KR101312736B1

KR101312736B1 - 피라졸로피리딘 유도체

Info

Publication number: KR101312736B1
Application number: KR1020057016025A
Authority: KR
Inventors: 로살레스 카르멘 알만사; 베르나도 마리나 비르힐리
Original assignee: 팔라우 파르마 에스에이
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2013-09-27
Also published as: RU2359971C2; US20090286983A1; NO20053647D0; TW200504061A; IL196021A; WO2004076450A1; IS2875B; AU2004215644B2; TWI325865B; US8536194B2; HRP20050682A2; MXPA05009069A; NZ541836A; HRP20050682B1; RS20050609A; AU2004215644A1; UA81453C2; AR043416A1; IL196021A0; ATE481402T1

Abstract

화학식 Ⅰ의 신규한 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물 (다양한 치환기의 의미는 본 명세서에 기재되어 있음).

이 화합물들은 p38 키나아제 저해제로서 유용하다.

[화학식 I]

Description

피라졸로피리딘 유도체{PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATES}

본 발명은 피라졸로피리딘 유도체의 신규한 시리즈, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 함유한 약학적 조성물 및 이의 약학 분야에의 응용에 관한 것이다.

키나아제는 외부 신호에 대한 상이한 세포 반응에 관여하는 단백질이다. 90년대에, MAPK (마이토겐-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases)) 로 불리는 신종 키나아제 패밀리가 발견되었다. MAPK 는 세린 및 트레오닌 잔기에서의 인산화에 의해 자신의 기질을 활성화시킨다.

MAPK 는 성장 인자, 염증유발성(pro-inflammatory) 사이토카인, UV 방사선, 내독소 및 삼투 스트레스를 포함한 광범위한 신호에 반응하여 다른 키나아제에 의해 활성화된다. 일단 활성화되면, MAPK 는 다른 키나아제 또는 단백질, 예컨대 궁극적으로 특정 유전자 또는 유전자군의 발현의 증가 또는 감소를 유도하는 전사 인자를 인산화에 의해 활성화한다.

MAPK 패밀리는 p38, ERK (세포외 조절 단백질 키나아제 (extracellular-regulated protein kinase)) 및 JNK (C-Jun N-말단 키나아제 (C-Jun N-terminal kinase)) 와 같은 키나아제를 포함한다.

키나아제 p38 은 여러 사이토카인, 특히 종양괴사인자(TNF-α), 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-6 (IL-6) 및 인터루킨-8 (IL-8) 의 합성에서의 활성화 경로 및 스트레스에 대한 세포 반응에 있어서 중요한 역할을 담당한다.

IL-1 및 TNF-α는 대식세포 및 단핵구에 의해 생성되며, 면역조절 과정 및 기타 생리병리학적(physiopathological) 상태의 매개에 관여한다. 예를 들어, 상승된 TNF-α 수준은 염증성 및 자가면역성 질환, 및 류마티스관절염, 골관절염, 당뇨병, 염증성 창자병 및 패혈증과 같은 결합조직 및 골조직의 붕괴를 유발하는 프로세스와 관련이 있다.

따라서, p38 키나아제 저해제는 전술한 바와 같이, IL-1 및 TNF-α와 같은 사이토카인에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방에 유용하게 이용될 수 있다.

한편, p38 저해제가 다른 염증유발성 단백질, 예컨대 IL-6, IL-8, 인터페론-γ 및 GM-CSF (과립구-대식세포 집락자극인자 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)) 를 저해한다는 것 또한 밝혀졌다. 더욱이, 최근 연구에서 p38 저해제가 사이토카인의 합성 뿐만 아니라 이들이 유도하는 신호 전달 캐스케이드, 예컨대 시클로옥시게나아제-2 효소 (COX-2) 의 유도를 방해한다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 한 가지 측면은 화학식 I 의 신규한 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식에서,

A 는 N 또는 N⁺O^- 를 나타내고;

R¹ 은 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 Het 를 나타내고;

R² 는 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Het 를 나타내고;

R³ 은 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy, H 를 나타내거나, 또는 R³ 은 R^b 및 Cy^*에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타낸다 (여기서, Cy^* 는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다);

R⁴ 는 H, R^a, 할로겐, -OR^a', -OCOR^a, -OSO₂R^a, -OCONR^aR^a', -NO₂, -CN, -COR^a', -CO₂R^a', -CONR^a'R^a', -NR^a'R^a', -NR^a'COR^a', -NR^a'CONR^a'R^a', -NR^a'CO₂R^a, -NR^a'SO₂R^a, -SR^a', -SOR^a, -SO₂R^a 또는 -SO₂NR^a'R^a' 을 나타내고;

R⁵ 는 화학식 I 의 피라졸 고리의 임의의 2 N 상에 위치할 수 있고, H 또는 R^f 를 나타내며;

각 R^a 는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐 또는 Cy 를 나타내고 (여기서, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐기는 R^b 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다);

각 R^a'는 독립적으로 H 또는 R^a 를 나타내고;

각 R^b 는 독립적으로 할로겐, -OR^c', -OCOR^c, -OSO₂R^c, -OCONR^cR^c', -NO₂, -CN, -COR^c', -CO₂R^c', -CONR^c'R^c', -CONR^c'NR^c'R^c', -NR^c'R^c', -NR^c'COR^c', -NR^c'CONR^c'R^c', -NR^c'CO₂R^c, -NR^c'SO₂R^c, -SR^c', -SOR^c, -SO₂R^c, -SO₂NR^c'R^c', -C(NR^c')NR^c'R^c', -C(NSO₂NR^c'R^c')NR^c'R^c', -C(NOR^c')R^c', -C(NNR^c'R^c')R^c', -NR^c'C(NR^c')NR^c'R^c' 또는 -NR^c'C(NCN)NR^c'R^c'을 나타내고;

각 R^c 는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐 또는 Cy 를 나타내고 (여기서, 상기 모든 기는 하나 이상의 R^d 치환기로 임의 치환될 수 있다);

각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c 를 나타내고;

각 R^d 는 독립적으로, 할로겐, R^e, -OR^e', -OCOR^e, -OSO₂R^e, -OCONR^eR^e', -NO₂, -CN, -COR^e', -CO₂R^e', -CONR^e'R^e', -CONR^e'NR^e'R^e', -NR^e'R^e', -NR^e'COR^e', -NR^e'CONR^e'R^e', -NR^e'CO₂R^e, -NR^e'SO₂R^e, -SR^e', -SOR^e, -SO₂R^e, -SO₂NR^e'R^e', -C(NR^e')NR^e'R^e', -C(NSO₂NR^e'R^e')NR^e'R^e', -C(NOR^e')R^e', -C(NNR^e'R^e')R^e', -NR^e'C(NR^e')NR^e'R^e'및 -NR^e'C(NCN)NR^e'R^e'에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy 또는 할로겐, R^e, -OR^e', -OCOR^e, -OSO₂R^e, -OCONR^eR^e', -NO₂, -CN, -COR^e', -CO₂R^e', -CONR^e'R^e', -CONR^e'NR^e'R^e', -NR^e'R^e', -NR^e'COR^e', -NR^e'CONR^e'R^e', -NR^e'CO₂R^e, -NR^e'SO₂R^e, -SR^e', -SOR^e, -SO₂R^e, -SO₂NR^e'R^e', -C(NR^e')NR^e'R^e', -C(NSO₂NR^e'R^e')NR^e'R^e', -C(NOR^e')R^e', -C(NNR^e'R^e')R^e', -NR^e'C(NR^e')NR^e'R^e', -NR^e'C(NCN)NR^e'R^e'을 나타내고;

각 R^e 는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 또는 할로C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

각 R^e' 은 독립적으로 H 또는 R^e 를 나타내고;

R^f 는 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐 또는 Cy 를 나타내고 (여기서, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐기는 R^g 및 Cy^*에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기는 R^g 및 R^a에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다);

각 R^g 는 독립적으로 할로겐, -OR^a', -OCOR^a, -OSO₂R^a, -OCONR^aR^a', -NO₂, -CN, -COR^a', -CO₂R^a', -CONR^a'R^a', -CONR^a'NR^a'R^a', -NR^a'R^a', -NR^a'COR^a', -NR^a'CONR^a'R^a', -NR^a'C0₂R^a, -NR^a'S0₂R^a, -SR^a', -SOR^a, SO₂R^a, SO₂NR^a'R^a', -C(NR^a')NR^a'R^a', -C(NS0₂NR^a'R^a')NR^a'R^a', -C(NOR^a')R^a', -C(NNR^a'R^a')R^a', -NR^a'C(NR^a')NR^a'R^a' 또는 -NR^a'C(NCN)NR^a'R^a'을 나타내고;

상기 정의에서 Het 는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 2(1H)-피리돈, 2(1H)-피라지논, 2(1H)-피리미디논 또는 2(1H)-피리다지논을 나타내고;

상기 정의에서 Cy 또는 Cy^* 는 부분 불포화, 포화 또는 방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 상기 고리가 포화 또는 부분 불포화인 경우, 이는 1 또는 2 개 옥소기를 임의로 함유할 수 있는, N, S 및 O 에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리(들)은 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 잔여부에 결합할 수 있다].

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 부가염 뿐만 아니라 이의 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다. 전구약물은 생체내에서 화학식 I 의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I 화합물의 임의의 전구체로 정의된다.

일부 화학식 I 의 화합물은 다양한 입체이성질체를 야기하는 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 이러한 각 입체이성질체 및 이의 혼합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명의 일부 화합물은 시스/트랜스 이성질체를 나타낼 수 있다. 본 발명은 각 기하학적 이성질체 및 이의 혼합물에 관한 것이다.

화학식 I 의 화합물은 선택적 p38 키나아제 저해제이다.

따라서, 본 발명의 다른 측면은, 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 p38 을 매개로 한 질병의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 사이토카인을 매개로 한 질병의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 을 매개로 한 질병의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 면역성, 자가면역성 및 염증성 질환, 심혈관계 질환, 감염성 질환, 골흡수 장애, 퇴행성신경질환, 증식성 질환 및 시클로옥시게나아제-2 의 유도와 관계된 프로세스 중 선택된 질병의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 p38 을 매개로 한 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 사이토카인을 매개로 한 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 을 매개로 한 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 면역성, 자가면역성 및 염증성 질환, 심혈관계 질환, 감염성 질환, 골흡수 장애, 퇴행성신경질환, 증식성 질환 및 시클로옥시게나아제-2 의 유도와 관계된 프로세스 중에서 선택된 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 질병의 치료 또는 예방을 요하는 대상체, 특히 인간에 있어서 p38 을 매개로 한 질병의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 질병의 치료 또는 예방을 요하는 대상체, 특히 인간에 있어서 사이토카인을 매개로 한 질병의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 질병의 치료 또는 예방을 요하는 대상체, 특히 인간에 있어서 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 을 매개로 한 질병의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 질병의 치료 또는 예방을 요하는 대상체, 특히 인간에 있어서 면역성, 자가면역성 및 염증성 질환, 심혈관계 질환, 감염성 질환, 골흡수 장애, 퇴행성신경질환, 증식성 질환 및 시클로옥시게나아제-2 의 유도와 관계된 프로세스 중에서 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하기를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 화학식 IV 의 케톤을 화학식 V 의 아미노피라졸 및 화학식 VI 의 알데히드와 반응시키는 공정:

[화학식 IV]

[식에서, R¹ 및 R² 는 상기한 바와 같다],

[화학식 V 및 VI]

[식에서, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 상기한 바와 같다]; 또는

(b) 화학식 I 의 화합물에서, R⁵ 가 H 를 나타내고, R³ 이 R¹ 과 동일한 의미를 갖는 경우, 화학식 IV 의 케톤 또는 화학식 VII 의 에놀레이트를 화학식 Va 의 아미노피라졸과 반응시키는 공정:

[화학식 IV 및 VII]

삭제

[식에서, R¹ 및 R² 는 상기한 바와 같다],

[화학식 Va]

[식에서, R⁴ 는 상기한 바와 같다]; 또는

(c) 화학식 I 의 화합물에서, R⁴ 가 NH₂ 를 나타내는 경우, 화학식 XIX 의 화합물을 화학식 VIIIa 의 히드라진으로 처리하는 공정:

[화학식 XIX]

[식에서, R¹, R² 및 R³ 은 상기한 바와 같다],

[화학식 VIIIa]

NH₂-NHR⁵

[식에서, R⁵ 는 상기한 바와 같다]; 또는

(d) 하나 이상의 단계에 걸쳐, 화학식 I 의 화합물을 다른 화학식 I 의 화합물로 전환하는 공정; 및

(e) 필요한 경우, 전 단계 이후에 화학식 I 의 화합물을 염기 또는 산과 반응시켜서 대응하는 염을 수득하는 공정.

상기 정의에서, 기 또는 기의 일부로서 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 6 개 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬쇄를 의미한다. 그 예에는, 다른 것 중에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실기가 포함된다.

할로C₁ _- ₆알킬기는 C₁ _- ₆알킬기의 하나 이상의 수소 원자를, 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)로 치환하여 얻어지는 기를 의미한다. 그 예에는, 다른 것 중에서, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 노나플루오로부틸, 5-플루오로펜틸 및 6-플루오로헥실이 포함된다.

기 또는 기의 일부로서 C₂ _- ₆알케닐은 2 내지 6 개 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 지닌 선형 또는 분지형 알킬쇄를 의미한다. 그 예에는, 다른 것 중, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐기가 포함된다.

기 또는 기의 일부로서 C₂ _- ₆알키닐은 2 내지 6 개 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 지닌 선형 또는 분지형 알킬쇄를 의미한다. 그 예에는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1,3-부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐기가 포함된다.

옥소기는 카르보닐기(-CO-)를 의미한다.

할로겐 라디칼은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

R¹ 및 R² 의 정의에서 Het 는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 2(1H)-피리돈, 2(1H)-피라지논, 2(1H)-피리미디논 또는 2(1H)-피리다지논을 의미한다. 전술한 바와 같이, 상기 기는 Het 기의 임의의 이용가능한 부위에 위치할 수 있는, R^a 및 R^b에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 잔여부와 결합할 수 있다.

기 또는 기의 일부로서 Cy 또는 Cy^* 는, 부분 불포화, 포화 또는 방향족일 수 있으며 N, S 및 O 에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릭기 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 카르보시클릭기를 의미한다. Cy 또는 Cy^* 기가 포화 또는 부분 불포화인 경우, 임의로 1 또는 2 개의 옥소기를 함유할 수 있다. Cy 또는 Cy^* 고리(들)은 상기 화학식 I 의 정의에서 언급한 바와 같이 임의의 이용가능한 부위에 위치하는 치환기로 치환될 수 있고, 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 잔여부에 결합할 수 있다. Cy 또는 Cy^* 기의 예에는, 다른 것 중에서, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 아지리딘, 옥시란, 옥세탄, 이미다졸리돈, 이소티아졸리딘, 이소옥사졸리딘, 옥사졸리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 티아졸리딘, 디옥산, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피란, 테트라히드로피란, 아제핀, 옥사진, 옥사졸린, 피롤린, 티아졸린, 피라졸린, 이미다졸린, 이소옥사졸린, 이소티아졸린, 페닐, 나프틸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 푸란, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 티아졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피라진, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 이미다조피라진, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 인다졸, 인돌, 이소인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 나프티리딘, 피라졸로피라진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 시클로부타논, 시클로펜타논, 시클로헥사논, 시클로헵타논, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 2(1H)-피리돈, 2(1H)-피라지논, 2(1H)-피리미디논, 2(1H)-피리다지논 및 프탈이미드가 포함된다.

기 또는 기의 일부로서 헤테로아릴은, N, S 및 O 에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, (상기 용어를 사용할 때마다 개시된 바와 같이) 임의의 이용가능한 부위에 위치할 수 있는 치환기로 임의 치환될 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 고리를 의미한다. 헤테로아릴기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 잔여부에 결합할 수 있다. 헤테로아릴기의 예에는, 다른 것 중, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 푸란, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 티아졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피라진, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 이미다조피라진, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 인다졸, 인돌, 이소인돌, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 피라졸로피라진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린, 퀴나졸린, 퀴놀린 및 퀴녹살린이 포함된다.

앞서 Het, 헤테로아릴, Cy 및 Cy^*의 정의에서, 상기 용어는 대응하는 환(cycle) 에서 유래된 라디칼을 의미한다.

앞서, 헤테로아릴, Cy 및 Cy^* 의 정의에서, 구체적 예로 일반적 용어로서 2환을 언급하는 경우, 원자들의 모든 가능한 배열이 포함된다. 예를 들어, 피라졸로피리딘은 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘과 같은 기를 포함하는 것으로 이해되고; 이미다조피라진은 1H-이미다조[4,5-b]피라진, 이미다조[1,2-a]피라진 및 이미다조[1,5-a]피라진과 같은 기를 포함하는 것으로 이해되고; 피라졸로피리미딘은 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피라졸로[1,5-c]피리미딘과 같은 기를 포함하는 것으로 이해된다.

"하나 이상의 ~ 으로 임의 치환된" 이란 표현은, 기가 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다 (단, 상기 기에 치환될 여지가 있는 1, 2, 3 또는 4 개의 부위가 있을 것을 조건으로 함).

상기 정의에서, R⁵ 가 피라졸 고리의 2N 중 임의의 하나에 위치할 수 있다고 할 때에, 이는 R⁵ 가 상기 고리의 위치 1 의 N 또는 위치 2 의 N 상에 위치할 수 있음을 의미한다. 따라서, 화학식 I 의 화합물에는 다음과 같은 2 종류의 화합물이 포함된다:

본 발명의 구현예는 A 가 N 을 나타내는 상기 정의된 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, A 가 N 을 나타내고, R⁵ 가 화학식 I 의 피라졸 고리의 임의의 2N 상에 위치할 수 있으며 H 또는 R^a 를 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R³ 및 R⁵ 가 모두 H 를 나타내고, R² 가 할로겐, -CN, -CF₃, -OH, -NO₂, -OR⁶, -NR⁶R⁶, -OCF₃, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐 및 Cy 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Het 를 나타내는 경우 (여기서 Cy 는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, R⁶ 은 C₁ _- ₆알킬을 나타냄), R⁴ 는 -NR^a'COR^a, -NHCONHR^a 또는 -NHCO₂R^a 이 아닌 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R³ 및 R⁵ 가 모두 H 를 나타내는 경우, R⁴ 는 -NR^a'COR^a, -NHCONHR^a 또는 -NHCO₂R^a 이 아닌 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, A 가 N 을 나타내고; R⁴ 가 H, R^a, 할로겐, -OR^a', -OCOR^a, -OSO₂R^a, -OCONR^aR^a', -NO₂, -CN, -COR^a', -CO₂R^a', -CONR^a'R^a', -NR^a'R^a', -NR^a'SO₂R^a, -SR^a', -SOR^a, -SO₂R^a 또는 -SO₂NR^a'R^a'를 나타내고; R⁵ 는 화학식 I 의 피라졸 고리의 임의의 2N 에 위치할 수 있으며, H 또는 R^a 를 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R¹ 이 피리딘 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R¹ 이 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R¹ 이 할로겐, -OR^c', -COR^c', -NR^c'R^c' 및 -NR^c'COR^c' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로겐, -OR^c', -NO₂, -CN, -CONR^c'R^c' 및 -NR^c'R^c' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R¹ 이 할로겐 및 할로C₁ _- ₆알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R² 가 피리딘 또는 피리미딘을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R² 가 4-피리딘 또는 4-피리미딘을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R² 가 4-피리딘 또는 4-피리미딘을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 할로겐, -OR^c', -NR^c'R^c', -SR^c' 및 -SO₂R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R² 가 4-피리딘을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R² 가 -NR^c'R^c'으로 치환된 4-피리미딘을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다 (R² 에 있어서: 각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 Cy 및 -OR^e' 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; 각 R^e' 는 독립적으로 H 또는 R^e를 나타낸다).

본 발명의 다른 구현예는, R³ 이 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy 또는 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R³ 이 H, 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R³ 이 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R³ 이 모노시클릭 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 할로겐, -NO₂, -OR^c', C₁ _- ₆알킬 및 Cy 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다 (식에서, C₁ _- ₆알킬은 R^b 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다).

본 발명의 다른 구현예는, R³ 이 모노시클릭 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 할로겐, -NO₂, -OR^c', C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 및 Cy 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다 (R³ 에 있어서: 각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 하나 이상의 치환기 R^d 로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; 각 R^d 는 독립적으로 Cy 를 나타낸다).

본 발명의 다른 구현예는, R⁴ 가 H, R^a, 할로겐, -OR^a', -CN, -CONR^a'R^a, -NR^a'R^a' 또는 -NR^a'COR^a' 을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R⁴ 가 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 가 H 를 나타내거나 R⁵ 가 R^f 를 나타내고, 피라졸 고리의 위치 2 의 N 상에 위치하는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 가 R^f 를 나타내고 피라졸 고리의 위치 2 의 N 상에 위치하는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R^f 가 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 Cy 를 나타내고, 상기 C₁ _- ₆알킬 또는 C₂ _- ₆알케닐기가 R⁹ 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 상기 Cy 또는 Cy^* 기가 R^g 및 R^a에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R^f 가 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 Cy 를 나타내고, 상기 C₁ _- ₆알킬 또는 C₂ _- ₆알케닐기가 R⁹ 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 임의의 상기 Cy 또는 Cy^* 기가 R^g 및 R^a에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 각 R^g 는 독립적으로 할로겐, -OR^a', -COR^a', -CO₂R^a', -CONR^a'R^a', -NR^a'R^a', -NR^a'COR^a', -NR^a'CONR^a'R^a', -NR^a'SO₂R^a', -SR^a', -SOR^a' 또는 -SO₂R^a' 을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R^f 가 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 Cy 를 나타내고, 상기 C₁ _- ₆알킬 또는 C₂ _- ₆알케닐기가 R^g 및 Cy^*에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 상기 Cy 또는 Cy^* 기가 R^g 및 R^a에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다 (R^f 에 있어서: 각 R^g 는 독립적으로 -OR^a', -COR^a', -CONR^a'R^a', -NR^a'R^a', -NR^a'COR^a', -NR^a'CONR^a'R^a', -NR^a'SO₂R^a', -SOR^a' 또는 -SO₂R^a' 을 나타내고; 각 R^a' 은 독립적으로 H 또는 R^a를 나타내고; 각 R^a 는 독립적으로 Cy 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 C₁ _- ₆알킬은 Rb 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고; 각 R^b 는 독립적으로 -OR^c', -NR^c'R^c', -CN, -COR^c', -SR^c' 또는 -SOR^c' 을 나타내고; 각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 또는 Cy 를 나타내고, 여기서 상기 모든 기는 하나 이상의 R^d로 임의 치환될 수 있다).

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 가 피라졸 고리의 위치 2 의 N 상에 위치하며 R^f를 나타내고, 상기 R^f 는 R^a 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy^*, -OR^a', -COR^a', -CONR^a'R^a', -NR^a'R^a', -NR^a'COR^a', -NR^a'CONR^a'R^a' 및 -NR^a'SO₂R^a' 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다 (R^f 에 있어서: 각 R^a' 는 독립적으로 H 또는 R^a를 나타내고; 각 R^a 는 독립적으로 Cy 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 상기 C₁ _- ₆알킬은 R^b 및 C^y ^*에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기가 R^b 및 R^c에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고; 각 R^b 는 독립적으로 -OR^c', -NR^c'R^c', -CN, -COR^c', -SR^c' 또는 -SOR^c'를 나타내고; 각 R^c' 는 독립적으로 H 또는 R^c 를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 또는 Cy 를 나타내고, 여기서 상기 모든 기는 하나 이상의 R^d 로 임의 치환될 수 있고; 각 R^d 는 독립적으로 -OR^e'을 나타낸다).

