KR20230130898A - N4-이소부티릴옥시시티딘 모방체 합성과 이의 항바이러스 용도를 포함하는 바이러스 감염 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 N4-이소부티릴시티딘 모방체 합성과 이의 뎅기 바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 항바이러스 용도에 대한 것이다.
Description
본 발명은 N4-이소부티릴옥시시티딘 모방체 합성과 이의 항바이러스 용도에 대한 것이다.
β-D-N 4-hydroxycytidine (NHC)은 다양한 RNA 바이러스의 중합체효소를 억제하는 합성 뉴클레오사이드로서, 고위험 RNA 바이러스 중합체 효소 억제제로서 작용하나 세포독성과 바이러스 유전자의 돌연변이를 유발하므로 항바이러스 신약으로 개발에 한계점을 가지고 있다.
최근 NHC 전구체가 SARS-CoV-2의 중합체 효소 억제제로 미국 FDA의 승인을 받았지만, 여전히 세포독성과 바이러스 유전자 변이에 대한 문제점을 가지고 있다. 따라서, NHC의 세포 독성과 돌연변이를 개선할 새로운 전구체 도출이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 N 4-히드록시시티딘(NHC)의 핵산의 염기부분을 모방한 전구체(prodrug)인 새로운 N 4-O-이소부티릴옥시시티딘을 합성하고 이의 항바이러스 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 N4-이소부티릴옥시시티딘 모방체 합성과 이의 항바이러스 용도를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명의 N 4-O-이소부티릴옥시시티딘은 모체인 NHC보다 생리적 활성이 개선되어 바이러스에 대해 더 높은 세포독성 및 항바이러스 효능을 나타내어, 효과적인 항바이러스제로서의 용도를 제공할 수 있다.
본 발명은 서지사항에 기입한 연구과제사사 1건 이외에 부산광역시에서 지원받은 사업의 결과물로서 연구과제정보는 하기와 같다.
과제번호: 2021-0481
부처명: 부산광역시
과제관리 전문기관명: 부산광역시
연구사업명: BB21플러스사업
연구과제명: 바이러스 유래 노인성 질환 치료제 전문인력 양성 사업(4차년도)
과제수행기관: 동아대학교
연구기간: 2021.06.01 ~ 2022.05.31
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시 예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시 예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 반응식에 따른 공정에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 바이러스는 RNA 바이러스일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 바이러스는 SARS-CoV-2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), 뎅기 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 본 발명에 따른 화합물이 당업계의 공지된 담체 및 희석제와 함께 적절한 제형으로 투여될 수 있으며, 목적하는 방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하주사, 좌제 등의 제형을 가질 수 있다.
상기 제형들은 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 적당한 부형제, 충전물, 결합제, 습윤제, 분해제, 윤활제, 계면활성제, 분산제, 완충액, 방부제, 용해보조제, 소독제, 감미료, 향신료, 진통제, 안정화제, 등장액제 등을 이용한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 기술된 각각의 제형은 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 첨가제의 구체적인 예로는 물, 약학적으로 허용되는 유기용매, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리딘, 카복시비닐 중합체, 알긴산 나트륨, 수용성 덱스트란, 카복시메틸 나트륨 녹말, 펙틴, 잔탄 고무, 아라비아 고무, 카제인, 겔라틴, 한천, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아린산, 인간 혈청 알부민, 만니톨, 소비톨 및 젖산 등이 있다. 한 개 또는 그 이상의 첨가제가 조제 형태에 따라 선택되거나 또는 적절히 조합될 수 있다. 더 나아가, 세포치료제 투여방법으로는, 정맥내, 동맥내 투여와 같은 통상적인 전신투여 이외에 표적세포로의 국소적 투여가 행해질 수 있으며, 카테터 기술 및 외과적 수술과 조합된 투여 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적으로 유효한 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 "약제학적으로 유효한 양"이란, 치료하고자 하는 면역 거부 질환에 대해 완화, 억제, 호전 및/또는 완치효과를 나타내는 유효성분의 양을 말한다. 본 발명의 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 예를 들면, 치료적으로 유효한 투여량은, 초기에는 세포배양을 통한 시험관내 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 당 분야에서 과도한 실험을 거치지 않고도 치료에 유효한 양을 결정할 수 있을 것이며, 이러한 정보를 이용하여 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 유효성분으로서 0.1 내지 100 mg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 이를 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 예를 들어, 인간일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione(2)
100 mL의 무수 DMF에 유리딘(1)(5 g, 20.48 mmol)을 용액에 녹인 후 0 ℃에서 N2 대기 하에 TBSCl(11.11 g, 73.71 mmol)과 이미다졸(6.27 g, 92.14 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 12시간 교반한 반응 혼합물을 10 mL MeOH로 처리한 후 상온에서 20분간 교반하였다. 그런 다음 용액을 찬물(100 mL)에 붓고 디에틸 에테르(100 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물(100 mL)으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시킨 후 여과하였다. 여과물은 진공 상태에서 농축되었고 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hexame: EtOAc = 50:1 ~ 5:1 v/v)로 화합물 2(9.52 g, 16.22 mmol)를 79% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (br, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 1.2, 11.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.13-0.06 (m, 18H).
