KR101229731B1 - 다중특이적 탈면역화된 ｃｄ3-바인더 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 Ig-유래의 제2 결합 도메인을 포함하는, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체를 인코드하는 핵산 서열을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면들은 상기 핵산 서열을 포함하는 벡터들 및 숙주 세포들, 본 발명의 구조체를 생산하는 방법 및 상기 구조체를 포함하는 조성물이다. 본 발명은 또한 특정 질환들을 치료하는 약학적 조성물을 제조하기 위한 상기 구조체의 용도, 특정 질환들을 치료하는 방법 및 본 발명의 결합 구조체를 포함하는 키트를 제공한다.
CD3, 다중특이성, 핵산 서열

Description

다중특이적 탈면역화된 ＣＤ3-바인더{MULTISPECIFIC DEIMMUNIZED CD3-BINDERS}
본 발명은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 Ig-유래의 제2 결합 도메인을 포함하는, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체를 인코드하는(encoding) 핵산 서열을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면은 상기 핵산 서열을 포함하는 벡터들 및 숙주 세포들, 본 발명의 구조체를 생산하는 방법 및 상기 구조체를 포함하는 조성물이다. 본 발명은 또한 특정 질환들을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 상기 구조체의 용도, 특정 질환들을 치료하는 방법 및 본 발명의 결합 구조체를 포함하는 키트를 제공한다.
인간 CD3는 다분자 T-세포 복합체의 일부로서 T-세포 상에 발현되는 항원을 나타내고, 세 개의 상이한 체인들인 CD3-ε, CD3-δ 및 CD3-γ로 이루어진다. 예를 들면, 고정화된 항-CD3 항체들에 의한 T-세포 상의 CD3의 군집 형성(clustering)은, T-세포 수용체의 인게이지먼트(engagement)와 유사하지만 클론-전형적인 특이성과 무관한 T-세포 활성을 가져온다; WO 99/54440 공보 또는 호프만(Hoffman)(1985) J. Immunol. 135:5-8 참조.
CD3 항원을 특이적으로 인식하는 항체들은 선행 기술, 예를 들면, Traunecker, EMBO J 10 (1991), 3655-9 및 Kipriyanov, Int.J. Cancer 77 (1998), 763-772 에 기재되어 있다. 최근에, 다양한 질환의 치료에, CD3에 대해 지시되는(directed against) 항체들이 제안되어 오고 있다. 이러한 항체들 또는 항체 구조체들은, 유럽특허 1 025 854에 기재된 바와 같이, T-세포 제거제(depleting agent) 또는 분열촉진제로서 작용한다. 인간 CD3 항원 복합체에 특이적으로 결합하는 인간/설치류 하이브리드 항체들은 WO 00/05268에 기재되어 있고, 예를 들어 신장 이식, 감염(septic) 및 심장 동종이식에 수반하는 거부 반응 치료용 면역억제제로 제안되었다. WO 03/04648는 CD3 및 난소암 항원에 대해 지시된 이중특이적 항체를 기술하고 있다. 또한, Kufer (1997) Cancer Immunol Immunother 45:193-7 는 미세 잔류 암(minimal residual cancer) 치료용의 CD3 및 EpCAM에 특이적인 이중특이적 항체에 관한 것이다.
그러나, CD3에 대해 지시되는 선행 기술의 항체들은 비-인간 근원으로부터 유래된 것이다. 이것은 상기 항-CD3 항체들을 인간에 대한 치료요법의 일부로서 사용할 때 몇 가지 심각한 문제들을 가져온다.
그러한 문제 중 하나는 "사이토카인 방출 증후군(CRS)"이다. CRS는 항-CD3 항체의 최초 몇번 투여 후 관찰되어 온 임상 증후군이며, CD3에 대해 지시된 많은 항체들이 분열을 촉진한다는 사실과 관련되어 있다. 시험관내 에서, CD3에 대해 지시된 분열촉진 항체들은 T-세포 증식 및 사이토카인 생산을 유도한다. 생체 내에서 이러한 분열 촉진 활성은 항체의 최초 주입 후 초기 시간 내에, 다수의 T-세포-유래의 사이토카인들을 포함하여, 사이토카인들의 대량 방출을 가져온다. CD3-특이적 항체들의 분열 촉진 능력은 단핵세포/대식세포 의존적이며, 이들 세포들에 의한 IL-6 및 IL-1β의 생산과 관련되어 있다.
CRS 증후군은 빈번하게 보고된 가벼운 "독감-유사"증후군에서부터 덜 보고된 심각한 "쇼크-유사" 반응(이것은 심장혈관계 및 중추신경계 소견을 포함한다)까지 범위가 넓다. 증상은 특히 두통, 떨림, 구역/구토, 설사, 복통, 권태감 및 근육/관절의 아픔과 통증, 전신 허약(generalized weakness), 심폐 고장(cardiorespiratory events) 뿐 아니라, 신경-정신학적 고장(neuro-psychiatric events)을 포함한다. 심각한 폐부종이 체액 과부하 (fluid overload)를 가진 환자들 및 체액 과부하를 가지지 않은 것으로 보이는 환자들에게서 발생하였다. 특히, 뮤린(murine) 모노클로널 항체들의 치료상의 이용을 방해하는 또 다른 심각한 문제는 상기 항체들에 대한 체액 면역 반응의 발생이며, 인간 항-마우스 항체들(HAMAs;human anti-mouse antibodies)의 생산을 가져온다. (Schroff (1985) Cancer Res.45:879-885, Shawler (1985) J. Immunol. 135:1530-1535). 인간 항-마우스 항체들은 뮤린 항체로 치료하는 2주차에 전형적으로 발생하고, 뮤린 항체들을 중화함에 따라, 그들이 의도된 표적에 결합하는 능력을 방해한다. HAMA 반응은 뮤린 불변(murine constant) ("Fc") 항체 영역들 또는/및 뮤린 가변("V") 영역들의 성질에 의존할 수 있다.
선행 기술은 비-인간 유래의 모노클로널 항체들을 변형시킴에 의해 HAMAs의 생산을 감소하거나 방지하는 다양한 수법들을 포함한다.
그러한 항체들의 면역원성(immunogenicity)을 감소시키는 하나의 수법으로, 예를 들면 WO 91/09968 및 미국특허 6,407,213호에 기재된 것과 같은, 인간화(humanization)에 의한 것이 있다. 일반적으로, 인간화는 비-인간 항체 서열의 대응하는 인간 서열로의 치환을 의미하며, CDR-이식(CDR-grafting)이 그 예이다.
상기 항체들의 면역원성(immunogenicity)을 감소시키는 또 다른 수법으로는 탈면역화(deimmunization)에 의한 것이고, WO 00/34317, WO 98/52976, WO 02/079415, WO 02/012899 및 WO 02/069232에 그 예가 기재되어 있다. 일반적으로, 탈면역화는 잠재 T-세포 에피토프 내에서 아미노산 치환을 수행하는 것을 의미한다. 이런 식으로, 주어진 서열이 세포내 단백질 가공시 T-세포 에피토프를 생성시킬 가능성이 감소된다. 게다가, WO 92/10755는 단백질 상의 항원 결정기를 처리하는 수법을 기재하고 있다. 특히, 단백질들은 에피토프 매핑되고(epitope mapped), 그들의 아미노산 서열은 유전공학을 통해 변화된다.
그러나, 인간화된 항체들은 그들의 비-인간화된 모(parent) 항체들과 비교했을 때, 종종 그들의 표적에 대하여 감소된 결합 친화성을 보이고, 또한 종종 인간 숙주에서 다소 면역원성(immunogenic)이기도 하다.
그러므로, 본 발명의 기술적인 문제는 T-세포 매개 면역 반응의 유도에 의한 B-세포 관련 질병들뿐만 아니라, 종양성 질환, 증식성 장애들을 치료 및/또는 개선하기 위한 수단 및 방법의 제공이다. 전술한 수단 및 방법들은 공지의 항체-기반의 치료법의 기술된 불리함을 극복해야 한다.
상기 기술적 문제의 해결은 특허청구범위에 기재된 구체예를 제공함에 의해 달성된다.
따라서, 본 발명은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 Ig-유래의 제2 결합 도메인을 포함하는, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체에 관한 것이며,
여기에서 상기 제1 도메인은 탈면역화되고, CDR-H1 영역, CDR-H2 영역 및 CDR-H3 영역을 포함하며, 상기 CDR-H3 영역은 서열번호: 96, 108, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 또는 127 의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 제1 도메인은 그 골격(framework) H1 내에 서열 VKK (Val-Lys-Lys)를 추가로 포함하고, 여기에서 골격 H1 및 CDR-H1 영역 간 전이 서열(transition sequence)은 서열 Ala-Ser-Gly-Tyr-Thr-Phe (ASGYTF; 서열번호: 233)을 포함한다.
앞서 기술된, 공지된 CDR 영역뿐만 아니라 골격 영역 및 그들의 대응하는 전이 서열에 대한 특정 변형은, 원래의 탈면역화 되지않은 서열과 비교했을 때 감소된 면역원성을 보이지만, 놀랍게도 독성 활성을 보유하는, 탈면역화된 CD3 특이적 결합 분자들을 초래하는 것을 발견했다. 이러한 발견은 모든 가능한 탈면역 프로토콜이 뚜렷한 독성 활성을 보이는, 생활성의(bioactive), 기능적 구조체를 유도하는 것은 아니기 때문에 특히 놀라운 것이었다; 부가한 실시예 참조. 게다가, 놀랍게도 탈면역화된 세포독성적으로 활성인 CD3 결합 분자들은 생산성이 증가함을 보였다. 본 발명에 따라, 탈면역화되지 않은 항체들의 특정 서열이, 여기에서 상기 기술된 서열들로 대체되거나, 상기 기술된 서열들로 변형되었다. 특히, 골격 H1 영역에서 원래의 서열 Leu-Ala-Arg (LAR)는 서열 Val-Lys-Lys (VKK)에 의해 치환되었다. 게다가, 일부 변형되지않은/탈면역화되지않은 CD3 특이적 항체들의 골격 H1 및 CDR-H1의 전이 영역에 포함된 서열 Thr-Ser-Gly-Tyr-Thr-Phe (TSGYTF)은, 본 발명에 따라 Ala-Ser-Gly-Tyr-Thr-Phe (ASGYTF) (서열번호:233) 로 변형되었다. (도 14 참조) 바람직한, 발명의 CD3-특이적 결합 구조체는 적어도 두 개의 결합 특이성을 포함하며, 여기서 제2 결합 특이성은 Ig-유래인 것을 특징으로 한다. 게다가, 상기 바람직한 구조체는 전술한 특정 아미노산 서열을 특징으로 한다. 첨부한 실시예들에 쓰여져 있는 바와 같이, 여기서 제공된 구조체들은 그들의 변형된/탈면역화된 형태에서도 여전히 생활성(bioactivity)을 보유한다. 실시예들은 또한 모든 탈면역화가 생활성 분자들을 초래하는 것은 아님을, 기술분야에 공지된 방법들(WO 92/10755, WO 00/34317, WO 98/52976, WO 02/079415 또는 WO 02/012899)에 의해 측정하여, 서술하고 있다; 특히 실시예 2 및 5 참조.
여기에서 사용된 용어 "독성학적으로 활성인 CD3 결합 구조체"는 T-세포 상에 발현된 인간 CD3 복합체에 결합할 수 있고, 표적 세포의 제거/용해를 유도할 수 있는 CD3 특이적 구조체에 관한 것이다. CD3/CD3 복합체의 CD3 특이적 바인더(예를 들면, 항체, 항체 유도체 또는 항체 단편)의 결합은 기술분야에 공지된 것과 같이 T-세포의 활성을 가져온다; WO 99/54440 참조. 따라서, 발명의 구조체는 생체 내 및/또는 생체 외에서 표적 세포를 제거/용해시킬 수 있어야 한다. 대응하는 표적 세포는 본 발명의 구조체의 제2 Ig-유래의 결합 도메인에 의해 인지되는, 표면 분자를 발현하는 세포를 포함한다. 상기 표면 분자들은 이후에 설명한다. 세포독성은 기술분야에 공지된 방법 및 이후에 설명하고 부가한 실시예들에 기재된 방법에 의해 검출될 수 있다. 따라서, 그러한 방법은 특히, 생리학적 시험관내 측정법을 포함한다. 그러한 생리학적 측정법은 예를 들면, 세포막 완전성(integrity)의 손실에 의해 세포 사멸을 모니터할 수 있다. (예를 들면, FACS에 기초한 프로피디움 요오드화물(propidium Iodide) 측정법, 트리판 블루 유입(trypan Blue influx) 측정법, 포토메트릭(photometric) 효소 방출 측정법(LDH), 방사성측정(radiometric) 51Cr 방출 측정법, 형광측정 유로퓸(fluorometric Europium) 방출 및 칼세인(Calcein)AM 방출 측정법). 추가적인 측정법은 예를 들면, 광도측정(photometric) MTT, XTT, WST-1 및 알라마블루(alamarBlue) 측정법, 방사성측정 3H-Thd 편입(incorporation) 측정법, 세포 분열 활성을 측정하는 클론원성(clonogenic) 측정법, 및 미토콘드리아의 막횡단 구배(transmembrane gradient)를 측정하는 형광측정 로다민123(Rhodamine123) 측정법에 의해, 세포의 생존능(viability)을 모니터링하는 것을 포함한다. 또한, 세포사멸(apoptosis)은 예를 들면 FACS에 기초한 포스파티딜세린 노출 측정법, ELISA에 기초한 TUNEL 검사, 카스파제 활성 측정법(광도측정, 형광측정 또는 ELISA에 기초한) 또는 변화된 세포 형태 분석(수축, 세포막 기포(blebbing))에 의해 모니터할 수 있다. 세포독성적 활성은 형광-기반의 염료의 방출의 FACS-기반 측정에 의해 분석하는 것이 바람직하다. 상기 측정법에서, 본 발명의 세포독성적으로 활성인 이중특이적 CD3 결합 구조체의 제2 도메인에 결합하는 분자를 지닌, 형광 표지된 세포들은(바람직하게는, CD19에 대한 NALM-6 세포들 및 EpCAM 항원에 대한 카토(Kato) 세포들), 본 발명의 세포독성적으로 활성인 이중특이적 CD3 결합 구조체의 존재하에 임의의 제공자의 분리된 말초혈액 단핵세포(PBMCs) 또는 표준화된 T-세포주(standardized T-cell line)와 함께 배양한다. 배양 후, 형광 표적 세포들로부터 상청액(supernatant)으로의 염료의 방출은 분광 형광계에 의해 측정한다. 본 발명의 세포독성적으로 활성인 탈면역화된 이중특이적 CD3 결합 구조체는 탈면역화되지 않거나 또는 표적 세포들에 특이성을 가지지 않은 유사한 구조체의 생활성을 측정함으로써 얻어진 비교된 값을 특징으로 한다.
본 발명의 내용에 사용된 "~에 결합하는/~와 상호작용하는"이라는 용어는 적어도 두 개의 "항원-상호작용-부위(antigen-interaction-site)"가 서로 결합/상호작용하는 것을 정의한다. 본 발명에 따른, 용어 "항원-상호작용-부위"는 특정 항원 또는 특정 항원군과 특이적으로 상호작용하는 능력을 보이는 폴리펩티드의 모티프(motif)를 정의한다. 상기 결합/상호작용은 또한 "특이적 인식"을 정의하는 것으로 이해된다. "특이적으로 인식함"이란 용어는 본 발명에 따르면, 여기서 정의된 각각의 인간 표적 분자들의 적어도 두 개의 아미노산에 항체분자가 특이적으로 상호작용 및/또는 결합할 수 있는 것을 의미한다. 항체들은, 동일한 표적분자 상의 다른 에피토프들을 인식, 상호작용 및/또는 결합할 수 있다. 상기 용어는, 항체 분자의 특이성, 즉 여기서 정의된 인간 표적 분자의 특정 영역들을 분별하는 능력에 관한 것이다. 항원-상호작용-부위의 특정 항원과의 특이적 상호작용은, 예를 들어 항원의 구조(conformation)의 변화, 항원의 올리고머화(oligomerization) 등의 유도에 기인하여, 신호의 개시를 가져올 수 있다. 그래서, 항원-상호작용-부위의 아미노산 서열의 특이적 모티프 및 항원은 그들의 1차, 2차 또는 3차 구조의 결과뿐 아니라 상기 구조의 2차 변형의 결과로 서로 결합한다.
본 발명에서 사용된 "특이적 상호작용"이란 용어는, 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체가 유사한 구조체들의 (폴리)펩티드들과 교차-반응(cross-react)하지 않거나, 또는 본질적으로 교차-반응하지 않음을 의미한다. 따라서, 본 발명의 구조체는 인간 CD3와 특이적으로 결합/상호작용하고, 제2의, Ig-유래의 도메인에 기인하여, 특정의 선택된 다른 화합물들, 항원들, 세포 표면 마커(marker)들, 종양 마커들 등과 상호작용하는 것이 가능하다. 상기 제2의, Ig-유래의 도메인이 지시되는 상기 분자들의 특정 예들은 여기서 이하에 제공된다.
연구중인 구조체들의 패널의 교차-반응성은 예를 들어, 통상적인 조건들 (예를 들면, Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 및 Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999 참조) 하에서, 관심 있는 (폴리)펩티드들과, 어느 정도 (구조적으로 및/또는 기능적으로) 밀접하게 관련된 다수의 (폴리)펩티드들에 대한 이중특이적 단일 쇄 구조체들의 상기 패널의 결합을 평가함으로써 테스트될 수 있다. 관심 있는 (폴리)펩티드/단백질과 결합하고, 관심 있는 (폴리)펩티드와 동일한 조직, 예를 들면, 심장 조직의 세포들에 의해 바람직하게 발현되는 임의의 다른 (폴리)펩티드들과는 결합하지 않거나, 반드시 결합하지 않는 오직 그러한 구조들 (예를 들면, 항체들, (이중특이적) scFvs 등)만이, 관심 있는 (폴리)펩티드/단백질에 대해 특이적인 것으로 고려되고, 여기서 제공되고, 첨부한 실시예들에서 자세히 설명된 방법에 따른 추가적인 연구들에 대해 선택된다. 이러한 방법들은 특히, 구조적으로 및/또는 기능적으로 밀접하게 관련된 분자들과의 결합 연구분야, 차단 및 경쟁 연구분야를 포함할 수 있다. 이러한 결합 연구분야들은 또한 FACS 분석, 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)(SPR, 예를 들면, BIAcore?로), 분석적 초원심분리, 등온 적정 열량측정법, 형광 비등방성, 형광 분광법 또는 방사성 표지된 리간드 결합 분석 등을 포함한다. 게다가, (실시예들에서 설명한 바와 같은) 세포독성 측정법 및 전술한 측정법과 같은 생리적 측정법들이 수행될 수 있다. 그에 따라, 항원-상호작용-부위의 특정 항원과의 특이적 상호작용의 예들은 그 수용체에 대한 리간드의 특이성을 포함할 수 있다. 상기 정의는 특히 그 특이적 수용체에 결합 시 신호를 유도하는 리간드들의 상호작용을 포함한다. 대응하는 리간드들의 예들로는 그 특이적 사이토카인-수용체들과 상호작용/결합하는 사이토카인들을 포함한다. 또한 상기 정의에는 셀렉틴(selectin) 패밀리, 인테그린(integrin) 및 EGF 같은 성장인자의 패밀리의 항원 같은 항원에 대한 항원-상호작용-부위의 결합이 포함된다. 또한 특히 상기 정의에 포함되는 상기 상호작용의 또다른 예는 항체의 항원 결합 영역와 항원 결정인자(에피토프)의 상호작용이다.
용어 "~에 결합하는/~와 상호작용하는"은 선형(linear) 에피토프에 관한 것일 뿐 아니라, 입체구조(conformational) 에피토프, 구조적 에피토프 또는 인간 표적 분자 또는 그 일부의 두 개의 영역으로 이루어진 불연속(discontinuous) 에피토프에 관한 것이다. 본 발명에서, 입체구조 에피토프는 폴리펩티드가 원래의(native) 단백질로 접히는(folded) 경우에 분자의 표면상에서 회합하는 일차 서열 내에서 떨어져 있는 두 개 이상의 불연속(discrete) 아미노산 서열로 정의된다 (Sela, (1969) Science 166, 1365 및 Laver, (1990) Cell 61, 553-6).
용어 "불연속 에피토프"는 본 발명에서 폴리펩티드 쇄의 원격 부분의 잔기들로 조합되는 비-선형 에피토프를 의미한다. 이들 잔기는 폴리펩티드 쇄가 삼차원 구조로 접혀서 입체구조/구조적 에피토프를 구성할 때 분자의 표면상에서 회합한다.
본 발명의 구조체는 또한 하기에 기술되는 바와 같이 본원에 기술된 인간 CD3 복합체 또는 그 일부의 두 영역으로 이루어지거나 및/또는 이를 포함하는 입체구조/구조적 에피토프(들)에 특이적으로 결합하거나/이와 상호작용하는 것으로 파악된다.
따라서 특이성은 기술 분야에 공지된 방법 및 본 명세서에 기재되고 상세히 설명된 바와 같은 방법에 의해 실험적으로 측정할 수 있다. 이러한 방법은 웨스턴 블롯, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-시험 및 펩티드 스캔을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "Ig-유래의 제2 결합 도메인"은 "면역글로불린-유래의 도메인"에 관한 것이며, 특히 항체 또는 그들의 단편, 단일 쇄 항체, 합성 항체, Fab, F(ab2)', Fv 또는 scFv 단편 등과 같은 항체 단편, 또는 이들 중 어느 하나의 화학적으로 변형된 유도체에 관한 것이다. 이러한 항체 분자들은 상이한 종들로부터 유래되거나, 키메라 기원(chimeric origin)일 수 있다. 가장 바람직하게는 (이하에서 상술한 바와 같이), 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체에 포함되는 상기 Ig-유래의 제2 도메인은 scFv이다. 본 발명에 따라 사용될 항체, 항체 구조체, 항체 단편, 항체 유도체(모두 Ig-유래인) 또는 그들의 상응하는 면역글로불린 쇄(들)은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여, 예를 들어 아미노산 결실, 삽입, 치환, 부가, 및/또는 재조합 및/또는 당해 분야에 공지된 임의의 변형을 단독으로 또는 이들을 결합하여 사용하여 더욱 변형될 수 있다. 면역글로불린 쇄의 아미노산 서열을 기본으로 하는 DNA 서열에 이러한 변형을 도입하는 방법은 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있다 (예를 들면, Sambrook (1989), loc. cit 참조). 용어 "Ig-유래의 도메인"은 특히 적어도 하나의 CDR을 포함하는 (폴리)펩티드 구조체들에 관한 것이다. 기술된 Ig-유래의 도메인의 단편 또는 유도체는 상기 항체 분자의 일부인, 및/또는 화학적/생화학적 또는 분자 생물학적 방법에 의해 변형된 (폴리)펩티드를 정의한다. 상응하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며 또한 특히 실험실 매뉴얼에 기술되어 있다 (참조, Sambrook 등; Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd edition 1989 및 3rd edition 2001; Gerhardt 등; Methods for General and Molecular Bacteriology; ASM Press, 1994; Lefkovits; Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques; Academic Press, 1997; Golemis; Protein-Protein Interactions: A Molecular Cloning Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2002).
여기서 사용된 용어 "탈면역화된"은 전술한 본 발명의 CD3 결합 구조체의 제1 도메인과 관련한 것이며, 여기에서 상기 제1 도메인은 원래의 야생형(wildtype) 구조체와 비교했을 때 상기 야생형 구조체를 인간에서 비-면역원성 또는 덜 면역원성으로 함으로서 변형된다. 본 발명에 따른 야생형 구조체들은 비-인간 기원의 항체들 또는 그들의 일부(예를 들어 골격 및/또는 CDR)에 관한 것이다. 대응하는 예들은 미국특허 4,361,549 또는 WO 99/54440에 기재된 항체 또는 그것의 단편들이다. 용어 "탈면역화된"은 또한 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 나타내는 구조체들에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 용어 "T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향"은 특정 T-세포 활성화를 초래하는 T-세포 에피토프의 제거에 관한 것이다. 게다가, T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향은 T-세포 에피토프의 형성에 기여하는 아미노산의 치환, 즉, T-세포 에피토프의 형성에 필수적인 아미노산의 치환을 의미한다. 달리 말하면, T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향은 감소된 면역원성 또는 감소된 항원 독립성 T-세포 증식을 유도하는 능력에 관한 것이다. 또한, T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향은 탈면역화에 관한 것이며, 이는 항원 독립성 T-세포 증식을 유도하는 아미노산 서열의 잠재 T-세포 에피토프의 손실 또는 감소를 의미한다. 본 발명에 따라, T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 가지는, CD3 결합 영역은 비-면역화된 분자에 비해 덜 면역원성이거나 또는 바람직하게는 비 면역원성이지만, 여전히 CD3에 결합하는 능력을 보유하고, 즉, CD3에 결합하는 낮은 또는 비 면역원성 항체 구조체이다.
용어 "T-세포 에피토프"는 세포 내에서 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 분해(degradation)시 방출되고, 그 후 T-세포의 활성화를 야기하기 위해 주조직 적합 복합체(MHC) 분자에 의해 제시(present)될 수 있는 짧은 펩티드 서열에 관한 것이다; 특히 WO 02/066514 참조. MHC 클래스 II에 의해 제시되는 펩티드에 대해, T세포의 상기 활성화는 그 후 상기 항체를 생산하기 위해 T세포의 직접적 자극에 의한 항체 반응을 일으킨다.
따라서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 탈면역화된 제1 도메인은 골격 H3 및 H4 사이에 위치하는 전술한 CDR-H3을 적어도 포함하며, 여기서 상기 제1 결합 도메인은 골격 H3 및 H4 사이에 위치하는 변화없는 야생형 (wt)-CDR-H3을 포함하는 탈면역화되지 않은 제1 도메인에 비해 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 보인다. 또한, 상기 탈면역화된 제1 도메인은 적어도 골격 H1 및 CDR-H1의 전이 영역에, 골격 H1 및 CDR-H1의 변화없는 wt-H1 전이 영역을 포함하는 탈면역화되지 않은 제1 도메인에 비해 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 제공하는 전술한 서열 모티프를 포함한다. "T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향" 및/또는 "탈면역화"는 기술분야에서 공지된 기술로 측정할 수 있다. 바람직하게는, 단백질의 탈면역화는 시험관내에서 T-세포 증식 측정법에 의해 테스트될 수 있다. 이러한 측정법에서 전세계의 HLA-DR 대립유전자들의 > 80 %를 나타내는 공여자로부터의 PBMC들은 야생형 또는 탈면역화된 펩티드에 대한 반응으로서의 증식이 스크린닝된다. 이상적으로 세포 증식은 오직 야생형 펩티드들과 함께 항원 제시 세포의 로딩(loading)에 의해 검출될 수 있다. 선택적으로, 모든 일배체형(haplotype)을 나타내는 HLA-DR 테트라머(tetramer)를 발현함으로서 탈면역화를 실험할 수 있다. 이러한 테트라머는 펩티드 결합에 대해 테스트될 수 있거나 또는 증식 측정법에서 항원 제시 세포용 펩티드 치환체와 함께 로딩될 수 있다. 탈면역화된 펩티드가 HLA-DR 일배체형 상에 제시되는지를 테스트하기 위해, 예를 들면 PBMC 상에서 형광-표지된 펩티드들의 결합을 측정할 수 있다. 또한, 탈면역화는 환자에 투여 후 탈면역화된 분자에 대한 항체가 형성되는지 어떤지를 측정하는 것에 의해 입증할 수 있다. 특히 바람직한 방법은, 특히, 첨부한 실시예 6에서와 같은 T-세포 증식 측정법이다.
바람직하게는, T-세포 에피토프를 유도하는 감소된 성향을 생성하기 위해 항체-유래의 분자들은 골격 영역에서 탈면역화되고, 대부분의 CDR 영역은 변형되지 않아서, CDR 영역의 결합 친화성은 영향받지 않는다. 심지어 하나의 T-세포 에피토프의 제거도 감소된 면역원성을 가져온다. 바람직하게는, 상기 분자는 VL 쇄의 CDR2 영역에서 탈면역화되고, 더욱 바람직하게는 VH 쇄의 CDR2 영역에서, 더욱더 바람직하게는 VL 쇄의 CDR1 영역에서, 더욱더 바람직하게는 VH쇄의 CDR1 영역에서, 더욱 바람직하게는 VL 쇄의 골격 영역(FR)에서, 가장 바람직하게는 VH 쇄의 골격 영역(FR)에서 탈면역화된다.
