이드로퓨란:메탄올 (2:1, 15 mL)와 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 넣었다. 80 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하고, 20% 아이소프로판올/클로로폼으로 씻어 주었다. 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 에틸 에테르를 이용하여 고체화하고, 필터 하였고, 건조하여 노란색의 목표화합물 (164 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (ESI): 313 (M + H)+.
단계 3: N-(3-(8-메톡시-2-(메틸사이오)피리미도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00056
둥근바닥플라스크에 3-(8-메톡시-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸아닐린 (100 mg, 1 eq), 다이아이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 3 eq)와 테트라하이드로퓨란:다이클로로메세인 (4:1, 15 mL)을 넣었다. 0 oC에서 3-트라이플루오르메틸 벤조익 클로라이드 (0.06 ml, 1.5 eq)을 넣고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 다이클로로메세인으로 묽힌 후 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 에틸 에테르를 이용하여 고체화하고, 필터 하였고, 건조하여 노란색의 목표화합물 (110 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (ESI): 485 (M + H)+.
단계 4: N-(3-(8-메톡시-2-(메틸설포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00057
둥근바닥플라스크에 N-(3-(8-메톡시-2-(메틸사이오)피리미도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (100 mg, 1 eq) 와 다이클로로메세인 (10 mL)을 넣었다. 0 oC에서 3-클로로퍼벤조익 에시드 (70 mg, 2.5 eq) 을 넣고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결 되면 20% 아이소프로판올/클로로폼으로 묽힌 후, 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 에틸 에테르를 이용하여 고체화하고, 필터 하였고, 건조하여 노란색의 목표화합물 (52 mg, 49%)을 얻었다. LCMS (ESI): 517 (M + H)+.
단계 5: N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00058
둥근바닥플라스크에 N-(3-(8-메톡시-2-(메틸설포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (50 mg, 1 eq), 2-아미노에탄올 (2 eq) 과 다이메틸포름아마이드 (2 mL)을 넣었다. 80 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 가압 하에 농축하고, 크로마토그래피방법으로 정제하여 노란색의 목표화합물을 얻었다.
LCMS (ESI): 498 (M + H)+.
합성예 6. (화합물번호 6) N -(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-8-메톡시피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00059
화합물번호 5의 단계 5에서 2-아미노에탄올 대신 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실험방법은 동일하다.
LCMS (ESI): 494 (M + H)+.
합성예 7. (화합물번호 7) N -(3-(8-메톡시-2-몰폴리노피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00060
화합물번호 5의 단계 5에서 2-아미노에탄올 대신 몰폴린을 사용한 것을 제외하고, 실험방법은 동일하다.
LCMS (ESI): 524 (M + H)+.
합성예 8. (화합물번호 8) N -(3-(8-메톡시-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00061
둥근바닥플라스크에 화합물번호 5의 단계 4의 N-(3-(8-메톡시-2-(메틸설포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸) 벤즈아마이드 (50 mg, 1 eq), N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 (2 eq), 세슘카보네이트 (3 eq) 와 다이메틸포름아마이드 (2 mL)을 넣었다. 80 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 가압 하에 농축하고, 크로마토그래피방법으로 정제하여 노란색의 목표화합물을 얻었다.
LCMS (ESI): 545 (M + H)+.
합성예 9. (화합물번호 9) N -(3-(8-메톡시-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00062
화합물번호 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(6-몰폴리노피리딘-3-일)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다.
LCMS (ESI): 616 (M + H)+.
합성예 10. (화합물번호 10) N -(3-(8-메톡시-2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00063
화합물번호 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(2-메톡시-4-몰폴리노페닐)포름아마이드을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다.
LCMS (ESI): 645 (M + H)+.
합성예 11. (화합물번호 11) N -(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8-메톡시피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00064
화합물번호 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고는 실험방법은 동일하다.
LCMS (ESI): 642 (M + H)+.