1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-4-(hydroxyamino)pyrimidin-2(1H)-one (4)
20 mL의 무수 CH2Cl2에 화합물 2(1.65 g, 2.18 mmol)을 용액에 녹인 후 2,4,6-트리소프로필 벤조넬포닐 염화물(1.70 g, 5.62 mmol), DMAP(0.04 g, 0.33 mmol), N, N-다이소피로필(DIEA)(1.82 g, 14.05 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 15시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 N2 대기에서 0 ℃에서 NH2OH-HCl(0.78 g, 11.25 mmol)과 DIEA(1.45 g, 1.45 mmol)로 처리하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 결과 용액을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석한 후 분쇄된 얼음(10 g)에 담근 후 10분간 교반하였다. 그 결과 나온 용액을 분별 깔때기에 붓고 유기층을 분리했다. 수용층은 CH2Cl2 (20 mL x 2)로 세척하였다. 결합된 유기층을 소금물(100 mL)으로 세척한 후 Na2SO4에서 건조시킨 후 여과하였다. 여과물은 진공 상태에서 농축되었고 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hexane: EtOAc = 10:1 ~ 2:1 v/v)로 화합물 4(1.31 g, 2.18 mmol)를 78% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (br, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 4.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.56, 1.2 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.11-0.04 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 149.49, 145.62, 131.19, 97.95, 87.88, 85.04, 75.40, 71.95, 62.69, 18.58, 18.22, 18.08, -4.20, -4.48, -4.51, -4.63, -5.34, -5.36.
1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-4-((isobutyryloxy)amino)pyrimidin-2(1H)-one (4a)
9 mL의 무수 CH2Cl2 에 화합물 4 (0.52 g, 0.86 mmol)를 용액에 녹인 후 아르곤 대기 하에 0℃에서 염화이소부티릴(0.12 g, 1.08 mmol)과 트리에틸 아민(0.13 g, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 0.2 mL MeOH로 처리하여 여분의 염화이소뷰티릴을 소멸시켰다. 0℃에서 5분간 교반하고 감압 하에서 농축한 후 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석한 후 실리카겔에 흡착하고 실리카겔 크로마토그래피(Hexane: EtOAc = 8:1 ~ 5:1 v/v)로 화합물 4a(0.22 g, 0.29 mmol)를 66% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (br, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.25 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 3.6 Hz 3H), 0.92-0.86 (m, 27H), 0.10-0.03 (m, 18H);13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.52, 148.87, 148.68, 133.72, 97.24, 88.22, 85.21, 76.08, 75.76, 71.76, 62.49, 33.02, 26.04, 25.93, 25.83, 19.31, 18.51, 18.20, 18.03, -4.21, -4.56, -4.73, -5.40, -5.54.
