KR101228503B1 - 항-바이러스 뉴클레오시드 유사체 및 바이러스 감염, 특히에이치아이브이 감염의 치료방법 - Google Patents

항-바이러스 뉴클레오시드 유사체 및 바이러스 감염, 특히에이치아이브이 감염의 치료방법 Download PDF

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예일 유니버시티
마사노리 바바
히로미치 다나카
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Abstract

본 발명은 하기 식 I, II, III, IV 또는 V의 신규의 화합물; 그리고 이들의 아노머, 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 또는 이들의 동질이상체에 관한 것이다:
Figure 112005045830931-pct00071
상기 식에서 B는 하기 구조식의 뉴클레오시드 염기:
Figure 112005045830931-pct00072
R은H, F, C1, Br, I, C1 -C4 알킬 (바람직하게는 CH3), - C≡N, C≡C-Ra,
Figure 112005045830931-pct00073
또는
Figure 112005045830931-pct00074
;
X는 H, C1 -C4 알킬 (바람직하게는 CH3), F, Cl, Br or I;
Z는 O 또는 CH2, 단 식 II의 화합물이고, R3는 -C≡C-H이고 R2는 H 또는 포스패이트, 디포스패이트, 트리포스패이트 또는 포스포트리에스테르 그룹인 경우 Z는 CH2이고 O가 아니며;
R1 은 H, 아실 그룹, C1-C20 알킬 또는 에테르그룹;
R2는 H, 아실 그룹, C1-C20 알킬 또는 에테르그룹, 포스패이트, 디포스패이트, 트리포스패이트, 포스포디에스테르 그룹 또는
Figure 112005045830931-pct00075
또는
Figure 112005045830931-pct00076
그룹;
Nu는 생물학적으로 활성인 항바이러스 화합물의 라디칼로서, 상기 생물학적으로 활성인 항바이러스 화합물의 아미노 그룹 또는 히드록실 그룹은 인접한 단위와 함께 포스패이트, 포스포아미데이트, 카보네이트 또는 우레탄 그룹을 형성하고;
R8은 H 또는 C1-C20 알킬 또는 에테르그룹, 바람직하게는 C1-C12 알킬 그룹;
k는 0-12, 바람직하게는, 0-2;
R3 는 C1-C4 알킬 (바람직하게는 CH3), - (CH2)n-C≡CRa,
Figure 112005045830931-pct00077
또는
Figure 112005045830931-pct00078
;
R3a 및 R3b는 각각 H, F, C1, Br 또는 I;
R4 및 R5는 각각 H, F, C1, Br, I, OH, C1 -C4 알킬 (바람직하게는 CH3), - (CH2)n-C≡CRa,
Figure 112005045830931-pct00079
또는
Figure 112005045830931-pct00080
,
단, R4 및 R5가 모두 H는 아니며.;
Ra는 H, F, C1, Br, I, 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H 또는 CH3;
Y는 H, F, C1, Br, I 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H 또는 CH3; 그리고
n은 0, 1, 2,3, 4 또는 5, 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
HIV

Description

항-바이러스 뉴클레오시드 유사체 및 바이러스 감염, 특히 에이치아이브이 감염의 치료방법{ANTI-VIRAL NUCLEOSIDE ANALOGS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS, ESPECIALLY HIV INFECTIONS}
본 발명은 신규의 2',3'-디데옥시 및 디데히드로 뉴클레오시드 유사체와 관련된 프로드럭 및 다수의 바이러스 감염 및 질병 상태, 특히 HIV 및 이와 관련된 증상인 AIDS, 다른 여러가지, 특히, 레트로 바이러스들의 치료 제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
인체 면역결핍 바이러스 (HIV/AIDS)는 전세계에 걸쳐 광범위하게 확산되어 말라리아 및 결핵을 능가하는 사망률을 나타내었다. WHO의 2002년 12월의 AIDS에 관한 데이타는 310만명이 사망하였고 4200만명이 AIDS에 감염된 상태이다. 더 좋은 효과를 가진 치료제가 절실한 실정이다. 디데옥시 뉴클레오시드는 항바이러스 화합물(l6, 26, 27)로서 중요한 그룹이다. 이 그룹의 화합물로는, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT, Retovir, 지도부딘)이 HIV 치료효과가 입증된 첫 번째 약이었다. 부작용으로는 골수감소가 나타났으며(14, 36, 39), 다른 약제와 동시에 투여하는 경우 더 악화되어 골수를 감소시키거나 간에서 대사되었다. 2', 3'- 디데히드로-3'- 데옥시티미딘 (D4T, 스타부딘, Zerit)은 생체활성이 더 우수하고 독성이 낮은 것으로 나타났다(1). D4T는 장기 잠복 독성, 말초 감각 신경장애(4)가 있으며 이로 인해 미토콘드리아에 손상이 생긴다(3, 5, 6, 13, 18, 22, 30, 33, 34). 2', 3'- 디데옥시이노신 (ddI, 디다노신, Videx) 및 2', 3'-디데옥시시티딘 (ddC, Zalcitabine)은 디데옥시뉴클레오시드 항 HIV 화합물로서 이들도 주요 부작용으로 말초 감각 신경장애를 나타낸다. 신경장애가 적은 항-HIV 뉴클레오시드 유사체를 찾는 연구에서, 많은 종류의 화합물이 합성되고 항 바이러스 활성과 미토콘드리아 DNA에 대한 충격을 포함하는 세포독성이 분석되었다. 합성된 L 형태의 디데옥시뉴클레오시드로 β-L-2', 3'-디데옥시-3'- 티아시티딘 (3TC, 라미부딘), 그 5- 플루오로 유사체 (FTC, 엠트리시타빈) 및 p-L-2', 3'-디데옥시-2',3'- 디데히드로-5- 플루오로시티딘 (LFd4C, 엘부시타빈)이 본 발명자(2, 11, 12, 23-25) 및 다른 연구진들(8, 9, 15, 37)에 의해 개발되었으며 우수한 항바이러스 활성과 낮은 미토콘드리아 독성을 갖는 것으로 나타났다.
그러나, 비교적 낮은 미토콘드리아 독성을 갖는 화합물이라 하더라도 장기 감도가 부족하였다. 이러한 상태는 내성이 있는 바이러스의 부상 또는 숙주의 변화에 의해 약의 대사에 변화를 일으키기 때문일 수 있다(10, 19, 35).
이러한 문제는 해결하는 한가지 방법은 낮은 독성을 가지고 다른 항바이러스 약제에 대해 방해가 적은 화합물을 개발하는 것이다. 이들 화합물과 함께 사용하는 경우 복용하는 약제의 용량을 낮추어도 동일한 항바이러스 효과를 얻을 필요가 있다. 또한, 이들 화합물 치료 중에 감소된 바이러스 부하로 내성이 생기는 것을 지연시킬 수도 있었다. 신규의 항바이러스 화합물 연구에서, 다른 연구자들은 4'- 치환된 dThd 유사체 (29) (32)를 찾았으나, 본 발명자들은 일련의 4'- 치환된 D4T 유사체를 합성하였다. 스크리닝 과정에서 4'-에티닐 D4T가 가장 효과적이었다(17). 본 연구에서 본 발명자들은 이들 류의 화합물의 구조적 활성 관계를 밝히고 4'-에티닐 D4T를 특정하여 HIV에 대한 작용 모드와 활성을 매개하는 키 세포 효소와의 상호작용에 대해 상세하게 게시한다.
본 발명의 목적은 바이러스 감염 또는 암의 치료를 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 바이러스 감염 또는 암의 치료에 사용가능한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 공지의 항-바이러스 제제와 함께 사용할 수 있는 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 다른 항-바이러스 제제와 함께 제형화할 수 있는 본 발명의 화합물의 프로드럭 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다양한 바이러스 또는 암의 치료를 위한 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.
이들 및/또는 다른 발명의 목적은 하기 본 발명의 상세한 설명에 의해 용이하게 달성할 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 화합물을 도시한 것이다.
도 2는 항-HIV 화합물 L(-)Fd4C, L(-)SddC, ddC 및 D4T이다.
도 3은 본 발명의 바람직한 디뉴클레오시드 화합물이다.
도 4는 TDK-4-152를 방법 A로 합성하는 과정을 나타낸 것이다.
도 5 TDK-4-152를 방법 B로 합성하는 과정을 나타낸 것이다.
도 5A는 TDK4-114의 다른 합성 방법을 나타낸 것이다.
도 5B는 도 5A의 TKD-4-114 제조에 사용할 수 있는, 아실옥시 뉴클레오시드 화합물 중간체의 다른 합성방법을 나타낸 것이다.
도 6은 KMA-23-153의 합성을 나타낸 것이다.
도 7A는 노무라의 J. Med. Cherry., 42, 2901- 2908 (1999)의 방법에 따라 2'- 데옥시뉴클레오시드로부터 4'에티닐-2'-데옥시뉴클레오시드를 합성하는 것을 나타낸 것이다. SiR3는 tert- 부틸디메틸실일 그룹이고 SiR'3는 tert- 부틸디페닐실일 그룹. X는 염소와 같은 할로겐 원자이고 B는 뉴클레오시드 염기, 예를 들어 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 시토신 등이다.
도 7B는 오루이의 J. Med. Chem. 43, 4516-4525 (2000)에 따라 블로킹된 당 전구체로부터 4'-에티닐-2'-데옥시뉴클레오시드를 합성하는 것을 나타낸 것이다. B는 뉴클레오시드 염기이다.
도 7C는 본 발명에 따라 상응하는 2' 데옥시뉴클레오시드 유사체로부터 2',3'-디데히드로 뉴클레오시드 화합물의 일반적인 합성을 나타낸 것이다.
도 8은 4'치환된 D4T 유사체의 항-HIV 활성을 나타낸 것이다: 4'-에티닐 D4T, D4T, 4'-에티닐메틸 D4T 및 4'- 시아노 D4T의 항-HIV 활성은 실시예의 재료 및 방법으로 MT-2/HIV IIIB 시스템에서 측정하였다. 저해는 비감염 비처치 (UIUT) 의 대조군 MT-2 세포에서 읽히는 O.D. 595nm에 대한 비교로 측정하였다.
도 9는 4'-에티닐 D4T의 항-HIV 효과에 대한 상승효과를 나타낸 것이다. dThd (10 μM), dThd (lμM) 및 THU (5 μM) 중의 dCyd (10 μM)가 표준 항바이러스 분석에 부가되었다. 저해는 비감염 비처치 (UIUT) 의 대조군 MT-2 세포에서 읽히는 O.D. 595nm에 대한 비교로 측정하였다.
도 10은 MT-2/HIV IIIB에서 얻어진 D4T 및 4'-에티닐을 A) 3TC 및 B) LFd4C와 혼합한 항바이러스 이소볼로그램을 나타낸 것이다. 각 축을 따르는 숫자는 단일 제제로서 나타내어진 약제에 대한 EC50 (1로 표시)에 비례한다.
[단일 제제에 대한 EC50은 1.4 μM D4T, 0.5 μM 4'-에티닐 D4T, 1.0μM 3TC 및 0.18 μM LFd4C] 각 데이타 지점은 결합해서 사용한 경우 각 약제 단독에 대한 EC50에 상응하는 효과를 나타낸다. 상승 지수(SI)는 약제의 상호작용이 부가적인 것을 나타내는 전체 길이가 1.0인 라인에 대해 45°라인의 굴절 부분으로 나타내었다.
도 11은 D4T 유사체의 티미딘 포스포릴라아제 처치를 나타낸 것이다: dThd, D4T 및 4'-에티닐 D4T를 인간의 간에서 추출한 TP의 부분적으로 정제된 제제와 함께 배양하였다. 염기 대 뉴클레오시드의 비율을 역상 HPLC로 Beckman ODS 칼럼을 사용하여 측정하였다.
본 발명은 하기 식 I, II, III, IV 또는 V의 신규의 화합물; 그리고 이들의 아노머, 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 또는 이들의 동질이상체에 관한 것이다:
Figure 112005045830931-pct00001
상기 식에서 B는 하기 구조식의 뉴클레오시드 염기:
Figure 112005045830931-pct00002
R은H, F, C1, Br, I, C1 -C4 알킬 (바람직하게는 CH3), - C≡N, C≡C-Ra,
Figure 112005045830931-pct00003
또는
Figure 112005045830931-pct00004
;
X는 H, C1-C4 알킬 (바람직하게는 CH3), F, Cl, Br or I;
Z는 O 또는 CH2, 단 식 II의 화합물이고, R3는 -C≡C-H이고 R2는 H 또는 포스패이트, 디포스패이트, 트리포스패이트 또는 포스포트리에스테르 그룹인 경우 Z는 CH2이고 O가 아니며;
R1 은 H, 아실 그룹, C1-C20 알킬 또는 에테르그룹;
R2는 H, 아실 그룹, C1-C20 알킬 또는 에테르그룹, 포스패이트, 디포스패이트, 트리포스패이트, 포스포디에스테르 그룹 또는
Figure 112005045830931-pct00005
또는
Figure 112005045830931-pct00006
그룹;
Nu는 생물학적으로 활성인 항바이러스 화합물의 라디칼로서, 상기 생물학적으로 활성인 항바이러스 화합물의 아미노 그룹 또는 히드록실 그룹은 인접한 단위와 함께 포스패이트, 포스포아미데이트, 카보네이트 또는 우레탄 그룹을 형성하고;
R8은 H 또는 C1-C20 알킬 또는 에테르그룹, 바람직하게는 C1-C12 알킬 그룹;
k는 0-12, 바람직하게는, 0-2;
R3 는 C1-C4 알킬 (바람직하게는 CH3), -(CH2)n-C≡CRa,
Figure 112005045830931-pct00007
또는
Figure 112005045830931-pct00008
;
R3a 및 R3b는 각각 H, F, C1, Br 또는 I;
R4 및 R5는 각각 H, F, C1, Br, I, OH, C1 -C4 알킬 (바람직하게는 CH3), - (CH2)n-C≡CRa,
Figure 112005045830931-pct00009
또는
Figure 112005045830931-pct00010
,
단, R4 및 R5가 모두 H는 아니며.;
Ra는 H, F, C1, Br, I, 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H 또는 CH3;
Y는 H, F, C1, Br, I 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H 또는 CH3; 그리고
n은 0, 1, 2,3, 4 또는 5, 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
바람직하게는, B는 티민 염기(즉, 5-메틸 치환기를 갖는 우라실 염기) 또는 비치환된 아데닌 염기. R1 및 R2는 바람직하게는 H이다. R3는 바람직하게는 CH3, -C≡C-H 또는 -(CH2)n-CH=CH2, n은 1이다.
