JP5765536B2

JP5765536B2 - β−グリコシド化合物の製造方法

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Inventors: 亜希子山▲崎▼; 友輔入山; 義和大塚
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Description

本発明は、β−グリコシド化合物の新規な製造方法に関する。

従来より、ジヒドロフラン化合物等よりβ−グリコシド化合物を合成する方法としては、いくつかの文献が知られている（例えば、非特許文献１）。この文献によればα、β混在のアセチルグリコシド化合物を原料とし、ホスフィン類リガンドとパラジウム試薬を触媒として作用させてβ−グリコシド化合物を合成している。しかしながらα−グリコシド化合物を生成させず、β−グリコシド化合物のみを選択的に合成するためには光学活性トロストリガンドを使用する必要があり、光学活性でないジフェニルホスフィノフェロセンをリガンドとして使用すると選択性が全くなく、α、β混在のグリコシド化合物を与えるとの記述がある。

また、ある種のシクロペンテン化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いてニトロ酢酸エチルとカップリングさせた例も知られているが、α、βの選択性については記載がない（例えば、非特許文献２）。

また、ある種のシクロペンテン化合物のα、β混在のものを原料として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いてイミダゾールとカップリングさせた例も知られているが、生成物はα、β混在のものが得られ全く選択性がないとの記述がある（例えば非特許文献３）。

また、ある種のジヒドロピラン化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いてニトロマロン酸エステルとカップリングさせた例も知られているが、α体の原料を用いた場合とβ体の原料を用いた場合において全く反応性に差がないことが記載されている（非特許文献４）。

また、ある種のシクロペンテン化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いて求核剤とカップリングさせた例が知られているが、求核剤がアデニンの場合例外的にβ−グリコシド化合物が得られているものの、求核剤がチミンの場合では選択性に記載がなく、さらにシクロペンテン化合物の官能基が異なる場合は光学活性トロストリガンドを使用しなければβ−グリコシド化合物を選択的に得ることが出来ないことが示唆されている（例えば、非特許文献５）。

すなわち当業者にとって、α、β混在の環状アルケン化合物を原料として遷移金属触媒存在下カップリング反応を行う場合、高価な光学活性リガンドを使用せねばβ−グリコシド化合物を選択的に得ることは困難であるということが知られていた。

なお、ジヒドロフラン環を有する化合物のβグリコシル化に関しては、ルイス酸存在下で行う反応が知られている（例えば、特許文献１）。

国際公開第２００９／８４６５５号パンフレット

ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミストリー、第６７巻、４０７６ページ（２００２年）テトラへドロン、第６３巻、１１１６ページ（２００７年）ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランザクションズ１、２６０３ページ（１９９１年）ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第５４巻、１８９０ページ（１９８９年）ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第６９巻、８４９２ページ（２００４年）

本発明の目的は、α、β混在の環状アルケン化合物を用いても選択的にβ−グリコシド化合物を合成できる、安価で工業的に生産可能な製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべくβ−グリコシド化合物の新規な合成法を徹底的に精査した。

その結果、種々の手段により容易に合成可能な環状アルケン化合物を遷移金属触媒存在下に求核剤を作用させることにより、比較的良好な収率で目的とするβ−グリコシド化合物が選択的に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
〔１〕式（１）または（２）

（式（１）及び（２）中、ｎは０または１であり、Ｘ_１は活性基であり、Ｘ _２は酸素原子であり、Ｒ_１はハロゲン化メチル基、保護されていてもよいホルミル基、Ｃ１〜Ｃ７のエステル基または保護されていてもよいヒドロキシメチレン基であり、Ｒ_２は保護されていてもよいヒドロキシメチレン基、保護されていてもよいホルミル基、Ｃ１〜Ｃ７のエステル基、ビニル基、または保護されていてもよいアルキニル基、シアノ基または置換されていてもよいイミノメチル基である。）で表わされるグリコシド化合物を、遷移金属触媒及び求核剤とは異なる塩基の存在下、求核剤と反応させることを特徴とする、式（３）

