KR101148248B1 - 생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하기 위한 상처용 드레싱및 방법 - Google Patents
생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하기 위한 상처용 드레싱및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 진보된 출혈 억제용 상처용 드레싱, 및 그 사용 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 상처용 드레싱은 심한 출혈 억제를 위한 비-포유류성 재료로부터 구성된다. 심한 출혈 억제용 상처용 드레싱은 키토산, 친수성 중합체, 폴리아크릴계 중합체 또는 그들의 조합을 포함하는 생체 재료로 구성된다. 본 발명에서 고려되는 생명을 위협하는 심한 출혈의 종류는 전형적으로 통상적인 거즈 상처용 드레싱이 통상적인 압력에 의해 대상 상처에 적용되는 경우에는 지혈될 수 없는 유형의 것이다. 상처용 드레싱은 상처 부위에 접착되어 상처를 밀봉하고, 상처 부위에서 혈액 응고 형성을 가속화하고, 상처 부위에서 혈액 응고를 강화시키고 상처 부위로부터의 출혈을 방지하고, 상처 부위로부터 나온 혈액의 흐름을 실질적으로 방지하는 것에 의해 상처로부터 흘러나오는 생명을 위협하는 출혈을 실질적으로 지혈시킬 수 있다.
상처용 드레싱, 키토산, 친수성 중합체, 압축 스폰지
Description
본 출원은 생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하기 위한 상처용 드레싱 및 방법에 관한 2003년 12월 15일에 출원된 미국 특허 출원(출원번호 미부여)(2002년 6월 14일에 출원된 국제 출원 제 PCT/US02/18757호의 37 C.F.R. §371 하에서의 국내 단계 출원임)의 37 C.F.R. §1.53(b) 하에서의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 출혈 억제용 상처용 드레싱, 및 상기 드레싱의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 상처용 드레싱은 심한 출혈 억제를 위한 비-포유류성 재료로부터 구성된다. 상기 상처용 드레싱은 키토산 및(또는) 심한 출혈을 억제하기 위한 다른 친수성 중합체를 포함하는 생체 재료로 구성된다. 상기 재료는 다르게는 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴산과 다른 중합체의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 생명을 위협하는 심한 출혈의 종류는 전형적으로 통상적인 거즈 상처용 드레싱이 통상적인 압력에 의해 상처에 적용되는 경우에는 지혈될 수 없는 유형의 것이다. 상기 상처용 드레싱은 상처 부위에 접착되어 상처를 밀봉하고, 상처 부위에서 혈괴 형성을 가속화하고, 상처 부위에서 응괴 형성을 강화시키고 상처 부위로부터의 출혈을 방지하고, 상처 부위로부터 나온 혈액의 흐름을 실질적으로 방지하는 것에 의해 상처로부터 흘러나오는 생명을 위협하는 출혈을 실질적으로 지 혈시킬 수 있다.
진보된 출혈 억제용 붕대 및 그 적용 방법이 실질적으로 가용 지혈 방법을 증대시켰다. 현재까지, 거즈 붕대를 이용하여 연속적으로 압력을 가하는 것은 혈액 흐름, 특히 심한 출혈이 있는 상처로부터의 흐름을 저지하기 위해 사용되는 바람직한 일차 시술 기술인 채 남아 있다. 그러나, 이 방법은 심산 혈액 흐름을 저지하기에는 효과적이지도 안전하지도 않다. 이 점이 예전부터, 그리고 현재까지도 계속 상처로부터의 생명을 위협하는 심한 출혈의 경우에 있어서의 주요 잔존 문제이다.
또한, 심한 출혈이 전장에서의 상처로 인한 죽음의 주요 원인이며, 이런 죽음의 약 50%를 설명한다는 점은 널리 받아들여진다. 이들 죽음들의 3분의 1이 개선된 출혈 억제 방법 및 장치를 이용하여 방지될 수 있었다고 생각된다. 상기 개선된 출혈 억제는 또한 비-군사적인 환경, 예를 들면, 출혈이 외상에 뒤이은 죽음의 두 번째 주요 원인인 병원 및 동물 병원에서 매우 유용함을 입증하였다.
최근의 가용 지혈 붕대들 예컨대 콜라겐 상처용 드레싱 또는 건조 피브린 트롬빈 상처용 드레싱은 수술 적용에 사용되는 것으로 제한되며, 높은 혈액 흐름에 용해되는 것을 충분하게 방지하지 못한다. 그것들은 또한 심한 혈액 흐름을 지혈시키는데 있어서 임의의 실용적인 목적에 도움이 되는 충분한 접착 성질을 갖지 않는다. 이들 최근의 가용 수술용 지혈 붕대들은 또한 약하며 따라서 구부림 또는 압력의 부가에 손상을 받기 쉽다. 그것들은 또한 출혈에 용해되기 쉽다. 상기 용 해 및 이들 붕대들의 분해는 상처에의 접착의 손실을 초래하여 출혈이 감소되지 않게 하기 때문에 파국적이다.
키토산 및 키토산 드레싱에 관한 선행 기술이 존재한다. 예를 들면, 말레테(Malette) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,394,373호는 키토산을 액체 또는 분말 형태로 사용하여 혈액을 ㎍/㎖ 양으로 응집시킨다. 또한, 말레테 등에게 허여된 미국 특허 제 4,452,785호는 키토산을 혈관에 직접 주입하여 혈관을 치료적으로 폐색시키는 방법에 관한 것이다. 말레테 등에게 허여된 미국 특허 제 4,532,134호는 또한 지혈, 섬유 조직 형성 및 조직 상처를 키토산 용액 또는 수용성 키토산에 접촉시켜 조직 재생을 촉진하는 것에 관한 것이다. 키토산은 출혈을 방지하는 응괴물을 형성한다.
포나키스(Vournakis) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,858,350호는 규조(diatom)에서 유래된 생물의학 등급의 고순도 키틴 및 키틴 유도체(특허의 분석에 의해 설명되지 않지만 소위 단백질-부재로 불림)의 제조 방법에 관한 것이다. 소위 단백질-부재 키틴/키토산 재료들의 제시된 장점은 그것들이 현재의 새우 및 게에서 유래된 키틴 재료들보다 현저하게 덜 항원성이라는 것이다.
문헌[Mi, F.L., et al., "Fabrication and Characterization of a Sponge-Like Assymetric Chitosan Membrane as a Wound Dressing", "Biomaterials, 22(2): 165-173 (2001)]은 상반전 방법에 의해 제조된 비대칭 키토산 막의 제조 및 상처 치료 기능을 기술한다.
문헌[Chan, M.W., et al., "Comparison of Poly-N-acetyl Gluosamine (P- GlcNAc) with Absorbable Collagen (Actifoam), and Fibrin Sealant (Bolheal) for Achieving Hemostasis in a Swine Model of Splenic Hemorrhage", J. Trauma, Injury, Infection, and Critical Care, 48(3): 454-458 (2000)]은 적절한 혈액 흐름 하에서의 키틴/키토산 지혈 패치의 시험 및 돼지 비장 캡슐 탈거 시험(swine spleen capsular stripping test)의 전형적인 스며나옴을 기술한다.
문헌[Cole, D.J., et al., "A Pilot Study Evaluating the Efficacy of a Fully Acetylated poly-N-acetyl glucosamine Membrane Formulation as a Topical Hemostatic Agent", Surgery 126(3): 510:517 (1999)]은 돼지 비장 캡슐 탈거 시험에 있어서의 지혈제 시험을 기술한다.
문헌[Sandford, Steinnes A., "Biomedical Application of High Purity Chitosan" in WATER SOLUBLE POLYMERS, SYNTHESIS, SOLUTION PROPERTIES AND APPLICATIONS, ACS Series 467, (W.S.Shalaby et al. Eds. ACS, Washington, DC 1991, Ch 28, 431-445)]. 이것은 키토산 스폰지에 관한 키토산 사용을 기술한 일반적인 리뷰 논문이다.
문헌[Mallette, W.G., et al., "Chitosan: A New Hemostat," Annals of Thoracic Surgery 36(1): 55-58, (1983)]. 상기 말레테의 특허에 관한 설명을 참조한다.
문헌[Olsen, R., et al., In CHITIN AND CHITOSAN, SOURCES, CHEMISTRY, BIOCHEMISTRY, PHYSICAL PROPERTIES AND APPLICATIONS, Elsevier Applied Science, London and New York, 1989, 813-828]. 이 논문은 키토산의 응집 효율에 관한 것 이다.
일본 특허 제 60142927호는 향상된 점성을 가지는 키토산 의료용 밴드를 다룬다. 일본 특허 제 63090507 A2호는 외부 지혈 적용 또는 상처 보호를 위한 수용성이고 2% 아세트산에 불용성인 키토산 스폰지를 기술한다.
미국 특허 제 5,700,476호는 하나 이상의 약물제 및 하나 이상의 하부구조를 사용하는 동결 건조 기술에 의해 형성된 상처용 드레싱 및(또는) 이식 적용용 콜라겐계의 구조적으로 균질이 아닌 스폰지를 기술한다.
미국 특허 제 2,610,625호는 혈액 또는 기타 체액의 흐름을 중지시키는데 고도로 효과적이고 시간이 지나면 체내에 흡수될 동결 건조된 스폰지 구조에 관한 것이다. 이 특허는 콜라겐 스폰지 제조를 기술한다.
미국 특허 제 5,836,970호는 키토산 및 알기네이트의 블렌드 또는 혼합물로 구성된 상처용 드레싱을 포함한다.
따라서, 심한 혈액 흐름을 억제할 수 있고 구부림 또는 압력의 부가에 의해 파손되지 않을 향상된 지혈용 붕대에 대한 필요가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하기 위한 구급/일차 시술 상처용 드레싱에 관한 것이다. 현재, 생명을 위협하는 심한 출혈의 억제에 적합한 저가의 상처용 드레싱은 존재하지 않는다. 이런 유형의 드레싱은 전형적으로 모든 죽음의 50%가 심한 출혈을 즉시 억제할 수 없는 것과 관련되는 전장에서 특히 필요하다. 본 발명의 상처용 드레싱은 상처 부위에 접착되어 상처를 밀봉하고, 상처 부위에서 혈괴 형성을 가속화하고, 상처 부위에서 응괴 형성을 강화시키고 상처 부위로부터의 출혈을 방지하고, 상처 부위로부터 나온 혈액의 흐름을 실질적으로 방지하는 것에 의해 상처로부터 흘러나오는 생명을 위협하는 출혈을 실질적으로 지혈시킬 수 있다.
하나의 실시태양에 있어서, 친수성 중합체를 포함하며, 0.6 내지 0.15g/㎤의 밀도를 가지는 출혈 억제용 압축 스폰지가 제공된다. 상기 친수성 중합체는 알기네이트, 키토산, 친수성 폴리아민, 키토산 유도체, 폴리라이신, 폴리에틸렌 이민, 잔탄, 카라기닌, 4차 암모늄 중합체, 황산콘드로이틴, 전분, 변성 셀룰로오스 중합체, 덱스트란, 히알루로난 또는 그들의 조합일 수 있다. 전분은 아밀라아제, 아밀로펙틴 및 아밀로펙틴과 아밀라아제의 조합일 수 있다. 바람직하게, 친수성 중합체는 키토산이다. 바람직하게, 상기 키토산은 약 100kDa 이상의 중량 평균 분자량을 가진다. 보다 바람직하게, 상기 키토산은 약 150kDa 이상의 중량 평균 분자량을 가진다. 가장 바람직하게, 상기 키토산은 약 300kDa 이상의 중량 평균 분자량을 가진다.