본 발명의 다른 바람직한 면에서, 생물학적으로 활성인 항바이러스 제제는 ddC, ddI, ddA, B-LFd4C, B-LFddC, AZT, 아바카비어, 3TC, D4T 및 FTC로부터 선택된 뉴클레오시드 화합물이고, 생물학적으로 활성 제제는 뉴클레오시드 당의 5' 위치에서 히드록실 그룹을 통해 포스패이트, 포스포아미데이트, 카보네이트 또는 우레탄 단위와 결합한다.
본 발명의 다른 예에서, 약제학적 조성물은 유효량의 하나 이상의 상기 화합물과, 임의로 약제학적으로 수용가능한 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료방법 및 바이러스 감염의 예방이나 바이러스 감염과 관련된 증상의 개시를 지연시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 하기 바이러스들의 감염이나 그 바이러스들과 관련된 증상의 치료에 사용될 수 있다: 예를 들어, 약제 내성 변종을 포함하는 인체 면역결핍 바이러스 1 및 2 (HIV-1 및 HIV-2), 인체 T-세포 백혈병바이러스 1 및 2 (HTLV-1 및 HTLV-2), 폐렴 바이러스 (RSV), 인유두종 바이러스 (HPV), 아데노 바이러스, 감염 B 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수포성 대상포진 바이러스 (VZV), 시토메갈로 바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 헤르페스 바이러스 8 (HHV-8, 또한 카포시의 육종 관련 바이러스로도 알려져 있음) 및 황열 바이러스, 뎅그열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트 나일 바이러스를 포함하는 플라비바이러스. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 HIV 감염의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 과 같은 바이러스 감염을 예방 또는 감소시키는데 사용되거나 바이러스 감염으로 나타날 수 있는 2차 증상, 예를 들어 AIDS, EBV-관련된 림프종 또는 HHV- 8 연관된 암(육종)을 예방 또는 감소시키는 데 사용된다.
"화합물"이라는 용어는 다른 언급이 없는 한, 여기에서 게시한 특정 화학적 화합물을 나타낸다. 명세서 내에서, 이 용어는 일반적으로 단일 화합물 바람직하게는, β 아노머를 나타내나, 어떤 경우에는 입체 이성질체 및/또는 광학 이성질체 (라세미 혼합물을 포함)을 언급하며, 바람직하게는 특정 거울상 이성질체, 특히, β -D 또는 β-L, 바람직하게는, β-D 뉴클레오시드 유사체 또는 게시된 화합물의 가울상 이성질체가 풍부한 혼합물일 수 있다. 본 발명의 몇 경우에, 특히 본 발명의 이중 길항제/디뉴클레오시드 프로드럭에서, 본 발명의 화합물은 생물학적으로 활성인 항바이러스 제제의 아민 또는 히드록실 그룹을 통해 포스패이트(폴리포스패이트 포함), 포스포아미데이트, 카보네이트 또는 우레탄 단위를 통해 연결되어 있다.
"이중 길항제" (명세서 내에서, "디뉴클레오시드")는 두개의 활성 제제를 포함하는 프로드럭 화합물을 의미하는데, 하나는 활성 뉴클레오시드 본 발명의 화합물이고 다른 하나는 공지의 활성 제제, 바람직하게는 공지의 항-바이러스 제제, 보다 바람직하게는 포스패이트 또는 카보네이트 그룹을 통해 본 발명의 화합물 제제에 연결할 수 있는 유리 아미노 그룹 또는 히드록실 그룹을 갖는 항-HIV 제제이다. 본 발명의 이중 길항제에서, 유리 아미노 그룹 또는 히드록실 그룹을 갖는 생물학적으로 활성인 제제는 포스패이트 또는 카보네이트 그룹을 통해 본 발명의 화합물제제에 연결되어 프로드럭 화합물을 생성하고, 이 프로드럭 화합물은 생물학적 활성, 바람직하게는 항바이러스 활성을 갖는다. 여기에서, 본 발명의 뉴클레오시드 유사체는, 바람직하게는 당의 5' OH 위치에서 일차 알코올을 통해 생활성 제제에 연결되어 포스패이트, 포스포아미데이트, 카보네이트 또는 우레탄 단위를 생성한다.
또는, 본 발명의 뉴클레오시드 화합물의 2차 알코올 또는 유리 아민 그룹 아 다른 생활성 제제와 함께 링커를 형성하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, β -D 또는 β-L 뉴클레오시드 유사체가 생활성 제제로 사용되어 본 발명의 뉴클레오시드 화합물(이것 자체도 거울상 이성질체가 풍부한 β -D 또는 β-L 뉴클레오시드 화합물, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다)에 연결되어 디뉴클레오시드 프로드럭을 형성하는데, 선택된 뉴클레오시드 화합물의 활성에 의존한다. 본 발명의 바람직한 면에서, 생물학적으로 활성인 항바이러스 제제는 바람직하게는 다른 항-바이러스 뉴클레오시드, 예를 들어 ddC, 아바카비어, ddI, ddA, 3TC, AZT, D4T, FTC, FddC 및 Fd4C이다. 바람직한 디뉴클레오시드 화합물은 도 3에 도시되어 있다.
본 발명의 이중 길항제에 사용될 수 있는 생활성 제제, 특히 항-HIV 제제의 예는 다음과 같다(화합물 명칭과 본 발명의 뉴클레오시드 화합물과 연결되는 활성 단위를 나타냄):
아타자나비어(BMS-232632), 유리 이차 히드록실 그룹;
비스(POM)- PMEA(아데포비어 디피복실), 유리 아민 그룹;
비스(POC)-PMPA (테노포비어 디소프록실), 유리 아민 그룹;
에테카비어, 카보시클릭 당 위의 일차 히드록실 그룹;
인디나비어(크릭시반, 머크사의 MK-639 L-735,524), 유리 이차 히드록실 그룹;
KHI-227(닛꼬 쿄도 컴퍼니의 키노스탄틴), 유리 이차 히드록실 그룹:
2-[3-[3-(S)-[[(테트라히드로푸라닐옥시)카르보닐아미노]-4-페닐-2(R)-히드록시부틸]]-N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-3-이소퀴놀린카르복스아미드(머크사의 이소퀸CON 푸라닐 우레탄 유사체), 유리 이차 히드록실 그룹; ,
카르밤산, [3-{[(4-메톡시페닐)술포닐] (시클로페닐메틸)아미노]-2-히드록시-l-(페닐메틸)프로필]-, 테트라히드로푸라닐 에스테르(베르텍스의 VB-11,328), 유리 이차 히드록실 그룹;
닛꼬 쿄도 컴퍼니의 KNI- 174, 유리 이차 히드록실(또는 유리 아민) 그룹;
산도즈(호주)의 Val-Val-Sta, 유리 이차 히드록실 그룹;
시바-가이기의 CPG53820, 유리 이차 히드록실 그룹;
비스-ValHOEt-N2 아자-펩티드 이소스테레, 유리 이차 히드록실 그룹;
훽스트 아게의 C2-Sym 포스피닉 아미드 유도체, 유리 아민 그룹;
애보트의 2, 5-디아미노-N,N'-비스(N-벤질옥시카르보닐우엘일)-1,6-디페닐-3(S),4(S)-헥산디올BzOCValPhe[디CHOH(SS]PheValBzOC, 유리 이차 히드록실 그룹;
애보트의 2,5,-디아미노-N,N'-비스(N-벤질옥시카르보닐우엘일)-l,6-디페닐-3(R),4(R)-헥산디올BzOCValPhe[디CHOHR]PheValBzOC, 유리 이차 히드록실 그룹;
ddA의 (S-아세틸-2-티오에틸)포스포트리에스테르 또는 [비스(SATE)ddAMP], 유리 아민 그룹;
BILA 2186 BS(바이오-메가/베링거 인겔하임), 유리 이차 히드록실 그룹;
베르텍스/키세이/글락소 웰컴의 아게네라제(암프레나비어;VX-478;141W94), 유리 이차 히드록실 또는 아민 그룹;
애보트의 A-98881 ( 아자시클릭 우레아 유도체), 유리 이차 히드록실 그룹 또는 페놀성 히드록실 그룹;
애보트의 A-83962 (리포나비어 유도체), 유리 이차 히드록실 그룹;
애보트의 A-80987 (리포나비어 유도체), 유리 이차 히드록실 그룹;
로슈의 (2-나프탈카르보닐)Asn[데카르보닐Phe-히드록시에틸]ProOtert부틸 또는 2NaphCOAsnPhe[CHOHCH2]Pro-OtBu, 유리 이차 히드록실 그룹;
산도즈의 2-아미노벤질스탄틴 Valyl Cbz 유도체, 유리 히드록실 그룹;
산도즈의 10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[14]파라시클로판 유도체, 유리 이차 히드록실 그룹;
산도즈의 10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]파라시클로판 유도체, 유리 이차 히드록실 그룹;
산도즈의 10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]메타시클로판 유도체, 유리 이차 히드록실 그룹;
산도즈의 1OH-2(Cbz-Tle)3PhPr[14]파라시클로판 유도체, 유리 이차 히드록실 그룹;
1-(20HPr)-4-치환된-피페라진(시클로프로필), 티에닐 카르바메이트 유도체(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
1-(20HPr)-4-치환된-피페라진(시클로부틸), 티에닐 카르바메이트 유도체(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
1-(20HPr)-4-치환된-피페라진(3-펜틸), 티에닐 카르바메이트 유도체(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[17]파라시클로판 유도체(산도즈), 유리 이차 히드록실 그룹;
A-81525(애보트), 유리 이차 히드록실 그룹;
XM323(듀퐁 머크의 DMP-323), 유리 일차 또는 이차 히드록실 그룹;
티프라나비어(파시아 & 유피죤의 U-14690 또는 PHU-140690), 페놀성 히드록실 그룹;
피에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체, (릴리의 HOCH2CH2 이소스테레) ( 베벤질 치환된 유도체 또는 메틸 머캅토페닐 치환된 유도체), 유리 이차 히드록실 그룹;
SDZ PRI 053, (산도즈), 유리 이차 히드록실 그룹;
SD146(듀퐁 머크), 유리 이차 히드록실 그룹 중 하나;
텔리나비어, (설레/몬산토의 SC- 52151), 유리 이차 히드록실 그룹 또는 아민;
(R)2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu(로슈), 유리 이차 히드록실 그룹 또는 아민;
사퀴나비어(인비라제 또는 로슈의 RO 31- 8959), 유리 이차 히드록실 그룹 또는 아민;
사퀴나비어/멜피나비어 유도체(릴리), 유리 이차 히드록실 그룹;
이소퀸CON Thf-Thf 우레탄 유사체(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
이소퀸CON 티에닐 우레탄 유도체(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
R-87366(산쿄의 AHPBA 유사체), 유리 아민 그룹;
DMP 460(듀퐁 머크/아비드), 유리 이차 히드록실 그룹 또는 아밀린 아민 그룹들 중 하나;
L685,434(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
L685,434-6-히드록실 유도체(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
L685,434-OEtNMe2(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
L685,434-OPrMorph 유도체(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
L689,502(머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
라시나비어(시바/노바티스의 CGP 61755), 유리 이차 히드록실 그룹;
알루비란(로피나비어, 애보트의 ABT-378, RS-346 A157378), 유리 이차 히드록실 그룹;
넬피나비어-옥타히드로-티에노피리딘 유사체(릴리), 유리 이차 히드록실 그룹;
P9941(듀퐁 머크), 유리 이차 히드록실 그룹;
팔리나비어(바이오-메가/베링거 인겔하임의 BILA 2011 BS), 유리 이차 히드록실 그룹;
페니실린, 이소퀸- OHPrNH2 유사체(글락소 웰컴), 유리 이차 히드록실 그룹, 등.
본 발명의 이중 길항제에 사용되는 상기 활성 화합물, 및 다른 상응하는 생활성 제제는 NIH 웹사이트 http://www.niaid.nih.gov/daids/dtpdb/에서 찾을 수 있다. 필수적이지는 않으나, 본 발명의 이중 길항제에서 두개의 활성 제제가 다른 작용 메카니즘, 예를 들어 역전사효소 저해, 프로테아제 저해, 징크 핑거(zinc finger) 저해, TAT 저해, 인테그레이스 저해 또는 다른 저해 활성을 갖는다. 상기의 제제는, 제한 없이, 화학적 연결 없이도 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
"유효" 라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 의도한 결과를 가져오는 화합물의 양을 의미한다. 그 결과는 바이러스에 의한 질병 상태, 이상 또는 증상과 연관된 것일 수 있다. 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한 이 용어는 모든 다른 유효량 또는 유효 농도를 통칭한다.
용어 "환자"는 본 발명에 따른 조성물로 치료 및 예방 치료를 할 동물, 바람직하게는 인간을 설명하기 위하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 인간 환자와 같은 특정의 동물에 특징적인 감염, 질환 또는 질병 상태의 경우, 용어 환자는 이러한 특정 동물로 간주된다.