（式（３）中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_２及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ_１、Ｒ_２、Ｘ_２及びｎと同じである。Ｒ_３は置換されていてもよいウラシル−１−イル、保護されていてもよいチミン−１−イル、保護されていてもよいチミン−３−イル、アミノ基が保護されていてもよいシトシン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、置換されていてもよいチオウラシル−１−イル、置換されていてもよいプリン−９−イル、Ｃ１〜Ｃ７のモノアルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２１のジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコキシ、置換されていてもよいフェノキシ、Ｃ５〜Ｃ２１のジアルコキシカルボニルメチル、Ｃ５〜Ｃ２１のジアシルメチル、Ｃ１〜Ｃ７のアシル（アルコキシカルボニル）メチル、Ｃ１〜Ｃ７の１−ニトロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７の１−シアノアルキルまたはＣ１〜Ｃ７のアルキルチオである。）で表わされるβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔２〕求核剤がＲ_３−Ｈである〔１〕記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔３〕求核剤がチミンである〔１〕記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔４〕前記塩基が水素化ナトリウムである〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔５〕Ｘ_１がアセチルオキシ基である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔６〕前記Ｒ _２が保護されていてもよいアルキニル基である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔７〕前記遷移金属触媒が鉄、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、モリブデン、タングステンおよび白金から選ばれた１種以上の金属触媒である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔８〕前記遷移金属触媒がパラジウム触媒であることを特徴とする〔７〕記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔９〕前記遷移金属触媒が錯体触媒であることを特徴とする〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

〔１０〕更に配位子を添加して行うことを特徴とする〔１〕〜〔９〕のいずれか記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。

本発明に従えば、β−グリコシド化合物が、比較的穏和な反応条件で、良好な収率で得られる。本発明の製造方法に従って製造されるβ−グリコシド化合物は、医農薬等のファインケミカルズ中間体として重要な化合物であり、今後その利用がさらに期待できる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明で用いる反応条件としては、塩基性条件下で遷移金属触媒を用いて式（３）で表されるβ−グリコシド化合物を得る方法が好ましい。

本発明の製造方法の出発物質である式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物のうち、ジヒドロフラン環を有する化合物に関しては、例えば、国際公開第２００９／８４６５５号パンフレットに記載の方法で、２−フリルメタノールを出発物質として合成することができる。

本発明の製造方法の出発物質である式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物のうち、ジヒドロチオフェン環を有する化合物に関しては、例えば、ヘテロサイクルズ、第７６巻、１３３７ページ（２００８年）に記載の方法で、３−メルカプトプロパノールを出発物質として合成することができる。

本発明の製造方法の出発物質である式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物のうち、シクロペンテン環を有する化合物に関しては、例えば、バレティン・オブ・ジ・コリアン・ケミカル・ソサエティ、第２９巻、１７２３ページ（２００８年）記載の方法で、２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルを出発物質として合成することができる。

本発明の製造方法の出発物質である式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物のうち、ジヒドロピロール環を有する化合物に関しては、例えば、ジアリルアミン類を出発物質として、ケミカル・コミュニケーションズ、第６巻、６６５ページ（２００６年）記載のオレフィンメタセシス法により合成することができる。

本発明の製造方法の出発物質である式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物のうち、シクロヘキセン環を有する化合物に関しては、例えば、テトラへドロン・レターズ、第５０巻、１２７９ページ（２００９年）記載の方法で、４−ペンチン−１−オールを出発物質として合成することができる。

上記の出発物質合成法のうち式（１）または（２）で表されるジヒドロフラン環を有する環状アルケン化合物の合成法をさらに詳細に例示すると、２−フリルメタノールを出発物質として、例えば下記のスキームに示すようにして得ることができる。なお、下記スキーム中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドをＮＢＳ、テトラヒドロフランをＴＨＦ、無水酢酸をＡｃ_２Ｏ、Lipase PS Amano SD（天野エンザイム株式会社商品名）をLipase PS、イソプロパノールをＩＰＡ、トリメチルシリルをＴＭＳ、アセトニトリルをＭｅＣＮ、４−ジメチルアミノピリジンをＤＭＡＰ、酢酸エチルをＥｔＯＡｃと、それぞれ表記する。