바람직하게, 상기 키토산의 점도는 25℃에서 아세트산(AA)의 1% 용액 중에서 스핀들 LV1을 30rpm으로 돌릴 때 약 100 센티푸아즈 내지 약 2000 센티푸아즈이다. 보다 바람직하게, 상기 키토산의 점도는 25℃에서 아세트산(AA)의 1% 용액 중에서 스핀들 LV1을 30rpm으로 돌릴 때 약 125 센티푸아즈 내지 약 1000 센티푸아즈이다. 가장 바람직하게, 상기 키토산의 점도는 25℃에서 아세트산(AA)의 1% 용액 중에서 스핀들 LV1을 30rpm으로 돌릴 때 약 150 센티푸아즈 내지 약 500 센티푸아즈이다.
압축 스폰지는 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 칼슘, 트롬빈, 인자 VIIa, 인자 XIII, 트롬복산 A2, 프로스타글란딘-2a, 상피세포 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 폰 빌브란드 인자(Von Willebrand factor), 종양 괴사 인자(TNF), TNF-알파, 전환 성장 인자(TGF), TGF-알파, TGF-베타, 인슐린 유사 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 각질세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 페니실린, 암피실린, 메티실린, 아목시실린, 클라바목스, 클라불란산, 아목시실린, 아즈트레오남, 이미페넴, 스트렙토마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 반코마이신, 클린다마이신, 에리트로마이신, 폴리믹신, 바시트라신, 암포테리신, 니스타틴, 리팜피신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로람페니콜 및 그들의 조합을 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에 있어서, 친수성 중합체 스폰지 및 상기 스폰지 내부 및(또는) 표면의 습윤성 중합체 매트릭스 또는 습윤성 중합체 매트릭스들을 포함하는 출혈 억제용 압축 복합 스폰지가 제공된다. 상기 친수성 중합체는 알기네이트, 친수성 폴리아민, 키토산 유도체, 폴리라이신, 폴리에틸렌 이민, 잔탄, 카라기닌, 4차 암모늄 중합체, 황산콘드로이틴, 전분, 변성 셀룰로오스 중합체, 덱스트란, 히알루로난 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 전분은 아밀라아제, 아밀로펙틴 및 아밀로펙틴과 아밀라아제의 조합일 수 있다.
상기 습윤성 중합체는 부직 매트, 직조 매트, 성형 중합체 메쉬 및 저밀도 스폰지를 포함할 수 있다. 상기 습윤성 중합체는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 키틴, 알기네이트, 중성화된 키토산, 재-아세틸화 키토산, 폴리(글리콜산), 폴 리(락트산), 폴리(e-카프로락톤), 폴리(β-히드록시부티르산), 폴리(β-히드록시발레르산), 폴리디옥사논, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴리포스파젠, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 메탈로센 중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드 및 그들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 친수성 중합체는 키토산이다.
바람직하게, 상기 키토산은 약 100kDa 이상의 중량 평균 분자량을 가진다. 보다 바람직하게, 상기 키토산은 약 150kDa 이상의 중량 평균 분자량을 가진다. 가장 바람직하게, 상기 키토산은 약 300kDa 이상의 중량 평균 분자량을 가진다. 바람직하게, 상기 키토산의 점도는 25℃에서 아세트산(AA)의 1% 용액 중에서 약 100 센티푸아즈 내지 약 2000 센티푸아즈이다. 보다 바람직하게, 상기 키토산의 점도는 25℃에서 아세트산(AA)의 1% 용액 중에서 약 125 센티푸아즈 내지 약 1000 센티푸아즈이다. 가장 바람직하게, 상기 키토산의 점도는 25℃에서 아세트산(AA)의 1% 용액 중에서 약 150 센티푸아즈 내지 약 500 센티푸아즈이다.
스폰지는 친수성 중합체로 함침된 직물 실을 포함할 수 있다. 상기 직물 실은 친수성 중합체로 함침된다. 바람직하게, 상기 친수성 중합체는 키토산이다. 상기 친수성 중합체는 또한, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알기네이트, 친수성 폴리아민, 키토산 유도체, 폴리라이신, 폴리에틸렌 이민, 잔탄, 카라기닌, 4차 암모늄 중합체, 황산콘드로이틴, 전분, 변성 셀룰로오스 중합체, 덱스트란, 히알루로난 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 전분은 아밀라아제, 아밀로펙틴 및 아밀로펙틴과 아밀라아제의 조합을 포함할 수 있다.
습윤성 메쉬는 부직 메쉬일 수 있다. 바람직하게, 상기 스폰지는 약 15 마이크론 내지 약 300 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 보다 바람직하게, 상기 스폰지는 약 30 마이크론 내지 약 250 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 보다 바람직하게, 상기 스폰지는 약 100 마이크론 내지 약 225 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 보다 바람직하게, 상기 스폰지는 약 125 마이크론 내지 약 200 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 가장 바람직하게, 상기 스폰지는 약 150 마이크론 내지 약 175 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 바람직하게, 상기 스폰지는 약 100㎠/㎠ 내지 약 1000㎠/㎠의 가용 혈액 접촉 표면적/스폰지의 베이스 표면을 가진다. 보다 바람직하게, 상기 스폰지는 약 200㎠/㎠ 내지 약 800㎠/㎠의 가용 혈액 접촉 표면적/스폰지의 베이스 표면을 가진다. 가장 바람직하게, 상기 스폰지는 약 300㎠/㎠ 내지 약 500㎠/㎠의 가용 혈액 접촉 표면적/스폰지의 베이스 표면을 가진다. 바람직하게, 키토산 생체 재료의 가용 질량/상처 표면적은 약 0.02g/㎠ 내지 약 1.0g/㎠이다. 보다 바람직하게, 키토산 생체 재료의 가용 질량/상처 표면적은 약 0.04g/㎠ 내지 약 0.5g/㎠이다. 가장 바람직하게, 키토산 생체 재료의 가용 질량/상처 표면적은 약 0.06g/㎠ 내지 약 0.1g/㎠이다.
압축 복합 스폰지는 배킹 지지층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 배킹 지지층은 중합체 재료의 층일 수 있다. 상기 중합체 재료는 합성 비-생물 분해성 재료 또는 천연 발생 생물 분해성 중합체일 수 있다. 상기 합성 생물 분해성 재료는 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 폴리(e-카프로락톤), 폴리(β-히드록시부티르산), 폴 리(β-히드록시발레르산), 폴리디옥사논, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴리포스파젠, 폴리에틸렌의 공중합체, 폴리프로필렌의 공중합체, 상기 중합체들을 합성하는데 사용되는 단량체들의 공중합체 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 천연 발생 생물 분해성 중합체는 키틴, 알긴, 전분, 덱스트란, 콜라겐, 알부멘 및 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 합성 비-생물 분해성 재료는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 메탈로센 중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 40kPa 내지 약 500kPa의 상처 부위에 대한 접착도를 가진다. 보다 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 60kPa 내지 약 250kPa의 상처 부위에 대한 접착도를 가진다. 가장 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 100kPa 내지 약 200kPa의 상처 부위에 대한 접착도를 가진다.
상기 압축 복합 스폰지는 상처용 드레싱-혈액 경계면에서 상기 상처로부터 흐르는 혈액과 함께 접착 재료를 형성할 수 있다. 바람직하게, 상기 접착 재료는 키토산 접착 재료이다. 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 키토산 접착 재료는 약 6.3 이하의 pH를 갖는다. 보다 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 키토산 접착 재료는 약 4.5 이하의 pH를 갖는다. 가장 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 키토산 접착 재료는 약 4.0 이하의 pH를 갖는다.
상기 접착 재료는 아세트산, 포름산, 락트산, 아스코르빈산, 염산 및 시트르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 3.0㎜ 이상 내지 약 8㎜ 이하의 두께를 가진다. 보다 바람직 하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 3.5㎜ 이상 내지 약 7㎜ 이하의 두께를 가진다. 가장 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 4.0㎜ 이상 내지 약 6㎜ 이하의 두께를 가진다. 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 0.1MPa 내지 약 10MPa의 극한 인장 응력을 가진다. 보다 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 0.15MPa 내지 약 0.8MPa의 극한 인장 응력을 가진다. 가장 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 0.25MPa 내지 약 0.5MPa의 극한 인장 응력을 가진다.
바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 5%의 극한 신장율을 가진다. 보다 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 10%의 극한 신장율을 가진다. 가장 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 15%의 극한 신장율을 가진다.
또다른 실시태양에 있어서, (a) 저밀도 스폰지를 동결/동결 건조 제조하는 단계; 및 (b) 상기 저밀도 스폰지를 10㎜/분의 바람직한 속도로 80℃의 바람직한 조절된 온도에서 압축시켜 약 0.1 내지 약 0.2g/㎤의 밀도를 가지는 압축 스폰지를 수득하는 단계를 포함하는 출혈 억제용 압축 스폰지의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시태양에 있어서, (a) 동결/동결 건조 제조 이외의 방법에 의해 저밀도 스폰지를 제조하는 단계; 및 (b) 후속 저밀도 스폰지를 약 10㎜/분의 속도로 약 80℃의 조절된 온도에서 압축시켜 약 0.1 내지 약 0.2g/㎤의 밀도를 가지는 압축 스폰지를 수득하는 단계를 포함하는 출혈 억제용 압축 스폰지의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게, 상기 저밀도 스폰지는 약 0.01g/㎤ 내지 약 0.035g/㎤의 밀도를 가진다. 바람직하게, 상기 압축 스폰지는 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.15g/㎤의 밀도를 가진다.
또다른 실시태양에 있어서, a) 키토산 생체 재료 용액을 가열하고 진공을 가하여 키토산 생체 재료 용액의 기체를 제거하는 단계; b) 키토산 생체 재료 용액을 동결시키는 단계; c) 동결된 키토산 생체 재료의 구조적 일체성을 손상시키지 않으면서 동결된 키토산 생체 재료 내에서 수분을 제거하여 키토산 생체 재료 내의 수분을 고체상으로부터 기체상으로 통과시키는 단계; d) 키토산 생체 재료를 약 10㎜/분의 바람직한 속도로 압축시켜 약 0.1 내지 약 0.2g/㎤의 밀도를 가지는 압축 스폰지를 수득하는 단계; 및 e) 압축 키토산 스폰지를 80℃에서 30분 동안 베이킹하는 단계를 포함하는 출혈 억제용 압축 복합 스폰지의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게, 단계 (b)의 키토산 생체 재료의 동결 동안 소정의 시간에 걸쳐 온도가 서서히 내려간다.
바람직하게, 단계 (b)의 온도는 약 -25℃ 이하의 최종 동결 온도이다. 보다 바람직하게, 단계 (b)의 온도는 약 -35℃ 이하의 최종 동결 온도를 포함한다. 가장 바람직하게, 단계 (b)의 온도는 약 -45℃ 이하의 최종 동결 온도이다. 상기 수분 제거는 동결된 키토산 생체 재료를 동결 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 본 방법은 기체가 제거된 키토산 용액에 아르곤, 질소 및 헬륨을 동결시키기 전에 다시 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
압축 스폰지는 멸균될 수 있다. 바람직하게, 상기 압축 스폰지는 감마 조사에 의해 멸균된다.