용어 "바이러스" 는 성장과 복제를 하고, 본 발명에 의해 그 성장이나 복제가 저해되거나 그로 인한 질병 상태가 치료되는 모든 형태의 바이러스를 의미한다. 본 발명에 의해 치료되는 바이러스는 예를 들어, 인체 면역결핍 바이러스 1 및 2 (HIV-1 및 HIV-2), 인체 T-세포 백혈병바이러스 1 및 2 (HTLV-1 및 HTLV-2), 폐렴 바이러스 (RSV), 인유두종 바이러스 (HPV), 아데노 바이러스, 감염 B 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수포성 대상포진 바이러스 (VZV), 시토메갈로 바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 헤르페스 바이러스 8 (HHV-8, 또한 카포시의 육종 관련 바이러스로도 알려져 있음) 및 황열 바이러스, 뎅그열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트 나일 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 등이다.
"약제학적으로 수용가능한 염"은 화합 물의 용해도를 향상시켜 생체 활성을 높이기 위한 조성물의 하나 이상의 염(본 발명에서 특히 바람직한 것은 인산염)을 의미한다. 약제학적으로 수용가능한 염 제약상 허용되는 무기 또는 유기의 산 또는 염기로부터 유래되는 것을 포함한다. 적합한 염에는 제약 분야에서 공지된 많은 다른 산 중에서 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염과 같은 알칼리 토금속이 포함된다. 칼륨 및 나트륨염은 본 발명의 조성물을 포함하는 유리 인산염과 카르복실 산의 중화에 특히 바람직하다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 용도에 적합한 어떤 염도 사용가능하다. 암을 포함하는 신생물의 치료에 화합물이 약제학적으로 사용되는 경우, 용어 "염"은 약제학적 제제로 화합물의 용도에 적합한 약제학적으로 수용가능한 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 수용가능한 유도체"환자에게 직접 또는 간접적으로 투여시 본 발명의 뉴클레오시드 화합물 또는 상기 뉴클레오시드 화합물의 활성 대사물질을 제공하는 뉴클레오시드드 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭 형태 (예를 들면, 에스테르, 에테르 또는 프로드럭 그룹)을 설명하기 위하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다.
용어 "알킬" 은 명세서에서 C1-C20, 바람직하게는 C1-C10 선형, 분지 또는 ㄱ고리형의 포화 탄화수소 라디칼이다. 용어 "에테르"는 C1-C20 에테르그룹을 의미하고, 산소와 본 발명의 화합물의 당 위치의 알킬 그룹으로 이루어지거나 또는 알킬 사슬 내에 하나 이상의 산소 그룹을 포함할 수 있다.
용어 "아실"은 뉴클레오시드 유사체의 5'-위치 (즉, 당에서 유리 히드록실 위치)에 탄소수 1 내지 20의 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬을 포함하는 기를 설명하기 위하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 5'-히드록실기와 조합하여 5'-위치의 아실기는 에스테르를 형성할 수 있고, 투여후 절단되어 본 발명의 유리 뉴클레오시드 형태를 생성할 수 있다.
본 발명에 따른 아실기는 다음 구조식으로 표시된다:
Figure 112005045830931-pct00011
식중, R4는 C1 내지 C20의 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬, 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 아릴, 알콕시이다. 바람직한 아실기는 R4가 C1 내지 C3인 것이다. 본 발명에 따른 아실기는 예를 들면 벤조일, 3-클로로벤조일과 같은 치환된 벤조일, 숙시네이트, 메실레이트, 마프로일, 카프로익, 카프릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 스테아릭 및 올레익이다. 당업자라면 아실기는 목적 제약 화합물을 합성하기 위하여 또는 본 발명에 따른 뉴클레오사이드의 전구 의약으로서 본 발명에 이용될 수 있다는 것을 이해할 수 있다.
용어 "포스패이트 에스테르" 또는 "포스포디에스테르"는 포스패이트기가 중성이 되도록하는, 즉 중성 전하를 갖도록 디에스테르화된 디옥사닐 잔기 또는 당의 5'-위치의 모노포스페이트기를 설명하기 위하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 본 발명에 사용되는 포스페이트 에스테르는 다음 구조식으로 표시된다:
Figure 112005045830931-pct00012
또는
Figure 112005045830931-pct00013
식중, R5, R6, 및 R"은 탄소수 1 내지 20의 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬기, 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 아릴, 알콕시이고, R7은 C1 내지 C20의 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬 또는 아실 그룹, 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 아릴, 알콕시이다.다. 본 발명에 따른 전구의약 형태에 사용하기 위한 바람직한 모노포스패이트 에스테르는 R5 가 C1 내지 C20의 직선형 또는 분지형 알킬, 보다 바람직하게는 C1 내지 C3 알킬인 것이다.
용어 "보호 그룹" 또는 "블로킹 그룹" 은, 본 명세서에서, 아민, 히드록실 또는 머캅토 그룹과 같이 주어진 반응에서 다른 활성 단위를 보호하는데 사용되는 화학적 그룹으로서 온건한 조건에서 제거가 가능하며 보호 그룹이 부착되는 다른 분자나 화합물에 영향을 주지 않는 것을 말한다. 본 발명에서, 여러 가지 보호 그 룹이 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있으며, 바람직한 그룹은 일차 또는 이차 히드록실 그룹을 보호하는 벤조에이트 그룹, 및 일차 또는 이차 히드록실 그룹을 보호하는 실일 그룹(특히, 3차 부틸 디메틸 실일, 3차 부틸 디페닐 실일 그룹 또는 트리메틸실일 그룹 또는 기타의 실일 보호 그룹)이 있다. 당업자는 본 발명의 화합물 및 중간체를 제조하는데 여러 보호 그룹을 사용할 수 있다.
명세서에서 “저해 유효 농도” 또는 “저해 유효량”이란 용어는, 특히 인체 면역결핍 바이러스 1 및 2 (HIV-1 및 HIV-2), 인체 T-세포 백혈병바이러스 1 및 2 (HTLV-1 및 HTLV-2), 폐렴 바이러스 (RSV), 인유두종 바이러스 (HPV), 아데노 바이러스, 감염 B 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수포성 대상포진 바이러스 (VZV), 시토메갈로 바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 헤르페스 바이러스 8 (HHV-8, 또한 카포시의 육종 관련 바이러스로도 알려져 있음) 및 황열 바이러스, 뎅그열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트 나일 바이러스를 포함하는 플라비바이러스를 포함하여, 감수성 바이러스의 성장 또는 복제를 실질적으로 또는 분명하게 저해하는, 본 발명에 따른 화합물의 농도 또는 양을 설명하기 위해 사용된다.
명세서에서 “예방 유효 농도”는 인체 면역결핍 바이러스 1 및 2 (HIV-1 및 HIV-2), 인체 T-세포 백혈병바이러스 1 및 2 (HTLV-1 및 HTLV-2), 폐렴 바이러스 (RSV), 인유두종 바이러스 (HPV), 아데노 바이러스, 감염 B 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수포성 대상포진 바이러스 (VZV), 시토메갈로 바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 헤르페스 바이러스 8 (HHV-8, 또한 카포시의 육종 관련 바이러스로도 알려져 있음) 및 황열 바이러스, 뎅그열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트 나일 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 등에 의한 감염을 지연시키거나 감소시키는 화합물의 농도 또는 양을 설명하기 위해 사용된다.
용어 "동시 투여" "조합 치료" 는 바이러스 감염을 치료하기 위해 둘 이상의 활성 화합물을 동시에 유효량으로 사용하는 것을 의미한다. 동시 투여가 바람직하게는 두 활성 화합물이 동시에 투여되나, 동시에 화합물을 투여하는 것이 필수적이지는 않으며, 각 화합물의 유효량은 환자에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물은 뉴클레오시드역전사 효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 융합 저해제 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있고, 그러한 화합물의 예로는 3TC (라미부딘), AZT (지도부딘), (-)-FTC, ddI (디다노신), ddC (잘시타빈), 아바카비어 (ABC), 테노포비어 (PMPA), D-D4FC (리버 V), D4T (스타부딘), 라시비어, L-FddC, L-D4FC, NVP (네비어아핀), DLV (델라비어딘), EFV (에파비렌즈), SQVM (사퀴나비어 메실레이트), RTV (리토나비어), IDV (인디나비어), SQV (사퀴나비어), NFV (넬피나비어), APV (암프레나비어), LPV (로피나비어), T20, 퓨세온 및 이들의 혼합물이 있다. 동시 투여는 또한 디뉴클레오시드 유사체 (즉, 화합물 wherein at least 두개의 생물학적으로 활성인 뉴클레오시드가 화학적 링커, 예를 들어, 포스패이트 그룹 또는 카르복실래이트 그룹 등을 통해 화학적으로 연결된 화합물) 또는 다른 이중 길항제의 투여를 포함하며, 디뉴클레오시드 화합물 중 적어도 하나의 뉴클레오시드 화합 물은 본 발명의 화합물 아닌 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 바이러스 감염, 그로 인한 2차 증상 및 질명의 치료를 위한 생물학적/약제학적 활성을 갖는 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. 이들 조성물은 유효량의 하나 이상의 상기 화합물과 약제학적으로 수용가능한 첨가제, 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 생물학적 활성을 갖는 화합물 합성의 중간체로 사용될 수도 있고, 본 발명의 화합물과 다른 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위한 표준으로 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본 발명에 따른 하나 이상의 치료적 유효량의 화합물은 통상적인 약학적 조제 기술에 따라 약학적으로 허용될 수 있는 담체와 함께 혼합되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 일반적인 방법으로, 통상 제약에서 사용되는 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체를 사용하여 제형화 할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물에 사용되는 약제학적으로 수용가능한 담체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간의 세럼 알부민과 같은 세럼 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르빈산, ㅅ소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 폴라민 설패이트, 인산수소화나트륨, 인산수소화칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, ㅅ세세룰로즈-기재의 물질, 폴리에틸랜 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴래이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 glycol ㅁ및 양모 지방이 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 정맥, 흡입분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 치구 또는 이식된 용기를 통해 투여될 수 있다. 용어 "비경구" 는 피하, 정맥, 근육 , 관절, 활액, 흉골, 포막, 간장, 병변 및 두개골 주사 또는 주입기술을 포함한다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 제형은 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지기술에 따라 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 멸균 주사 제제는 비독성의 비경구 투여가능한 희석제나 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다.
부형제 및 용매로 물을 사용하여 링거 용액 및 등장 식염수로 제조할 수도 있다. 또한, 멸균된 오일을 용매나 현탁 매질로 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 오일은 합성 모노 또는 디 글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 그 글리세라이드 유도체는, 특히 폴리옥시에틸화된 경우 천연의 올리브 오일이나 피마자유처럼 약제학적으로 수용가능한 오일이므로 바람직하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 긴 사슬의 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 Ph. Helv 또는 비슷한 알콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 수용액 또는 현탁액으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 정제에, 통상 사용되는 담체는 락토즈와 옥수수 전분이다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 부가된다. 경구 투여를 위한 캡슐에서, 유용한 희석제는 락토즈와 건조된 옥수수 전분이다. 경구 투여를 위한 수성 현탁액의 경우, 활성 성분은 유화 및 현탁제와 혼합된다, 필요한 경우, 감미제, 향료 또는 착색제를 부가할 수 있다.
또, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약으로 제조될 수 있다. 좌약은 제제를 실온에서 고체이고 직장 온도에서 액체가 되므로 녹아서 약제를 방출할 수 있는 비-자극성의 부형제와 혼합하여 제조한다. 그러한 재료로는 코코아 버터, 벌꿀왁스 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 국소적으로, 특히 처치 받아야 할 부위가 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 경우, 예를 들어 눈, 피부, 하부 장관인 경우, 투여된다. 각 부위에 적합한 국소 투여 제형은 용이하게 제조할 수 있다
하부 장관에 대한 국소 적용은 좌약이나 적합한 관장제일 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고일 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 석유, 백등유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 또, 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 로션 또는 크림일 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알콜, 2-옥틸데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안염용으로, 약제학적 조성물은 pH 조절된 등장 멸균 식염수에 미세 현탁되거나, 바람직하게는 용해된 제형일 수 있다. 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 사용할 수도 있다. 또, 안염용으로, 약제학적 조성물은 연고일 수 있다.
한 번의 투여를 위한 본 발명의 신규의 뉴클레오시드와 담체가 결합된 조성물의 양은 치료 대상, 투여 방식에 따라 달라진다. 본 발명의 약제학적 조성물은 0.01 내지 150, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 25 mg/kg을 환자가 하루에 투여하도록 제조된다.
특정 용량 및 치료 방식은 사용되는 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여시간, 배출 속도, 약제 조합, 및 의사의 판단과 받아야 할 질병이나 상태의 경중에 따라 달라진다.
활성 화합물의 투여는 연속적으로 (정맥내 점적) 내지 하루에 수차례의 경구적 투여 (예를 들어 Q.I.D.), 다른 투여 경로 중에서, 경구적, 국소적, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (투과 증강제를 포함할 수 있다), 구강 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장용 코팅된 경구용 정제가 경구 투여로부터 화합물의 생활성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 가장 효과적인 투여 형태는 선택된 특정 제제의 약제학적 동역학 및 환자의 질병의 심한 정도에 따라 선택된다. 투여가 용이하므로 경구 투여 제형이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상의 치료적 유효량은, 투여량을 제조하는 통상적인 약학적 조제 기술에 따라 약학적으로 허용될 수 있는 담체와 함께 치밀하게 혼합되는 것이 바람직하다. 담체는 예를 들어 경구적 또는 비경구적 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 경구적 투여 형태의 약학적 조성물의 제조에서는, 일반적인 약학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 액체 경구적 제제를 위해서는, 물, 글리콜, 기름, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함한 적합한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 파우더, 정제, 캅셀 과 같은 고체 경구적 제제 및 좌제와 같은 고체 제제를 위해서는, 전분, 덱스트로스, 만니톨, 락토오스 및 관련된 담체와 같은 당 담체, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 분해제 등을 포함한 적합한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 필요하다면, 정제 또는 캅셀은 표준 방법에 의해 장용성 피복되거나 지효성화될 수 있다.