합성예 12. (화합물번호 12) N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴린메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00065
단계 1: 에틸- 5-아미노-2-클로로아이소니코티네이트
둥근 바닥 플라스크에 에틸-2-클로로-5-클로로아이소니코티네이트 (30 g, 129 mmol), Fe (72 g, 1290 mmol), NH4Cl (66 g, 1290 mmol), 테르로하이드로퓨란:메탄올:물 (2:1:1) (450 ml)을 넣고, 80 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 헥세인을 첨가하여 갈색의 목표화합물(24.5 g)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.06 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.78 (2H, brs), 4.30 (2H, q), 1.31 (3H, t). LCMS (ESI): 201 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00066
단계 2: 에틸-5-아미노-2-(4-메틸-3-나이트로페닐)아이소니코티네이트
둥근 바닥 플라스크에 5-아미노-2-클로롱아이소니오티네이트 (24.5 g, 122.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1,3,2-다이옥사보레인 (38.6 g, 146.6 mmol) , Na2CO3 (25.8 g, 244.3 mmol) 다이옥세인/물 (4:1) (611 ml) 을 넣고, 20 분간 degass를 진행하였다. 그 후 Pd(PPh3)4 (7.05 g, 6.11 mmol)을 첨가하고, 110 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 이서을 첨가하여 노란색의 목표화합물(15 g)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.38 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.56 (1H, d), 6.91 (2H, brs), 4.32 (2H, q), 2.44 (3H, s), 1.32 (3H, t). LCMS (ESI): 302 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00067
단계 3: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
둥근 바닥 플라스크에 5-아미노-2-(4-메틸-3-나이트로페닐)아이소니코티네이트 (15 g, 49.8 mmol), 유레아 (60 g, 996 mmol)를 넣고, 180 oC에서 가열하였다. 반응이 종결되면, 물을 첨가하고, 30 분 간 냉각 환류하였다, 생성된 고체를 물을 이용하여 필터하고, 건조하여 흰색의 목표화합물 (13.2 g)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11.66 (2H, brs), 8.69 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.91 (2H, brs), 2.47 (3H, s). LCMS (ESI): 299 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00068
단계 4: 2,4-다이클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)프리도[3,4-d]피리미딘
둥근 바닥 플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)피리도[3,4-0]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 (13 g, 43.6 mmol) , 다이에틸아닐린 (26 g, 174.5 mmol), POCl3을 넣고 냉각 환류하였다. 반응이 종결되면, POCl3을 감압 하에 건조한 후, 얼음물에 반응물을 첨가하였다. 생긱 고체를 여과하여 에틸아세테이트와 이서로 씻어주었다. 고체를 건저하여 밝은 붉은색의 목표화합물 (6.5 g)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.58 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.53 (1H, d), 2.54 (3H, s). LCMS (ESI): 335 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00069
단계 5: 둥근 바닥 플라스크에 2,4-다이클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)피리도[3,4-d]피리미딘 (6.5 g, 19.5 mmol), 테트라하이드로퓨란/에탄올 (2:1) (450 ml)를 넣었다. 0 oC에서 NaBH4 (7.4 g, 195 mmol) 천천히 첨가한 후, 상온에서 30분간 교반하였다. 반응이 종결되면 얼음물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. NH4Cl을 사용하여 중화하였다. 유기층을 소금물로 씻어 준 후, 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 이서을 첨가하여 노란색의 목표화합물 (4.5 g)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.15 (3H, m), 7.59 (1H, d), 7.34 (1H, s), 4.74 (2H, s), 2.46 (3H, s). LCMS (ESI): 303 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00070
단계 6: 2-클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)피리도[3,4-d]피리미딘
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-3,4-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (4.5 g, 14.9 mmol), 다이클로로메세인 (100 ml)을 넣었다. 0 oC에서 DDQ (10 g, 44.7 mmol)를 천천히 첨가한 후, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 다이클로로메세인을 이용하여 필터한 후, 감압 하에 건조하였다. 메탄올을 첨가하여 생성된 고체를 필터하여 흰색의 목표화합물 (2.4 g)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.84 (1H, s), 9.59 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.70 (1H, d), 2.54 (3H, s). LCMS (ESI): 301 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00071
단계 7: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)피리도[3,4-d]피리미딘 (2.4 g, 8 mmol), 6-메틸피리딘-3-아민 (1.3 g, 12 mmol), Xphos (0.95 g, 2 mmol), K2CO3 (3.3 g, 24 mmol) 을 넣고, 20 분간 degass 하였다. 그 후, Pd2(dba)3 (1.8 g, 2 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 냉각 환류하였다. 반응이 종결되면, 물과 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기층을 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (630 mg)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.35 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.14 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.26 (1H, d), 2.54 (3H, s), 2.45 (3H, s). LCMS (ESI): 373 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00072
단계 8: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