또다른 실시태양에 있어서, 압축 스폰지 또는 압축 복합 스폰지로 처리하는 것을 포함하는 대상 내의 심한 출혈을 방지하는 방법이 제공된다. 바람직하게, 상 기 대상은 포유류이다. 보다 바람직하게, 상기 포유류는 인간이다. 바람직하게, 상기 대상은 출혈이 억제되지 않은 상태로 방치되는 경우 20 내지 30분 내에 약 30 내지 40%의 총 혈액 부피 손실이 발생할 정도의 심한 출혈로 인해 고통을 받는다. 바람직하게, 상기 압축 스폰지 또는 압축 복합 스폰지는 약 60 내지 80kPa의 압력으로 출혈이 있는 상처에 직접 적용되고, 상기 스폰지를 상처에서 떼어내고, 상처를 충진 및 싸기 전에 스폰지가 3 내지 5분 동안 상처 상에 유지된다.
또다른 실시태양에 있어서, 압축 스폰지 또는 복합 압축 스폰지, 충진용 거즈 롤, 및 상처를 싸기 위한 에이스(Ace) 붕대를 포함하는 심한 출혈 치료용 붕대 키트가 제공된다.
또다른 실시태양에 있어서, 스폰지의 조직 접촉 측을 거대구조의(macrotextured) 표면에 압착시키는 것을 포함하는 압축 또는 복합 압축 스폰지를 기계적으로 정합시키고 맞물리게 하는 방법이 제공된다. 상기 거대구조의 표면은 화학적 에칭에 의해 제조된 표면, 이온 빔 표면 절제에 의해 제조된 표면, 기계적 절단에 의해 제조된 표면, 및 레이저 절제에 의해 제조된 표면을 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에 있어서, 스폰지의 조직 접촉 측을 거대구조의 표면에 압착시키는 것을 포함하는 압축 또는 압촉 복합 스폰지의 기계적 견인의 개선 방법이 제공된다. 바람직하게, 상기 거대구조의 표면은 화학적 에칭에 의해 제조된 표면, 및 입자 발파 기술에 의해 제조된 표면으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에 있어서, 스폰지의 표면을 중합체 필름, 중합체 판, 고 가(elevated) 플라스틱 판 또는 수분 불투과성의 통기성 막 필름으로 덮는 것을 포함하는 압축 또는 압축 복합 스폰지의 표면 상에 거친 크러스트(crust)를 형성하는 것을 제한 또는 중지시키는 방법이 제공된다.
또다른 실시태양에 있어서, 약 0.05g/㎤ 미만의 초기 밀도를 가지는 스폰지를 그 밀도가 약 0.08g/㎤ 미만이 될 때까지 압축시키는 것에 의해 형성되는 저밀도 스폰지가 제공된다. 상기 스폰지는 동결 또는 동결 건조 이외의 방법에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게, 상기 스폰지는 상반전 방법, 활성 성분의 미리 형성된 매트릭스에 대한 공유 결합 및 발포 기술로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 제조된다.
또다른 실시태양에 있어서, 상기 압축 스폰지 및 압축 복합 스폰지는 하나 이상의 부가적인 친수성 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부가적인 친수성 중합체는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알기네이트, 키토산, 친수성 폴리아민, 키토산 유도체, 폴리라이신, 폴리에틸렌 이민, 잔탄, 카라기닌, 4차 암모늄 중합체, 황산콘드로이틴, 전분, 변성 셀룰로오스 중합체, 덱스트란, 히알루로난 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 전분은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 아밀라아제, 아밀로펙틴 및 아밀로펙틴과 아밀라아제의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 친수성 중합체는 키토산이다.
제공되는 또다른 실시태양은, 친수성 중합체를 포함하며, 0.6 내지 0.15g/㎤의 밀도를 가지는 출혈 억제용 압축 스폰지이다. 소수성 중합체는 폴리아크릴산일 수 있다. 바람직하게, 압축 스폰지는 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 칼슘, 트롬빈, 인자 VIIa, 인자 XIII, 트롬복산 A2, 프로스타글란딘-2a, 상피세포 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 폰 빌브란드 인자, 종양 괴사 인자(TNF), TNF-알파, 전환 성장 인자(TGF), TGF-알파, TGF-베타, 인슐린 유사 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 각질세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 페니실린, 암피실린, 메티실린, 아목시실린, 클라바목스, 클라불란산, 아목시실린, 아즈트레오남, 이미페넴, 스트렙토마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 반코마이신, 클린다마이신, 에리트로마이신, 폴리믹신, 바시트라신, 암포테리신, 니스타틴, 리팜피신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로람페니콜 및 그들의 조합을 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에 있어서, 친수성 중합체 스폰지 및 상기 스폰지 내부 및(또는) 표면의 습윤성 중합체 매트릭스 또는 습윤성 중합체 매트릭스들을 포함하며, 이때 소수성 중합체는 폴리아크릴산인 출혈 억제용 압축 복합 스폰지가 제공된다. 상기 습윤성 중합체는 부직 매트, 직조 매트, 성형 중합체 메쉬 및 저밀도 스폰지를 포함할 수 있다. 상기 습윤성 중합체는 키틴, 알기네이트, 중성화된 키토산, 재-아세틸화 키토산, 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 폴리(e-카프로락톤), 폴리(β-히드록시부티르산), 폴리(β-히드록시발레르산), 폴리디옥사논, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴리포스파젠, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 메탈로센 중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드 및 그들의 조합을 포함할 수 있다.
스폰지는 친수성 중합체로 함침된 직물 실을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 직물 실은 친수성 중합체로 함침되며, 이때 소수성 중합체는 폴리아클릴산이다. 바람직하게, 습윤성 중합체 매트릭스는 부직 메쉬이다.
바람직하게, 상기 스폰지는 약 15 마이크론 내지 약 300 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 보다 바람직하게, 상기 스폰지는 약 30 마이크론 내지 약 250 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 보다 바람직하게, 상기 스폰지는 약 100 마이크론 내지 약 225 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 보다 바람직하게, 상기 스폰지는 약 125 마이크론 내지 약 200 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 가장 바람직하게, 상기 스폰지는 약 150 마이크론 내지 약 175 마이크론의 세공 직경을 가지는 세공을 함유한다. 바람직하게, 상기 스폰지는 약 100㎠/㎠ 내지 약 1000㎠/㎠의 가용 혈액 접촉 표면적/스폰지의 베이스 표면을 가진다. 보다 바람직하게, 상기 스폰지는 약 200㎠/㎠ 내지 약 800㎠/㎠의 가용 혈액 접촉 표면적/스폰지의 베이스 표면을 가진다. 가장 바람직하게, 상기 스폰지는 약 300㎠/㎠ 내지 약 500㎠/㎠의 가용 혈액 접촉 표면적/스폰지의 베이스 표면을 가진다.
압축 복합 스폰지는 배킹 지지층을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 배킹 지지층은 중합체 재료의 층일 수 있다. 바람직하게, 상기 중합체 재료는 합성 비-생물 분해성 재료 또는 천연 발생 생물 분해성 중합체일 수 있다. 상기 합성 생물 분해성 재료는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 폴리(e-카프로락톤), 폴리(β-히드록시부티르산), 폴리(β-히드록시발레르산), 폴리디옥사논, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴 리포스파젠, 폴리에틸렌의 공중합체, 폴리프로필렌의 공중합체, 상기 중합체들을 합성하는데 사용되는 단량체들의 공중합체 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 천연 발생 생물 분해성 중합체는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 키틴, 알긴, 전분, 덱스트란, 콜라겐, 알부멘 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 합성 중합체는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 메탈로센 중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 40kPa 내지 약 500kPa의 상처 부위에 대한 접착도를 가진다. 보다 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 60kPa 내지 약 250kPa의 상처 부위에 대한 접착도를 가진다. 가장 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 100kPa 내지 약 200kPa의 상처 부위에 대한 접착도를 가진다.
상기 압축 복합 스폰지는 상처용 드레싱-혈액 경계면에서 상기 상처로부터 흐르는 혈액과 함께 접착 재료를 형성할 수 있다. 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 접착 재료는 약 5.5 이상의 pH를 갖는다. 보다 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 접착 재료는 약 6.5 이상의 pH를 갖는다. 가장 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 접착 재료는 약 7.5 이상의 pH를 갖는다. 바람직하게, 상기 접착 재료는 아세트산, 포름산, 락트산, 아스코르빈산, 염산 및 시트르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 포함한다. 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 3.0㎜ 이상 내지 약 8㎜ 이하의 두께를 가진다. 보다 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 3.5㎜ 이상 내지 약 7㎜ 이하의 두께를 가진다. 가장 바람 직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 4.0㎜ 이상 내지 약 6㎜ 이하의 두께를 가진다. 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 0.1MPa 내지 약 10MPa의 극한 인장 응력을 가진다. 보다 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 0.15MPa 내지 약 0.8MPa의 극한 인장 응력을 가진다. 가장 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 0.25MPa 내지 약 0.5MPa의 극한 인장 응력을 가진다.
바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 5%의 극한 신장율을 가진다. 보다 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 10%의 극한 신장율을 가진다. 가장 바람직하게, 상기 압축 복합 스폰지는 약 15%의 극한 신장율을 가진다.
또다른 실시태양에 있어서, (a) 저밀도 스폰지를 동결/동결 건조 제조하는 단계; 및 (b) 상기 저밀도 스폰지를 10㎜/분의 바람직한 속도로 80℃의 바람직한 조절된 온도에서 압축시켜 약 0.1 내지 약 0.2g/㎤의 밀도를 가지는 압축 스폰지를 수득하는 단계를 포함하는 출혈 억제용 압축 스폰지의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시태양에 있어서, (a) 동결/동결 건조 제조 이외의 방법에 의해 저밀도 스폰지를 제조하는 단계; 및 (b) 후속 저밀도 스폰지를 10㎜/분의 속도로 80℃의 조절된 온도에서 압축시켜 약 0.1 내지 약 0.2g/㎤의 밀도를 가지는 압축 스폰지를 수득하는 단계를 포함하는 출혈 억제용 압축 스폰지의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게, 상기 저밀도 스폰지는 약 0.01g/㎤ 내지 약 0.035g/㎤의 밀도를 가진다. 바람직하게, 상기 압축 스폰지는 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.15g/㎤의 밀도를 가진다.
또다른 실시태양에 있어서, a) 생체 재료 용액을 가열하고 진공을 가하여 생 체 재료 용액의 기체를 제거하는 단계; b) 생체 재료 용액을 동결시키는 단계; c) 동결된 생체 재료의 구조적 일체성을 손상시키지 않으면서 동결된 생체 재료 내에서 수분을 제거하여 생체 재료 내의 수분을 고체상으로부터 기체상으로 통과시키는 단계; d) 생체 재료를 약 10㎜/분의 바람직한 속도로 압축시켜 약 0.1 내지 약 0.2g/㎤의 밀도를 가지는 압축 스폰지를 수득하는 단계; 및 e) 압축 스폰지를 80℃에서 30분 동안 베이킹하는 단계를 포함하는 출혈 억제용 압축 복합 스폰지의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게, 단계 (b)의 생체 재료의 동결 동안 소정의 시간에 걸쳐 온도가 서서히 내려간다. 바람직하게, 단계 (b)의 온도는 약 -5℃ 이하의 최종 동결 온도이다. 보다 바람직하게, 단계 (b)의 온도는 약 -35℃ 이하의 최종 동결 온도를 포함한다. 가장 바람직하게, 단계 (b)의 온도는 약 -25℃ 이하의 최종 동결 온도이다. 상기 수분 제거는 동결된 생체 재료를 동결 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 본 방법은 기체가 제거된 키토산 용액에 아르곤, 질소 및 헬륨을 동결시키기 전에 다시 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 압축 스폰지는 멸균될 수 있다. 바람직하게, 상기 압축 스폰지는 감마 조사에 의해 멸균된다.