비경구적 제형화를 위해서는, 분산을 돕는 성분을 포함하여 다른 성분이 또한 포함될 수 있다 할지라도, 담체는 일반적으로 멸균수 또는 수성염화 나트륨 용액을 포함한다. 물론 멸균수가 사용되고 멸균 상태로 유지되어야 하는 경우에는, 조성물 및 담체도 또한 멸균되어야 한다. 주사할 수 있는 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 담체를 제조하기 위하여 리포좀성 현탁제 (바이러스 항원을 대상으로 하는 리포좀 포함)도 또한 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들은 본 발명에 따른 유리 뉴클레오시즈, 아실 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 화합물의 포스페이트 에스테르 전구의약 형태의 전달에 적합하다.
본 발명에 따른 특별히 바람직한 태양에서, 포유류의 바이러스 감염 및 특히 인간의 EBV, VZV 및 HV-8 감염의 개시를 치료하거나, 방지하거나, 지연시키기 위하여 본 화합물 및 조성물이 사용된다. 이러한 바람직한 태양에서, EBV, VZV 및 HV-8 감염, 특히 만성 EBV 감염을 치료하기 위하여 본 화합물이 사용된다. 바람직하게는, EBV, VZV 및 HV-8 감염의 개시를 치료, 방지 또는 지연시키기 위하여 본 조성물은 경구 투여의 형태로 적어도 1일 1회 이상 바람직하게는 1일 4회 이하로 약 250 내지 약 500 ㎍의 범위의 양으로 투여된다. 본 화합물은 바람직하게는 경구적 으로 투여되나, 비경구적으로, 국소적으로 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그 숙주 세포에 대한 낮은 독성 때문에 EBV, VZV 및 HV-8 감염을 방지하거나 또는 바이러스 감염과 관련된 임상적인 증후군의 출현을 방지하기 위하여 예방적으로 이롭게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 EBV, VZV 및 HV-8 감염의 예방적 치료 방법도 포함한다. 본 발명에 따른 이러한 관점에서, 본 발명의 조성물은 수혈받은 환자 및 AIDS 환자와 같은 면역결핍 또는 면역손상 환자 및 기관 이식 환자에게서 EBV, VZV 및 HV-8 감염 또는 카포시 육종을 포함하는 임파종 또는 종양과 같은 EBV, VZV 및 HV-8 관련 질환의 개시를 방지하거나 지연시키는데 사용된다. 이러한 예방 방법은 그 치료를 필요로 하거나 또는 EBV, VZV 및 HV-8 관련 증후군 또는 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게 바이러스 감염의 개시를 완화시키거나, 방지하거나 또는 지연시기키에 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 예방적 치료에 있어서, 이용되는 항바이러스 화합물은 환자에 대해 독성이 낮아야하며, 무독성인 것이 바람직하다. 이러한 본 발명의 관점에서, 사용되는 화합물은 바이러스에 대하여 최대의 효과를 나타내지만, 환자에 대한 최소한의 독성을 나타내어야 한다. 바이러스 감염의 예방치료를 위한 본 발명의 화합물의 경우에, 이러한 화합물은 치료를 위한 투여량(상기에서 게시한 용량)과 동일한 양으로 투여되는데, 이것은 예방 치료제가 바이러스의 감염 증식을 막거나 바이러스 감염이 예정된 환자의 감염의 개시를 지연시키거나 감염을 감소시키기 때문이다.
이외에, 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 다른 제제와의 혼합물로, 특히 본 발명의 다른 화합물을 포함하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들은 기타 화합물의 신진대사 또는 불활성화를 감소시킴으로써 본 발명에 의한 제제의 생물학적 활성을 강화시키는 데에 효과적이며, 또한 이러한 의도한 바의 효과를 위하여 공동 투약될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 HIV 또는 플라비바이러와 같은 바이러스 감염의 치료를 위한 본 발명의 화합물이 아닌 다른 항-바이러스 제제와 함께 투여된다. 뉴클레오시드역전사 효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 융합 저해제 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있고, 그러한 화합물의 예로는 3TC (라미부딘), AZT (지도부딘), (-)-FTC, ddI (디다노신), ddC (잘시타빈), 아바카비어 (ABC), 테노포비어 (PMPA), D-D4FC (리버 V), D4T (스타부딘), 라시비어, L-FddC, L-D4FC, NVP (네비어아핀), DLV (델라비어딘), EFV (에파비렌즈), SQVM (사퀴나비어 메실레이트), RTV (리토나비어), IDV (인디나비어), SQV (사퀴나비어), NFV (넬피나비어), APV (암프레나비어), LPV (로피나비어), T20, 퓨세온 및 이들의 혼합물, 및 현재 임상 시험 또는 개발중인 항-HIV 화합물, 예를 들어 미국특허등록 6,240, 690; 6,316,505; 6,316,492; 6,232,120; 6,180,604; 6,114,327; 5,891,874; 5, 821,242; 5,532,215; 5,491,135; 5,179,084; 및 4,880,784에 게시된 화합물 등이 있다.
상기 특허의 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 사용되어 HIV 및/또는 다른 바이러스의 치료에 부가적인 효과 또는 상승효과를 나타낸다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 바람직한 이차 또는 부가 화합물은 HIV 또는 다른 바이러스를 저해하지 않는 것이다. 다른 화합물을 불활성화시키거나 대사를 감소시키는 것에 의해 본 발명의 몇 제제의 생물학적 활성이 증강되므로, 몇 본 발명의 화합물은 이러한 효과를 위해 함께 투여된다.
본 발명은 하기 실시예에서, 순전히 예시에 의해 보다 구체적으로 설명된다. 이러한 실시예는 결코 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 수 있을 것이다.
화학
본 발명의 신규의 화합물은, 일반적으로, 도 4-7C의 방법에 의해 제조된다. 나머지 화합물은 비슷한 방식으로 쉽게 제조할 수 있다. 일반적으로, 뉴클레오시드 유사체 (즉, 당과 염기를 포함하는 화합물)가 먼저 제조되고 상응하는 4' 그룹이 방법 A 및 B 그리고 실시예에 게시된 바와 같이 도입된다. 당업자는 과도한 실험 없이 실시예에 나타낸 대로 본 발명의 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 5'-이오도-3'-O-보호된- 2'-데옥시뉴클레오시드 는 4'5'-비닐 보호된 뉴클레오시드 2로 전환되고 이어서 4'5'-옥시란 보호된 뉴클레오시드 4를 통해 4'- 비닐 화합물 TDK-4-152로 전환된다. 도 5에 도시된 바와 같이, TKD-4-114는 5'-이오도-3'-O-보호된 뉴클레오시드 화합물 7로부터 4',5'- ㅂ비 비닐 화합물 8을 형성하는 것에 의해, 에티닐 그룹을 보호된 뉴클레오시드의 4'- 위치에 도입하여 뉴클레오시드 10a를 형성하고, 마지막으로 화합물 13의 3' 위치에 메실화된 히드록실 그룹을 제거하여 2',3' 불포화 이중결합을 형성한다.
본 발명의 다른 화합물 상기 방법에 의해 마찬가지로 제조된다.
도 5A는 도 5의 중간체 9로부터 TDK-4-114를 합성하는 다른 방법을 나타낸다. 여기에서, 중간체 9는 염기, 예를 들어 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘, 및 용매 존재하에 벤조산 납 Pb(OCOPh) 또는 테트라아세트산 납 Pb(OAc)4, 과 반응하여, 사용된 납(Pb) 아실화제에 따라, 4'5'-디아실 (벤조일 또는 아세틸) 보호된 뉴클레오시드 2를 형성한다(도 5A). 4' 에티닐 그룹의 도입은 중간체 보호된 뉴클레오시드 2와 알루미늄 아세틸렌 제제 EtAl(Cl)-C≡SiMe3 (참고 도 5A)를 용매 존재하에 작용시켜 4' 아세틸렌 뉴클레오시드 화합물 3을 생성하는 과정을 통해 진행된다(도 5A). TKD-4 114 의 합성은 바로 메실화된 히드록실 그룹을 제거하여 4'-에티닐-2',3' 불포화 뉴클레오시드 화합물 7을 형성하는 것으로 지진진행된다. 도 5A (및 5B)의 중간체 3은 도 5A 및 5B의 4',5' 비닐 보호된 뉴클레오시드 화합물 1 (도 5의 화합물 9와 동일)로부터 두 단계의 반응을 거쳐 도 5B의 디-O-벤조일 화합물 3 (또는 디-O-아세틸)을 형성하는 것으로 제조된다. 첫 단계는 용매중에서 요오드와 실버 벤조에이트 (실버 아세테이트)를 사용하여 중간체 2 (도 5B)를 만들고, 다시 상승된 온도에서 용매 중에서 실버 벤조에이트 (실버 아세테이트)와 더 반응하여 중간체 (또는 마찬가지로 디-O-아세틸 화합물)을 형성한다.
도 6의 화학적 합성 방법은 시클로 펜타논 에스테르 1 (도 6) 로부터 불포화 카르보시클릭 유사체 KMA-23-153 (도 6)의 합성을 예시한다. 이 방법은 다수의 중간체를 거쳐 중간체 8 (도 6)을 형성하고, 뉴클레오시드 염기와 축합하여 중간체 9가 생성되고, 4' 에스테르가 전환되어 4'-에티닐 화합물 10이 제조된 다음, 5' 보호 그룹의 제거로 KMA-23-153이 생성된다.
도 7A는 노무라의 J. Med. Cheats., 42, 2901-2908 (1999)에 따른 4'-에티닐-2'-데옥시 뉴클레오시드 화합물의 일반적인 합성방법을 나타낸 것이다. 할로겐화된 비닐 그룹을 뉴클레오시드의 4' 위치에 도입하고 탈수소할로겐화로 4'-에티닐 뉴클레오시드 화합물 8 (도 7A)을 형성한다.
도 7B 는 상용 당 전구체로 9 (도 7B)부터 4'-에티닐-2'-데옥시 뉴클레오시드의 합성을 보여준다. 4' 할로겐화된 비닐 그룹을 당 10의 4'-포르밀 그룹에 도입하여 11 (도 7B)을 형성하고 탈수소할로겐화, 뉴클레오시드 염기의 도입 및 2' 히드록실 그룹의 전환으로 화합물 18을 형성한다. 도 7C 방법 3은 4'-에티닐 유사체에 2',3'-이중 결합의 도입을 나타낸다. 이것은 3'0H 그룹의 메실화 그리고 메실화된 중간체를 강염기와 반응시켜 당의 2',3' 위치에 이중 결합을 형성하는 것으로 수행된다.
상기의 하나 이상의 합성 방법과 공지된 일반적인 합성 방법을 따라 , ㅂ보당업자는 쉽게 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
특정실시예
도 5 및 도 6에서 방법 A 및 B에 따른 화학적 합성
TKD -4-152의 합성(도 4)
TKD-4-152 (4'-알릴티미딘)을 화합물 1로부터 시작하여 도 5의, 방법 A에 의해, J. P.H. Verheyden and J. G. Moffatt, J. Org Chem., 39, 3573- 3579 (1974)의 방법대로 제조하였다.