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 가 H 를 나타내거나 R⁵ 가 R^a 를 나타내고, 피라졸 고리의 위치 2 의 N 상에 위치하는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 가 R^a 를 나타내고 피라졸 고리의 위치 2 의 N 상에 위치하는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 의 R^a 가 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 Cy 를 나타내고, 상기 C₁ _- ₆알킬 또는 C₂ _- ₆알케닐기가 R^b 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기가 R^b 및 R^c에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 의 R^a 가 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 Cy 를 나타내고, 상기 C₁ _- ₆알킬 또는 C₂ _- ₆알케닐기가 R^b 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기가 R^b 및 R^c에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, R⁵ 의 각 R^b 가 독립적으로 할로겐, -OR^c', -COR^c', -CO₂R^c', -CONR^c'R^c', -NR^c'R^c', -NR^c'COR^c', -NR^c'CONR^c'R^c', -NR^c'SO₂R^c', -SR^c', -SOR^c' 또는 -SO₂R^c'를 나타내는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 의 R^a 가 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 Cy 를 나타내고, 상기 C₁ _- ₆알킬 또는 C₂ _- ₆알케닐기가 R^b 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기가 R^b 및 R^c에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물이다 (R⁵ 에 있어서: 각 R^b 는 독립적으로 -OR^c', -COR^c', -CONR^c'R^c', -NR^c'R^c', -NR^c'COR^c', -NR^c'CONR^c'R^c', -NR^c'SO₂R^c', -SOR^c' 또는 -SO₂R^c' 을 나타내고; 각 R^c' 는 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 Cy 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며, 상기 모든 기는 R^d 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고; 각 R^d 는 독립적으로 R^e, -OR^e', -NR^e'R^e', -CN, -COR^e', -SR^e', -SOR^e' 또는 Cy 를 나타낸다).

본 발명의 다른 구현예는, R⁵ 가 피라졸 고리의 위치 2 의 N 상에 위치하며, R^a 를 나타내고, 상기 R⁵ 의 R^a 가 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy^*, -OR^c', -COR^c', -CONR^c'R^c', -NR^c'R^c', -NR^c'COR^c', -NR^c'CONR^c'R^c' 및 -NR^c'SO₂R^c' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 화학식 I 의 화합물이다 (R⁵ 에 있어서: 각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 Cy 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며, 여기서 상기 모든 기는 R^d 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고; 각 R^d 는 독립적으로 -OR^e', -NR^e'R^e', -CN, -COR^e', -SR^e', -SOR^e' 또는 Cy 를 나타내고; 각 R^e' 는 독립적으로 H 또는 R^e를 나타내고; 각 R^e 는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다).

또한, 상술한 구현예 형태의 모든 가능한 조합도 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 유기 또는 무기산과 함께 염을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 염의 예에는 다른 것 중에서 하기 염이 포함된다: 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과의 염, 및 유기산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 또는 말산과의 염. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 양성자를 함유할 수 있으므로, 염기와 함께 염을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 염의 예에는 하기 염이 포함된다: 무기 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리륨, 알루미늄, 아연 등과의 염; 및 약학적으로 허용되는 아민, 예컨대 암모니아, 알킬아민, 히드록실알킬아민, 라이신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로케인 등과 형성된 염. 치료용 목적으로 사용되는 경우에 있어서 약학적으로 허용되는 한, 사용할 수 있는 염의 종류에는 제한이 없다. 염은 종래 방식으로 화학식 I 의 화합물을 충분한 양의 목적하는 산 또는 염기로 처리하여 염을 수득함으로써 제조할 수 있다. 화학식 I 의 화합물 및 이의 염은 일부 물리적 특성이 상이하나 본 발명의 목적상 동등하다.

본 발명의 화합물 일부는 수화 형태를 포함하여 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 용매화 형태는 본 발명의 목적상 비용매화 형태와 동등하다.

본 발명의 화합물 일부는 몇몇 부분입체이성질체 및/또는 몇몇 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 종래 기술, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별결정에 의해 분리할 수 있다. 광학 이성질체는 광학 분할(optical resolution)이라는 종래 기술에 의해 분해되어 광학적으로 순수한 이성질체를 수득할 수 있다. 상기 분할은 임의의 키랄 합성 중간체 또는 화학식 I 의 생성물 상에서 수행될 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 거울상이성질 특이적 합성을 이용하여 개별적으로 수득될 수 있다. 본 발명은 합성에 의해 수득한 것이든 혹은 물리적 혼합에 의해 수득한 것이든 모든 이성질체 및 이의 혼합물(예컨대 라세미 혼합물)을 포괄한다.

또한, 본 발명의 일부 화합물은 시스/트랜스 이성질체를 나타낼 수 있다. 본 발명은 각 기하학적 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.

화학식 I 의 화합물을 후술될 방법에 따라 수득할 수 있다. 소정의 화합물을 제조하기 위한 정확한 방법이 그 화학적 구조에 따라 다를 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 또한, 후술할 일부 방법에서, 종래의 보호기에 의해 반응성 또는 불안정성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 상기 보호기의 성질 및 이를 도입 또는 제거하기 위한 공정은 공지되어 있으며 일부 기술적 수준을 형성한다 (예컨대, [Greene T.W. and Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999] 참조). 예를 들어, 아미노 작용기의 보호기로서 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질 (Bn) 을 사용할 수 있다. 카르복실기는, 예컨대 C₁ _- ₆알킬 에스테르 또는 아릴알킬 에스테르 (예, 벤질) 의 형태로 보호되며, 히드록실기는, 예컨대 테트라히드로피라닐(THP) 로 보호될 수 있다. 보호기가 존재하는 경우, 추후 보호기 제거 단계가 요구되며, 상술한 참조문헌에 기재된 바와 같은 유기 합성에서의 표준 조건하에서 이를 수행할 수 있다.

화학식 I 의 화합물을 하기 도식에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV 의 화합물과 화학식 V 의 아미노피라졸 및 화학식 VI 의 알데히드의 반응에 의해 통상 수득할 수 있다:

[식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 화학식 I 에서와 동일하다].

이 반응은 2-메톡시에탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 극성 용매에서, 바람직하게는 염산과 같은 무기산의 존재하에서 가열(바람직하게는 환류하도록)하여 진행된다.

R⁵ 가 R⁵ ^* 을 나타내는 화학식 I 의 화합물 (즉, 화학식 Ia 및 Ib 의 화합물) 을 하기 도식에 나타낸 바와 같이, R⁵ 가 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물 (즉, 화학식 Ic 의 화합물) 과 식 R⁵ ^*-X (II)의 알킬화제의 반응에 의해 통상적으로 수득한다:

[식에서, R⁵ ^* 은 R^a 또는 R^f, R¹, R², R³, R⁴, R^a 를 나타내고, R^f 는 화학식 I 에 기재된 것과 동일하고, X 는 이탈기, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 아릴술포네이트 또는 알킬술포네이트, 또는 Cl, Br 또는 I 와 같은 할로겐을 나타낸다].

상기 반응은 적절한 용매, 예컨대 아세톤, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄 또는 디글라임(diglyme) 등에서, KOH, K₂C0₃ 또는 NaH 와 같은 염기의 존재하에서 가열(바람직하게는 환류하도록)하여 수행된다. 톨루엔과 같은 비극성 용매를 사용하는 경우, 상기 반응을 크라운 에테르 18-C-6 과 같은 양이온 격리제 또는 테트라알킬암모늄염과 같은 상이동제(phase transfer agent)의 존재하에서 수행할 수 있다.

R^a 가 -CH₂0H 를 나타내는 화학식 Ia 및 Ib 의 화합물은, 화학식 Ic 의 화합물을 물 등의 적당한 극성 용매에서 가열(바람직하게는 환류하도록)하면서 포름알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.

R^a 가 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내는 화학식 Ia 및 Ib 의 화합물은, 피리딘 및/또는 트리에틸아민 등의 염기 및 초산동(II) 등의 촉매의 존재 하에, 디클로로메탄 등의 비양자성 용매와 같은 적절한 용매에서, 화학식 Ic 의 화합물을 화학식 R^a-B(OH)₂(III)의 보론산 (식에서, R^a 는 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴을 나타냄) 과 반응시켜서 제조할 수 있다.

화학식 II 및 III 의 화합물은 시판 중이고, 문헌에 널리 기재되어 있거나 상기 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있으며, 필요하면 간편하게 보호할 수 있다.

R⁵ 가 H 를 나타내고 및 R³ 이 R¹ 과 동일한 화학식 I 의 화합물 (즉, 화합물 Id) 또한 하기 도식에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV 의 화합물과 화학식 Va 의 아미노피라졸의 반응:

[R¹, R² 및 R⁴ 는 화학식 I 에 기재된 바와 같다],

또는 다르게는 화학식 VII 의 화합물과 화학식 Va 의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다:

삭제

[R¹, R² 및 R⁴ 는 화학식 I 에 기재된 바와 같다].

상기 반응은 염산 등의 무기산의 존재 하에, 2-메톡시에탄올 또는 에탄올 등의 적당한 극성 용매에서 가열(바람직하게는 환류하도록)하여 진행된다.

화학식 V 및 Va 의 아미노피라졸 및 화학식 VI 의 알데히드는 시판 중이며, 간편하게 보호될 수 있다. 다르게는, 화학식 Va 의 화합물을, 하기 도식에 나타낸 바와 같이, 화학식 VIII 의 화합물과 화학식 IX 의 화합물의 반응에 의해 간편하게 제조할 수 있다:

[식에서, R⁴ 는 화학식 I 에 기재된 바와 같다].

상기 반응은 에탄올과 같은 적절한 극성 용매에서 가열, 바람직하게는 환류하도록 가열하여 진행된다. 화학식 V 의 화합물 또한, 화학식 IX 의 화합물 및 화학식 NH₂-NHR⁵ (VIIIa) 의 화합물에서 출발하여 상기 방법에 의해 수득할 수 있다.

화학식 IX 의 화합물은 시판 중이고, 편리하게 보호할 수 있거나 또는 부틸 리튬 등의 염기의 존재 하, 테트라히드로푸란 등의 적절한 용매 및 적절한 온도, 바람직하게는 -78℃ 에서, 하기 화학식 X 의 화합물을 아세토니트릴과 반응시켜서 간편하게 제조할 수 있다:

[화학식 X]

.

화학식 X 의 에스테르는 시판 중이거나 문헌에 널리 기재된 방법에 의해 제조할 수 있으며 간편하게 보호할 수 있다.

화학식 VII 의 에놀 에테르는, NaH 등의 염기의 존재 하, 디메틸포름아미드와 같은 적절한 극성 용매에서, 화학식 IV 의 케톤을 화학식 R¹-COY (XI) 의 화합물 (식에서, Y 는 할로겐, 바람직하게는 Cl 을 나타냄) 과 반응시켜서 간편하게 제조할 수 있다.

화학식 XI 의 화합물은 시판 중이거나 화학식 R¹-CO₂H (XII) 의 대응하는 카르복실산으로부터의 종래 반응에 의해 제조할 수 있다.

화학식 XII 의 화합물은 시판 중이거나 문헌에 널리 기재된 방법에 의해 제조할 수 있고 이를 간편하게 보호할 수 있다.

화학식 IV 의 화합물은 AlCl₃과 같은 루이스산의 존재 하, 디클로로메탄 등의 적절한 할로겐화 용매에서, 화학식 R¹-H (XIII) 의 화합물을 하기 화학식 XIV 의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

[화학식 XIV]

[식에서, R¹ 및 R² 는 화학식 I 에 기재된 바와 같다].

화학식 XIV 의 화합물은 시판 중이거나 대응하는 카르복실산으로부터 종래 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.

다르게는, 부틸 리튬 및 N,N'-디이소프로필아민으로부터 생성된 리튬 디이소프로필아미드 등의 염기의 존재 하, 테트라히드로푸란 등의 비양자성 극성 용매에서, 냉각(바람직하게는 -78℃)하면서, 화학식 R²-CH₃ (XV) 의 화합물과 화학식 R¹-CN (XVI) 의 화합물 (식에서, R¹ 및 R² 는 화학식 Ⅰ에 기재된 바와 같음) 을 반응시킴으로써 화학식 Ⅳ 의 화합물을 간편하게 제조할 수 있다.

다르게는, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 수소화나트륨 등의 염기의 존재 하, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 비양자성 극성 용매에서, 적절한 온도(바람직하게는 실온)에서, 화학식 R²-CH₃ (XV) 의 화합물과 화학식 R¹-CO₂R⁶ (XVII) 의 화합물 (식에서, R¹ 및 R² 는 화학식 Ⅰ에 기재된 바와 같고 R⁶ 는 C_1-6 알킬을 나타냄) 을 반응시킴으로써 화학식 Ⅳ 의 화합물을 간편하게 제조할 수 있다.

화합물 XIII, XV, XVI 및 XVII 는 시판 중이거나 문헌에 널리 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

다르게는, 앞서 기재된 화학식 XV 의 화합물과 화학식 XVI 의 화합물의 반응에서와 동일한 조건하에서 화학식 R²-CH₃ (XV) 의 화합물을 하기 화학식 XVIII 의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 IV 의 화합물을 간편하게 제조할 수 있다:

[화학식 XVIII]

.

화학식 XVIII 의 화합물은, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 디클로로메탄 등의 적절한 할로겐화 용매에서 냉각(바람직하게는 0℃)하면서, 화학식 XI 의 화합물을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 편리하게 제조할 수 있다.

다르게는, 적절한 축합제, 예컨대 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하, 임의로는 1-히드록시벤조트리아졸의 존재 하, 또는 피리딘 등의 적절한 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매에서, 화학식 XII 의 화합물을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 화학식 XVIII 의 화합물을 편리하게 제조할 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 또한 하기 도식에 나타낸 바와 같이, 화학식 XIX 의 화합물로부터 수득할 수 있다:

[식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 화학식 I 에 기재된 바와 같다].

화학식 XIX 의 화합물과 화학식 VIIIa 의 화합물의 반응으로 R⁴ = NH₂ 인 화학식 I 의 화합물 (Ie) 이 생성된다. 이 반응은 에탄올 등의 적절한 용매에서 가열, 바람직하게는 환류하도록 가열하면서 진행된다. 상기 R⁴ = NH₂ 인 화학식 I 의 화합물에서 출발하여, R⁴ 가 NH₂ 이 아닌 화학식 I 의 화합물을 이후 상세히 설명할 상호전환 반응에 의해 생성할 수 있다. 이 방법은 R 이 H, 임의 치환된 C_1-6알킬 또는 R¹ 과 상이한 Cy 를 나타내는 화학식 I 의 화합물을 제조하는 데 유용하다.

화학식 VIIIa 의 화합물은 시판 중이며 간편하게 보호될 수 있다.

무용매 또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매에서, 가열(바람직하게는 환류하도록)하면서, 하기 화학식 XX 의 화합물을 POCl₃ 또는 PCl₃ 등의 염소화제(chlorinating agent)와 반응시켜 화학식 XIX 의 화합물을 간편하게 제조할 수 있다:

[화학식 XX]

[식에서, R¹, R² 및 R³ 은 화학식 I 에 기재된 바와 같다].

화학식 XX 의 화합물은 하기 도식에 나타낸 바와 같이, 화학식 XXI 의 화합물을 2-시아노아세트아미드와 반응시킴으로써 수득된다:

[식에서, R¹, R² 및 R³ 은 화학식 I 에 기재된 바와 같고, 각 R⁶ 은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다].

상기 반응은 소듐 메톡시드 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 가열(바람직하게는, 환류하도록)하여 진행된다.

화학식 XXI 의 화합물은, 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서, 화학식 IV 의 화합물과 하기 화학식 XXII 의 화합물의 반응에 의해 간편하게 제조된다:

[화학식 XXII]

[식에서, R³ 및 R⁶ 은 상기 기재한 바와 같다].

화학식 XXII 의 화합물은 시판 중이거나 문헌에 기재된 방법, 예를 들어 하기 화학식 XXIII 의 아미드를, 소듐 에톡시드 등 염기의 존재 하, 에탄올 또는 에탄올-디에틸 에테르 혼합물과 같은 적절한 용매에서 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.

[화학식 XXIII]

.

다르게는, 본 발명의 화합물들을 또한, 공표된 표준 실험 조건하에서 유기화학 분야에 공지된 반응을 이용하여, 하나 이상의 단계에 걸쳐 다른 화학식 Ⅰ의 화합물의 상호전환에 의해 수득할 수 있다.

따라서, R⁴ 를 다른 R⁴로 전환하여, 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 클로로포름 등의 적절한 용매 및 실온 내지 상기 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, Br₂ 등의 적절한 브롬화제와 반응시킴으로써 R⁴ = H 를 R⁴ = Br 로 전환하거나;

또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 및 실온 내지 상기 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, N-클로로숙신이미드 등의 적절한 염소화제와 반응시킴으로써 R⁴ = H 를 R⁴ = Cl 로 전환하거나;

또는 NaN0₂ 와의 디아조늄염 생성 후, 예컨대 HBr 또는 HCl 등의 산 존재하에서 CuBr 또는 CuCl 등의 할로겐화구리와 반응시킴으로써 R⁴ = NH₂ 를 R⁴= 할로겐으로 전환하거나;

또는 NaN0₂ 와의 디아조늄염 생성 후, 물 등의 적절한 용매에서 H₃PO₂ 와 반응시킴으로써 R₄ = NH₂ 를 R₄ = H 로 전환하거나;

또는 N-메틸피롤리돈 등의 적절한 용매에서 가열(바람직하게는 환류하도록)하면서 CuCN 등의 시아나이드염과 반응시킴으로써 R₄ = 할로겐을 R⁴ = CN 으로 전환할 수 있다.

R⁴ 의 다른 전환 (이는 R⁵ 에도 적용할 수 있으며, 또한 R¹, R² 및 R³ 기의 치환에도 적용할 수 있다) 으로 화학식 Ⅰ의 다른 화합물을 생성하는 예로 다음과 같은 것이 포함된다:

tert-부탄올 등의 적절한 용매에서 KOH 등의 염기로 가수분해하고 가열(바람직하게는 환류하도록)함에 의한 CN 의 CONH₂ 로의 전환;

디에틸 에테르 등의 적절한 용매에서 LiAlH₄ 등의 환원제와의 반응에 의한 CN 의 CH₂NH₂ 로의 전환;

N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 활성화제의 존재 하, 디에틸 에테르 등의 적절한 용매에서 각각 알코올 또는 아민과의 반응에 의한, 카르복실산기의 에스테르 또는 아미드로의 전환;

KOH 등의 염기의 존재 하, 에탄올 등의 적절한 용매에서 가수분해에 의한 에스테르기의 카르복실기로의 전환;

염기, 예컨대 트리에틸아민, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도의 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 에탄올 또는 부탄올 등의 적절한 용매에서, 알킬화제 R-X (식에서, R 은 R^a, R^c, R^e 또는 R^f 를 나타내고, X 는 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타낸다) 의 반응에 의한, OH, SH 또는 NH₂ 의 각 OR, SR 및 NHR 또는 NRR 로의 전환;

다르게는, 포름산 등의 산 매질에서 포름알데히드와의 반응 및 가열(바람직하게는 환류하도록)에 의해 NHR 을 NCH₃R 로 전환할 수 있거나;

적절한 축합제, 예컨대 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드, 임의로는 1-히드록시벤조트리아졸의 존재 하, 또는 피리딘 등의 적절한 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서의 카르복실산의 반응에 의한 아민의 아미드로의 전환; 또는 다르게는, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서, 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 아실 클로라이드와 반응 및 냉각(바람직하게는 0℃)하여 아민을 아미드로 전환할 수있거나;

염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하, 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소에서, 아민을 트리포스젠(triphosgene) 등의 활성화제와 반응시킨 후, 제 1 단계에서 사용된 용매와 같은 적절한 용매에서, 상기 생성된 화합물을, 우레아의 경우 2차 아민 또는 카르바메이트의 경우 알코올과 반응시키는 것을 포함하는 2 단계 시퀀스에 의한 아민의 우레아 또는 카르바메이트로의 전환; 또는 다르게는, 적절한 온도, 바람직하게는 실온의, 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 각각 이소시아네이트 또는 클로로포르메이트와의 반응에 의해 아민을 우레아 또는 카르바메이트로 전환할 수 있거나;

디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 피리딘 등의 적절한 용매에서, 임의로는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재 하, 술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 할라이드와의 반응에 의한 아민의 술폰아미드로의 전환;

앞서 언급한 표준 조건에서 카르복실산과의 반응에 의한 히드록실기의 에스테르기로의 전환;

예컨대 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서 각각 1 또는 2 당량의 m-클로로퍼벤조산과 같은 적절한 산화제와의 반응에 의한, 술파닐기의 술피닐 또는 술포닐기로의 전환;

피리딘 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매에서 메탄술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 할라이드, 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 SOCl₂ 와 같은 할로겐화제와의 반응에 의한, 1차 또는 2차 히드록실기의 이탈기, 예컨대 알킬술포네이트 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 아릴술포네이트 또는 Cl, Br 또는 I 등의 할로겐으로의 전환;

디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서, 임의로는 K₂C0₃ 등의 염기의 존재 하에, 알코올, 아민 또는 티올과의 반응에 의한 상기 이탈기의 치환;

톨루엔 등의 적절한 용매에서, KOH 등의 염기와의 반응 및 가열(바람직하게는 환류하도록)에 의해, 알킬기에 결합된 이탈기를 제거하여 알케닐기를 수득하는 것;

적절한 용매 및 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서 수소화나트륨 등의 강염기의 존재 하에, 알킬화제와의 반응에 의한 1차 아미드의 2차 아미드로의 전환;

예컨대, 1,2-디클로로에탄 등의 적절한 용매에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에, 아민과의 반응에 의한 CHO 의 아민으로의 전환;

적절한 온도(바람직하게는 환류 온도)의 HCl 과 같은 산 매질에서의 반응에 의한 아세탈기의 알데히드로의 전환;

테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서, LiAlH₄ 등의 환원제와의 반응에 의한 에스테르기의 알코올기로의 전환;

테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 또는 아민을 용매로서 사용하여, 대응하는 아민과 반응시키고, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도로 가열하고, 바람직하게는 상기 반응을 대기압 하의 밀폐 용기에서 수행함에 의한, 방향족 고리에 결합된 술포닐기의 아미노 유도체로의 전환;

테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 또는 대응하는 알코올을 용매로 사용하여, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도로 가열하고, 바람직하게는 반응을 대기압 하의 밀폐 용기에서 수행하면서, 방향족 고리에 결합된 술포닐기의, 알콕시드를 이용한 전치에 의해 대응하는 알콕시 유도체로의 전환;

화학식 H₂NR 의 아민과의 반응 및 바람직하게는 가열에 의한, 비닐계 또는 방향족계 할로겐의 NHR (여기서, R 은 R^a, R^c, R^e 또는 R^f를 나타냄) 로의 전환;

다르게는, Cs₂CO₃ 또는 소듐 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하, 팔라듐 아세테이트 (II)와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하, 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 포스파인의 존재 하에, 톨루엔 등의 용매에서, 바람직하게는 가열하면서, 화학식 H₂NR 의 아민과의 반응에 의해 비닐계 또는 방향족계 할로겐을 NHR 로 전환할 수 있거나;

팔라듐 아세테이트 (II) 또는 테트라키스(트리페닐포스파인) 팔라듐 (0) 등의 팔라듐 촉매와 같은 촉매 및 Na₂CO₃, K₂C0₃ 또는 CsF 등의 염기의 존재 하에, 1,2-디메톡시에탄 또는 톨루엔-물 혼합물 등의 적절한 극성 용매에서, 바람직하게는 가열하면서, 페닐- 또는 헤테로아릴보론산 처리에 의한 비닐계 또는 방향족계 할로겐의 페닐 또는 헤테로아릴기로의 전환;

아세트산과 같은 적절한 용매에서 가열(바람직하게는 환류하도록)하면서, Zn 과 같은 환원제를 이용한 가할로겐분해에 의한, 방향족 할로겐의 H 로의 전환; 및

예컨대, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서, m-클로로퍼벤조산 등의 산화제와의 반응에 의한, 피라졸로[3,4-b]피리딘 고리의 위치 7 에서의 N 의 산화에 의해 대응하는 N-옥시드를 수득하는 것.