또다른 실시태양에 있어서, 압축 스폰지 또는 압축 복합 스폰지로 처리하는 것을 포함하는 대상 내의 심한 출혈을 방지하는 방법이 제공된다. 바람직하게, 상기 대상은 포유류이다. 보다 바람직하게, 상기 포유류는 인간이다. 바람직하게, 상기 대상은 출혈이 억제되지 않은 상태로 방치되는 경우 20 내지 30분 내에 약 30 내지 40%의 총 혈액 부피 손실이 발생할 정도의 심한 출혈로 인해 고통을 받는다. 바람직하게, 상기 압축 스폰지 또는 압축 복합 스폰지는 약 60 내지 80kPa의 압력 으로 출혈이 있는 상처에 직접 적용되고, 상기 스폰지를 상처에서 떼어내고, 상처를 충진 및 싸기 전에 스폰지가 3 내지 5분 동안 상처 상에 유지된다.
또다른 실시태양에 있어서, 압축 스폰지 또는 복합 압축 스폰지, 충진용 거즈 롤, 및 상처를 싸기 위한 에이스 붕대를 포함하는 심한 출혈 치료용 붕대 키트가 제공된다.
또다른 실시태양에 있어서, 스폰지의 조직 접촉 측을 거대구조의 표면에 압착시키는 것을 포함하는 압축 또는 복합 압축 스폰지를 기계적으로 정합시키고 맞물리게 하는 방법이 제공된다. 상기 거대구조의 표면은 화학적 에칭에 의해 제조된 표면, 이온 빔 표면 절제에 의해 제조된 표면, 기계적 절단에 의해 제조된 표면, 및 레이저 절제에 의해 제조된 표면을 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에 있어서, 스폰지의 조직 접촉 측을 거대구조의 표면에 압착시키는 것을 포함하는 압축 또는 압촉 복합 스폰지의 기계적 견인의 개선 방법이 제공된다. 바람직하게, 상기 거대구조의 표면은 화학적 에칭에 의해 제조된 표면, 및 입자 발파 기술에 의해 제조된 표면으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에 있어서, 스폰지의 표면을 중합체 필름, 중합체 판, 고가(elevated) 플라스틱 판 또는 수분 불투과성의 통기성 막 필름으로 덮는 것을 포함하는 압축 또는 압축 복합 스폰지의 표면 상에 거친 크러스트를 형성하는 것을 제한 또는 중지시키는 방법이 제공된다.
또다른 실시태양에 있어서, 약 0.05g/㎤ 미만의 밀도를 가지는 스폰지를 그 밀도가 약 0.08g/㎤ 미만이 될 때까지 압축시키는 것에 의해 형성되며, 동결 또는 동결 건조 이외의 방법에 의해 형성되는 저밀도 스폰지가 제공된다. 바람직하게, 상기 스폰지는 상반전 방법, 활성 성분의 미리 형성된 매트릭스에 대한 공유 결합 및 발포 기술로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 제조된다.
또다른 실시태양에 있어서, 폴리아크릴산과 함께 친수성 중합체를 추가로 포함하는 압축 스폰지 및 압축 복합 스폰지가 제공된다. 상기 친수성 중합체는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알기네이트, 키토산, 친수성 폴리아민, 키토산 유도체, 폴리라이신, 폴리에틸렌 이민, 잔탄, 카라기닌, 4차 암모늄 중합체, 황산콘드로이틴, 전분, 변성 셀룰로오스 중합체, 덱스트란, 히알루로난 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 전분은 아밀라아제, 아밀로펙틴 및 아밀로펙틴과 아밀라아제의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 친수성 중합체는 키토산이다.
도 1은 초기의 압축되지 않은 상처용 드레싱을 통과하는 횡단면의 사진-디지탈 영상을 도시한다.
도 2는 압축되지 않은 상처용 드레싱 내의 방향 지어진 라멜라 구조를 통과하는 횡단면의 사진-디지탈 영상을 도시한다.
도 3은 베이스에 수직으로 구분된 상호 연결된 다공성 키토산 상처용 드레싱 구조의 광현미경 사진을 도시한다.
도 4는 가열 및 압축 후의 키토산 생체 재료 상처용 드레싱의 사진을 도시한다.
도 5는 압축 키토산 상처용 드레싱의 전형적인 베이스 표면의 주사 전자 현 미경 사진을 도시한다. 고배율 사진(바=100 마이크론).
도 6은 키토산/비장 상처 부위 및 인접 비장 표면을 통과하는 조직학적 착색된 단면을 도시한다. 패치와 비장 사이의 응집된 응괴 반응(A), 및 피브린/혈소판 풍부 혈괴(B)의 혼합물. 도면은 비장과 키토산 사이의 매우 양호한 접착을 설명한다.
도 7은 키토산 패치로 밀봉한 흉부 대동맥 상처의 사진을 도시한다.
도 8은 천공상을 설명하는 고정된 흉부 대동맥을 도시한다.
도 9는 흉부 대동맥 상처를 통과하는 착색된 조직학적 단면을 도시한다.
도 10은 강하게 접착된 드레싱에 있어서 생체 외 파열 압력 파손의 사진을 도시한다.
도 11은 감마 조사 및 감마 미-조사(즉, 멸균되지 않음) 샘플에 대한 수분 및 혈액 흡착 결과의 막대 그래프를 도시한다.
도 12는 전형적인 키토산 스폰지 외관의 상세도를 도시한다.
도 13은 17㎜에서 5㎜ 두께로 압축된 구분된 전형적인 2% 용액 스폰지에서 관찰되는 스폰지 내부 구조 상의 압축의 효과를 도시한다.
도 14는 표면 무딘 톱니 모양을 도시하는 단일 라멜라의 상세도를 도시한다.
도 15는 라멜라 표면의 상세도를 도시한다.
도 16은 라멜라의 상부 표면으로 튀어나온 무딘 톱니 모양 구조의 주사 전자 현미경(SEM) 영상을 도시한다. 도 16(A) 내지 16(G)는 다양한 배율에서의 무딘 톱니 모양을 도시한다.
도 17은 마이크로-집게를 사용하여 키토산 스폰지의 베이스 근처로부터 제거된 단일 라멜라의 측광을 이용한 광현미경 영상을 도시한다. 미세한 무딘 톱니 모양 구조가 라멜라의 상부 표면에 수직으로 튀어나온 것으로 보일 수 있다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
A. 압축
스폰지
및 압축 복합
스폰지
본 발명은 생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하기 위한 구급/일차 시술 상처용 드레싱에 관한 것이다. 이런 드레싱은 총상 및 심한 동맥 파열에 있어서 치명적일 수 있다. 이런 유형의 드레싱은 전형적으로 모든 죽음의 50%가 심한 출혈을 즉시 억제할 수 없는 것과 관련되는 전장에서 특히 긴급히 필요하다.
생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하기 위한 진보된 상처용 드레싱은 바람직하게는 다음의 성질들을 가져야 한다.
i) 패키지로부터 제거된 후 한 단계에서 용이하고 신속하게 적용됨;
ii) 신속하고 강한 혈액 응고;
iii) 신속하고 강한 조직 접착;
iv) 강한 내부 응집성;
v) 신속하고 강한 상처 밀봉;
vi) 강한 혈액 흐름 하에서의 용해에 대한 내성;
vii) 상처에 대한 양호한 순응;
viii) 조절된 조직 접촉 표면 질감에 의한 미끄러짐을 중지시키기 위한 조직 상에의 붕대의 초기 양호한 기계적 고정; 및
ix) 효능의 손상 없이 거칠게 다루어질 수 있는 성질.
이 때문에, 본 발명은 진보된 출혈 억제용 상처용 드레싱, 및 상기 상처용 드레싱의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 고려되는 생명을 위협하는 심한 출혈의 종류는 전형적으로 통상적인 거즈 상처용 드레싱이 통상적인 압력에 의해 대상 상처에 적용되는 경우에는 지혈될 수 없는 유형의 것이다. 다르게는, 생명을 위협하는 심한 출혈의 본질은 통상적인 거즈 상처용 드레싱이 통상적인 압력으로 상처에 적용되는 경우 지혈이 되지 않고, 다른 수단에 의해 억제되지 않는다면, 사람이 저혈압 상태에 빠지게 되는 정도이다. 달리 말하면, 생명을 위협하는 심한 출혈은 일반적으로 통상적인 거즈 상처용 드레싱이 통상적인 압력으로 상처에 적용되는 경우 지혈될 수 없고 사람의 수축 혈압이 약 90㎜Hg 미만의 수준으로 저하되게 한다.
생명을 위협하는 심한 출혈은 또한 1분당 약 90㎖의 혈액 손실 초과의 끊임없는 높은 혈액 흐름으로 기술될 수 있으며, 이는 약 20분의 출혈 동안 70㎏의 인간 남성의 총 혈액의 약 40% 초과의 양이 손실되는 정도에 해당하며, 혈액 양 손실은 사람의 생존 가능성을 실질적으로 감소시킨다. 만약 이 유형의 출혈이 5 내지 10분 이내에 중지되지 않는다면, 부상당한 사람은 저혈압 상태에 빠질 수 있고, 이로써 동맥 혈압이 60㎜Hg 미만으로 저하된다. 많은 경우에 있어서, 심한 출혈은 총상 또는 예리한 천공상 또는 둔기 외상에 의해 초래된다. 다른 경우에 있어서, 심한 출혈은 응고병증 또는 내상 또는 외과 외상, 자동차 외상, 농장 사고 등에 의해 초래된다.
본 발명의 상처용 드레싱은 약 90㎖/분 이상의 혈액 흐름 속도를 가지는 실질적인 동맥 상처 또는 실질적인 정맥 상처에 의해 초래되는 상기 심한 출혈을 지혈시킬 수 있고, 약 5분 이하의 시간 동안 상처용 드레싱에 직접 압력을 가하여 상처 부위에 접착될 수 있다. 본 상처용 드레싱은 또한 신속하게 작용하여 상처를 밀봉하고, 상처 부위에서 나오는 심한 출혈의 실질적인 응고 및 응집을 촉진시키며, 상처용 드레싱에 직접 압력을 일시적으로 가하여 심한 출혈을 지혈시킨다. 본 상처용 드레싱은 높은 혈액 흐름 내에서의 용해에 대해 높은 내성을 가지며, 양호한 내부 응집성을 가진다. 그것은 상처에 순응되기에 충분한 유연성을 가지며 거칠게 다루는 것에 견디는 강인성도 가진다.
본 드레싱은 심한 출혈을 억제하기 위한 생체 재료로 구성된다. 바람직하게, 상기 생체 재료는 비-포유류성 재료를 포함한다. 바람직하게, 상기 비-포유류성 재료는 키토산으로 보다 통상적으로 불리는 폴리[β-(1→4)-2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노스]이다.