1-[3-0-(t-부틸디메틸실일)-2,5-디데옥시-β-D-글리세로-펜트- 4- 에노푸라노실]티민(3) 1 (11.9 g, 30. 19 mmol)의 CH3CN (150 mL) 용액에 DEN (11.2 mL, 90.57 mmol)을 0℃ Ar 대기하에서 부가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. AcOH로 중화학, 반응 혼합물을 증발건조하고 잔류물을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액(200 mL x2/50 mL) 사이에 분재시켰다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ AcOEt = 5/1- 1/2)하여 2 (6.98 g, 87%)를 얻었다. 화합물 2 (6. 90 g, 25.92 mmol)를 MeOH (350 mL) 중의 포화 NH3로 0℃에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고 밤새 진공 건조하였다. 잔류물의 DMF (60 mL) 용액에 이미다졸 (5.29 g, 77.75 mmol) 및 tert-부틸디메틸실일 클로라이드(7.81 g, 51.83 mmol)를 0℃ Ar 대기하에서 부가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt/H20 (300 mL/100 mL x 5)에 분배시켰다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 /AcOEt = 10/1-3/1)하여 3 (7.87g, 90%)을 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00014
3'-O-(t- 부틸디메틸실일 ) 티미딘 4',5'- 에폭사이드 (4) 3 (20 mg, 0.059 mmol)의 CH2C12 (3 mL) 용액에 디메틸디옥시란(아세톤, 1.2 mL, 0.089 mmol 중의 0. 072 M)을 -30 ℃, Ar 대기하에서 부가하고, 반응 혼합물을 -30 ℃에서 30 분간 교반하였다. 용매를 증발시켜 4를 고체로 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00015
3'-O-(t- 부틸디메틸실일 )-4'-α- 알릴티미딘 (5) 3 (80 mg, 0.24 mmol)의 CH2C12 (5 mL) 용액에 디메틸디옥시란(아세톤, 3.6 mL, 0.36 mmol 중의 0.098 M)을 -30 ℃, Ar 대기하에서 부가하고, 반응 혼합물을 -30 ℃에서 30 분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공에서 건조하여 4를 얻었다. 4의 CH2C12 (5 mL) 용 액에 알릴트리메틸실란(0.11 mL, 0.71 mmol) 및 SnCl4 (CH2C12, 0.71 mL, 0.71 mmol 중의 1 M)을 -30 ℃, Ar 대기하에서 부가하고, 반응 혼합물을 -30 ℃에서 4시간 교반하였다. 포화 NaHCO3로 반응을 종료시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액(60 mLx3/20 mL)에 분배시켰다. 유기층을 증발간조하고 잔류물을 MeOH (30 mL) 중의 포화 NH3 로 실온에서 12시간동안 처리하였다. 증발후 유기층을 TLC (헥산/EtOAc = 2/3) 정제하여 5 (75 mg, 80%)를 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00016
TDK -4-152 (4'- 알릴티미딘 ) 도 4
THE (3 mL) 중의 5 (59 mg, 0.149 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(58 mg, 0.223 mlllol) 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 증발된 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH = 20/1)하여 TKD-4-152 (37.7 mg, 90%)를 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00017
TKD -4-114 (2',3'-디데히드로-3'-데옥시-4'-에티닐티미딘, 4'-에티닐-d4T) 을 방법 B의 반응으로 화합물 6으로부터 출발하여, B. V. Joshi and C. B. Reese, Tetrahedron Let.t., 32, 2371-2374 (1992)의 방법에 따라 합성하였다. 1-(3-O- 아세틸-2,5-디데옥시-5-이오도-β-D-쓰레오-펜토푸라노실)-티민(7) 피리딘(30 mL) 중의 6 (5.3 g, 15.05 mmol) 및 Ac2O (4.3 mL, 45.15 mmol) 혼합물을 실온에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액(250 mLx3/50 mL)에 분배시켰다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1/1- 1/2)하여 7 (5.53 g, 93%)을 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00018
1-(3-O-아세틸-2,5- 디데옥시 -β-L- 글리세로 - 펜트 -4- 에노푸라노실 )-티민(8) 7 (5.5 g, 13.95 mmol)의 CH3CN(40 mL) 용액에 DEN (6.9 mL, 55.81 mmol)을 0℃에서부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 교반하였다. AcOH로 중화하고, 반응 혼합물을 증발건조하였다. 잔류물을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액(200 mLx3/50 mL)에 분배시켰다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2/1-1/1)하여 8 (3.34 g, 90%)을 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00019
1-[3-0-(t- 부틸디메틸실일 )-2,5- 디데옥시 -β-L- 글리세로 - 펜트 -4- 에노푸라노실 ]티민(9) MeOH (150 mL)의 포화 NH3 중에서 화합물 8(5.2 g, 19.53 mmol)을 실온에서 9 시간 유지하였다. 증발 후, 잔류물을 DMF (60 mL)에 녹이고, 여기에 이미다졸(5.32 g, 78.12 mmol) 및 tert-부틸디메틸실일 클로라이드(8.83 g, 58.59 mmol)를 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 11시간 교반하고, EtOAc/H2O (250 mL/50 mLx4)에 분배시켰다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 10/1)하여 9 (6.43 g, 97%)를 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00020
1-[2- 데옥시 -3-O-(t- 부틸디메틸실일 )-4- 에티닐 -β-D- 쓰레오 - 펜토 - 푸라노실 ] 티민(lOa) 및 1-[2-데옥시-3-O-(t-부틸디메틸실일)-4-에티닐-α-L-에리쓰로-펜토푸라노실]티민(lOb) CH2C12(5 mL) 중의 9 (60 mg, 0.177 mmol) 용액에 디메틸디옥시란 (아세톤, 3.0 mL, 0.266 mmol 중의 0.09 M)을 -30℃에서 부가하였다. 0.5시간 교반 후, 혼합물을 증발시키고 진공에서 1시간 건조하였다. 잔류물을 CH2C12(5 mL)에 녹이고, 이 용액에 트리에티닐알루미늄(CH2C12, 1.8 mL, 0.532 mmol 중의 0.3 M)을 -30℃ Ar 대기하에서 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다. 포화 NH4C1 수용액으로 반응을 종료시키고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 CHCl3/NH4C1 포화 수용액(60 mL x3/20 mL)에 분배시켰다. 유기층을 HPLC 로 분리(헥산/EtOAc = 2/3)하여 10a (tR = 10.8 분. 39.3 mg, 58%, 발포체) 및 10b (tR = 16.2 분. 18.8 mg, 28%, 고체)를 얻었다. 10a에 대한 물리적 데이타:
Figure 112005045830931-pct00021
10b에 대한 물리적 데이타:
Figure 112005045830931-pct00022
1-[5-O-아세틸-2- 데옥시 -3-O-(t- 부틸디메틸실일 )-4- 에티닐 -β-D- 쓰레오 - 펜토푸라노실]티민(11) 10a (161 mg, 0.423 mmol)의 피리딘(4 mL) 용액에 Ac2O (120 mL, 1.269 mmol)을 0℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 11시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액 (60 mLx3/20 mL)에 분배하였다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1)하여 11 (169.7 mg, 95%)을 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00023
1-(5-O-아세틸-2- 데옥시 -4- 에티닐 -β-D- 쓰레오 - 펜토푸라노실 )-티민(12) 11 (169.7 mg, 0.402 mmol)의 THF (4 mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF, 602 μL, 0.602 mmol 중의 1M)을 Ar 대기하에서 부가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH = 100/1)하여 12 (114.7 mg, 93%)를 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00024
1-(5-0-아세틸-2- 데옥시 -3-0- 메탄술포닐 -4- 에티닐 -β-D- 쓰레오 - 펜토푸라노실 )티민(13) 12 (76 mg, 0. 247 mmol)의 피리딘(4 mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(57 μL, 0.74 mmol)을 0℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액 (60 mLx3/20 mL)에 분배하였다. 유기 층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH = 100/0-100/1)하여 13 (95.0 mg, 100%)을 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00025
TKlD -4-11 4 (2',3'- 디데히드로 -3'- 데옥시 -4'- 에티닐티미딘 )
CH3CN (10 mL) 중의 13 (105 mg, 0.272 mmol) 및 DBN (101μL, 0.815 mmol) 을 11시간동안 환류시켰다. AcOH로 반응을 종료시키고, 반응 혼합물을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액 (60 mLx3/20 mL)에 분배하였다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1/1)하여 얻은 생성물을, MeOH (30 mL) 중의 포화 NH3에 녹여, 실온에서 12시간 유지하였다. 용매를 증발시키고 TLC (헥산/EtOAc = 1/1) 정제하여 TKD-4-114 (49.6 mg, 74%)를 고체로 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00026
TDK -4-114의 다른 화학적 합성 (도 5A)
TKD-4-114 (2',3'- 디데히드로-3'-데옥시-4'-에티닐티미딘, 4'-에티닐-d4T) 를 화합물 1로부터 다른 방법(참조 도 5A)의 일련의 반응으로 제조하였다.
디벤조일 화합물 2 의 제조(두 부분입체이성질체의 혼합물)
1 (3.98 mg, 11.76 mmol)의 톨루엔(70 mL) 용액에 i-Pr2NEt (5.1 mL, 29.4 mmol) 및 Pb(OCOPh)4 (20.33 g, 29.4 mmol)를 0 ℃ Ar 대기하에서 부가하고, 혼합물 을 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 반응을 종료시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt = 2/1)하여 2 (4.84 g, 71%)를 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00027
1-[5-O- 벤조일 -3-O-(t- 부틸디메틸실일 )-2- 데옥시 -4-( 트리메틸실일 ) 에티닐 -β -D-쓰레오-펜토푸라노실]티민(3)
HC≡CSiMe3(3.2 mL, 22.44 mmol)의 톨루엔(40 mL) 용액에 BuLi (헥산 중의 2.44 M) (9.2 mL, 22.44 mmol)을 0 ℃ Ar 대기하에서 부가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 용액에 EtAlCl2 (헥산 중의 0.94 M) (23.4 mL, 22.44 mmol)을 0 ℃ 에서 부가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 CH2C12(50 mL) 중의 2 (3.26 g, 5.61 mmol)을 0℃에서 부가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt = 3/1)하여 3 (1.14 g, 37%)을 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00028
1-[5-O- 벤조일 -2- 데옥시 -4- 에티닐 -β-D- 쓰레오 - 펜토푸라노실 ]티민(4)
3 (208.2 mg, 0.37 mmol)의 THF (5 mL) 용액에 Bu4NF·3H2O (290.2 mg, 1.11 mmol)를 0℃에서 부가하고, 혼합물을 l시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2C12 중의 2% MeOH)하여 4 (115.3 mg, 84%)를 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00029
1-[5-O- 벤조일 -2- 데옥시 -4- 에티닐 -3-O- 메탄술포닐 -β-D- 쓰레오 - 펜토푸라노실 ]티민(5)
4 (110.9 mg, 0.30 mmol)의 피리딘(3.5 mL) 용액에 MsC1(0.12 mL, 1.5 mmol)을 0 ℃ Ar 대기하에서 부가하고, 혼합물을 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3/NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2C12 중의 1.5% MeOH)하여 5 (105.2 mg, 78%)를 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00030
5'-O- 벤조일 -2',3'- 디데히드로 -3'- 데옥시 -4'- 에티닐티미딘 (6)
5 (101.9 mg, 0.23 mmol)의 CH3CN (4 mL) 용액에 DBN (67 μL, 0. 54 Extol)을 0 ℃ Ar 대기하에서 부가하고, 혼합물을 80 ℃에서 9시간 교반하였다. 반응 혼 합물을 AcOH로 중화하고, CHCl3/NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2C12 중의 1.5% MeOH)하여 6 (60 mg, 74%)을 고체로 얻었다:
Figure 112005045830931-pct00031
2',3'- 디데히드로 -3'- 데옥시 -4'- 에티닐티미딘 (7) ( TKD -4-114, 4'- 에티닐 - d4T)
6 (56 mg, 0.16 mmol)의 MeOH (3 mL) 현탁액에 1 M NaOMe (0.32 mL, 0.32 mmol)를 0 ℃ Ar 대기하에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 중화하고 실리카겔 칼럼 (CH2C12 중의 2% MeOH)에서 크로마토그래피하여 7(35.8 mg, 90%)을 고체로 얻었다.
7 (TKD-4-114)의 물리적 데이타는 상기와 동일하다.
KMA-23-153: TK1D- 4-114의 카보시클릭 유사체의 화학적 합성 (참조 도 6)
도 6에 나타낸 반응을 사용하여 KMA-23-153을 라세미체(D- 및 L-가우랑 이성질체의 혼합물)로 제조하였다. 2를 출발물질로 사용하는 제조방법은 이미 공지도니 것이다: 참조, Kato, et al., Chem. Pharm. Bull., 47, 1256-1264 (1999).