마찬가지로, 본 발명의 화합물의 임의의 방향족 고리에, 문헌에 널리 기재된 친전자성 방향족 치환 반응을 적용할 수 있다.

상기 다수의 상호전환 반응은 실시예에서 더 자세히 설명한다.

상기 상호전환 반응이 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성 중간체 상에서도 진행될 수 있음은, 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 염도 포함한다.

상기 염은 화학식 I 의 화합물에 적량의 염산, 황산, 질산, 옥살산 또는 메탄술폰산과 같은 산을 처리하는 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다. 산성 양성자를 함유한 화학식 I 의 화합물의 경우에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 탄산칼슘 등의 염기로 처리함으로써 또한 염을 수득할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 염은 이온 교환 수지를 이용한 이온 교환에 의해 차례로 화학식 I 의 화합물의 다른 염으로 전환될 수 있다.

앞서 언급하였듯이, 본 발명의 화합물은 염증유발성 사이토카인의 감소를 유도하는 p38 키나아제 저해제로서 작용한다. 따라서, 상기 화합물은 키나아제 p38 이 역할을 하는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기대되고 있다. 이에는 사이토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1, IL-6 또는 IL-8 의 과생성으로 인한 질병이 포함된다. 상기 질병에는, 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 심혈관계 질환, 감염성 질환, 골흡수 장애, 퇴행성신경질환, 증식성 질환 및 시클로옥시게나아제-2 유도와 관계된 프로세스가 포함되나 이에 한정되지 않는다.

예를 들어, 본 발명의 화합물로 치료 또는 예방 가능한 면역, 자가면역 및 염증성 질환에는, 류마티스 질환(예, 류마티스관절염, 건선관절염, 감염성관절염, 진행성 만성관절염, 변형성관절염, 골관절염, 외상관절염, 통풍관절염, 라이터 증후군, 다발연골염, 급성 윤활막염 및 척추염), 사구체신염(신증후군 동반 또는 동반하지 않음), 자가면역성 혈액장애(예, 용혈빈혈, 재생불량성빈혈, 특발성혈소판감소증 및 호중성백혈구감소증), 자가면역성 위염 및 자가면역성 염증성 창자병(예, 궤양대장염 및 크론병), 이식편대숙주병, 동종이식거부, 만성갑상선염, 그레이브스병, 피부경화증, 당뇨병 (I 형 및 II 형), 활동성간염 (급성 및 만성), 원발성 담즙성 간경변, 중증근육무력증, 다발성경화증, 전신홍반성루푸스, 건선, 아토피피부염, 접촉성피부염, 습진, 일광화상, 만성신부전, 스티븐스-존슨 증후군, 특발스프루, 사코이드증, 길랑-바레 증후군, 포도막염, 결막염, 각막결막염, 중이염, 치주병, 간질성 폐섬유증, 천식, 기관지염, 비염, 굴염, 진폐증, 폐부전증, 폐기종, 폐섬유증, 규페증, 만성염증성폐병 (예, 만성폐쇄폐병) 및 기타 기도의 염증성 또는 폐쇄성 질환이 포함된다.

치료 또는 예방 가능한 심혈관계 질환에는, 다른 것 중, 심근경색증, 심장비대, 심부전증, 허혈-재관류 장애, 혈전증, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 급성관상동맥증, 죽상동맥경화증 및 뇌혈관사고가 포함된다.

치료 또는 예방 가능한 감염성 질환에는, 다른 것 중, 패혈증, 패혈쇼크, 내독소성 쇼크, 그람-음성 박테리아에 의한 패혈증, 이질, 수막염, 뇌말라리아, 폐렴, 결핵, 바이러스성 심근염, 바이러스성 간염(A형 간염, B형 간염 및 C형 간염), HIV 감염, 사이토메갈로바이러스에 의한 망막염, 인플루엔자, 헤르페스, 중화상 관련 감염의 치료, 감염에 의한 근육통, 악액질 2차 감염, 및 가축 바이러스성 감염, 예컨대 렌티바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나-마에디 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스성 감염이 포함된다.

치료 또는 예방 가능한 골흡수 장애에는, 다른 것 중, 골다공증, 골관절염, 외상관절염, 통풍관절염 및 다발골수종 관련 골질환이 포함된다.

치료 또는 예방 가능한 퇴행성신경질환에는, 다른 것 중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌허혈 및 외상 퇴행성신경질환이 포함된다.

치료 또는 예방 가능한 증식성 질환에는, 자궁내막증, 고형종양, 급성 및 만성 골수성 백혈증, 카포시육종, 다발성골수종, 전이성흑색종 및 혈관형성장애, 예컨대 안구 신생혈관형성(ocular neovascularisation) 및 영아 혈관종이 포함된다.

p38 키나아제 저해제는 또한 프로스타글란딘 생성을 담당하는 효소인, 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 와 같은 염증유발성 단백질의 발현을 저해한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 COX-2 매개 질병의 치료 또는 예방, 특히 염증, 발열 및 신경근육계 통증, 예컨대 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염통증 관련 프로세스의 치료에 사용될 수도 있다.

본원에 기재된 생성물의 활성에 따르면, 본 발명은 또한, 필요에 따라 부형제 또는 기타 보조제와 함께 본 발명의 화합물을 함유한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 임의의 약학적 제형 형태로 투여할 수 있으며, 이의 성질은 공지된 바와 같이, 활성 화합물의 성질 및 이의 투여 경로에 따라 다를 것이다. 임의의 투여 경로, 예컨대 경구, 비경구, 비강, 안구, 직장 및 국소 투여 경로를 사용할 수 있다.

본 발명에 따르면, 경구 투여용 고형 조성물에는 정제, 과립 및 캡슐이 포함된다. 어느 경우든 그 제조법은 활성 화합물을 부형제와 함께 단순 혼합, 건조 과립화 또는 습윤 과립화하는 것을 기초로 한다. 상기 부형제는, 예를 들어 희석제, 예컨대 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨 또는 인산수소칼슘; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 포비돈; 붕해제, 예컨대 소듐 카르복시메틸 전분 또는 소듐 크로스카르멜로오스; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 공지 기술을 이용하여 적절한 부형제로 추가 코팅할 수 있는데, 이는 정제가 위장관에서 분해 및 흡수되는 것을 지연시켜서 장기간에 걸친 지속적 작용을 제공하거나, 또는 감각적 특성 또는 이의 안정성을 개선하기 위한 것이다. 또한, 활성 화합물을 천연 또는 합성 필름-코팅제를 이용하여 불활성 펠렛 상에 코팅함으로써 혼입시킬 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐 또한 가능한데, 그 안에 활성 화합물을 물 또는 오일성 매질, 예컨대 코코넛 오일, 미네랄 오일 또는 올리브 오일과 함께 혼합한다.

물 첨가에 의한 경구 현탁액 제조용 분말 및 과립은, 활성 화합물을 분산제 또는 습윤제; 현탁제 및 방부제와 함께 혼합함으로써 수득 가능하다. 기타 부형제, 예컨대 감미료, 향미료 및 착색제도 첨가할 수 있다.

경구 투여용 액제의 형태에는, 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 정제수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골) 및 프로필렌 글리콜 함유 엘릭시르가 포함된다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 감미료, 향미료, 방부제 및 완충제 등의 공동보조제(coadju조제)를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 주사용 제제는 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 식물유 내의 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 분산제 및 방부제 등의 공동보조제를 함유할 수 있다. 이들을 공지 방법으로 멸균하거나 물에 용해되는 멸균 고형 조성물로 제조하거나 또는 사용 직전에 임의의 기타 멸균된 주사용 매질로 제조할 수 있다. 또한, 멸균 물질로 시작하여 모든 제조 과정에 걸쳐 이를 상기 조건하에서 유지하는 것도 가능하다.

직장내 투여를 위해, 바람직하게는 활성 화합물을 오일 기재, 예컨대 식물유 또는 고형 반합성 글리세라이드, 또는 친수성 기재, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(마크로골) 상의 좌약 형태로 제형화할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물을 고체 형태, 단일 또는 다용량 용기 내의 흡입을 위한 적절한 비히클내 분해 또는 분산 형태로 제형화할 수 있다. 에어로졸(기체 중 고체 또는 액체 입자의 분산액)로서 투여하기 위한 제제에는 적절한 장치, 예컨대 네블라이저(nebuliser), 압축 정량식 흡입기 또는 건조-분말식 흡입기가 사용된다. 이에 따라, 화합물을 부형제, 예컨대 밸브 입구를 통해 내용물을 배출하기 위하여 용기내에 적절한 압력을 형성시키는 압축불활성가스(propellant), 용매, 유화제, 및 밸브의 폐색을 방지하기 위한 윤활제와 함께 제형화한다.

투여 용량 및 빈도는, 다른 인자 중에서, 치료 대상 질환의 성질 및 경중도, 환자의 연령, 전반적 상태 및 체중, 및 투여되는 특정 화합물 및 투여 경로에 따라 다르다. 적절한 투여량 범위의 대표적 예는 1일 당 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg 으로서, 이를 단일 또는 분할 투여할 수 있다. 그러나, 투여 용량은 보통 내과의의 재량에 따른다.

본 발명의 화합물의 활성을 하기 시험으로 평가할 수 있다:

시험 1 : 인간 조직구 림프종 세포, U-937 의 LPS 에 의해 유도된 TNF-α방출 저해

U-937 세포의 유지 및 분화: U-937 세포 (ATCC N°CRL-159.2) 를 10% 비활성 소태아혈청(Gibco)이 첨가된 RPMI 1640 배지에 배양하였다. 총 0.5×10⁶ 세포를 20 ng/mL 의 PMA (포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트) 존재 하에 24 시간 배양하여 완전한 단핵세포 분화를 이루었다. 모든 배양은 37℃의 5% C0₂ 대기에서 수행되었다. 상기 세포를 원심분리하고(200×g 5 분간), 2% 비활성 소태아혈청이 첨가된 RPMI 1640 배지에 2×10⁶ 세포/mL 의 밀도로 재현탁하였다.

TNF-α 방출 저해: 100 ㎕ 의 U-937 세포 (2×10⁶ 세포/mL) 를 100 ㎕의 시험 생성물과 함께 (최종 농도, 0.001-10 μM) 30 분간 96-웰 플레이트에 배양하였다. 생성물 모액 (DMSO 내 10 mM) 을 배양 배지로 희석하여 최종 DMSO 농도를 0.1% 이하로 하였다. 총 20 ㎕ 의 LPS (E. coli 055B5, Sigma) 를 100 ng/mL 의 최종 농도에 첨가하고, 4 시간 배양 후, 상청액에 방출된 TNF-α의 양을 시판 중인ELISA 키트 (Biosource International) 를 이용하여 정량하였다.

시험 2: 인간 말초혈 단핵세포의 LPS 에 의해 유도된 TNF-α방출 저해

단핵세포의 수득: 건강한 자원자에게서 얻은 헤파린첨가 정맥혈을 칼슘 또는 마그네슘이 첨가되지 않은 동일 부피의 인산완충 식염수로 희석하였다. 상기 혼합물의 30 mL 분취액을 15 mL 의 Ficoll-Hypaque (1.077 g/mL) 을 함유한 50 mL 원심분리 튜브로 옮겼다. 상기 튜브를 실온에서 1200×g 으로 20 분간 중단없이 원심분리하였다. 단핵세포 위에 놓인 혈소판의 약 2/3 를 파이펫으로 제거하였다. 단핵세포를 조심스럽게 50 mL 튜브로 옮겨서, 인산완충 식염수로 2 회 세척하고, 실온에서 300×g 으로 10 분간 원심분리한 다음, 1% 비활성 소태아혈청을 첨가한 RPMI 에 2×10⁶ 세포/mL 의 세포 밀도로 재현탁하였다.

TNF-α 방출 저해: 100 ㎕의 단핵세포 (2×10⁶세포/mL) 를 50 ㎕의 시험 생성물 (최종 농도, 0.001-10 μM) 및 50 ㎕의 LPS (E. coli 055B5, Sigma) 와 함께 최종 농도 400 ng/mL 로 37℃, C0₂ 5% 대기에서 96-웰 플레이트상에 19 시간 배양하였다. 상청액에 방출된 TNF-α의 양을 시판 중인 ELISA 키트 (Biosource International) 로 정량하였다.

시험 3: p38-α 키나아제의 저해

최종 부피를 25 ㎕로 하여, 총 5 ㎕의 시험 생성물 (최종 농도, 0.001-10 μM), 0.33 mg/mL 의 수초 염기성 단백질을 포함한 5-10 mU 의 p38-α, Mg² ⁺ 아세테이트 (10 mM) 및 Tris 25 mM pH7.5 완충액 내의 [γ³³P-ATP] (100 μM, 비방사능 500 cpm/pmol), EGTA 0.02 mM 을 배양하였다. Mg² ⁺ [γ³³P-ATP] 를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물 (10 ㎕) 을 필터 (P30) 에 통과시키고 75 mM 인산 용액으로 5 분간 3회 및 메탄올로 1 회 세척한 후, 이를 건조하고 액체 섬광계수기로 계측하였다.

하기 표는 시험 2 에서 본 발명의 대표 화합물로부터 수득한 결과를 나타낸다:

실시예	0.1 μ M 에서의 %저해율
1	57.5
4	68.4
6	81.4
8	66.3
18	82.6
22	56.5
30	83.6
36	92.0
39	51.1
41	90.6
43	61.2
56	58.7
59	60.0
63	53.2
68	50.0
72	52.7
78	73.3
80	69.3
82	59.9
90	86.3

102	67.9
106	69.3
121	52.1
128	82.0
136	67.0
137	61.4
183	66.7
184	71.2
188	73.2
196	70.2
208	67.7
209	84.2
210	57.3
211	70.6
212	67.5
213	68.1
214	71.1
217	53.8
232	67.9
237	53.4
240	58.4
248	53.2
250	67.0
268	69.1
272	65.6
279	100.0
282	65.2
283	52.4
287	71.2
289	51.3
290	65.8

하기 실시예는 본 발명의 범위를 예시하나, 이를 제한하는 것은 아니다.

하기 약어를 실시예에서 사용하였다:

AcOH: 아세트산

EtOAc: 에틸 아세테이트

NH₄OAc: 암모늄 아세테이트

BuLi: 부틸 리튬

^t BuOH: tert-부탄올

conc.: 농축

DMAP: 4-(N, N -디메틸아미노)피리딘

DMF: 디메틸포름아미드

EtOH: 에탄올

MeOH: 메탄올

THF: 테트라히드로푸란

t_R: 체류 시간

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량분석

하기 크로마토그래피 방법을 이용하여 LC-MS 스펙트럼을 수행하였다:

방법 1: Column Tracer Excel 120, ODSB 5 ㎛ (10 mm x 0.21 mm), 온도: 30 ℃, 유속: 0.35 mL/분, 용출액: A= 아세토니트릴, B = 0.1 % HCOOH, 농도구배: 0 분 10% A - 10 분 90% A.

방법 2: Column X-Terra MS C18 5 ㎛ (150 mm x 2.1 mm), 온도: 30 ℃, 유속: 0.40 mL/분, 용출액: A= 아세토니트릴, B = 10 mM NH₄OAc (pH = 6.80), 농도구배: 0 분 25% A - 6 분 80% A -7.5 분 25% A.

참조예 1

1-(4- 플루오로페닐 )-2-(4- 피리딜 ) 에탄온

a) 4- 플루오로 - N - 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드

부피측정용 플라스크에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (25.54 g, 261.8 mmol) 및 CH₂Cl₂ (443 mL) 을 아르곤 대기하, 0 ℃ 에서 도입하였다. 4-플루오로벤조일 클로라이드 (34.59 g, 218.2 mmol) 를 첨가한 후 트리에틸아민 (48.13 g, 475.6 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 5 ℃에서 30 분간 교반하고 실온에 이르도록 방치하였다. 이를 5% 수성 시트르산 (180 mL) 및 5% 수성 NaHCO₃ (180 mL) 로 세척하였다. 수성상을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고 농축건조하여, 20.23 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 88%).

b) 표제 화합물

-78℃ 로 냉각된 THF (250 mL) 중 디이소프로필아민 (23.4 mL, 165.7 mmol) 용액에 BuLi (헥산 중 1.6 M 용액 103.5 mL, 165.7 mmol) 을 아르곤 대기하에 적가하였다. 5 분 후, THF (85 mL) 중 4-메틸피리딘 (10.28 g, 110.4 mmol) 용액 을 20 분간 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 15 분간 교반하고, THF (85 mL) 중 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (섹션 a 에서 수득) 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에 이르도록 방치하였다. 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 을 첨가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조하여, 24.32 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 100%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.29 (s, 2 H), 7.14 7.23 (복합 신호, 4 H), 8.05 (m, 2 H), 8.59 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

참조예 2

2-(4- 피리딜 )-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에탄온

a) N -메톡시- N -메틸-3-(트리플 루오로메틸 ) 벤즈아미드

참조예 1 섹션 a 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드 대신 사용하여, 목적 생성물을 수득하였다 (수율: 86%).

b) 표제 화합물

참조예 1 섹션 b 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (본 실시예 섹션 a 에서 수득) 를 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 22%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.31 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 2 H).

참조예 3

1-페닐-2-(4-피리딜)에탄온

아르곤 대기하 THF (200 mL) 중 디이소프로필아민 (22 mL, 15.03 mmol) 용액을 -78 ℃ 로 냉각하였다. BuLi (헥산 중 1.6 M 용액 96 mL, 153.0 mmol) 를 적가하였다. 1 시간 후, THF (75 mL) 중 4-메틸피리딘 (15.00 g, 161.1 mmol) 용액을 첨가하고 0 ℃까지 가온하였다. 이 온도에서 30 분간 교반하였다. -78 ℃까지 냉각하고, THF (75 mL) 중 벤조니트릴 (18.27 g, 177.2 mmol) 을 첨가하고 -78 ℃에서 2 시간 교반하였다. 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (225 mL) 을 첨가하고, 물-얼음조로 냉각하고 48% HBr 를 이용하여 pH 1 로 조절하였다. 유기상을 분리하였다. 수성상을 2 시간 동안 가열 환류한 후, 냉각시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 1 N NaOH 로 중성 pH 로 하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하여, 28.53 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 90%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.29 (s, 2 H), 7.20 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.56 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

참조예 4

1-(4- 플루오로페닐 )-2-(4- 피리딜 )비닐 4- 플루오로벤조에이트

아르곤 대기하, 0 ℃ 냉각된, DMF (30 mL) 중 NaH (0.81 g, 18.6 mmol) 현탁액에, DMF (15 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 (2.00 g, 9.3 mmol, 참조예 1 에서 수득) 용액을 첨가하고 실온까지 30 분간 교반하였다. 그 후 0℃ 까지 냉각하고 DMF (10 mL) 중 4-플루오로벤조일 클로라이드 (2.95 g, 1.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 이를 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 CHCl₃ 및 물의 혼합물에 용해시키고 상기 상을 분리하였다. 수성상을 CHCl₃ (x3) 로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 (x2), Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 0.98 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 31%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 6.68 (s, 1 H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J _o = 5.2 Hz, J _m = 8.8 Hz, 2 H), 8.27 (dd, J _o = 5.4 Hz, J _m = 8.8 Hz, 2 H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2 H)

참조예 5

1-페닐-2-(4-피리딜)비닐 벤조에이트

참조예 4 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-페닐-2-(4-피리딜)에탄온 (참조예 3 에서 수득) 을 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 대신 및 벤조일 클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 62%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 6.72 (s, 1 H), 7.38 7.42 (복합 신호, 5 H), 7.60 7.63 (복합 신호, 4 H), 7.71 (t, J = 7.4, 1 H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 8.51 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H).

참조예 6

2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4- 일 ]-1-[3-(트리플 루오로메틸 )페닐]에탄온

4-메틸-2-(메틸술파닐)피리미딘

수(120 mL) 중 NaOH (7.46 g, 186.4 mmol) 용액에, 4-메틸피리미딘-2-티올 히드로클로라이드 (13.78 g, 84.7 mmol) 를 첨가하고 이어서 요오도메탄 (13.23 g, 93.2 mmol) 을 아르곤 대기하에 적가하였다. 이를 실온에서 2 시간 교반하였다. 이를 CH₂Cl₂ (x2) 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 10.26 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 86%).

b) 표제 화합물

참조예 1 섹션 b 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (참조예 2 의 섹션 a 에서 수득) 를 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 대신 및 4-메틸-2-(메틸술파닐)피리미딘 (본 실시예 섹션 a 에서 수득) 을 4-메틸피리딘 대신 이용하여, 조생성물로서 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 반응에 바로 사용하였다 (수율: 계량 가능(quantitative)).

참조예 7

3-(디메틸아미노)-1-(4- 플루오로페닐 )- 2-(4- 피리딜 ) 프로프 -2-엔-1-온

무수 THF (5 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 (0.30 g, 1.4 mmol, 참조예 1 에서 수득) 용액에, 디메틸 디메틸포름아미드 아세탈 (0.27 g, 3.2 mmol) 을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 0.39 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 계량 가능).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.79 (s, 6 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 8.48 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

참조예 8

3-(디메틸아미노)-2-[2-( 메틸술파닐 )피리미딘-4-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온

참조예 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (참조예 6 에서 수득) 을 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 대신 이용하여, 목적 화합물을 조생성물 형태로 수득하고 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.

참조예 9

1-(6- 클로로피리딘 -3-일)-2-(4- 피리딜 ) 에탄온

a) 6- 클로로니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드

SOCl₂ (37 mL) 중의 6-클로로니코틴산 (10.00 g, 63.5 mmol) 용액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. SOCl₂ 를 증발 건조시켜, 12.56 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 93%).

b) 6- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸니코틴 아미드

참조예 1 섹션 a 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 6-클로로니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (본 실시예의 섹션 a 에서 수득) 를 4-플루오로벤조일 클로라이드 대신 이용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 71%).

c) 표제 화합물

참조예 1 섹션 b 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 6-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (본 실시예의 섹션 b 에서 수득) 를 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 계량 가능).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.27 (s, 2 H), 7.18 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J _o = 0.6 Hz, J _m = 8.4 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J _o = 2.5 Hz, J _m = 8.3 Hz, 2 H s, 1 H), 8.56 (18 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).