상처용 드레싱은 중간 구조 또는 형태 제조 단계를 통해 스폰지-유사 또는 직조 형상으로 형성된다. 생체 재료는 상호 연결된 개방 다공성 구조, 및(또는) 방향 지어진 개방 라멜라 구조, 및(또는) 실 모양 구조를 포함한다. 상처용 드레싱은 약 15 마이크론 내지 약 300 마이크론; 약 30 마이크론 내지 약 250 마이크론; 약 100 마이크론 내지 약 225 마이크론; 약 125 마이크론 내지 약 200 마이크론; 및 가장 바람작하게 약 150 마이크론 내지 약 175 마이크론의 세공을 가지는 상호 연결된 자유-공간 영역 또는 세공들을 가진다. 상처용 드레싱은 바람직하게는 약 100㎠/㎠ 이상, 보다 바람직하게는 약 200㎠/㎠ 이상, 및 가장 바람직하게는 약 300㎠/㎠ 이상의 가용 혈액 접촉 표면적/상기 상처용 드레싱의 베이스 표면을 가진다. 키토산 생체 재료의 가용 질량/상처 표면적은 바람직하게는 약 0.02g/㎠ 내지 약 1.0g/㎠이고; 보다 바람직하게, 키토산 생체 재료의 가용 질량/상처 표면적은 약 0.04g/㎠ 내지 약 0.5g/㎠이고; 가장 바람직하게, 키토산 생체 재료의 가용 질량/상처 표면적은 약 0.06g/㎠ 내지 약 0.1g/㎠이다.
"/베이스 표면"은, 예를 들면, 일반적으로 혈액과 접촉하는 베이스 표면 1㎝×1㎝가 취해지는 경우, 개방 스폰지 구조로 인해 100㎠ 이상의 키토산 표면적이 보일 것으로 예상된다는 것을 의미한다.
스폰지는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 상반전 방법, 동결, 동결 건조, 활성 성분의 미리 형성된 매트릭스에의 공유 결합 및 발포 기술을 포함하는 방법들에 의해 제조될 수 있다.
또한, 상처용 드레싱은, 상기 상처 부위에 접착될 때, 약 37℃의 온도에서, 약 0.008g/분/㎠ 이하, 보다 바람직하게 약 0.005g/분/㎠ 이하 및 가장 바람직하게는 약 0.002g/분/㎠ 이하의 평균 용해 속도/상기 상처용 드레싱의 베이스 표면적을 가진다.
본 상처용 드레싱은 바람직하게는, 약 0.05g/㎤ 이상, 보다 바람직하게 약 0.07g/㎤ 이상, 및 가장 바람직하게 약 0.11g/㎤ 이상의 밀도를 가진다. 그것은 약 0.05g/㎤ 이상, 보다 바람직하게 약 0.07g/㎤ 이상, 가장 바람직하게 약 0.095g/㎤ 이상, 및 바람직하게는 약 0.2g/㎤ 이하의 압축 밀도에 대한 바람직한 압축 하중을 가진다.
본 발명의 상처용 드레싱은 전형적으로 약 50kDa 이상, 바람직하게 약 75kDa 이상, 보다 바람직하게 약 100kDa 이상, 및 가장 바람직하게 약 150kDa 이상의 수평균 분자량을 가지는 키토산을 함유한다(분자량은 pH 5.5, 0.01M 아세트산 나트륨 중의 폴리에틸렌 글리콜 표준에 대한 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정됨). 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 키토산 접착 재료는 약 6.3 이하의 pH를 갖는다. 보다 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 키토산 접착 재료는 약 4.5 이하의 pH를 갖는다. 가장 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 키토산 접착 재료는 약 4.0 이하의 pH를 갖는다.
친수성 중합체가 폴리아크릴산인 드레싱에 관하여, 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 접착 재료는 약 5.5 이상의 pH를 갖는다. 보다 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 접착 재료는 약 6.5 이상의 pH를 갖는다. 가장 바람직하게, 상기 상처가 밀봉될 때 상기 접착 재료는 약 7.5 이상의 pH를 갖는다.
키토산은 또한 바람직하게 약 100kDa 이상, 보다 바람직하게 약 150kDa 이상, 및 가장 바람직하게 약 300kDa 이상의 중량 평균 분자량을 가지는 키토산을 함유한다(분자량은 pH 5.5, 0.01M 아세트산 나트륨 중의 폴리에틸렌 글리콜 표준에 대한 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정됨). 상처용 드레싱 내의 키토산은 또한 25℃에서 아세트산(AA)의 1% 용액 중에서 스핀들을 30rpm으로 돌릴 때 약 100 센티푸아즈 내지 약 2000 센티푸아즈, 보다 바람직하게, 약 125 센티푸아즈 내지 약 1000 센티푸아즈, 및 가장 바람직하게, 약 150 센티푸아즈 내지 약 500 센티푸아즈의 브룩필드(Brookfield) LV DV-II+ 점도를 가진다. 스핀들은 바람직하게는 스핀들 LV1, LV2, LV3 또는 LV4이다. 상기 언급된 분자량 및 점도는 실질적으로 순수한 키토산 상처용 드레싱 및 키토산의 흡착된 표면층으로 형성된 상처용 드레싱에 대한 것이다. 공유 결합된 키토산의 표면층을 함유하는 상처용 드레싱의 경우, 키토산이 보다 낮은 점도 및 분자량을 가지는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 상처용 드레싱은 조직 접착 및 조직 밀봉을 촉진하기 위한 양이온성 키토산 염을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 양이온성 키토산 염은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 키토산 포르메이트, 키토산 아세테이트, 키토산 락테이트, 키토산 클로라이드, 키토산 아스코르베이트 및 키토산 시트레이트를 포함할 수 있다. 키토산은, 전형적으로 약 70% 이상, 바람직하게는 약 75% 이상, 보다 바람직하게는 약 80% 이상, 가장 바람직하게는 약 85% 이상의 탈아세틸화도를 가진다.
중간 밀도의 스폰지(부피 고체에 의해 0.1g/㎤ > 밀도 > 0.5g/㎤) 또는 이미 바람직한 밀도를 가지는 중간 밀도의 스폰지 보다는 저밀도 스폰지(밀도<0.03g/㎤ 고체)를 0.15g/㎤에 근접한 최적 밀도로 압축시키는 것이 바람직하다. 이는 저밀도 스폰지에 있어서의 스폰지 형성 방법이 중간 및 보다 높은 밀도의 스폰지의 벽 두께와 비교하여 스폰지 세공들 사이의 현저하게 보다 얇은 벽 두께를 초래하기 때문이다. 또한, 이들 보다 높은 밀도의 스폰지들은 종종 스폰지의 단단함을 증대시키고 분해에 대한 내성을 감소시키는 상호 연결된 구조를 더 많이 가진다. 저밀도 스폰지 내의 다중 얇은 벽들은 보다 높은 밀도로 압축되는 경우, 더 많은 상호 연결된 구조 및 보다 두껍고 따라서 보다 단단한 셀 벽들을 가지면서 제조되는 중간 및 보다 높은 밀도의 스폰지보다 더 유연하고 강인한 스폰지를 가능하게 한다.
스폰지 고밀도화는 고정 온도에서 조절된 압축 속도의 단일 방향 또는 이-방향 적용 중 어느 하나에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 스폰지 고밀도화는 80℃ 및 2% 내지 5% w/w 사이의 스폰지 수분 함량에서 단일 방향 압축에 의해 달성된다. 단축 압축의 예로서, 10.0㎝(x 방향) × 10.0㎝(y 방향) × 10.0㎝(z 방향)이 40psi에서 지오 나이트(Geo Knight) 394-TS 셔틀 프레스 내의 평평하고 수평으로 방향 지어진(xy 평면) 63.5㎝ × 50.8㎝의 알루미늄 압반 사이의 z 방향에서 10㎜/분에서 압축되었다. 압축 속도는 압력 설정 및 파커(Parker) SPF200B 바늘 밸브의 사용에 의해 조절되었다.
0.55㎝의 최종 스폰지 두께가 적어도 두 개의 스페이서 바 50㎝ × 2㎝ × 0.55㎝을 사용하여 조절되었다. 스폰지의 초기 밀도는 0.033g/㎤이었다. 압축 후의 스폰지의 밀도는 0.10g/㎤이었다. 0.15㎝, 0.35㎝ 및 0.45㎝ 높이 같은 다른 스페이서 조절이 각각 0.375g/㎤, 0.16g/㎤ 및 0.125g/㎤의 스폰지를 얻기 위해 사용되었다. 이방향 압축(z 및 x 또는 y 방향 내의 압반 압축)이 수행되어 5㎝ × 5㎝ × 1.7㎝ 스폰지를 2.5㎝ × 2.5㎝ × 0.55㎝ 스폰지로 감소시킬 수 있다. 복합 형상들이, 스폰지의 표면을 닫힌 플라스틱 필름으로 싸고 진공을 가하여 공기를 스폰지 및 플라스틱 필름 덮개 내부에서 조절된 수준까지 제거하는 진공 자루 기술을 사용하여 압축될 수 있다. 가열된 롤러 프레스가 또한 스폰지 리본 및 다른 스폰지 프로파일을 압축하는데 사용될 수 있다. 롤러 프레스를 사용하여 압착되는 경우, 상기 스폰지 리본 및 프로파일들에 내부 복합 메쉬를 보강하는 것이 바람직하다. 연속 복합 스폰지 필라멘트의 압축의 바람직한 실시태양은 필라멘트가 가열된 테플론(Teflon)TM 코팅된 로드 다이(80℃)(완전 압축시에 입구에 약 2.5㎜ 직경 내지 0.67㎜ 직경의 조절된 테이퍼를 가짐)를 통해 견인되는 것이다.
조절된 수분, 열 적용 및 압축 속도의 조건은 스폰지의 일어나기 쉬운 붕괴는 최소화하면서 연성 압축을 최적화하도록 선택된다. 스폰지의 깨지기 쉬운 붕괴는 분해에 의한 스폰지의 기계적 일체성의 손실을 초래한다. 미세한 상호 연결된 구역으로의 최적의 스폰지 압축은 균일한 상호 연결된 구-유사 세공들을 가지는 스폰지(예를 들면, 십이면체) 내에서 최적으로 달성된다. 압축되지 않은 스폰지 세공 크기는 30 내지 120 마이크론 사이 및 1 내지 20 마이크론의 중합체 벽 두께에서 최적이다. 라멜라 또는 벌집-유사 구조를 가지는 스폰지의 경우, 구조가 단축 압축의 수직 방향으로부터 거의 30 내지 40도로 균일하게 방향 지어진 것이 바람직하다. 열구배 방향에 수직으로 전단 응력을 적용하여 동결 동안 상기 균일 구조를 얻을 수 있다. 상기 전단은 동결 방향에서의 균일한 힘의 적용 및 열 손실에 수직인 방향에서의 감소된 힘에 의해 달성된다.
수직에 가까운 구조는, 덜 손쉽게, 깨지기 쉬운 파손 및 임의의 채널 형성 없이 압축된다. 사실, 상부 표면 빙핵 생성으로부터 초래되는 경로 수직 구조는, 개방 주형 내에서 동결 동안, 스폰지 내에 손쉽게 압축되지 않고 스폰지를 단단하게 하며 혈액 또는 수용액과 접촉하면 신속하게 용해되는 수직 표면층을 초래한다. 또한, 수평 구조는 대량으로 그리고 표면에서의 세공 상호 연결성의 손실을 가지면서 탄력적으로 압축되기 때문에 바람직하지 않다.