式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物および式（３）で表されるβ−グリコシド化合物の立体異性体に関しては、環の右側にその不斉中心を置くとき紙面下向きにＸ_１またはＲ_３の置換基を有する異性体をα−体、紙面上向きにＸ_１またはＲ_３の置換基を有する異性体をβ−体と呼称する。なお、式（１）または（２）で表される化合物はβ−体であるが、本願発明を実施する際には、α−体とβ−体の混合物の形態で用いても良い。

次に、本発明について詳細に述べる。
使用される式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物が鏡像異性体混合物である場合にも本発明を用いることができる。

式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物において使用できるＸ_１で表される活性基としては、アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセチルオキシ基）、アルコキシカルボニルオキシ基（例えばメトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基）、カルバモイルオキシ基（例えばメチルアミノカルボニルオキシ基）、ホスホリル基（例えばジメチルリン酸エステル基、ジフェニルリン酸エステル基）、ハロゲン原子等が挙げられる。

これら活性基は、例えば式（４）または（５）で表される化合物のように、Ｒ_１の官能基と１〜１２個の原子を介して結合し環を形成していてもよい。

また本発明に用いられる式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物は反応系内においてα、β間の異性化反応を行うことができる。

α、β間の異性化反応は添加剤存在下において反応させることにより達成され、その添加剤としてはアルキル化亜鉛、アルキル化アルミニウム等のアルキル化金属類、イソプロポキシチタン等のアルコキシ金属類、塩化スズ等の金属塩化物類等のルイス酸が挙げられる。

上記ルイス酸の添加量としては、反応物１当量に対して０．００１から１０当量加えることができ、好ましくは０．０１から４当量加えることができる。

以下、本発明の反応についてさらに詳細に述べる。
本発明に用いることができる金属触媒としては遷移金属の金属触媒が好ましく、中でも鉄、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、モリブデン、タングステンおよび白金から選ばれた金属触媒を用いることができる。

本反応に用いることができる触媒の例を以下に示す。
鉄触媒としては、ペンタカルボニル鉄、エニアカルボニル二鉄、ドデカカルボニル三鉄、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）鉄、テトラカルボニル（トリフェニルホスフィン）鉄、トリカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）鉄、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄ナトリウム、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄ダイマー、ペンタメチルシクロペンタジエニルジカルボニル鉄ダイマー、シクロペンタジエントリカルボニル鉄、シクロヘキサジエントリカルボニル鉄、ブタジエントリカルボニル鉄、テトラカルボニル鉄酸ナトリウム、ビス（シクロペンタジエニル）鉄（フェロセン）、ビス（テトラメチルシクロペンタジエニル）鉄、ビス（メチルシクロペンタジエニル）鉄（１，１’−ジメチルフェロセン）、トリカルボニル（ニトロソ）鉄ナトリウム、トリカルボニル（ニトロシル）鉄テトラブチルアンモニウム、アセチルフェロセン、アセチルアセトナト鉄等の錯体触媒類が挙げられる。

ニッケル触媒としては、ニッケル担持シリカ、ニッケル担持アルミナ、ニッケル担持炭素等の固体および担持触媒、テトラカルボニルニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリフェニルフォスファイト）ニッケル、ビス（シクロオクタジエニル）ニッケル、ジクロロ（ジフェニルホスフィノエチレン）ニッケル等の錯体触媒が挙げられる。

ルテニウム触媒としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニウム担持炭素等の担持触媒、ペンタカルボニルルテニウム、ドデカカルボニルトリルテニウム、テトラヒドリドドデカカルボニル四ルテニウム、ジヒドリド（二窒素）トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、テトラカルボニル（トリメチルホスフィット）ルテニウム、ペンタキス（トリメチルホスフィット）ルテニウム、トリス（アセチルアセトナト）ルテニウム、ジアセタトジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロビス（クロロトリカルボニル）ルテニウム、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、テトラヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、アセタトヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロビス（アセトニトリル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ルテノセン、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、クロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ヒドリド（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、クロロカルボニル（シクロペンタジエニル）ルテニウム、ヒドリド（シクロペンタジエニル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、クロロ（シクロペンタジエニル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、ジヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、シクロオクタトリエン（シクロオクタジエン）ルテニウム、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、トリカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、トリカルボニル（シクロオクタテトラエン）ルテニウム、トリカルボニル（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等の錯体触媒または塩化ルテニウム、酸化ルテニウム、ルテニウムブラック等が挙げられる。