1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-4-((isobutyryloxy)amino)pyrimidin-2(1H)-one (5a)
2 mL의 THF에 화합물 4a(0.10 g, 0.15 mmol)를 넣어 아르곤 대기 하에 0℃에서 Et3N-3HF(0.12 g, 0.74 mmol)로 첨하였다. 상온에서 48시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 0℃에서 실리카겔(3.0 g)로 조심스럽게(carefully)처리하여 같은 온도에서 30분간 저은 후 감소된 압력으로 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 : MeOH = 20:1 ~ 8:1 v/v)로 정제하여 7c(0.04 g, 0.11 mmol)의 화합물 5a를 75% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H),5.73(d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.97 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 3.81(dd, J = 2.8, 12.0 Hz, 1H), 3.72(dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H);13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 176.33, 151.17, 150.84, 135.95, 97.35, 89.94, 86.29, 75.07, 71.62, 64.30, 62.58, 33.55, 19.49; HRMS-ESI+: m/z calcd for C13H19N3O7 (M+H+) 330.1296, found 330.1292.
[제조예 2]
1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-4-((2-hydroxyethyl)amino)pyrimidin-2(1H)-one (4b)
제조예 1의 화합물 4와 유사한 반응방법을 사용하여 화합물을 65% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.30 (br, 0.5H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 6.65 (br, 0.5H), 5.75-5.62 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 5H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.63-3.38 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 27H), 0.13-0.06 (m, 18H).
1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-4-((2-hydroxyethyl)amino)pyrimidin-2(1H)-one (5b)
화합물 4b를 HCl/EtOH 용액을 사용하여 TBS 보호기를 제거하여 화합물 5b를 41% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.01-4.00 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 165.78, 158.81, 141.60, 97.01, 92.26, 85.76, 76.10, 70.79, 62.01, 61.45, 44.17; HRMS-ESI+: m/z calcd for C11H17N3O6 (M+H+) 288.1190, found 288.1188.
Ethyl(1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-bis((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)glycinate (4c)
제조예 1의 화합물 4와 유사한 반응방법을 사용하여 화합물을 44% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (br, 1H), 4.27-4.19 (m, 4H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.24-0.03 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 163.40, 141.12, 93.81, 90.87, 82.71, 69.04. 61.78, 60.79, 42.60, 26.22, 26.06, 26.00, 18.67, 18.20, 14.27, -3.92, -4.01, -4.94, -5.05, -5.14, -5.44.
Ethyl(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)glycinate (5c)
화합물 5b와 동일한 방법을 사용하여 화합물을 51% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 0.2H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 0.2H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 5.88 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 3H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (q, J = 6.8 Hz, 0.8H), 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 0.2H), 1.33-1.29 (m, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 168.57, 159.81, 145.10, 99.56, 95.21, 91.95, 86.47, 76.37, 70.52, 63.31, 61.45, 44.79, 14.40; HRMS-ESI+: m/z calcd for C13H19N3O7 (M+H+) 330.1296, found 330.1294.
Ethyl(1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-bis((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-L-alaninate (4d)
제조예 1의 화합물 4와 유사한 반응방법을 사용하여 화합물을 82% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.58 (br, 1H), 5.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16-4.06 (m, 3H), 4.11-3.99 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 1.2, 12.0 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.09 (m, 3H), 0.94-0.87 (m, 27H), 0.25-0.03 (m, 18H).
Ethyl(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-L-alaninate (5d)
화합물 5b와 동일한 방법을 사용하여 화합물을 18% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ethyl1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-bis((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-L-leucinate (4e)
화합물 4와 유사한 방법을 사용하여 화합물을 50% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 3H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.27 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 33H), 0.26-0.03 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.83, 163.40, 155.99, 141.06, 93.88, 91.00, 82.49, 76.29, 68.79, 61.53, 60.64, 51.43, 41.88, 29.81, 26.24, 26.06, 26.00, 25.02, 22.99, 22.47, 18.49, 18.19, 14.26, -3.88, -3.94, -4.96, -5.07, -5.14, -5.45.