둥근 바닥 프라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (630 mg, 1.7 mmol), 에탄올, SnCl2 (1.98 g, 8.5 mmol) 을 넣었다. 3 시간 동안 냉각 환류 후, 반응이 종결되면, 클로로폼/아이소프로필알코올과 소듐바이카보네이트 수용액을 첨부하였다. 유기층을 소금물로 씻어준 후, 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (410 mg)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 10.26 (1H, s), 9.51 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.31 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.25 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.80 (1H, s), 6.55 (1H, d), 4.97 (2H, brs), 2.54 (3H, s), 2.45 (3H, s). LCMS (ESI): 343 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00073
단계 9: N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴린메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
둥근 바닥 플라스크에 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (410 mg, 1.16 mmol), 테트라하이드로퓨란, DIPEA (1.1 ml, 6.9 mmol)을 넣었다. 0 oC에서 4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)본조일 클로라이드 (703 mg, 2.9 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하여다. 반응이 종결되면, 에틸아세테이트와 물을 첨가하였다. 유기층을 소금물로 씻어준 후, 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 농축 후에 에틸아세테이트를 첨가하여 고체를 만들었고, 필터하여 노란색의 목표화합물 (290 mg)을 얻었다.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 9.82 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.05 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.67 (4H, m), 2.54 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.44 (3H, s). LCMS (ESI): 614 (M + H)+.
합성예 13. (화합물번호 13) 3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)- N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00074
화합물번호 12 에서 4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)본조일 클로라이드 대신 3-(4-메틸-1H-이미다조-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실험방법은 동일하다.
LCMS (ESI): 595 (M + H)+.
합성예 14. (화합물번호 14) N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00075
화합물번호 12 에서 4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)본조일 클로라이드 대신 4-몰폴리노-3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실험방법은 동일하다.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 9.77 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.27 (1H, d), 3.83 (4H, m), 3.45 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 600 (M + H)+.
합성예 15. (화합물번호 15) 4-(2,4-다이메틸-1H-이미다조-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00076
화합물번호 12 에서 4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)본조일 클로라이드 대신 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다조-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실험방법은 동일하다.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 9.99 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.47 (2H, m), 8.05 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.86 (1H, s), 2.50 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.08 (3H, s). LCMS (ESI): 609 (M + H)+.
합성예 16. (화합물번호 16) 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00077
화합물번호 12 에서 4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)본조일 클로라이드 대신 4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride를 사용한 것을 제외하고는 실험방법은 동일하다.
LCMS (ESI): 614 (M + H)+.
합성예 17. (화합물번호 17) N -(3-(2-아미노피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00078
단계 1: 에틸- 5-아미노-2-클로로아이소니코티네이트
합성예 1의 단계 7의 8-클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘 (2 g), POCl3 (40 mL) 을 넣고, 70 oC에서 교반하였다. 반응이 종결되면 감암 하에 POCl3을 건조하고, 얼음물에 반응물을 첨가하였다. 생긴 고체를 이서를 이용하여 필어하여 갈색의 목표화합물 (1.4 g)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, Acetone-d 6 ): δ (ppm): 9.59 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.76 (3H, s), 2.62 (3H, s). LCMS (ESI): 347 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00079
단계 2: 3-(8-클로로-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸아닐린
둥근 바닥 플라스크에 8-클로로-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이올)피리도[3,4-d]피리미딘 (1.4 g, 1 eq) 테트라하이드로퓨란:메탄올:물 (2:1:1, 20 mL), Fe (2.2 g, 10 eq) , NH4Cl (2.0 g, 10 eq.)을 넣었다. 80 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하여 노란색의 목표화합물 (800 mg)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 9.61 (1H, s), 8.07 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.06 (2H, brs) 2.70 (3H, s), 2.22 (3H, s). LCMS (ESI): 317 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00080
단계 3: N-(3-(8-클로로-2-(메틸사이올)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
둥근 바닥 플라스크에 3-(8-클로로-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸아닐린 (800 mg, 1 eq), 테트라하이드로퓨란 (15 mL), DIPEA (1.3 mL, 3 eq)을 넣었다. 0 oC에서 3-트라이플루오르메틸 벤조일 클로라이드 (1.05 g, 2 eq)를 천천히 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응이 종결되면 다이클로로메세인과 소듐바이카보네이트 솔루션을 첨가하였다. 유기층을 소금물로 씻어준 후, 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 농축 후에 이서를 첨가하여 고체를 만들었고, 필터하여 노란색의 목표화합물 (750 mg)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 10.58 (1H, s), 9.64 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (1H, s), 7.98 (2H, m), 7.81 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.701 (3H, s), 2.40 (3H, s). LCMS (ESI): 489 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00081