여기서 사용된 용어 "CDR"은 "상보성 결정 영역(complementary determining region)"에 관한 것이며, 이는 당 기술분야에 잘 알려져 있다. CDR은, 상기 분자의 특이성을 결정하고 특정 리간드와 접촉하게 하는, 면역글로불린 및 T-세포 수용체의 일부이다. CDR은 상기 분자의 가장 가변적인 부분이며, 이러한 분자들의 다양성에 기여한다. 각 V 도메인에는 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세 개의 CDR 영역이 있다. CDR-H는 가변 중쇄(heavy chain)의 CDR 영역을 나타내고, CDR-L은 가변 경쇄(light chain)의 CDR 영역이다. H는 가변 중쇄를 의미하고 L은 가변 경쇄를 의미한다. Ig-유래의 영역의 CDR 영역은, Kabat (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services, Chothia (1987). J. Mol. Biol. 196, 901-917 및 Chothia (1989) Nature, 342, 877-883 에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
일반적으로 CDR-L1은 10-17 아미노산 잔기로 구성되며, 대략 Ig-유래의 서열의 전체 VL 영역의 아미노산 잔기 24 및 CDR-L1에 선행하는 잔기 Cys에서 시작한다. 바람직하게는, 잔기 Trp는 CDR-L1을 뒤따른다. CDR-L2는 바람직하게는 CDR-L1 이후의 16 아미노산 잔기에서 시작하며, 바람직하게는 7개의 잔기로 구성된다. 바람직하게는, 아미노산 잔기 Ile-Tyr 뿐 아니라, Val-Tyr, Ile-Lys, Ile-Phe도 CDR-L2에 선행한다. CDR-L3는 바람직하게는, CDR-L2 이후의 33 아미노산 잔기에서 시작하며, 바람직하게는, 7-11 잔기로 구성된다. CDR-L3는 바람직하게는, 잔기 Cys에 후속하고, 또한 바람직하게는, 잔기 Phe-Gly-Xaa-Gly는 CDR-L3에 바로 후속한다. CDR-H1는, 바람직하게는, 10-12 잔기로 구성되며, 바람직하게는, VH 영역의 처음으로부터 대략 잔기 26에서 시작한다. 바람직하게는, 잔기 Trp은 CDR-H1에 후속한다. CDR-H2는, 바람직하게는, CDR-H1의 말단 이후의 15 아미노산 잔기에서 시작하며, 바람직하게는, 16 내지 19 잔기로 구성된다. 바람직하게는, 잔기 Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala-Thr/Ser/Ile/Ala는 CDR-H2에 후속한다. CDR-H3는 CDR-H2 이후의 33 아미노산 잔기에서 시작하고, 3-25 아미노산 잔기의 길이를 갖는다. CDR-H3는 서열 Cys-Xaa-Xaa(바람직하게는 Cys-Ala-Arg)에 후속하고, 잔기 Trp-Gly-Xaa-Gly는 CDR-H3에 후속한다. CDR 영역의 구조는 http://www.bioinf.org.uk/abs/에 기재되어 있다.
전술한 CDR-H1 및 CDR-H2 영역은 인간 CD3에 특이적으로 결합/인간 CD3와 상호작용할 수 있는 항체 분자로부터 유래된다. 상기 CD3 특이적 항체는 기술분야에 알려져 있으며 특히 모노클로널 항체 OKT-3, TR-66 또는 X35-3, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1 또는 WT-31를 포함한다. 모든 상술한 항-CD3 항체는 인간 특이적이며, 본 발명에 따라 다양한 CDR 영역, 특히 항체의 CDRH 영역에 결합할 수 있다.
더 바람직한 구체예에서, T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 가진 상기 CD3 특이적 도메인의 상기 CDR-H1 및 CDR-H2 영역은 WO 99/54440에 기재된 항체 구조체로부터 유래된다. 더욱더 바람직한(및 첨부한 실시예들에서 자세히 설명한) 상기 CDR-H1 및 CDR-H2 영역 및 CDR-H3 영역은 Traunecker (1991), EMBO J. 10, 3655-3659 에 기술된 CD3 분자에 대해 특이성을 갖는 항체/항체 유도체로부터 유래된다. 본 발명에 따라, 상기 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 영역은 다른 TCR 서브유닛의 환경에서, 예를 들어 인간의 CD3-ε쇄가 유전자도입(transgenic)된 마우스 세포에서, 인간의 CD3-ε쇄를 특이적으로 인식할 수 있는 항체/항체 유도체 등으로부터 유래된다. 이들 유전자도입 마우스 세포는 원래의 또는 거의 원래의 입체형태로 인간의 CD3-ε체인을 발현한다.
본 발명에 따르면, 골격 영역은 항원과 접촉시키는 초가변(hypervariable) 상보성 결정 영역(CDR)에 대한 단백질 스캐폴드(scaffold)를 제공하는, 면역글로불린 및 T-세포 수용체의 V 도메인(VH 또는 VL 도메인) 내의 영역에 관련된 것이다. 각각의 V도메인에는, FR1, FR2, FR3 및 FR4로 지정된 4개의 골격 영역이 있다. 골격 1은 V 도메인의 N-말단으로부터 CDR1의 시작까지의 영역을 포함하고(encompass), 골격 2는 CDR1 및 CDR2 사이의 영역에 관련된 것이고, 골격 3은 CDR2 및 CDR3 사이의 영역을 포함하고, 골격 4는 CDR3의 끝에서부터 V 도메인의 C-말단까지의 영역을 의미한다; 특히 Janeway, Immunobiology, Garland Publishing, 2001, 5th ed. 참조. 그러므로, 골격 영역은 VH 또는 VL 도메인 내의 CDR 영역 바깥의 모든 영역을 포함한다. 또한, 용어 "골격 및 CDR 영역 사이의 전이 서열"은 골격 및 CDR 영역 사이의 직접 연접(direct junction)에 관한 것이다. 특히, 용어 "골격 및 CDR 영역 사이의 전이 서열"은 CDR 영역을 둘러싸는 아미노산 또는 CDR 영역의 N- 및 C- 말단에 직접적으로 위치하는 서열을 의미한다. 그러므로, 골격은 또한 상이한 CDR 영역 간의 서열을 포함할 수 있다. 당업자는 손쉽게 주어진 서열로부터 골격 영역, CDR 및 대응하는 전이 서열을 추론할 수 있다; Kabat (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services, Chothia (1987). J. Mol. Biol. 196, 901-917 및 Chothia (1989) Nature, 342, 877-883. 참조.
바람직한 본 발명의 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체는 또한 상기 제1 도메인 내에 서열 Met-Glu-Leu-Ser (MELS; 서열번호: 234)을 포함하는 골격 H3을 포함한다. 보다 더 바람직한 본 발명의 구조체는 상기 제1 도메인 내에 서열 Ile-Thr-Thr-Asp-Lys (ITTDK; 서열번호: 235)를 포함하는 골격 H3을 포함한다.
본 발명에 따라, 인간 CD3에 특이적으로 결합/상호작용하고, T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 갖는 본 발명 구조체의 제1 도메인은 여기서 정의한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 영역을, 바람직한 구체예에서는, 전술한 VH-골격(골격 1,2,3,4), 특히 서열번호: 152 또는 153, 156 또는 157, 160 또는 161 및/또는 164 또는 165의 어느 하나에 나타낸 것과 같은 것을 포함한다. 그러므로, 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체는 인간 CD3에 특이적으로 결합하고, 서열번호 152 또는 153에 나타낸 것과 같은 골격 영역 1, 서열번호 156 또는 157에 나타낸 것과 같은 골격 영역 2, 서열번호 160 또는 161에 나타낸 것과 같은 골격 영역 3 및/또는 서열번호 164 또는 165에 나타낸 것과 같은 골격 영역 4를 포함하는 제 1 도메인을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 세포독성적으로 활성인 탈면역화된 CD3 특이적 결합 구조체는 그 제1 도메인에 (a) 서열번호: 88로 나타낸 CDR-H1; 및 (b) 서열번호 90 또는 92로 나타낸 CDR-H2를 포함한다.
따라서, 변형된 CDR-H1 및 CDR-H2 영역은 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 가져오며, CD3-ε쇄 특이적 항체로부터 유래된다. 본 발명에 따라 가장 바람직하게는 상기 (모(parental)) 항체는 TCR 복합체의 환경 중에 존재하는 인간 CD3의 입체구조 에피토프 또는 원래의 또는 거의 원래의 구조를 반영하는 에피토프를 특이적으로 결합할 수 있어야 한다.
바람직하게는, 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체는 서열번호 74 또는 76으로 나타낸 VH-영역을 포함한다. 서열번호 74는 예시가 되는 탈면역화된 가변 중 영역(heavy region)을 나타내며, 이와 유사하게, 서열번호 76은 예시가 되는 탈면역화된 가변 중 영역을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체는 서열번호 98 또는 100에 나타낸 것과 같은 CDR-L1, 서열번호 102에 나타낸 CDR-L2 및/또는 서열번호 104에 나타낸 CDR-L3을 포함한다.
본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체는, 바람직한 구체예에서, VL 영역을 그 CD3-특이적 부위에 포함하며, 여기서 상기 VL 영역은 서열번호 78, 서열번호 80, 서열번호 82 및 서열번호 112를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 서열번호 78에 특징화된 바와 같은 VL1, 서열번호 80에 특징화된 바와 같은 VL2 및 서열번호 82에 특징화된 바와 같은 VL3은 본 발명에 따른 모두 탈면역화된 VL 영역에 관한 것이며, 또한 이들은 전술한 VH 영역과 다양하게 조합되어 사용될 수 있다. 게다가, 탈면역화 되지않은 VL 영역을, 본 발명에 따라, 전술한 탈면역화된 VH 영역과 조합하는 것이 또한 예견된다. 본 발명의 세포독성적으로 활성인 CD3 결합 구조체에 바람직하게 사용된 대응하는 탈면역화 되지않은 VL-영역은, 서열번호 112에 나타낸다. 따라서, 본 발명의 CD3 구조체의 전술한 "제1 도메인"의 중쇄 부분만이 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 갖도록 변형될 수 있는 것은 아니다. 상기 도메인은 대응하는 가변 경쇄 부분들을 포함하는 것이 또한 예견된다. 서열번호 78, 80, 및 82는, 예를 들어, WO 99/54440에 기재된 구조체의 CD3 결합 부분의 탈면역화된 VL1, VL2 및 VL3 영역들을 나타낸다.
전술과 같이, 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체는, 가장 바람직하게는, scFv인 Ig-유래의 제2 도메인을 포함한다. 따라서, 본 발명의 가장 바람직한 구체예에서는, 인간 CD3에 대한 하나의 특이성 및 제2 scFv에 의해 매개되고, 추가적인 분자/화합물에 대해 지시되고/상호작용할 수 있는 추가의 특이성을 가진 탈면역화된, 이중특이성 단일 쇄 항체 구조체를 제공한다. 이러한 추가적인 분자/화합물은 세포 표면 분자, 종양 마커, 종양 항원 등을 포함한다. 상기 추가적인 화합물/분자는 이하에서 예시되고 특정 구조체 또한 첨부한 실시예에 제공된다.
용어 "이중특이성 단일 쇄 항체 구조체"는 두 개의 항체 유래 결합 도메인, 바람직하게는 scFv들을 포함하는 구조체에 관한 것이다. 상기 결합 도메인 중의 하나는 인간의 CD 3 항원 (표적 분자 1)에 특이적으로 결합/상호작용할 수 있는 항체, 항체 단편 또는 그들의 유도체의 가변 영역(또는 그들의 일부)으로 이루어진다. 제2 결합 도메인은 아래에서 정의된 바와 같이 다른 (인간) 항원 (표적 분자 2)에 특이적으로 결합/상호작용할 수 있는 항체, 항체 단편 또는 그들의 유도체의 가변 영역(또는 그들의 일부)으로 이루어진다. 따라서, 상기 제2 결합 도메인은, 본 발명에 따라, 세포 표면 분자 및/또는 종양 특이적 마커에 대해 특이성을 갖는 항원-상호작용-부위를 포함하는 전술한 Ig-유래의 제2 도메인이다. 이중특이적 구조체 내의 상기 2 도메인/영역, 바람직하게는 상기 이중특이적 단일 쇄 항체 구조체는, 바람직하게는 단일 쇄로 서로 공유 결합된다. 이 결합은 직접적으로 (도메인1 [전술한 바와 같이, T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 포함하고, CDR-영역 또는 CDR-영역 및 골격 영역을 포함하는 인간 CD3 항원에 대해 특이적임]-도메인 2 [세포 표면 분자 및/또는 종양 특이적 마커에 특이적임] 또는 도메인 1 [세포 표면 분자 및/또는 종양 특이적 마커에 특이적임]- 도메인 2 [전술한 바와 같이, T-세포 에피토프를 생산하는 감소된 성향을 포함하고, CDR-영역 또는 CDR-영역 및 골격 영역을 포함하는 인간 CD3 항원에 대해 특이적임]) 또는 추가의 폴리펩티드 링커 서열 (도메인 1-링커 서열-도메인 2)을 통하여 수행될 수 있다. 링커가 사용되는 경우에, 이 링커는 제1 및 제2 도메인의 각각이, 서로 독립적으로, 그들의 차등 결합 특이성을 유지함을 보장하는데 충분한 길이 및 서열의 것이 바람직하다. 전술과 같고, 첨부한 실시예에서 상세히 설명한 바와 같이, 바람직하게는, 여기서 정의된 적어도 두 개의 도메인을 포함하는 CD3 특이적 결합 구조체는 "이중특이적 단일 쇄 항체 구조체"이고, 가장 바람직하게는 이중특이적 단일 쇄 Fv (scFv)이다. 상기 구조체를 약학적 조성물의 내용물에 사용하는 것을 특히 고안하였다. 이중특이적 단일 쇄 분자는 당해 분야에 공지되어 있으며 또한 WO 99/54440, Mack, J. Immunol. (1997), 158, 3965-3970, Mack, PNAS, (1995), 92, 7021-7025, Kufer, Cancer Immunol. Immunother., (1997), 45, 193-197, Loffler, Blood, (2000), 95, 6, 2098-2103 및 Bruhl, J. Immunol., (2001), 166, 2420-2426에 기재되어 있다. 본 발명의 특히 바람직한 분자 포맷은 폴리펩티드 구조체를 제공하고 여기서 본 발명의 구조체의 CD3 특이적 결합 도메인이 전술과 같이 적어도 하나의 VH 및 하나의 VL 영역을 포함한다. 여기서 정의되고 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 갖는 VH-영역에 더하여, 상기 특이적 결합 구조체는 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 갖는 추가적인 영역/도메인을 포함할 수 있음을 주목해야 한다. 전술한 것과 같이, VL-영역 및/또는 대응하는 골격 역시 본 발명에 따라 T-세포 에피토프 생성에 대해 감소된 성향을 갖도록 설계된 아미노산 스트레치(stretch)를 포함할 수 있다. scFV 포맷에서, 링커-도메인에 의해 서로 연결된, VH-도메인 및 VL-도메인의 분자 내 배향은 기술된 이중특이적 단일 쇄 구조체들에 결정적이지 않다. 따라서 두 개의 가능한 배열(VH-도메인-링커 도메인 - VL-도메인; VL -도메인-링커 도메인-VH-도메인)을 갖는 scFv는 기술된 이중특이적 단일 쇄 구조체의 특수한 구체예이다. CD3 특이적 도메인은 이중특이적 분자 내에서 N- 또는 C-말단에 위치할 수 있다. 각 도메인의 VH 및 VL 영역은 다른 순서로 배열될 수 있다. (VH-VL 또는 VL-VH).
본 발명에 따라 사용되는 용어 "단일 쇄"는 이중특이적 단일 쇄 구조체의 상기 제1 및 제2 도메인이 바람직하게는 단일 핵산 분자에 의해 인코드된 공-선형(co-linear) 아미노산 서열의 형태로 공유 결합되는 것을 의미한다.
본 발명의 구조체는 여기서 정의된 제1 도메인 및 Ig-유래의 제2 도메인에 더하여, 예를 들면, 재조합으로 생산된 구조체의 분리 및/또는 제조용의 추가적인 도메인을 포함할 수 있음을 주목해야 한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 CD3 구조체의 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 전술한 제1 도메인만이 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 가질 수 있는 것은 아님을 주목해야 한다. Ig-유래의 제2 도메인 및/또는 (a) 연결 링커-영역(들)은, 예를 들어 인간화 및/또는 또한 탈면역화되어 변형되는 것이 또한 예견된다.
전술과 같이, 탈면역화 수법은 특히 WO 00/34317, WO 98/52976, WO 02/079415 또는 WO 02/012899 및 첨부한 실시예들에 개시되어 있다. 이러한 수법은 잠재적 T세포 에피토프 내의 아미노산의 치환의 수행을 수반한다. 이런 식으로, 주어진 서열이 세포 내 단백질 가공시 T 세포 에피토프를 생성시킬 가능성은 감소한다. 또한, WO 92/10755는 단백질 상의 항원 결정기를 처리하는 수법을 기재하고 있다. 특히, 단백질들은 에피토프 매핑되고, 그들의 아미노산 서열은 유전공학을 통해 변화된다.
또한, "인간화 수법"은 기술 분야에서 공지된 것이며, 특히 항체 분자, 예를 들면 Ig-유래의 분자에 대해 기재되어 있다. 용어 "인간화된"은 비-인간 항체로부터 유래한 서열의 일부분을 포함하는 비-인간(예를 들면, 뮤린)의 항체 또는 그 단편(예를 들어, 항체의 Fv, Fab, Fab', F(ab'), scFv, 또는 다른 항원-결합 부분 서열)의 인간화된 형태에 관한 것이다. 인간화된 항체는 인간 면역글로불린의 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가, 원하는 결합 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 마우스, 랫트, 또는 토끼와 같은 비-인간 종의 CDR로부터의 잔기로 치환된, 인간 면역글로불린을 포함한다. 일반적으로, 인간화된 항체는 실질적으로 적어도 하나, 및 일반적으로 두 개인 모든 가변 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 CDR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 비-인간 면역글로불린의 도메인에 대응하고, FR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 공통 서열(consensus sequence)의 도메인이다. 인간화된 항체는 또한 적어도 일부의 면역글로불린 불변 영역(Fc), 일반적으로는 인간 면역글로불린의 불변 영역을 포함하는 것이 최적이다; 특히 Jones 등, Nature 321:522-525 (1986), Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992) 참조. 비-인간 항체의 인간화 방법은 기술 분야에서 공지되어 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 원래의 항체의 결합 활성을 여전히 보유하면서, 인간 항체와 더욱 밀접하게 닮기 위해 비-인간으로부터 유래된 하나 이상의 아미노산을 그 안에 도입하여 가진다. 항체/항체 분자의 인간화 방법은 Jones 등, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann 등, Nature 332:323-327 (1988); 및 Verhoeyen 등, Science 239:1534-1536 (1988)에 더욱 자세히 기재되어 있다. 인간화된 항체의 특정 예들, 예를 들면 EpCAM에 대해 지시되는 항체는 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, (LoBuglio, Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (Abstract). 1997, 1562 and Khor, Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (Abstract), 1997, 847)를 참조.
따라서, 본 발명의 내용에는, 특히 이중특이적 단일 쇄 항체 구조체들이 제공되며, 이들은 탈면역화되고, 약학적 조성물에 성공적으로 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 전술한 CD3 특이적 결합 구조체의 Ig-유래의 제2 도메인은 세포 표면 분자에 특이성을 갖는 항원-상호작용-부위를 포함할 수 있다.
여기서 사용된 용어 "세포 표면 분자"는 또한 세포의 표면상에 존재하는 분자를 나타낸다. 용어 "세포 표면 분자"는 세포의 표면상에 존재하며 Ig-유래의 결합 도메인에, 바람직하게는 항체, 항체 단편 또는 유도체들에 (생체 외 또는 생체 내에서) 접근할 수 있는 도메인 또는 에피토프를 포함하는, 분자에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 가장 바람직하게는 상기 Ig-유래의 도메인은 scFv이다. 상기 세포 표면 분자들에 대한 예로는 막 및 막횡단 단백질, 상기 단백질 또는 세포 표면 등에 적응된(adapted) 분자들이 있다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 따라 상기 세포 표면 분자는 종양 특이적 마커이다. 본 발명의 내용에서, 용어 "종양 특이적 마커"는 분자에 관한 것이며, 이는 종양 세포의 표면상에 존재 및/또는 위치하거나 또는 어디에서도 발현되지만 종양 세포의 표면상에서 항체, 항체 단편 또는 항체 유도체의 결합에 대해서만 이용할 수 있다. 종양 마커의 예들은 이하에 제공되며, 여기에 한정되는 것은 아니지만, EpCAM, CD19, HER-2, HER-2 neu, HER-3, HER-4, EGFR, PSMA, CEA, MUC-1 (뮤신(mucin)), MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC7, Lewis-Y, CD20, CD33, CD30, CD44v6, Wue-1, 형질 세포 항원(Plasma Cell Antigen)(WO 01/47953 참조), 막-결합(membrane-bound) IgE, 흑색종 콘드로이틴 황산염 프로테오글리칸(MCSP), STEAP, 메소텔린(mesothelin), 전립선 줄기세포 항원 (PSCA), sTn (시알릴화(sialylated) Tn 항원), FAP (섬유아세포(fibroblast) 활성화 항원), EGFRvIII, Igα, Igβ, MT-MMPs, 코라 항원(Cora antigen), EphA2, L6 및 CO-29를 포함한다.
본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체의 Ig-유래의 제2 도메인은 EpCAM, CCR5, CD19, HER-2, HER-2 neu, HER-3, HER-4, EGFR, PSMA, CEA, MUC-1 (뮤신), MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC7, βhCG, Lewis-Y, CD20, CD33, CD30, 강글리오시드(ganglioside) GD3, 9-O-아세틸-GD3, GM2, 글로보(Globo) H, 퓨코실(fucosyl) GM1, 폴리 SA, GD2, 카르보안하이드라제 IX (MN/CA IX), CD44v6, 소닉 헷지호그(Sonic Hedgehog) (Shh), Wue-1, 형질 세포 항원, (막-결합) IgE, 흑색종 콘드로이틴 황산염 프로테오글리칸(MCSP), CCR8, TNF-알파 전구체, STEAP, 메소텔린, A33 항원, 전립선 줄기세포 항원(PSCA), Ly-6; 데스모글레인(desmoglein) 4, E-카드헤린 네오에피토프(E-cadherin neoepitope), 태아 아세틸콜린 수용체(Fetal Acetylcholine Receptor), CD25, CA19-9 마커, CA-125 마커 및 뮐러관 억제 물질 (MIS) 수용체 타입 II, sTn (시알릴화 Tn 항원), FAP (섬유아세포 활성화 항원), 엔도시알린(endosialin), EGFRvIII, L6, SAS, CD63, TAG72, TF-항원, 코라 항원, CD7, CD22, Igα(CD79a), Igβ(CD79b), G250, gp100, MT-MMPs, F19-항원, CO-29 및 EphA2로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 분자에 대해 특이성을 갖는 항원-상호작용 부위를 또한 포함할 수 있다.
여기서 제공된 구조체들은 의학적 세팅에 특히 유효하다. 예를 들면, 종양성 질환 및/또는 림프종, 바람직하게는 비(非)-호지킨 B-세포 림프종은 인간 CD3 및 CD20 (CD3xCD20 또는 CD20xCD3)에 대해 지시된 본 발명의 탈면역화된(이중특이적) 구조체로 치료할 수 있다. 자가면역 질환은 인간 CD3 및 CD30 또는 CD19 (예를 들면, CD3xCD30 또는 CD30xCD3 또는 CD3xCD19 또는 CD19xCD3)에 대해 지시된 탈면역화된(이중특이적) 구조체를 투여함으로써 치료할 수 있다. 류마티스성 관절염, 및 기타 염증성 질환은 인간의 CD3 및 CCR5 (CD3xCCR5 또는 CCR5xCD3)에 대해 지시된 본 발명의 탈면역화된 (이중특이적) 구조체로 치료할 수 있다. 여기서 정의되고 TNF-알파 전구체에 대해 지시되고/결합하는 제2 Ig-유래의 도메인을 포함하는 탈면역화된 CD3 특이적 결합 구조체는 또한 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 여기서 제공되고 EpCAM, CD19, HER-2, HER-2 neu, HER-3, HER-4, EGFR, PSMA, CEA, MUC-1 (뮤신), MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC7, Lewis-Y, CD20, CD33, CD30, CD44v6, Wue-1, 형질 세포 항원 (WO 01/47953 참조), (막-결합) IgE, 흑색종 콘드로이틴 황산염 프로테오글리칸 (MCSP), STEAP, 메소텔린, 전립선 줄기세포 항원 (PSCA), sTn (sialylated Tn antigen), FAP (fibroblast activation antigen), EGFRvIII, Igα, Igβ, MT-MMPs, 코라 항원, EphA2, L6 및 CO-29에 대해 지시되고/에 결합하고/와 상호작용하는 제2의, Ig-유래의 도메인을 포함하는 CD3 구조체는 특히 유방암, 결장암, 전립선암, 두경부암, 피부암(흑색종), 예를 들어 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암 및 신장암과 같은 비뇨-생식기관의 암, 폐암, 위암, 소장암, 간암, 췌장암, 쓸개담낭암, 쓸개관암, 식도암, 침샘의 암 및 갑상선암과 같은 종양성 질환, 또는 혈액암, 신경교종(gliomas), 육종 또는 골육종과 같은 기타 종양성 질환의 의학적 시술에 유용할 수 있다. CD3 결합 구조체의 투여는 또한 미세 잔류 질환(minimal residual disease), 바람직하게는 초기 고형 종양, 진행된 고형 종양 또는 전이성 고형 종양에 대해 지시된다.
또한 첨부한 실시예에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 특히 바람직한 CD3 특이적 결합 구조체는 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 갖는 전술한 제1 도메인 및 EpCAM에 대해 특이성을 갖는 항원-상호작용 부위를 포함하는 제2의, Ig-유래의 도메인을 포함한다.
상피세포 부착분자(EpCAM, 또한 17-1A 항원, KSA, EPG40, GA733-2, ks1-4 또는 esa로 호칭됨)는 특정한 상피 및 많은 인간 암종에서 특이적 발현하는 314개 아미노산의 40-kDa 막-통합(membrane-integrated) 당단백질이다 (참고: Balzar, J. Mol. Med. 1999, 77, 699-712). EpCAM은 뮤린의 모노클로날 항체 17-1A/에드레콜로맵(edrecolomab)에 의한 인식을 통해 발견되고 이어서 클로닝 되었다 (Goettlinger, Int J Cancer. 1986; 38, 47-53 및 Simon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 87, 2755-2759). EpCAM은 방향성을 갖고 매우 정돈된 방식으로 상피세포들을 부착시키는 작용을 한다 (Litvinov, J Cell Biol. 1997, 139, 1337-1348). 상피세포의 악성 형질전환(transformation)시, 빠르게 성장하는 종양세포는 상피의 높은 세포 질서를 이탈한다. 그 결과, EpCAM의 표면 분포는 덜 제한되고 또한 분자는 종양 세포 상에서 더 잘 노출되며, 종양 세포의 표면상에 항체, 항체 단편 또는 항체 유도체가 결합하기 쉬워진다. 이들의 상피세포 기원 때문에, 대부분의 암종으로부터의 종양 세포는 그들의 표면상에 EpCAM을 발현한다.
생체 내에서, EpCAM의 발현은 증가된 상피 증식과 관련되어 있으며 또한 세포 분화와 역으로 상호관련되어 있다 (참고: Balzar, 1999, J. Mol. Med. 77, 699-712). EpCAM의 발현은 모든 주요 암종에서 본질적으로 나타난다 (참고: Balzar, J Mod Med. 1999, 77, 699-712 또는, 특히, De Bree, Nucl Med Commun. 1994, 15, 613-27; Zhang, Clin Cancer Res. 1998, 4, 295-302에 기재됨). 널리 퍼진 발현 때문에, EpCAM은 "범-암종"(pan-carcinoma) 항원으로 불린다. 많은 경우에, 종양 세포는 이들의 기원(parental) 상피 또는 상기 암의 덜 공격적인 형태보다 훨씬 더 높은 정도로 EpCAM을 발현하는 것으로 관찰되었다. 예를 들면, 증가된 EpCAM 발현은 전립선암의 발생에서 초기 사건을 나타낸다 (Poczatek, J Urol., 1999, 162, 1462-1644). 그 외에, 자궁경부의 편평 및 샘암종의 대부분에서, 강한 EpCAM 발현은 증가된 증식 및 말단 분화에 대한 마커의 소멸과도 상호관련된다 (Litvinov, Am. J. Pathol. 1996, 148, 865-75). 유방암에서, 종양 세포 상 EpCAM의 과발현은 생존의 예측자이다. (Gastl, Lancet. 2000, 356, 1981-1982). EpCAM은 머리, 목, 및 폐의 편평세포암종(squamous cell carcinoma)을 겪고 있는 환자에서 파종된(disseminated) 종양 세포의 검출을 위한 마커이다 (Chaubal, Anticancer Res 1999, 19, 2237-2242, Piyathilake, Hum Pathol. 2000, 31, 482-487). 표피, 구강, 후두개, 인두, 후두 및 식도에서 발견되는, 정상 편평상피는 EpCAM을 현저하게 발현하지 않았다(Quak, Hybridoma, 1990, 9, 377-387). EpCAM은 대부분의 일차, 전이성 및 파종 NSCLC (비-소형 세포 폐암 세포)에 대해 (Passlick, Int J Cancer, 2000, 87, 548-552), 위 및 위-식도 연접 샘암종에 대해(Martin, J Clin Pathol 1999, 52, 701-4) 또한 결장, 췌장 암종 및 유방암종으로부터 유래된 세포주에서 (Szala, Proc Natl Acad Sci USA 1990, 87, 3542-6, Packeisen, Hydridoma, 1999, 18, 37-40) 발현하는 것으로 나타났다.