또한, 라멜라-유형 또는 벌집-유사 스폰지에서, 벽 구조가 무딘 톱니 모양 또는 섬모가 있는 표면을 가지는 것이 바람직하다. 라멜라 또는 벌집형 벽 상의 상기 표면들은 얼음 및 친수성 중합체의 조절된 상 분리를 동결하는 동안에 특정 조건하에서 달성된다. 통상적으로 무딘 톱니 모양 또는 섬모는 라멜라 또는 벌집형 표면에 수직이며, 표면으로부터 얇은 벽들, "톱니", "벌집" 또는 3 내지 10 마이크론의 기둥으로서 튀어나오며, 무딘 톱니 모양의 경우 3 내지 10 마이크론의 길이 또는 섬모의 경우 2 내지 3 마이크론의 직경을 가진다. 그것들은 라멜라 또는 벌집형 벽 상에, 종종 미로-유사의 규칙성을 가지면서, 하나의 벽은 다른 하나에 4 내지 10 마이크론의 간격을 두고 인접하지만 항상 떨어져서 분포된다. 무딘 톱니 모양의 정도는 중합체의 분자량, 그 분자량 분포, 상 분리 전 및 상 분리 동안의 연장된 로드-유사 용액 성질의 정도 및 냉각 체제에 의해 조절된다고 여겨진다. 고밀도화 동안, 이들 무딘 톱니 모양들은 라멜라가 서로에 대하여 압축될 때 라멜라의 원하는 조절된 간격을 적어도 약 5 내지 10 마이크론으로 지지하여 세공 연결을 유지하도록 작용한다.
표면 섬모 및 무딘 톱니 모양은 또한 표면의 기계적 고정 및 정합을 보조함으로써 접착에 있어서 중요한 역할을 한다. 따라서 무딘 톱니 모양 구조/섬모가 있는 구조의 표면 조직이 고밀도화 동안 최적으로 보존된다. 이것은 양성 스폰지 표면을 음성 베이스 표면으로 압축하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이상적으로, 이 베이스 표면의 조직은 무딘 톱니 모양의 표면/섬모가 있는 표면의 음성 이형이다. 따라서, 최소한의 힘을 가하여, 제1 표면은 제2 표면에, 두 표면 사이에서 최대 표면적 접촉을 조건으로 하여, 정확하게 맞추어질 것이다. 또한, 제1 표면을 제2 표면으로부터 제거하는 동안, 현저한 표면 손상 또는 손실 없이 표면의 양호한 이형이 반드시 존재할 것이다. 압착 동안의 이 표면들의 미세-맞춤뿐만 아니라, 압축 단계에서 스폰지가 압착되는 지정된 주형 표면을 적용함으로써 스폰지 표면에 거대-패터닝을 생성할 수도 있다. 상기 패터닝은 일차 지혈 붕대를 조직 상처에 적용하는데 도움이 될 비-미끄럼 패턴을 포함할 수 있다.
직사각형, 원통형, 구형, 복잡한 형태 및 복합형이 출혈의 억제를 위한 최적의 밀도로 압축될 수 있다. 스폰지는 복합형으로 제조될 수 있다. 전형적인 직사각형 복합형은 불용성의, 그러나, 습윤성의 부직포 또는 직조 메쉬를 스폰지 내에 포함할 수 있다. 이것은 전형적으로 예비-스폰지 용액 내에 존재하는 메쉬를 사용하여 스폰지 형성 상 분리 방법을 수행하여 수행될 것이다. 부직 메쉬 재료가 스폰지 압축 방법과 보다 더 양립 가능하고 고밀도화 동안에 스폰지 내에서 덜 찢어질 것 같기 때문에 바람직하다. 또다른 실시태양은 0.25% 내지 1% 키토산 용액으로부터의 저밀도 키토산 스폰지가 동결/동결 건조에 의해 키토산 스폰지로 형성되는 것이다. 이 스폰지는 그 후 실온에서 99% 무수아세트산 내에서 24시간 이상 담금으로써 키틴 스폰지 형태로 재-아세틸화된다. 이 재-아세틸화된 스폰지는 그 후 키토산 주형 용액(1% 내지 2%) 상 또는 내에 적용될 수 있고, 키토산 용액은 동결/동결 건조에 의해 스폰지로 형성된다. 키틴 스폰지에 의해 강화된 복합 키토산 스폰지는 그 후 후속하여 최적의 밀도로 압착된다. 복합형의 또다른 실시태양은 키토산 스폰지가 가장 바람직하게 동결/동결 건조 과정에 의해 형성되는 것이다. 이 키토산 스폰지는 그 후 0.1M NaOH 용액 내에서 세척하여 중성화되고, 그 후 물에서 세정되어 잔여 나트륨 염 및 수산화나트륨이 제거된다. 중성화된 키토산 스폰지(현재 수불용성 및 혈액에 불용성임)가 이제 적합한 주형 내에서 친수성 중합체 염 용액(pH≥7)의 수용액 상 또는 내에 위치된다. 주형은 동결/동결 건조기에 위치되어 중성화된 키토산 스폰지로 보강된 친수성 스폰지가 제조된다. 후속 복합 스폰지는 그 후 적절한 두께로 압착된다.
매우 바람직한 원통형 스폰지 복합형은 스폰지가 습윤 얀 또는 직물 내에 형성되는 것이다. 스폰지 및 얀의 직경은 전형적으로 1 내지 2㎜이다. 이 얀을 그 축에 수직으로 압축하면, 내부 출혈 상처 및 덮어지는 것을 필요로 하는 상처를 처리하고 출혈을 억제하기 위해 복합적으로 찢어진 부위의 조작하기 위한 강력한 유연한 의료용 붕대 테이프로 짜여질 수 있는 0.2 내지 0.5㎜ 직경의 유연한 키토산 함침된 얀이 생성된다. 상기 테이프는 출혈성인 것을 포함하는 다양한 정도로 쓰라린 상처를 덮기에 극히 편리하다. 테이프 내의 함침된 중합체는 국소 응고 및 조직에 견고하게 접착되는 것을 촉진할 것이다. 이 유형의 키토산 함침된 얀은 손상된 정상 혈소판 응고를 가지는 개인들, 예컨대 혈우병 환자 및 쇼크를 일으킨 환자 내에서 촉진된 응고를 제공할 것이다.
본 발명의 스폰지들은 기계적 수단을 사용하여 정합되고 맞물린다. 구체적으로, 사용 동안에 대상 상처 및 조직에 접촉할 스폰지의 면은 미소구조의 표면에 대해 압착될 수 있다. 미소구조의 표면은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 기계적 절단에 의해 제조된 표면 및 레이저 절제에 의해 제조된 표면을 포함할 수 있다. 상기 스폰지의 기계적 견인이 또한 사용 동안에 대상 상처 및 조직에 접촉할 스폰지의 표면을 거대구조의 표면에 압착시킴으로써 향상될 수 있다. 거대구조의 표면은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 화학적 에칭에 의해 제조된 표면, 및 입자 발파 기술에 의해 제조된 표면을 포함할 수 있다.
스폰지는 친수성 중합체로 함침된 직물 실을 포함할 수 있다. 실은 친수성 중합체를 흡수할 임의의 합성 또는 천연 재료일 수 있다. 예를 들면, 실은 식물성 재료일 수 있다. 바람직하게, 실은 다중-섬유화되어 있다.
스폰지 상처용 드레싱은 그것에 부착된 향상된 취급성 및 기계적 성질을 제공하고 촉진시키는 배킹 지지층을 가질 수 있다. 이 배킹층은 키토산의 상부층을 사용한 집적 접착에 의해 드레싱에 부착 또는 결합될 수 있거나, 또는 접착제, 예컨대 3M 9942 아크릴레이트 피부 접착제, 또는 피브린 접착제 또는 시아노아크릴레이트 접착제가 사용될 수 있다. 이 배킹 지지층은 또한 바람직하게는 실질적으로 혈액에 불용성이다. 배킹 지지층은 또한 바람직하게 실질적으로 혈액을 투과시키지 못한다. 배킹 지지층은 또한 바람직하게는 실질적으로 생물 분해성이다. 배킹 지지층은 바람직하게는 적용 동안의 붕대의 견고한 취급을 가능하게 하며 일단 적용되면 손에 대해 끈적거림이 없는 재료이다.
바람직하게는, 배킹 지지체를 형성하는 물질은 중합체 재료의 층이다. 바람직한 배킹 재료의 예들은 낮은 탄성율의 메쉬 및(또는) 필름 및(또는) 합성 및 천연 발생 중합체를 짜서 만든 것을 포함한다. 합성 생물 분해성 재료는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 폴리(e-카프로락톤), 폴리(β-히드록시부티르산), 폴리(β-히드록시발레르산), 폴리디옥사논, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴리포스파젠, 폴리에틸렌의 공중합체, 폴리프로필렌의 공중합체, 및 상기 언급한 중합체들을 합성하는데 사용되는 단량체들의 공중합체 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 천연 발생 생물 분해성 중합체는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 키틴, 알긴, 전분, 덱스트란, 콜라겐, 및 알부멘을 포함할 수 있다. 일시적인 외부 상처 적용을 위한 비-생물 분해성 재료는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 메탈로센 중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드 및 그들의 조합을 포함한다.
본 발명의 상처용 드레싱은 바람직하게는 약 40kPa 이상, 보다 바람직하게는 약 60kPa 이상, 및 가장 바람직하게는 약 100kPa 이상의 상처 부위에 대한 접착도를 가진다. 또한, 상처용 드레싱은 바람직하게는 약 3.0㎜ 이상, 보다 바람직하게는 약 3.5㎜ 이상, 및 가장 바람직하게는 약 4.0㎜ 이상, 그리고 바람직하게는 약 8.0㎜ 이하, 보다 바람직하게는 약 7.0㎜ 이하, 및 가장 바람직하게는 약 6.5㎜ 이하이 두께를 가진다.
본 발명의 상처용 드레싱(2.5㎝ 폭)은 바람직하게는 1㎏ 이상, 보다 바람직하게는 1.5㎏ 이상 및 가장 바람직하게는 2.25㎏ 이상의 최종 인장 파괴 하중을 가진다. 이 동일한 드레싱은 바람직하게는 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상 및 가장 바람직하게는 15% 이상의 극한 신장율을 가진다. 본 드레싱의 영(Young) 탄성율은 바람직하게는 10MPa 미만, 보다 바람직하게는 3MPa 미만 및 가장 바람직하게는 1MPa 미만이다.
상처용 드레싱은 바람직하게는 상처용 드레싱을 현저한 양의 표면 출혈을 포함하는 상처 부위에 적용하는데 특히 유용한 추가의 견인 표면을 포함한다. 추가의 견인 표면은 하나 이상의 외부 표면을 포함할 수 있는데, 이 외부 표면은 상처 부위를 꽉 쥐어서 사용 동안 상처용 드레싱이 전형적으로 상처 부위에서 멀어지는 방향으로 미끄러지는 것을 방지한다. 추가의 견인 표면은 바람직하게는 트레드 디자인의 형태이다.
본 상처용 드레싱은 상처용 드레싱-혈액 경계면에서 상기 상처로부터 흐르는 혈액과 함께 접착 재료를 형성할 수 있다. 이 경우, 키토산 접착 재료는 상처가 밀봉될 때 바람직하게는 약 5.5 이하, 보다 바람직하게는 약 4.5 이하, 가장 바람직하게는 약 4 이하의 pH를 가진다. 키토산 상처용 드레싱의 pH를 조절하는데 사용되는 전형적인 산들은 다음과 같다: 아세트산, 포름산, 락트산, 아스코르빈산, 염산 및 시트르산. 키토산 양이온/음이온 쌍에서 pH를 상기한 수준으로 조절하기 위한 산 음이온의 클루코사민 관능기에 대한 몰비는 바람직하게는 약 0.90, 보다 바람직하게는 약 0.75, 및 가장 바람직하게는 약 0.60이다.