Ethyl(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-L-leucinate (5e)
화합물 5b와 동일한 방법을 사용하여 화합물을 22% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 0.2H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 0.2H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 4.68 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 0.8H), 4.62 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 0.2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.91-1.69 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 171.25, 157.86, 144.98, 98.56, 95.28, 92.01, 86.42, 76.28, 70.54, 63.40, 61.49, 55.06, 41.00, 26.08, 23.17, 21.53, 14.40; HRMS-ESI+: m/z calcd for C17H27N3O7 (M+H+) 386.1922, found 386.1918.
Ethyl(1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-bis((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-L-phenylalaninate (4f)
제조예 1의 화합물 4와 유사한 방법을 사용하여 화합물을 49% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.05-7.04 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 3H), 4.01 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 5.6, 10.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93-0.87 (m, 27H), 0.28-0.03 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.99, 162.84, 156.06, 141.23, 136.05, 129.66, 128.54, 127.08, 93.91, 91.03, 82.66, 76.34, 68.92, 61.76, 60.71, 53.75, 37.49, 26.24, 26.14, 26.08, 26.01, 25.95, 25.86, 18.67, 18.22, 18.20, 14.28, -3.89, -3.94, -4.96, -5.06, -5.14, -5.43.
Ethyl(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-L-phenylalaninate (5f)
화합물 5b와 동일한 방법을 사용하여 화합물을 18% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 0.3 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 0.7 H), 7.33-7.23 (m, 5H), 6.18-6.15 (m, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 0.7H), 4.94-4.88 (m, 0.3H), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 0.3H), 3.14-3.06 (m, 0.7H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 2.1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 0.9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 170.09, 145.06, 136.75, 130.78, 130.38, 129.99, 129.87, 128.55, 95.11, 92.03, 86.39, 76.24, 70.46, 70.08, 63.53, 62.37, 61.44, 57.86, 38.59, 14.40; HRMS-ESI+: m/z calcd for C20H25N3O7 (M+H+) 420.1765, found 420.1762.
[실시예 1] DENV-2 활성도 평가 방법
DENV-2 레플리콘 BHK-21 세포(DENV-2 replicon BHK-21 cell)
아기 햄스터 신장(BHK-21) 세포 유래 레플리콘 세포주는 37℃에서 5% 이하 CO2에서 10% fetal bovine serum(FBS, Hyclone)과 5μg/ml 퓨로마이신(Invivogen)을 보충한 Dulbecco’s modified eagle’s medium(DMEM, Corning)에서 배양했다. 항생제 없이 배양 배지를 사용하여 항바이러스 및 세포독성의 효과를 검증하였다.
세포독성분석
제조예 1에서 제조한 화합물의 세포독성은 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide, Invitrogen, M6494) 분석을 사용하여 DENV-2 replicon BHK-21 (DENV2-BHK) 세포에서 평가되었다. 본 연구에서는 BHK-21 cell을 37℃에서 CO2 5% 하에서 96웰 플레이트 5,000 cells/well로 제조하였다. 세포를 부착한 후 동일한 농도(10 μM)로 시험용 화합물 3개를 주입하고 배양 후 MTT 용액(0.5 mg/ml)을 처리하여 30분간 배양하였다. 상등액을 제거한 후 DMSO를 첨가하여 포마잔(Formazan, 보라색)으로서의 지표가 용해되었으며, 그 흡광도 값은 분광광도계(Spectrophotometer Plus 384, Molecular Devices Corp, CA, Sunnyvale, Molecular Devices Corp)를 사용하여 540 nm에서 측정되었다. 결과는 3회 반복 검사의 평균 ± S.E로 나타냈다.
루시퍼레이즈 리포터 분석 (Luciferase reporter assay)
발광 신호는 레닐라 루시퍼레이스(Renilla luciferase) 분석 시스템(Promega)을 사용하여 측정되었다. DENV2-BHK는 96웰 플레이트의 5,000개 셀/웰로 도금되었으며(plated) 바닥은 투명하고 평평하다(Corning). 화합물을 처리하는 과정은 상기 기재한 바와 같으며, 90~95%의 합류(confluence)를 이룬 후 40μl의 상등액을 제거하였다. 레닐라 루시퍼레이스(Renilla luciferase) 분석 시약을 첨가하고 1-2분 후에 발광신호(LS)를 측정하여 LS의 최대치를 나타냈다. 최종 발광 값은 처리되지 않은 그룹의 LS와 비교하여 계산하였다. 결과는 3회 반복 검사의 평균 ± S.E로 나타냈다.