가장 바람직한 구체예에서, EpCAM에 대해 지시되고/결합하는 제2 Ig-유래의 도메인을 포함하는 본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체는 다음 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
(a) 서열번호: 31, 33, 35, 37, 39, 49, 55, 58, 61, 63, 65, 67, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323 및 325의 어느 하나의 아미노산 서열;
(b) 서열번호: 30, 32, 34, 36, 38, 48, 54, 57, 60, 62, 64, 66, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322 및 324의 어느 하나의 핵산 서열로 인코드된 아미노산 서열; 및
(c) 상기 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드(genetic code)의 결과로서 축퇴하는(degenerate) 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열.
따라서, 본 발명은, 특히 바람직한 구체예에서 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 갖는 CD3 결합/상호작용 부분("항-CD3") 및 EpCAM과 특이적으로 상호작용/결합하는("항-EpCAM") 추가적인 단일 쇄 부분(Ig-유래의 도메인)을 포함하는 특이적 CD3 구조체를 제공한다. 다음의 표 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A 및 5B는 상기 CD3 및 EpCAM 결합 구조체의 바람직한 구성(configuration)에 관한 것이다.
EpCAM 3-1, EpCAM 3-5, EpCAM 4-1, EpCAM 4-7 및 EpCAM 5-10은 WO99/25818에서 파지(phage) 디스플레이에 의해 분리된 EpCAM에 대한 특이적 단일 쇄 항체에 관한 것이다.
표 1A, 2A, 3A, 4A 및 5A에서 각각의 단백질 구조체는, A-G로 나타낸, 7개의 다른(distinct) 단백질 모듈(module)를 포함한다. 단백질 모듈 A-G는, N-말단에 단백질 모듈 A를 가지고 C-말단에 단백질 모듈 G를 가지는, A-B-C-D-E-F-G의 순서로 펩티드 결합에 의해 단일의 인접하는(contiguous) 폴리펩티드 쇄에서 직접 및 공유결합으로 서로 결합된다. 단백질 모듈 A, C, E 및 G는 인간 CD3 또는 EpCAM 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 VH 또는 VL 도메인 중 어느 것도 될 수 있는 항체 가변 도메인을 나타낸다. 모듈 B, D 및 F는 VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커이다.
만일 단백질 모듈 A가 VH 항체 도메인인 경우, 단백질 모듈 C 는 VL 단백질 도메인이며, 그 역도 성립한다. 만일 단백질 모듈 E가 VH 항체 도메인인 경우, 단백질 모듈 G는 VL 단백질 도메인이며, 그 역도 성립한다.
인간 CD3 항원에 대해 특이성을 가지는 항체의 탈면역화된 VH 도메인은 서열번호: 74 또는 76에 나열된 서열들에서 선택될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 가지는 항체의 탈면역화된 VL 도메인은 서열번호: 78, 80 또는 82에 나열된 서열들에서 선택될 수 있다. 인간 EpCAM 3-1, 3-5, 4-1, 4-7 및 5-10 항체의 VH 단백질 도메인은 각각, 서열번호: 137, 141, 145, 149 및 133 에 나열된 것이다. 인간 EpCAM 3-1, 3-5, 4-1, 4-7 및 5-10 항체의 VL 단백질 도메인은 각각, 서열번호: 139, 143, 147, 151 및 135 에 나열된 것이다.
단백질 모듈 쌍 A/C 및 E/G에 의해 나타낸 항체 가변 도메인의 쌍들은 추가적인 연결 단백질 모듈에 의해 결합되며, 여기서 단백질 모듈 B는 모듈 쌍 A/C를 직접 연결하는 기능을 하고, 단백질 모듈 F는 모듈 쌍 E/G를 직접 연결하는 기능을 한다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G의 어느 것이 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 탈면역화된 VH/VL 또는 VL/VH 단백질 도메인의 쌍인 경우, 단백질 모듈 B 또는 F는, 각각, 서열번호:3 의 아미노산 서열을 갖는다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G의 어느 것이 EpCAM 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 VH/VL 또는 VL/VH의 쌍인 경우, 단백질 모듈 B 또는 F는, 각각, 서열번호: 168의 아미노산 서열을 갖는다. 모듈 D는 ABC 및 EFG 모듈 그룹을 연결한다.
단백질 모듈 A-B-C의 조합 및 단백질 모듈 E-F-G의 조합은 각각 인간 CD3 항원 또는 EpCAM 항원 중 어느 것에 대해 특이성을 가지는 항체의 한 scFv 단편을 구성한다. 만일 모듈 A 및 C가 CD3 결합 서열을 나타내면, 단백질 모듈 A-B-C 및 E-F-G의 각 그룹은 서열번호 176에 기술된 서열을 가지는, 단백질 모듈 D를 통해서 서로 연결된다. 이와는 달리, 만일 모듈 A 및 C가 EpCAM 결합 서열을 나타내면, 단백질 모듈 A-B-C 및 E-F-G의 각 그룹은 서열번호 174에 기술된 서열을 가지는, 단백질 모듈 D를 통해서 서로 연결된다. 따라서, 클로닝 목적으로 VL 쇄의 뒤에 추가적인 세린이 삽입될 수 있다. 그러나, 당업자는 VL 도메인을, 후속하는 V 도메인과 연결하기 위해서 서열번호 176 대신 서열번호 174로 나타낸 링커를 또한 이용할 수 있다. 단백질 모듈 D는 단백질 모듈 C의 C-말단을 단백질 모듈 E의 N-말단과 연결하는 기능을 한다.
표 1B, 2B, 3B, 4B 및 5B에서 각각의 핵산 구조체는 A-G로 나타낸, 7개의 다른 핵산 모듈을 포함한다. 핵산 모듈 A-G는, 각각의 핵산 구조체의 5'-말단에 핵산 모듈 A를 가지고 3'-말단에 핵산 모듈 G를 가지는, A-B-C-D-E-F-G의 순서로 인산염 글리코시드 결합에 의해 단일의 인접하는 뉴클레오티드 쇄에서 직접 및 공유결합으로 서로 연결된다. 핵산 모듈 A, C, E 및 G는 인간 CD3 또는 EpCAM 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 VH 또는 VL 도메인 중 어느 것도 될 수 있는 항체 가변 도메인에 대한 인코딩 영역을 나타낸다.
만일 핵산 모듈 A가 VH 항체 도메인을 인코드하는 경우, 핵산 모듈 C 는 VL 단백질 도메인을 인코드하며, 그 역도 마찬가지이다. 만일 핵산 모듈 E가 VH 항체 도메인을 인코드하는 경우, 핵산 모듈 G는 VL 단백질 도메인을 인코드하며, 그 역도 마찬가지이다.
인간 CD3 항원에 대해 특이성을 가지는 항체의 탈면역화된 VH 도메인을 인코드하는 핵산모듈은 서열번호: 73 또는 75에 제시된 서열들에서 선택될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 가지는 항체의 탈면역화된 VL 도메인을 인코드하는 핵산 모듈은 서열번호: 77, 79 또는 81에 제시된 서열들에서 선택될 수 있다. 인간 EpCAM 3-1, 3-5, 4-1, 4-7 및 5-10 항체의 VH 단백질 도메인을 인코드하는 핵산 분자는 각각 서열번호: 136, 140, 144, 148 및 132에 제시된 것이다. 인간 EpCAM 3-1, 3-5, 4-1, 4-7 및 5-10 항체의 VL 단백질 도메인을 인코드하는 핵산 분자는, 각각 서열번호: 138, 142, 146, 150 및 134에 제시된 것이다.
핵산 모듈 쌍 A/C 및 E/G에 의해 나타낸 항체 가변 도메인을 인코드하는 핵산의 쌍들은 추가적인 연결 핵산 모듈에 의해 결합되며, 여기서 핵산 모듈 B는 모듈 쌍 A/C를 직접 연결하는 기능을 하고, 핵산 모듈 F는 모듈 쌍 E/G를 직접 연결하는 기능을 한다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G중 하나가 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 탈면역화된 VH/VL 또는 VL/VH 단백질 도메인의 쌍을 인코드하는 핵산을 나타내는 경우, 핵산 모듈 B 또는 F는, 각각, 서열번호:202 에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G중 하나가 인간 EpCAM 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 VH/VL 또는 VL/VH의 쌍을 인코드하는 핵산을 나타내는 경우, 핵산 모듈 B 또는 F는, 각각, 서열번호:201에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는다.
핵산 모듈 A-B-C의 조합 및 핵산 모듈 E-F-G의 조합은 각각 인간 CD3 항원 또는 EpCAM 항원 중 어느 하나에 대해 특이성을 가지는 항체의 하나의 scFv 단편을 구성한다. 만일 A 및 C 모듈이 CD3 결합 서열을 포함하면, 핵산 모듈 A-B-C 및 E-F-G의 각 그룹은 서열번호 175에 제시된 뉴클레오티드 서열을 가지는, 핵산 모듈 D를 통해서 서로 연결된다. 만일 A 및 C 모듈이 EpCAM 결합 서열을 포함하면, 핵산 모듈 A-B-C 및 E-F-G의 각 그룹은 서열번호 173에 제시된 뉴클레오티드 서열을 가지는, 핵산 모듈 D를 통해서 서로 연결된다. 그러나, 전술한 바와 같이, (서열번호:175 내의) 세린을 인코드하는 추가적인 코돈이 클로닝 목적으로 삽입될 수 있다. 당업자는 서열번호 173으로 나타낸 링커로 링커의 5'-말단에 세린을 인코드하는 추가적인 코돈 없이 VL 쇄를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을, 후속하는 V 도메인과 직접 연결할 수 있다. 핵산 모듈 D는 핵산 모듈 C의 3'-말단을 핵산 모듈 E의 5'-말단과 연결하는 기능을 한다.
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가장 바람직하게는, 본 발명은 CD3 및 EpCAM에 결합하는 특이성을 포함하고, 서열번호: 30, 31 (표 1A 및 1B 의 구조체 2), 서열번호: 48, 49 (표 1A, 1B 의 구조체 5), 서열번호: 64, 65 (표 2A, 2B 의 구조체 2), 서열번호: 54, 55 (표 2A, 2B 의 구조체 5), 서열번호: 66, 67 (표 3A, 3B 의 구조체 2), 서열번호: 32, 33 (표 4A, 4B 의 구조체 2), 서열번호: 34, 35 (표 4A, 4B 의 구조체 4), 서열번호: 60, 61 (표 4A, 4B 의 구조체 5), 서열번호: 36, 37 (표 5A, 5B 의 구조체 2), 서열번호: 38, 39 (표 5A, 5B 의 구조체 4) 또는 서열번호: 62, 63 (표 5A, 5B 의 구조체 5)를 갖는 이중특이적 항체 구조체들을 제공한다.
여기에 상기 제공된 구조체들에 따라, 적어도 상기 기술된, T-세포 에피토프 생성에 대해 감소된 경향 및 인간 CD3에 대한 특이성을 갖는 제1 도메인 및 제2의, EpCAM에 대해 특이적인 Ig-유래의 도메인을 포함하는 본 발명의 특히 바람직한 CD3 및 EpCAM 결합 구조체는 서열번호: 31, 33, 35, 37, 39, 49, 55, 58, 61, 63, 65, 67, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323 및 325 에 나타난다. 여기에 정의된 상기 바람직한 CD3 및 EpCAM 결합 구조체를 인코드하는 상응하는 핵산 분자들은, 서열번호: 30, 32, 34, 36, 38, 48, 54, 57, 60, 62, 64, 66, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322 및 324 를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 (a) 부터 (d)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 인간 CD3에 특이적으로 결합하고 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 경향을 갖는 제1 도메인; 및 EpCAM에 대해 지시되는/EpCAM에 결합할 수 있는, Ig-유래의 제2 도메인을 포함하는 CD3 특이적 결합 구조체를 제공한다:
(a) 서열번호: 31, 33, 35, 37, 39, 49, 55, 58, 61, 63, 65, 67, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257,.259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323 또는 325 중 어느 하나의 아미노산 서열;
(b) 서열번호: 30, 32, 34, 36, 38, 48, 54, 57, 60, 62, 64, 66, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322 또는 324 중 어느 하나의 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열;
(c) 상기 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드의 결과로 축퇴하는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열;
(d) 엄격한 하이브리드화(hybridization) 조건에서 상기 (b)에 정의된 핵산 서열의 상보적 가닥과 하이브리드화되는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열.
본 발명은 또한 인간 CD3에 특이적으로 결합하고 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 성향을 갖는 제1 도메인을 포함하고; 또한 엄격한 하이브리드화 조건에서 상기 (b)에 정의된 핵산 서열, 즉 서열번호: 30, 32, 34, 36, 38, 48, 54, 57, 60, 62, 64, 66, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322 또는 324 의 어느 하나의 핵산 서열의 상보적 가닥과 하이브리드화되는 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열을 포함하는, EpCAM에 대해 지시된/EpCAM에 결합할 수 있는, Ig-유래의 제2 도메인을 포함하는, CD3 특이적 결합 구조체를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "하이브리드화(hybridizing)"이란 용어는, 본원에서 정의된 탈면역화된 구조체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오티드/핵산 서열을 뜻한다. 그러므로 상기 폴리뉴클레오티드는 RNA 또는 DNA 준비시 각각, 노던 또는 써던 블롯 분석에서 탐침으로서 유용할 수 있고, 또는 그들의 각각의 크기에 따라 PCR 분석에서 올리고뉴클레오티드 프라이머로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 하이브리드화 폴리뉴클레오티드는 길이가 적어도 10, 더 바람직하게는 적어도 15 뉴클레오티드를 포함하고, 탐침으로 사용될 본 발명의 하이브리드화 폴리뉴클레오티드는 길이가 바람직하게는 적어도 100, 더 바람직하게는 적어도 200 또는 가장 바람직하게는 적어도 500 뉴클레오티드를 포함한다.
핵산 분자들과 어떻게 하이브리드화 실험을 수행하는지는 업계에 잘 알려져 있다. 즉, 당업자는 본 발명에 따라 어떠한 하이브리드화 조건들을 사용하여야 하는지를 알고 있다. 그러한 하이브리드화 조건은 "Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (2001) N.Y" 과 같은 표준 교과서를 참조한다. 본 발명에 따라 바람직한 것은, 엄격한 하이브리드화 조건하에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 또는 그것의 일부분에 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오티드이다.
"엄격한 하이브리드화 조건"은, 즉, 50% 포름아마이드, 5x SSC (750 mM NaCl, 75mM 구연산 나트륨), 50mM 소디움 포스페이트 (pH 7.6), 5x 덴하르트 용액, 10% 덱스트란 설페이트, 및 20㎍/ml 의 변성되고 전단된 연어 정액 DNA를 함유하는 용액 중에 42℃ 에서 하룻밤 인큐베이션(incubation)한 다음 약 65℃ 에서 0.1 x SSC 중에서 필터를 세척하는 것을 나타낸다. 또한 더 낮은 엄격 하이브리드화 조건에서 본 발명의 폴리뉴클레이티드에 하이브리드화하는 핵산 분자가 고안되었다. 하이브리드화 및 신호 검출의 엄격함의 변화는 포름아마이드 농도 (포름아마이드의 더 낮은 백분율은 저하된 엄격함을 야기한다); 염 조건, 또는 온도의 조정을 통하여 주로 달성된다. 예를 들면 더 낮은 엄격함 조건은 6x SSPE (20 X SSPE = 3M NaCl; 0.2 M NaH2PO4; 0.02M EDTA, pH 7.4), 0.5% SDS, 30% 포름아마이드, 100㎍/ml 연어 정액 블로킹 DNA를 포함하는 용액 중에 37℃에서 하룻밤 인큐베이션한 다음; 약 50℃에서 1 x SSPE, 0.1% SDS로 세척함을 포함한다. 그 외에, 훨씬 덜한 엄격함을 달성하기 위하여, 엄격한 하이브리드화 후에 수행되는 세척은 더 높은 염 농도 (예, 5X SSC)에서 행할 수 있다. 상기 조건에서 변이들은 하이브리드화 실험에서 배경을 억제하는데 사용되는 교대(alternate) 블로킹제의 포함 및/또는 치환을 통하여 달성할 수 있다. 전형적인 블로킹제는 덴하르트 시약(Denhardt's reagent, BLOTTO, 헤파린, 변성된 연어 정액 DNA, 및 상업적으로 이용 가능한 전매 제형을 포함한다. 특이적 블로킹제의 포함은 적합성의 문제로 인하여 상술한 하이브리드화 조건의 변형을 필요로 할 수 있다.
기술된 핵산 분자는 예를 들어 DNA, cDNA, RNA 또는 합성으로 생산된 DNA 또는 RNA, 또는 단독으로 또는 조합으로 이들 폴리뉴클레오티드의 어느 것을 포함하는 재조합적으로 생산되는 키메라 핵산 분자일 수 있다.
본 발명에 제공된 탈면역화된 CD3 및 EpCAM 결합 구조체는 의학적 세팅에, 예를 들면 종양질환, 특히 유방암, 대장암, 전립선암, 두경부암, 피부암 (흑색종), 비뇨생식기관의 암, 예를 들어 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암 및 신장암, 폐암, 위암, 소장 암, 간암, 췌장암, 쓸개담낭암, 쓸개관암, 식도암, 침샘암, 및 갑상선암의 예방, 치료 및/또는 개선에 특히 유용하다. 특히, CD3 및 EpCAM에 결합하는 탈면역화된 구조체는 상피암, 바람직하게는 샘암종 또는 최소 잔류 질환, 보다 바람직하게는 초기 고형 암, 진행된 고형 암 또는 전이성 고형 암에 사용될 수 있다.
여기에 기술된 CD3 특이적 결합 구조체의 보다 특히 바람직한 구체예에서, 상기 구조체는, CCR5에 특이성을 갖는 항원-상호작용 부위를 포함하는 제2 Ig-유래의 도메인을 포함한다.
케모카인(chemokine) 수용체 CCR5는 전염증성(proinflammatory) 케모카인들인 RANTES, MIP1-α, MIP1-β 및 MCP-2 이 결합하는, G 단백질이 결합된 7개의 막횡단 도메인 수용체의 큰 패밀리의 구성원이다. 케모카인은 백혈구의 혈관밖 유출을 유도하기 위해 그리고 그들을 조직 손상 부위로 향하게 하기 위해, 부착 분자(adhesion molecule)와 협력하여 작용한다. CCR5는 단핵세포 및 T-세포의 소수에서 발현되고, 또한 HIV-감염 경로의 초기에 우세한 M-향성 (M-tropic) HIV-1 스트레인(strain)에 대한 주요 공동-수용체이다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 세포 표면 상의 두 개의 핵심 분자, 즉 CD4 및 공동-수용체에 먼저 결합되지 않고는 인간의 세포로 들어갈 수 없다. 처음으로 인식되는 공동 수용체는 CCR5이고, 그후 바이러스의 생활사의 후기에는 다른 케모카인 수용체 CXCR4가 HIV-1에 대한 공동-수용체가 된다 (D'Souza, Nature Med. 2, 1293 (1996); Premack, Nature Med. 2, 1174; Fauci, Nature 384, 529 (1996)). 대부분 성적 접촉에 의해 바이러스의 전달을 야기하는 HIV-1 스트레인은 M-향성 바이러스로 불린다. 이 HIV-1 스트레인들 (비-합포체 유도 (NSI) 일차(primary) 바이러스로도 알려짐)은 일차 CD4+ T-세포 및 대식세포에서 복제할 수 있고, 케모카인 수용체 CCR5 (그리고 덜 빈번히는 CCR3)를 그들의 공동수용체로서 사용할 수 있다. T-향성(tropic) 바이러스 (종종 합포체 유도 (SI) 일차 바이러스로 불림)는 일차 CD4+ T-세포에서 또한 복제할 수 있으나, 시험관내에서 확립된 CD4+ T-세포주도 또한 감염시킬 수 있는데, 이는 케모카인 수용체 CXCR4 (fusin)을 통해서 행한다. 이들 T-향성 스트레인들의 다수가 CXCR4외에도 CCR5를 사용할 수 있고, 몇몇은 적어도 특정 시험관내 조건에서 CCR5를 통해 대식세포로 들어갈 수 있다 (D'Souza, Nature Med. 2, 1293 (1996); Premack, Nature Med. 2, 1174; Fauci, Nature 384, 529 (1996)). 다른 공동수용체들이 HIV-1 발병기전에 기여하는 지는 밝혀지지 않았지만, 몇몇 T-향성 스트레인들에 대한 다른 공동수용체의 존재는 시험관내 연구로부터 추론될 수 있다. M-향성 HIV-1 스트레인들이 HIV의 성적(sexual) 전달의 약 90%에 관련되기 때문에, CCR5 는 환자 내의 바이러스에 대한 우세한 공동수용체이다; CXCR4-사용 (T-향성) 스트레인의 전달 (또는 전신 확립(systemic establishment))은 드물다 (D'Souza, Nature Med. 2, 1293 (1996); Premack, Nature Med. 2, 1174; Fauci, Nature 384, 529 (1996), Paxton, Nature Med. 2, 412 (1996); Liu, Cell 86, 367 (1996); Samson, Nature 382, 722 (1996); Dean, Science 273, 1856 (1996); Huang, Nature Med. 2, 1240 (1996)). 그렇지만, 일단 SI 바이러스가 생체 내에서 진화되면 (또는 그들이 전달되면), 그들은 특히 치명적이고 더 급속한 질병의 진전을 야기한다 (D'Souza, Nature Med. 2, 1293 (1996); Premack, Nature Med. 2, 1174; Fauci, Nature 384, 529 (1996), Schuitemaker, J. Virol. 66, 1354 (1992); Connor, J. Virol. 67, 1772 (1993); Richman, J. Infect. Dis. 169, 968 (1994); R. I. Connor 등, J. Exp. Med. 185, 621 (1997); Trkola, Nature 384, 184 (1996)).
표적 세포 상의 공동수용체 분자의 개수 및 본질(identity) 및 HIV-1 스트레인이 상이한 공동수용체들을 통해 세포에 들어갈 수 있을 것 같은 능력은 질병의 진전의 결정적인 결정자로 보인다. 이들 요인들은 HIV-1 감염의 숙주- 및 바이러스-의존 양상에 주요 영향을 준다. 예를 들면, CCR5의 동형접합의 결함 (델타 32)은 생체내 및 시험관내에서 HIV-1 감염에 대한 저항성과 강하게 상호관련되어 있다. 결함있는 CCR5 대립유전자에 대해 이형접합인 개체는 감염에 대해 기껏해야 약하게 보호되고 질병의 진전이 단지 가장 약하게 느려진다. (Paxton, Nature Med. 2, 412 (1996); Liu, Cell 86, 367 (1996); Samson, Nature 382, 722 (1996); Dean, Science 273, 1856 (1996); Huang 등, Nature Med. 2, 1240 (1996)). 그렇지만, 다른 요인들이, 활성화된 CD4+ T-세포 에서의 CCR5 발현 수준에 영향을 줄 수 있고, 그에 의해 시험관내 HIV-1 감염의 효율에 영향을 준다 (Trkola, Nature 384, 184 (1996); Bleul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 1925 (1997)).
다발경화증에 대해, CCR5 및 CXCR3 가, 탈수초성 뇌병변(demyelinating brain lesions)을 침윤하는(infiltrating) T-세포에서 뿐 아니라 병걸린 환자의 말초혈액에서 우월하게 발현된다는 것이 보여졌다. T-세포를 제거하면, 이 자가면역질환의 T-세포 팔(arm)을 차단할 것이다.
CCR3 및 CCR5 의 높은 발현은 또한 호지킨병의 환자로부터 유래된 림프절의 T 세포 및 B 세포에서 발견되었다.
당뇨병 타입 I은 T-세포 매개의 자가면역 질환으로 간주된다. CCR5 수용체의 췌장에서의 발현은 관련된 동물모델에서 타입 I 당뇨병의 진전과 연관되었다 (Cameron (2000) J. Immunol. 165, 1102-1110). 특히, CCR5 발현은 인슐린염(Insulinitis) 및 자발성 타입 I 당뇨병의 발생과 연관되었다.
(인간) CCR5 에 특이적으로 결합하는 여러 항체가 당 업계에 알려져 있으며, MC-1 을 포함한다 (Mack (1998) J. Exp. Med. 187, 1215-1224 또는 MC-5 (Blanpain (2002) Mol Biol Cell. 13:723-37, Segerer (1999) Kidney Int. 56:52-64, Kraft (2001) J Biol Chem. 14;276:34408-18). CCR-5 항체, 특히 MC-1 및 MC-5는 본 발명의 CD3 특이적 구조체의 Ig-유래의 제2 도메인에 대한 원천으로서 사용할 수 있다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 적어도 두개의 도메인을 포함하는 이중특이적 구조체에 관한 것으로, 여기서 제1 도메인은 인간 CD3에 특이성을 제공하고 T-세포 에피토프를 생성하는 감소된 경향을 가지며, 이에 의해 상기 Ig-유래의 제2 도메인이 (인간) CCR5에 특이적인 항체로부터 유래되는 것이다. 가장 바람직하게는, 그러한 구조체는 본원에 정의된 바와 같은 단일 쇄 scFv이다.
MC-1은 인간 CCR5의 제2 세포외 고리(loop)의 제1 부분에 특이적으로 결합하는 것으로 보여졌고 첨부된 실시예에서 보여진 레서스 마카카(rhesus macaques)로부터 유래된 CCR5와는 교차반응하지 않았다. 그러므로, 본 발명의 CD3 특이적 구조체는, 예를 들면, CCR5, 바람직하게는 인간 CCR5 에 특이적인, 항체의 VL 및 VH 도메인 (즉, Ig-유래의 제2 도메인), 및 CD3 항원에 대해 특이적인 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 인간 CCR5에 특이적인 항체는, 특히 Mack (1998), J. Exp. Med. 187, 1215-1224 및 첨부된 실시예에 기술된, 뮤린의 항-인간 CCR5 항체 MC-1 이다. 그렇지만, (첨부된 실시예 및 Blanpain (2002) Mol Biol Cell. 13:723-37, Segerer (1999) Kidney Int. 56:52-64 및 Kraft (2001) J Biol Chem. 14;276:34408-18 에 기술된 것에 특징지워진 것과 같은) MC-5 와 같은 다른 항-CCR5 항체가 본 발명에서 사용될 수 있다는 것이 예견될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, CD3-특이적 결합 구조체가 제공되는데, 그것은 인간 CD3에 대해 지시/인간 CD3에 결합하는/인간 CD3과 상호작용하는 탈면역화된 도메인; 및 CCR5에 특이적으로 결합/상호작용하는 제2 Ig-유래의 도메인을 포함한다. 그러한 구조체는 표 6A 및 6B에 나타난다. 표 6A 및 6B 의 모듈 A-G 는 표 1-5에 상기 기술된 바와 같이 정의된다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VH 도메인들은, 서열번호: 74 또는 76에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VL 도메인들은, 서열번호: 78, 80 또는 82에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CCR5 항체의 VH 단백질 도메인은 서열번호: 129 에 기술된 것과 같다. 인간 CCR5 항체의 VL 단백질 도메인은 서열번호: 131에 기술된 것과 같다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 탈면역화된 VH/VL 또는 VL/VH 단백질 도메인들의 쌍이면, 단백질 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 3에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, EpCAM 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 VH/VL 또는 VL/VH 의 쌍이면, 단백질 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 168에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 단백질 모듈 A-B-C 및 E-F-G 의 각각의 그룹은, 서열번호: 174에 기술된 바와 같은 서열을 갖는 단백질 모듈 D 을 통해 서로 연결된다. 그렇지만, 상기 언급된 바와 같이, 추가의 세린이 VL 및 뒤이은 V 도메인 사이에 클로닝 목적을 위해 도입될 수 있다 (서열번호:176에 서술된 것과 같은 링커).
인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VH 도메인들을 인코드하는 핵산 분자들이, 서열번호: 73 또는 75에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VL 도메인들을 인코드하는 핵산 분자들은 서열번호: 77, 79 또는 81에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CCR5 항체의 VH 단백질 도메인들을 인코드하는 핵산 분자들은 서열번호: 128 에 기술된 것과 같다. 인간 CCR5 항체의 VL 단백질 도메인들을 인코드하는 핵산 분자들은 서열번호: 130에 기술된 것과 같다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G의 어느 하나가, 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 탈면역화된 VH/VL 또는 VL/VH 단백질 도메인들의 쌍을 인코드하면, 핵산 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 202에 기술된 바와 같은 핵산 서열을 갖는다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G의 어느 하나가, CCR5 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 VH/VL 또는 VL/VH의 쌍을 인코드하는 핵산을 지칭하면, 핵산 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 201에 기술된 바와 같은 핵산 서열을 갖는다. 핵산 모듈 A-B-C 및 E-F-G의 그룹은, 서열번호: 173에 기술된 바와 같은 서열을 갖는 단백질 모듈 D 을 통해 서로 연결된다. 또다른 링커 서열번호:175 가 또한 VL 도메인을 뒤이은 V 도메인 (클로닝 목적을 위한 세린 잔기를 인코드하는 추가의 코돈을 포함)과 접합시키는 데 사용될 수 있다.
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Figure 112009068170296-pct00072
바람직하게는 상기 구조체는 하기 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
(a) 서열번호: 206, 208, 210, 212, 214 또는 216 중 어느 하나의 아미노산 서열;
(b) 서열번호: 205, 207, 209, 211, 213 또는 215 중 어느 하나의 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열; 및
(c) 상기 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드의 결과로서 축퇴하는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열; 및
(d) 엄격한 하이브리드화 조건하에 상기 (b)에 정의한 바와 같은 핵산 서열의 상보적 가닥으로 하이브리드화하는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열.