참조예 10

2-(4-플루오로 페닐 )-6-히드록시-3,4'- 비피리딘 -5-카르보니트릴

DMF (175 mL) 중의 3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)프로프-2-엔-1-온 (12.77 g, 47.2 mmol, 참조예 7 에서 수득) 용액에, 2-시아노아세트아미드 (4.41 g, 52.0 mmol) 를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 그 후, 소듐 메톡시드 (5.35 g, 99.2 mmol) 를 첨가하고 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각, 농축하고 물로 희석하였다. pH 를 1 N HCl 를 이용하여 4 로 조절하였다. 수득된 침전물을 여과 및 건조하여, 고체로서 6.57 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 48%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 4.20 (s, OH + NH + CD₃OD), 6.96 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.39 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H).

참조예 11

2-히드록시-5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4- 일 ]-6-[3-(트리플 루오로메틸 )페닐]피리딘-3-카르보니트릴

참조예 10 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-(디메틸아미노)-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1-[3-(트리플루오로메틸) 페닐]프로프-2-엔-1-온 (참조예 8 에서 수득) 을 3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)프로프-2-엔-1-온 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 20%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 3.28 (s, 3 H), 3.84 (s, OH + CD₃OD), 6.38 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H).

참조예 12

6- 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 )-3,4'- 비피리딘 -5- 카르보니트릴

2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴 (6.57 g, 22.5 mmol, 참조예 10 에서 수득), POCl₃ (26.3 mL, 287.5 mmol) 및 DMF (0.37 mL) 혼합물을 아르곤 대기하에서 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 얼음조로 냉각하고 30% 수성 NH₃를 첨가하여 염기성화시켰다. 수득된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.86 g 의 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 55%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.62 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

참조예 13

1-(6-메틸피리딘-3- 일 )-2-(4-피리딜) 에탄온

a) N -메톡시-6, N - 디메틸니코틴아미드

DMF (150 mL) 중의 6-메틸니코틴산 (5.00 g, 36.5 mmol) 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (4.92 g, 36.5 mmol), N-에틸-N-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.38 g, 45.7 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (16.0 mL, 145.8 mmol) 을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다 (3.55 g, 36.5 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 CHCl₃ 및 0.2 N NaHCO₃ 혼합물에 용해시켰다. 상을 분리하고 수성상을 CHCl₃로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.11 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 29%).

b) 표제 화합물

참조예 1 섹션 b 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 N-메톡시-6,N-디메틸니코틴아미드 (본 실시예의 섹션 a 에서 수득) 를 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 87%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.64 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 7.20 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J _o = 2.4 Hz, J _m = 8.1 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).

참조예 14

2- 클로로 -5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4- 일 ]-6-[3-(트리플 루오로메틸 )페닐]피리딘-3-카르보니트릴

참조예 12 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-히드록시-5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르보니트릴 (참조예 11 에서 수득) 을 2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 44%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.48 (s, 3 H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H).

참조예 15

3-아미노-5-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-2 H - 피라졸

a) 메틸 1- 벤질피페리딘 -4-카르복실레이트

CHCl₃ (100 mL) 중의 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (10.00 g, 6.4 mmol) 및 트리에틸아민 (10.32 g, 10.2 mmol) 용액에, 벤질 브로마이드 (14.69 g, 8.6 mmol) 를 아르곤 대기하에 첨가하면서, 물 및 얼음조로 냉각하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. CHCl₃ 및 물을 첨가하고 2 개 상을 분리하였다. 수성상을 CHCl₃로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하여, 13.80 g 의 목적 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (수율: 88%).

b) 3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-3-옥소 프로피오노니트릴

-78 ℃ 로 냉각된 THF (25 mL) 중의 BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액 12.4 mL, 19.8 mmol) 용액에, 아세토니트릴 (1 mL) 을 아르곤 대기하에 적가하였다. 생성된 현탁액을 -78 ℃ 에서 5분간 교반한 후, THF (5 mL) 중의 메틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (2.0 g, 8.1 mmol, 앞선 섹션에서 수득) 용액을 적가하고 -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이를 실온에 이르도록 방치하고 상기 온도에서 하룻반 동안 교반하였다. 1 N HCl 를 첨가하여 pH 를 7 로 조절하고 수성상을 CHCl₃ 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하여, 1.92 g 의 목적 화합물을 고형의 오렌지 형태로서 수득하였다 (수율: 98%).

c) 표제 화합물

EtOH (77 mL) 중의 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소프로피오노니트릴 (1.85 g, 7.6 mmol, 앞선 섹션에서 수득) 용액에, 히드라진 모노히드레이트 (0.74 mL, 15.3 mmol) 를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물-CHCl₃ 혼합물에 용해시켰다. 수성상을 CHCl₃ 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.46 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 23%)

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ (TMS): 1.72 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.56 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 4.89 (브로드 s, NH + NH₂ + H₂O), 5.43 (s, 1 H), 7.27 7.34 (복합 신호, 5 H).

참조예 16

3-(디메틸아미노)-1-(4- 플루오로페닐 )- 2-(4- 피리딜 ) 부트 -2-엔-1-온

참조예 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 대신 사용하여, 목적 화합물을 조생성물 형태로서 수득하여, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.15 (s, 3 H), 3.00 (s, 6 H), 6.80 (m, 4 H), 7.45 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).

참조예 17

2-(4-플루오로 페닐 )-6-히드록시-4-메틸-3,4'- 비피리딘 -5-카르보니트릴

참조예 10 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)부트-2-엔-1-온 (참조예 16 에서 수득) 을 3-디메틸 아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)프로프-2-엔-1-온 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 21%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.55 (브로드 s, OH + H₂O), 2.30 (s, 3 H), 6.97 (m, 4 H), 7.25 (m, 2 H), 8.52 (m, 2 H).

참조예 18

6- 클로로 -2-(4-플루오로 페닐 )-4-메틸-3,4'- 비피리딘 -5-카르보니트릴

참조예 12 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-4-메틸-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴 (참조예 17 에서 수득) 을 2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 52%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.41 (s, 3 H), 6.90 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 8.62 (m, J = 4.0 Hz, 2 H).

참조예 19

1-(4- 플루오로페닐 )-2-[2-( 메틸술파닐 )피리미딘-4-일] 에탄온

아르곤 대기하, THF (300 mL) 중의 4-메틸-2-(메틸술파닐)피리미딘 (21.00 g, 150.0 mmol, 참조예 6, 섹션 a 에서 수득) 및 에틸 4-플루오로벤조에이트 (25.14 g, 150.0 mmol) 용액에, THF (150 mL) 중의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 2 M 용액 150 mL, 300 mmol) 용액을 적가하면서, 얼음-조로 냉각하였다. 이를 실온에서 2 시간 교반하였다. 포화 NH₄Cl 를 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 혼합물에 용해시키고 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 로 재추출하였다. 혼합 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조 및 농축 건조하여, 36.36 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 93%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.52 (케톤: s, 3 H), 2.61 (에놀: s, 3 H), 4.35 (케톤: s, 2 H), 5.92 (에놀: s, 1 H), 6.64 (에놀: d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.95 (케톤: d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.83 (에놀: m, 2 H), 8.07 (케톤: m, 2 H), 8.31 (에놀: d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.56 (케톤: d, J = 5.1 Hz, 1 H).

참조예 20

3-(디메틸아미노)-1-(4- 플루오로페닐 )-2-[2-( 메틸술파닐 )피리미딘-4-일] 프로프 -2-엔-1-온

참조예 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-(4-플루오로페닐)-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에탄온 (참조예 19 에서 수득) 을 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.50 (s, 3 H), 2.96 (s, 6 H), 6.20 - 8.20 (복합 신호, 7 H).

참조예 21

6-(4- 플루오로페닐 )-2-(히드록시)-5-(2- 메틸술파닐피리미딘 -4-일)피리딘-3- 카르보니트릴

참조예 10 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]프로프-2-엔-1-온 (참조예 20 에서 수득) 을 3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)프로프-2-엔-1-온 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 91%).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.09 분; m/z = 338.9 [M+H]⁺

참조예 22

2- 클로로 -6-(4-플루오로 페닐 )-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4- 일 )피리딘-3-카르보니트릴

6-(4-플루오로페닐)-2-(히드록시)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피리딘-3-카르보니트릴 (48.84 g, 144.6 mmol, 참조예 21 에서 수득), POCl₃ (166 mL, 1.8 mol) 및 DMF (2.2 mL) 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각하고 농축하였다. 이를 아세톤-CO₂ 조로 냉각하고, 이어서 EtOAc 및 얼음을 첨가하였다. 유기상을 가만히 따라내고, 포화 NaHCO₃로 건조하고, 농축 건조하였다. 생성된 조생성물을, 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 31.00 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 60%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.54 (s, 3 H), 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H).

참조예 23

2-(2- 클로로피리딘 -4- 일 )-1-(4-플루오로 페닐 )에탄온

참조예 19 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-클로로-4-메틸피리딘 및 에틸 4-플루오로벤조에이트를 출발 물질로 하여, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 7.96 분; m/z = 250.0, 252.0 [M+H]⁺

참조예 24

2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4- 일 ]-1-페닐에탄온

참조예 19 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 4-메틸-2-(메틸술파닐)피리미딘 (참조예 6, 섹션 a 에서 수득) 및 에틸 벤조에이트를 출발 물질로 하여, 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.52 (케톤: s, 3 H), 2.62 (에놀: s, 3 H), 4.39 (케톤: s, 2 H), 5.99 (에놀: s, 1 H), 6.65 (에놀: d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.98 (케톤: d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.85 (에놀: m, 2 H), 8.03 (케톤: m, 2 H), 8.32 (에놀: d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.46 (케톤: d, J = 5.1 Hz, 1 H).

참조예 25

3-( 디메틸아미노 )-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4- 일 ]-1-페닐프로프-2-엔-1-온

참조예 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1-페닐에탄온 (참조예 24 에서 수득) 을 출발 물질로 하여, 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.50 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H), 6.20 - 8.00 (복합 신호, 8 H).

참조예 26

2-히드록시-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4- 일 )-6-페닐피리딘-3-카르보니트릴

참조예 10 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-(디메틸아미노)-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1-페닐프로프-2-엔-1-온 (참조예 25 에서 수득) 을 3-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)프로프-2-엔-1-온 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 6.90 분; m/z = 320.9 [M+H]⁺

참조예 27

1-[6-(4-플루오로 페닐 )-2-히드록시-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4- 일 )피리딘-3- 일 ]에탄온

참조예 10 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-(디메틸아미노)-1- (4-플루오로페닐)-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]프로프-2-엔-1-온 (참조예 20 에서 수득) 및 3-옥소부티르아미드를 출발 물질로 하여, 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.43 (s, 3 H), 2.66 (에놀: s, 3 H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 8.29 ( d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H).

참조예 28-29

참조예 12 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 각 경우 적절한 화합물로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득하였다:

참조예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
참조예	화합물명	출발 화합물	방법	t _R (분)	m/z [M+H] ⁺
28	2-클로로-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일) 6-페닐피리딘-3-카르보니트릴	참조예 26	1	10.18	338.9
29	4-[6-클로로-5-(1-클로로비닐)-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-2-메틸술파닐피리미딘	참조예 27	1	11.62	391.9 393.9 395.9

참조예 30

1-(4-플루오로 페닐 )-2-피리미딘-4- 일에탄온

0 ℃ 냉각된 아르곤 대기하의 DMF (92 mL) 중의 NaH (2.26 g 50%, 47.7 mmol) 현탁액에, 4-메틸피리미딘 (3.00 g, 31.9 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 이어서, 에틸 4-플루오로벤조에이트 (6.40 g, 38.2 mmol) 를 첨가하고, 이를 실온 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 염수의 혼합물에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc 로 재추출하였다. 혼합 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.30 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 48%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.11 (케톤: s, 2 H), 5.94 (에놀: s, 1 H), 6.94 (에놀: d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.37 (케톤: d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.89 (에놀: m, 2 H), 8.08 (케톤: m, 2 H), 8.42 (에놀: d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.69 (케톤: d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.81 (에놀: s, 1 H), 9.17 (케톤: s, 1 H).

실시예 1

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘

방법 A

부피측정용 플라스크에, 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 (23.56 g, 109.4 mmol, 참조예 1 에서 수득) 및 2-메톡시에탄올 (150 mL) 을 도입하였다. 2-메톡시에탄올 (170 mL) 중 3-아미노-2H-피라졸 (10.00 g, 120.3 mmol) 용액 및 37% HCl (3.23 g, 32.8 mmol) 을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 이를 3 일간 가열 환류하였다. 이를 냉각 및 농축하였다. 수득된 고체를 CHCl₃ (400 mL) 및 MeOH (50 mL) 에 용해시키고 0.1 N HCl (300 mL) 및 1 N NaOH (300 mL) 로 세척 하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조 및 농축 건조하여, 9.93 g 의 목적 화합물을 고형 크림 형태로 수득하였다 (수율: 47%).

방법 B

EtOH (2 mL) 중의 3-아미노-2H-피라졸 (60 mg, 71.8 mmol) 및 1 방울의 37% HCl 에, 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)비닐 4-플루오로벤조에이트 (0.22 g, 65.0 mmol, 참조예 4 에서 수득) 를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 이를 3 일간 가열 환류하였다. 혼합물을 CHCl₃ 및 MeOH 로 희석하였다. 이를 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 수성상을 CHCl₃ 로 추출하였다 (x2). 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조 및 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 58 mg 의 백색 고형의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 23%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 4.08 (s, NH + CD₃OD)_, 6.80 - 7.01 (복합 신호, 6 H), 7.21 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.27 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H).

실시예 2

4,6- 디페닐 -5-(4-피리딜)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 1 방법 B 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-페닐-2-(4-피리딜)비닐 벤조에이트 (참조예 5 에서 수득) 을 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리 딜)비닐 4-플루오로벤조에이트 대신 사용하여, 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 37%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.08 (s, NH + H₂O), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.12 - 7.31 (복합 신호, 10 H), 7.98 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 2 H).

실시예 3

5-(4-피리딜)-4,6-비스[3-(트리플 루오로메틸 )페닐]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 1 방법 A 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-(4-피리딜)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (참조예 2 에서 수득) 을 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 10%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.57 (s, NH + H₂O), 6.86 (브로드 s, 2 H), 7.30 - 7.60 (복합 신호, 8 H), 7.99 (s, 1 H), 8.35 (브로드 s, 2 H).

실시예 4

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-3-메틸-5-(4-피리딜)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 1 방법 B 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-아미노-5-메틸-2H-피라졸을 3-아미노-2H-피라졸 대신 사용하여, 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 19%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 2.03 (브로드 s, 3 H), 4.08 (s, NH + CD₃OD), 6.81 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.23 (m, 2 H).

실시예 5

4,6- 디페닐 -3-메틸-5-(4-피리딜)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 1 방법 B 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-아미노-5-메틸-2H-피라졸을 3-아미노-2H-피라졸 대신 및 1-페닐-2-(4-피리딜)비닐 벤조에이트 (참조예 5 에서 수득) 를 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)비닐 4-플루오로벤조에이트 대신 사용하여, 흰색 고형의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 16%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.02 (s, 3 H), 2.02 (s, NH + H₂O), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.23 7.33 (복합 신호, 6 H), 8.25 (83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 6

2-에틸-4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 7

1-에틸-4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.39 g, 0.8 mmol, 실시예 1 에서 수득), KOH (0.05 g, 0.8 mmol) 및 톨루엔 (3 mL) 중의 크라운 에테르 18-C-6 (0.01 g, 0.03 mmol) 현탁액을 2 시간 동안 100 ℃ 로 가열 하였다. 톨루엔 (1 mL) 중의 요오도에탄 (0.18 g, 1.2 mmol) 용액을 첨가하고 100 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 이를 냉각시키고, 물 및 EtOAc 를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.20 g 의 2-에틸-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (수율: 61%) 및 28 mg 의 1-에틸-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였다 (수율: 9%).

실시예 6: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.68 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 4.51 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.78 (s, 1H), 8.31 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 7: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.61 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 4.67 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 8

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 9

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 요오도메탄을 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 8: 수율: 52%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.25 (s, 3 H), 6.81 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.77 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 2 H).

실시예 9: 수율: 5%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.20 (s, 3 H), 6.81 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.84 (s, 1H), 8.29 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 10

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-2,3- 디메틸 -5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 11

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-1,3- 디메틸 -5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 4 에서 수득) 을 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 및 요오도메탄을 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10: 수율: 53%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.03 (s, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 6.79 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.88 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 7.11 (복합 신호, 4 H), 7.30 (m, 2 H), 8.26 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 11: 수율: 30%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 2.01 (브로드 s, 3 H), 4.15 (브로드 s, 3 H), 6.81 (m, 2 H), 6.93 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.23 (m, 2 H).

실시예 12

2-[2-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]에틸]-4,6-비스(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 13

1-[2-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]에틸]-4,6-비스(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

a) 2-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]에탄올

0 ℃ 의 DMF (100 mL) 중의 2-(4-피페리딜)에탄올 (9.63 g, 74.5 mmol) 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (16.26 g, 74.5 mol) 를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 물 혼합물에 용해시켰다. 상을 분리하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하여, 15.09 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 88%).

b) 2-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일 ]에틸 메탄 술포네이트

CHCl₃ (180 mL) 중의 2-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에탄올 (7.50 g, 32.7 mmol, 섹션 a 에서 수득) 용액에, 트리에틸아민 (4.6 mL) 을 아르곤 대기하에 첨가하고 0℃ 로 냉각하였다. 그 후, 메탄술포닐 클로라이드 (2.6 mL, 32.7 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 CHCl₃ 로 추출하였다 (x3). 유기상 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하여, 11.18 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 계량 가능).

c) 표제 화합물

실시예 6 및 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에틸 메탄술포네이트 (섹션 b 에서 수득) 를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 12: 수율: 14%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.00 -1.40 (복합 신호, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 4.90 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 13: 수율: 29%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): ): 1.00 -1.40 (복합 신호, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.82 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 4.08 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 14

2-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일 ]-4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-3-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 15

1-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일 ]-4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-3-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

a) 1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일 메탄 술포네이트

실시예 12 및 13 섹션 b 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 (1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-올을 2-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에탄올 대신 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 97%).

b) 표제 화합물

실시예 6 및 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 4 에서 수득) 을 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (섹션 a 에서 수득) 를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14: 수율: 13%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.51 (s, 9 H), 1.97 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.45 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 4.35 (m, 3 H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 15: 수율: 52%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.54 (s, 9H), 2.00 (s, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 6.78 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.27 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 16

2-(3- 클로로프로필 )-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 17

1-(3- 클로로프로필 )-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-브로모-3-클로로프로판을 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 16: 수율: 28%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.54 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.29 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 17: 수율: 19%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.51 (m, 2 H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 18

3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1- 올

방법 A

a) 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥 시)프로필]피라졸로[3,4- b ]피리딘

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.30 g, 0.8 mmol, 실시예 1 에서 수득), KOH (0.05 g, 0.8 mmol) 및 톨루엔 (10 mL) 중의 크라운 에테르 18-C-6 (0.01 g, 0.03 mmol) 현탁액을 1 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란 (0.17 g, 0.8 mmol) 을 첨가하고 100 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 이를 냉각하고, 물 및 EtOAc 를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.22 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 54%).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.60 분; m/z = 527.2 [M+H]⁺.

b) 표제 화합물

AcOH:THF:H₂O 의 4:2:1 혼합물 (9 mL) 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.22 g, 0.42 mmol, 섹션 a 에서 수득) 용액을 55 ℃로 3 시간 가열하였다. 이를 냉각 및 농축하였다. 포화 NaHCO₃ 및 1 N NaOH 를 잔류물에 첨가하고, 이를 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하여, 0.15 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 83%).

LC-MS (방법 1): t_R = 5.37 분; m/z = 443.1 [M+H]⁺.

실시예 18

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올

실시예 19

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로판-1-올

방법 B

실시예 6 및 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-요오도프로판올을 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 18: 수율: 33%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.58 (s, OH + H₂O), 2.17 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.33 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 19: 수율: 21%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.57 (s, OH + H₂O), 2.17 (m, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 4.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 20

2-[1-( tert- 부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 21

1-[1-( tert- 부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (실시예 14 섹션 a 에서 수득) 를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 20: 수율: 30%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.48 (s, 9 H), 2.00-2.20 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 6.73 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.23 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 21: 수율: 28%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.46 (s, 9 H), 2.10 2.30 (복합 신호, 4 H), 2.96 (m, 2 H), 4.30 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 22

2-메틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 23

1-메틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

아세톤 (1 mL) 중의 4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.10 g, 0.3 mmol, 실시예 2 에서 수득) 현탁액에, KOH (21 mg, 0.4 mmol) 를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 그 후, 아세톤 (0.1 mL) 중의 요오도메탄 (47 mg, 0.3 mmol) 용액을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 CHCl₃로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 47 mg 의 2-메틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (수율: 47%) 및 38 mg 의 1-메틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (수율: 38%) 을 수득하였다.

실시예 22: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.24 (s, 3 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.16 7.21 (복합 신호, 4 H), 7.26 7.31 (복합 신호, 6 H), 7.77 (s, 1H), 8.24 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 23: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.23 (s, 3 H), 6.81 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.22 7.32 (복합 신호, 8 H), 7.89 (s, 1H), 8.26 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 24

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란을 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.48 1.63 (복합 신호, 6 H), 3.47 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 25

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘-1-일]에탄올

실시예 22 및 23 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 1 에서 수득) 을 4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 및 2-브로모에탄올을 요오도메탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.19 (m, 2 H), 4.32 (m, OH), 4.77 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 26

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 27

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술파닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

a) 1- 클로로메틸 -4-( 메틸술파닐 )벤젠

THF (9 mL) 중의 티오닐 클로라이드 (0.2 mL, 3.2 mmol) 용액을 아르곤 대기하에 4-(메틸술파닐페닐)메탄올 (0.346g, 2.2 mmol) 에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 염수 (9 mL) 를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하여, 0.37 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 95%).

b) 표제 화합물

부피측정용 플라스크에, 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.30 g, 78.0 mmol, 실시예 1 에서 수득) 및 DMF (3.5 mL) 을 아르곤 대기하에 도입하였다. KOH (0.06 g, 1.1 mmol) 를 첨가하고 이어서 DMF (0.4 mL) 중의 1-클로로메틸-4-(메틸술파닐)벤젠 (0.15 g, 0.9 mmol, 섹션 a 에서 수득) 용액을 첨가하였다. 이를 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 이를 냉각 및 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 의 혼합물에 용해시켰다. 두 개의 상을 분리하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.10 g 의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (수율: 25%) 및 0.19 g 의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술파닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였다 (수율: 47%).