パラジウム触媒としては、パラジウム金属、パラジウム黒、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持炭素触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒、パラジウム担持シリカ・アルミナ触媒、パラジウム担持ポリマー触媒、等の固体または担持触媒、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスファイト）パラジウム、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ビス［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン錯体、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテート、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルメチルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム、トリジクロロジアミンパラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、テトラキス（アセトニトリル）パラジウムテトラフルオロボレート、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、アリルパラジウムクロリドダイマー、ビス（２−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、アセチルアセトンパラジウム、２，４−ペンタジオンパラジウム、ヘキサフルオロペンタジオンパラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリフルオロメタンスルホン酸パラジウム等の錯体触媒または塩化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。

ロジウム触媒としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持アルミナ触媒、ロジウム担持炭素触媒等の担持触媒、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ヘキサデカカルボニル六ロジウム、ドデカカルボニル四ロジウム、ジクロロテトラカルボニル二ロジウム、ヒドリドテトラカルボニルロジウム、ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ジクロロビス（シクロオクタジエン）二ロジウム、ジカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、シクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ジクロロテトラキス（アリル）二ロジウム等の錯体触媒または塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。

イリジウム触媒としては、クロロ（シクロオクタジエニル）イリジウムダイマー等の錯体触媒が挙げられる。

モリブデン触媒としては、ヘキサカルボニルモリブデン、ビスカルボニルテトラ（イソシアノ）モリブデン、トリカルボニルトリス（アセトニトリル）モリブデン、ペンタカルボニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）モリブデン、ジブロモテトラカルボニルモリブデンダイマー、クロロテトラカルボニルビス（アセトニトリル）（トリクロロスタニル）モリブデン、テトラカルボニル（ビピリジル）モリブデン、トリカルボニル（ビピリジル）（アセトニトリル）モリブデン、（Ｎ，Ｎ’−ビス（シクロヘキシル）エチレンジイミン）テトラカルボニルモリブデン等の錯体触媒が挙げられる。

タングステン触媒としては、テトラカルボニルテトラ（アセトニトリル）タングステン、ペンタカルボニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）タングステン、ジブロモテトラカルボニルタングステンダイマー等の錯体触媒が挙げられる。

白金触媒としては、白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒、白金担持炭素触媒等の担持触媒、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）白金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）白金、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金、テトラキス（トリフェニルホスファイト）白金、トリス（トリフェニルホスフィン）白金、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）白金、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）白金、ｃｉｓ−ビス（ベンゾニトリル）ジクロロ白金、ビス（１，５−シクロオクタジエン）白金、メチレンビス（トリフェニルホスフィン）白金等の錯体触媒または塩化白金、酸化白金（アダムス触媒）、白金ブラック等が挙げられる。

これらの中で、金属種としてはニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムの触媒が好ましく、触媒形態としては錯体触媒が好適に使用できる。

また、触媒は単独にまたは組み合せて使用することができる。

遷移金属触媒の使用量としては、式（１）または（２）で表される環状アルケン化合物に対して通常０．０００１〜５０モル％の範囲、好ましくは０．００１〜２０モル％の範囲が良い。

上記触媒に必要に応じ、配位子を添加することもできる。配位子としては例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（パラトリル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン−３−スルホン酸ナトリウム、ビス（３−スルホナートフェニル）ホスフィノベンゼンナトリウム塩、トリ（２−フリル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニル、４，５−ビス［（ジフェニルホスフィニル）メチル］−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン、１，２−ビス（Ｏ−アニシルフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トロストリガンド、トリス（３−スルホナートフェニル）ホスフィンナトリウム塩、等の単座および多座の３級ホスフィン類、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリブチルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリス（２，６−ジメチルフェニル）ホスファイト等の亜リン酸エステル類、トリフェニルメチルホスホニウムヨージド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムクロライド、トリフェニルアリルホスホニウムヨージド、トリフェニルアリルホスホニウムブロミド、トリフェニルアリルホスホニウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムヨージド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロライド等のホスホニウム塩類、リン酸トリフェニル、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリアリル等のリン酸エステル類、トリフェニルアルシン等の有機アルシン類、ベンゾニトリル、アセトニトリル等のニトリル類、アセチルアセトン等のケトン類、シクロペンタジエン、ペンタメチルシクロペンタジエン、１，５−シクロオクタジエン等のジエン類、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，２−ビピリジル、ターピリジン、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、ビスオキサゾリニルピリジン（Ｐｙｂｏｘ）、１，４−ジメチルピラゾール、１，３，５−トリメチルピラゾール、ピリミジン、ピラジン等の含窒素複素環系配位子、マレイン酸ジメチルエステル、フマル酸ジメチルエステル、フェニルアセチレン、ジフェニルアセチレンなどのパイ酸系配位子または反応雰囲気ガスの一酸化炭素等、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド等のＮ−ヘテロ環状カルベン類が挙げられる。