CCR5 및 CD3 결합 구조체 서열번호:206, 208, 210 은 표 6의 구조체 5 를 나타내고 서열번호:212, 214 및 216 은 구조체 13을 나타내며, 3개의 상이한 VL 영역 (VL1 (서열번호:78), VL2 (서열번호:80), 또는 VL3 (서열번호:82))를 갖는다.
본 발명은 또한, 인간 CD3에 특이적으로 결합하고 T 세포 에피토프를 생성하는 감소된 경향을 갖는 제1 도메인 및 상기 (b)에 정의된 핵산 서열, 즉 서열번호: 205, 207, 209, 211, 213 또는 215의 어느 하나의 핵산 서열의 상보적 가닥과 엄격한 하이브리드화 조건 하에서 하이브리드화하는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열을 포함하는 CCR5에 대해 지시되고/CCR5에 결합할 수 있는 Ig-유래의 제2 도메인을 포함하는 CD3 특이적 결합 구조체를 제공한다. 용어 "하이브리드화" 및 "엄격한 조건"은 상기에 기술되었다. 상응하는 정의들 및 구체예는 필요한 변경을 가하여 본원에 적용한다.
여기에 제공된 탈면역화된 CD3 및 CCR5 결합 구조체는 바이러스성 질환, 특히 HIV 감염 및 AIDS, 또는 자가면역 질환 및/또는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환의 의료적 시술에 특히 유용하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 정의된 CD3 특이적 결합 구조체를 제공하는데, 본 발명의 구조체의 Ig-유래의 제2 도메인은 CD19에 특이성을 갖는 항원-상호작용 부위를 포함한다 .
CD19는 매우 유용한 의학 표적임이 입증되었다. CD19 은 프로(pro) B 세포로부터 성숙 B 세포에 이르기까지 전체 B 세포 계보(lineage)에서 발현된다. 이것은 흩어지지(shed) 않고, 모든 림프종 세포에서 균일하게 발현되고 줄기 세포에는 없다 (Haagen, Clin Exp Immunol 90 (1992), 368-75; Uckun, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988), 8603-7). CD19에 대해 지시되는 항체 및 추가의 면역조절 항체 모두를 사용하는 조합 치료법이 B 세포 악성종양의 치료 (WO 02/04021, US2002006404, US2002028178) 및 자가 면역 질환 (WO 02/22212, US2002058029)의 치료에 대해 기술되었다. WO 00/67795 는 사용 즉 무통성 및 공격성 형태의 B-세포 림프종 및 급성 및 만성 림프성 백혈병의 치료를 위해 CD19에 대항하여 지시된 항체의 사용을 기술한다. WO 02/80987는 B 세포 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 B 세포 백혈병 (예를들면, B 세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), (예를들면, 털세포 림프종) B 세포 전구체 급성 림프성 백혈병 (pre-B-ALL), B 세포 만성 림프성 백혈병 (B-CLL))과 같은 질환들의 치료를 위한, 항원 CD19에 대한 항체에 기반한 면역독소의 치료적 사용을 기술한다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, CD3-특이적 결합 구조체가 제공되는데, 그것은 인간 CD3에 대해 지시되는/인간 CD3에 결합하는/인간 CD3와 상호작용하는 탈면역화된 도메인 및 CD19에 특이적으로 결합하는/CD19와 상호작용하는 제2 Ig-유래의 도메인을 포함한다. 그러한 구조체는 표 7A 및 7B에 나타난다. 표 7A 및 7B의 모듈 A-G 은 표 1-5에 대해 상기 언급된 바와 같이 정의될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VH 도메인들은, 서열번호: 74 또는 76에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VL 도메인들은, 서열번호: 78, 80 또는 82에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD19 항체의 VH 단백질 도메인은 서열번호: 114 에 기술된 것과 같다. 인간 CCR5 항체의 VL 단백질 도메인은 서열번호: 116에 기술된 것과 같다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 탈면역화된 VH/VL 또는 VL/VH 단백질 도메인들의 쌍이면, 단백질 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 3에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, CD19 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 VH/VL 또는 VL/VH 의 쌍이면, 단백질 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 168에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 단백질 모듈 A-B-C 및 E-F-G 의 각각의 그룹은, 서열번호: 174에 기술된 바와 같은 서열을 갖는 단백질 모듈 D 을 통해 서로 연결된다. 그렇지만, 상기 언급된 바와 같이, 추가의 세린이 VL 및 뒤이은 V 도메인 사이에 클로닝 목적을 위해 도입될 수 있다 (서열번호:176에 기술된 것과 같은 링커).
인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VH 도메인들을 인코드하는 핵산 분자들이, 서열번호: 73 또는 75에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VL 도메인들을 인코드하는 핵산 분자들은 서열번호: 77, 79 또는 81에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD19 항체의 VH 단백질 도메인을 인코드하는 핵산 분자는 서열번호: 113 에 기술된 것과 같다. 인간 CCR5 항체의 VL 단백질 도메인들을 인코드하는 핵산 분자는 서열번호: 115에 기술된 것과 같다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 탈면역화된 VH/VL 또는 VL/VH 단백질 도메인들의 쌍을 인코드하는 핵산을 지칭하면, 핵산 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 202에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, CD19 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 VH/VL 또는 VL/VH 의 쌍을 인코드하는 핵산을 지칭하면, 핵산 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 201에 기술된 바와 같은 핵산 서열을 갖는다. 핵산 모듈 A-B-C 및 E-F-G 의 그룹은, 서열번호: 173에 기술된 바와 같은 서열을 갖는 단백질 모듈 D 을 통해 서로 연결된다. 또다른 링커 서열번호:175 가 또한 VL 도메인을 뒤이은 V 도메인 (클로닝 목적을 위한 세린 잔기를 인코드하는 추가의 코돈을 포함)을 접합시키는 데 사용될 수 있다.
Figure 112009068170296-pct00073
Figure 112009068170296-pct00074
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기 기술된 것과 같은 CD3-결합 도메인을 포함하는 탈면역화된 CD3-특이적 결합 구조체; 및 CD19, 바람직하게는 인간 CD19에 특이적으로 결합/상호작용하는 제2, Ig-유래의 도메인을 포함하는 탈면역화된 CD3-특이적 결합 구조체를 제공하는데, 이때 상기 CD3-특이적 결합 구조체는 하기 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
(a) 서열번호: 190, 192, 194, 196, 198, 200, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407 또는 409 중 어느 하나의 아미노산 서열;
(b) 서열번호: 189, 191, 193, 195, 197, 199, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406 또는 408 중 어느 하나의 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열;및
(c) 상기 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드의 결과로 축퇴하는 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열; 및
(d) 엄격한 하이브리드화 조건에서 상기 (b)에 정의된 핵산 서열의 상보적 가닥과 하이브리드화된 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열.
본 발명에 따른 바람직한 CD19 및 CD3 결합 구조체는 표 7의 구조체 5를 나타내는 서열번호:190, 192, 194 및 구조체 13를 나타내는 서열번호:196, 198 및 200이고, 3개의 상이한 VL 영역 (VL1 (서열번호:78), VL2 (서열번호:80), 또는 VL3 (서열번호:82))를 갖는 것이다.
본 발명은 또한 인간 CD3에 특이적으로 결합하고 T-세포 에피토프를 생성하는 경향이 감소된 제1 도메인; 및 엄격한 하이브리드화 조건 하에서 상기 (b)에 정의된 핵산 서열, 즉 서열번호: 189, 191, 193, 195, 197, 199, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406 또는 408의 어느 하나의 핵산 서열의 상보적 가닥과 하이브리드화하는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열을 포함하는, CD19에 대해 지시된/CD19에 결합할 수 있는, Ig-유래의 제2 도메인을 포함하는 CD3 특이적 결합 구조체를 제공한다. 용어 "하이브리드화" 및 "엄격한 조건"은 상기에 기술되었다. 상응하는 정의들 및 구체예는 필요한 변경을 가하여 본원에 적용한다.
여기에 제공된 탈면역화된 CD3 및 CD19 결합 구조체는 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식대숙주병, 숙주대이식병 또는 B-세포 악성종양, 특히 B 세포 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 B 세포 백혈병 (예를들면, B 세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), (예를 들면, 털세포 림프종) B 세포 전구체 급성 림프성 백혈병 (pre-B-ALL), B 세포 만성 림프성 백혈병 (B-CLL)) 백혈병의 예방, 치료 및 개선에 특히 유용하다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 인간 CD3에 특이적으로 결합하고 T-세포 에피토프를 생성하는 경향이 감소된 제1 도메인; 및 Ig-유래의 제2 도메인을 포함하고 CD20에 대해 특이성을 갖는 항원-상호작용 부위를 포함하는 CD3 특이적 결합 구조체에 관한 것이다.
CD20 는 B-림프구에 존재하는 세포 표면 단백질들 중의 하나이다. CD20 항원은 90%를 초과하는 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)에서의 것들을 포함하여, 정상 및 악성 예비-B 및 성숙한 B 림프구에서 발견된다. 항원은 조혈 줄기 세포, 활성화된 B 림프구 (형질 세포(plasma cells)) 및 정상 조직에는 없다. 대부분이 뮤린(murine) 기원인 여러 항체들이 기술되어 왔다: 1F5 (Press 등, 1987, Blood 69/2, 584-591), 2B8 / C2B8, 2H7, 1H4 (Liu 등, 1987, J Immunol 139, 3521-3526; Anderson 등, 1998, 미국 특허 번호 5,736,137; Haisma 등, 1998, Blood 92, 184-190; Shan 등, 1999, J. Immunol 162, 6589-6595).
CD20는 캐리어 단백질에 연결된 scFv를 인코드하는 DNA로 예방접종하는 것을 사용하는 형질 세포 악성종양의 치료를 위한 면역요법적 전략에 기술되어 왔고 (Treon 등, 2000, Semin Oncol 27(5), 598) 면역요법적 치료에서 CD20 항체 (IDEC-C2B8)의 사용이 비-호지킨 B-세포 림프종의 치료에 효과적인 것으로 보여져 왔다. CD20 항체는 비-호지킨 림프종에서 효능 및 참을수 있음(tolerability)이 증명되었고, 이전에 치료받지 않은 또는 재발된/고질의(refractory) 무통성 비-호지킨림프종 각각에서 73% 및 48%의 반응률을 달성하였다 (Montserrat, 2003, Semin Oncol 30(1suppl2), 34-39). 게다가, CD20 항체는 재발 또는 발전된 단계의 B-세포 신생물(neoplasms)을 약 50%의 효능으로 치료하는데 널리 사용되어 왔다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, CD3-특이적 결합 구조체가 제공되고, 이는 CD3에 대해 지시되는/CD3에 결합하는/CD3와 상호작용하는, 탈면역화된 도메인 및 CD20에 특이적으로 결합/CD20와 상호작용 하는 제2 Ig-유래의 도메인을 포함한다. 그러한 구조체는 표 8A 및 8B에 나타난다. 표 8A 및 8B의 모듈 A-G 은 표 1-5에 대해 상기 언급된 바와 같이 정의될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VH 도메인들은, 서열번호: 74 또는 76에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VL 도메인들은, 서열번호: 78, 80 또는 82에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD20 항체의 VH 단백질 도메인은 서열번호: 170 에 기술된 것과 같다. 인간 CD20 항체의 VL 단백질 도메인은 서열번호: 172에 기술된 것과 같다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 탈면역화된 VH/VL 또는 VL/VH 단백질 도메인들의 쌍이면, 단백질 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 3에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, CD20 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 VH/VL 또는 VL/VH 의 쌍이면, 단백질 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 168에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 단백질 모듈 A-B-C 및 E-F-G 의 각각의 그룹은, 서열번호: 174에 기술된 바와 같은 서열을 갖는 단백질 모듈 D 을 통해 서로 연결된다. 그렇지만, 상기 언급된 바와 같이, 추가의 세린이 VL 및 뒤이은 V 도메인 사이에 클로닝 목적을 위해 도입될 수 있다 (서열번호:176에 기술된 것과 같은 링커).
인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VH 도메인들을 인코드하는 핵산 분자들이, 서열번호: 73 또는 75에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체의 탈면역화된 VL 도메인들을 인코드하는 핵산 분자들은 서열번호: 77, 79 또는 81에 기술된 바와 같은 서열들로부터 선택될 수 있다. 인간 CD20 항체의 VH 단백질 도메인을 인코드하는 핵산 분자는 서열번호: 169 에 기술된 것과 같다. 인간 CD20 항체의 VL 단백질 도메인을 인코드하는 핵산 분자는 서열번호: 171에 기술된 것과 같다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, 인간 CD3 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 탈면역화된 VH/VL 또는 VL/VH 단백질 도메인들의 쌍을 인코드하면, 핵산 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 202에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 모듈 쌍 A/C 또는 E/G 의 어느 하나가, CD20 항원에 대해 특이성을 갖는 항체로부터의 VH/VL 또는 VL/VH 의 쌍을 인코드하는 핵산을 지칭하면, 핵산 모듈 B 또는 F 각각은, 서열번호: 201에 기술된 바와 같은 핵산 서열을 갖는다. 핵산 모듈 A-B-C 및 E-F-G 의 그룹은, 서열번호: 173에 기술된 바와 같은 서열을 갖는 핵산 모듈 D 을 통해 서로 연결된다. 또다른 링커 서열번호:175 가 또한 VL 도메인을 뒤이은 V 도메인 (클로닝 목적을 위한 세린 잔기를 인코드하는 추가의 코돈을 포함)을 접합시키는 데 사용될 수 있다.
Figure 112009068170296-pct00075
Figure 112009068170296-pct00076
더 바람직하게는, 본 발명의 탈면역화된 CD3 및 CD20 결합 구조체는 하기 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
(a) 서열번호: 218, 220, 222, 224, 226, 또는 228 중 어느 하나의 아미노산 서열;
(b) 서열번호: 217, 219, 221, 223, 225 또는 227 중 어느 하나의 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열; 및
(c) 상기 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드의 결과로서 축퇴하는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열; 및
(d) 엄격한 하이브리드화 조건하에 상기 (b)에 정의한 바와 같은 핵산 서열의 상보적 가닥과 하이브리드화되는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열.
본 발명은 또한, 인간 CD3에 특이적으로 결합하고 T 세포 에피토프를 생성하는 감소된 경향을 갖는 제1 도메인 및 엄격 하이브리드화 조건에서 상기 (b)에 정의된 핵산 서열, 즉 서열번호: 217, 219, 221, 223, 225 또는 227의 어느 하나의 핵산 서열의 상보적 가닥과 하이브리드화하는 핵산 서열에 의해 인코드되는 아미노산 서열을 포함하는 CD20에 대해 지시되는/CD20에 결합할 수 있는 Ig-유래의 제2 도메인을 포함하는 CD3 특이적 결합 구조체를 제공한다. 용어 "하이브리드화" 및 "엄격한 조건"은 상기에 기술되었다. 상응하는 정의들 및 구체예는 필요한 변경을 가하여 본원에 적용한다.
여기에 기술된 탈면역화된 CD3 및 CD20 결합 구조체는 B-세포 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 개선, 바람직하게는 림프종의 의료적 시술, 더 바람직하게는 비-호지킨 림프종의 치료에의 용도가 예견될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 CD3 특이적 결합 분자를 인코드하는 핵산 서열을 제공한다.
조절 서열들이 본 발명의 핵산 분자에 추가될 수 있다는 것이 당업자에 명백하다. 예를 들면, 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 유도된 발현을 허용하는 프로모터, 전사 인헨서(transcriptional enhancer) 및/또는 서열들이 사용될 수 있다. 적합한 유도성 시스템은, 예를 들면, 기술된 테트라사이클린-조절되는 유전자 발현, 예를들면, Gossen 및 Bujard (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992), 5547-5551) 및 Gossen 등 (Trends Biotech. 12 (1994), 58-62), 또는 기술된 덱사메타손-유도성 유전자 발현 시스템, 예를들면, Crook (1989) EMBO J. 8, 513-519 이 있다.
게다가, 추가의 목적의 위해, 핵산 분자들은 예를 들면, 티오에스테르 결합 및/또는 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다는 것을 예견할 수 있다. 상기 변형은 세포내의 엔도- 및/또는 엑소뉴클레아제에 대한 핵산 분자의 안정화에 유용할 수 있다. 상기 핵산 분자들은, 세포내에서 상기 핵산 분자의 전사를 가능하게 해주는 키메라 유전자를 포함하는 적절한 벡터에 의해 전사될 수 있다. 이 점에서, 그러한 폴리뉴클레오티드는 "유전자 표적화" 또는 "유전자 요법적" 수법을 위해 사용할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 또 하나의 구체예에서는 상기 핵산 분자가 표지된다. 핵산의 검출방법은 예를 들어 써던 및 노던 블로팅(blotting), PCR 또는 프라이머 신장(primer extension)으로 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이 구체예는 유전자 요법 수법 중에 상술한 핵산분자의 성공적인 도입을 입증하는 스크리닝 방법에 유용할 수 있다.
상기 핵산 분자(들)은, 전술한 핵산 분자의 어느 것을 단독으로 또는 조합으로 포함하는, 재조합적으로 생산된 키메라 핵산분자일 수 있다. 바람직하게는, 상기 핵산분자는 벡터의 일부이다.
따라서 본 발명은 본 발명에서 기술된 핵산분자를 포함하는 벡터에 관한 것이다.
많은 적합한 벡터는 분자생물학의 기술자들에게 공지되어 있으며, 이들의 선택은 원하는 기능에 따라 달라지고, 이들은 플라스미드, 코스미드, 바이러스, 박테리오파지 및 유전공학에 통상적으로 사용되는 다른 벡터를 포함한다. 당해 분야의 기술자들에게 공지된 방법들은 다양한 플라스미드 및 벡터를 구성하는데 사용할 수 있다; 예를 들면 Sambrook 등 (loc. cit) 및 Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, 뉴욕 (1989), (1994)에 개시된 기술 참조. 이와는 달리, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 표적세포에 전달하기 위한 리포좀으로 재구성할 수 있다. 하기에 더욱 상세하게 설명한 바와 같이, 클로닝 벡터는 DNA의 개개(individual) 서열을 분리하는데 사용되었다. 관련된 서열은 특별한 폴리펩티드의 발현이 필요한 발현벡터로 전달할 수 있다. 전형적인 클로닝 벡터는 pBluescript SK, pGEM, pUC9, pBR322 및 pGBT9를 포함한다. 전형적인 발현 벡터는 pTRE, pCAL-n-EK, pESP-1, pOP13CAT를 포함한다.
바람직하게는 상기 벡터는 여기에 정의된 이중특이적 단일 쇄 항체 구조체를 인코드하는 상기 핵산 서열에 작동적으로(operably) 연결된 조절서열인 핵산 서열을 포함한다.
이러한 조절 서열 (컨트롤 요소)은 기술자에게 공지되어 있으며 또한 인서트(insert)를 벡터 내에 도입하기 위한 프로모터, 스플라이스 카셋트(splice cassette), 해독 개시 코돈, 해독 및 삽입 부위를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 핵산분자는 진핵 또는 원핵세포에서 발현시키는 상기 발현 컨트롤 서열에 작동적으로(operably) 연결된다.
상기 벡터는 여기에 기술된 이중특이성 단일 쇄 항체 구조체를 인코드하는 핵산분자를 포함하는 발현 벡터인 것으로 예견된다.
용어 "조절 서열"은 라이게이트되는(ligated) 코딩 서열의 발현을 수행하는데 필요한 DNA 서열을 말한다. 상기 컨트롤 서열의 성질은 숙주 유기체에 따라 다르다. 원핵생물에서, 컨트롤 서열은 일반적으로 프로모터, 리보좀 결합 부위 및 터미네이터(terminator)를 포함한다. 진핵생물에서는 일반적으로 컨트롤 서열은 프로모터, 터미네이터 및 일부의 경우에 인헨서, 전사활성화인자(transactivator) 또는 전사 인자를 포함한다. 상기 용어 "컨트롤 서열"은 최소한 그의 존재가 발현에 필요한 모든 성분들을 포함하는 것으로 의도되며, 또한 추가의 유리한 성분들을 포함할 수 있다.
용어 "작동적으로 연결된"(operably linked)은 전술한 성분들이 그들의 의도한 방식으로 기능하도록 하는 관계에 있는 병렬을 나타낸다. 코딩서열에 "작동적으로 연결된" 컨트롤 서열은 코딩서열의 발현이 컨트롤 서열과 양립가능한 조건하에 달성되는 방식으로 라이게이트된다. 컨트롤서열이 프로모터인 경우에, 이중-가닥 핵산이 바람직하게 사용되는 것은 당업자에게 자명하다.
따라서 기술된 벡터는 바람직하게는 발현 벡터이다. "발현 벡터"는 선택된 숙주를 형질전환시키기 위해 사용할 수 있는 구조체이며 또한 선택된 숙주에서 코딩 서열의 발현을 제공한다. 발현 벡터는 예를 들면 클로닝 벡터, 이원 벡터(binary vector) 또는 통합 벡터(integrating vector)일 수 있다. 발현은 바람직하게는 해독가능한 mRNA로의 핵산분자의 전사를 포함한다. 원핵 및/또는 진핵 세포에서 발현을 보장하는 조절 요소는 당해 기술자들에게 잘 알려져 있다. 진핵 세포의 경우에 이들은 보통 전사의 개시를 보장하는 프로모터 및 선택적으로 전사의 종료 및 전사의 안정화를 보장하는 폴리-A 신호를 포함한다. 원핵 숙주세포에서 발현을 허용하는 가능한 조절 요소는 예를 들어 E. coli 에서 PL, lac, trp 또는 tac 프로모터를 포함하며 또한 진핵 숙주세포에서 발현을 허용하는 조절요소의 예는 효모에서 AOX1 또는 GAL1 프로모터 또는 포유동물 및 기타 동물세포에서 CMV-, SV40-, RSV-프로모터 (라우스 육종 바이러스), CMV-인핸서, SV40-인핸서 또는 글로빈 인트론이다.
전사의 개시에 관여하는 요소 외에도, 이러한 조절 요소는 또한 전사 종결 신호, 예를 들어 SV40-폴리-A 부위 또는 tk-폴리-A 부위, 폴리뉴클레오티드의 하류(downstream)를 포함할 수 있다. 또한, 사용된 발현 시스템에 따라, 폴리펩티드를 세포 구획으로 향하게 하거나 또는 이를 매체 내에 분비할 수 있는 리더 서열(leader sequence)은 기술된 핵산 서열의 코딩 서열에 첨가할 수 있으며 또한 당해 분야에 잘 알려져 있다; 예를 들어 첨부된 실시예 1 참조. 리더 서열(들)은, 바람직하게는 세포질 공간(periplasmic space) 또는 세포외 매체 내로, 해독된 단백질 또는 그의 일부의 분비를 지시할 수 있는 리더 서열은, 해독, 개시 및 종결 서열과 함께 적절한 상으로 조합된다. 임의로, 이종기원 서열(heterologous sequence)은 원하는 특성, 예를 들어 발현된 재조합 생성물의 안정화 또는 단순화된 정제를 부여하는 N-말단 식별(identification) 펩티드를 포함한 융합단백질을 인코드할 수 있다; 상기 참조. 본 명세서에서 적합한 발현 벡터는 당해 분야에 공지되어 있는데, 예를 들어 Okayama-Berg cDNA 발현 벡터 pcDV1 (Pharmacia), pCDM8, pRc/CMV, pcDNA1, pcDNA3 (In-vitrogene), pEF-DHFR 및 pEF-ADA 또는 pEF-neo (Raum 등, Cancer Immunol Immunother (2001) 50(3), 141-150) 또는 pSPORT1 (GIBCO BRL)등이 있다.
바람직하게는, 발현 컨트롤 서열은 진핵 숙주 세포를 형질전환 또는 트랜스펙트할 수 있는 벡터에서 진핵 프로모터 시스템일 것이나, 원핵 숙주에 대한 컨트롤 서열이 또한 사용될 수 있다. 벡터가 적절한 숙주내로 편입되면, 숙주는 뉴클레오티드 서열의 높은 수준 발현에 적합한 조건하에 유지되며 또한 본 발명의 폴리펩티드의 수집 및 정제가 뒤따를 수 있다; 참조, 예를 들어 첨부된 실시예.
사용될 수 있는 또 다른 발현 시스템은 곤충 시스템이다. 하나의 이러한 시스템에서, Autographa californica 핵 폴리헤드론형성 바이러스(nuclear polyhedrosis virus, AcNPV)는 Spodoptera frugiperda 세포 또는 Trichoplusia유충에서 외래 유전자를 발현하기 위한 벡터로 사용된다. 기술된 핵산 분자의 코딩 서열은 폴리헤드린 유전자와 같은 바이러스의 비필수 영역 내로 클로닝되며 또한 폴리헤드린 프로모터의 컨트롤 하에 배치될 수 있다. 상기 코딩 서열의 성공적인 삽입은 폴리헤드린 유전자를 비활성으로 만들며 또한 피복 단백질 피복이 결여된 재조합 바이러스를 생산한다. 재조합 바이러스는 이후 본 발명의 단백질이 발현되는 S. frugiperda 세포 또는 Trichoplusia 유충을 감염시키는데 사용된다 (Smith, J. Virol. 46(1983), 584; Engelhard, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91 (1994), 3224-3227).
추가의 조절 요소는 전사는 물론 해독 인핸서를 포함할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 상술한 벡터는 선별 가능한 및/또는 계수 가능한 마커를 포함한다.
형질 전환된 세포 및 예를 들어 식물조직 및 식물의 선별에 유용한 선별 가능한 마커 유전자는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며 또한 예를 들어 메토트렉세이트(methotrexate)에 대한 내성을 부여하는 dhfr (Reiss, Plant Physiol. (Life Sci. Adv.) 13 (1994), 143-149); 아미노글리코시드 네오마이신, 카나마이신 및 파로마이신에 내성을 부여하는 npt (Herrera-Estrella, EMBO J. 2 (1983), 987-995), 및 히그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro (Marsh, Gene 32 (1984), 481-485)에 대한 선별을 기반으로 하는, 항대사물질 저항성을 포함한다. 추가의 선택가능 유전자, 즉 세포가 트립토판 대신에 인돌을 이용하게 해주는 trpB; 세포가 히스티딘 대신에 히스티놀을 사용하게 해주는 hisD (Hartman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988), 8047); 세포가 만노스를 이용하게 해주는 만노스-6-포스페이트 아이소머라제 (WO 94/20627) 및 오르니틴 디카르복실라제 억제제, 2-(디플루오로메틸)-DL-오르니틴, DFMO에 대한 내성을 부여하는 ODC (오르니틴 디카르복실라제) (McConlogue, 1987, In: Current Communication in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory ed.), 또는 블라스티시딘 S 에 대한 내성을 부여하는 아스퍼질러스 테레우스 (Aspergillus terreus) 로부터의 탈아미노효소(deaminase) (Tamura, Biosci. Biotechnol. Biochem. 59 (1995), 2336-2338)가 기술되어 있다.
유용한 계수 가능한 마커는 또한 당해 분야의 기술자에게 알려져 있으며 또한 상업적으로 입수가능하다. 유리하게는, 상기 마커는 루시퍼라제 (Giacomin, Pl. Sci. 116 (1996), 59-72; Scikantha, J. Bact. 178 (1996), 121), 녹색 형광 단백질 (Gerdes, FEBS Lett. 389 (1996), 44-47) 또는 β-글루쿠로니다제 (Jefferson, EMBO J. 6 (1987), 3901-3907)를 인코드하는 유전자이다. 이 구체예는 기술된 벡터를 함유하는 세포, 조직 및 유기물의 간단하고 빠른 스크리닝에 특히 유용하다.
상술한 바와 같이, 기술된 핵산분자는, 예를 들어 정제를 위해, 또한 유전자 요법 목적을 위해, 상기 인코드된 CD3 특이적 구조체를 세포 내에서 발현시키기 위해 단독으로 또는 벡터의 일부로서 사용될 수 있다. 상술한 (이중 특이적) CD3 구조체들 중의 어느 하나를 인코드하는 DNA 서열을 포함하는 상기 핵산 분자 또는 벡터는 세포내로 도입되고 이어서 관심있는 폴리펩티드를 생산한다. 생체내 또는 생체외 기술에 의해 세포 내로 요법적 유전자를 도입하는 것을 기본으로 하는 유전자 요법은 유전자 전달의 가장 중요한 적용 중의 하나이다. 생체내 또는 생체외 유전자 요법을 위한 적절한 벡터, 방법, 또는 유전자-전달 시스템은 문헌에 기술되어 있으며 또한 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있다. 참조: Giordano, Nature Medicine 2 (1996), 534-539; Schaper, Circ. Res. 79 (1996), 911-919; Anderson, Science 256 (1992), 808-813; Verma, Nature 389 (1994), 239; Isner, Lancet 348 (1996), 370-374; Muhlhauser, Circ. Res. 77 (1995), 1077-1086; Onodera, Blood 91 (1998), 30-36; Verma, Gene Ther. 5 (1998), 692-699; Nabel, Ann. N.Y. Acad. Sci. 811 (1997), 289-292; Verzeletti, Hum. Gene Ther. 9(1998), 2243-51; Wang, Nature Medicine 2 (1996), 714-716; WO 94/29469; WO 97/00957, US 5,580,859; US 5,589,466; 또는 Schaper, Current Opinion in Biotechnology 7 (1996), 635-640. 기술된 핵산분자 및 벡터는 세포내로 직접 도입하기 위해 또는 리포좀이나 바이러스성 벡터 (예, 아데노바이러스성, 레트로바이러스성)를 통한 도입을 위해 설계될 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 병원균 생식 계열(germ line), 배아세포 또는 난세포이거나 또는 그로부터 유도된 것이며, 가장 바람직하게 상기 세포는 줄기세포이다. 배아줄기세포의 예는 특히 Nagy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 8424-8428에 기술된 바와 같은 줄기세포일 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 여기에 정의된 이중특이적 단일 쇄 항체 구조체의 폴리펩티드 서열을 인코드하는 핵산분자를 포함하는 유전공학에서 통상적으로 사용되는 벡터, 특히 플라스미드, 코스미드, 바이러스 및 박테리오파지를 얻는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 벡터는 발현 벡터 및/또는 유전자 전달 또는 표적화 벡터이다. 레트로바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 또는 보바인 파필로마 바이러스와 같은 바이러스로부터 유래된 발현벡터는 기술된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터의 표적된 세포 모집단에게로의 전달을 위해 사용할 수 있다. 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 방법은 재조합 벡터를 구축하는데 사용할 수 있다; 예를 들어, Sambrook 등 (loc. cit), Ausubel (1989, loc cit) 또는 다른 표준 교과서에 기재된 기술들 참조. 또는, 기술된 핵산 분자 및 벡터는 표적세포로의 전달을 위해 리포좀 내로 재구성할 수 있다. 본 발명의 핵산분자를 함유하는 벡터는 잘 공지된 방법에 의해 숙주 세포내로 전달될 수 있으며, 이는 세포 숙주의 유형에 따라 달라진다. 예를 들면, 염화칼슘 트랜스펙션은 원핵세포을 위해 통상적으로 사용되는 반면, 인산칼슘 처리 또는 전기천공(electroporation)은 다른 세포 숙주를 위해 사용할 수 있다; 참조 Sambrook, supra.