실시예 26: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.50 (s, 3 H), 5.60 (s, 2 H), 6.84 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.24 7.37 (복합 신호, 6 H), 7.76 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 27: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.49 (s, 3 H), 5.77 (s, 2 H), 6.85 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.24 7.33 (복합 신호, 4 H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 28

2-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일메틸 ]-4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 29

1-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일메틸 ]-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

a) (4-피페리딜)메탄올

0 ℃ THF (150 mL) 중의 LiAlH₄ (10.10 g, 0.266 mol) 현탁액에, THF (300 mL) 중의 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (18.13 g, 0.120 mol) 용액을 천천히 첨가하였다. 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 얼음조로 냉각하고 물 (14 mL) 과 THF (28 mL) 혼합물을 서서히 첨가하였다. 그 후, 15% 수성 NaOH (14 mL) 및 물 (37 mL) 의 혼합물을 첨가한 다음, 실온에서 30 분간 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고 여과액을 농축하여, 17.88 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 계량 가능).

b) [1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일 ]메탄올

실시예 12 섹션 a 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 (4-피페리딜)메탄올 (본 실시예의 섹션 a 에서 수득) 을 2-(4-피페리딜)에탄올 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 77%).

c) [1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일] 메틸 메탄술포네이트

실시예 12 섹션 b 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메탄올 (본 실시예의 섹션 b 에서 수득) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에탄올 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 71%).

d) 표제 화합물

실시예 26 및 27 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸 메탄술포네이트 (섹션 c 에서 수득) 를 1-클로로메틸-4-(메틸술파닐)벤젠 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 28: 수율: 22%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.47 (s, 9 H), 1.63 (m, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.35 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 29: 수율: 71%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.20 1.8 (복합 신호, 5 H), 1.49 (s, 9 H), 2.35 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.36 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 30

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 31

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 26 및 27 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드를 1-클로로메틸-4-(메틸술파닐)벤젠 및 2 당량의 KOH 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 30: 수율: 10%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.55 (m, 4 H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70 (m, 4 H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.35 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 31: 수율: 24%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.63 (m, 4 H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.69 (m, 4 H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.36 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 32

에틸 2-[4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘-2-일]아세테이트

실시예 33

에틸 2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]아세테이트

실시예 26 및 27 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 에틸 브로모아세테이트를 1-클로로메틸-4-(메틸술파닐)벤젠 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 32: 수율: 6%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.32 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 6.86 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.35 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 33: 수율: 21%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.31 (c, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.84 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.36 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 34

에틸 3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일] 프로피오네이트

실시예 35

에틸 3-[4,6-bs(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일] 프로피오네이트

실시예 26 및 27 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 에틸 3-브로모 프로피오네이트를 1-클로로메틸-4-(메틸술파닐)벤젠 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 34: 수율: 5%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.31 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.76 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 35: 수율: 3%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.17 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.94 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 36

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-2-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

0 ℃로 냉각된, 아르곤 대기하의 CH₂Cl₂ (19 mL) 중 2-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.62 g, 1.1 mmol, 실시예 20 에서 수득) 용액에, 트리플루오로아세트산 (1.8 mL) 을 첨가하였다. 이를 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CHCl₃ 에 용해시키고 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하여, 319 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 62%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.71 (브로드 s, NH + H₂O), 2.21 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 6.87 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.36 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 37

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-1-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 21 에서 수득) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 29%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.62 (브로드 s, NH + H₂O), 2.13 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 6.81 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 38

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-(4- 피페리딜메틸 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 28 에서 수득) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 13%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.30 - 1.80 (복합 신호, 4 H), 1.63 (브로드 s, NH + H₂O), 2.38 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 4.32 (d, J = 7.2 H), 6.86 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.35 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 39

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-1-(4-피페리딜 메틸 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 29 에서 수득) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 12%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.80 2.10 (복합 신호, 4 H), 2.47 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 4.63 (d, J = 6.6, 2 H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 7.16 (복합 신호, 4 H), 7.22 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 6.6, 2 H).

실시예 40

4,6- 비스 (6- 클로로피리딘 -3-일)-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 1 방법 A 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(4-피리딜)에탄온 (참조예 9 에서 수득) 을 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 17%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 6.90 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J _o = 2.5 Hz, J _m = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J _o = 2.4 Hz, J _m = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.46 8.48 (복합 신호, 3 H), 11.34 (브로드 s, 1 H).

실시예 41

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -2-(4- 피페리딜 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피 리딘

실시예 36 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 14 에서 수득) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 73%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.55 (브로드 s, NH + H₂O), (s, 3 H), 2.35 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 7.19 (복합 신호, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 42

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-3-메틸-1-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 1-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3, 4-b]피리딘 (실시예 15 에서 수득) 을 2-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 59%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.55 (브로드 s, NH + H₂O), 2.01 (s, 3 H), 2.07 (m, 2 H) , 2.29 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 6.78 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.27 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 43

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-2-[2-(4-피페리딜)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-[2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 12 에서 수득) 을 2-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 88%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.00 1.60 (복합 신호, 3 H), 1.66 (s, NH + H₂O), 1.74 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 4.85 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 44

2-[4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘-2-일]아세트산

EtOH (4.2 mL) 중의 에틸 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세테이트 (0.09 g, 0.2 mmol, 실시예 32 에서 수득) 용액에, 수(0.5 mL) 중 KOH (0.09 g, 2.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 이를 1 시간 가열 환류하였다. 이를 냉각 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 혼합물에 용해하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 산성화하고 EtOAc 로 추출하였다. 혼합 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고 농축 건조하여, 57 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 66%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 4.00 (브로드 s, 1H + CD₃OD), 5.28 (브로드 s, 2 H), 6.92 7.05 (복합 신호, 6 H), 7.15 - 7.30 (복합 신호, 4 H), 8.02 (브로드 s, 1 H), 8.26 (m, 2 H).

실시예 45

2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]아세트산

실시예 44 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 에틸 2-[4,6-비스(4- 플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세테이트 (실시예 33 에서 수득) 를 에틸 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세테이트 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 96%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 3.88 (브로드 s, 1H + CD₃OD), 5.32 (s, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.21 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 46

3-[4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘-2-일]프로피온산

실시예 44 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 에틸 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로피오네이트 (실시예 34 에서 수득) 를 에틸 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세테이트 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 69%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.50 (브로드 s, 1H + CD₃OD), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.21 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 47

3-[4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘-1-일]프로피온산

실시예 44 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 에틸 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로피오네이트 (실시예 35 에서 수득) 를 에틸 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세테이트 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 88%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.50 (브로드 s, 1H + CD₃OD), 4.86 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.21 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 48

2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]-1-(모르폴린-4-일) 에탄온

DMF (1 mL) 중의 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트산 (0.05 g, 0.1 mmol, 실시예 44 에서 수득) 용액에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.02 g, 0.1 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.02 g, 0.1 mmol) 을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하고 모르폴린 (0.01 g, 0.1 mmol) 을 첨가하였다. 이를 실온에서 2 일간 교반하였다. EtOAc 를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 EtOAc-MeOH 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 18 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 35%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.66 3.76 (복합 신호, 8 H), 5.30 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 49

2-[4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘-1- 일 ]아세트아미드

실시예 48 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세트산 (실시예 45 에서 수득) 을 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트산 대신 및 수성 NH₃ 을 모르폴린 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 36%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 5.35 (s, 2 H), 5.56 (브로드 s, 1 H), 6.15 (브로드 s, 1 H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 2 H).

실시예 50

2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]-1-(모르폴린-4-일) 에탄온

실시예 48 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세트산 (실시예 45 에서 수득) 을 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트산 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 60%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.67 3.70 (복합 신호, 4 H), 3.75 3.81 (복합 신호, 4 H), 5.50 (s, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.35 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H)

실시예 51

3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온

실시예 48 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로피온산 (실시예 46 에서 수득) 을 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트산 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 64%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.55 3.63 (복합 신호, 6 H), 4.79 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H)

실시예 52

3-[4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘-1- 일 ]- N - 프로필프로피온아미드

실시예 48 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로피온산 (실시예 47 에서 수득) 을 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트산 대신 및 프로필아민을 모르폴린 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 76%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.42 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 4.95 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.05 (m, NH), 6.84 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 53

3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온

실시예 48 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로피온산 (실시예 47 에서 수득) 을 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트산 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 72%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.63 3.67 (복합 신호, 6 H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H)

실시예 54

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-2-(4-메틸술파닐 페닐 )-5-(4- 피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 55

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-1-(4-메틸술파닐 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

부피측정용 플라스크에, 4 Å 분자체 (1 g, 진공하 200 ℃ 에서 미리 3 시간 건조), 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.30 g, 0.8 mmol, 실시예 1 에서 수득), (4-메틸술파닐페닐)보론산 (0.26 g, 1.6 mmol), 구리 II 아세테이트 (0.28 g, 1.6 mmol), 피리딘 (0.12 g, 1.6 mmol), 트리에틸아민 (0.16 g, 1.6 mmol) 및 CH₂Cl₂ (22 mL) 을 아르곤 대기하에 도입하였다. 이를 실온에서 2일간 교반하였다. 이를 셀라이트로 여과하고 농축하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 40 mg 의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (수율: 10%) 및 90 mg 의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜) 피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였다 (수율: 23%).

실시예 54: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.46 (s, 3 H), 6.76 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.26 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 55: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.46 (s, 3 H), 6.76 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.26 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 56

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-2-(4-메틸술피닐 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 57

4,6-비스(4-플루오로 페닐 )-2-(4-메틸술포닐 페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

CH₂Cl₂ (3.5 mL) 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.09 g, 0.2 mmol, 실시예 54 에서 수득) 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (0.04 g, 0.2 mmol) 을 아르곤 대기하에 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. CHCl₃ 를 첨가하고 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 15 mg 의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (수율: 16%) 및 10 mg 의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였다 (수율: 11%).

실시예 56: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.83 (s, 3 H), 6.90 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.75 (AB 시스템의 HA, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.32 (AB 시스템의 HB, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.39 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 57: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.16 (s, 3 H), 6.89 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 8.05 (AB 시스템의 H_A, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.38 (AB 시스템의 H_B, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.39 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H), 8.41 (s, 1 H).

실시예 58

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-1-(4- 메틸술피닐페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 56 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로 페닐)-2-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 55 에서 수득된) 을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.82 (s, 3 H), 6.90 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.86 (dd, J _o = 2.1 Hz, J _m = 6.9 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.41 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 8.69 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 6.9 Hz, 2 H).

실시예 59

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-(4- 메틸술피닐벤질 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 60

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-(4- 메틸술포닐벤질 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 56 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 26 에서 수득된) 을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 59: 수율: 48%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.74 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 6.85 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.59 (AB 시스템의 H_A, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.68 (AB 시스템의 H_B, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.39 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 60: 수율: 16%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.07 (s, 3 H), 5.73 (s, 2 H), 6.85 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.61 (AB 시스템의 H_A, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.97 (AB 시스템의 H_B, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.36 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 61

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-1-(4- 메틸술피닐벤질 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 62

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-1-(4- 메틸술포닐벤질 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 56 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로 페닐)-2-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술파닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 27 에서 수득된) 을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 61: 수율: 69%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.71 (s, 3 H), 5.84 (s, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.61 (AB 시스템의 H_A, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.92 (AB 시스템의 H_B, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 62: 수율: 4%;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.03 (s, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.60 (AB 시스템의 H_A, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (AB 시스템의 H_B, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.34 (d, J = 6.3 Hz, 2 H).

실시예 63

3- 클로로 -4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

아르곤 대기 하에서, DMF (5 mL) 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.20 g, 0.5 mmol, 실시예 1 에서 수득된) 의 용액 에 N-클로로숙신이미드 (0.10 g, 0.8 mmol) 을 첨가하고 이 혼합물을 5 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 이를 1 N NaOH 로 세척하고 CHCl₃ 및 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 171 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 79%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.61 (브로드 s, NH + H₂O), 6.82 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.35 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 64

3- 브로모 -4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

아르곤 대기 하에서, CHCl₃ (10 mL) 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.00 g, 2.6 mmol, 실시예 1 에서 수득된) 의 현탁액에 CHCl₃ (3 mL) 중의 Br₂ (0.69 g, 4.3 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 아세토니트릴 (4 mL) 을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 잔류물을 농축시키고, CHCl₃ 에 용해시키고 1 N NaOH 로 세척하였다. 침전을 형성하고 여과하고 MeOH 에 용해시켰다. 용액을 농축시키고 1 N NaOH 로 세척하였 다. 이를 EtOAc 로 추출하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. 이를 디에틸 에테르로 처리하고, 용매를 경사분리 (decantation) 하고 수득된 생성물을 건조시켜 1.16 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 97%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ (TMS): 4.78 (브로드 s, NH + CD₃OD), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.93 6.99 (복합 신호, 4 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 8.12 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 65

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3- 카르보니트릴

아르곤 대기 하에서, 부피측정용 플라스크 내에, 3-브로모-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.20 g, 0.4 mmol, 실시예 64 에서 수득된), 시안화구리 (I) (0.05 g, 0.6 mmol) 및 무수 1-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 을 넣고 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 10% 에틸렌디아민 (4 mL) 수용액 내에 붓고 CHCl₃ 로 추출하였다. 수성상에 염수를 첨가하고 이를 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다 (수율: 정량적).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ (TMS): 4.00 (브로드 s, NH + CD₃OD), 6.80-7.40 (복합 신호, 12 H), 8.25 (m, 2 H).

실시예 66

3- 브로모 -4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 64 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9 에서 수득된) 을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 15%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.21 (s, 3 H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.93 7.02 (복합 신호, 4 H), 7.08 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 67

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3- 카르복사미드

아르곤 대기 하에서, BuOH (2.5 mL) 중의 KOH (0.07 g, 1.3 mmol) 의 용액을 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (0.05 g, 0.1 mmol, 실시예 65 에서 수득됨) 에 첨가하고 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 물과 EtOAc 을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 15 mg 의 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다 (수율: 28%)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.56 (브로드 s, NH₂ + H₂O), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 7.10 (복합 신호, 6 H), 7.30 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 68

3- 아미노메틸 -4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

LiAlH₄ (0.06 g, 1.5 mmol) 및 무수 디에틸 에테르 (2 mL) 를 부피측정용 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 디에틸 에테르 (1 mL) 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (0.15 g, 0.4 mmol, 실시예 65 에서 수득된) 의 용액을 적가하였다. THF (2 mL) 를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얼음조에서 냉각시키고, 연속적으로 물 (0.1 mL), THF (0.2 mL), 15% 수성 NaOH (0.1 mL) 및 물 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과시키고 THF 로 세척하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 71 mg 의 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다 (수율: 47%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.10 (브로드 s, NH₂ + H₂O) 3.62 (s, 2 H), 6.80 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 8.30 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 69

4,6- 비스 (4- 플루오로 -3- 니트로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

아르곤 대기 하에서, 진한 H₂SO₄ (3 mL) 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.20 g, 0.5 mmol, 실시예 1 에서 수득된) 의 용액에, 65% HNO₃ (0.1 mL, 0.2 mmol) 을 첨가하였다. 이를 30 분간 90 ℃ 로 가열하였다. 얼음조에서 냉각시키고 1 N NaOH 를 사용하여 pH = 8 로 조정하였다. EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 69 mg 의 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다 (수율: 28%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 4.28 (s, NH + CD₃OD), 7.03 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J _o = 2.7 Hz, J _m = 10.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J _o = 2.6 Hz, J _m = 10.4 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.99 - 8.01 (복 합 신호, 2 H), 8.13 (m, 1 H), 8.41 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 70

3-아미노-6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

참조예 15 섹션 c 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소프로피오노니트릴 대신 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴 (참조예 12 에서 수득된) 을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 41%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ (TMS): 4.38 (s, NH₂ + CD₃OD), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.42 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H).

실시예 71

3-아미노-6-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

참조예 15 섹션 c 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소프로피오노니트릴 대신 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴 (참조예 12 에서 수득된) 및 히드라진 모노히드레이트 대신 메틸히드라진을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.00 (s, 3 H), 4.17 (브로드 s, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.50 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 72

4-[6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -4-일]페놀

아르곤 대기 하에서, 2-메톡시에탄올 (2 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 (0.30 g, 1.4 mmol, 참조예 1 에서 수득된) 의 용액에, 3-아미노-2H-피라졸 (0.13 g, 1.5 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (0.17 g, 1.4 mmol), 2-메톡시에탄올 (2 mL) 및 37% HCl (0.04 g, 0.4 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 이를 냉각 및 농축시켰다. 수득된 고체를 CHCl₃ 및 몇 방울의 MeOH 에 용해시켰다. 포화 NaHCO₃ 을 첨가하고 수성상을 CHCl₃ 로 3회 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.22 g 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 41%).

LC-MS (방법 1): t_R = 5.56 분; m/z = 383.0 [M+H]⁺.

실시예 73

2-(2,2- 디에톡시에틸 )-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 74

1-(2,2- 디에톡시에틸 )-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

아르곤 대기 하에서, 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.20 g, 0.5 mmol, 실시예 1 에서 수득된), KOH (0.03 g, 0.5 mmol), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (0.10 g, 0.5 mmol) 및 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (2 mL) 을 부피측정용 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 100 ℃ 로 가열하고 상기 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 냉각시키고 H₂O-EtOAc 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리해내고 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 139 mg 의 2-(2,2-디에톡시에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (수율: 53%) 및 60 mg 의 1-(2,2-디에톡시에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (수율: 24%) 을 수득하였다.

실시예 73: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.50 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 74: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.58 (m, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.19 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 75

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-3- 카르보니트릴

실시예 65 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-브로모-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 3-브로모-4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 66 에서 수득된) 을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 48%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.32 (s, 3 H), 6.81 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.35 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 76

3- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

0 ℃ 에서 48% HBr (1 mL) 중의 3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.20 g, 0.7 mmol, 실시예 70 에서 수득된) 의 용액에, 온도를 -5 ℃ 로 유지하면서 물 (0.1 mL) 중의 NaNO₂ (0.05 g, 0.7 mmol) 를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 48% HBr (1 mL) 중의 CuBr (0.24 g, 1.7 mmol) 을 0℃ 에서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 실온에 이르도록 방치하고, 포화 중산탄나트륨 및 30% 수성 NH₃ 으로 pH = 7 로 중화시켰다. 이를 여과시키고 고체를 CH₂Cl₂ 및 물의 혼합물로 세척하였다. 유기상을 1 N NaOH 로 세척하고 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 CHCl₃-MeOH 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 50 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 21%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 4.24 (s, NH + CD₃OD), 6.92 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 77

6- 플루오로페닐 -5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.20 g, 0.7 mmol, 실시예 70 에서 수득된) 및 물 (2 mL) 중의 H₃PO₂ (0.2 mL, 2.0 mmol) 용액을 혼합하고 5 ℃ 로 냉각시켰다. 물 (0.4 mL) 중의 NaNO₂ (0.10 g, 1.4 mmol) 용액을 적가하였다. 이를 5 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 실온에 이르도록 방치하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH 로 중화시키고 CHCl₃ 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 63 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 33%).

¹H NMR (300 MHz, MeOH + CDCl₃) δ (TMS): 3.46 (s, NH + CD₃OD), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.37 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 78

N - 메틸 -[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로필]아민

아르곤 대기 하에서, 아세토니트릴 (0.3 mL) 중의 2-(3-클로로프로필)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.07 g, 0.1 mmol, 실시예 16 에서 수득된) 의 용액에 메틸아민 (EtOH 중 33% 용액 1.8 mL, 14.6 mmol) 을 첨가하였다. 이를 3 일간 60 ℃ 로 가열하고, 각각 24 시간 후 및 48 시간 후에 메틸아민 (EtOH 중 33% 용액 0.9 mL 및 3.6 mL) 을 첨가하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 24 mg 의 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다 (수율: 29%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.00 (브로드 s, NH + H₂O), 2.53 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 79

[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4 -b ]피리딘-2-일]메탄올

30-40% 수성 포름알데히드 (0.9 mL) 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.20 g, 0.5 mmol, 실시예 1 에서 수득된) 의 현탁액을 아르곤 대기 하에서 130 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 잔류물을 CHCl₃ 및 물의 혼합물에 용해시키고 상을 분리하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 생성물을, 용출액으로서 극 성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 140 mg 의 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다 (수율: 65%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.5 (t, 1 H, OH), 6.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.37 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.3 Hz, 2 H).

실시예 80

2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]- N , N - 디메틸아세트아미드

실시예 81

2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]- N , N - 디메틸아세트아미드

실시예 73 및 74 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 대신 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 80: 수율: 10%

실시예 81: 수율 32%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.01 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 6.79 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.3 Hz, 2 H).

실시예 82

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[2-(2- 메톡시에톡시 )에틸]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 83

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-1-[2-(2- 메톡시에톡시 )에틸]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 요오도에탄 대신 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 82: 수율: 27%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.28 (s, 3 H), 3.45 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 4.05 (t, J= 5.1 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 83: 수율: 19%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.32 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 4.08 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 4.81 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 84

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

a) 3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트

실시예 12 섹션 b 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올 (실시예 18 에서 수득) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에탄올 대신 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 정량적).

b) 표제 화합물

아르곤 대기 하에서, 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 (0.10 g, 0.2 mmol, 섹션 a 에서 수득된), NaI (0.003 g, 0.02 mmol), 모르폴린 (0.03 g, 0.4 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 을 부피측정용 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고 상기 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물과 EtOAc 의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조 시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 증가된 극성의 EtOAc-MeOH 의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 37 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 36%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.27 (m, 2 H), 2.30 2.43 (복합 신호, 6 H), 3.69 (m, 4 H), 4.53 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 85

4,6- 비스 (6- 클로로피리딘 -3-일)-2- 메틸 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 86

4,6- 비스 (6- 클로로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 73 및 74 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 4,6-비스(6-클로로피리딘-3-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 40 에서 수득된) 을 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 대신 요오도메탄을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 85: 수율: 26%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.56 (s, NH + H₂O), 4.32 (s, 3 H), 6.88 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.58 (dd, J _o = 2.4 Hz, J _m = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.37 (dd, J _o = 2.4 Hz, J _m = 6.9 Hz, 2 H), 8.43 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 86: 수율: 27%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.57 (s, NH + H₂O), 4.26 (s, 3 H), 6.88 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J _o = 2.4 Hz, J _m = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J _o = 2.6 Hz, J _m = 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.43-8.45 (복합 신호, 3 H)

실시예 87

4,6- 비스 (6- 클로로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 1 방법 A 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 대신 1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(4-피리딜)에탄온 (참조예 9 에서 수득된) 을 및 3-아미노-2H-피라졸 대신 3-아미노-5-메틸-2H-피라졸을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 9%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 2.09 (s, 3 H), 3.51 (s, NH + H₂O), 6.92 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.54 (dd, J _o = 2.4 Hz, J _m = 8.4 Hz, 1 H), 8.26 (브로드 s, 1 H), 8.35 - 8.38 (복합 신호, 3 H).

실시예 88

4,6- 비스 (6- 메틸피리딘 -3-일)-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4 -b ]피리딘

실시예 1 방법 A 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 대신 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-(4-피리딜)에탄온 (참조예 13 에서 수득된) 을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 23%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.59 (s, NH + H₂O), 2.59 (s, 6 H), 6.90 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.39 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.80 (브로드 s, 1 H).

실시예 89

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-(2- 프탈로이미도에틸 )- 5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 N-(2-브로모에틸)프탈이미드를 요오도메탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 29%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 8.32 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 90

2-(2- 아미노에틸 )-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

EtOH (2 mL) 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-프탈로이미도에틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.09 g, 0.2 mmol, 실시예 89 에서 수득된) 의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (0.02 g, 0.3 mmol) 를 첨가하고 이 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하였다. 물과 EtOAc 의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 CHCl₃-MeOH 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 57 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 83%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.57 (s, NH₂ + H₂O), 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H).