상처용 드레싱은 상처에 꽉 접촉하고, 생명을 위협하는 심한 출혈의 지혈을 촉진하기 위해 상처의 구조에 맞춰질 수 있다. 보다 특별하게, 상처용 드레싱은 상처의 갈라진 틈 내로 도입된다. 보다 바람직하게, 상처용 드레싱은 관 모먕의 구조 내에 맞춰질 수 있다. 그 후, 다시 형성된 상처용 드레싱은 상처 내로 삽입된다.
본 발명은 또한 사람의 상처 부위에서 상처로부터 나오는 생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하는 방법을 고려한다. 본 방법은 키토산을 포함하는 생체 재료로 구성된 상처용 드레싱을 제공하고, 상기 상처용 드레싱을 상처 부위에 접착시키고 상기 상처로부터 나오는 상기 생명을 위협하는 심한 출혈을 실질적으로 지혈시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상처는 밀봉되고 출혈은 상기 상처 부위에서 방지된다. 또한, 출혈 및 기타 체액의 상기 상처 부위 내로의 흐름 및(또는) 상기 상처 부위 밖으로의 흐름이 바람직하게는 방지된다. 본 발명의 드레싱은 출혈 부위에서 적혈구의 응집에 의해 신속하게 강력한 응괴를 생성하도록 작용한다. 그것은 또한 정상 혈소판 응고 경로를 촉진시켜 응고를 촉진시킬 수 있다.
특정 적용에 있어서, 본 상처용 드레싱의 용해 속도는 응집 속도에 비해 상대적으로 느리며, 높은 속도의 응집은 용해를 중지시키기 때문에, 이 균형은 양호한 결과를 초래한다. 이는 상처용 드레싱의 내부 및 표면 구조의 균일성의 중요성을 설명한다. 상처용 드레싱에 실질적인 결점, 예컨대 입계 또는 적은 분해에 의해 초래되는 채널이 존재하는 경우, 현저한 혈액 흐름이 그 결점을 따라 흐를 것이고 매우 바람직하지 못한 출혈 통과 조건을 생성할 것이고, 이는 형성된 보다 작은 덜-점착성인 응집 영역을 씻어 버릴 수 있다. 또한, 웨이퍼 표면에 걸친 압력에서의 현저한 혈액 흐름은 선행 기술 상처용 드레싱의 상처 부착에 불리하게 영향을 미치지만, 본 발명의 상처용 드레싱의 상처 접착에는 그렇지 않을 것으로 여겨진다.
본 발명의 상처용 드레싱의 중요한 바람직한 특성은 결과적인 "응괴"의 기계적 일체성 및 응괴의 상처에 바로 인접한 표면에 대한 결합을 달성하면서 키토산과 혈액을 결합시키는 수단이다. 본 상처용 드레싱은 상처 부위에서 혈괴 형성을 촉진시키고, 상처 부위에서 응괴 형성을 강화하며 상처부위로부터의 출혈을 방지한다. 그것은 또한 혈액 및 기타 체액의 상처 부위 내로의 흐름 및(또는) 상처 부위 밖으로의 흐름을 실질적으로 방지한다.
본 발명의 상처용 드레싱은, 또한 극한 환경에서 높은 수준의 탄성을 보이면서, 응고 및 상처 부위에의 접착에 대한 그 이중 능력을 보유한다. 이 상처용 드레싱의 뛰어난 탄성은 드레싱의 강력한 물리적 성질에 의해 예시된다. 본 상처용 드레싱은, 앞서 기술한 선행 기술 제품들과는 달리, 또한 구조적 탄성을 유지하면서 상처 형상에 맞추지는 뛰어난 능력을 가진다. 이 구조적 탄성은 상처용 드레싱이 변형 후에, 기계적 성질의 임의의 실질적인 손실 없이, 바람직한 형상을 나타내는 것을 가능하게 해준다.
바람직하게, 본 발명의 출혈 억제용 드레싱은 상처 부위를 꽉 쥐어 사용 동안 드레싱이 미끄러지는 것을 실질적으로 방지하는 표면을 포함한다. 전형적으로, 드레싱의 이 비-미끄럼 표면은 견인 표면을 포함한다. 본 출혈 억제용 드레싱은 효과적인 비-미끄럼 표면, 예컨대 견인 표면을 갖는다는 점에서 이롭다. 본 출혈 억제용 드레싱은 매끄럽거나 거친 면을 가질 수 있다. 보다 거친 면은, 또한 보다 양호한 접착성을 설명하였다면, 바람직하게는 조직 또는 출혈 표면 쪽이다.
견인 표면은 양호하게 윤활 처리된 표면(예컨대 심한 출혈의 경우에 존재하는 표면) 상에 표면 접촉(보다 양호하게는 견인)의 증가된 안정성을 제공하는 것에 의해 빠른 동맥 출혈을 억제하는 드레싱의 능력을 향상시킬 수 있다. 상기 견인 표면은, 드레싱 적용의 중요한 시기 동안 보다 조절되고 안정한 조직 접촉을 가능하게 하면서, 접착 동역학에 불리하게 영향을 미치지 않으면서 혈액을 흐르게 하는데 도움이 된다. 예를 들면, 붕대의 조직 측은 트레드 디자인 형태의 견인 표면을 가질 수 있다. 이 트레드는 드레싱이 상처에 적용되는 경우 상처로부터 멀어지는 방향으로 견인 손실을 겪는 것을 방지할 수 있다.
출혈 억제용 드레싱의 비-미끄럼 표면은 연결되지 않거나 서로 차단된 리지를 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 차례로, 리지들 사이에 형성된 채널들은 완전히 또는 부분적으로 서로 차단될 것이고 따라서 상처 부위 내로 또는 상처 부위 밖으로의 조절된 혈액 흐름을 제공할 조절된 연결을 제공할 것이다. 드레싱 적용 부위에서의 조절된 혈액 흐름은 출혈 억제용 드레싱 내의 리지들 또는 구체적인 유형의 반응 게이트들에 의해 유지될 수 있다. 출혈 억제용 드레싱 제조용 주형의 바닥 상의 리지들은 본 드레싱 내에 비-미끄럼 표면을 가능하게 할 유형, 예를 들면, 견인 조절, 예컨대 리지 등의 형태의 함몰부를 포함할 수 있다.
따라서, 출혈 억제용 드레싱은 하나 이상의 비-미끄럼 표면, 예컨대 견인 표면을 가지면서 제조될 수 있다. 또한, 상기 드레싱의 제조 방법이 제공될 수 있다. 마지막으로, 출혈 억제용 드레싱을 제조하기 위한 주형이 제조될 수 있다.
접착 베이스 및 상부 표면이 바람직한 경우에 있어서 심한 출혈을 치료하기 위해, 접착 및 응고가 양 표면 상에서 모두 요구되어지는 경우 쉽게 벗겨질 수 있도록 지지체 배킹을 설계할 수 있다.
넓은 범위의 가능한 유형의 출혈성 상처를 처리하기 위한 드레싱의 출혈 억제 구조는 매우 많다. 부상당한 사람들이 제1 반응자에 의해 또는 심지어는 어쩌면 부상당한 사람들 자신들에 의해 치료받을 수 있도록 상이한 구조의 몇몇 붕대를 휴대하는 것이 필요할 수 있다(예를 들면, 전장 상황에서). 본 발명의 드레싱은 다량의 물리적 오용에 견딜 수 있고 여전히 활성 출혈 억제 발판으로 남아있다.
드레싱은 국소 혈관 출혈 및 작은 국소 상처를 치료하는데 이상적이다. 그것은 또한 출혈 부위가 손쉽게 압축될 수 없는 복잡한 입구 상처 내로 충진되기에 매우 적합하다.
일단 본 발명을 사용하여 출혈 억제가 달성되면, 팔다리 상처를 안정화시키고, 상처 에지를 접근시키고 오염을 방지하고 최종 치료를 위한 부상자들의 후송을 가능하게 할 내구성이 있는 드레싱을 생성하는 것이 민간 및 전장 출혈 억제용 드레싱의 주된 요구사항이다. 출혈 억제용 드레싱의 하나의 계획된 구조는 팔다리 주위에 단단히 부착되어 잠금 탭, 예컨대 영구 접착 풀을 사용하여 그 자체에 벗겨낸 표면을 통해 고정될 수 있는 유연한 탄성 배킹을 가지는 10"×18" 드레싱이다. 이 구조는 상처 표면을 접근시키고 말단 팔다리로의 혈액 흐름을 손상시키지 않으면서 출혈 억제용 표면을 첨가할 것이고, 제1 반응자 또는 어떤 경우에 있어서는 부상단한 군인에 의해 적용될 수 있고 이동 또는 운송 동안의 팔다리 운동하에서 안정할 것이다. 붕대는 상처 또는 피부에 불리한 접착 없이 절단에 의해 제거될 것이라고 생각된다.
B. 압축
스폰지
및 압축 복합
스폰지의
제조 방법
사람의 상처 부위에서 상처로부터 나오는 생명을 위협하는 심한 출혈을 억제할 수 있는 상처용 드레싱의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기한 바와 같이 키토산 생체 재료를 제공하는 단계를 포함한다.
구조 또는 형태 생성 단계는 전형적으로 용액으로부터 수행되며 동결(상 분리를 초래), 비-용매 다이 압출(필라멘트를 생성), 전기-방사(필라멘트를 생성), 비-용매를 사용한 상반전 및 침전(투석 및 필터 막을 생성하는데 전형적으로 사용됨) 또는 미리 형성된 스폰지 유사 또는 직조 제품 상의 용액 코팅 같은 기술들을 사용하여 달성될 수 있다. 동결의 경우, 2 이상의 별개의 상들이 동결(전형적으로, 키토산 생체 재료의 별도의 고체상으로의 분화를 수반하는 수분의 얼음으로의 동결)에 의해 형성되는 경우, 동결된 용매(전형적으로 얼음)를 제거하여 동결된 구조를 교란시키지 않으면서 상처용 드레싱을 제조하는 또다른 단계가 필요하다. 이는 동결-건조 및(또는) 동결 치환 단계에 의해 달성될 수 있다. 필라멘트가 부직포 방사 방법에 의해 부직포 스폰지-유사 메쉬로 형성될 수 있다. 다르게는, 필라민트가 통상적인 방사 및 제직 공정에 의해 펠트 직조로 제조될 수 있다. 상기 생체 재료 스폰지-유사 제품을 제조하는데 사용될 수 있는 기타 방법들은 고체 키토산 매트릭스로부터의 첨가된 포로젠(porogen)의 용해 또는 고체 매트릭스로부터의 재료의 천공을 포함한다.
바람직하게, 키토산 생체 재료는 일반적인 대기 가스가 제거된다. 전형적으로, 기체 제거는 충분한 잔여 기체를 키토산 생체 재료로부터 제거하여, 후속 동결 작용을 겪는 동안, 기체가 탈출하여 본 상처용 드레싱 제품 내에 원하지 않는 큰 공간 또는 큰 잡힌 기포를 형성할 수 없게 하는 것이다. 기체 제거 단계는 전형적으로 용액의 형태인 키토산 생체 재료를 가열한 후, 진공을 가하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 기체 제거는 키토산 용액을 교반하면서 약 60℃로 가열한 직후 약 500mTorr의 진공을 약 5분 동안 가하여 수행할 수 있다.