단계 4: N-(4-메틸-3-(2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
둥근 바닥 플라스크에 N-(3-(8-클로로-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (750 mg, 1 eq), Et3N (1.25 mL, 5.6 eq), HCOOH (0.17 mL, 3.5 eq.), Pd(PPh3)4 (165 mg, 0.1 eq), 다이메틸설폭사이드를 넣었다. 80 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 물을 첨가하였다. 유기층을 소금물로 씻어준 후, 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 농축 후에 이서를 첨가하여 고체를 만들었고, 필터하여 노란색의 목표화합물 (400 mg)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 10.55 (1H, s), 9.61 (1H, s), 9.40 (1H, s), 8.30 (2H, m), 8.15 (1H, s), 7.89 (2H, m), 7.79 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.71 (3H, s), 2.38 (3H, s). LCMS (ESI): 455 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00082
단계 5: N-(4-메틸-3-(2-(메틸설포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
둥근 바닥 플라스크에 N-(4-메틸-3-(2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (400 mg, 1 eq)을 다이클로로메세인 (10 mL)에 녹였다. 0 oC에서 3-클로로퍼벤조익 에시드 (379 mg, 2.5 eq.)을 넣고, 상온에서 24 시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응이 종결되면 10% 메탄올/다이클로로메세인으로 묽힌 후, 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 농축 후에 이서를 첨가하여 고체를 만들었고, 필터하여 노란색의 목표화합물 (300 mg)을 얻었다. LCMS (ESI): 487 (M + H)+.
Figure 112020004579876-pat00083
단계 6: N-(3-(2-아미노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
합성예 5의 단계 5에서 아미노에탄올 대신 암모니아수를 사용한 것을 제외하고, 실험방법은 동일하다.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 9.83 (1H, brs), 9.33 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (2H, brs), 2.42 (3H, s). LCMS (ESI): 424 (M + H)+.
합성예 18. (화합물번호 18) N -(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00084
합성예 5의 단계 5의 실험방법과 동일하다.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.51 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 9.00 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.77 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (1H, brs), 3.57 (2H, m), 3.50 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s). LCMS (ESI): 468 (M + H)+.
합성예 19. (화합물번호 19) N -(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00085
화합물번호 5의 단계 5에서 2-아미노에탄올 대신 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실험방법은 동일하다.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.52 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 9.06 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.96 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.58 (2H, m). LCMS (ESI): 464 (M + H)+.
합성예 20. (화합물번호 20) N -(4-메틸-3-(2-(페닐아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00086
합성예 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-페닐포름아마이드을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 합성예 8과 같다.
LCMS (ESI): 500 (M + H)+.
합성예 21. (화합물번호 21) N -(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1 H -피라조-4-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00087
합성예 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 합성예 8과 같다.
1H-NMR: (400 MHz, Acetone-d 6 ): δ (ppm): 9.83 (1H, s), 9.37 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.35 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.34 (1H, d), 3.93 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 504 (M + H)+.
합성예 22. (화합물번호 22) N -(3-(2-((1,3-다이메틸-1 H -피라졸-5-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00088
합성예 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)포름아마이드을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 합성예 8과 같다.
LCMS (ESI): 518 (M + H)+.
합성예 23. (화합물번호 23) N -(4-메틸-3-(2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00089
합성예 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(4-메틸피리딘-3-일)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 합성예 8과 같다.
LCMS (ESI): 515 (M + H)+.
합성예 24. (화합물번호 24) N -(3-(2-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드의 제조
Figure 112020004579876-pat00090
합성예 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 합성예 8과 같다.
1H-NMR: (400 MHz, Acetone-d 6 ): δ (ppm): 9.84 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.36 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.94 (2H, s), 7.82 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.16 (1H, d), 2.57 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 529 (M + H)+.
합성예 25. (화합물번호 25) N -(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드의 제조
Figure 112020004579876-pat00091
합성예 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 합성예 8과 같다.