실시예 91

2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에탄올

AcOH:THF:H₂O (42 mL) 의 4:2:1 혼합물 중의 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.08 g, 2.09 mmol, 실시예 24 에서 수득된) 의 용액을 하룻밤 동안 55 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 포화 NaHCO₃ 로 염기화하고 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.78 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 87%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.61 (브로드 s, OH + H₂O), 4.21 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_o = 1.6 Hz, J_m = 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.33 (dd, J_o = 1.6 Hz, J_m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 92

6-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 6-플루오로페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 77 에서 수득된) 을 및 요오도에탄 대신 요 오도메탄을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 35%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.56 (브로드 s, NH + H₂O), 4.31 (s, 3 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 93

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-(3- 프탈로이미도프로필 )- 5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 N-(3-브로모프로필)프탈이미드를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 31%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.54 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.71 (m, 2 H), 7.83 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 94

2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]아세트알데히드

부피측정용 플라스크에 2-(2,2-디에톡시에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.31 g, 0.6 mmol, 실시예 73 에서 수득된) 및 1 N HCl (2.6 mL) 을 넣었다. 이 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 이를 냉각시키고, pH = 7 로 조정하고 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 166 mg 의 표제 화합물 (수율: 65%) 을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 5.26 (s, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.31 (m, 2 H), 9.85 (s, 1 H).

실시예 95

2-(3-아미노프로필)-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 90 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(3-프탈로이미도프로필)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 93 에서 수득된) 을 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-프탈로이미도에틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 49%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.54 (s, NH₂ + H₂O), 2.19 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 96

N -[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4 -b ]피리딘 -3- 일메틸 ]-1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 카르복사미드

실시예 48 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트산 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산을 및 모르폴린 대신 3-아미노메틸-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 68 에서 수득된) 을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 26%).

실시예 97

N -[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3- 일메틸 ]피페리딘-4- 카르복사미드

실시예 36 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 N-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-1-(tert - 부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복사미드 (실시예 96 에서 수득된) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 63%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.40 1.90 (복합 신호, 3 H + H₂O), 2.18 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 4.15 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 5.20 (브로드 s, 1H, NH), 6.20 (브로드 s, 1 H, NH), 6.78 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 7.14 (복합 신호, 4 H), 8.30 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 98

2-(3- 벤질옥시프로필 )-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 99

1-(3- 벤질옥시프로필 )-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-브로모프로판올 벤질산 에테르를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 98: 수율: 43%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.38 (m, 2 H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.26 7.32 (복합 신호, 7 H), 7.73 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 99: 수율: 20%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.19 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (복합 신호, 7 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 100

N,N - 디에틸 -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]아민

실시예 101

N,N - 디에틸 -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]에틸]아민

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 요오도에탄 대신 N-(2-클로로에틸)디에틸아민 히드로클로라이드 및 KOH 2 당량을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 100: 수율: 5%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.56 (c, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 101: 수율: 73%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.66 (c, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 102

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-2-(3- 피리딜메틸 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 103

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1-(3- 피리딜메틸 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 102: 수율: 16%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 5.63 (s, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.82 (m, 2 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.8 Hz, 2 H), 8.68 (s, 1 H).

실시예 103: 수율: 22%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 5.80 (s, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.79 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.75 (s, 1 H).

실시예 104

N,N -디메틸-[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로필]아민

실시예 105

N,N -디메틸-[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]프로필]아민

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 N-(3-클로로프로필)디메틸아민 히드로클로라이드를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 104: 22%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.21 2.29 (복합 신 호, 10 H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 105: 수율: 19%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.18 2.27 (복합 신호, 8 H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.65 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 106

1-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-올

아르곤 대기 하에서, 부피측정용 플라스크에 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트알데히드 (0.08 g, 0.2 mmol, 실시예 94 에서 수득된), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.08 g, 0.4 mmol), 4-히드록시피페리딘 (0.02 g, 0.2 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 을 넣었다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 물과 EtOAc 의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 로 추출하였 다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 증가된 극성의 EtOAc-MeOH 의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 19 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 20%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.57 (브로드 s 1 H + OH + H₂O), 1.85 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 107

3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]-2-히드록시프로판-1-올

실시예 108

3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]-2-히드록시프로판-1-올

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-브로모프로판-1,2-디올을 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 107: 수율: 17%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.49 (s, 1H, OH), 3.72 (m, 2 H), 4.32 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 5.30 (s, 1H, OH), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 108: 수율: 26%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 3.65 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H, OH), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 109

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-2-(4- 피리딜메틸 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 110

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1-(4- 피리딜메틸 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 109: 수율: 29%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 5.63 (s, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.23 7.33 (복합 신호, 4 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.8 Hz, 2 H).

실시예 110: 수율: 15%; 5.80 (s, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.20 7.26 (복합 신호, 4 H), 7.93 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.8 Hz, 2 H).

실시예 111

N -( tert - 부톡시카르보닐 )-[1-[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피 리딘 -2-일]프로필]피페리딘-4-일]아민

아르곤 대기 하에서 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 (0.15 g, 0.3 mmol, 실시예 84 섹션 a 에서 수득된) 의 용액에 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 (0.12 g, 0.6 mmol) 을 첨가하고 하룻밤 동안 60 ℃ 로 가열하였다. CHCl₃ 및 포화 NaHCO₃ 의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 CHCl₃. 로 추출하였다. 유기상 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 증가된 극성의 EtOAc-MeOH 의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 40 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 22%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.44 (브로드 s, 2 H + NH₂ + H₂O), 1.95 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.51 (t, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 112

2-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]-6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 113

1-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]-6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 6-플루오로페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 77 에서 수득된) 을 및 요오도에탄 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (실시예 14 섹션 a 에서 수득된) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 112: 수율: 26%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.50 (s, 9 H), 2.17 2.32 (복합 신호, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.52 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 113: 수율: 55%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.50 (s, 9 H), 2.04 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.52 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 114

3- 메틸 -4,6- 비스 (6- 메틸피리딘 -3-일)-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 1 방법 A 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에탄온 대신 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-(4-피리딜)에탄온 (참조예 13 에서 수득된) 을 및 3-아미노-2H-피라졸 대신 3-아미노-5-메틸-2H-피라졸을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 24%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.07 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 6.85 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 8.10 (dd, J _o = 2.4 Hz, J _m = 8.1 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 10.74 (브로드 s, NH).

실시예 115

1-[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로필]피페리딘-4-온

아르곤 대기 하에서, 부피측정용 플라스크에 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 (0.15 g, 0.3 mmol, 실시예 84 섹션 a 에서 수득된), NaI (0.008 g, 0.06 mmol), 4-피페리돈 모노히드레이트 히드로클로라이드 (0.04 g, 0.3 mmol), K₂CO₃ (0.07 g, 0.5 mmol) 및 DMF (2 mL) 를 넣었다. 이 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 이를 냉각시키고 물과 EtOAc 의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 EtOAc-MeOH 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 16 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 10%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.57 (브로드 s, 4 H + H₂O), 2.30 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 4.55 (t, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 116

N -( tert - 부톡시카르보닐 )-[1-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4-]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]아민

a) 2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트

실시예 12 섹션 b 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올 (실시예 91 에서 수득된) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에탄올 대신 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 정량적).

b) 표제 화합물

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (섹션 a 에서 수득된) 을 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 66%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.44 (s, 9 H), 1.57 (브로드 s, 1 H + NH + H₂O), 1.90 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 117

N - 메틸 -[1-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2- 일]에틸]피 페리딘 -4-일]아민

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.61 (브로드 s, 1 H + NH + H₂O), 2.28 (s, 3 H), 2.41 (m, 4 H), 2.57 (m, 4 H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 118

[1-[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로필]피페리딘-4-일]아민

실시예 36 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 N-(tert-부톡시카르보닐)-[1-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]피페리딘-4-일]아민 (실시예 111 에서 수득된) 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대 신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 89%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.35 (m, 2 H), 1.62 (브로드 s NH₂ + H₂O), 1.85 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 4.52 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 119

2-[1-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]에탄올

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 2-(4-피페리딜)에탄올을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.48 1.53 (복합 신호, 5 H), 2.11 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 120

[1-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]아민

실시예 36 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 N-(tert-부톡시카르보닐)-[1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]아민 (실시예 116 에서 수득된) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 77%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.38 (m, 2 H), 1.78 (브로드 s, 2 H + NH₂ + H₂O), 2.18 (m, 2 H), 2.75 (m, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 121

6-(4- 플루오로페닐 )-2-(4- 피페리딜 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 112 에서 수득된) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 77%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.89 (m, NH + H₂O), 2.25 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.51 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 122

6-(4- 플루오로페닐 )-1-(4- 피페리딜 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 1-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 113 에서 수득된)을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 정량적).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.60 (m, NH + H₂O), 2.42 (m, 2 H), 2.67 (m 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 5.28 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.54 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 123

3-아미노-5-[2-( 메틸술파닐 )피리미딘-4-일]-6-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

참조예 15 섹션 c 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-클로로-5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르보니트릴 (참조예 14 에서 수득된) 을 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소프로피오노니트릴 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 78%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.44 (s, 3 H), 4.32 (브로드 s, NH₂), 6.61 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.44 7.84 (복합 신호, 2 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.55 (브로드 s, NH).

실시예 124

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[3-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-4-일]프로필]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 84 섹션 b 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진을 모르폴린 대신 사용하고 트리에틸아민 (1.5 당량) 을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 14%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 3.66 3.74 (복합 신호, 4 H), 4.66 (m, 2 H), 6.85 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 125

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[3-(피페라진-1-일)프로필]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[3-[1-(tert -부톡시카르보닐)피페라진-4-일]프로필]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 124 에서 수득된) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 정량적).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.78 (브로드 s, 2 H + NH + H₂O), 2.26 (m, 2 H), 2.40 2.59 (복합 신호, 6 H), 3.04 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 126

5-[2-( 메틸술파닐 )피리미딘-4-일]-6-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 77 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-아미노-5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 123 에서 수득된) 을 3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 34%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.55 (브로드 s, NH + H₂O), 6.70 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H).

실시예 127

5-[2-( 메틸술포닐 )피리미딘-4-일]-6-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 56 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 126 에서 수득된) 을 및 2 당량의 m-클로로퍼벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 정량적).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.56 (브로드 s, NH + H₂O), 3.22 (s, 3 H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.71 (m, 2 H).

실시예 128

(1S)-N-(1- 페닐에틸 )-[4-[6-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일]피리미딘-2-일]아민

5-[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.55 g, 0.13 mmol, 실시예 127 에서 수득된) 및 (1S)-1-페닐에틸아민 (0.16 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 이를 냉각시키고 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 EtOAc-헥산 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 10 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 16%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 1.50 (d, 3 H), 3.80 (브로드 s, 2 NH + H₂O), 6.30 (d, 1 H), 7.20 7.40 (복합 신호, 6 H), 7.50 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.24 (브로드 s, 1 H).

실시예 129

1-[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로필] 피페리딘-4-올

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 피페리딘-4-올을 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 39%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.57 (m, 2 H), 1.88 - 2.50 (복합 신호, 5 H + OH + H₂O), 2.75 (m, 2 H), 3.44 3.51 (복합 신호, 4 H), 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 130

2-[1-[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로필]피페리딘-4-일]에탄올

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-(4-피페리딜)에탄올을 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 44%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.20-2.00 (브로드 s, 8 H + OH + H₂O), 2.50 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.70 (m, 4 H), 4.59 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 131

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-3-(4- 피페리딜 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

a) 3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 1 방법 A 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-아미노-5-(1-벤질피페리딘-4-일)-2H-피라졸 (참조예 15 에서 수득된) 을 3-아미노-2H-피라졸 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 6%).

b) 표제 화합물

아르곤 대기 하에서, MeOH (1 mL) 중의 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (23 mg, 0.04 mmol, 상기 섹션에서 수득된) 용액에 Pd/C, 및 물 (0.06 mL) 중의 HCOONH₄ (0.01 g, 0.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CHCl₃ 에 용해시키고 포화 NaHCO₃로 세척하여, 2 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 10%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.10 1.90 (브로드 s, 7 H), 2.23 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 6.80 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 8.28 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 132

6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3- 카르보니트릴

실시예 65 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 76 에서 수득된) 을 3-브로모-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 38%).

실시예 133

2-[2-[[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]아미노]에틸]-4,6-비스(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 [N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 40%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.20 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.55 (브로드 s NH + H₂O), 1.83 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.77 (m, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 134

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[2-[(4- 피페리딜 )아미노]에틸]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-[2-[[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아미노]에틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 133 에서 수득된) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 97%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.30 (m, 2 H), 1.70 (브로드 s, 2 NH + H₂O), 1.85 (m, 2 H), 2.61 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H).

실시예 135

N -(2- 메톡시에틸 )-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리 딘-2-일]에틸]아민

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 2-메톡시에틸아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 63%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.57 (브로드 s, NH + H₂O), 2.81 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.30 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 136

1-[4-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]피페라진-1-일] 에탄온

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N- (4-피페리딜)아민 대신 1-(피페라진-1-일)에탄온을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.07 (s, 3 H), 2.50 (m, 4 H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 137

3-[4,6- 디페닐 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로판-1-올

실시예 138

3-[4,6- 디페닐 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-1-일]프로판-1-올

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 2 에서 수득된) 을 및 요오도에탄 대신 3-요오도프로판올을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 137: 수율: 44%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.56 (s, OH + H₂O), 2.25 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H), 7.17 7.34 (복합 신호, 10 H), 7.84 (s, 1 H), 8.26 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 138: 수율: 27%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.58 (s, OH + H₂O), 2.15 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.21 7.33 (복합 신호, 8 H), 7.91 (s, 1 H), 8.27 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 139

2-에틸-4,6- 디페닐 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 140

1-에틸-4,6- 디페닐 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 2 에서 수득된) 을 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 139: 수율: 12%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.67 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 4.50 (c, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.15 7.34 (복합 신호, 10 H), 7.80 (s, 1H), 8.25 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 140: 수율: 21%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.68 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.23 7.32 (복합 신호, 8 H), 7.88 (s, 1H), 8.26 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 141

4,6- 디페닐 -2-(2- 프탈로이미도에틸 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 2 에서 수득된) 을 및 요오도에탄 대신 N-(2-브로모에틸)프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 31%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.75 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.18 7.32 (복합 신호, 7 H), 7.73 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 8.25 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 142

2-(2- 아미노에틸 )-4,6- 디페닐 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 90 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-(2-프탈로이미도에틸)-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 141 에서 수득된) 을 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-프탈로이미도에틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 51%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.50 (s, NH₂ + H₂O), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.17 7.34 (복합 신호, 10 H), 7.86 (s, 1 H), 8.25 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 143

2-알릴-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 144

1-알릴-4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 6 및 7 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 알릴 브로마이드를 요오도에탄 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 143: 수율: 33%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 5.08 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (m, 2 H), 6.16 (m, 1 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.34 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 144: 수율: 10%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 5.22 5.34 (복합 신호, 4 H), 6.14 (m, 1 H), 6.81 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 145

1-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]피 페리딘 -4-온

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 을 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 4-피페리돈 모노히드레이트 히드로클로라이드를 사용하고 트리에틸아민 (3 당량) 을 첨가하여, 목적 생성물을 수득하였다 (수율: 18%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).

실시예 146

3- 아미노메틸 -6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 68 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (실시예 132 에서 수득된) 을 4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 22%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 4.24 (s, 2 H), 4.25 (브로드 s, NH + NH₂ + CD₃OD), 6.95 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.25 (브로드 s, 1 H), 8.38 (브로드 s, 2 H).

실시예 147

3-아미노-6-(4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

참조예 15 섹션 c 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴 (참조예 18 에서 수득된) 을 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소프로피오노니트릴 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 27%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.56 (브로드 s, NH + NH₂ + H₂O), 2.51 (s, 3 H), 6.80 7.20 (복합 신호, 4 H), 7.22 (m, 2 H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).

실시예 148

3-[ N- [2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]아미노]프로판-1-올

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 3-아미노-1-프로판올을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 57%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.50 - 1.80 (복합 신호, 2 H + NH + OH + H₂O), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 149

N -에틸-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]아민

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루 오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 에틸아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 58%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.71 (브로드 s, NH + H₂O), 2.70 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 150

2-[ N- [2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]아미노]에탄올

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 을 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 2-아미노에탄올을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수 율: 54%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.70 (브로드 s, NH + OH + H₂O), 2.82 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 151

N -[(2- 피리딜 ) 메틸 ]-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피 리딘 -2-일]에틸]아민

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 (2-피리딜)메틸아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 52%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.62 (브로드 s, NH + H₂O), 3.33 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 8.51 (m, 1 H).

실시예 152

N -[(2- 티에닐 ) 메틸 ]-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피 리딘 -2-일]에틸]아민

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 (2-티에닐)메틸아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 25%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.55 (브로드 s, NH + H₂O) 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.16 (m, 3 H), 7.29 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 153

1-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]피 페리딘 -4- 카르복사미드

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 피페리딘-4-카르복사미드를 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 75%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.61 - 1.76 (복합 신호, 5 H), 1.84 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.27 (브로드 s, NH), 5.41 (브로드 s, NH), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H).

실시예 154

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄 술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 피롤리딘을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 75%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.77 (m, 4 H), 2.55 (m, 4 H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 155

(3 R )-1-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸] 피롤리딘 -3-올

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 (3R)-3-피롤리딘올을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 52%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.69 (브로드 s, 1H + OH + H₂O), 2.14 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.32 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 156

2-[ N- [2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]- N- 메틸아미노 ]에탄올

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 71%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.56 (브로드 s, OH + H₂O), 2.34 (s, 3 H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 157

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-2-[2-(1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2-일)에틸] 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 57%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.78 2.85 (복합 신호, 4 H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.86 - 7.17 (복합 신호, 10 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 158

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[2-(4- 페닐피페라진 -1-일)에틸]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 1-페닐피페라진을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 71%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.69 (m, 4 H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.16 (m, 4 H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.86 7.02 (복합 신호, 9 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 159

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[2-[4-(1- 피페리딜 )피페리딘-1-일]에틸]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로[3,4- b ]피리딘

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 을 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 4-피페리딘노피페리딘을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 51%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.40 - 1.60 (복합 신호, 8 H), 1.78 (m, 2 H), 2.04 2.22 (복합 신호, 3 H), 2.48 (m, 4 H), 2.96 (m, 4 H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 160

3-[N-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-N- 메틸아미노 ] 프로피오노니트릴

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 3-(메틸아미노)프로피오노니트릴을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.35 (복합 신호, 5 H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 161

N - 메틸 -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]아민

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 을 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 메틸아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 51%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.61 (브로드 s, NH + H₂O), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 162

2-[2-[4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일]에틸]-4,6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄 술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 63%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.45 (s, 9 H), 2.46 (m, 4 H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.40 (m, 4 H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.33 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 163

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

실시예 36 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 2-[2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 162 에서 수득된) 을 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율: 62%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.56 (브로드 s, NH + H₂O), 2.45 (m, 4 H), 2.85 (m, 4 H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.6 Hz, J _m = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 164

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-2- 비닐피라졸로[3,4- b ]피리딘

톨루엔 (4 mL) 중의 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (0.15 g, 0.3 mmol, 실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 및 KOH (0.02 g, 0.3 mmol) 용액을 하룻밤 동안 100 ℃ 로 가열환류하였다. 물과 EtOAc 을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 NaCl (고체) 로 포화시키고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 110 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 90%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 5.27 (dd, J _gem = 1.8 Hz, J _vec = 8.7 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J _gem = 1.4 Hz, J _vec = 15.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.17 7.34 (복합 신호, 3 H), 7.90 (s, 1 H), 8.33 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 165

2-[ N -[2-[4,6- 비스 -(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]- N -(2- 히드록시에틸 )아미노]에탄올

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 2-(2-히드록시에틸아미노)에탄올을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 51%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.50 (브로드 s, 2 OH + H₂O), 2.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.8 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 166

N - 시클로프로필 -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]아민

실시예 111 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 3-[4,6-비스-(4-플 루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필 메탄술포네이트 대신 2-[4,6-비스-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (실시예 116 섹션 a 에서 수득된) 를 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-피페리딜)아민 대신 시클로프로필아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 47%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 0.30 (m, 2 H), 0.45 (m, 2 H), 1.60 (브로드 s, NH + H₂O), 2.20 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 167

N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸] 아세트아미드

참조예 1 섹션 a 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 4-플루오로벤조일 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드를 및 N,O-디메틸히드록실아민 대신 2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 90 에서 수득된) 을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 48%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.98 (s, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.47 (m, NH), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 2 H).

실시예 168

N-[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-N'- 이소프로필우레아

아르곤 대기 하에서, DMF (1 mL) 중의 2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.06 g, 0.15 mmol, 실시예 90 에서 수득된) 용액에 이소프로필이소시아네이트 (0.02 g, 0.18 mmol) 를 첨가하였다. 이를 실온에서 이틀간 교반하였다. 용매를 재농축시키고 수득된 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 용매를 농축시켜, 38 mg 의 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다(수율: 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.84 (m, 3 H), 4.22 (m, NH), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.30 (m, NH), 6.82 (dd, J _o = 1.4 Hz, J _m = 4.6 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 169

N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸] 메탄술폰아미드

아르곤 대기 하에서 피리딘 (0.6 mL) 중의 2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.06 g, 0.15 mmol, 실시예 90 에서 수득된) 및 DMAP (0.001 g, 0.0058 mmol) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.017 mL, 0.22 mmol) 를 첨가하고 얼음조 (0.017 mL, 0.22 mmol) 로 냉각시켰다. 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 CHCl₃ 에 용해시키고 포화 NaHCO₃를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 EtOAc 를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 70 mg 의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 95%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.99 (s, 3 H), 3.86 (m, 2 H), 4.64 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.33 (m, NH), 6.83 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.33 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

실시예 170-178

실시예 72 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 그러나 각 경우 적절한 화합물로 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
170	6-(4-플루오로페닐)-4-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-카르발데히드	1	3.34	374.1
171	6-(4-플루오로페닐)-4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 푸란-2-카르발데히드	1	5.72	357.1
172	6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 2H-피라졸-3-카르발데히드	1	3.25	357.1

173	4-(5-브로모티엔-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 5-브로모티오펜-2-카르발데히드	1	7.46	450.9 452.9
174	4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 19, 3-아미노-2H-피라졸 및 4-플루오로벤즈알데히드	1	9.11	432.2
175	5-(2-클로로피리딘-4-일)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 23, 3-아미노-2H-피라졸 및 4-플루오로벤즈알데히드	1	8.99	419.0 421.0
176	6-(4-플루오로페닐)-4-(2-페닐에틸)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 3-페닐프로피온알데히드	1	6.52	395.0
177	4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 6-클로로피리딘-3-카르발데히드 및 아미노-2H-피라졸	1	5.50	402.0 404.0
178	4-(3,4-디클로로페닐)-1-에틸-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3,4-디클로로벤즈알데히드 및 3-아미노-2-에틸피라졸	1	10.56	462.9 464.9

실시예 179

6-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(4-피리딜)-1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘

포름산 (0.64 mL) 중의 6-(4-플루오로페닐)-4-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.24 g, 0.6 mmol, 실시예 170 에서 수득) 현탁액에, 35-40 % 수성 포름알데히드 (0.96 mL) 를 첨가하였다. 24 시간동안 70-80 ℃ 로 가열하였다. 이를 냉각되게 한 후, 1 N NaOH 를 첨가하였다. 이를 CHCl₃ 로 추출하고, 수합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성을 증가시키는 CHCl₃-MeOH-NH₃ 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 47 mg 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 19%).