1-히드록시메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르(도 6의 3)
THE (450 ml) 중의 2 (l0g, 55.48 mmol) 및 HMPA (29 mL, 166. 44 mmol) 현탁액에 Bu3SnC1 (16.5 mL, 61.0 mmol)을 0℃에서 건조 Ar의 가압하에 부가하였다. 0 ℃에서 30분 교반하고, (CH2O)n(8.32 g, 277.4 mmol)을 혼합물에 부가하고 전체 반응 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 식염수에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 증발, 및 실리카겔 칼럼 (헥산/EtOAc = 1/1)에서 크로마토그래피하였다. 오일로서 3 (7.13 g, 77%)을 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00032
1-( tert - 부틸디페닐실일옥시메틸 )-2-옥소- 시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (도 6의 4)
3 (10.35 g, 60.1 mmol), 이미다졸(8.18 g, 120.2 mmol), 및 TBDPSCl (15.6 ml, 60.1 mmol)를 DMF (40 ml)에서 16시간동안 실온에서 건조 Ar의 가압하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켰다. 생성된 시럽을 MeOH (ca. 40 ml)로 처리하여 침전된 4를 얻었다. 이 과정을 3번 더 반복하여 흰색 고체의 4 (18. 97 g, 77%)를 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00033
1-( tert - 부틸디페닐실일옥시메틸 )-2- 옥소시클로펜트 -3- 엔카르복실산 메틸 에스테르 (도 6의 5)
4 (3.58 g, 8.72 mmol)와 Et3 N (6.1 ml, 43.6 mmol)의 혼합물에 교반하면서 Me3SiOSO2CF3(2.56 mL, 13.0 mmol)를 0℃에서 건조 Ar의 가압하에 부가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, CH2C12 및 NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMSO (12 mL)에 용해시켰다. 용액에 Pd(OAc)2 (98 mg, 0.44 mmol)를 부가하고, 혼합물을 36시간동안 산소 가압하에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 식염수에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 증발시키고, 실리카겔 칼럼 (헥산/EtOAc = 5/1)상에서 크로마토그래피하여 5(3. 13 g, 88%)를 흰색 고체로 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00034
1-( tert - 부틸디페닐실일옥시메틸 )-(트랜스-2- 아세톡시 ) 시클로펜트 -3- 엔카르복실산 메틸 에스테르 (도 6의 6)
NaBH4 (628 mg, 16.6 mmol) 및 MeOH (50 ml) 혼합물을 냉각하고 -70℃에서교반하였다. 여기에 THF/MeOH = 1/1 (50 ml) 중의 5 (3.39 g, 8.3 mmol)와 CeCl3.7H20 (3.1 g, 8.3 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 1시간동안 -70℃에서 교반하였다. AcOH (ca. 1 mL)를 부가하여 반응을 종료시키고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 MeCN (15 ml)에 현탁시키고, DMAP (1.02 g, 8. 3 mmol), i-Pr2NEt (1.45 mL, 8.3 mmol) 및 Ac2O (1.57 mL, 16.6 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 30분동안 0℃에서 건조 Ar의 가압하에 부가하고, CH2C12 및 NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켜 실리카겔 칼럼 (헥산/EtOAc = 4/1)상에서 크로마토그래피하였다. 6 (3.74 g, 100%)을 오일로 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00035
1-( tert - 부틸디페닐실일옥시메틸 )-(트랜스-4-히드록시) 시클로펜트 -2- 엔카르복실산 메틸 에스테르(도 6의 7)
THF (17 mL) 중의 6 (1.87 g, 4. 13 mmol), PdCl2(MeCN)2 (106 mg, 0.41mmol) 및 p-퀴논(224 mg, 2.07mmol) 혼합물을 3 시간동안 건조 Ar의 가압하에서 환류시켰다. 혼합물을 CH2C12 및 Na2S2O3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하 고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (5 ml)에 용해시키고 K2CO3 (685 mg, 4.96 mmol)로 1시간동안 교반하면서 처리하였다. 혼합물을 CHC13와 식염수에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켜 실리카겔 칼럼(헥산/EtOAc = 6/1)상에서 크로마토그래피하였다. 7 (1.14 g, 67%)을 오일로서 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00036
1-( tert - 부틸디페닐실일옥시메틸 )-( 시스 -4-히드록시) 시클로펜트 -2- 엔카르복실산 ] 메틸 에스테르(도 6의 8) THF (10 mL) 중의 7 (1. 08 g, 2.63 mmol), Ph3P (897 mg, 3.42 mmol) 및 AcOH (301 pL, 5.26 mmol)를 건조 Ar의 가압하에서 0℃로 냉각하였다. 디에틸 아비도카루복실래이트(톨루엔, 1. 49 mL, 3.42 mol 중의 2.3 M 용액)를 부가하고, 30분간 교반 후, 혼합물을 CH2C12 및 NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중의 K2CO3 (727 mg, 5.26 mmol)에 1시간동안 용해시켰다. 혼합물을 CHC13와 식염수에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켜 실리카겔 칼럼(헥산/EtOAc = 4/1)상에서 크로마토그래피하였다. 8 (892 mg, 83%)을 오일로 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00037
1-[ 시스 -4-( tert - 부틸디페닐실일옥시메틸 )-트랜스-4- 메톡시카르보닐시클로펜트 -2-엔-1-일]티민(도 6의 9)
PPh3 (2.28 g, 8.68 mmol)의 THF (25 mL) 용액에 디에틸 아지도카르목실래이트(톨루엔, 3.63 mL, 8.35 mol 중의 2.3 M 용액)을 0℃에서 건조 Ar의 가압하에 부가하였다. 30분동안 교반 후, 8 (1.37 g, 3.34 mmol) 및 N3-벤조일 티민(1.15 g, 5.01 mmol)의 THF (76 mL) 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 70시간동안 실온에서 교반하고, 증발시킨 다음, MeOH (6. 7 mL) 중의 2 M NaOMe로 2시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 AcOH (1.15 mL)로 중화하고 CH2C12 및 NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켜 실리카겔 칼럼 (헥산/EtOAc = 1/1)상에서 크로마토그래피하였다. 9 (1.21 g, 70%)를 흰색 발포체로 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00038
1-[시스-4-(tert-부틸디페닐실일옥시메틸)-트랜스-4-에티닐시클로펜트-2- 엔-1-일]티민(도 6의 10)
9 (550 mg, 1.06 mmol)의 CH2C12(10 mL) 용액에 i-Bu2AlH ( in 톨루엔, 1.16 mL, 1.17 mmol 중의 1.01 M)를 -70℃의 건조 Ar의 가압하에서 적가하였다. 20붐간 교반 후, 다시 i-Bu2AlH(2.32 mL, 2.34 mmol)를 부가하고, 20분 더 교반하였다. AcOH (200 mL)로 반은을 중지시키고 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1/5)로 트랜스-4 히드록시메틸 유도체 (294 mg)를 얻었다. 트랜스-4-히드록시메틸 유도체를 CH2C12(10 mL)에 녹이고, Dess-Martin 페리오디난(477 mg, 1.12 mmol)으로 산화시켰다. 1.5시간 교반 후, 혼합물을 CH2C12 및 NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켜 트랜스-4-알데히드(274 mg) 조샹성물을 얻었다. 알데히드를 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol)를 포함하는 MeOH에 녹이고, 0℃의 건조 Ar의 가압하에서 lO분간 교반하였다. 여기에, 디메틸(1-디아조-2 옥시프로필)포스포네이트* (270 mg, 1.4 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 1시간 교반하고 EtOAc와 NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켜, 실리카겔 칼럼 (헥산/EtOAc = 1/1)에서 크로마토그래피하였다. 10 (138 mg, 27%)을 흰색 발포체로 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00039
*이 시약의 제조를 위해, 참조: P. Callant, L. D'Haenes, and M. Vandewalle, Sy'th. COnIMIUM., 14, 155-161 (1984).
*RCHO를 RC≡CH로 전환을 위한 이 시약의 용도: I. Gillaizeau, l. M. Lagoja, S. P. Nolan, V. Aucagne, J. Rozenski, P. Herdewijn, and L. A. Agrofoglio, Eur. J. Org: Chem, 666-671 (2003).
1-(시스-4-히드록시메틸-트랜스-4-에티닐시클로펜트-2-엔-1-일)티민(11, 도 6): KMA-23-153
THF (3 mL) 중의 10 (101 mg, 0.21 mmol) 및 Bu4NF (THF, 230 1L, 0.23 mmol 중의 1M 용액) 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(51 mg, 0.42 nmlol), i-Pr2NEt (73 1L, 0.42 mmol), 및 Ac20 (80 μL, 0.84 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 30분 교반하고, CH2C12 및 NaHCO3 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켜, 실리카겔 칼럼 (AcOEt)에서 크로마토그래피하였다. 아세테이트(52 mg)를 흰색 고체로 얻었다. 이 아세테이트를 NH3/MeOH (35 ml)로 0℃ 이하에서 12시간 처리하였다. 용매 증발 중에 침전이 생성되었다. 침전을 뜨거운 벤젠(50 ml)으로 세척하여 순수한 11 (31 mg, 60%)을 얻었다.
Figure 112005045830931-pct00040
생물학적 활성
방법 및 재료:
화학물질: 4'-D4T 유사체(도 1)은 일본 쇼와 대학의 약학대학 히로미치 다나까 박사의 실험실에서 합성하였다. dThd, D4T 및 AZT는 시그마-알드리치사에서 구입하였다. ddI는 ICN Biochemicals Inc에서 구입하였다. 3TC는 Triangle Pharmaceuticals에서 받았다. LFd4C는 Vion Inc에서 받았다. 모든 다른 화학물질은 시약급 이상의 것을 사용하였다.
세포주 및 바이러스: 독성 연구 및 바이러스 증식에 사용된 H9 세포주, 및 항바이러스 활성 연구에 사용된 MT-2 세포주는 모두 국립보건연구원의 AIDS Research and Reference Reagent Program에서 받아 Dr. Robert Gallo와 Dr. Douglas Richman에게 각각 배분하였다. HIV-1 균주 IIIB는 Dr. Jolm Mellors로부터 받았다.
항바이러스 활성의 측정: HIV 1 균주 IIIB로 감염된 MT-2 세포에서 상기한 바와 같이 화합물을 시험하였다(31). 간단하게, 약제를 희석한 일련의 시약들을 96 웰 조직 배양판의 삼중 웰에 놓고, MT-2 세포를 RPMI 1640 매질에서 성장시켰다. 매질에는 10% 어린 송아지 혈청이 공급되었고 100 ㎍/ml 카나마이신이 104 cells/100 ㎕ ± 0.1 m.o.i의 HIV-1 IIIB로 부가되었다. 5일 후 MTT 염료를 웰에 부가하고 테트라졸리움 염료의 색상을 595 nm에서 측정하여 세포 활성을 정량화하였다(20). 보호 %의 계산과 아이소볼로그램 조합의 연구는 게시되어 있다(12).
뉴클레오시드 유사체의 세포 독성: 이들 dThd 유사체를 몇 세포주 ; H9, CEM, MT-2 및 HepG2에서 평가하였다. 기본적인 과정은 비슷하다. 세포를 낮은 농도에서 접종하고, 시험 화합물을 희석시켜 부가한다. CEM, MT-2 및 H9 세포주를 10% 어린 송아지 혈청과 10 ㎍/ml 카나마이신이 공급된 RPMI 1640에서 배양하였다. 5% CO2 습윤 배양기에서 37 ℃에서 48 내지 96시간 배양후 분석을 끝낸다. 약제 처리도니 시료를 비처리된 대조군과 비교한다. 현탁 세포주에서 세포 숫자를 혈구계수기 또는 입자 계수기로 측정한다. HepG2 세포, 인간의 간 세포주는 10% 어린 송아지 혈청과 10 ㎍/ml 카나마이신이 공급된 DMEM 매질에서 성장시켰다. 단층 세포주인 HepG2에 대한 효과는, 50% 에탄올 중의 1.0 % 메틸렌 블루로 염색하고, 매질을 버린 다음 정량화하였다. 세포주 층을 5% 사르코실 용액에 녹이고 생성된 색상을 595 nm에서 Molecular Devices model Vmax 판독 분광분석기(Menlo Park, CA)로 측정하였다. 비처된 대조군의 색상을 약제 처리된 시료와 비교한다.
미토콘드리아: mtDNA 함량에 대한 뉴클레오시드 유사체의 효과를 공지된 방법으로 측정하였다(2). 간단하게, CEM 세포를 10% 어린 송아지 혈청이 공급된 RPML 1640에 유지하고 24 웰 조직 배양판에 2 X 105/ml로 놓는다. 단일 약제 또는 혼합약제의 다양한 농도로 처리된 세포를 4일간 성장시켰다. 세포를 거둬들여, 단백질분해효소 K 및 DNase 없는 RNase로 처리한다. 추출물을 마일론 막에 적용하고 mtDNA 프로브와 교배시킨다. 막을 적신 후에 막을 Alu 프로브와 재교배시켜 부하를 정상화시킨다. ImageQuaNT 분석 소프트웨어를 가진 Molecular Dynamics personal densitometer SI로 정량화하였다.
티미딘 키나아제에 의한 유사체의 모노포스포릴화: 모든 유사체에 대해 CEM 새포로부터 티미딘 키나아제(TK-1)에 의해 포스포릴화되는 성능을 시험하였다. 이 효소는 이 실험실에서 개발된 친화성 칼럼 기술로 정제하였다(7). 티미딘 유사체 (250 μM)을 150 mM 트리스 HC1 pH 7. 5, 2.4 mM ATP, 2.4 mM MgC12, 0.6 mg 크레아틴 포스패이트, 5.8 단위의 크레아틴 포스포키나아제, 0.19 mg 알부민 및 0.07 단단위의 TK-1을 포함하고 전체 부피가 200㎕인 혼합물에서 배양하였다. 배양 종료시에 3부의 찬 HPLC급 메탄올을 부가하여 반응을 종료시켰다. 얼음에서 10분 이상 배양 후, 메탄올에 용해되지 않는 물질을 원심분리로 침전시키고 메탄올에 용해되는 상청액은 깨끗한 마이크로퓨지(microfuge) 튜브에 넣는다. 이 시료들을 Speedvac 원심분리기에서 건조시켰다. 시료를 물에 녹이고 Shimatzu HPLC model SCL 10Avp에서 300mM 칼륨 포스패이트에 대해 용리액으로 물을 사용하고 Whahman 10/25 particle SAX 칼럼을 사용하여 분리하였다. 동일한 혼합물과 다른 양의 기질 및 효소를 사용하여, Km 및 상대적인 Vmax 연구도 비슷한 방식으로 하였다.
산 안정성 연구: 뉴클레오시드 시료를 1N HCl과 혼합하고 37℃에서 2.5시간 배양하였다. 시료를 HPLC에서 Bechman ODS 칼럼과 80% 메탄올에 대한 용리액으로 물을 사용하여 검사하였다.
티미딘 포스포릴라아제 분석: 뉴클레오시드 유사체(100 μM)을 티미딘 포스포릴라아제 (TP) 원료로 부분적으로 정제된 인간의 간 추출물(28)을 사용하여 pH 7.3 37℃에서 75 mM 칼륨 포스패이트 완충액으로 배양하였다. 배양 후, 최종 농도15%로 트리클로로아세트산을 부가하여 반응을 종료시켰다. 다음으로, 시료를 얼음 에서 배양하였다. 원심분리로 산 불용 성분을 제거하고, 상청액을 트리옥틸아민/프레온(45:55)으로 두번 추출하였다. 산 안정성 연구와 마찬가지로, 수용성 상청액을 HPLC로 Beclunan ODS 칼럼을 사용하여 검사하였다.
티미딘 키나아제 분석: 티미딘 키나아제 분석은 상기와 방법과 동일하다 (21). 간단하게, 분석은 2.4 mM ATP-Mg, 156 mM 트리스- HC1 pH 7.5, 0.23 mg 크레아틴 포스패이트, 7 ㎍ 크레아틴 포스포키나아제, 67 ㎍ BSA 및 1.9 mM DTT를 포함하는 혼합물 75 ㎕ 부피에 [14C]- dThd (100 μM, 6.7mCi/mmol)을 사용하여 행한다. 반응물을 다양한 시간동안 배양하고, DE-81 음이온 교환 디스크(Whahnan Inc., Clifton, NJ) 상에 50 ㎕ 점을 찍고 95% 에탄올에 바로 침지시킨다. 에탄올로 두번 더 세척하고, 디스크를 건조하여 5 ml SafeScint Scintillation Cocktail (American Bioanalytical, Natick, MA)를 포함한 신틸래이션 바이알에 넣는다. 생성된 dTMP의 양을 나타내는 방사의 양은 Beckman LS5000TD 섬광 계수기(Beckman Instruments Inc., Palo Alto, CA)로 정량화하였다.