기술된 벡터는 특히 pEF-DHFR, pEF-ADA 또는 pEF-neo일 수 있다. 벡터 pEF-DHFR, pEF-ADA, 및 pEF-neo는 당업계에, 예를 들어 Mack 등 (PNAS (1995) 92, 7021-7025) 및 Raum 등 (Cancer Immunol Immunother (2001) 50 (3), 141-150)에 기술되어 있다.
본 발명은 여기에 기술된 벡터로 형질전환 또는 트랜스펙트된 숙주를 제공한다. 상기 숙주는 상술한 벡터의 하나 이상 또는 상술한 핵산 분자의 하나 이상을 숙주내로 도입하여 생산될 수 있다. 숙주 내에 상기 하나 이상의 벡터 또는 하나 이상의 핵산 분자의 존재는 상술한 이중특이적 단일 쇄 항체 구조체를 인코드하는 유전자의 발현을 매개할 수 있다.
숙주 내에 도입되는 상술한 핵산 분자 또는 벡터는 숙주의 게놈내에 통합(integrate)되거나 또는 염색체외로(extrachromosomally) 유지될 수 있다.
숙주는 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다.
용어 "원핵생물"은 본 발명의 단백질의 발현을 위한 DNA 또는 RNA 분자로 형질전환 또는 트랜스펙트될 수 있는 모든 세균을 포함하는 것을 의미한다. 원핵 숙주는 그람 양성은 물론 그람 음성 세균, 예를 들어 E. coli, S. typhimurium, Serratia marcescens 및 Bacillus subtilis를 포함할 수 있다. 용어 "진핵생물"은 효모, 고등 식물, 곤충 및 바람직하게는 포유동물 세포를 포함하는 것을 의미한다. 재조합 생산 절차에서 사용된 숙주에 따라, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코드된 단백질은 글리코실화 되거나 또는 비-글리코실화 될 수 있다. 특히 바람직한 것은 본 발명의 폴리펩티드의 코딩 서열을 함유하는 바이러스 또는 플라스미드의 사용이며 또한 여기에 N-말단 FLAG-tag 및/또는 C-말단 His-tag가 유전학적으로 융합된다. 바람직하게는 상기 FLAG-tag의 길이는 약 4 내지 8개 아미노산, 가장 바람직하게는 8개 아미노산이다. 상술한 폴리뉴클레오티드는 당해 분야의 기술자들에게 통상적으로 공지된 기술의 어느 것을 사용하여 숙주를 형질전환 또는 트랜스펙트 하는데 사용할 수 있다. 더욱이 융합되고, 작동적으로 연결된 유전자를 제조하고 이들을, 예를 들어 포유동물 세포 및 세균에서 발현하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다 (Sambrook, loc cit).
바람직하게는, 상기 숙주는 세균, 곤충, 진균, 식물 또는 동물 세포이다.
기술된 숙주는 포유동물 세포, 더욱 바람직하게는 인간 세포 또는 인간 세포주인 것이 특별히 예견된다.
특히 바람직한 숙주세포는 CHO 세포, COS세포, SP2/0 또는 NS/0같은 골수종 세포주를 포함한다. 첨부된 실시예에 설명된 바와 같이 특히 바람직한것은 숙주로서 CHO 세포이다.
또 하나의 구체예에서, 본 발명은 상기 기술된 CD3 특이적 구조체의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 구조체를 발현시키는데 적합한 조건하에서 본 발명의 세포 및/또는 숙주를 배양하고 상기 세포 또는 상기 배양 배지로부터의 구조체를 분리하는 것을 포함한다.
형질전환된 숙주는 발효조에서 성장하고 최적 세포성장을 달성하기 위해 당해 분야에 공지된 기술에 따라 배양될 수 있다. 이어서 본 발명의 폴리펩티드는 성장 배지, 세포 용해질, 또는 세포막 분획으로부터 분리할 수 있다. 예들 들어 본 발명의 미생물로 발현된 폴리펩티드의 분리 및 정제는 임의의 기존의 수단 예를 들어 예비 크로마토그래피법 분리(preparative chromatographic separations), 및 면역학적 분리 예를 들어 첨부된 실시예에 기술된 바와 같이 또는 본 발명의 폴리펩티드의 태그에 대해 지시하는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체의 사용을 수반하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은, 여기 정의된 (인간) CD3-특이적 결합 구조체 또는 상기 기술된 공정으로 생상된 (인간) CD3-특이적 결합 구조체, 본 발명의 핵산 분자, 본 발명의 벡터 또는 숙주를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은, 임의로, 또한 면역 작동 세포(immune effector cell)에 대한 활성화 신호를 제공할 수 있는 단백질성 화합물(proteinaceous compound)을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 약학 조성물이고, 임의로, 적합한 담체, 안정화제 및/또는 부형제를 포함한다.
본 발명에 따라, 용어 "약학 조성물"은 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하기 위한 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 약학 조성물은 비경구, 경피성, 관강내(intraluminal), 동맥내(intra arterial), 경막내(intrathecal) 투여를 위한 또는 조직 또는 종양내에 직접 주사에 의한 조성물을 포함한다. 특히 상기 약학 조성물은 주입 또는 주사를 통해 환자에게 투여될 것이 예견된다. 적절한 조성물의 투여는 상이한 방법으로, 예를 들어 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소 또는 피내 투여에 의해 수행할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 약제학적 담체의 예는 당 업계에 잘 알려져 있으며 또한 인산염 완충 염수 용액, 물, 유화액, 예를 들어 오일/물 유화액, 다양한 유형의 습윤제, 멸균액 등을 포함한다. 이러한 운반체를 포함하는 조성물은 잘 공지된 통상의 방법으로 제형화 할 수 있다. 이들 약학 조성물은 대상에게 적절한 용량으로 투여할 수 있다. 용량 요법은 주치의 및 임상 요소에 의해 결정할 수 있다. 의약 기술에서 잘 알려진 바와 같이, 임의의 한 환자를 위한 용량은 환자 크기, 체표면적, 나이, 투여할 특정 화합물, 성, 투여 시간 및 경로, 일반적 건강, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함한 많은 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 약학 조성물의 정규적인 투여로서의 요법은 하루에 1㎍ 내지 5g 유니트의 범위 내여야 한다. 그렇지만 연속 주입에 대한 더 바람직한 용량은 시간당 체중 킬로그램당 0.01㎍ 내지 2mg, 바람직하게는 0.01㎍ 내지 1mg, 더욱 바람직하게는 0.01㎍ 내지 100㎍, 훨씬 더 바람직하게는 0.01㎍ 내지 50㎍ 및 가장 바람직하게는 0.01㎍ 내지 10㎍ 단위의 범위일 수 있다. 특히 바람직한 용량은 아래에 기술된다. 경과는 주기적인 평가에 의해 모니터 될 수 있다. 용량은 변할 것이지만 DNA의 정맥내 투여의 바람직한 투여량은 대략 106 내지 1012개 카피의 DNA 분자이다. 본 발명의 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 투여는 일반적으로 비경구로, 예를 들어 정맥내로일 것이며; DNA는 또한 예를 들어 내부 또는 외부 표적부위로 비올리스틱 전달(biolistic delivery)에 의해 또는 동맥 내의 어느 부위로 카테터(catheter)에 의해 표적 부위에 직접적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여용 제제는 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 유화액을 포함한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 예를 들어 올리브 오일, 및 주사 가능한 유기 에스테르 예를 들어 에틸 올리에이트이다. 수성 담체는 염수 및 완충 매체를 포함하는, 물, 알콜/수성 용액, 유화액 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클(vehicle)은 염화 나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화 나트륨, 유산을 가한 링거(lactated Ringer's) 또는 고정유(fixed oil)를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충물, 전해질 보충물 (예를 들어 링거 덱스트로스 계통) 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제는 또한 존재할 수 있으며 예를 들어 항미생물제, 항산화제, 킬레이팅제, 및 불활성 기체 등일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 혈청 알부민 또는 면역글로불린과 같은 단백질성 운반체, 바람직하게는 인간 기원의 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은, 단백질성 이중 특이적 단일 쇄 항체 구조체 또는 이를 인코드하는 핵산 분자 또는 벡터(본 발명에서 기술된 바와 같음) 이외에, 약학 조성물의 의도한 용도에 따라 생물학적 활성제를 추가로 포함할 수 있음이 예견될 수 있다. 이러한 작용제(agent)는 당업계에 알려진, 위장계에 작용하는 약물, 세포증식 억제제(cytostatica)로 작용하는 약물, 고요산 혈증을 예방하는 약물, 면역반응을 억제하는 약물 (예, 코르티코스테로이드) 순환계에 작용하는 약물 및/또는 T-세포 공-자극성(co-stimulatory) 분자 또는 사이토카인(cytokine) 등의 작용제일 수 있다.
본 발명의 조성물(들)의 투여를 위한 가능한 징후는 종양성 질환 특히 상피 암/암종 예를 들어 유방암, 대장암, 전립선암, 두경부암, 피부암 (흑색종), 비뇨생식기관 암, 예를 들어 난소암, 자궁내막 암, 자궁경부 암 및 신장 암, 폐암, 위암, 소장 암, 간암, 췌장암, 쓸개담낭 암, 쓸개관 암, 식도암, 침샘 암, 및 갑상선 암 또는 혈액암, 신경교종, 육종 또는 골육종과 같은 다른 종양성 질환이다. 본 발명의 조성물의 투여는 특히 최소 잔류 질환 바람직하게 초기 고형 암, 진행된 고형 암 또는 전이성 고형 암에 대해 지시되며, 이것은 단일 세포의 생존에 의해 야기된 종양의 국소적 및 비-국소적 재발을 특징으로 한다.
본 발명은, 또한, 세포 증식 또는 세포 자극을 위해, 다른 화합물들, 예를 들면 면역 작동 세포에 대해 활성화 신호를 제공할 수 있는 분자들과의 공동 투여 프로토콜이 예견될 수 있다. 상기 분자는 예를 들어 T 세포의 추가적 1차 활성화 신호 (예를 들면, 추가의 공동자극성 분자: B7-패밀리, Ox40L, 4.1BBL의 분자), 또는 추가의 사이토카인: 인터루킨 (예, IL-2), 또는 NKG-2D 결합 화합물(engaging compound)일 수 있다.
상기 기술된 본 발명의 조성물은 또한 임의로 검출을 위한 수단 및 방법을 또한 포함하는 진단 조성물일 수 있다.
여기에 제공된 CD3-특이적 구조체는 또한 액체상에서 또는 고체상 담체에 결합되어 사용될 수 있는 면역측정법에서 사용하기에 적합하다. 본 발명의 폴리펩티드를 사용할 수 있는 면역측정법의 예는 직접 또는 간접 포맷의 경쟁적 또는 비-경쟁적 면역측정법이다. 그러한 면역측정법의 예는 효소연관면역흡착법(enzyme linked immunosorbent assay) (ELISA), 효소면역측정법(enzyme immunoassay) (EIA), 방사선면역측정법(radioimmunoassay) (RIA), 샌드위치 (면역계량 검사(immunometric assay)) 및 웨스턴 블롯 측정법이 있다.
본 발명의 CD3 특이적 결합 구조체는 많은 상이한 담체에 결합될 수 있고, 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 세포를 분리하는 데 사용될 수 있다. 잘 알려진 담체의 예로는 유리, 폴리스티렌, 폴리염화비닐, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 덱스트란, 나일론, 아밀로오스, 천연 및 변형 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 아가로오스, 및 자철광(magnetite)을 포함한다. 담체의 속성은 가용성 또는 불용성이고, 예를 들면, 본 발명의 목적을 위한 비드(beads)일 수 있다.
당업자에 알려진 표지의 많은 상이한 표지 및 방법이 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 표지 유형의 예는, 효소, 방사성 동위원소, 콜로이드 금속, 형광 화합물, 화학발광 화합물, 및 생물발광 화합물을 포함한다; 또한 상기 설명된 구체예를 참조.
본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 CD3 특이적 결합 분자, 본 발명의 벡터 또는 숙주의 사용이 예견된다. 상기 약학 조성물은 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식대숙주병 또는 숙주대이식병의 예방, 치료 또는 개선에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, CD19 및 CD3 결합 도메인들, 바람직하게는 서열번호: 190, 192, 194, 196, 198, 200, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407 또는 409 를 포함하는 탈면역화된 구조체가 면역학적 장애 (다양한 B 세포 악성종양) 또는 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있고, CCR5 및 CD3 결합 도메인들, 바람직하게는 서열번호: 206, 208, 210, 212, 214 또는 216 를 포함하는 탈면역화된 구조체가 바이러스 질환 (HIV), 자가면역 질환 및/또는 (류마티스 관절염과 같은) 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있으며, CD20 및 CD3 결합 도메인들, 바람직하게는 서열번호: 218, 220, 222, 224, 226, 228를 포함하는 탈면역화된 구조체가 종양성 질환, 바람직하게는 림프종, 더 바람직하게는 비-호지킨 B-세포 림프종의 치료에 사용될 수 있고, EpCAM 및 CD3 결합 도메인, 바람직하게는 서열번호: 31, 33, 35, 37, 39, 49, 55, 58, 61, 63, 65, 67, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323 또는 325 를 포함하는 탈면역화된 구조체가 종양성 질환, 바람직하게는 상피암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 예방, 치료 또는 개선이 필요한 대상에게 본 발명의 (이중특이적) CD3 특이적 결합 분자 또는 여기에 기술된 공정에 의해 생산된 (이중특이적) CD3 특이적 결합 분자, 본 발명의 핵산 분자, 벡터 또는 숙주의 투여를 포함하는, 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식대숙주병 또는 숙주대이식병의 예방, 치료 또는 개선을 위한 방법에 관한 것이다. 상기 대상은 바람직하게는 인간이다.
예방, 치료 또는 개선을 위한 방법은 또한, 추가로, 면역 작동 세포에 활성화 신호를 공급할 수 있는 단백질성 화합물의 투여를 포함한다. 상기 단백질성 화합물은 본 발명의 CD3 결합 분자, 핵산 분자, 벡터 또는 숙주와 동시적으로 또는 비-동시적으로 투여될 수 있다. 단백질성 화합물은, 특히, 추가의 공동자극성 분자:B7 패밀리, Ox40L, 4.1 BBL의 분자들), 또는 추가의 사이토카인:인터루킨 (예를들면, IL-2) 또는 NKG-2D 결합화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 본 발명의 CD3 특이적 결합 분자, 핵산 분자, 벡터 또는 숙주를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 키트는 본 발명의 약학 조성물의 제조에 특히 유용하고, 특히, 주사 또는 주입에 유용한 용기(container)로 이루어질 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 키트는, 임의로 (a) 의료 또는 과학 목적의 수행에 필요한 완충액, 저장 용액 및/또는 나머지 시약 또는 물질을 더 포함한다. 또한, 본 발명의 키트의 일부는 바이얼(vial) 또는 병(bottle)에 개별적으로, 또는 용기의 조합으로 또는 다중용기 유니트에 포장될 수 있다. 본 발명의 키트는 특히 본 발명의 방법을 수행하기 위해 유리하게 사용될 수 있고, 예를 들면, 연구 도구 또는 의료 도구들과 같은 여기에 언급된 다양한 응용에 사용될 수 있다. 상기 키트의 제조는 바람직하게는 당업자에 알려진 표준 절차를 따른다.
이들 및 다른 구체예가 개시되고 본 발명의 상세한 설명 및 실시예에 포함된다. 본 발명에 따라 사용될 항체, 방법, 용도 및 화합물 중의 임의의 하나에 관한 그 외의 문헌은, 예를 들면 전자 기기들을 사용하여 공공 도서관 및 데이터베이스에서 검색할 수 있다. 예를 들면, 인터넷에서 이용가능한 공공 데이터베이스 "Medline"이, 예를 들면, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/medline.html 에서 이용가능하다. 또한 추가의 데이터베이스 및 주소, 예를 들면, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/, http://www.infobiogen.fr/, http://www.fmi.ch/biology/research_tools.html, http://www.tigr.org/ 이 당업자에 알려져 있고, 예를들면, http://www.lycos.com 를 사용하여 얻을 수 있다.
도 1. 탈면역화 되지않은 항-CD3 카세트의 DNA 및 아미노산 서열들 (서열번호: 1 및 2).
도 2.
A) 중쇄 VH2 (서열번호:70), VH3 (서열번호:72), VH5 (서열번호:74) 및 VH7 (서열번호:76) 및 경쇄 VL1 (서열번호:78), VL2 (서열번호:80) 및 VL3 (서열번호:82) 각각의 아미노산 서열,
B) 중쇄 VH2 (서열번호:69), VH3 (서열번호:71), VH5 (서열번호:73) 및 VH7 (서열번호:75) 및 경쇄 VL1 (서열번호:77), VL2 (서열번호:79) 및 VL3 (서열번호:81) 각각의 뉴클레오티드 서열,
C) 탈면역화 되지않은 항-CD3 의 중쇄 (각각, 서열번호:84, 90, 96), VH2 (각각, 서열번호:86, 94, 96), VH3 (각각, 서열번호:86, 94, 96), VH5 (각각, 서열번호:88, 92, 96) 및 VH7 (각각, 서열번호:88, 90, 96) 및 탈면역화 되지않은 항-CD3 의 경쇄 (각각, 서열번호:98, 102, 104), 쇄 VL1 (각각, 서열번호:100, 102, 104), VL2 (각각, 서열번호:100, 102, 104) 및 VL3 (각각, 서열번호:98, 102, 104) 의 CDR 1, 2 및 3 의 아미노산 서열, 및
D) 탈면역화 되지않은 항-CD3 의 중쇄 (각각, 서열번호:83, 89, 95), VH2 (각각, 서열번호:85, 93, 95), VH3 (각각, 서열번호:85, 93, 95), VH5 (각각, 서열번호:87, 91, 95) 및 VH7 (각각, 서열번호:87, 89, 95) 및 탈면역화 되지않은 항-CD3 의 경쇄 (각각, 서열번호:97, 101, 103), 쇄 VL1 (각각, 서열번호:99, 101, 103), VL2 (각각, 서열번호:99, 101, 103) 및 VL3 (각각, 서열번호:97, 101, 103) 의 CDRs 1, 2 및 3의 뉴클레오티드 서열.
도 3.
A) 항-CD3 (VH2/VL1)의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:4)
B) 항-CD3 (VH2/VL1)의 아미노산 서열 (서열번호:5)
C) 항-CD3 (VH2/VL2)의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:6)
D) 항-CD3 (VH2/VL2)의 아미노산 서열 (서열번호:7)
E) 항-CD3 (VH2/VL3)의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:8)
F) 항-CD3 (VH2/VL3)의 아미노산 서열 (서열번호:9).
도 4.
A) 항-CD3 (VH3/VL1)의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:10)
B) 항-CD3 (VH3/VL1)의 아미노산 서열 (서열번호:11)
C) 항-CD3 (VH3/VL2)의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:12)
D) 항-CD3 (VH3/VL2)의 아미노산 서열 (서열번호:13)
E) 항-CD3 (VH3/VL3)의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:14)
F) 항-CD3 (VH3/VL3)의 아미노산 서열 (서열번호:15).
도 5.
A) 항-CD3 (VH5/VL1) 의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:16)
B) 항-CD3 (VH5/VL1) 의 아미노산 서열 (서열번호:17)
C) 항-CD3 (VH5/VL2) 의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:18)
D) 항-CD3 (VH5xVL2) 의 아미노산 서열 (서열번호:19)
E) 항-CD3 (VH5/VL3) 의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:20)
F) 항-CD3 (VH5/VL3) 의 아미노산 서열 (서열번호:21).
도 6.
A) 항-CD3 (VH7/VL1) 의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:22)
B) 항-CD3 (VH7xVL1)의 아미노산 서열 (서열번호:23)
C) 항-CD3 (VH7/VL2) 의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:24)
D) 항-CD3 (VH7xVL2)의 아미노산 서열 (서열번호:25)
E) 항-CD3 (VH7/VL3) 의 뉴클레오티드 서열 (서열번호:26)
F) 항-CD3 (VH7/VL3) 의 아미노산 서열 (서열번호:27).
도 7. 상이한 탈면역화된 항-CD3 부분:
항-CD3 (VH2/VL1) (서열번호:178), 항-CD3 (VH2/VL2) (서열번호:180), 항-CD3 (VH2/VL3) (서열번호:182), 항-CD3 (VH3/VL1) (서열번호:184), 항-CD3 (VH3/VL2) (서열번호:186), 항-CD3 (VH3/VL3) (서열번호:188), 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190), 항-CD3 (VH5/VK2) (서열번호:192), 항-CD3 (VH5/VL3) (서열번호:194), 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198), 항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200),
를 갖는 이중특이적 항-CD19 구조체의,
A) CD3 및
B) CD19 에의 결합.
결합은 CD3 풍부화된 PBMCs (A) 또는 CD19-양성 NALM-세포 (B)를 사용하는 FACS-기반의 측정법에 의해 측정되었다. (A)에서는 CD3 및 2차 FITC 표지된 항-마우스 Ig 항체가, (B)에서는 CD19 및 2차 FITC 표지된 항-마우스 Ig 항체가 음성 대조군으로 사용되었다. 구조체 항-CD19x항-CD3 및 항-EpCAM (M79)x항-CD3 가 대조군으로 사용되었다. MFI 는 평균 형광 강도를 나타낸다.
도 8: 280 nm 에서의 HCIC 컬럼으로부터의 항-CD19x항-CD3 단백질 분획의 탈면역화된 변이체의 대표적인 용출 패턴. 700 ml 에서의 주요 단계를 보여주는 바닥선은, 20 mM 아세테이트, pH 3.5 를 포함하는 용출 완충액의 이론적 그래디언트를 나타낸다. 280 nm 에서의 높은 흡착은 컬럼 흐름-통과(flow-through)에서의 비-결합 단백질에 기인하였다. 810.98 ml 에서의 화살표는 용출된 탈면역화된 항-CD3 분획을 나타낸다.
도 9: 280 nm 에서의 Ni-킬레이팅 His Trap? 컬럼으로부터의 항-CD19x항-CD3 단백질 분획의 탈면역화된 변이체의 대표적인 용출 패턴. 85 ml 에서의 제 1단계 및 90ml 에서의 제2 주요 단계를 보여주는 바닥선은, 용출 완충액의 이론적 그래디언트를 나타낸다 (점선). 93.16 ml 에서의 화살표는 항CD19 x 항CD3 구조체를 포함하는 단백질 분획을 나타낸다.
도 10: 세파덱스 S200 겔여과 컬럼으로부터의 대표적인 단백질 용출 패턴. 분획은 0-130 ml 정체시간에 수집되었다. 80.44 ml 에서의 단백질 피크는 약 52 kD 의 분자량에 해당하고 탈면역화된 항CD19 x 항CD3 구조체를 포함한다.
도 11:
A) 항-CD19x항-CD3 단백질 분획의 탈면역화된 변이체의 SDS-PAGE 분석. 레인 M: 분자량 마커; 레인 1: HCIC 흐름 통과; 레인 2:세포 배양 상청액; 레인 3: HCIC 용출물; 레인 4: IMAC 흐름 통과; 레인 5: IMAC 세척; 레인 6: IMAC 용출물; 레인 7: 겔 여과 용출물;
B) 항-CD19x항-CD3 단백질 분획의 정제된 탈면역화된 변이체의 웨스턴 블롯 분석. 정제된 이중특이적 단백질의 웨스턴 블롯 분석은 His-Tag (PentaHis, Qiagen) 및 알칼리 포스파타아제로 표지된 염소 항 마우스 Ig 에 대해 지시된 항체로 수행되었다. 레인 M: 분자량 마커; 레인 1: HCIC 흐름 통과; 레인 2:세포 배양 상청액; 레인 3: HCIC 용출물; 레인 4: IMAC 흐름 통과; 레인 5: IMAC 세척; 레인 6: IMAC 용출물; 레인 7: 겔 여과 용출물.
도 12. 상이한 탈면역화된 항-CD3 부분:
항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190), 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 및 항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200),
를 갖는 정제된 이중특이적 항-CD19 구조체의,
야생형 항- CD19x항-CD3 구조체에 비교한,
A) CD3 및
B) CD19 에의 결합.
결합은 CD3 풍부 PBMCs (A) 또는 CD19-양성 NALM-세포 (B)를 사용한 FACS-기반의 측정법으로 측정되었다. CD3 양성 세포와 2차 항체는 (A)에서 음성 대조군으로 사용되었고, CD19 양성세포와 2차 항체는 (B)에서 음성 대조군으로 사용되었다. 구조체 항-CD19x항-CD3 및 항-EpCAM (M79)x항-CD3 는 대조군으로 사용되었다. 측정법은 1 ㎍/ml 및 5 ㎍/ml의 농도로 수행되었다. MFI 는 평균 형광 강도를 나타낸다.
도 13. 상이한 탈면역화된 항-CD3 부분 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190), 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192), 항-CD3 (VH5/VL3) (서열번호:194), 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 및 항-CD3 (VH7/VK3) (서열번호:200)
를 갖는 이중특이적 항-CD19 구조체의, 대조군과 비교한, 세포 독성 측정법.
도 14. 탈면역화 되지않은 CD3 항체의 가변 중(heavy) 영역, VH5 (서열번호:74), VH7 (서열번호:76), VH2 (서열번호:70) 및 VH3 (서열번호:72)의 서열 배열. 골격 영역 1 (FR1), 상보성 결정영역 1 (CDR1), 골격 영역 1 (FR1), 상보성 결정영역 2 (CDR2), 골격 영역 3 (FR3), 상보성 결정영역 3 (CDR3) 및 골격 영역 4 (FR4) 가 도시되었다. FR1 에서 서열 LAR 및 VKK, 골격 1 영역에서 CDR1 영역까지의 전이(transition)에서 ASGYTF 및 ASGYTA 서열 및 FR3 에서 서열 LTTDK, ITTDK 및 MTTDT 및 FR3에서 서열 MQLS, MELS 및 LQMN가 박스로 표시되었다. 정렬은 벡터 NTI Advance (Informax 사, 미국) 사의 AlingnX　프로그램을 사용하여 수행되었다.
도 15. CD3-양성 쥬르카트 및 EpCAM-양성 카토 III 세포에서,
FACS-기반의 측정법으로,
상이한 탈면역화된 항-CD3 부분:
(A) 항-CD3 (VH5/VL2)x5-10 (서열번호:37),
(B) 탈면역화된 항-CD3 (VH5/VL2)x4-7 (서열번호:33),
(C) 탈면역화된 항-CD3 (VH5/VL2)x3-1 (서열번호:31),
(D) 탈면역화된 항-CD3 (VH5/VL2)x4-7 (VL-VH) (서열번호:35), 및
(E) 탈면역화된 항-CD3 (VH5/VL2)x5-10 (VL-VH) (서열번호:39),
를 갖는 이중특이적 항 EpCAM 구조체의 결합 분석.
오른쪽으로의 변위(shift)는 결합을 나타낸다. 쥬르카트 세포에서 점선은 음성 대조군(오직 2차 항체)의 변위를 나타내고, 대시 선(dashed line)은 항-EpCAM-항-CD3 대조군 항체의 결합을 나타내고, 굵은 선은 관심대상의 이중특이적 구조체를 나타낸다. EpCAM-양성 카토 III-세포들을 사용하는 결합 측정법에서는, CD3 에의 모노클로날 항체 대신에 EpCAM 에의 모노클로날 항체가 양성 대조군으로 사용되었다.
도 16. CD3-양성 쥬르카트 세포에서 및 EpCAM-양성 카토 세포에서,
FACS 기반 측정법으로,
상이한 탈면역화된 항-CD3 부분:
(A) 3-1x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:49) 및
(B) 5-10x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:63)
를 갖는 이중특이적 항 EpCAM 구조체의 결합 분석.