配位子を用いる場合、その使用量としては、遷移金属触媒に対して、通常０．１〜１００００モル％の範囲、好ましくは１〜５０００モル％の範囲が良い。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、ブチルリチウム及びｓ−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。この中でも、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン及び水素化ナトリウム等の塩基類が好ましく、水素化ナトリウムがさらに好ましい。

塩基は反応する化合物１当量に対して通常０乃至１０当量、好ましくは０乃至２当量使用される。

本反応に用いることのできるＲ_３−Ｈで表される求核剤としては、置換されていてもよいウラシル類、保護されていてもよいチミン類（例えば４−Ｏ−メチルチミン等）、シトシン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、置換されていてもよいチオウラシル類、プリン類等の複素環塩基類、モノアルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アルコール類、置換されていてもよいフェノール類、マロン酸エステル類、アセチルアセトン類、アセト酢酸エステル類、ニトロメチレン化合物類、シアノメチレン化合物類、チオール類が挙げられ、好ましくは、置換されていてもよいウラシル、保護されていてもよいチミン、シトシン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、置換されていてもよいチオウラシル、置換されていてもよいプリン、Ｃ１〜Ｃ７のモノアルキルアミン、Ｃ２〜Ｃ１４のジアルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコール、置換されていてもよいフェノール、Ｃ５〜Ｃ２０のマロン酸エステル、アセチルアセトン、Ｃ５〜Ｃ２０のアセト酢酸エステル、Ｃ１〜Ｃ７のニトロメチレン化合物、Ｃ１〜Ｃ７のシアノメチレン化合物、Ｃ１〜Ｃ７のチオールが挙げられる。求核剤の量を多くすることにより、β体をより収率よく製造することができる。

Ｒ_３としては、置換されていてもよいウラシル−１−イル、保護されていてもよいチミン−１−イル、保護されていてもよいチミン−３−イル、アミノ基が保護されていてもよいシトシン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、置換されていてもよいチオウラシル−１−イル、置換されていてもよいプリン−９−イル、Ｃ１〜Ｃ７のモノアルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２１のジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコキシ、置換されていてもよいフェノキシ、Ｃ５〜Ｃ２１のジアルコキシカルボニルメチル、Ｃ５〜Ｃ２１のジアシルメチル、Ｃ１〜Ｃ７のアシル（アルコキシカルボニル）メチル、Ｃ１〜Ｃ７の１−ニトロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７の１−シアノアルキル及びＣ１〜Ｃ７のアルキルチオ等が挙げられる。

なお、本明細書において、置換されていてもよいとは、水素原子が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ７のアシル基、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる同一または相異なる１以上の置換基で置換されていてもよいことを表す。

また、本明細書において、保護されていてもよいとは、通常の有機合成反応に用いる保護基によって保護されていてもよいことを表す。

その際の好ましい保護基を以下に示す。
ヒドロキシ基およびメルカプト基の保護基としては、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基等のアルキル系保護基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基等のアセタール系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル系保護基等が挙げられる。

アミノ基の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等のカーバメートを形成する保護基、トリフルオロアセチル基などのアミドを形成する保護基、フタロイル基などのイミドを形成する保護基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホンアミドを形成する保護基等が挙げられる。