LCMS (ESI): 612 (M + H)+.
합성예 26. (화합물번호 26) N -(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112020004579876-pat00092
합성예 8에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 합성예 8과 같다.
LCMS (ESI): 612 (M + H)+.
상기 합성예의 방법에 의거하여 화합물번호 1 내지 26의 화합물을 합성하였다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
상기 합성예 1-26에 근거하여 실시예 1-26을 제조하였다. 실시예 1-26은 하기와 같다.
[실시예]
실시예 1. (화합물번호 1) N -(3-(8-클로로-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00093
1H-NMR: (400 MHz, CD3OD): δ (ppm): 9.54 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (3H, m), 7.99 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.50 (3H, s), 2.45 (3H, s). LCMS (ESI): 549 (M + H)+.
실시예 2. (화합물번호 2) N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-바이닐피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00094
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.18 (1H, s), 9.56 (1H, s), 8.21 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.74 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.48 (3H, s). LCMS (ESI): 541 (M + H)+.
실시예 3. (화합물번호 3) N -(3-(8-에틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00095
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.18 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.83 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.33 (1H, d), 3.46 (2H, q), 2.59 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.5 (3H, t). LCMS (ESI): 543 (M + H)+.
실시예 4. (화합물번호 4) N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00096
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 10.54 (1H, s), 10.30 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.21(1H, s), 8.99 (1H, brs), 8.31 (3H, m), 7.98 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.45 (3H, s), 2.38 (3H, s). LCMS (ESI): 515 (M + H)+.
실시예 5. (화합물번호 5) N -(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-8-메톡시피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00097
LCMS (ESI): 498 (M + H)+.
실시예 6. (화합물번호 6) N -(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-8-메톡시피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00098
LCMS (ESI): 494 (M + H)+.
실시예 7. (화합물번호 7) N -(3-(8-메톡시-2-몰폴리노피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00099
LCMS (ESI): 524 (M + H)+.
실시예 8. (화합물번호 8) N -(3-(8-메톡시-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00100
LCMS (ESI): 545 (M + H)+.
실시예 9. (화합물번호 9) N -(3-(8-메톡시-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00101
LCMS (ESI): 616 (M + H)+.
실시예 10. (화합물번호 10) N -(3-(8-메톡시-2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00102
LCMS (ESI): 645 (M + H)+.
실시예 11. (화합물번호 11) N -(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8-메톡시피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00103
LCMS (ESI): 642 (M + H)+.
실시예 12. (화합물번호 12) N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴린메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00104
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 9.82 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.05 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.67 (4H, m), 2.54 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.44 (3H, s). LCMS (ESI): 614 (M + H)+.
실시예 13. (화합물번호 13) 3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)- N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00105
LCMS (ESI): 595 (M + H)+.
실시예 14. (화합물번호 14) N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00106
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 9.77 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.27 (1H, d), 3.83 (4H, m), 3.45 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 600 (M + H)+.
실시예 15. (화합물번호 15) 4-(2,4-다이메틸-1 H -이미다조-1-일)- N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00107
LCMS (ESI): 609 (M + H)+.
실시예 16. (화합물번호 16) 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00108
LCMS (ESI): 614 (M + H)+.
실시예 17. (화합물번호 17) N -(3-(2-아미노피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00109
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 9.83 (1H, brs), 9.33 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (2H, brs), 2.42 (3H, s). LCMS (ESI): 424 (M + H)+.
실시예 18. (화합물번호 18) N -(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00110
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.51 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 9.00 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.77 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (1H, brs), 3.57 (2H, m), 3.50 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s). LCMS (ESI): 468 (M + H)+.
실시예 19. (화합물번호 19) N -(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00111
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.52 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 9.06 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.96 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.58 (2H, m). LCMS (ESI): 464 (M + H)+.
실시예 20. (화합물번호 20) N -(4-메틸-3-(2-(페닐아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00112
LCMS (ESI): 500 (M + H)+.
실시예 21. (화합물번호 21) N -(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1 H -피라조-4-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00113
1H-NMR: (400 MHz, Acetone-d 6 ): δ (ppm): 9.83 (1H, s), 9.37 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.35 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.34 (1H, d), 3.93 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 504 (M + H)+.