화합물 6(NHC,β-D-N4-hydroxycytidine)의 에스테르 프로드럭(5a)은 체외에서 DENV-2 레플리콘에 대해 평가되었다. 항 DENV-2 활성과 세포독성의 결과는 표 2에 나타냈다. 합성 프로드럭(5a)을 replicon으로 검사했더니 모체 화합물 6에 비해 세포독성이 2배 감소했고, EC50 값은 표 1과 같이 2배 정도 소폭 증가했다. 또한, 화합물 5a는 에스테르 전구체 7보다는 6배 정도 EC50 값이 더 개선되었다. 하지만, 에틸 알코올 유도체(5b)와 C4-아미노산 유도체(5c-f)를 포함한 다른 합성 화합물은 복제 분석에서 유의미한 항-DENV 활성을 나타내지 않았다.
[실시예 2] SARS-CoV-2 활성도 평가
세포, 바이러스 및 화합물
질병관리본부가 제공한 SARS-CoV-2(BetaCoV/Korea/KCDC03/2020)를 37℃의 베로 세포(Vero cells)에서 3일간 증폭했다. 1000g에서 5분간 원심분리 후 바이러스는 -80℃에서 보관하였으며, 플라크 분석에서 바이러스 적정량을 측정하였다.
세포 배양 기반 항바이러스 검사
이미지 기반 시스템에서 항 SARS-CoV-2 활성을 평가하기 위해 베로 셀은 밤새 96-웰(well) 플레이트(웰당 2×104개 셀)에서 배양되었다. 화합물을 3배로 희석한 후, 세포는 생물학적 안전 수준 3 실험실에서 이틀 동안 37℃에서 동일한 양의 SARS-CoV-2(MOI 0.05)에 감염되었다. 세포는 냉장 아세톤:메탄올(1:3)로 고정하고 투과되어 항 스파이크 항체(Genetex, Irvine, CA, USA)로 프로빙한(probing) 후 알렉사 플루오르 488 결합 염소 안티 마우스 IgG(Alexa Fluor 488-conjugated goat anti-mouse IgG, Invitrogen, Carlsbad, CA, CA, USA)로 EC50 값을 결정했다. 세포 핵을 4’,6-다이아미디노-2-페닐린돌(DAPI; Invitrogen)로 대조염색하여 CC50 값을 계산했다. 웰당 4개 지점에서 검출된 바이러스 스파이크 단백질 유도 또는 세포 핵에서 유래된 신호의 수는 오페레타 고함량 선별 시스템(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)과 내장된 Harmony 고함량 영상 및 분석 소프트웨어 3.5.2를 사용하여 독립 검체 3개에서 정량화하였다. 50% 조직 배양 감염 용량(TCID50)을 결정하기 위해 항바이러스 화합물이 없거나 존재하는 상태에서 SARS-CoV-2에 감염된 세포를 2일 동안 배양했다. 96웰 판에 씨딩(seeding)된 신선한 Vero 세포는 2일 동안 배양 상층액을 연속으로 10배 희석하여 감염시켰다. TCID50은 위에서 언급한 바와 같이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 유도 녹색 형광 개체군과 DAPI 유도 핵 분포의 수를 계산하여 측정하였다.