생물학적 활성의 결과:
항바이러스 effect of 4'-치환된 D4T 유사체:
MT-2/IIIB 항 HIV-1 시스템에 D4T의 4'위치에 메틸, 비닐, 에티닐, 에티닐메틸, 에티닐클로로, 알릴 또는 시아노 그룹 (도 l)으로 치환된 화합물을 부가하여 실험을 수행하였다 . 결과는 4'-에티닐 유사체가 모 화합물 D4T보다 HIV에 대해 보다 효과적이며 독성이 덜하다는 것을 나타낸다 . 반면, 4'- 시아노 D4T 및 4'-에티닐메틸 D4T는 D4T보다 HIV (도 8)에 대해 덜 효과적이다. 4'-메틸, 4'-비닐, 4'-에킬클로로 및 4'-알릴 치환된 D4T 유사체는 100 μM 농도에서 EC50을 얻을 수 없었다. D4T와 이들 화합물의 HIV에 대한 EC50을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1: HIV에 대한 4'-치환된 D4T 유사체의 효과.
화합물 EC50(μM)a ID50(μM)b
D4T 1.3 ± 0.4 98.0 ±10.8
4'-메틸 D4T >100d >100
4'-vinyl D4T >100d >100
4'- 에티닐 D4T 0.25 ± 0.14d >256c
4'-에티닐메틸 D4T 4.0 ± 1.6 >100
4'-에티닐chloro D4T >100 63.3 ± 20.8
4'-알릴 D4T >100 >100
4'-시아노 D4T 7.0 ± 2.6 >100
a) MT-2 세포에서 HIV로부터 50% 보호를 얻는데 필요한 유효 농도.
b) MT-2 세포 성장을 50% 저해하는데 필요한 농도.
c) 시험된 최고 농도.
d) EC50 상기와 같음(17).
HIV에 대해 4'-에티닐 D4T가 dThd 유사체처럼 작용하는지 알아보기 위해, 4'-에티닐 D4T의 항바이러스 활성에 대한 dThd 또는 dCyd의 부가 효과를 살펴보았다. dCyd가 세포에서 dUrd로 탈아민화하는 것을 막기 위해, 시티딘 탈아민화효소 저해제, 테트라히드로 우리딘을 독성이 없는 레벨로 부가하였다. dThd는 4'-에티닐 D4T의 항바이러스 효과를 농도에 따라 감소시켰다. 그러나, dCyd는 HIV에 대한 4'-에티닐 D4T의 항바이러스 효과에 대해 현저한 영향이 없었다(도 9)
다른 항바이러스 뉴클레오시드 유사체와 상호작용을 알아보기 위해, 4'에티닐 D4T와 3TC, LFd4C, ddI 및 AZT의 아이소보로그램을 생성하였다. 4' 에티닐 D4T 는 3TC 및 LFd4C와 HIV에 대해 상승작용을 나타냈고(도 10), 상승 지수(SI)는 부가 약제 효과를 나타내는 선으로부터 상대적인 거리로 측정하였다. 그러나, ddI 및 AZT와의 항바이러스 효과는 단지 부가적이었다(데이타 도시하지 않음).
세포 독성: 세포 성장 및 mtDNA 함량에 대한 4'-치환된 D4T 유사체의 효과를 CEM 세포에서 측정하였다(표 2a, 하기에 게시). 4'- 에티닐클로로 D4T 외에는 어느 유사체도, 100 μM 이하에서 ID50으로 4일간의 세포 성장을 지연시킬 수 있는 것은 없었다. HepG2 세포에서 72시간 독성 연구 결과는 D4T, 4'-비닐 D4T 및 4'-에티닐 D4T의 ID50이 100μM 이상이었다. 4'-에티닐 D4T는 100μM의 ID50으로 세포내 미토콘드리아 DNA를 감소시킬 수 있으나, 이것은 D4T보다 10배나 높은 농도이다. HIV에 대한 4'-에티닐 D4T와 3TC 및 LFd4C의 상승 작용 면에서, 세포 성장에 대한 이들 화합물의 상호작용도 분석되었다. 세포에서 48시간 분석한 결과 독성 상호작용의 현저한 상승이 없었다(하기, 표 2b).
표 2a: CEM 세포에서 뉴클레오시드 유사체의 독성.
화합물 세포a 미토콘드리아 DNA 함량b
ID50 (μM)

D4T 60.0 ± 18. 0 9.3 ± 1.4
4'-메틸 D4T >100 (114 ± 2) -
4'-vinyl D4T >100 (78 ± 21) -
4'-에티닐 D4T >100 (77 ± 16) >100 (94 ± 4)
4'- 에티닐메틸 D4T >100 (94 ± 20) >100 (116 ± 26)
4'- 에티닐cl1loro D4T 62.6 ± 10.0 -
4'-알릴 D4T >100 -
4'-시아노 D4T >100 (60 ± 1) >100 (264 ± 23)
ddC 5.5 ± 1.8 0.15 ± 0.12
3TC >200 (77 ± 28) >200 (114 ± 2)
과정은 재료 및 방법에 게시되어 있다: a) 비처리된 대조군과 비교한 세포 계수에 의해 측정한 독성. b) 비처리된 CEM 대조군 세포와 비교한 미토콘드리아 DNA 함량으로, 측정은 Southern Blot 분석 및 밀도계 판독으로 하였다. 숫자는 대조군 세포의 50% 저해를 일으키는 평균 μM 농도 및 표준 편차이다. 괄호 안의 숫자는 나타낸 농도에서 비처리된 CEM 대조군 세포 %의 평균 및 표준편차이다.
표 2b: H-9 세포에서 4'-에티닐 D4T 단독 또는 다른 항-HIV 화합물과 결합되는 경우의 독성을 비처리된 대조군의 %로서 나타낸 것.
4'-에티닐 D4T의 농도(μM)
0 25 50
부가 없음 100 ± 5 97 ± 7 102 ± 6
Plus LFd4C (μM)
5 73 ± 9 62 ± 3 72 ± 5
10 56 ± 14 58 ± 4 64 ± 15
Plus 3TC (pM)
5 99 ± 3 98 ± 12 99 ± 10
20 94 ± 3 88 ± 13 87 ± 6
100 108 ± 12 85 ± 3 84 ± 6
*H-9 세포는 재료 및 방법에 게시된 대로 48시간동안 단일 화합물 또는 복수 화합물의 존재하에 성장하였다. 셋 이상의 웰을 각 조건에서 입자 계수기를 사용하여 두번씩 계수하였다. 숫자는 평균 및 표준편차를 나타낸다.
TK-1과 4'-치환된 D4T 유사체의 상호작용: 정제된 인간 TK-1 에 의해 포스포릴화되는 이들 화합물의 성능을 분석하였다(하기 표 3a). AZT는 dThd의 반의 속도로 모노포스패이트로 전환되었으나, 4'-메틸 D4T, 및 4'-비닐 D4T의 속도는 D4T의 속도와 비슷하였다(dThd의 약 2%). 신뢰도 0.06에서 4'-에티닐 D4T의 전환율은 D4T보다 우수하였다.
신뢰도 0.91에서 4'-에티닐 D4T 및 4'- 에티닐클로로 D4T의 포스포릴화 속도는 별 차이가 없었다. 4'- 에티닐 D4T의 Km은 0.52 μM이고, 이것은 D4T의 133 μM보다 낮고 dThd보다 높다. 이들 dThd 유사체는 어느 것도 TIC-1의 강력한 저해제로 작용하지 않는다는 것을 확인하기 위해, dThd, AZT, D4T, 및 D4T의 4'-치환된 유사체를 부가하여 [14C]-dThd 보다 10배 높은 농도에서 티미딘 키나아제 분석을 실 실하고, 부가하지 않은 반응과 [14C]-dTMP로의 전환 양을 비교하였다(하기 표 3b). AZT와 같이 TK-1에 의해 잘 포스포릴화되는 화합물은 포스포릴화 dThd의 양에 영향을 줄 수 있다. 잘 포스포릴화되지 않는 D4T 또는 그 유사체는, 10배 과량으로 사용해도 AZT보다 TK-1에 의한 [14C]-dThd 포스포릴화에 영향을 덜 끼친다.
표 3a: 인체 시토플라즈믹 티미딘 키나아제에 의한 포스포릴화
화합물 Km (μM) 상대적인 Vmax
dThld 2.6* 100
AZT - 55.5±9.7
D4T 133 2.1±0.7
4'-메틸 D4T - 1.6±0.5
4'-vinyl D4T - 1.8±0.5
4'-에티닐 D4T 52 3.8±0.8
4'-에틸lylmetllyl D4T - 2.5±0.9
4'-에티닐chloro D4T - 3.9±1.0
4'- 알릴 D4T - 0.4±0.2
4'-시아노 D4T - 1.1±0.2
250μM dThd 또는 유사체 및 2.4 mM ATP를 0.07 단위의 TK-1과 함께 37℃dp서 285분 배양하였다. 값은 공지되어 있다(21).
표 3b: 티미딘 ㅋ키키나아제 분석에서 티미딘 유사체 부가의 효과*
뉴클레오시드 added Percent of 활성
- 100
dThd 9.1±3.2
AZT 5.4±2.3
D4T 106.3±7.7
4'-메틸 D4T 103.8±9.9
4'-vinyl D4T 99 5±6.9
4'-에티닐 D4T 83.9±6.1
4'-에티닐메틸 D4T 74.0±7.9
4'- 에티닐chloro D4T 53.2±9.2
4'-알릴 D4T 110.8±9.0
4'-시아노 D4T 71.8±8.2
* [14C]-dThd 농도를 25μM로 하고 부가된 뉴클레오시드를 250μM로 한 것 이외에는 재료 및 방법에 게시된 방법대로 분석을 수행하였다.
Interaction with 티미딘 포스포릴라아제와 4'- 에티닐 D4T 의 산 안 정성의 상호작용 :
인간의 간℃℃으로부터 부분적으로 정제된 티미딘 포스포릴라아제 (TP)를 이 연구에 사용하였다. dThd 매우 빨리 소멸되나 D4T는 10배 이상 느리다. 4'에티닐 D4T 의 소멸은 모든 배양 기간 중에 검출 레벨 이하였다(Fig 11). pH 1 및 37℃에서 D4T 및 4'-에티닐 D4T 의 안정성을 2.5시간 동안 조사하였다. 어떤 화합물의 분해도 검출되지 않았다.
결론:
D4T는 효과적인 항-HIV D-디데옥시-티미딘 유사체이다. 그 독성으로 인해 장기간 치료하는 경우 말초 신경장애를 일으키는데, 이것은 말초 신경에서 미토콘드리아 DNA 함량의 감소와 연관이 있다. D4T의 생화학적 작용은 3TC, ddI 또는 ddC와 다르다.
보다 강력한 항-HIV 활성을 가지고, 핵이나 미토콘드리아 DNA 에 합성에 충격이 덜한 D4T 유사체는 D4T보다 치료효과가 좋을 수 있고 항-HIV 조합 치료에서 D4T를 대체할 수 있다. 따라서, 보다 약학적 효과가 좋은 D4T 유사체의 합성이 ㅎ항- HIV 약제 연구에서 행해져 왔다. 본 발명자 및 다른 연구자들에 의해 합성된 모든 4'-치환된 D4T 유사체 중에서, 4'- 에티닐 D4T 가 조직에서 HIV에 대해 가장 강력하다. 4'-아지도 D4T는 비-독성 레벨에서는 HIV에 대해 불활성이며(29) 하기 문헌에 게시된 세 가지 4'- 치환된 D4T 유사체는 비-독성이고 항-HIV 활성도 없다 (32).
D4T은 간의 간세포에 의해 베타-아미노이소부티르산과 티민으로 빠르게 대사된다(38). 이 분해를 담당하는 효소는 TP이며, 이것은 포스패이트 존재하에 dThd 를 티민과 2-데옥시-D-리보스-l-포스패이트로 분해한다. 4'-에티닐 D4T 및 D4T ㄹ를 부분적으로 정제된 인간의 간 TP와 함께 배양하는 것에 의해, 4'-에티닐 D4T가 D4T보다 TP에 내성이 있다는 것을 알게 되었다. 이것은 4'-에티닐 D4T가 D4T보다약제학적 면에서 유리하다는 것을 나타낸다.
또한, 4'-에티닐 D4T는 위장을 흉내 낸 산 조건에서 D4T보다 안정하다. 이것은 4'- 에티닐 D4T가 D4T처럼 경구 활성 제제로 가능하다는 것을 나타낸다. 4'- 에티닐 D4T가 D4T보다 강력하므로, 4'-에티닐 D4T는 더 적은 약제 내성을 가질 수 있다. 4'-에티닐 D4T가 환자에게 D4T와 동일한 양으로 투여되는 경우, 생체 내 부하는 더 적고 따라서 내성 균주의 생성은 감소한다. 4'-에티닐 D4T를 D4T보다 고용량으로h 사용할 수도 있는데, 이것은 4'-에티닐 D4T가 D4T보다 세포 성장을 덜 저해하고 미토콘드리아 DNA를 덜 감소시키기 때문이다.
조합 치료보다 단일 치료는 바이러스의 내성 균주의 발현이 더 용이하다. 따라서, 항바이러스 화합물을 다른 생화학적 활성을 갖는 다른 승인된 항바이러스 약제와 함/게 사용하는 것이 바람직하다. 화합물이 세포독성이 아닌 항바이러스 활성에 대해 상승효과를 나타내거나 최소한 부가적인 효과를 나타낸다면, 치료 효과는 향상된다. AIDS를 치료하기 위한 HIV의 조합치료에 D4T가 조합 약제 중 하나로 자주 사용되고 있다. 조합 치료에 4'-에티닐 D4T의 사용을 검증한 결과, 이 화합물 이 네 개의 항바이러스 뉴클레오시드 유사체와 상호적용하는 것을 알았다. 4'- 에티닐 D4T는 세포독성이 아닌 항-HIV 활성에 대해서만 3TC 및 LFd4C와 상승작용을 나타내고(도 9) AZT 및 ddI와는 부가적인 효과를 나타낸다(표 2b). 이것은 4'-에티닐 D4T가 조합치료에 유용한 화합물이고 상승 반응을 통해 그 효과를 향상시켜 현재 사용되는 뉴클레오시드에 내성이 생긴 바이러스에 대해 유용할 수 있다는 것을f 나타낸다.