LC-MS (방법 1): t_R = 3.28 분; m/z = 388.1 [M+H]⁺.

실시예 180

3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘

3-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소프로피오노니트릴 대신에 2-클로로-6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피리딘-3-카르보니트릴 (참조예 22 에서 수득) 을 사용하여, 참조예 15 섹션 c 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표 제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 6.70 분; m/z = 353.0 [M+H]⁺.

실시예 181

6-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메틸술파닐피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

0 ℃ 로 냉각된 AcOH (52 mL), 물 (22 mL) 및 진한 HCl (5.7 mL) 중의 3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (10.00 g, 28.4 mmol, 실시예 180 에서 수득함) 의 용액에, 물 (7.5 mL) 중의 NaNO₂ (2.30 g, 33.4 mmol) 를 적가하였다. 이를 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, H₃PO₂ (50% 수용액, 56.8 mL) 를 서서히 가하였다. 이를 0 ℃ 에서 6 시간동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각되게 하고, 0 ℃ 에서 6 N NaOH 를 서서히 가하여 pH = 8 까지 염기화시킨 후, EtOAc 로 추출하였다. 수합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4.00 g 의 표제 화합물 (수율: 42%) 을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 7.80 분; m/z = 338.0 [M+H]⁺.

실시예 182-193

각 경우 적절한 화합물에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 6 및 7 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
182	4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 2 및 2-(2-브로모에톡시)테트라-히드로피란	1	6.70	477.1
183	6-(4-플루오로페닐)-4-(2-푸릴)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 171 및 요오도메탄	1	5.32	371.1
184	6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 172 및 요오도메탄 (2 당량)	1	3.66	385.2
185	6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 181 및 2-(2-브로모에톡시)-테트라히드로피란	1	8.79	466.1

186	6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 181 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	9.11	480.2
187	4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 174 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	10.26	574.2
188	4-(5-브로모티엔-2-일)-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 173 및 요오도메탄	1	6.94	464.9 466.9
189	6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 181 및 요오도메탄	1	7.29	352.0
190	5-(2-클로로피리딘-4-일)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로-[3,4-b]피리딘	실시예 175 및 요오도메탄	1	8.55	433.0 435.0
191	6-(4-플루오로페닐)-4-(2-페닐-에틸)-5-(4-피리딜)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 176 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	7.74	537.0

192	4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 177 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	9.05	544.2 546.2
193	4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 177 및 요오도메탄	1	5.34	416.1 418.1

실시예 194

5-(2- 메틸술파닐피리미딘 -4-일)-2-[3-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 126 에서 수득) 및 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란에서 출발한 것을 제외하고는, 실시예 6 및 7 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.50 - 1.90 (m, 4 H), 2.40 (복합 신호, 5 H), 3.37 - 3.50 (m, 4 H), 3.85 (m, 2 H), 4.53 (m, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H).

실시예 195

6-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -5-(4- 피리딜 )-4-[5-(3- 피리딜 )티엔-2- 일] 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

4-(5-브로모티엔-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.10 g, 0.2 mmol, 실시예 188 에서 수득), 3-피리딜보론산 (0.04 g, 0.3 mmol), K₂CO₃ (0.06 g, 0.4 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.017 g, 0.01 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (1.31 mL) 및 물 (0.04 mL) 의 현탁액을 아르곤 대기하에서 80 ℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 이를 냉각되게 한 후, CHCl₃ 및물로 희석하였다. 수합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고,농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 35 mg 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 50%).

LC-MS (방법 1): t_R = 5.42 분; m/z = 464.0 [M+H]⁺.

실시예 196-202

각 경우 적절한 출발 화합물을 제외하고는, 실시예 91 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
196	2-[4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로-[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올	실시예 182	1	4.67	393.0
197	3-[5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸로-[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 194	1	7.67	446.0
198	2-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올	실시예 185	1	6.58	382.0
199	3-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 186	1	6.79	396.1
200	3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 187	1	8.10	490.2
201	3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-페닐에틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 191	1	5.80	453.2
202	3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로-[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 192	1	5.88	460.2 462.2

실시예 203-207

실시예 56 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 그러나 각 경우 적절한 출발 화합물을 사용하여, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
203	6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 189	1	5.76	384.0
204	3-[5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸로-[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 197	1	6.39	478.0
205	2-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올	실시예 198	1	5.28	414.0
206	3-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 199	1	5.46	428.0
207	3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 200	1	6.76	522.2

실시예 208

N -시클로프로필메틸-[4-[6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민

THF (2 mL) 중의 5-[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (90 mg, 0.2 mmol, 실시예 127 에서 수득) 및 (시클로프로필메틸)아민 (75 mg, 1.0 mmol) 을 밀폐용기 중에 60 ℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 이를 냉각되게 한 후, 농축하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 57 mg 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 67%).

LC-MS (방법 1): t_R = 8.12 분; m/z = 411.0 [M+H]⁺.

각 경우 적절한 출발 화합물을 제외하고는, 실시예 208 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
209	(1S)-3-[5-[2-(1-페닐에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 204 및 (1S)-1-페닐에틸-아민	1	9.11	519.1
210	N-시클로프로필메틸-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민	실시예 203 및 (시클로프로필-메틸)아민	1	6.43	375.1
211	2-[5-[2-[(시클로프로필메틸)-아미노]피리미딘-4-일]-6-(4-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올	실시예 205 및 (시클로프로필-메틸)아민	1	5.85	405.1
212	3-[5-[2-[(시클로프로필메틸)-아미노]피리미딘-4-일]-6-(4-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 206 및 (시클로프로필-메틸)아민	1	6.06	419.1
213	3-[5-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]-피리미딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 207 및 (시클로프로필-메틸)아민	1	7.63	513.3

실시예 214

4-[4-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]피리딘-2-일아미노]벤젠술폰아미드

5-(2-클로로피리딘-4-일)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘 (100 mg, 0.23 mmol, 실시예 190 에서 수득) 및 4-아미노벤젠술폰아미드 (46 mg, 0.27 mmol) 의 혼합물을 190 ℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 이를 냉각되게 한 후, 수득된 조생성물을, 용출액으로서 EtOAc 를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 23 mg 의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 17%).

LC-MS (방법 1): t_R = 6.91 분; m/z = 569.0 [M+H]⁺.

실시예 215-230

각 경우 적절한 출발 화합물을 제외하고는, 실시예 72 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표들 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
215	4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로-[3,4-b]피리딘-3-올	참조예 1, 5-아미노-1H-피라졸-3-올 및 4-플루오로벤즈알데히드	1	5.02	401.1
216	6-(4-플루오로페닐)-4-(3H-이미다졸-4-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 3H-이미다졸-4-카르발데히드	1	3.23	357.1
217	6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-3-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 2H-피라졸-3-카르발데히드	1	4.24	357.1
218	3-[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-4-일]페놀	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 3-히드록시벤즈알데히드	1	4.99	383.1
219	4-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 시클로프로판카르발데히드	1	4.99	331.1
220	6-(4-플루오로페닐)-4-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 5-메틸푸란-2-카르발데히드	1	8.45	445

221	4-(5-브로모푸란-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 5-메틸푸란-2-카르발데히드	1	7.02	435.0 437.0
222	4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 30, 3-아미노-2H-피라졸 및 4-벤질옥시벤즈알데히드	1	9.05	474.1
223	4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 19, 3-아미노-2H-피라졸 및 4-벤질옥시벤즈알데히드	1	10.52	520.1
224	6-(4-플루오로페닐)-4-프로필-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 부티르알데히드	1	5.42	333.0
225	4-(3-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 3-벤질옥시벤즈알데히드	1	8.00	473.2
226	5-(2-클로로피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 23, 3-아미노-2H-피라졸 및 파라포름알데히드	1	7.73	325.2 327.2
227	4-[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]부탄-1-올	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 5-히드록시펜타날	1	4.23	363.2
228	4-벤질-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 페닐아세트알데히드	1	6.37	381.2

실시예	화합물명	출발 화합물	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS)
229	4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 1, 3-아미노-2H-피라졸 및 4-벤질옥시-벤즈알데히드	5,06 (s, 2 H), 6.85 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (m, 4 H), 6.95 (m, 2 H), 7.23 - 7.40 (m, 7 H), 8.01 (s, 1 H), 8.35 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 10.62 (브로드 s, 1 H, NH).
230	4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 30, 3-아미노-2H-피라졸 및 4-플루오로벤즈알데히드	6.92 - 7.08 (복합 신호, 5 H), 7.23 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 11.40 (브로드 s, 1 H, NH).

실시예 231

[(2 S )-2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸] 피롤리딘 -2- 카르복스아미드

a) [(2 S )-2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]-1-( 벤질옥시카르보닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드

2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 90 에서 수득) 및 (2S)-1-(벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산에서 출발한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 7.13 분; m/z = 659.3 [M+H]⁺.

b) 표제 화합물

[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에 틸]-1-(벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 (섹션 a 에서 수득) 에서 출발한 것을 제외하고는, 실시예 269 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.35 분; m/z = 525.2 [M+H]⁺.

실시예 232

2-[2-(4,6- 디페닐 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일) 에틸아미노 ]에탄올

a) 2-[4,6- 디페닐 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트

2-[4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올 (실시예 196 에서 수득) 에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 12 섹션 b 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 2.94 (s, 3 H), 4.76 (m, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 6.88 (d, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H), 7.15 - 7.90 (복합 신호, 10 H), 8.27 (s, 1H), 8.28 (dd, J _o = 1.5 Hz, J _m = 4.5 Hz, 2 H).

b) 표제 화합물

2-[4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸 메탄술포네이트 (섹션 a 에서 수득) 및 2-아미노-1-에탄올에서 출발하는 것을 제외하고는 실시예 111 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 3.89 분; m/z = 436.1 [M+H]⁺.

실시예 233

6-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -4-(3- 피리딜 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

AcOH (1 mL) 중의 4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (74 mg, 0.2 mmol, 실시예 193 에서 수득) 용액에 Zn (72 mg, 1.1 mmol) 을 아르곤 대기하에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 이를 냉각되게 한 후, 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 로 처리하고,이를 CHCl₃ 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 극성이 증가된 헥산-EtOAc-MeOH 혼합물을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 2.4 mg 의 표제 화합물 (수율: 4%) 을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.02 분; m/z = 382.2 [M+H]⁺.

실시예 234-235

각 경우 적절한 화합물에서 출발하는 것을 제외하고는, 참조예 15 섹션 c 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
234	6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 29 및 히드라진 모노히드레이트	1	8.57	352.0
235	3-아미노-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	참조예 28 및 히드라진 모노히드레이트	1	6.55	335.0

실시예 236-237

각 경우 적절한 화합물에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 77 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
236	5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)- 6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 235	1	7.54	320.0
237	6-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 147	1	4.42	305.0

실시예 238

5-(2- 메톡시피리미딘 -4-일)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

밀폐용기 중의 MeOH (5 mL) 중의 5-[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (90 mg, 0.2 mmol, 실시예 127 에서 수득) 의 용액에, 소듐 메톡시드 (11 mg, 0.2 mmol) 를 첨가하고, 24 시간동안 가열하여 60 ℃ 로 되게 하였다. 그 후, 소듐 메톡시드 (11 mg, 0.2 mmol) 를 첨가하고, 이를 60 ℃ 에서 2 시간 더 교반하였다. 이를 냉각되게 한 후, 농축하였다. EtOAc 및 완충액 (pH = 5.3) 을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 세척한 후, Na₂SO₄ 로 건조시키고,농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 50% 의 헥산-EtOAc 혼합물을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 38 mg 의 표제 화합물 (수율: 47%) 을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 7.71 분; m/z = 372.0 [M+H]⁺.

실시예 239-242

각 경우 적절한 화합물에서 출발하는 것을 제외하고는, 참조예 1 섹션 a 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
239	N-[2-[4,6-(디페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아세트아미드	실시예 142 및 아세틸 클로라이드	1	5.34	434.1
240	N-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]아세트아미드	실시예 95 및 아세틸 클로라이드	1	5.31	484.1
241	N-[2-(4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)에틸]-N-(2-히드록시에틸)-아세트아미드	실시예 232 및 아세틸 클로라이드	1	5.27	478.1
242	N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]프로피온아미드	실시예 90 및 프로피오닐 클로라이드	1	5.39	484.1

실시예 243

N -[3-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로필] 메탄술폰아미드

2-(3-아미노프로필)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 95 에서 수득) 에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 169 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 5.79 분; m/z = 520.1 [M+H]⁺.

실시예 244

5-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘

밀폐용기 중의 5-[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (90 mg, 0.2 mmol, 실시예 127 에서 수득) 에 NH₃ (g) 로 포화된 -20 ℃ 의 THF 용액 (20 mL) 을 첨가하였다. 이를 실온에서 2 일간 교반하고, 농축하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 7 mg 의 표제 화합물 (수율: 9%) 을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 6.01 분; m/z = 357.0 [M+H]⁺.

실시예 245

N -[5-(2- 메틸술파닐피리미딘 -4-일)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3-일] 아세트아미드

피리딘 (10 mL) 중의 3-아미노-5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (200 mg, 0.5 mmol, 실시예 123 에서 수득) 및 아세틸 클로라이드 (39 mg, 0.5 mmol) 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 이를 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 1 N NaOH 의 혼합물에 넣었다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성이 증가된 헥산-EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 78 mg 의 표제 화합물 (수율: 37%) 을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 8.55 분; m/z = 445.0 [M+H]⁺.

실시예 246

N - 시클로프로필메틸 -[4-[3- 벤질옥시카르보닐아미노 -6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일]피리미딘-2-일]아민

a) N - 벤질옥시카르보닐 -[5-(2- 메틸술파닐피리미딘 -4-일)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3-일]아민

3-아미노-5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 123 에서 수득) 및 벤질 클로로포르메이트에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 245 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 10.00 분; m/z = 537.1 [M+H]⁺.

b) N - 벤질옥시카르보닐 -[5-(2- 메틸술포닐피리미딘 -4-일)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3-일]아민

N-벤질옥시카르보닐-[5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아민 (섹션 a 에서 수득) 에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 56 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 8.47 분; m/z = 567.1 [M+H]⁺.

c) 표제 화합물

N-벤질옥시카르보닐-[5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아민 (섹션 b 에서 수득) 및 (시클로프로필메틸)아민에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 208 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 9.44 분; m/z = 560.3 [M+H]⁺.

실시예 247

N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]-2- 히드록시아세트아미드

2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 90 에서 수득) 및 히드록시아세트산에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.84 분; m/z = 486.1 [M+H]⁺.

실시예 248

N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]피 페리딘 -4- 카르복스아미드

a) N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]-1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 카르복스아미드

2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 90 에서 수득) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

b) 표제 화합물

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드 (섹션 a 에서 수득) 에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 36 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.29 분; m/z = 539.2 [M+H]⁺.

실시예 249

N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]-2-( 메틸아미노 ) 아세트아미드

a) N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]-2- 클로로아세트아미드

2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 90 에서 수득) 및 클로로아세틸 클로라이드에서 출발하는 것을 제외하고는, 참조예 1 섹션 a 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 5.72 분; m/z = 504.1, 506.1 [M+H]⁺.

b) 표제 화합물

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-2-클로로아세트아미드 (섹션 a 에서 수득) 및 메틸아민에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 78 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.28 분; m/z = 499.2 [M+H]⁺.

실시예 250

N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸]-2-(2- 히드록시에틸아미노 ) 아세트아미드

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-2-클로로아세트아미드 (실시예 249 섹션 a 에서 수득) 및 2-아미노에탄올에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 78 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.29 분; m/z = 529.2 [M+H]⁺.

실시예 251

N -[2-[4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]에틸] 니코틴아미드

a) 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드

니코틴산 (0.50 g, 4.0 mmol) 및 POCl₃ (5 mL) 의 용액을 환류하에 1.5 시간동안 가열하고 농축하였다. 수득된 생성물을 다음 반응에서 직접 사용하였다.

b) 표제 화합물

2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 90 에서 수득) 및 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (섹션 a 에서 수득) 에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 245 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 5.25 분; m/z = 533.1 [M+H]⁺.

실시예 252-265

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
252	4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 229 및 요오도메탄	1	7.53	487.1
253	6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-술파닐피리미딘-4-일)-2-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 181 및 요오도메탄	1	7.13	352.1
254	6-(4-플루오로페닐)-2,4-디메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 237 및 요오도메탄	1	4.11	319.00
255	4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 223 및 요오도메탄	1	10.16	534.2
256	2-(1-벤질피롤리딘-2-일메틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 1 및 1-벤질-2-클로로-메틸-피롤리딘	1	6.10	558.2

257	4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-피리미딘-4-일피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 222 및 요오도메탄	1	8.72	488.2
258	6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 220 및 요오도메탄	1	5.85	385.0
259	4-(5-브로모푸란-2-일)-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 221 및 요오도메탄	1	6.48	449.1 451.1
260	6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-프로필-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 224 및 요오도메탄	1	4.88	347.0
261	4-(3-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 225 및 요오도메탄	1	7.79	487.0
262	6-(4-플루오로페닐)-4-(2-페닐)에틸-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 176 및 요오도메탄	1	5.94	409.0
263	5-(2-클로로피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 226 및 요오도메탄	1	7.30	339.2 341.2
264	4-벤질-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘	실시예 228 및 요오도메탄	1	5.95	395.2
265	4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]부탄-1-올	실시예 227 및 요오도메탄	1	3.69	377.2

실시예 266

4-[6-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-4-일]페놀

EtOH (13 mL) 중의 4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (112 mg, 0.2 mmol, 실시예 252 에서 수득) 의 용액에, 10% Pd/C (20 mg) 를 첨가하고, 이를 대기압하 실온에서 2 일간 수소화하였다. 셀라이트로 여과한 후, EtOH 로 세척하고 농축하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성을 증가시키는 헥산-EtOAc-MeOH 혼합물을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 61 mg 의 표제 화합물 (수율: 67%) 을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.65 분; m/z = 397.1 [M+H]⁺.

실시예 267

N -[6-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메틸술파닐피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3-일] 아세트아미드

3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 180 에서 수득) 및 아세틸 클로라이드에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 245 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 7.01 분; m/z = 395.1 [M+H]⁺.

실시예 268

N -[5-[2-[( 시클로프로필메틸 )아미노]피리미딘-4-일]-6-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3-일] 아세트아미드

a) N -[6-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메틸술포닐피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리 딘-3-일]아세트아미드 및 N -[6-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메틸술포닐피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]아세트아미드 7- 옥시드

N-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드 (실시예 267 에서 수득) 에서 출발하고 2 당량의 m-클로로퍼벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 56 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

N-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드: LC-MS (방법 1): t_R = 5.64 분; m/z = 427.1 [M+H]⁺.

N-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드 7-옥시드: LC-MS (방법 1): t_R = 4.44 분; m/z = 443.0 [M+H]⁺.

b) 표제 화합물

N-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드 (섹션 a 에서 수득) 및 (시클로프로필메틸)아민에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 208 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 6.19 분; m/z = 418.1 [M+H]⁺.

실시예 269

3-[6-(4- 플루오로페닐 )-4-(2- 푸릴 )-5-(4- 피리딜 ) 피라졸로 [3,4- b ]피리딘-2-일]프로판-1-올

a) 6-(4- 플루오로페닐 )-4-(2- 푸릴 )-5-(4- 피리딜 )-2-[3-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )프로필] 피라졸로 [3,4- b ]피리딘

6-(4-플루오로페닐)-4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 171 에서 수득) 및 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 6 및 7 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수 득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 7.19 분; m/z = 499.2 [M+H]⁺.

b) 표제 화합물

6-(4-플루오로페닐)-4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘 (섹션 a 에서 수득) 에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 91 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 5.05 분; m/z = 415.1 [M+H]⁺.

각 경우 적절한 화합물에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 269 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
270	2-[4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올	실시예 229 및 2-(2-브로모에톡시)-테트라히드로피란	1	6.76	517.2
271	3-[4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 229 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	6.91	531.2
272	3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 220 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	5.42	429.1
273	3-[4-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 219 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	4.40	389.1
274	3-[4-(5-브로모티엔-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 173 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	6.25	508.9 510.9

275	3-[6-(4-플루오로페닐)-4-프로필-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 224 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	4.90	391.2
276	3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 230 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	6.56	444.2
277	3-[4-(3-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 225 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	7.03	531.3
278	3-[4-벤질-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올	실시예 228 및 2-(3-브로모프로폭시)-테트라히드로피란	1	5.27	439.2

실시예 279-285

각 경우 적절한 화합물 및 적당한 아민에서 출발한 것을 제외하고는, 실시예 268 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	아민	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	아민	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
279	(1S)-N-(1-페닐에틸)-[4-[6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민	실시예 234	(1S)-1-페닐에틸-아민	1	9.32	425.1
280	N-시클로프로필메틸-4-[6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민	실시예 234	(시클로프로필-메틸)아민	2	5.54	373.2
281	1-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]프로판-2-올	실시예 253	1-아미노-프로판-2-올	1	4.73	379.2
282	N-시클로프로필메틸-4-[6-[페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민	실시예 236	(시클로프로필-메틸)아민	1	7.53	343.1
283	2-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]프로판-1-올	실시예 253	2-아미노프로판-1-올	1	4.74	379.1
284	4-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]부탄-1-올	실시예 253	4-아미노부탄-1-올	1	4.61	393.2
285	(1S)-N-(1-페닐에틸)-[4-[6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민	실시예 236	(1S)-1-페닐에틸-아민	1	8.10	393.1

실시예 286-290

각 경우 적절한 화합물에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 208 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
286	N-(3-메톡시프로필)-[4-[6-(3-트리플루오로-메틸페닐)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민	실시예 127 및 3-메톡시-프로필아민	1	7.14	429.1
287	3-[4-[6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]프로판-1-올	실시예 127 및 3-아미노-프로판-1-올	1	5.91	415.1
288	3-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(3-히드록시-프로필)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]프로판-1-올	실시예 206 및 3-아미노-프로판-1-올	1	4.55	423.1
289	N-에틸-[4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민	실시예 127 및 에틸아민	1	7.21	385.0
290	N-벤질-[4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민	실시예 127 및 벤질아민	1	8.86	447.1

실시예 291

4-[5-[2-[( 시클로프로필메틸 )아미노]피리미딘-4-일]-6-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘 -4-일]페놀

a) 4-(4- 벤질옥시페닐 )-6-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메틸술포닐피리미딘 -4-일)-2- 메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘

4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 255 에서 수득) 에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 56 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 8.77 분; m/z = 566.2 [M+H]⁺.

b) 4-[6-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메틸술포닐피리미딘 -4-일)-2- 메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘 -4-일]페놀

4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘 (섹션 a 에서 수득) 에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 266 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 6.17 분; m/z = 476.1 [M+H]⁺.

c) 표제 화합물

4-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀 (섹션 b 에서 수득) 및 (시클로프로필메틸)아민에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 128 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 6.62 분; m/z = 467.2 [M+H]⁺.