실시예 22. (화합물번호 22) N -(3-(2-((1,3-다이메틸-1 H -피라졸-5-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00114
LCMS (ESI): 518 (M + H)+.
실시예 23. (화합물번호 23) N -(4-메틸-3-(2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00115
LCMS (ESI): 515 (M + H)+.
실시예 24. (화합물번호 24) N -(3-(2-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드
Figure 112020004579876-pat00116
1H-NMR: (400 MHz, Acetone-d 6 ): δ (ppm): 9.84 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.36 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.94 (2H, s), 7.82 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.16 (1H, d), 2.57 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 529 (M + H)+.
실시예 25. (화합물번호 25) N -(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드
Figure 112020004579876-pat00117
LCMS (ESI): 612 (M + H)+.
실시예 26. (화합물번호 26) N -(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure 112020004579876-pat00118
LCMS (ESI): 612 (M + H)+.
[실험예]
실험예 1. 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성 (%저해능)을 측정하기 위하여, 키나아제 패널(full kinase panel)에서 생화학적 어세이를 수행하였다.
실험화합물 4을 1 μM 단일 농도 처리 시에 키나아제의 저해효능을 측정하여 잔여 %효소활성 값을 산출하였다. 산출된 잔여 %효소활성 값이 30% 이하 (즉 70% 이상 저해된 경우)인 키나아제를 확인하였다.
<70% 이상의 저해능을 가지는 키나아제>
ABL1, ABL2/ARG, ACK1, ARAF, BLK, BMX/ETK, BRAF, BRK, BTK, c-Kit, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, HCK, HGK/MAP4K4, JAK1, JAK2, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LCK, LYN, LYN B, MEKK1, MLK4, MYLK3, NEK5, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RET, RIPK2, RIPK4, SIK2, SRPK1, TAOK3/JIK, TLK1, TNK1, TXK, TYK2, YES/YES1, YSK4/MAP3K19, ZAK/MLTK
실험예 2. GCK 및 ACK1 키나아제 억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 GCK 및 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해능을 측정하여 IC50 값을 산출하였다. 산출한 IC50 값은 하기 표 1에 나타내었다. 대조군으로 하기 화합물 GNF7을 대조군으로 사용하였다.
[대조군 : GNF 7]
Figure 112020004579876-pat00119
산출한 IC50 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 키나아제 저해능, IC50
ACK1 GCK
GNF 7 A A
화합물번호 1 B D
화합물번호 3 B D
화합물번호 4 A B
화합물번호 18 B B
화합물번호 19 B B
[IC50의 분류]
A: 0.1 μM 미만, B: 0.1 ~ 1.0 μM,
C: 1.0 μM ~ 10.0 μM, D: 10.0 μM 이상
실험예 3. OCI-AML3(N-Ras Q61L) 및 Ba/F3(N-Ras G12D) 증식억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 mt-NRAS (G12D) Ba/F3, OCI-AML3 (mt-NRAS) 세포주에서 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 2에 나타내었다.
실험화합물 증식억제능 (GI50, μM)
OCI-AML3
(N-Ras Q61L)		 Ba/F3
(N-Ras G12D)
대조군(GNF 7) A B
화합물번호 1 A A
화합물번호 2 B A
화합물번호 3 B B
화합물번호 4 A A
화합물번호 8 A B
화합물번호 12 A A
화합물번호 13 A A
화합물번호 14 A A
화합물번호 17 A A
화합물번호 18 A A
화합물번호 19 A A
화합물번호 23 A A
화합물번호 24 A A
[GI50의 분류]
A: 0.5 μM 미만, B: 0.5 ~ 3.0 μM,
C: 3.0 μM ~ 5.0 μM, D: 5.0 μM 이상
상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 급성골수성백혈병 (AML) 치료제로 특히 유효함을 알 수 있다.
실험예 4. Ba/F3(Parental) 증식억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 Ba/F3(Parental) 세포주에서 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 2에 나타내었다.