다른 4'- 치환된 D4T 유사체 보다 HIV에 대해 4'-에티닐 D4T 가 활성이 큰 메카니즘은 명확하지 않다. 데옥시뉴클레오시드 유사체는 일반적으로, 생체내 DNA 중합효소인 5'트리포스패이트 대사물질로 변환된다. 공지의 항-HIV 디데옥시 뉴클레오시드의 트리포스패이트 대사물질은 생체내 역전사 효소와 상호작용하여 DNA 스트랜드에 결합되는 경우 사슬 절단제로 작용한다. 모노포스패이트 대사물질의 형성은첫단계로 진행되어 트리포스패이트 대사물질이 된다. 4'-치환된 D4T 화합물은 D4T처럼, dThd 유사체이므로, 정제된 TK-1을 사용하여 이들 유사체를 각각의 모노포스패이트 형태로 포스포릴화할 수 있는지 시험하였다. 결과는 4'-에티닐 D4T가 dThd 또는 AZT보다는 느리지만 D4T보다 두배 빠르게 포스포릴화되었다. 4'-메틸 D4T 및 4'-비닐 D4T 유사체가 D4T와 k동일한 속도로 포스포릴화되면서 특별한 항- HIV 활성을 나타내지 않는 것은 흥미로운 일이다. 따라서, HIV에 대한 이들 4'-치환된 D4T 유사체의 활성 부족은 TK-1에 의한 포스포릴화 능력이 없기 때문은 아니라는 결론을 내릴 수 있다. TK-1에 의한 4'-에티닐 D4T의 포스포릴화는 필수적인 단계이나 항바이러스 활성을 갖는데 충분한 것은 아니다. 항바이러스 효과는 dCyd가 아닌 dThd에 의해 중화될 수 있으므로, 4'-에티닐 D4T는, D4T처럼 dThd 유사체 로 작용하나 4'-에티닐 D4T의 항바이러스 활성의 메카니즘은 D4T와 아주 다르다. 본 발명자들의 실험 결과, 부분적으로 정제된 TK-1과 재조합 인간 dTMP 키나아제가 공급된 CEM 세포 추출물을 사용하는 경우, D4T는 4'-에티닐 D4T 보다 더 효과적으로 트리포스패이트 대사물질로 포스포릴화되었다. 이것은 4'-에티닐 D4TTP 대신 4'-에티닐 D4TMP가 활성 대사물질인지 의문을 갖게 하며, 더 연구가 필요하다.
결론적으로, 4'-에티닐 D4T는 D4T보다 세포 조직에서 HIV에 대해 더 강력하고 독성이 적다. 이것은 티미딘 포스포릴라아제의 기질이 아니므로 D4T에 비해 제약 동역학적으로 유리하다. 따라서, 4'-에티닐 D4T는 신규의 항-HIV 약제로 매우 강력하고 우수하다.
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Claims (47)

  1. 하기 식의 화합물; 이들의 아노머, 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 또는 이들의 동질이상체:
    Figure 112011047626539-pct00097
    상기 식에서 B는 하기 구조식의 뉴클레오시드 염기:
    Figure 112011047626539-pct00098
    R은H, F, C1, Br, I, C1-C4 알킬, - C≡N, C≡C-Ra,
    Figure 112011047626539-pct00099
    또는
    Figure 112011047626539-pct00100
    ;
    X는 H, C1-C4 알킬, F, Cl, Br 또는 I;
    R2는 H, 아실 그룹, C1-C20 알킬 또는 에테르그룹, 포스패이트, 디포스패이트, 트리포스패이트, 포스포디에스테르 그룹 또는
    Figure 112011047626539-pct00101
    또는
    Figure 112011047626539-pct00102
    그룹;
    Nu는 생물학적으로 활성인 항바이러스 화합물의 라디칼로서, 상기 생물학적으로 활성인 항바이러스 화합물은 인접한 단위와 함께 포스패이트, 포스포아미데이트, 카보네이트 또는 우레탄 그룹을 형성하고;
    R8은 H 또는 C1-C20 알킬 또는 에테르그룹;
    R3 는 C3 또는 C4 알킬그룹,
    Figure 112011047626539-pct00103
    또는
    Figure 112011047626539-pct00104
    , - (CH2)n-C≡C-Ra 그룹;
    R3a 및 R3b는 각각 H, F, C1, Br 또는 I;
    Ra는 H 또는 C1-C4 알킬;
    Y는 H, F, C1, Br, I 또는 C1-C4 알킬; 그리고
    k는 0, 1 또는 2; 그리고 n은 0, 1, 2,3, 4 또는 5이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3 가 - (CH2)n-C≡C-Ra 인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R은 F. Cl, Br, I, C1-C3 알킬, -C≡C-Ra,
    Figure 112011047626539-pct00105
    또는
    Figure 112011047626539-pct00106
    ;
    X는 H, C1-C4 알킬, F, Cl, Br 또는 I 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R은 CH3 ;
    R3는 -(CH2)n-C≡C-Ra ;
    n은 0 ;
    Ra는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    R3a 및 R3b는 모두 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항, 제 2항, 또는 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물.
    Figure 112011047626539-pct00107
  8. 제 7 항에 있어서, R2는 H, 아실그룹, 포스패이트, 디포스패이트, 트리포스패이트 또는 포스포디에스테르 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항 에 있어서, R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 유효량의 제1항의 화합물 또는 이들의 아노머, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제로 구성된 인체 면역 결핍 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
  11. 유효량의 제2항의 화합물 또는 이들의 아노머, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제로 구성된 인체 면역 결핍 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제7항의 화합물 또는 이들의 아노머, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제로 구성된 인체 면역 결핍 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제8항의 화합물 또는 이들의 아노머, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제로 구성된 인체 면역 결핍 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제9항의 화합물 또는 이들의 아노머, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제로 구성된 인체 면역 결핍 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제 10항 또는 제 12항 내지 14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 항-HIV제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 11항에 있어서, 상기 화합물은 하나 이상의 항-HIV제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 항-HIV 제제는 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    ddC, 아바카비어, ddI, ddA, 3TC, AZT, D4T, FTC, FddC, Fd4C, 아타자나비어, 아데포비어 디피복실, 테노포비어 디소프록실, 에테카비어, 인디나비어, KHI-227. 2-[3-[3-(S)-[[(테트라히드로푸라닐옥시)카르보닐아미노]-4-페닐-2(R)-히드록시부틸]]-N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-3-이소퀴놀린카르복스아미드, VB-11,328, KNI- 174,
    Val-Val-Sta, CPG53820, 비스-ValHOEt-N2 아자-펩티드 이소스테레, C2-Sym 포스피닉 아미드 유도체, 2, 5-디아미노-N,N'-비스(N-벤질옥시카르보닐우엘일)-1,6-디페닐-3(S),4(S)-헥산디올BzOCValPhe[디CHOH(SS]PheValBzOC,
    2,5,-디아미노-N,N'-비스(N-벤질옥시카르보닐우엘일)-l,6-디페닐-3(R),4(R)-헥산디올BzOCValPhe[디CHOHR]PheValBzOC, [비스(SATE)ddAMP], BBILA 2186 BS, 아게네라제, A- 98881, A-83962, A-80987, (2-나프탈카르보닐) Asn[디카르보닐Phe-히드록시에틸]ProOtert부틸,
    A-81525, XM323, 티프라나비어, SDZ PRI 053, SD146, 텔리나비어, (R)2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu, 사퀴나비어, R-87366, DMP 460, L685,434, L685,434-6-히드록실 유도체, L685,434-OEtNMe2, L685,434-OPrMorph 유도체, L689,502, 라시나비어, 알루비란, P9941, 팔리나비어 및 이들의 혼합물.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 항-HIV 제제는 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    ddC, 아바카비어, ddI, ddA, 3TC, AZT, D4T, FTC, FddC, Fd4C, 아타자나비어, 아데포비어 디피복실, 테노포비어 디소프록실, 에테카비어, 인디나비어, KHI-227. 2-[3-[3-(S)-[[(테트라히드로푸라닐옥시)카르보닐아미노]-4-페닐-2(R)-히드록시부틸]]-N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-3-이소퀴놀린카르복스아미드, VB-11,328, KNI- 174,
    Val-Val-Sta, CPG53820, 비스-ValHOEt-N2 아자-펩티드 이소스테레, C2-Sym 포스피닉 아미드 유도체, 2, 5-디아미노-N,N'-비스(N-벤질옥시카르보닐우엘일)-1,6-디페닐-3(S),4(S)-헥산디올BzOCValPhe[디CHOH(SS]PheValBzOC,
    2,5,-디아미노-N,N'-비스(N-벤질옥시카르보닐우엘일)-l,6-디페닐-3(R),4(R)-헥산디올BzOCValPhe[디CHOHR]PheValBzOC, [비스(SATE)ddAMP], BBILA 2186 BS, 아게네라제, A- 98881, A-83962, A-80987, (2-나프탈카르보닐) Asn[디카르보닐Phe-히드록시에틸]ProOtert부틸,
    A-81525, XM323, 티프라나비어, SDZ PRI 053, SD146, 텔리나비어, (R)2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu, 사퀴나비어, R-87366, DMP 460, L685,434, L685,434-6-히드록실 유도체, L685,434-OEtNMe2, L685,434-OPrMorph 유도체, L689,502, 라시나비어, 알루비란, P9941, 팔리나비어 및 이들의 혼합물.
  19. 제 15항에 있어서, 상기 항-HIV제제는 하기 화합물로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물;
    ddC, 아바카비어, ddI, ddA, 3TC, AZT, D4T, FTC, FddC, Fd4C.
  20. 제 16항에 있어서, 상기 항-HIV제제는 하기 화합물로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물;
    ddC, 아바카비어, ddI, ddA, 3TC, AZT, D4T, FTC, FddC, Fd4C.
  21. 제 10항, 제12항 내지 제 14항, 제 16항 내지 제 20항 중의 어느 한 항의 조성물로 이루어진 인체 면역 결핍 바이러스 감염 치료제제.
  22. 제11항의 조성물로 이루어진 인체 면역 결핍 바이러스 감염 치료제제.
  23. 제15항의 조성물로 이루어진 인체 면역 결핍 바이러스 감염 치료제제.
  24. 제21항에 있어서, 상기 바이러스는 HIV 1인것을 특징으로 하는 치료제제.
  25. 제 21항에 있어서, 상기 바이러스는 HIV 2인것을 특징으로 하는 치료제제.
  26. 제 22항에 있어서, 상기 바이러스는 HIV 1인것을 특징으로 하는 치료제제.
  27. 제 22항에 있어서, 상기 바이러스는 HIV 2인것을 특징으로 하는 치료제제.
  28. 제 23항에 있어서, 상기 바이러스는 HIV 1인것을 특징으로 하는 치료제제.
  29. 제 23항에 있어서, 상기 바이러스는 HIV 2인것을 특징으로 하는 치료제제.
  30. 제 10항, 제12항 내지 제 14항, 제 16항 내지 20항 중 어느 한 항의 조성물로 이루어진 인체 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염에 대한 2차 증상의 발현 위험이 있는 환자의 증상을 지연 또는 감소시키는 치료제제.
  31. 제 11항의 조성물로 이루어진 인체 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염에 대한 2차 증상의 발현 위험이 있는 환자의 증상을 지연 또는 감소시키는 치료제제.
  32. 제 15항의 조성물로 이루어진 인체 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염에 대한 2차 증상의 발현 위험이 있는 환자의 증상을 지연 또는 감소시키는 치료제제.
  33. 제 30항에 있어서, 상기 증상은 AIDS인 것을 특징으로 하는 치료제제.
  34. 제 31항에 있어서, 상기 증상은 AIDS인 것을 특징으로 하는 치료제제.
  35. 제32항에 있어서, 상기 증상은 AIDS인 것을 특징으로 하는 치료제제.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 하기 식의 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure 112005045830931-pct00057
    하기 구조식의 화합물을
    Figure 112005045830931-pct00058
    용매 중에서, 알킬이 C1 -C3 알킬 그룹인 알킬Al(Cl)-C≡CSiMe3와 반응시키는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    상기 식에서 RlO은 H 또는 C1-C4 알킬 그룹;
    Ac는 벤조일 또는 아세틸 그룹; 그리고
    BL이 트리알킬실일 블로킹 그룹이다.
  39. 제 38 항에 있어서, RlO은 메틸 그룹, Ac는 벤조일 그룹이고 BL은 tert-부틸디메틸 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. RlO이 H 또는 C1-C4 알킬 그룹인 하기 식의 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure 112005045830931-pct00059
    하기 식의 화합물의 실리콘 블로킹 그룹을 선택적으로 제거하여
    Figure 112005045830931-pct00060
    하기 식의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure 112005045830931-pct00061
  41. RlO은 H 또는 C1-C4 알킬 그룹인 하기 식의 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure 112011047626539-pct00108
    하기 식의 화합물을
    Figure 112011047626539-pct00109
    메탄 설포닐 클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 MeTo가 메틸 그룹 또는 톨루엔 그룹인 하기 중간체 M을 제조하고;
    Figure 112011047626539-pct00110
    중간체 M을 아세토니트릴 중에서 1,5-DiazaBicyclo-[4,3,0]-Non-5-Ene (DBN)하고, Ac그룹을 제거하여 제조하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, RlO은 메틸이고 MeTo는 메틸 그룹인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 제1항의 화합물을 포함하는 HIV감염치료제제.
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