실시예 292-295

각 경우 적절한 화합물에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 266 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 하기 표 중의 화합물들을 수득하였다:

실시예	화합물명	출발 화합물	LC-MS
실시예	화합물명	출발 화합물	방법	t_R (분)	m/z [M+H]⁺
292	4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(3-히드록시-프로필)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀	실시예 271	1	4.41	441.1
293	4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀	실시예 257	1	5.71	398.1
294	3-[6-(4-플루오로페닐)-2-(3-히드록시-프로필)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀	실시예 277	1	4.54	441.2
295	3-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀	실시예 261	1	4.74	397.0

실시예 296

4,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-2-( 피롤리딘 -2- 일메틸 ) 피라졸로 [3,4- b ]피 리딘

EtOH (6.9 mL) 중의 2-(1-벤질피롤리딘-2-일메틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘 (83 mg, 0.1 mmol, 실시예 259 에서 수득) 의 용액에, 10% Pd/C (8 mg) 및 포름산 (0.34 mL) 을 첨가하고, 환류하에서 2 시간동안 가열하였다. 이를 냉각되게 한 후, 셀라이트로 여과하고, EtOH 로 세척하 및 농축하였다. 수득된 조생성물을 용출액으로서 극성을 증가시키는 헥산-EtOAc-MeOH-NH₃ 를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 40 mg 의 표제 화합물 (수율: 57%) 을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.98 분; m/z = 468.1 [M+H]⁺.

실시예 297

4-[4-[6-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일]피리딘-2- 일아미노 ] 벤젠술폰아미드

5-(2-클로로피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 263 에서 수득) 및 4-아미노벤젠술폰아미드에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 214 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 5.36 분; m/z = 475.3 [M+H]⁺.

실시예 298

N -[5-[2-[( 시클로프로필메틸 )아미노]피리미딘-4-일]-6-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3-일]아세트아미드 7- 옥시드

N-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드 7-옥시드 (실시예 268 섹션 a 에서 수득) 및 (시클로프로필메틸)아민에서 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 208 에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 5.45 분; m/z = 434.2 [M+H]⁺.

실시예 299

N- [6-(4- 플루오로페닐 )-5-(4- 피리딜 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -3-일] 이소니코틴아미드

a) 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드

이소니코틴산 (0.10 g, 0.8 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (1 mL) 의 용액을 2 시간동안 환류하에 가열하고 농축하였다. 수득된 생성물을 즉시 다음 단계에 사용하였다.

b) 표제 화합물

부피측정용 플라스크에, 3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.20 g, 0.7 mmol, 실시예 70 에서 수득), 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.7 mmol, 섹션 a 에서 수득) 및 피리딘 (1 mL) 을 아르곤 대기하에서 도입하였다. 이를 실온에서 2 일간 교반하였다. 이를 농축하고, 잔류물을 CHCl₃ 및 1 N HCl 의 혼합물에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성상을 CHCl₃ 로 추출하였다(x2). 1 N NaOH 를 서서히 가하여 수성상을 염기화하였다. 염수를 첨가하고, CHCl₃ 및EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축 건조하였다. 수득된 조생성물을, 용출액으로서 극성을 증가시키는 CHCl₃-MeOH 혼합물을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 98 mg 의 표제 화합물 (수율: 68%) 을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.21 분; m/z = 411.1 [M+H]⁺.

Claims

화학식 I 의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물:

[화학식 I]

[식에서,

A 는 N 또는 N⁺O^- 를 나타내고;

R¹ 은 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 Het 를 나타내고;

R² 는 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Het 를 나타내고;

R³ 은 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy, H 를 나타내거나, 또는 R³ 은 R^b 및 Cy^*에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C_1-6 알킬을 나타낸다 (여기서, Cy^* 는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다);

R⁴ 는 H, R^a, 할로겐, -OR^a', -OCOR^a, -OSO₂R^a, -OCONR^aR^a', -NO₂, -CN, -COR^a', -CO₂R^a', -CONR^a'R^a', -NR^a'R^a', -NR^a'COR^a', -NR^a'CONR^a'R^a', -NR^a'CO₂R^a, -NR^a'SO₂R^a, -SR^a', -SOR^a, -SO₂R^a 또는 -SO₂NR^a'R^a'을 나타내고;

R⁵ 는 화학식 I 의 피라졸 고리의 임의의 2 N 상에 위치할 수 있고, H 또는 R^f 를 나타내며;

각 R^a 는 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 Cy 를 나타내고 (여기서, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_2-6알키닐기는 R^b 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다);

각 R^a'는 독립적으로 H 또는 R^a 를 나타내고;

각 R^b 는 독립적으로 할로겐, -OR^c', -OCOR^c, -OSO₂R^c, -OCONR^cR^c', -NO₂, -CN, -COR^c', -CO₂R^c', -CONR^c'R^c', -CONR^c'NR^c'R^c', -NR^c'R^c', -NR^c'COR^c', -NR^c'CONR^c'R^c', -NR^c'CO₂R^c, -NR^c'SO₂R^c, -SR^c', -SOR^c, -SO₂R^c, -SO₂NR^c'R^c', -C(NR^c')NR^c'R^c', -C(NSO₂NR^c'R^c')NR^c'R^c', -C(NOR^c')R^c', -C(NNR^c'R^c')R^c', -NR^c'C(NR^c')NR^c'R^c' 또는 -NR^c'C(NCN)NR^c'R^c'을 나타내고;

각 R^c 는 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 Cy 를 나타내고 (여기서, 상기 모든 기는 하나 이상의 R^d 치환기로 임의 치환될 수 있다);

각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c 를 나타내고;

각 R^d 는 독립적으로, 할로겐, R^e, -OR^e', -OCOR^e, -OSO₂R^e, -OCONR^eR^e', -NO₂, -CN, -COR^e', -CO₂R^e', -CONR^e'R^e', -CONR^e'NR^e'R^e', -NR^e'R^e', -NR^e'COR^e', -NR^e'CONR^e'R^e', -NR^e'CO₂R^e, -NR^e'SO₂R^e, -SR^e', -SOR^e, -SO₂R^e, -SO₂NR^e'R^e', -C(NR^e')NR^e'R^e', -C(NSO₂NR^e'R^e')NR^e'R^e', -C(NOR^e')R^e', -C(NNR^e'R^e')R^e', -NR^e'C(NR^e')NR^e'R^e'및 -NR^e'C(NCN)NR^e'R^e'에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy, 할로겐, R^e, -OR^e', -OCOR^e, -OSO₂R^e, -OCONR^eR^e', -NO₂, -CN, -COR^e', -CO₂R^e', -CONR^e'R^e', -CONR^e'NR^e'R^e', -NR^e'R^e', -NR^e'COR^e', -NR^e'CONR^e'R^e', -NR^e'CO₂R^e, -NR^e'SO₂R^e, -SR^e', -SOR^e, -SO₂R^e, -SO₂NR^e'R^e', -C(NR^e')NR^e'R^e', -C(NSO₂NR^e'R^e')NR^e'R^e', -C(NOR^e')R^e', -C(NNR^e'R^e')R^e', -NR^e'C(NR^e')NR^e'R^e'또는 -NR^e'C(NCN)NR^e'R^e'을 나타내고;

각 R^e 는 독립적으로 C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬을 나타내고;

각 R^e' 은 독립적으로 H 또는 R^e 를 나타내고;

R^f 는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 Cy 를 나타내고 (여기서, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_2-6알키닐기는 R^g 및 Cy^*에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기는 R^g 및 R^a에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다);

각 R^g 는 독립적으로 할로겐, -OR^a', -OCOR^a, -OSO₂R^a, -OCONR^aR^a', -NO₂, -CN, -COR^a', -CO₂R^a', -CONR^a'R^a', -CONR^a'NR^a'R^a', -NR^a'R^a', -NR^a'COR^a', -NR^a'CONR^a'R^a', -NR^a'C0₂R^a, -NR^a'S0₂R^a, -SR^a', -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^a'R^a', -C(NR^a')NR^a'R^a', -C(NS0₂NR^a'R^a')NR^a'R^a', -C(NOR^a')R^a', -C(NNR^a'R^a')R^a', -NR^a'C(NR^a')NR^a'R^a' 또는 -NR^a'C(NCN)NR^a'R^a'을 나타내고;

상기 정의에서 Het 는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 2(1H)-피리돈, 2(1H)-피라지논, 2(1H)-피리미디논 또는 2(1H)-피리다지논을 나타내고;

상기 정의에서 Cy 또는 Cy^* 는 부분 불포화, 포화 또는 방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 상기 고리가 포화 또는 부분 불포화인 경우, 이는 1 또는 2 개 옥소기를 임의로 함유할 수 있는, N, S 및 O 에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리(들)은 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 잔여부에 결합할 수 있다].
제 1 항에 있어서, A 가 N 을 나타내는 화합물.
제 2 항에 있어서, R⁵ 가 화학식 I 의 피라졸 고리의 임의의 2N 상에 위치할 수 있으며 H 또는 R^a 를 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서, R³ 및 R⁵ 가 모두 H 를 나타내고, R² 가 할로겐, -CN, -CF₃, -OH, -NO₂, -OR⁶, -NR⁶R⁶, -OCF₃, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 및 Cy 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Het 를 나타낼 경우 (여기서 Cy 는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, R⁶ 은 C_1-6알킬을 나타냄), R⁴ 는 -NR^a'COR^a, -NHCONHR^a 또는 -NHCO₂R^a이 아닌 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 이 피리딘 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
제 5 항에 있어서, R¹ 이 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹ 이 할로겐, -OR^c', -COR^c', -NR^c'R^c' 및 -NR^c'COR^c' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로겐, -OR^c', -NO₂, -CN, -CONR^c'R^c'및 -NR^c'R^c' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
제 7 항에 있어서, R¹ 이 할로겐 및 할로C₁ _- ₆알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서, R² 가 피리딘 또는 피리미딘을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
제 9 항에 있어서, R² 가 4-피리딘 또는 4-피리미딘을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
제 10 항에 있어서, R² 가 4-피리딘 또는 4-피리미딘을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 할로겐, -OR^c', -NR^c'R^c', -SR^c' 및 -SO₂R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
제 11 항에 있어서, R² 가 4-피리딘을 나타내는 화합물.
제 11 항에 있어서, R² 가 -NR^c'R^c'으로 치환된 4-피리미딘을 나타내는 화합물 (R² 에 있어서: 각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 Cy 및 -OR^e' 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; 각 R^e' 는 독립적으로 H 또는 R^e를 나타낸다).
제 1 항에 있어서, R³ 이 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy 또는 H 를 나타내는 화합물.
제 14 항에 있어서, R³ 이 H, 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 헤테로아릴은, N, S 및 O 에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 잔여부에 결합할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 고리를 나타내는 화합물.
제 15 항에 있어서, R³ 이 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 R^a 및 R^b 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
제 16 항에 있어서, R³ 이 모노시클릭 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 할로겐, -NO₂, -OR^c', C₁ _- ₆알킬 및 Cy 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물 (식에서, C₁ _- ₆알킬은 R^b 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기는 R^b 및 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다).
제 17 항에 있어서, R³ 이 모노시클릭 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 모든 기가 할로겐, -NO₂, -OR^c', C₁ _- ₆알킬, 할로C_1-6알킬 및 Cy 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물 (R³ 에 있어서: 각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 하나 이상의 치환기 R^d 로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; 각 R^d 는 독립적으로 Cy 를 나타낸다).
제 1 항에 있어서, R⁴ 가 H, R^a, 할로겐, -OR^a', -CN, -CONR^a'R^a, -NR^a'R^a' 또는 -NR^a'COR^a'을 나타내는 화합물.
제 19 항에 있어서, R⁴ 가 H 를 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁵ 가 H 를 나타내거나 R⁵ 가 R^a 를 나타내고 피라졸 고리의 위치 2 의 N 상에 위치하는 화합물.
제 21 항에 있어서, R⁵ 가 R^a를 나타내는 화합물.
제 21 항에 있어서, R⁵ 의 R^a 가 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 Cy 를 나타내고, 상기 C_1-6알킬 또는 C_2-6알케닐기가 R^b 및 Cy^* 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 임의의 Cy 또는 Cy^* 기가 R^b 및 R^c에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
제 23 항에 있어서, R⁵ 의 각 R^b 가 독립적으로 할로겐, -OR^c', -COR^c', -CO₂R^c', -CONR^c'R^c', -NR^c'R^c', -NR^c'COR^c', -NR^c'CONR^c'R^c', -NR^c'SO₂R^c', -SR^c', -SOR^c' 또는 -SO₂R^c'를 나타내는 화합물.
제 24 항에 있어서, R⁵ 에 있어서:

각 R^b 는 독립적으로 -OR^c', -COR^c', -CONR^c'R^c', -NR^c'R^c', -NR^c'COR^c', -NR^c'CONR^c'R^c', -NR^c'SO₂R^c', -SOR^c' 또는 -SO₂R^c' 을 나타내고;

각 R^c' 는 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고;

각 R^c 는 독립적으로 Cy 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 상기 모든 기는 R^d 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고;

각 R^d 는 독립적으로 R^e, -OR^e', -NR^e'R^e', -CN, -COR^e', -SR^e', -SOR^e' 또는 Cy 를 나타내는 화합물.
제 22 항에 있어서, R⁵ 의 R^a 가 R^c 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cy^*, -OR^c', -COR^c', -CONR^c'R^c', -NR^c'R^c', -NR^c'COR^c', -NR^c'CONR^c'R^c' 및 -NR^c'SO₂R^c' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 화합물 (R⁵ 에 있어서: 각 R^c' 은 독립적으로 H 또는 R^c를 나타내고; 각 R^c 는 독립적으로 Cy 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며, 여기서 상기 모든 기는 R^d 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고; 각 R^d 는 독립적으로 -OR^e', -NR^e'R^e', -CN, -COR^e', -SR^e', -SOR^e' 또는 Cy 를 나타내고; 각 R^e' 는 독립적으로 H 또는 R^e를 나타내고; 각 R^e 는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다).
제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 이의 염 또는 용매화물:

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-(4-피리딜)-4,6-비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-메틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-에틸-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-에틸-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-[2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-(3-클로로프로필)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-(3-클로로프로필)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로판-1-올;

2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-메틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-메틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에탄올;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술파닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

에틸 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세테이트;

에틸 2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세테이트;

에틸 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로피오네이트;

에틸 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로피오네이트;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-피페리딜메틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리딜메틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(6-클로로피리딘-3-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트산;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세트산;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로피온산;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로피온산;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]-1-(모르폴린-4-일)에탄온;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세트아미드;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-1-(모르폴린-4-일)에탄온;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-N-프로필프로피온아미드;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술파닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술피닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술포닐벤질)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-클로로-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-브로모-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴;

3-브로모-4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드;

3-아미노메틸-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀;

2-(2,2-디에톡시에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-(2,2-디에톡시에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴;

3-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-플루오로페닐-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

N-메틸-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]아민;

[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]메탄올;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸아세트아미드;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(6-클로로피리딘-3-일)-1-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(6-메틸피리딘-3-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-프탈이미도에틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-(2-아미노에틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(3-프탈이미도프로필)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]아세트알데히드;

2-(3-아미노프로필)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

N-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복사미드;

N-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-1H-피페리딘-4-카르복사미드;

2-(3-벤질옥시프로필)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-(3-벤질옥시프로필)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

N,N-디에틸-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아민;

N,N-디에틸-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에틸]아민;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-(3-피리딜메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-피리딘-3-일메틸피라졸로[3,4-b]피리딘;

N,N-디메틸-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]아민;

N,N-디메틸-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로필]아민;

1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-올;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]-2-히드록시프로판-1-올;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2-히드록시프로판-1-올;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-(4-피리딜메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-(4-피리딜메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-[1-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]피페리딘-4-일]아민;

2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-메틸-4,6-비스(6-메틸피리딘-3-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]-프로필]피페리딘-4-온;

N-(tert-부톡시카르보닐)-[1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]아민;

N-메틸-[1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]아민;

[1-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]피페리딘-4-일]아민;

2-[1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]에탄올;

[1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]아민;

6-(4-플루오로페닐)-2-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-아미노-5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[3-[1-(4-tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]프로필]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[3-(1-피페라진-1-일)프로필]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

(1S)-N-(1-페닐에틸)-[4-[6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

1-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]피페리딘-4-올;

2-[1-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]피페리딘-4-일]에탄올;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-3-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴;

2-[2-[[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아미노]에틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-[(4-피페리딜)아미노]에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

N-(2-메톡시에틸)-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아민;

1-[4-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페라진-1-일]에탄온;

3-[4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]프로판-1-올;

2-에틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-에틸-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-디페닐-2-(2-프탈이미도에틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-(2-아미노에틸)-4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-알릴-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-알릴-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-온;

3-아미노메틸-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-[N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아미노]프로판-1-올;

N-에틸-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아민;

2-[N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아미노]에탄올;

N-[(2-피리딜)메틸]-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아민;

N-[(2-티에닐)메틸]-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아민;

1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-카르복사미드;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

(3R)-1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피롤리딘-3-올;

2-[N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-N-메틸아미노]에탄올;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에틸]피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-일]에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-[N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-N-메틸아미노]프로피오니트릴;

N-메틸-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아민;

2-[2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸]-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-비닐피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-N-(2-히드록시에틸)아미노]에탄올;

N-시클로프로필-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아민;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아세트아미드;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-n'-이소프로필우레아;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]메탄술폰아미드;

6-(4-플루오로페닐)-4-(4-피페리딜)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(5-브로모티엔-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-(2-클로로피리딘-4-일)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-(2-페닐에틸)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(3,4-디클로로페닐)-1-에틸-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-디페닐-5-(4-피리딜)-2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-(2-푸릴)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(5-브로모티엔-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-(2-클로로피리딘-4-일)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-(2-페닐에틸)-5-(4-피리딜)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)-4-[5-(3-피리딜)티엔-2-일]피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-[4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올;

3-[5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

2-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올;

3-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-페닐에틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-[5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

2-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올;

3-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

N-시클로프로필메틸-[4-[6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

(1S)-3-[5-[2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

N-시클로프로필메틸-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

2-[5-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올;

3-[5-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[5-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-4-일]-4,6-비스(4-플루오로페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

4-[4-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-일아미노]벤젠술폰아미드;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올;

6-(4-플루오로페닐)-4-(3H-이미다졸-4-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-3-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀;

4-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(5-브로모푸란-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-프로필-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(3-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-(2-클로로피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]부탄-1-올;

4-벤질-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

[(2S)-2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드;

2-[2-(4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)에틸아미노]에탄올;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(3-피리딜)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-아미노-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

N-[2-[4,6-(디페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]아세트아미드;

N-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]아세트아미드;

N-[2-(4,6-디페닐-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)에틸]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]프로피온아미드;

N-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]메탄술폰아미드;

5-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

N-[5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드;

N-시클로프로필메틸-[4-[3-벤질옥시카르보닐아미노-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-2-히드록시아세트아미드;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-카르복사미드;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-2-(메틸아미노)아세트아미드;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]-2-(2-히드록시에틸아미노)아세트아미드;

N-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]니코틴아미드;

4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-2,4-디메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)피라졸로[3,4-b]피리딘;

2-(1-벤질피롤리딘-2-일메틸)-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-피리미딘-4-일피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(5-브로모푸란-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-프로필-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-(3-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(2-페닐에틸)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

5-(2-클로로피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-벤질-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]부탄-1-올;

4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀;

N-[6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드;

N-[5-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드;

3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

2-[4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에탄올;

3-[4-(4-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4-(5-브로모티엔-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[6-(4-플루오로페닐)-4-프로필-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4-(3-벤질옥시페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

3-[4-벤질-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올;

(1S)-N-(1-페닐에틸)-[4-[6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

N-시클로프로필메틸-[4-[6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

1-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]프로판-2-올;

N-시클로프로필메틸-[4-[6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

2-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]프로판-1-올;

4-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]부탄-1-올;

(1S)-N-(1-페닐에틸)-[4-[6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

N-(3-메톡시프로필)-[4-[6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

3-[4-[6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]프로판-1-올;

3-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(3-히드록시프로필)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일아미노]프로판-1-올;

N-에틸-[4-[6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

N-벤질-[4-[6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]아민;

4-[5-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀;

4-[6-(4-플루오로페닐)-2-(3-히드록시프로필)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀;

4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-피리미딘-4-일피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀;

3-[6-(4-플루오로페닐)-2-(3-히드록시프로필)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀;

3-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]페놀;

4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-2-(피롤리딘-2-일메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-[4-[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]피리딘-2-일아미노]벤젠술폰아미드;

N-[5-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]피리미딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세트아미드 7-옥시드; 및

N-[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]이소니코틴아미드.
제 1 항에 있어서, 2-에틸-4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘인 화합물.
제 1 항에 있어서, 3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로판-1-올인 화합물.
제 1 항에 있어서, 4,6-비스(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘인 화합물.
제 1 항에 있어서, N-메틸-[3-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]프로필]아민인 화합물.
제 1 항에 있어서, [1-[2-[4,6-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]에틸]피페리딘-4-일]아민인 화합물.
하기를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:

(a) 화학식 IV 의 케톤을 화학식 V 의 아미노피라졸 및 화학식 VI 의 알데히드와 반응시키는 공정:

[화학식 IV]

[식에서, R¹ 및 R²는 제 1 항에 기재된 바와 같다],

[화학식 V 및 VI]

[식에서, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 제 1 항에 기재된 바와 같다]; 또는

(b) 화학식 I 의 화합물에서, R⁵ 가 H 를 나타내고, R³ 이 R¹과 동일한 의미를 갖는 경우, 화학식 IV 의 케톤 또는 화학식 VII 의 에놀레이트를 화학식 Va 의 아미노피라졸과 반응시키는 공정:

[화학식 IV 및 VII]

[식에서, R¹ 및 R²는 제 1 항에 기재된 바와 같다],

[화학식 Va]

[식에서, R⁴ 는 제 1 항에 기재된 바와 같다]; 또는

(c) 화학식 I 의 화합물에서, R⁴ 가 NH₂ 를 나타내는 경우, 화학식 XIX 의 화합물을 화학식 VIIIa 의 히드라진으로 처리하는 공정:

[화학식 XIX]

[식에서, R¹, R²및 R³은 제 1 항에 기재된 바와 같다],

[화학식 VIIIa]

NH₂-NHR⁵

[식에서, R⁵ 는 제 1 항에 기재된 바와 같다]; 또는

(d) 하나 이상의 단계에 걸쳐, 화학식 I 의 화합물을 다른 화학식 I 의 화합물로 전환하는 공정.
제 33 항에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 방법:

(e) 전 단계 이후에 화학식 I 의 화합물을 염기 또는 산과 반응시켜서 대응하는 염을 수득하는 공정.
유효량의 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 면역성 질환, 자가면역성 질환, 염증성 질환, 심혈관계 질환, 감염성 질환, 골다공증, 골관절염, 외상관절염, 통풍관절염, 퇴행성신경질환, 자궁내막증, 고형종양, 급성 골수성 백혈증, 만성 골수성 백혈증, 카포시육종, 다발성골수종, 전이성흑색종, 안구 신생혈관형성, 영아 혈관종, 발열 또는 신경근육계 통증으로부터 선택된 질병의 치료용 또는 예방용 약학적 조성물.