ケトンの保護基としては、ジメチルアセタール、エチレングリコールのアセタール、１，３−プロパンジオールのアセタール、ジチオアセタール等の環状または非環状のアセタールを形成する保護基等が挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル等のエステルを形成する保護基等が挙げられる。

アルキニル基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル系保護基等が挙げられる。

反応を円滑に進めるために、あらかじめ求核剤をクロロトリメチルシランまたはビストリメチルシリルアセトアミド等の試薬でシリル化して用いることができる。

反応は、反応に用いる各試剤の分散・混合を含め反応を円滑に進めるために、溶媒で希釈して行うことが好ましい。反応に用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アニソール等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロピルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、５−エチル−２−ピコリン等のピリジン類または水が挙げられる。これらが単独または組合せて使用できる。

本反応は、幅広い温度域で行なうことができる。しかし反応試剤の使用量を含めて経済的な製造を考慮した場合の好適な温度範囲としては、通常−８０〜１００℃、特に−２０〜５０℃の範囲で行なうことが好ましい。また、室温で行うこともできる。

反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応温度等により異なるが、通常は０．１〜２０時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲で終了するように、条件を設定することが好ましい。

反応は、回分式または連続式の何れでも実施可能であり、反応により求められる基質の濃度、転化率、生産性等により選択することが可能である。

反応終了後は、必要により溶媒を留去し、続いて蒸留により直接目的物を得るか、または粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて充分に洗浄後、有機層より蒸留、カラムクロマトグラフィー等の常法処理を行うことにより目的とするβ−グリコシド化合物を精製・単離することが可能である。

以下に、実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣは以下の機器および条件で測定した。また、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＬＣは液体クロマトグラフィーを表す。

［１］^１Ｈ−ＮＭＲ
機種：ＪＮＭ−ＥＣＰ３００（ＪＥＯＬ製）（３００ＭＨｚ）
測定溶媒：ＣＤＣｌ_３
［２］ＬＣ
ＬＣ条件例１：２−アセチルオキシ−５−アセチルオキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２，５−ジヒドロフランのβ／α比の分析
・ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
・Ｃｏｌｕｍｎ：ＣａｐｃｅｌｌｐａｋＣ１８ＭＧＩＩ４．６＊１００ｍｍ３μｍ
・ＯｖｅｎＴｅｍｐ：４０℃
・Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ_３ＣＮ，Ｈ_２Ｏ
ＣＨ_３ＣＮ＝２０％（０ｍｉｎ．）→８０％（１５ｍｉｎ．）→８０％（１７ｍｉｎ．）
・Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．
・Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ１９５ｎｍ

ＬＣ条件例２：５−アセチルオキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−（チミン−１−イル）−２，５−ジヒドロフランのβ／α比の分析
・ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
・Ｃｏｌｕｍｎ：ＩｎｅｒｔｓｉｌＰｈ−３４．０＊１５０ｍｍ３μｍ
・ＯｖｅｎＴｅｍｐ：４０℃
・Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３／５
・Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
・Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ２５４ｎｍ

（実施例１）
式（Ａ）で表されるβ−５−アセチルオキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−（チミン−１−イル）−２，５−ジヒドロフランの製造

国際公開第２００９／８４６５５号パンフレットに記載の方法に準じて合成した２−アセチルオキシ−５−アセチルオキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２，５−ジヒドロフラン（β体／α体＝８１／１９）２５ｍｇとチミン５３ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５ｍＬを溶かしたところに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９．７ｍｇと水素化ナトリウム（純度５０％）４．０ｍｇを加えて、室温で６分攪拌した後、反応溶液に５％酢酸水溶液１ｍＬを加えてクエンチ処理した。β−５−アセチルオキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−（チミン−１−イル）−２，５−ジヒドロフランの収率は定量分析法により算出し、立体化学はＨＰＬＣのピークの面積比により測定したところ、収率５７％、β／α＝９７／３となった。