오른쪽으로의 변위는 결합을 나타낸다.
도 17. 상응하는 탈면역화 되지않은 구조체에 비교한,
N-말단 위치에서 탈면역화된 항-CD3 부분 (디(di) 항-CD3) 항-CD3 (VH5/VL2)x3-1 (서열번호:31), 항-CD3 (VH5/VL2)x-5-10 (서열번호:37) 및 항-CD3 (VH5/VL2)x4-7 (서열번호:33) 를 갖는 EpCAM 구조체의 세포독성 측정법.
CB15 T 세포 클론 및 CHO-EpCAM 세포는 5:1 의 E:T 비율로 사용되었다. CHO-EpCAM 세포는 PKH26 염료로 염색되었고, 세포는 FACS 분석으로 이중특이적 단일쇄 항체 인큐베이션 후에 계수되었다.
도 18. 상응하는 탈면역화 되지않은 야생형 구조체에 비교한,
C-말단 위치에 탈면역화된 항-CD3 부분 3-1x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:49) 및 5-10x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:63)을 갖는 EpCAM 구조체의 세포독성 측정법. 세포독성 측정법은 도 17과 동일하게 수행되었다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다:
하기 실시예에서 다수의 단일쇄 항-인간 CD3 항체가 인간에서의 감소된 면역원성을 나타내기 위해 설계되었다. 상이한 탈면역화된 항-인간 CD3 항체는 서로 결합된 4개의 상이한 VH 영역 (VH2 (서열번호: 69, 70), VH3 (서열번호: 71, 72), VH5 (서열번호:73, 74) 및 VH7 (서열번호: 75, 76)) 및 3개의 상이한 VL 영역 (VL1 (서열번호: 77, 78), VL2 영역(서열번호: 79, 80) 및 VL3 (서열번호: 81, 82))의 12개의 조합을 포함한다. 상기 언급된 VH 및 VL 영역의 아미노산 및 핵산 서열은 도 3-6에 나타난다. 설명된 것처럼, 탈면역화된 항-CD3 단일쇄 항체는 이중특이적 생산물을 형성하기 위해 항-CD19 단일쇄 항체 또는 항-EpCAM 단일쇄 항체와 결합되었다.
실시예 1. 탈면역화된 항- CD3 구조체의 클로닝 및 발현
1.1. 단일쇄 항체를 인코드하는 cDNA의 이동
탈면역화된, 항-CD3 단일쇄 항체를 인코드하는 DNA는 여기에서 항-CD3 카세트로서 언급된다. 이 항-CD3 카세트는 SGGGGS 링커 (서열번호: 176), 항-CD3 VH 영역 (서열번호: 110), 14 아미노산 GS 링커 (VEGGSGGSGGSGGSGGVD 링커 (서열번호: 68)), 및 항-CD3 VL 쇄 영역 (서열번호: 112)으로 이루어지고, 6 히스티딘 잔기가 뒤를 잇는다. 상기 언급된 DNA는 벡터 p-PCR-Script-Amp SK(+) (Stratagene)의 Srf1 부위에 클로닝되었다. 항-CD3 카세트의 DNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 1, 서열번호: 2 및 도 1에 나타낸다.
1.2 면역원성 T 세포 에피토프에 대한 서열의 컴퓨터 분석 및 탈면역화된 단일쇄 항체 서열의 디자인
항-CD3 카세트의 아미노산 서열 (서열번호: 2)이, WO 98/52976에 기술된 방법으로 가능한 T 세포 에피토프를 확인하기 위해 펩티드 쓰레딩(threading) 프로그램에 의해 분석되었다. 서열번호: 3 은 탈면역화된 링커 서열을 나타내고 서열번호: 68은 원래의 링커 서열을 나타낸다.
1.3 탈면역화된 단일쇄 항체 서열의 구축
항-CD3 카세트의 탈면역화된 판(versions)은 오버래핑 PCR 재조합 방법에 의해 구축되었다. pPCR-S-Amp SK+ 에서의 항-CD3 카세트 (서열번호: 1, 2)는 필요한 탈면역화된 서열의 돌연변이 유발(mutagenesis)을 위한 주형으로 사용되었다. 돌연변이 유발성 프라이머 쌍의 세트는 변형될 영역을 포함하여 합성되었다. 4개의 상이한 VH 및 3개의 상이한 VL 영역을 포함하는 탈면역화된 서열이 생성되었는데, 벡터 pPCR-S-Amp SK+ 에 Not I 에서 Hind III 단편으로서 클로닝되었고, 전체의 DNA 서열은 정확한 것으로 확인되었다. 4 개의 상이한 VH 및 3 개의 상이한 VK 영역이 모든 조합 (총 12)으로, PCR에 의해 또는 VH 영역의 3'말단에 도입된 독특한 BstE II 부위를 사용하여 결합되었다. 각각의 조합의 전체의 DNA 서열은 정확한 것으로 확인되었다. 상이한 탈면역화된 VH 영역 (서열번호: 70, 72, 74 및 76) 및 VL 영역 (서열번호: 78, 80 및 82)이, 항-CD3 구조체의 상응하는 본래의 탈면역화 되지않은 서열 (VH:서열번호: 110; VL:서열번호: 112)과 함께 표 9에 요약되었다.
Figure 112009068170296-pct00077
1.4 탈면역화된 단일쇄 항체 유전자의 발현 벡터로의 이동
탈면역화된 항-CD3 카세트는 pPCR-S-Amp-SK+ 로부터 BspE I및 Sal I 으로 절단되었고 VLCD19-VHCD19-VHCD3-VLCD3 를 포함하는 발현 벡터 pEF 로 클로닝되었다. pEF-DHFR 벡터의 CD3 부분은 각각의 탈면역화된 항-CD3 카세트로 BspE I 부위 내지 Sal I 부위까지 대체되고, 하기 12 구조체가 그 결과이다:
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH2/VL1) (서열번호: 177, 178)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH2/VL2) (서열번호: 179, 180)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH2/VL3) (서열번호: 181, 182)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH3/VL1) (서열번호: 183, 184)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH3/VL2) (서열번호: 185, 186)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH3/VL3) (서열번호: 187, 188)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호: 189, 190)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호: 191, 192)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH5/VL3) (서열번호: 193, 194)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호: 195, 196)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호: 197, 198)
pEF 항-CD19x항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호: 199, 200).
상기 구조체는 또한 단백질 분비를 가능하게 하기 위해 뮤린 IgG 중쇄 리더(leader)를 포함한다. 발현 벡터의 탈면역화된 항-CD3 카세트의 DNA 서열은 서열 프라이머 (서열번호: 28 및 29)를 사용하여 확인되었다. pEF 벡터 내에서 BspE I 부위 내지 Sal I 부위까지의 12개의 탈면역화된 항-CD3 카세트의 DNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 177-200에 나타낸다.
1.5 항체 구조체의 생산
상기 벡터의 대장균 K12로의 형질전환 후에, 상이한 발현 벡터의 트랜스펙션-등급 DNA 가 제조되었다. 분비된 단백질은 CHO-dhfr- 세포에서 생산되었다. 일시적인(transient) 생산을 위해, 세포 배양 상청액이 트랜스펙션 후에 2일간 수확되었다. 안정한 트랜스펙트된 세포를 생성하기 위해, 세포들은 트랜스펙션 후에 2일간 선택 배지에 두었다. 5번의 계대(passage) 후에, 안정한 풀(pool)이 얻어졌다. 이어서, 단일 클론이 한계희석법으로 확인되었다. 정제 과정을 촉진하기 위해, 세포는 무혈청 배지에 적응되었다. 항체 구조체는 약 1L의 상청액으로부터 정제되었다.
생산 수준은 ELISA로 테스트되었다. 항-CD19 및 탈면역화된 항-CD3 구조체를 포함하는 상이한 구조체 사이에서 분비된 항체 수준에서의 어떠한 주요 차이도 관찰되지 않았다.
실시예 2: 결합 측정법
탈면역화된 구조체의 CD3 및 CD19 에의 결합 효능을 분석하기 위해, FACS-기반의 측정법이 수행되었다. 처음에는, 조(crude) 상청액이 CD3-풍부화된 PBMCs 또는 CD19-양성 NALM-6 세포에 대한 결합에 대해 테스트되었다. 세포는 희석되지 않은 상청액과 함께 8℃에서 30분간 인큐베이트되었다. 두 번의 세척 단계 직후, 세포는 동일한 조건에서 항-His 항체 (Qiagen)로 표지되었다. 추가의 세척 단계 후에, 구조체의 결합이 FITC-접합된 양(sheep) 항-마우스 항체 (Sigma)로 검출되었다. 세포는 FACS Calibur 세포계수기 (B&D)로 분석되었다. 대조군으로서 항-CD19x항-CD3 의 상청액 및 GFP-트랜스펙트된 세포가 포함되었다. CD3 및 2차 항체는 음성 대조군으로서 사용되었고 그것의 평균 형광 강도는 약 3.5 (MFI ca. 3.5)를 보였다. 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190), 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192), 항-CD3 (VH5/VL3) (서열번호:194), 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 및 항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200) 를 포함하는 항-CD19x항-CD3 구조체는 MFI가 적어도 90 이었고, 그래서 약 25배 더 강하게 결합하였다. 탈면역화 되지않은 항-CD19x항-CD3 구조체인 양성대조군은, MFI가 60 부근까지 이르러서, 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190), 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192), 항-CD3 (VH5/VL3) (서열번호:194), 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 및 항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200) 를 포함하는 탈면역화된 구조체가 CD3 에 매우 높은 효능으로 결합하는 것을 보였다. 제2 실험에서, 항-CD19 및 항-CD3: 항-CD3 (VH2/VL1) (서열번호:178), 항-CD3 (VH2/VL2) (서열번호:180), 항-CD3 (VH2/VL3) (서열번호:182, 항-CD3 (VH3/VL1) (서열번호:184), 항-CD3 (VH3/VL2) (서열번호:186) 및 항-CD3 (VH3/VL3) (서열번호:188) 를 포함하는 구조체가, 음성 대조군과 비슷한 결합을 보였다 (평균형광강도 약 6, (MFI ca. 6)).
FACS-기반의 결합 측정법은 또한 CD19에 대해 수행되었다. 이 실험에서 CD19 및 2차 항체는 음성 대조군이었다. 이 실험에서, 모든 측정된 구조체의 MFI가 적어도 80 이었고, 음성대조군의 평균형광강도는 약 3(MFI ca. 3) 이었다.
그래서, 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190), 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192), 항-CD3 (VH5/VL3) (서열번호:194), 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 및 항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200) 를 포함하는 구조체는 비-변형된 항-CD19x항-CD3 (서열번호:204)와 같이 CD3 및 CD19 에도 결합하는 것으로 판명되었다. 그렇지만, 구조체 항-CD3 (VH2/VL1) (서열번호:178), 항-CD3 (VH2/VL2) (서열번호:180), 항-CD3 (VH2/VL3) (서열번호:182), 항-CD3 (VH3/VL1) (서열번호:184), 항-CD3 (VH3/VL2) (서열번호:186), 항-CD3 (VH3/VL3) (서열번호:188) 는 항-CD3 결합 능력을 완전히 잃어버렸고, 반면에 CD19 결합은 완전히 유지되었다 (도 7).
그래서, 탈면역화된 중쇄가 결합 특이성 및 강도에서 우세하다는 것이 보여졌다. 그 결과, VH5 및 VH7 그룹을 갖는 항-CD3 구조체가 정제되었고, 세포 독성활성에 대해 분석되었다.
실시예 3. 높은 결합 친화도를 보이는 변이체의 발현 및 정제
탈면역화된 항-CD19x항-CD3 단백질 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190), 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192), 항-CD3 (VH5/VL3) (서열번호:194), 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 및 항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200) 가 중국 햄스터 난소 세포 (CHO) 에서 발현되었다.
탈면역화된 항-CD3 부분을 포함하는 이중특이적 단일쇄 구조체를 정제하기 위해, CHO-CD19 세포를 수확하기 전 7일간 HiClone CHO 변형된 DMEM 배지 (HiQ)?로 회전 병(roller bottle)에서 키웠다. 세포는 원심분리에 의해 분리하였으며, 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 보관되었다.
Akta FPLC System? (Pharmacia) 및 Unicorn Software?이 크로마토그래피를 위해 사용되었다. 모든 화학물질은 연구 등급이었고 Sigma (Deisenhofen) 또는 Merck (Darmstadt)로부터 구입하였다.
소수성 전하 유도 크로마토그래피(Hydrophobic charge induction chromatography)가 완충액 A1 (20 mM Tris pH 7.2)로 평형화된 XK16/60 컬럼 (Pharmacia)에 로딩된 MEP Hypercel? 배지에서 수행되었다. 500ml 의 세포 배양 상청액이 3 ml/분 의 유속으로 컬럼 (10 ml)에 적용되었다. 결합되지 않은 샘플은 완충액 A1으로 세척하여 제거되었으며, 결합된 단백질은 100% 완충액 B1 (20 mM 아세테이트 pH 3.5) 으로 용출되었다. 용출된 단백질 분획은 추가의 정제를 위해 풀링하였다.
제작자의 프로토콜에 따라 NiSO4가 로드된 HisTrap? 컬럼 (Pharmacia)을 사용하여 IMAC 이 수행되었다. 컬럼은 완충액 A2 (20 mM NaP pH 7.5, 0.4 M NaCl) 로 평형화되었고, 그 샘플은 완충액 A2 로 2:1 로 희석되어 pH 7 을 얻었다. 그 샘플은 1ml/분의 유속으로 컬럼 (2ml)에 적용되었고, 그 컬럼은 완충액 A2 로 세척되어 결합되지 않은 샘플을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B2 (20 mM NaP pH 7.5, 0.4 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)의 2 단계 그래디언트를 사용하여 용출되었다. 단계 1: 10 컬럼 부피의 20% 완충액 B2; 단계 2: 10 컬럼 부피의 100% 완충액 B2. 용출된 단백질 분획은 추가의 정제를 위해 풀링하였다.
겔여과 크로마토그래피가 PBS (Gibco)로 평형화된 Sephadex S200 HiPrep? 컬럼 (Pharmacia)에서 수행되었다. 용출된 단백질 샘플은 (유속 1ml/분)은 검출을 위해 SDS-Page 및 웨스턴 블롯을 행하였다 (도 11). 컬럼은 이전에 분자량 결정을 위해 보정되었다 (분자량 마커 키트, Sigma MW GF-200).
항-CD19x항-CD3 단백질의 탈면역화된 변이체는 소수성 전하 유도 크로마토그래피 (HCIC) (도 8), 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC) (도 9) 및 겔 여과 (도 10)를 포함하는 3단계 정제 방법으로 분리되었다. 이중특이적 구조체는 PBS 내의 겔여과에 의해 측정된 바와 같은 음성 조건하에서 52 kDa 의 분자량을 가졌다.
정제된 이중특이적 단백질은 미리 만들어진 4-12% Bis Tris 겔 (Invitrogen)을 사용하여 환원 조건하에서 SDS-PAGE로 분석되었다. 샘플 준비 및 적용은 제작자의 프로토콜을 따랐다. 분자량은 MultiMark? 단백질 표준 (Invitrogen) 으로 결정되었다. 겔은 콜로이드성 쿠마시 (Invitrogen 프로토콜)로 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 >95% (도 11a) 이었고 분자 크기는 52 kD이었다.
또한 항-CD19x항-CD3 단백질의 탈면역화된 변이체는 웨스턴 블롯에 의해 특이적으로 검출되었다. 웨스턴 블롯은 Optitran BA-S83? 막 및 Invitrogen Blot Module?로 제작자의 프로토콜에 따라 수행되었다. 사용된 항체는 Penta His (Quiagen) 및 알칼리 포스파타아제(AP) (Sigma)로 표지된 염소-항-마우스-Ig 이었고, 염색 용액은 BCIP/NBT 액체 (Sigma)이었다. 주요 신호는 SDS-PAGE 에서 52kD 의 주 밴드에 상응하는 것으로 보여졌다 (도 11b).
단백질 농도는 단백질 측정법 염료 (MicroBCA? Pierce) 및 IgG (Biorad)를 표준 단백질로 사용하여 측정되었다. 정제된 단백질 변이체의 최종 수율이 표 10에 요약되었는데, 모든 구조체가 높은 생산성을 보여주었으며 및 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190)을 갖는 구조체가 924.8 ㎍의 매우 좋은 수율을 보여준다.
탈면역화된 항-CD19-항-CD3 구조체의 단백질 수율
탈면역화된 CD3 구조체 수율 [㎍/상청액]
CD19x항 CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190) 924.8
CD19x항 CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192) 446.7
CD19x항 CD3 (VH5/VL3) (서열번호:194) 218.4
CD19x항 CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196) 268.5
CD19x항 CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 553.4
CD19x항 CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200) 477.3
CD19x항-CD3 (VH5/ VL2) 및 CD19x항-CD3(VH7/VL2) 구조체의 생산성은 상응하는 탈면역화 되지않은 구조체와 비교되었다. 그 결과는 표 11에 나타냈다.
상응하는 탈면역화 되지않은 구조체와 비교된 탈면역화된 이중특이적 구조체의 수율
구조체 수율 (㎍/l)
CD19x항-CD3 62
CD19x항CD3 (VH5/VL2) 204
CD19x항CD3 (VH7/VL2) 310
표 11 은 탈면역화된 CD3 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 구조체가 상응하는 탈면역화 되지않은 구조체보다 훨씬 높은 (적어도 3배) 생산성을 갖는다는 것을 명확하게 증명한다.
실시예 4. 항- CD3 구조체의 FACS 기반의 결합 측정법
항-CD19 및 항-CD3를 포함하는 선택된 정제된 항체 구조체의 결합은 다양한 농도에서 실시예 2에 상기 기술된 바와 같이 검출되었다. CD3 결합 측정법에서, CD3 양성 세포와 함께 인큐베이트된 음성 대조군 2차 항체 (항-His, FITC-접합된)는 MFI가 약 2.5 이었고, 양성 대조군 탈면역화된 항CD19x항-CD3 이중특이적 단일쇄 항체는 1 ㎍/ml 농도에서 약 70, 5 ㎍/ml 농도에서 50 이었다 (도 12A). 1 ㎍/ml 농도에서, 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190), 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 및 항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200) 탈면역화된 이중특이적 항체의 MFI 수치는 10-20이었고; 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190) 가 가장 높았다 (20). 5 ㎍/ml 에서, 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:198) 의 MFI가 25 에 달한 반면, 항-CD3 (VH7/VL1) (서열번호:196), 항-CD3 (VH7/VL3) (서열번호:200) 및 항-CD3 (VH5/VL1) (서열번호:190) 의 MFI 는 적어도 40 이었다. 따라서 탈면역화 되지않은 양성 대조군과 동일한 결합 효능을 보였다. 5 ㎍/ml 의 농도에서, 탈면역화된 항-CD3 부분 VH5/VL1 (서열번호:190), VH7/VL1 (서열번호:196), VH7/VL2 (서열번호:198), VH7/VL3 (서열번호:200) 를 갖는 강한 결합 구조체는 탈면역화 되지않은 항-CD19x항-CD3 (서열번호:204) 뿐만 아니라 CD3 에도 결합했다.
모든 항체 구조체가 CD19에 높은 효능으로 결합했고 MFI가 약 200 이었으며, 한편 탈면역화 되지않은 항-CD19x항-CD3 구조체 (서열번호:204) 는 80 MFI를 보였다. 상이한 구조체들에 대해 테스트된 농도에서 CD19 결합에 대한 차이가 발견되지 않았다 (도 12B).
실시예 5. 세포독성 측정법
항-CD19x항-CD3 은 CD19-양성 표적 세포에 대한 T 세포 의존성 세포독성을 매개한다. 이것은 항-CD19x항-CD3의 생물학적 효력(potency)의 결정을 위해 시험관 내에서 분석되었다.
이러한 목적을 위해, 형광 표지된 CD19-양성 NALM-6 표적 세포가, 항-CD19x항-CD3의 존재하에서 작동 세포로서 임의의 기증자의 분리된 PBMC 또는 CB15 T-세포 (표준화된 T-세포주)와 함께 인큐베이트되었다. 습윤화된 인큐베이터에서 37℃에서 4시간 동안의 인큐베이션 후에, 표적세포로부터 상청액으로의 형광 염료의 방출이 분광형광계수기에서 측정된다. 항-CD19x항-CD3 없이 인큐베이트된 표적 세포 및 인큐베이트 마지막에 사포닌 첨가에 의해 완전히 용해된 표적 세포는 각각 음성 및 양성 대조군으로 작용한다. 특정 항-CD19x항-CD3 농도에서 매개된 특정 세포독성은 하기 식으로부터 계산될 수 있다:
Figure 112006034156683-pct00018
용량 반응(dose response)이, EC50 수치를 특정하기 위해, 0.4 pg/ml 항-CD19x항-CD3 로부터 100 ng/ml 항-CD19x항-CD3 까지 분석되었다. 비록 EC50 수치가 항-CD19x항-CD3 의 생물학적 효능을 기술하지만, 절대 수치는 작동 세포의 공급원에 따라 상당히 달라질 것이다. 그래서 상대 효능은 하기 식에 기반하여 항-CD19x항-CD3 기준 물질에 비교하여 계산된다:
Figure 112006034156683-pct00019
항-CD19 및 탈면역화된 항-CD3를 포함하는 구조체의 세포독성 활성은 도 13에 나타난다. 정제된 탈면역화 되지않은 항-CD19x항-CD3 은 대조군으로 사용되었다. 탈면역화된 구조체의 EC50 수치는 21.9-81.6 pg/ml 의 범위이었고, 반면 탈면역화 되지않은 항-CD19x항-CD3 구조체의 EC50 수치는 22.7 pg/ml 이었다. 그래서, 모든 탈면역화된 구조체는 탈면역화 되지않은 분자에 필적할 만한 EC50 수치를 나타냈다.
실시예 6. T-세포 증식 측정법
20 명의 건장한 기증자가 HLA-DR 타이핑 기반의 T 세포 측정법에서 스크리닝을 위해 선택되었다 (표 12). 이것은 T 세포 측정법에서 세계 인구에서 발현되는 DR 대립유전자(allele)의 80% 초과에 대해 펩티드의 스크리닝을 가능하게 한다.
탈면역화된 및 탈면역화 되지않은 항-CD3 scAb 로부터 얻은 펩티드의 면역원성을 테스트하기 위해 사용된 20 명의 건강한 기증자의 HLA DR 일배체형(haplotypes).
HLA DR 동종이인자형(Allotype)
1 DRB1*07, DRB1*15, DRB4*01, DRB5
2 DRB1*03, DRB1*04, DRB3, DRB4*01
3 DRB1*04, DRB1*07 및 DRB4*01
4 DRB1*07, DRB1*11, DRB4*01
5 DRB1*04, DRB1*07, DRB4*01
6 DRB1*01, DRB1*04, DRB4*01
7 DRB1*03, DRB1*07, DRB3, DRB4*01
8 DRB1*07, DRB1*11, DRB3, DRB4*01
9 DRB1*12. DRB1*15, DRB3, DRB5
10 DRB1*01, DRB1*09, DRB4*01
11 DRB1*03, DRB1*15, DRB3, DRB5
12 DRB1*10, DRB1*13, DRB3
13 DRB1*03, DRB1*15, DRB3, DRB5
14 DRB1*04, DRb1*15, DRB4*01, DRB5
15 DRB1*04, DRB1*13, DRB3, DRB4*01
16 DRB1*01, DRB1*13, DRB3
17 DRB1*01, DRB1*04, DRB4*01
18 DRB1*07, DRB1*13, DRB3, DRB4*01
19 DRB1*07, DRB1*16, DRB4*01, DRB5
20 DRB1*04, DRB1*15, DRB4*01, DRB5
6.1 T-세포 증식 측정법
펩티드는 Pepscan (네덜란드)으로부터 90% 이상의 순도로 얻었다. 20 명의 선택된 건강한 기증자 (표 12)로부터의 말초혈액 단핵 세포 (PBMC)가 1 및 5μM의 3배수 웰에서 개별 펩티드를 스크리닝하는데 사용되었다. 두 개의 양성 대조군 펩티드 (C32 및 C49) 및 열쇠구멍삿갓조개헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin) (KLH) 이 측정법에 포함되었다. 세포와 펩티드의 인큐베이션 7일 후에, T 세포 증식을 평가하기 위해, 1μCi/웰 의 3H-티미딘 으로 18 시간의 펄스가 사용되었다. 이들 데이터는 하기 자극 지수로 표현된다:
Figure 112006034156683-pct00020
T 세포 에피토프는 2 보다 큰 자극 지수 (SI)를 주는 펩티드로서 정의된다.
두개의 독립적인 실행으로부터의 결과는 탈면역화되지 않은 항-CD3 서열 내의 22 개의 MHC 결합 펩티드 중의 5개가 인간의 T 세포 증식을 유도하는 능력이 있다는 것을 나타낸다 (SI>2). 이와는 대조적으로, 상응하는 탈면역화된 분자들은 어느것도 T 세포 증식을 유도하지 않았다. 표 13은 T 세포 증식 측정법 결과를 요약하였는데, 2개의 독립적인 실행의 평균 SI 수치를 보여 준다.
데이터는 또한 농도 의존적 효과를 보여주는데, 이에 의해 각각의 탈면역화 되지 않은 결합 분자들은 사용된 두 개의 농도 (1μm 또는 5μm)에서 오직 하나에서만 SI' > 2를 나타내었다. 상이한 농도에서의 반응의 차이는, 개별 펩티드들이 T 세포의 증식을 유도하는 최적의 농도를 가질 것이라는 사실에 의해 설명된다. 만약 이 농도를 넘어서면, 증식이 감소할 수 있다 (높은 펩티드 농도는 세포 증식에 억제 효과를 가질 수 있다). 이것은, 몇몇 경우에, 왜 증식이 더 낮은 농도에서 발견되고, 더 높은 농도에서 발견되지 않는지를 설명해 준다. 경험으로부터, 펩티드가 T 세포 에피토프를 포함하고 있다면, T 세포 증식은 사용된 하나 또는 두개의 농도에서 발견될 것이다. 이들 데이터는 탈면역화가 성공적으로 T 세포 에피토프를 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:19) 및 항-CD3 (VH7/VL2) (서열번호:25)로부터 제거했다는 것을 증명하였다. 탈면역화 되지않은 항-CD3 서열로부터의 약 75%의 MHC 결합 펩티드들이 T 세포 증식을 유도하지 않았다는 사실은 인간 면역 시스템의 이들 펩티드들에 대한 내성(tolerance) 또는 인간 T 세포 레퍼토리(repertoire)가 이들 특정 펩티드들을 인식할 수 없음에 의해 설명된다.
양성 (SI>2) 마우스 펩티드 및 상응하는 탈면역화된 펩티드의 비교 데이터의 요약
　 　 　 탈면역화 되지않은
항- CD3 		탈면역화된
항- CD3
펩티드 동종이인자형 농도 평균 SI 평균 SI
영역 　 (μM) 　 　
6-20 5 5 2.51 0.77
74-86 5 1 2.52 0.97
　 　 　 　 0.96
90-102 5 5 2.21 0.56
　 　 　 　 1.38
90-102 6 5 2.24 0.90
　 　 　 　 0.82
90-102 11 5 2.23 0.83
　 　 　 　 0.78
162-174 5 1 3.82 0.59
216-230 10 1 2.12 1.03
실시예 7. 항-CD3 (VH5), 항-CD3 (VH7), 항-CD3 (VH2) 및 항-CD3 (VH3) 의 탈면역화 되지않은 항-CD3 VH 와의 상동성 정렬
탈면역화 되지않은 CD3 항체의 가변 중(heavy) 영역, VH5 (서열번호:74), VH7 (서열번호:76), VH2 (서열번호:70) 및 VH3 (서열번호:72)가 Vector NTI Advance (Informax, Inc., USA)사의 AlingnX　프로그램을 사용하여 정렬되었다. 사용된 Clustal W 알고리듬은 Nucleic Acid Research, 22 (22): 4673-4860, 1994 에 기술되어 있다. 상기 정렬은 도 14에 나타냈다. 상기 정렬로부터 CDR1에 대한 놀랍게도 좋은 결합을 보이는 가변 영역 VH5 및 VH7 는 골격 1 에서 CDR1로의 전이영역에 서열 ASGYTF를 갖는다. 또한, 결합을 보이지 않는 VH 영역 (VH2 (서열번호:70) 및 VH3 (서열번호:72))는 골격 1 에서 CDR1로의 전이(transition)에 서열 ASGYTA 를 포함한다. 따라서, T 세포 에피토프를 생성시키는 감소된 경향을 갖고 CD3에 결합하는 구조체를 얻기 위해, 상기 구조체는 골격 1 에서 CDR1로의 전이(transition)에 서열 ASGYTF 를 포함해야 한다. 놀랍게도 상기 언급된 서열 ASGYTF을 포함하고 CD 3에 결합하고 T 세포 에피토프를 생성하는 감소된 경향을 보이는 가변 중 영역이 좋은 결합을 보였다.
실시예 8. 탈면역화된 항- CD3 및 항- EpCAM 을 포함하는 구조체의 클로닝
본 발명의 탈면역화된 항-CD3 폴리펩티드가 다른 표적을 갖는 기능적 구조체의 일부가 될 수 있다는 것을 입증하기 위해, 탈면역화된 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:19) 및 상이한 항-EpCAM 단일쇄 항체(3-1 (서열번호:137, 139), 3-5 (서열번호:141, 143), 4-1 (서열번호:145, 147), 4-7 (서열번호:149, 151), 5-10 (서열번호:133, 135))를 포함하는 다수의 이중특이적 구조체가 생성되었다.