실험화합물 증식억제능 (GI50, μM)
Ba/F3
(Parental)
대조군(GNF 7) B
화합물번호 1 A
화합물번호 2 B
화합물번호 3 A
화합물번호 4 D
화합물번호 8 B
화합물번호 12 A
화합물번호 13 A
화합물번호 14 C
화합물번호 17 A
화합물번호 18 A
화합물번호 19 C
화합물번호 23 D
화합물번호 24 A
[GI50의 분류]

A: 5.0 μM 이상, B: 3.0 μM ~ 5.0 μM
C: 0.5 ~ 3.0 μM, D: 0.5 μM 미만
본 발명의 화합물은 Ba/F3(Parental)에 대해서 대조군 대비 저해활성이 낮기 때문에 세포 독성이 적음을 알 수 있다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112022003094903-pat00120

    상기 화학식 1에서,
    B는 적어도 트리플루오르메틸로 치환된 C6-C10 아릴기이고;
    A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
    Y는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
    L은 -NR4-; -NR4CH2-; -NHR4-; -NR4C(O)-; -C(O)NR4-; -NR4C(O)NR4-; -S(O)2-; -NR4S(O)2-; 및 -S(O)2NR4- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소; C1-C6 알킬기; 및 옥사졸기;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물은 하기 화학식 2 내지 9로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물인,
    화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112022003094903-pat00121

    [화학식 3]
    Figure 112022003094903-pat00122

    [화학식 4]
    Figure 112022003094903-pat00123

    [화학식 5]

    Figure 112022003094903-pat00124

    [화학식 6]
    Figure 112022003094903-pat00125

    [화학식 7]
    Figure 112022003094903-pat00126

    [화학식 8]

    Figure 112022003094903-pat00127

    [화학식 9]
    Figure 112022003094903-pat00128


    상기 화학식 2 내지 9에서,
    B는 적어도 트리플루오르메틸로 치환된 C6-C10 아릴기이고;
    A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
    R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  3. 제 2항에 있어서,
    B는 적어도 트리플루오르메틸로 치환된 C6-C10 아릴기이고;
    A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기이고; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R1은 수소; C1-C13 알킬기; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고 C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고
    R2 및 R3는 각각 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  4. 제 2항에 있어서,
    B는 적어도 트리플루오르메틸로 치환된 C6-C10 아릴기이고;
    A 는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R1 은 수소; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R2 는 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
    R3 는 C1-C6 알킬기이며;
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  5. 제 2항에 있어서,
    B는 적어도 트리플루오르메틸로 치환된 벤젠이고;
    A 는 수소; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 사이클로프로판; 치환 또는 비치환된 사이클로부탄이며; 치환 또는 비치환된 에탄; 치환 또는 비치환된 부탄; 치환 또는 비치환된 펜탄이며; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 연결된 몰포리노기이며;
    R1 은 수소; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 연결된 몰포리노기이며;
    R2 는 수소; 염소; 불소; 브롬; 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐기이고;
    R3 는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;인
    화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 26로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    (화합물번호 1) N-(3-(8-클로로-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 2) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-바이닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 3) N-(3-(8-에틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 4) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 5) N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 6) N-(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 7) N-(3-(8-메톡시-2-몰폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 8) N-(3-(8-메톡시-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 9) N-(3-(8-메톡시-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 10) N-(3-(8-메톡시-2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 11) N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 12) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴린메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 13) 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 14) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 15) 4-(2,4-다이메틸-1H-이미다조-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 16) 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 17) N-(3-(2-아미노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 18) N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 19) N-(3-(2-(사이클릭프로필아미노)-피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 20) N-(4-메틸-3-(2-(페닐아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 21) N-(4-메틸-3-(2-((1-메틸-1H-피라조-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 22) N-(3-(2-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 23) N-(4-메틸-3-(2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 24) N-(3-(2-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드;
    (화합물번호 25) N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아드; 및
    (화합물번호 26) N-(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암이 NRAS 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 NRAS 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 암은 흑색종, 대장암, 폐암, 갑상선 암, 다발성골수종 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 암은 급성골수성백혈병 (AML)인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 NRAS G12D를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 유효성분은 ABL1, ABL2/ARG, ACK1, ARAF, BLK, BMX/ETK, BRAF, BRK, BTK, c-Kit, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, HCK, HGK/MAP4K4, JAK1, JAK2, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LCK, LYN, LYN B, MEKK1, MLK4, MYLK3, NEK5, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RET, RIPK2, RIPK4, SIK2, SRPK1, TAOK3/JIK, TLK1, TNK1, TXK, TYK2, YES/YES1, YSK4/MAP3K19 및 ZAK/MLTK 중 어느 하나 이상의 단백질 키나아제 저해하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
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