（実施例２）
式（Ａ）で表されるβ−５−アセチルオキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−（チミン−１−イル）−２，５−ジヒドロフランの製造
国際公開第２００９／８４６５５号パンフレットに記載の方法に準じて合成した２−アセチルオキシ−５−アセチルオキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２，５−ジヒドロフラン（β体／α体＝８１／１９）２５ｍｇとチミン２１ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５ｍＬを溶かしたところに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９．７ｍｇと水素化ナトリウム（純度５０％）４．０ｍｇを加えて、室温で１０分攪拌した後、反応溶液に５％酢酸水溶液１ｍＬを加えてクエンチ処理した。生成したβ−５−アセチルオキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−（チミン−１−イル）−２，５−ジヒドロフランの収率は定量分析法により算出し、立体化学はＨＰＬＣのピークの面積比により測定したところ、収率４７％、β／α＝９５／５となった。

なお、実施例１及び実施例２で生成した化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は下記のとおりである。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）８．０９（ｂｒｓ、１．００Ｈ）、７．２４（ｄ、１．００Ｈ、Ｊ＝１．０）、７．１０（ｄｄ、１．００Ｈ、Ｊ＝２．０、１．５）、６．２１（ｄｄ、１．００Ｈ、Ｊ＝４．０、２．０）、５．９３（ｄｄ、１．００Ｈ、Ｊ＝４．０、２．０）、４．５７（ｄ、１．００Ｈ、Ｊ＝１２．０）、４．２２（ｄ、１．００Ｈ、Ｊ＝１２．０）、２．１０（ｓ、３．００Ｈ）、１．９２（ｓ、３．００Ｈ）、０．１８（ｓ、９．００Ｈ）．

本発明の方法に従えば、β−グリコシド化合物が、比較的穏和な反応条件で、良好な収率で得られる。本発明の製造方法に従って製造されるβ−グリコシド化合物は、医農薬等のファインケミカルズ中間体として重要な化合物であり、今後その利用がさらに期待できる。

Claims

式（１）または（２）

（式（１）及び（２）中、ｎは０または１であり、Ｘ_１は活性基であり、Ｘ _２は酸素原子であり、Ｒ_１はハロゲン化メチル基、保護されていてもよいホルミル基、Ｃ１〜Ｃ７のエステル基または保護されていてもよいヒドロキシメチレン基であり、Ｒ_２は保護されていてもよいヒドロキシメチレン基、保護されていてもよいホルミル基、Ｃ１〜Ｃ７のエステル基、ビニル基、または保護されていてもよいアルキニル基、シアノ基または置換されていてもよいイミノメチル基である。）で表わされるグリコシド化合物を、遷移金属触媒及び求核剤とは異なる塩基の存在下、求核剤と反応させることを特徴とする、式（３）

（式（３）中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_２及びｎは、ぞれぞれ式（１）におけるＲ_１、Ｒ_２、Ｘ_２及びｎと同じである。Ｒ_３は置換されていてもよいウラシル−１−イル、保護されていてもよいチミン−１−イル、保護されていてもよいチミン−３−イル、アミノ基が保護されていてもよいシトシン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、置換されていてもよいチオウラシル−１−イル、置換されていてもよいプリン−９−イル、Ｃ１〜Ｃ７のモノアルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２１のジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコキシ、置換されていてもよいフェノキシ、Ｃ５〜Ｃ２１のジアルコキシカルボニルメチル、Ｃ５〜Ｃ２１のジアシルメチル、Ｃ１〜Ｃ７のアシル（アルコキシカルボニル）メチル、Ｃ１〜Ｃ７の１−ニトロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７の１−シアノアルキルまたはＣ１〜Ｃ７のアルキルチオである。）
で表わされるβ−グリコシド化合物の製造方法。
求核剤がＲ_３−Ｈである請求項１記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。
求核剤がチミンである請求項１記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。
前記塩基が水素化ナトリウムである請求項１〜３のいずれか一項に記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。
Ｘ_１がアセチルオキシ基である請求項１〜４のいずれか一項に記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。
前記Ｒ _２が保護されていてもよいアルキニル基である請求項１〜５のいずれか一項に記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。
前記遷移金属触媒が鉄、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、モリブデン、タングステンおよび白金から選ばれた１種以上の金属触媒である請求項１〜６のいずれか一項に記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。
前記遷移金属触媒がパラジウム触媒であることを特徴とする請求項７記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。
前記遷移金属触媒が錯体触媒であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。
更に配位子を添加して行うことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載のβ−グリコシド化合物の製造方法。