8.1 탈면역화된 항-CD3 부분 (서열번호: 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 및 39)을 포함하는 C-말단 EpCAM-바인더의 클로닝
8.1.1 항-CD19x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체 (서열번호:192)로부터 탈면역화된 항-CD3 의 증폭
N-말단의 탈면역화된 항-CD3(VH5/VL2)는, 탈면역화된 (CD19 x 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192)를 주형으로 사용하고 하기 프라이머를 사용하는 PCR에 의해 얻어졌다: (DI CD3 5-2 VH BsrGI AGGTGTACACTCCGACGTCCAACTGGTGCAGTCAG (서열번호:40), DI CD3 5-2 VL BspEI AATCCGGATTTGATCTCCACCTTGGTCCCG (서열번호:41).
8.1.2. VH CD3 - VL CD3 x VH EpCAM - VL EpCAM 배향으로 된 탈면역화된 항- CD3x 항- EpCAM 탈면역 화된 구조체 의 클로닝 및 발현
상기 언급된, 탈면역화된 항-CD3를 포함하는 PCR 생산물이 제한효소 BsrG I 및 BspE I 으로 절단되었고 뒤이어서 블루스크립트 KS 벡터 (Stratagene, La Jolla, CA) 에 클로닝되었는데, 이는 진핵생물의 분비 신호(리더 펩티드)의 아미노산 서열을 EcoRI/BsrGI-단편으로 포함한다. 이 구조체를 EcoRI 및 BspEI 로 절단한 후에 이로 인한 각각의 리더 펩티드를 갖는 항-CD3 scFv를 포함하는 DNA 단편이, pEF-DHFR- 벡터내에 C-말단 위치에 항 EpCAM scFv 3-1, 4-7, 또는 5-10를 포함하는 EcoRI/BspEI 절단된 플라스미드에 클로닝되었다. 서열분석(sequencing)에 의해 이중특이적 단일쇄에 대한 서열을 확인한 후에 (Sequiserve, Vaterstetten), 진핵 발현을 위해 상기 플라스미드는 DHFR 결핍 CHO 세포들에 트랜스펙트되었다. DHFR 결핍 CHO 세포들에서의 진핵 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566)에 기술된 바에 따라 수행하였다.
8.1.3. VH CD3 - VL CD3 x VL EpCAM - VH EpCAM 배향으로된 탈면역화된 항- CD3x 항- EpCAM 구조체의 클로닝 및 발현
15 아미노산 표준 링커 (서열번호:168)를 포함하는 VL-VH 배향의 항-EpCAM 4-7이 PCR에 의해 얻어졌다. 4-7 VH 영역 및 4-7 VL 영역은 하기 프라이머들에 의해 별개로 증폭되었다: (4-7 VL: 4-7 VL BspEI FOR CTGAAATCCGGAGGTGGTGGATCCGAGCTCGTGATGACCCAGACTCC (서열번호: 117), 4-7 VL GS15 REV GGAGCCGCCGCCGCCAGAACCACCACCACCTTTGATCTCAAGCTTGGTCCCC (서열번호: 118); 4-7 VH: 4-7 VH GS15 FOR GGCGGCGGCGGCTCCGGTGGTGGTGGTTCTGAGGTGCAGCTGCTCGAGCAG (서열번호: 42), 4-7 VH Sal I REV TTTTAAGTCGACCTAATGATGATGAT-GATGATGTGAGGAGACGGTGACCGTGG (서열번호: 43)). 뒤이은 융합 PCR 동안 PCR 생산물에 도입된 오버랩핑 상보적 서열이 사용되어 15-아미노산 (G4S1)3 (단일-문자 아미노산 코드) 링커 (표준 링커) (서열번호: 168) 의 코딩 서열을 형성하였다. 이 증폭 단계는 프라이머 쌍 4-7 VL BspEI FOR 및 4-7 VH Sal I REV (서열번호 42 및 43) 로 수행되었다.
15 아미노산 표준 ((G4S1)3) 링커를 포함하는 VL-VH 배향의 항-EpCAM 5-10 이 PCR에 의해 얻어졌다. 5-10 VH 영역 및 5-10 VL 영역은 하기 프라이머에 의해 별개로 증폭되었다 (5-10 VL: 5-10 VL BspEI FOR CTGAAATCCGGAGGTGGTGGATCCGAGCTCGTGATGACACAGTCTCCAT (서열번호:44), 5-10 VL GS15 REV GGAGCCGCCGCCGCCAGAACCACCACCACCTTTGATCTCAAGCTTGGTCCCAG; (서열번호:45) 5-10 VH: 5-10 VH GS15 FOR GGCGGCGGCGGCTCCGGTGGTGGTGGTTCTGAGGTGCAGCTGCTCGAGC (서열번호:46), 5-10 VH SalI REV TTTTAAGTCGACCTAATGATGATGATGATGATGTGAGGAGACGGTGACCGTGG (서열번호:47). 뒤이은 융합 PCR 동안 PCR 생산물에 도입된 오버랩핑 상보적 서열이 사용되어 15-아미노산 (G4S1)3 (단일-문자 아미노산 코드) 링커 (표준 링커) (서열번호:168) 의 코딩 서열을 형성하였다. 이 증폭 단계는 프라이머 쌍 5-10 VL BspE I FOR 및 5-10 VH Sal I REV 로 수행되었다.
상기 PCR 생산물 (5-10 VL-VH 및 4-7 VL-VH)은 항-CD3 구조체 (VH5/VL2)를 포함하는 pEF-DHFR 벡터로 클로닝되었다. 서열분석에 의해 이중특이적 단일쇄를 코딩하는 서열을 확인한 후에, 플라스미드는 진핵 발현을 위해 DHFR 결핍 CHO 세포에 트랜스펙트시켰다. DHFR 결핍 CHO 세포에서 진핵 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566)에 설명된 대로 수행되었다.
8.1.4. 탈면역화된 항- CD3x 항- EpCAM 구조체의 EpCAM 및 CD3 로의 결합
N-말단 배향에서 항-CD3 부분을 갖는 이중특이적 단일쇄 분자의 EpCAM 및 CD3로의 결합은 FACS 분석에 의해 확인되었다. 이 목적을 위해, EpCAM 양성 인간 위 암 세포주 카토 III (ATCC HTB-103)가 사용되었다. 항-CD3 부분의 결합은 쥬르카트 세포 (ATCC TIB 152)에서 증명되었다.
세포는 공급자의 권고에 따라 배양되었고, 2% FCS (태아 송아지 혈청)가 첨가된 50㎕ PBS에서 200000 개의 세포가 10㎍/㎖ 의 구조체와 함께 배양되었다. 구조체의 결합은 2% FCS 가 첨가된 PBS에서 2㎍/ml의 항-His 항체 (Penta-His 항체, Quiagen, Hilden, FRG에서 구입)로 검출되었다. 두번째 단계로, 2% FCS가 첨가된 50㎕의 PBS 내에 1:100으로 희석된, 염소 항-마우스 IgG 로부터 유래된, R-피코에리트린-접합된(R-Phycoerythrin-conjugated) 친화성 정제된 F(ab')2 이 사용되었다 (Dianova, Hamburg, FRG에서 구입). 샘플은 FACSscan (BD biosciences, Heidelberg, FRG) 으로 측정되었다.
FACS 분석의 결과는 도 15에 나타낸다. 탈면역화된 항-CD3 부분을 포함하는 모든 구조체는, EpCAM 양성 카토III 세포 상에서 탈면역화 되지않은 항-EpCAM (M79)x항-CD3 이중특이적 단일쇄 항체 보다 더욱 강한 결합을 나타내었다.
8.2 탈면역화된 항- CD3 부분을 포함하는 N-말단 EpCAM 바인더의 클로닝
8.2.1 항- EpCAM x 항- CD3 구조체 의 클로닝
8.2.1.1 탈면역화된 3-1x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체 의 클로닝(서열번호:48, 49):
탈면역화된 구조체 3-1x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호: 48)는 탈면역화 되지않은 구조체 항-EpCAM (3-1)x항-CD3로부터 유래되었다. 항-EpCAM 항체 3-1의 VH 및 VL 영역은 서열번호:137 및 139에 나타내었다. 플라스미드 pEF-DHFR-3-1x 항-CD3 및 pEF 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192)는, 벡터 및 인서트 항-CD3 (VH5/VL2) 삽입체를 각각 분리하기 위해 BspEI 및 SalI (Biolabs)으로 소화되었다. BspEI-SalI-소화된 벡터는 탈인산화되고 0.7% 아가로스겔에서 정제되었고, 인서트는 1.5% 아가로스겔에서 정제되었다.
정제된 단편 (BspEI-SalI)은 이어서 pEF-DHFR 벡터의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 최종 3-1x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체 (서열번호:48, 49)는 제한 소화 및 전체 인서트의 DNA 서열분석에 의해 확인되었다.
탈면역화 되지않은 3-1x항-CD3 구조체의 클로닝:
3-1x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝을 위해, 상응하는 탈면역화 되지않은 구조체가 하기와 같이 생성되었다.
VH-VL 배향에서의 C-말단 3-1이 탈면역화 되지않은 3-1 x 항-CD3 분자의 구축을 위해 PCR에 의해 얻어졌다. 3-1 VH-VL 을 두부분으로 포함하는 단편 I 및 II 가 각각 프라이머 쌍 me 91a (서열번호: 53) /me 90 (서열번호: 52) 및 me 83 (서열번호: 50) /me 84 (서열번호: 51)를 사용하여 PCR에 의해 증폭되었다. 핫 스타트 PCR (Hot Start PCR)이 Roche Diagnostics사의 Expand High Fidelity System을 사용하여 수행되었다. 20 주기 (94℃/30초; 60℃/1분; 72℃/1분) 가 증폭을 위해 사용되었고, 이어서 72℃에서 3분 동안의 1 주기가 수행되었다.
PCR 단편 I 및 II는 1.5% 아가로스겔에서 전기영동을 행하였다. 단편은 혼합되어 (각각 1 ng) 전체 3-1을 포함하는 단편 III 의 증폭을 위한 프라이머 쌍 me 91a (서열번호: 53) 및 me 84 (서열번호: 51)으로 수행되는 다음번 PCR 반응을 위한 주형으로 사용되었다. PCR 은 상기 기술된 대로 수행되었으나 어닐링 온도(annealing temperature)는 68℃로 하였다. 단편 III 는 아가로오스 겔에서 정제되었고 BsrGI 및 BspEI (Biolabs)으로 소화되었고, 정제되고 뒤이어서 pEF-DHFR-항 EpCAM (M79) X 항-CD3 구조체의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 이 클로닝된 영역은 제한효소 및 DAN-서열분석에 의해 확인되었다.
사용된 프라이머의 서열은 다음과 같다:
Me 83: 5'-GGT TCT GGC GGC GGC GGC TCC GGT GGT GGT GGT TCT GAG GTG CAG CTG CTC GA CAG TCT G -3' (서열번호: 50)
Me 84: 5'- GTG CTC CGG AGG AGA CGG TGA CCG TGG TCC CTT GGC CCC AG -3' (서열번호: 51)
Me 90: 5'- CCG GAG CCG CCG CCG CCA GAA CCA CCA CCA CCT TTG ATC TCA AGC TTG GTC CC -3' (서열번호: 52)
Me 91a: 5'- GGA TTG TAC A CTCC GA GCT CGT CAT GAC CCA GTC TCC ATC TTA TCT TGC TGC -3' (서열번호: 53)
8.2.1.2 탈면역화된 3-5x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝 (서열번호:54, 55):
VH-VL 배향에서 C-말단 3-5 는 3-5 x항-CD3 분자의 구축을 위한 PCR 에 의해 얻어졌다. 항-EpCAM 항체 3-5 의 VH 및 VL 영역은 서열번호:141 및 143에 나타낸다. 플라스미드 pEF-DHFR-3-5x항-CD3 및 pEF 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호: 192)은 인서트 (3-5) 및 벡터 각각의 분리를 위해 EcoRI 및 BspEI (Biolabs)에 의해 소화되었다. 탈인산화된 벡터 (EcoRI 및 BspEI 소화된) 및 인서트는 아가로스겔-전기영동에 의해 정제되었다.
정제된 단편 (EcoRI-BspEI)은 pEF-DHFR 벡터의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 최종 3-5x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:54) 구조체는 제한 소화에 의해 확인되었다.
탈면역화 되지않은 3-5x항- CD3 구조체의 클로닝 :
3-5x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝을 위해, 상응하는 탈면역화 되지않은 구조체가 하기와 같이 생성되었다.
3-5를 두부분으로 포함하는 단편 I 및 II는 3-1x항-CD3에 대해 기술된 조건에 따라 각각 프라이머 쌍 me 81 (서열번호: 56) /me 90 (서열번호: 52) 및 me 83 (서열번호: 50) /me 84 (서열번호: 51)을 사용하여 PCR에 의해 증폭되었다. PCR 단편 I 및 II 를 포함하는 아가로스겔 단편이, 전체 3-5를 포함하는 단편 III의 증폭을 위해 프라이머 쌍 me 81 (서열번호: 56) 및 me 84 (서열번호: 51)로 재증폭되었다. PCR 은 상기 기술된 바와 같이 수행되었다. 단편 III는 아가로스겔에서 정제되었고 BssHII 및 BspEI (Biolabs)로 소화되고, 정제되고, 이어서 pEF-DHFR클로닝 벡터의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 클로닝된 영역은 제한소화 및 DNA-서열분석에 의해 확인되었다.
Me81 프라이머의 서열(서열번호:56):
Me 81: 5'- GGA TGC GCG CGA GCT CGT GAT GAC CCA GAC TCCA CTC TCC -3'
8.2.1.3 탈면역화된 4-1x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝 (서열번호:57, 58):
VH-VL 배향에서의 C-말단 4-1 은, 4-1x항-CD3 분자의 구축을 위해 PCR에 의해 얻어졌다. 항-EpCAM 항체 4-1의 VH 및 VL 영역은 서열번호:145 및 147에 나타낸다. 플라스미드 pEF-DHFR-4-1x항-CD3 및 pEF 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192)는, 삽입체 (4-1) 및 벡터 각각의 분리를 위해 EcoRI 및 BspEI (Biolabs) 에 의해 소화되었다. 탈인산화된 벡터 (EcoRI 및 BspEI 로 절단됨) 및 인서트는 아가로스겔-전기영동에 의해 정제되었다.
정제된 단편 (EcoRI-BspEI)은 뒤이어서 벡터의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 최종 구조체 4-1x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:57)는 제한 소화에 의해 확인되었다.
탈면역화 되지않은 4-1x항- CD3 구조체의 클로닝 :
4-1x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝을 위해, 상응하는 탈면역화 되지않은 구조체가 하기와 같이 생성되었다.
4-1를 두 부분으로 포함하는 단편 I 및 II 가, 상기 기술된 조건으로 각각 프라이머 쌍 me 91a (서열번호: 53) /me 90 (서열번호: 452) 및 me 83 (서열번호: 50) /me 84 (서열번호: 51)로 PCR에 의해 증폭되었다.
PCR 단편 I 및 II 를 포함하는 아가로스겔 단편은, 전체 4-1을 포함하는 단편 III의 증폭을 위해, 프라이머 쌍 me 92a (서열번호: 59) 및 me 84 (서열번호: 51) 로 재증폭되었다. PCR 은 상기 기술된 바와 같이 수행되었으나, 다만 어닐링은 68℃에서 수행되었다. 단편 III 는 아가로스 겔에서 정제되었고, BsrGI 및 BspEI (Biolabs)으로 소화되었고, 정제되고 뒤이어서 pEF-DHFR-항 EpCAM (M79) X 항-CD3 클로닝 벡터 구조체의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 클로닝된 영역은 제한 소화 및 DNA 서열분석으로 확인되었다.
Me92a 프라이머의 서열 (서열번호: 59):
Me 92a: 5'- GGA TTG TAC A CTCC GA GCT CGT GAT GAC ACA GTCTCC ATC CTC C -3'
8.1.2.4 탈면역화된 4-7x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝 (서열번호: 60, 61):
VH-VL 배향에서 C-말단 4-7는 4-7 x항-CD3 의 구축을 위해 PCR 에 의해 얻어졌다. 항-EpCAM 항체 4-7 의 VH 및 VL 영역은 서열번호:149 및 151 에 나타낸다. 플라스미드 pEF-DHFR-4-7x항-CD3 및 pEF 항-CD3 VH5/VL2 (서열번호:192)는 인서트 (4-7) 및 벡터 각각의 분리를 위해 EcoRI 및 BspEI (Biolabs)로 절단되었다. 탈인산화된 벡터 (EcoRI 및 BspEI로 소화됨) 및 인서트는 아가로스겔-전기영동에 의해 정제되었다.
정제된 단편 (EcoRI-BspEI)은 뒤이어서 pEF-DHFR 벡터의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 최종 구조체 4-7x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:60) 는 제한 소화에 의해 확인되었다.
탈면역화 되지않은 구조체 4-7x항- CD3 의 클로닝 :
4-7x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝을 위해, 상응하는 탈면역화 되지않은 구조체가 하기와 같이 생성되었다.
4-7를 두 부분으로 포함하는 단편 I 및 II 가, 각각 상기 언급된 조건으로 각각 프라이머 쌍 me 81 (서열번호:56) /me 90 (서열번호:52) 및 me 83 (서열번호:50) /me 84 (서열번호:51) 를 사용하여 PCR에 의해 증폭되었다.
PCR 단편 I 및 II 를 포함하는 아가로스겔 단편은, 전체 4-7 VH 및 VL 쇄를 포함하는 단편 III를 증폭시키기 위해 프라이머 쌍 me 81 (서열번호:56) 및 me 84 (서열번호:51)로 재증폭되었다. PCR 은 상기 기술한 바와 같이 수행되었다. 단편 III는 아가로스겔에서 정제되었고 및 BssHII 및 BspEI (Biolabs)로 소화되었고, 정제되고 뒤이어서 pEF-DHFR 클로닝 벡터의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 클로닝된 영역은 제한 소화 및 DNA 서열분석으로 확인되었다.
8.1.2.5 탈면역화된 5-10x 항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝 (서열번호: 62, 63 ):
VH-VL 배향에서 C-말단 5-10는 5-10 x항-CD3 분자의 구축을 위해 PCR 에 의해 얻어졌다. 항-EpCAM 항체 5-10의 VH 및 VL 영역은 서열번호:133 및 135에 나타낸다. 플라스미드 pEF-DHFR-5-10x항-CD3 및 pEF 항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:192)는, 인서트 (5-10) 및 벡터 각각의 분리를 위해 EcoRI 및 BspEI (Biolabs)로 소화되었다. 탈인산화된 벡터 (EcoRI 및 BspEI 로 절단됨) 및 인서트는 아가로스겔-전기영동에 의해 정제되었다.
정제된 단편 (EcoRI-BspEI)은 뒤이어 pEF-DHFR 벡터의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 최종 구조체 5-10x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호: 62) 는 제한 소화 및 DNA 서열분석에 의해 확인되었다.
탈면역화 되지않은 5-10x항- CD3 구조체의 클로닝
5-10x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체의 클로닝을 위해, 상응하는 탈면역화 되지않은 구조체가 하기와 같이 생성되었다.
5-10를 두 부분으로 포함하는 단편 I 및 II 가, 상기 언급된 조건으로, 각각 프라이머 쌍 me 92a (서열번호: 59) /me 90 (서열번호: 52) 및 me 83 (서열번호: 50) /me 84 (서열번호: 51) 를 사용하여 PCR 에 의해 증폭되었다.
PCR 단편 I 및 II를 포함하는 아가로스겔 단편은, 전체 5-10을 포함하는 단편 III의 증폭을 위해, 프라이머 쌍 me 92a 서열번호: 59) 및 me 84 (서열번호: 51)로 재증폭되었다. PCR 은 상기 기술된 대로 수행되었으나, 어닐링은 68℃에서 수행되었다. 단편 III 는 아가로스 겔에서 정제되었고, BsrGI 및 BspEI (Biolabs)으로 소화되었고, 정제되고 뒤이어서 pEF-DHFR-항 EpCAM (M79) x 항-CD3 클로닝 벡터의 상응하는 부위에 클로닝되었다. 클로닝된 영역은 제한 소화 및 DNA 서열분석으로 확인되었다.
8.2.2 N-말단 위치에서 항-EpCAM을 갖는 항 EpCAMx탈면역화된-항-CD3 분자들의 발현:
DHFR 유전자가 결핍된 CHO-세포는 10% 태아 송아지 혈청 (Life Technologies, 65℃ 에서 30 분동안 열 불활성화) 및 HT (하이포잔틴 및 티미딘; Life Technologies)를 보충한 알파 MEM 배지 (Life Technologies, cat.no: 32561)에서 유지되었다. 그 세포는 pEF-DHFR-3-1x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호: 48), 및 pEF-dHFR-5-10x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:62)로 Lipofectamine 2000 kit? (Invitrogen)를 사용하여 제조사에 의해 제공된 제작자의 설명서에 의해 트랜스펙트되었다. 48시간 후에, 선택 배지 (열 불활성된 10% 투석된 태아 송아지 혈청 (Life Technologies)을 포함하는 알파 MEM 배지)에서 선택을 수행하였다. 3-4주후, 세포 배양 상청액이 수집되었고, 4℃에서 10 분간 300g 에서 원심분리하여 세포 및 세포 찌꺼기(debris)를 제거하였다. 이중특이적 항체를 포함하는 상청액은 추가적 분석까지 -20℃ 에서 보관하였다.
8.2.3 이중특이적 항-EpCAMx항-CD3 변이체의 결합 분석:
(CD3 결합을 위한) 250000 쥬르카트 세포 및 (EpCAM 결합을 위한) 카토 세포가 독립적으로 이중특이적 구조체 (pEF-DHFR-3-1x항-CD3 (VH5/VL2) (각각 Nr.50, 서열번호: 48) 및 pEF-DHFR-5-10x항-CD3 (VH5/VL2) (Nr.54) (서열번호:62))를 포함하는 세포 배양 상청액 (50 ㎕)과 함께 45 분동안 4℃에서 배양되었다. 그후에, 세포는 FACS 완충액(1% 태아 송아지 혈청 (FCS) 및 0.05% 소디움 아자이드(sodium azide)를 포함하는 인산염-완충된 식염수)으로 두번 세척되었고, 마우스 항-His 항체 (Dianova, DIA910)과 함께 60 분동안 4℃에서 인큐베이트되었다. 세척단계는 상기와 같이 수행되었다.
세포는 최종적으로 염소 항-마우스 Ig-FITC-접합된 항체 (BD 550003) 또는 PE와 접합된 항-마우스 IgG (Sigma, P8547)과 함께 배양되었다. 세척 단계 후에, FACS Calibur (B&D)를 이용하여 10,000 번의 경우가 분석되었다. 결합 측정법의 결과는 도 16에 나타냈다. 구조체 3-1x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:49) 및 5-10x항-CD3 (서열번호:63)는 쥬르카트 세포에서 CD3에, 그리고 카토 세포에서 CD19에 강한 결합을 보였다.
실시예 8.3. 탈면역화된 항-CD3 부분을 갖는 이중특이적 항 EpCAM 구조체의 정제
탈면역화된 항-CD3 영역 및 EpCAM-특이적 영역을 포함하는 구조체는 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC) 및 겔 여과를 포함하는 두 단계 정제에 의해 정제되었다. 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC) 및 겔 여과는 실시예 3.2에 설명된 바와 같이 수행되었다.
추가의 고 해상도 양이온교환크로마토그래피가 MiniS 컬럼 (Amersham)에서 수행되었고, 20mM MES 버퍼 pH 5.5로 평형화되었다. 샘플은 동일한 완충액을 사용하여 컬럼에 로딩하기 전에 1:3으로 희석하였다. 결합된 단백질은 평형 완충액에서 1M NaCl의 0-30% 농도구배 그래디언트로 용출되었다. 용출된 단백질 분획은 생활성 측정법에서 테스트되었다. 표 14는 정제된 탈면역화된 EpCAM 구조체의 수율을 보여준다. 모든 구조체는 효율적으로 생산될 수 있다. 놀랍게도 구조체 5-10x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:63)는 2200 ㎍/l 라는 극히 좋은 수율을 가졌다.
탈면역화된 EpCAM 구조체의 수율
구조체 단량체의 수율
[배양 리터당 정제된 단백질㎍]
항-CD3 (VH5/VL2)x4-7 (서열번호:33) 112.5
3-1x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:49) 87.5
항-CD3 (VH5/VL2)x3-1 (서열번호:31) 442.5
5-10x항-CD3 (VH5/VL2) (서열번호:63) 2200
항-CD 3 (VH5/VL2)x5-10 (서열번호:37) 80
실시예 8.4 탈면역화된 항-CD3 부분을 갖는 이중특이적 항-EpCAM 구조체의 세포독성 측정법
본 발명의 이중특이적 항체의 높은 생활성을 확인하기 위해, FACS 기반의 측정법이 수행되었다. CHO 세포가 상피세포 부착 분자 (EpCAM)로 트랜스펙트되었다. 이 트랜스펙션으로부터 유래된 세포 클론은 CHO-EpCAM 이라고 불리는데, 이 실험을 위해 사용되었다.
세포 독성 테스트를 위해, CHO-EpCAM (1.5x107) 세포는 혈청이 없도록 PBS로 두 번 세척하였고, 제작자의 설명서에 따라 PKH26 염료(Sigma-Aldrich 사)와 인큐베이트되었다. 염색후에, 세포는 RPMI/10% FCS로 두번 세척되었다.
세포는 계수되었고 CB15 작동 세포와 섞여졌다. CD4-양성 T 세포 클론 CB15은 독일의 Erlangen/Nuernberg 대학의 피켄셔 박사(Dr. Fickenscher)에 의해 제공되었다. 세포는 공급자의 권고에 따라서 배양되었다. 결과물인 세포 현탁액은 ml 당 400,000 표적 및 2　x　106 작동 세포를 포함하였다. 96웰 둥근 바닥 플레이트의 웰 당 혼합물 50　㎕가 사용되었다.
항체는 요구되는 농도로 RPMI/10% FCS에서 희석되었고, 이 용액의 50㎕ 가 세포 현탁액에 첨가되었다. 표준 반응은 16 시간동안 37℃/ 5% CO2 에서 인큐베이트되었다. 프로피디움 아이오다이드 가 최종농도 1 ㎍/㎖ 로 첨가되었다. 10분의 실온에서의 인큐베이션 후 세포는 FACS에 의해 분석되었다. 표적 세포의 양성 확인을 위해 PKH26 형광이 사용되었다. 세포독성은 모든 표적 세포들에 대한 PI 양성의 비율로서 측정되었다.
S자형 용량 반응 곡선(sigmoidal dose response curves)은 전형적으로 Prism Software (GraphPad Software 사, 샌디에고, 미국)에 의해 측정된 바와 같이 R2 값 >0.97 이었다. 세포 독성 측정법의 결과는 도 17 및 18에 나타낸다.
실시예 8.5. CHO 세포에서 EpCAM 결합 부분 및 탈면역화된 CD3 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자들의 생산성의 비교
탈면역화된 구조체의 생산성을 측정하기 위해 단백질 L ELISA 이 수행되었다. 생산성 데이터는 배치 배양으로부터 계산되었다.
8.5.1 세포 배양
탈면역화된 (CHO-DHFR-) 및 탈면역화 되지않은 (CHO-DHFR- 또는 CHO-K1)를 생산하는 CHO 세포주는, 37℃ 및 5% CO2 의 CO2 배양기 내에서, HyQ PF CHO LS 배지 + 4 mM L-글루타민 에서 배양되었다. 세포수 및 생존능은 트리판 블루를 사용하여 측정되었다. 세포 밀도는 1-2 x 105 세포/ml로 세팅되었다.
세포는 스피너 플라스크(spinner flasks)로 옮겨졌고 그래서 교반되는 배양의 조건으로 조정되었다. 작동 변수 세팅은 CO2 배양기 내에 가스를 처리하며 80 rpm, 37℃ 및 5% CO2 이었다. 배양 부피는 100-500 ml-범위였고, 접종시의 세포 밀도는 1-2 x 105 세포/ml 이었다. T-플라스크에서의 하위배양(subcultivation)에서, 배양물은 원심분리되고 각각의 계대에서 신선한 미리-따뜻하게 한 배지에 재현탁되었다. 세포 밀도는 1-2 x 105 세포/ml 로 세팅되었다.
생산성 데이터 (표 15)의 분석을 위해, 세포는 최장 14일까지 어떠한 배지의 첨가 또는 교환없이 배양되었다. 세포수 및 생존능은 매일 트리판 블루 염색을 사용하여 측정되었다. 상청액에서의 생산물 농도는 단백질 L ELISA에 의해 분석되었다.
8.5.2 단백질 L ELISA
이중특이적 분자들의 정량적 결합이 r단백질 L-코팅된 마이크로타이터 플레이트로 수행되었다. r단백질 L 은 펩토스트렙토코커스 마그너스(Peptostreptococcus magnus)에 의해 생산되는 면역글로불린-결합 단백질 L의 재조합체 형태이다. 그것은 네개의 결합 도메인이 있고 경쇄 (κ)를 통해 면역글로불린에 결합한다. 각각 모(parent) 항체의 두 개의 상이한 경쇄들로부터의 가변 도메인을 포함하는 이중특이적 분자들은 또한 r단백질 L에 의해 결합된다.