SARS-CoV-2에 대한 생물학적 활성
에스테르 프로드럭 유도체(5a)를 in vitro에서 SARS-CoV-2에 대해 조사하였다. SARS-CoV-2의 활성와 세포독성의 결과가 표 2에 요약되어 있다. 합성 전구체(5a)를 SARS-CoV-2(BetaCoV/Korea/KCDC03/2020)로 검사했을 때, 에스테르 프로드럭(5a)의 항바이러스 활성은 5배 정도, 세포 독성은 약 6배 이상 모체 화합물 6보다 개선되었다. 새로운 프로드럭인 5a의 EC50(유효농도 50%) 값은 3.5μM이고, 세포독성 100μM 이상으로 관찰되었다. 특히, 화합물 5a의 항바이러스 활성은 다른 에스테르 전구체 7보다 3.5배 개선되었고, 세포독성은 서로 비슷한 값을 나타내었다. 하지만, 에틸 알코올 유도체(5b)와 C4-아미노산 유도체(5c-f)를 포함한 다른 합성 화합물은 유의미한 생물학적 SARS-CoV-2 활성을 나타내지 않았다.
[실시예 3] 항인플루엔자 활성 평가
세포, 바이러스 및 화합물
인플루엔자 바이러스 A/Puerto Rico/8/34(PR8; H1N1), A/Hong Kong/8/68(HK; H3N2), B/Lee/40(Lee)를 ATCC에서 구입하였다. 인플루엔자 A 바이러스는 37℃에서 10일된 배아 난자에 3일 동안 접종한 반면, 인플루엔자 B 바이러스는 35℃에서 2 μg/ml의 페닐알라닐 클로로메틸 케톤(TPCK) 처리 트립신(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)이 존재하는 MDCK 세포에서 3일 동안 증폭되었다.
세포 배양 기반 항바이러스 검사
인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 분석은 96웰 플레이트(웰당 3×104개 세포)에서 밤새 자란 MDCK 세포를 35℃에서 1시간 동안 0.001의 다발성 감염(MOI)으로 모의감염하거나 각 바이러스 균주에 감염시키는 프로토콜에 따라 수행되었다. 동일한 온도에서 3일 동안 각 화합물의 Illations. 비감염 또는 감염 세포의 생존 가능성을 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드를 사용하여 각각 절반 최대 세포독성 농도(CC50)와 절반 최대 유효 농도(EC50)를 측정하였다.
Flu A 및 B 바이러스에 대한 생물학적 활성
표 3에 요약된 바와 같이 새로운 에스테르 프로드럭(5a)을 Flu A/Puerto Rico/8/34(PR8; H1N1), Flu A/Hong Kong/8/68(HK; H3N2), Flu B/Lee/40 (Lee)에 대해 평가하였다. 항독성 A/B에 대한 효능 결과와 세포독성은 표 3에 요약되어 있다. 합성 전구체 5a는 화합물 6과 전구체 7과 동일한 세포독성을 나타내었다. 또한, 합성 전구체 5a의 Flu A(H1N1과 H3N2)에 대한 생리활성은 모체 화합물 6보다는 낮지만 전구체 화합물(7)과 비슷한 효능 값을 보였다. 역으로 합성 전구체 5a의 Flu B에 대한 생리활성은 모체 화합물 6과 비슷하였지만 전구체 화합물(7)보다는 효능 값이 낮았다. 새로운 에스테르 유도체 5a의 효능은 Flu A(H1N1)의 경우 5.8 μM, Flu A(H3N2)의 경우 7.3 μM, Flu B의 경우 3.4 μM 정도였으며, 이 값은 T-705 (6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide)와 비슷한 경향성의 항-인플루엔자 효능을 보였다. 또한, 유도체 5a의 효능은 Flu B에 대하여 현재 치료제로 사용 중인 AMT (Amantadine)와 유사한 효능을 보였다. 하지만, 에틸알코올(5b)과 C4-아미노산 유도체(5c-f)를 포함한 다른 합성 화합물은 유의미한 anti-Flu A/B 활성을 나타내지 않았다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
. - 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는, 바이러스의 감염 치료용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 바이러스는 RNA 바이러스인 것인, 항바이러스 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 바이러스는 SARS-CoV-2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)인 것인, 항바이러스 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스인 것인, 항바이러스 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스인 것인, 항바이러스 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 바이러스는 뎅기 바이러스인 것인, 항바이러스 조성물.
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