마이크로타이터 플레이트는 하루밤동안 2-8℃에서 PBS 완충액 (2 ㎍ r단백질 L/ml PBS 완충액) 내에서 r단백질 L로 코팅된다. 코팅에 이어서, 흡착 부위의 나머지는 블로킹 완충액 (PBS 완충액 내의 2% BSA)으로 블로킹된다. 그 후, 플레이트는 냉동되고 ≤18℃ 에서 보관된다. 사용하기 전에, 그 플레이트는 해동되고 세척 완충액 (PBS 완충액 내의 0.05% 트윈 20)으로 세척되어 코팅 용액 및 블로킹 완충액의 혼합물을 제거한다.
PBS 내의 1% BSA + 0.01% 트윈 20 (희석 완충액) 내의 세포 없는 세포 배양 상청액의 계단 희석물이 분석되었다. 이중특이적 항-EpCAM(M79)x항-CD3 가 비교 희석물에서 양성 대조군으로 사용되었다.
인큐베이션은 하루밤동안 2-8℃에서 수행되었다.
세척 후에, 토끼 항-마우스 IgG (희석 완충액에서 1:5,000)가 첨가되었고 60분간 실온에서 항온 보관되었다. 세척 후에, 알칼리 포스파타아제로 표지된 염소 항-토끼-IgG 가 첨가되었다 (희석 완충액에서 1:1,000; 실온에서 60 분). pNPP 기질 용액이 첨가되었고, 반응은 3 M NaOH의 첨가로 중지되었다. 흡광도는 ELISA 판독기로 405 nm (참조 필터 492 nm)에서 측정되었다.
탈면역화된 항- EpCAM 구조체의 생산성
구조체 M79x항-항-CD3 5-10x항-CD3 (VH5/VL2)
기본 세포주 CHO-K1 CHO-dhfr- CHO-dhfr-
비(Specific) 생산성 하루당 0.2-0.6 pg/세포 하루당 1-3 pg/세포 하루당15-20 pg/세포
최대 세포 밀도 3x106 c/ml 1.2-1.8x106 c/ml 1.5x106 c/ml
배가시간 17-20 h 25-30 h 25-30 h
그래서, 본 발명의 5-10x항-CD3 (VH5/VL2) 구조체는, 종래 기술 이중특이적 탈면역화 되지않은 EpCAM 및 CD3 결합 항체보다 훨씬 더 높은 비 생산성 (specific productivity) (적어도 5배 이상 높음) 을 보인다.
SEQUENCE LISTING <110> Micromet AG <120> Multispecific deimmunized CD3 binders <130> G 2728 PCT <160> 409 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 729 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> wt Anti-CD3 cassette <400> 1 gatatcaaac tgcagcagtc aggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 60 tcctgcaaga cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaaacagagg 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actacagaca aatcctccag cacagcctac 240 atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagtc 360 gaaggtggaa gtggaggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagtcga cgacattcag 420 ctgacccagt ctccagcaat catgtctgca tctccagggg agaaggtcac catgacctgc 480 agagccagtt caagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagtcagg cacctccccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tcccttatcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggacctcata ctctctcaca atcagcagca tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtgctgg gaccaagctg 720 gagctgaaa 729 <210> 2 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> wt Anti-CD3 cassette <400> 2 Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser 165 170 175 Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 180 185 190 Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Leu Lys <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> deimmunized linker <400> 3 Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ala Asp <210> 4 <211> 729 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> VH2/VL1 <400> 4 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccgctact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 gcacagaagt tgcagggccg cgtcacaatg actacagaca cttccaccag cacagcctac 240 atggaactga gcagcctgcg ttctgaggac actgcaacct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctcaggc 360 gaaggtacta gtactggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagcaga cgacattcag 420 atgacccagt ctccatctag cctgtctgca tctgtcgggg accgtgtcac catcacctgc 480 agagccagtc aaagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagccggg caaggcaccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tccctgctcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggaccgacta ctctctcaca atcaacagct tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtggcgg gaccaaggtg 720 gagatcaaa 729 <210> 5 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VH2/VL1 <400> 5 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser 195 200 205 Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 6 <211> 729 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> VH2/VL2 <400> 6 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccgctact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 gcacagaagt tgcagggccg cgtcacaatg actacagaca cttccaccag cacagcctac 240 atggaactga gcagcctgcg ttctgaggac actgcaacct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctcaggc 360 gaaggtacta gtactggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagcaga cgacattgta 420 ctgacccagt ctccagcaac tctgtctctg tctccagggg agcgtgccac cctgagctgc 480 agagccagtc aaagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagccggg caaggcaccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tccctgctcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggaccgacta ctctctcaca atcaacagct tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtggcgg gaccaaggtg 720 gagatcaaa 729 <210> 7 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VH2/VL2 <400> 7 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser 195 200 205 Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 8 <211> 729 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> VH2/VL3 <400> 8 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccgctact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 gcacagaagt tgcagggccg cgtcacaatg actacagaca cttccaccag cacagcctac 240 atggaactga gcagcctgcg ttctgaggac actgcaacct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctcaggc 360 gaaggtacta gtactggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagcaga cgacattgta 420 ctgacccagt ctccagcaac tctgtctctg tctccagggg agcgtgccac cctgacctgc 480 agagccagtt caagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagccggg caaggcaccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tccctgctcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggaccgacta ctctctcaca atcaacagct tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtggcgg gaccaaggtg 720 gagatcaaa 729 <210> 9 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VH2VL3 <400> 9 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser 195 200 205 Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 10 <211> 729 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> VH3/VL1 <400> 10 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccgctact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 gcacagaagt tgcagggccg cgtcacaatg actacagaca cttccaccag cacagcctac 240 ctgcaaatga acagcctgaa aactgaggac actgcagtct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctcaggc 360 gaaggtacta gtactggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagcaga cgacattcag 420 atgacccagt ctccatctag cctgtctgca tctgtcgggg accgtgtcac catcacctgc 480 agagccagtc aaagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagccggg caaggcaccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tccctgctcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggaccgacta ctctctcaca atcaacagct tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtggcgg gaccaaggtg 720 gagatcaaa 729 <210> 11 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> 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Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 12 <211> 729 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> VH3/VL2 <400> 12 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccgctact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 gcacagaagt tgcagggccg cgtcacaatg actacagaca cttccaccag cacagcctac 240 ctgcaaatga acagcctgaa aactgaggac actgcagtct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctcaggc 360 gaaggtacta gtactggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagcaga cgacattgta 420 ctgacccagt ctccagcaac tctgtctctg tctccagggg agcgtgccac cctgagctgc 480 agagccagtc aaagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagccggg caaggcaccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tccctgctcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggaccgacta ctctctcaca atcaacagct tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtggcgg gaccaaggtg 720 gagatcaaa 729 <210> 13 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VH3/VL2 <400> 13 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser 195 200 205 Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 14 <211> 729 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> VH3/VL3 <400> 14 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccgctact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 gcacagaagt tgcagggccg cgtcacaatg actacagaca cttccaccag cacagcctac 240 ctgcaaatga acagcctgaa aactgaggac actgcagtct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctcaggc 360 gaaggtacta gtactggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagcaga cgacattgta 420 ctgacccagt ctccagcaac tctgtctctg tctccagggg agcgtgccac cctgacctgc 480 agagccagtt caagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagccggg caaggcaccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tccctgctcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggaccgacta ctctctcaca atcaacagct tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtggcgg gaccaaggtg 720 gagatcaaa 729 <210> 15 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VH3/VL3 <400> 15 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser 195 200 205 Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 16 <211> 729 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> VH5/VL1 <400> 16 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 gcagacagcg tcaagggccg cttcacaatc actacagaca aatccaccag cacagcctac 240 atggaactga gcagcctgcg ttctgaggac actgcaacct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctcaggc 360 gaaggtacta gtactggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagcaga cgacattcag 420 atgacccagt ctccatctag cctgtctgca tctgtcgggg accgtgtcac catcacctgc 480 agagccagtc aaagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagccggg caaggcaccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tccctgctcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggaccgacta ctctctcaca atcaacagct tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtggcgg gaccaaggtg 720 gagatcaaa 729 <210> 17 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VH5/VL1 <400> 17 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp 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cttcacaatc actacagaca aatccaccag cacagcctac 240 atggaactga gcagcctgcg ttctgaggac actgcaacct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctcaggc 360 gaaggtacta gtactggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagcaga cgacattgta 420 ctgacccagt ctccagcaac tctgtctctg tctccagggg agcgtgccac cctgagctgc 480 agagccagtc aaagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagccggg caaggcaccc 540 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tccctgctcg cttcagtggc 600 agtgggtctg ggaccgacta ctctctcaca atcaacagct tggaggctga agatgctgcc 660 acttattact gccaacagtg gagtagtaac ccgctcacgt tcggtggcgg gaccaaggtg 720 gagatcaaa 729 <210> 19 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VH5/VL2 <400> 19 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 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Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 75 <211> 357 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> anti-CD3 VH7 <400> 75 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 aatcagaagt tcaaggaccg cgtcacaatc actacagaca aatccaccag cacagcctac 240 atggaactga gcagcctgcg ttctgaggac actgcagtct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctca 357 <210> 76 <211> 119 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> anti-CD3 VH7 <400> 76 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg 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atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actcccttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357 <210> 106 <211> 119 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> vH anti-CD3 with the mutations of cys ->ser <400> 106 Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 107 <211> 30 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> vH CDR3 anti-CD3 with the mutation cys-> ser <400> 107 tattatgatg atcattactc ccttgactac 30 <210> 108 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> vH CDR3 anti-CD3 with the mutation cys-> ser <400> 108 Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 109 <211> 357 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> wild type anti-CD3 VH <400> 109 gatatcaaac tgcagcagtc aggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 60 tcctgcaaga cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaaacagagg 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actacagaca aatcctccag cacagcctac 240 atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357 <210> 110 <211> 119 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> wild type anti-CD3 VH <400> 110 Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr 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atgatgatca ttactgcctt 1080 gactactggg gccaaggcac cacggtcacc gtctcctcag gcgaaggtac tagtactggt 1140 tctggtggaa gtggaggttc aggtggagca gacgacattc agatgaccca gtctccatct 1200 agcctgtctg catctgtcgg ggaccgtgtc accatcacct gcagagccag tcaaagtgta 1260 agttacatga actggtacca gcagaagccg ggcaaggcac ccaaaagatg gatttatgac 1320 acatccaaag tggcttctgg agtccctgct cgcttcagtg gcagtgggtc tgggaccgac 1380 tactctctca caatcaacag cttggaggct gaagatgctg ccacttatta ctgccaacag 1440 tggagtagta acccgctcac gttcggtggc gggaccaagg tggagatcaa a 1491 <210> 239 <211> 497 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 5-10xVH5VL1 HLHL <400> 239 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn 20 25 30 Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile His Tyr Asn Glu Lys 50 55 60 Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser 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cattaatcct agccgtggtt atactaatta caatcagaag 1320 ttcaaggacc gcgtcacaat cactacagac aaatccacca gcacagccta catggaactg 1380 agcagcctgc gttctgagga cactgcagtc tattactgtg caagatatta tgatgatcat 1440 tactgccttg actactgggg ccaaggcacc acggtcaccg tctcctca 1488 <210> 263 <211> 496 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 5-10VL1VH7 LHLH <400> 263 Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 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taatatccac 180 tacaatgaga agttcaaggg caaagccaca ctgactgcag acaaatcttc gagcacagcc 240 tatatgcagc tcagtagcct gacatttgag gactctgctg tctatttctg tgcaagactg 300 aggaactggg acgagcctat ggactactgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgagct cgtgatgaca 420 cagtctccat cctccctgac tgtgacagca ggagagaagg tcactatgag ctgcaagtcc 480 agtcagagtc tgttaaacag tggaaatcaa aagaactact tgacctggta ccagcagaaa 540 ccagggcagc ctcctaaact gttgatctac tgggcatcca ctagggaatc tggggtccct 600 gatcgcttca caggcagtgg atctggaaca gatttcactc tcaccatcag cagtgtgcag 660 gctgaagacc tggcagttta ttactgtcag aatgattata gttatccgct cacgttcggt 720 gctgggacca agcttgagat caaatccgga ggtggtggat ccgacattca gatgacccag 780 tctccatcta gcctgtctgc atctgtcggg gaccgtgtca ccatcacctg cagagccagt 840 caaagtgtaa gttacatgaa ctggtaccag cagaagccgg gcaaggcacc caaaagatgg 900 atttatgaca catccaaagt ggcttctgga gtccctgctc gcttcagtgg cagtgggtct 960 gggaccgact actctctcac aatcaacagc ttggaggctg aagatgctgc cacttattac 1020 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Val 385 390 395 400 Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp 405 410 415 Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn 420 425 430 Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val 435 440 445 Thr Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser 450 455 460 Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr 465 470 475 480 Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 485 490 495 Val Ser Ser <210> 404 <211> 1497 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> CD19xVH7VL3 HLHL <400> 404 caggtgcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60 tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt agctactgga tgaactgggt gaagcagagg 120 cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttggcctg gagatggtga tactaactac 180 aatggaaagt tcaagggtaa agccactctg actgcagacg aatcctccag cacagcctac 240 atgcaactca gcagcctagc atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagacgggag 300 actacgacgg taggccgtta ttactatgct atggactact ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ccggtggtgg tggttctggc ggcggcggct ccggtggtgg tggttctgat 420 atccagctga cccagtctcc agcttctttg gctgtgtctc tagggcagag ggccaccatc 480 tcctgcaagg ccagccaaag tgttgattat gatggtgata gttatttgaa ctggtaccaa 540 cagattccag gacagccacc caaactcctc atctatgatg catccaatct agtttctggg 600 atcccaccca ggtttagtgg cagtgggtct gggacagact tcaccctcaa catccatcct 660 gtggagaagg tggatgctgc aacctatcac tgtcagcaaa gtactgagga tccgtggacg 720 ttcggtggag ggaccaagct cgagatcaaa tccggaggtg gtggatccga cgtccaactg 780 gtgcagtcag gggctgaagt gaaaaaacct ggggcctcag tgaaggtgtc ctgcaaggct 840 tctggctaca cctttactag gtacacgatg cactgggtaa ggcaggcacc tggacagggt 900 ctggaatgga ttggatacat taatcctagc cgtggttata ctaattacaa tcagaagttc 960 aaggaccgcg tcacaatcac tacagacaaa tccaccagca cagcctacat ggaactgagc 1020 agcctgcgtt ctgaggacac tgcagtctat tactgtgcaa gatattatga tgatcattac 1080 tgccttgact actggggcca aggcaccacg gtcaccgtct cctcaggcga aggtactagt 1140 actggttctg gtggaagtgg aggttcaggt ggagcagacg acattgtact gacccagtct 1200 ccagcaactc tgtctctgtc tccaggggag cgtgccaccc tgacctgcag agccagttca 1260 agtgtaagtt acatgaactg gtaccagcag aagccgggca aggcacccaa aagatggatt 1320 tatgacacat ccaaagtggc ttctggagtc cctgctcgct tcagtggcag tgggtctggg 1380 accgactact ctctcacaat caacagcttg gaggctgaag atgctgccac ttattactgc 1440 caacagtgga gtagtaaccc gctcacgttc ggtggcggga ccaaggtgga gatcaaa 1497 <210> 405 <211> 499 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> CD19xVH7VL3 HLHL <400> 405 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr 130 135 140 Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile 145 150 155 160 Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu 165 170 175 Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 180 185 190 Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Lys Val 210 215 220 Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 260 265 270 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 275 280 285 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 290 295 300 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 305 310 315 320 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 325 330 335 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 340 345 350 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 355 360 365 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser 385 390 395 400 Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys 405 410 415 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 420 425 430 Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 435 440 445 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser 450 455 460 Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 465 470 475 480 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 485 490 495 Glu Ile Lys <210> 406 <211> 1494 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> CD19xVL3VH7 LHLH <400> 406 gatatccagc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 120 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 180 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg cagcagtctg gggctgagct ggtgaggcct 420 gggtcctcag tgaagatttc ctgcaaggct tctggctatg cattcagtag ctactggatg 480 aactgggtga agcagaggcc tggacagggt cttgagtgga ttggacagat ttggcctgga 540 gatggtgata ctaactacaa tggaaagttc aagggtaaag ccactctgac tgcagacgaa 600 tcctccagca cagcctacat gcaactcagc agcctagcat ctgaggactc tgcggtctat 660 ttctgtgcaa gacgggagac tacgacggta ggccgttatt actatgctat ggactactgg 720 ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctcc ggaggtggtg gatccgacat tgtactgacc 780 cagtctccag caactctgtc tctgtctcca ggggagcgtg ccaccctgac ctgcagagcc 840 agttcaagtg taagttacat gaactggtac cagcagaagc cgggcaaggc acccaaaaga 900 tggatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtccctg ctcgcttcag tggcagtggg 960 tctgggaccg actactctct cacaatcaac agcttggagg ctgaagatgc tgccacttat 1020 tactgccaac agtggagtag taacccgctc acgttcggtg gcgggaccaa ggtggagatc 1080 aaaggcgaag gtactagtac tggttctggt ggaagtggag gttcaggtgg agcagacgac 1140 gtccaactgg tgcagtcagg ggctgaagtg aaaaaacctg gggcctcagt gaaggtgtcc 1200 tgcaaggctt ctggctacac ctttactagg tacacgatgc actgggtaag gcaggcacct 1260 ggacagggtc tggaatggat tggatacatt aatcctagcc gtggttatac taattacaat 1320 cagaagttca aggaccgcgt cacaatcact acagacaaat ccaccagcac agcctacatg 1380 gaactgagca gcctgcgttc tgaggacact gcagtctatt actgtgcaag atattatgat 1440 gatcattact gccttgacta ctggggccaa ggcaccacgg tcaccgtctc ctca 1494 <210> 407 <211> 498 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> CD19xVL3VH7 LHLH <400> 407 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 115 120 125 Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val 130 135 140 Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met 145 150 155 160 Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln 165 170 175 Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 180 185 190 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 210 215 220 Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 245 250 255 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 260 265 270 Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn 275 280 285 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp 290 295 300 Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly 305 310 315 320 Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp 325 330 335 Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe 340 345 350 Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly 355 360 365 Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Val Gln Leu Val 370 375 380 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 385 390 395 400 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val 405 410 415 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro 420 425 430 Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr 435 440 445 Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser 450 455 460 Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp 465 470 475 480 Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 485 490 495 Ser Ser <210> 408 <211> 1497 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> CD19xVL3VH7 HLLH <400> 408 caggtgcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60 tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt agctactgga tgaactgggt gaagcagagg 120 cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttggcctg gagatggtga tactaactac 180 aatggaaagt tcaagggtaa agccactctg actgcagacg aatcctccag cacagcctac 240 atgcaactca gcagcctagc atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagacgggag 300 actacgacgg taggccgtta ttactatgct atggactact ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ccggtggtgg tggttctggc ggcggcggct ccggtggtgg tggttctgat 420 atccagctga cccagtctcc agcttctttg gctgtgtctc tagggcagag ggccaccatc 480 tcctgcaagg ccagccaaag tgttgattat gatggtgata gttatttgaa ctggtaccaa 540 cagattccag gacagccacc caaactcctc atctatgatg catccaatct agtttctggg 600 atcccaccca ggtttagtgg cagtgggtct gggacagact tcaccctcaa catccatcct 660 gtggagaagg tggatgctgc aacctatcac tgtcagcaaa gtactgagga tccgtggacg 720 ttcggtggag ggaccaagct cgagatcaaa tccggaggtg gtggatccga cattgtactg 780 acccagtctc cagcaactct gtctctgtct ccaggggagc gtgccaccct gacctgcaga 840 gccagttcaa gtgtaagtta catgaactgg taccagcaga agccgggcaa ggcacccaaa 900 agatggattt atgacacatc caaagtggct tctggagtcc ctgctcgctt cagtggcagt 960 gggtctggga ccgactactc tctcacaatc aacagcttgg aggctgaaga tgctgccact 1020 tattactgcc aacagtggag tagtaacccg ctcacgttcg gtggcgggac caaggtggag 1080 atcaaaggcg aaggtactag tactggttct ggtggaagtg gaggttcagg tggagcagac 1140 gacgtccaac tggtgcagtc aggggctgaa gtgaaaaaac ctggggcctc agtgaaggtg 1200 tcctgcaagg cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaggcaggca 1260 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 1320 aatcagaagt tcaaggaccg cgtcacaatc actacagaca aatccaccag cacagcctac 1380 atggaactga gcagcctgcg ttctgaggac actgcagtct attactgtgc aagatattat 1440 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcctca 1497 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Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Lys Val 210 215 220 Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 260 265 270 Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 275 280 285 Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 290 295 300 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 305 310 315 320 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu 325 330 335 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 340 345 350 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Glu Gly Thr Ser Thr 355 360 365 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Val Gln Leu 370 375 380 Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val 385 390 395 400 Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp 405 410 415 Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn 420 425 430 Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val 435 440 445 Thr Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser 450 455 460 Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr 465 470 475 480 Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 485 490 495 Val Ser Ser

Claims (41)

  1. 인간 CD3 에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 Ig-유래의 제2 결합 도메인을 포함하는 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체(binding construct)에 있어서,
    상기 제1 도메인은 탈면역화되고, CDR-H1 영역, CDR-H2 영역 및 CDR-H3 영역을 포함하고,
    상기 CDR-H1 영역은 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하고,
    상기 CDR-H2 영역은 서열번호 90 또는 92의 아미노산 서열을 포함하고,
    상기 CDR-H3 영역은 서열번호: 96, 108, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 또는 127의 아미노산 서열을 포함하고;
    상기 제1 도메인은 그것의 골격(framework) H1 에 서열 VKK를 더 포함하고, 골격 H1 및 CDRH1 영역 간의 전이 서열(transition sequence)이 서열 Ala-Ser-Gly-Tyr-Thr-Phe (ASGYTF; 서열번호: 233)을 포함하는 것인,
    세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 도메인 내에, 서열 Met-Glu-Leu-Ser (MELS; 서열번호: 234)를 포함하는 골격 H3를 더 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 제1 도메인 내에, 서열 Ile-Thr-Thr-Asp-Lys (ITTDK; 서열번호: 235)를 포함하는 골격 H3를 더 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인이, 서열번호: 152 또는 153 에 나타낸 골격 H1을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인이, 서열번호: 156 또는 157 에 나타낸 골격 H2를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인이, 서열번호: 160 또는 161 에 나타낸 골격 H3을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인이, 서열번호: 164 또는 165 에 나타낸 골격 H4를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 구조체가 서열번호: 74 또는 76 에 도시된 VH-영역을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 구조체가 서열번호: 98 또는 100 에 도시된 CDR-L1 을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 구조체가 서열번호: 102 에 도시된 CDR-L2 를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 구조체가 서열번호: 104 에 도시된 CDR-L3 을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  13. 청구항 1에 있어서, CD3-특이적 부분에 VL 영역을 포함하고, 상기 VL 영역은 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82 및 서열번호: 112 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 Ig-유래의 제2 도메인이 scFv 인 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 Ig-유래의 제2 도메인 또는 연결 링커-영역(들) 또는 둘다가 인간화된 또는 탈면역화된 또는 인간화되고 탈면역화된 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 Ig-유래의 제2 도메인이 세포 표면 분자에 대해 특이성을 갖는, 항원을 특이적으로 인식하는 항원-상호작용-부위(antigen-interaction-site)를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 세포 표면 분자가 종양 특이적 마커인 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 Ig-유래의 제2 결합 도메인이 EpCAM, CCR5, CD19, HER-2, HER-2 neu, HER-3, HER-4, EGFR, PSMA, CEA, MUC-1 (뮤신(mucin)), MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC7, βhCG, Lewis-Y, CD20, CD33, CD30, 강글리오시드(ganglioside) GD3, 9-O-아세틸-GD3, GM2, 글로보(Globo) H, 퓨코실(fucosyl) GM1, 폴리(Poly) SA, GD2, 카르보안하이드라제(Carboanhydrase) IX (MN/CA IX), CD44v6, 소닉 헷지호그(Sonic Hedgehog) (Shh), Wue-1, 형질 세포 항원(Plasma Cell Antigen), (막-결합) IgE, 흑색종 콘드로이틴 황산염 프로테오글리칸 (Melanoma Chondroitin Sulfate Proteoglycan) (MCSP), CCR8, TNF-알파 전구체, STEAP, 메소텔린(mesothelin), A33 항원, 전립선 줄기세포 항원 (PSCA), Ly-6; 데스모글레인(desmoglein) 4, E-카드헤린 네오-에피토프(neo-epitope), 태아 아세틸콜린(Fetal Acetylcholine) 수용체, CD25, CA19-9 마커, CA-125 마커 및 뮐러관 억제 물질 (MIS) 수용체 타입 II, sTn (시알릴화(sialylated) Tn 항원, TAG72), FAP (섬유아세포 활성화 항원), 엔도시알린(endosialin), EGFRvIII, L6, SAS, CD63, TAG72, TF-항원, Cora 항원, CD7, CD22, Igα, Igβ, G250, gp100, MT-MMPs, F19-항원, CO-29 및 EphA2 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 분자에 대해 특이성을 갖는, 항원을 특이적으로 인식하는 항원-상호작용 부위를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 Ig-유래의 제2 결합 도메인이 EpCAM에 대해 특이성을 갖는, 항원을 특이적으로 인식하는 항원-상호작용-부위를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 CD3 특이적 결합 구조체가
    (a) 서열번호: 31, 33, 35, 37, 39, 49, 55, 58, 61, 63, 65, 67, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323 및 325 중 어느 하나의 아미노산 서열; 및
    (b) 서열번호: 30, 32, 34, 36, 38, 48, 54, 57, 60, 62, 64, 66, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322 및 324 중 어느 하나의 핵산 서열에 의해 인코드된(encoded) 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (b) 의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드(genetic code)의 결과로 축퇴(degenerate)하는 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열,
    의 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 Ig-유래의 제2 결합 도메인은 CCR5에 특이성을 갖는, 항원을 특이적으로 인식하는 항원-상호작용 부위를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 CD3 특이적 결합 구조체가:
    (a) 서열번호: 206, 208, 210, 212, 214 또는 216 중 어느 하나의 아미노산 서열;
    (b)서열번호: 205, 207, 209, 211, 213 또는 215 중 어느 하나의 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드의 결과로서 축퇴하는 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열,
    의 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 Ig-유래의 제2 결합 도메인은 CD19 에 대한 특이성을 갖는, 항원을 특이적으로 인식하는 항원-상호작용 부위를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 CD3 특이적 결합 구조체가:
    (a) 서열번호: 190, 192, 194, 196, 198, 200, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407 또는 409 중 어느 하나의 아미노산 서열;
    (b) 서열번호: 189, 191, 193, 195, 197, 199, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406 또는 408 중 어느 하나의 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드의 결과로 축퇴하는 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열,
    의 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 Ig-유래의 제2 결합 도메인은 CD20에 대해 특이성을 갖는, 항원을 특이적으로 인식하는 항원-상호작용 부위를 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 CD3 특이적 결합 구조체가:
    (a) 서열번호: 218, 220, 222, 224, 226, 또는 228 중 어느 하나의 아미노산 서열; 및
    (b) 서열번호: 217, 219, 221, 223, 225 또는 227 중 어느 하나의 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전자 코드의 결과로서 축퇴하는 핵산 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열,
    의 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 세포독성적으로 활성인 CD3 특이적 결합 구조체.
  27. 청구항 1에 기재된 CD3 특이적 결합 구조체를 인코드하는 핵산 서열.
  28. 청구항 27에 기재된 핵산 서열을 포함하는 벡터.
  29. 청구항 28에 있어서, 청구항 27 기재의 상기 핵산 서열에 작동적으로 연결된(operably-linked) 조절 서열(regulatory sequence)인 핵산 서열을 더 포함하는 것인 벡터.
  30. 청구항 28에 있어서, 상기 벡터가 발현 벡터인 것인 벡터.
  31. 청구항 28에 기재된 벡터로 형질전환된(transformed) 또는 트랜스펙트된(transfected) 숙주.
  32. CD3 특이적 결합 구조체의 생산 방법으로서, 상기 방법은 폴리펩티드 구조체의 발현을 허용하는 조건하에서 청구항 31 기재의 숙주를 배양하는 단계 및 상기 배양으로부터 생산된 폴리펩티드 구조체를 회수하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  33. 청구항 1에 기재된 CD3 특이적 결합 구조체, 청구항 27 기재의 핵산 분자, 청구항 28에 기재된 벡터, 또는 청구항 31 기재의 숙주를 포함하는 조성물로서, 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응(parasitic reaction), 이식대숙주병 또는 숙주대이식병의 예방, 치료 또는 개선을 위한 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물이고, 담체, 안정화제, 부형제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 제형을 더 포함하는 것인 조성물.
  35. 청구항 33에 있어서, 상기 조성물은 진단 조성물이고, 검출을 위한 수단 및 방법을 더 포함하는 것인 조성물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 청구항 1에 기재된 CD3 특이적 결합 구조체, 청구항 27 기재의 핵산 분자, 청구항 28에 기재된 벡터 또는 청구항 31 기재의 숙주를 포함하는 키트로서, 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응(parasitic reaction), 이식대숙주병 또는 숙주대이식병의 예방, 치료 또는 개선을 위한 키트.
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