친수성 중합체 생체 재료 스폰지 용액 처리의 하나의 실시태양은 특정 기체를 초기 기체 제거 후에 다시 용액에 첨가하는 것이다. 상기 기체는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 아르곤, 질소 및 헬륨을 포함할 것이다. 이 단계의 이점은 이들 기체들의 부분 압력을 함유하는 용액들이 동결 동안에 미세-공간을 형성한다는 것이다. 미세공간은 그 후 얼음-전면(ice-front)이 지나감에 따라 스폰지를 통과한다. 이것은 스폰지 세공 상호 연결성을 촉진하는 양호하게 형성되고 조절된 채널을 남긴다.
다음으로, 전형적으로 용액 형태인 키토산 생체 재료에 동결 단계를 수행한다. 동결은 바람직하게는 키토산 생체 재료 용액을 냉각하여 용액 온도를 실온에서 동결점 이하의 최종 온도로 내리는 것에 의해 수행된다. 이 방법에 있어서, 상처용 드레싱 제품의 바람직한 구조가 제조될 수 있다. 최종 동결 온도는 바람직하게는 약 -10℃ 이하, 보다 바람직하게는 약 -20℃ 이하, 및 가장 바람직하게는 약 -30℃ 이하이다. 바람직하게는, 온도는 소정의 시간에 걸쳐 서서히 내려간다. 예를 들면, 키토산 생체 재료 용액의 동결 온도는 약 -0.4℃/분 내지 약 -0.8℃/분 사이의 일정한 온도 냉각 경사를 약 90분 내지 약 160분의 시간 동안 적용하여 실온에서 -45℃로 내려갈 수 있다.
그 후 동결된 키토산 생체 재료의 갈라진 틈 내로부터의 수분을 제거할 수 있다. 이 수분 제거 단계는 동결된 키토산 생체 재료의 구조적 일체성을 손상시키지 않으면서 달성될 수 있다. 이것은 최종 상처용 드레싱의 구조적 배열을 교란시킬 수 있는 실질적인 액체상의 생성 없이 달성될 수 있다. 따라서, 키토산 생체 재료는 중간 액체상의 실질적인 형성 없이 고체 동결된 상으로부터 기체상으로 된다.
수분 제거를 수행하는 바람직한 방법은 동결-건조 단계를 사용하는 것이다. 동결된 키토산 생체 재료의 동결-건조는 동결된 키토산 생체 재료를 추가로 동결하는 것에 의해 수행될 수 있다. 전형적으로, 진공이 그 후 적용된다. 다음으로, 소기된 동결된 키토산 생체 재료는 가열될 수 있다. 그 후, 가열되고 소기된 동결된 키토산 생체 재료가 바람직하게는 건조된다.
보다 구체적으로, 동결된 키토산 생체 재료는 바람직하게는 약 -15℃, 보다 바람직하게는 약 -25℃, 및 가장 바람직하게는 약 -45℃에서, 약 1시간 이상, 보다 바람직하게는 약 2시간 이상, 및 가장 바람직하게는 약 3시간 이상의 바람직한 시간 동안 후속 동결될 수 있다. 이 단계에 이어서 약 -45℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 -60℃, 및 가장 바람직하게는 약 -85℃의 온도까지 응축기를 냉각시킬 수 있다. 다음으로, 바람직하게는 약 150mTorr 이하, 보다 바람직하게는 약 100mTorr 이하, 및 가장 바람직하게는 약 50mTorr 이하의 양으로 진공이 적용될 수 있다. 그 후, 소기된 동결된 키토산 생체 재료는 바람직하게는 약 -25℃, 보다 바람직하게는 약 -15℃, 및 가장 바람직하게는 약 -10℃에서 약 1시간 이상, 보다 바람직하게는 약 5시간 이상, 및 가장 바람직하게는 약 10시간 이상의 바람직한 시간 동안 가열될 수 있다. 마지막으로, 약 20℃, 보다 바람직하게는 약 15℃, 및 가장 바람직하게는 약 10℃의 온도에서, 약 36시간 이상, 보다 바람직하게는 약 42시간 이상, 및 가장 바람직하게는 약 48시간 이상의 바람직한 시간 동안 건조가 수행될 수 있다.
이어서, 키토산 생체 재료를, 예를 들면, 가열된 압반을 사용하여 압축하여 두께를 감소시키고 상기 상처용 드레싱의 밀도를 증가시킬 수 있다. 압축 온도는 바람직하게는 약 60℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 75℃ 이상이고 85℃ 이하이다. 그 후, 바람직하게는 압착된 키토산 생체 재료는 바람직하게는 약 75℃ 이하의 온도, 보다 바람직하게는 약 80℃ 이하의 온도, 및 가장 바람직하게는 약 85℃ 이하의 온도까지 가열하여 사전 조정된다. 사전 조정은 전형적으로 약 0.25시간 이하, 바람직하게는 약 0.35시간 이하, 보다 바람직하게는 약 0.45시간 이하, 및 가장 바람직하게는 약 0.50시간 이하의 시간 동안 수행되며, 이로 인해 앞서 기술한 바와 같이 상기 상처용 드레싱의 접착 강도 및 용해에 대한 내성이 증가된다.
가공된 상처용 드레싱은 그 후 멸균 단계를 겪을 수 있다. 드레싱은 다수의 방법들에 의해 멸균될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 방법은 조사, 예컨대 감마 조사에 의한 것이며, 이는 상처용 드레싱의 혈액 용해에 대한 내성, 인장 성질 및 접착 성질을 추가로 증강시킬 수 있다. 조사는 약 5kGy 이상, 보다 바람직하게는 약 10kGy 이상, 및 가장 바람직하게는 약 15kGy 이상의 수준에서 수행될 수 있다. 멸균된 상처용 드레싱은 후속하여 저장을 위해 불활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 기체 중 어느 하나로 세척된 열 밀봉 주머니 내에 포장될 수 있다.
상처용 드레싱은 키토산 생체 재료로부터 제조되며, 이는 상처 부위에 접착되어 상처로부터 나오는 생명을 위협하는 심한 출혈을 실질적으로 지혈할 수 있다. 상처용 드레싱은 바람직하게는 상기 상처를 밀봉하고 심한 출혈의 응고 및 응집을 사용하여 상기 상처 부위에 접착됨으로써 상기 상처 부위로부터의 출혈을 방지한다. 바람직하게는 이 상처용 드레싱은, 상처 주변으로부터 적혈구를 응고 및 응집 시키면서, 상처 부위에 강하게 접착되며, 따라서 필요한 압력은 적용의 처음 5분 동안만 사용된다. 본 발명의 하나의 형태에서, 장치는 전문 의료 시술이 가능할 때까지 부상당한 사람을 살려두기 위해, 심지어는 숙련되지 않은 개업의에 의해서도 적용되는 일시적인 드레싱으로 설계된다.
C. 압축
스폰지에
사용되는 활성제
압축 스폰지는 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 상처의 성질 또는 환자의 의료 상태에 따라 인간 혈청 알부멘, 칼슘, 소의 트롬빈, 인간 트롬빈(h 트롬빈), rh 트롬빈, 인자 VIIa, 인자 XIII, 재조합 인자 XIII(r인자 XIII), 트롬복산 A2, 프로스타글란딘-2a, 상피세포 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 폰 빌브란드 인자, 종양 괴사 인자(TNF), TNF-알파, 전환 성장 인자(TGF), TGF-알파, TGF-베타, 인슐린 유사 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 각질세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 페니실린, 암피실린, 메티실린, 아목시실린, 클라바목스, 클라불란산, 아목시실린, 아즈트레오남, 이미페넴, 스트렙토마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 반코마이신, 클린다마이신, 에리트로마이신, 폴리믹신, 바시트라신, 암포테리신, 니스타틴, 리팜피신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로람페니콜 및 그들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 군대 환경에서 받은 상처는 항생물질, 항진균약, 및 응고 인자를 포함할 수 있다. 수술 중인 암 환자는 상이한 조합의 활성제를 받을 수 있다.
실시예
1: 출혈 억제 시험
표 1은 출혈 억제 시험을 위해 수득한 주요 키토산 재료의 목록을 제공한다. 겔포옴(Gelfoam)TM+트롬빈, 돼지 비장 실험용 써지셀(Surgicel)TM 대조군, 돼지 대동맥 천공에 사용하기 위한 존슨 앤드 존슨(Johnson and Johnson) 4"×4" 거즈 대조군을 제외하고는, 여기 기술한 드레싱 재료들은 모두 키토산계였다.
수용액(2.00% w/w)을 아메텍(Ametek)의 깨끗한 무균 1리터 파이렉스(Pyrex) 플라스크 내에서 한외 여과기로 여과된(UF) 물 및 건조 키토산 중에서 제조하였다. 카르보머(Carbomer), 프리멕스(Primex) 및 제니스(Genis) 키토산 재료의 경우, 1.0% 또는 2.0% w/w의 빙초산(알드리치(Aldrich) 99.99%)을 수성 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 40℃에서 12 내지 48시간 동안 진탕하여 용해시켰다. 동결시키기 바로 직전에 실온에서 500mTorr에서 진공을 가하여 용액의 기체를 제거하였다.
상처용 드레싱을 테플론TM-코팅된 알루미늄 또는 폴리스티렌 주형에 1.5㎝ 이상의 깊이로 부어지고 -45℃에서 3시간 동안 -80℃ 레브코(Revco) 동결기 내에서 동결된 2% 키토산 수용액으로부터 제조하였다. 다르게는, 버티스 제네시스(Virtis Genesis) 35EL 동결 건조기 내부의 선반 상에서 동결시킬 수 있다. 상처용 드레싱에는 10% 이하의 수축이 있었고 최종 동결-건조된 상처용 드레싱 밀도는 약 0.033g/㎤이었다. 두 가지 유형의 성형된 상처용 드레싱의 횡단면도를 도 1 및 도 2(상이한 동결 속도)에 도시하였다. 관찰된 구조(도 3)는 벌크 용액 내 및 상이한 표면에서의 냉각 속도에 영향을 받았다. 이어서, 상처용 드레싱 내의 구조를 제조, 주형(크기 및 형상) 및 동결 조건에 의해 조절하였다. 최적의 상처용 드레싱 구조는 균일한 상호 연결된 약 50 마이크론 직경의 세공들로 구성된 개방-다공성 구조 또는 라멜라 및 냉각 평면에 수직인 육각형 구조였다. 이들 구조들은 유연하지만 여전히 강력한, 고도로 효율적이고 신속한 혈액 응고를 위한 큰 비표면적의 상처용 드레싱을 생성하면서 조절될 수 있었다. 전형적으로, 상기 구조들에 대한 가용 비표면적은 500㎠/g 초과였다. 도 5의 전자 주사 현미경 사진은 상처용 드레싱의 베이스 표면의 전형적인 개방 셀 구조를 도시하였다. 상처용 드레싱을 대류식 오븐 내에서 80±1℃에서 한 시간 반 동안 가열하여 아세트산 농도의 구조 및 분포를 최적화시켰다. 이 단계가 출혈 부위에서 상처용 드레싱의 접착 성질을 최적화시키는데 필수적이라 밝혀졌다(전형적으로 피부에 대한 접착 > 40kPa).
상처용 드레싱을 즉시 17㎜ 두께에서 5.5±0.5㎜로 80±5℃에서 약 50kPa의 하중하에서 압축시켰다(밀도 약 0.03±0.005g/㎤에서 0.12±0.02g/㎤로). 도 4는 가열 및 압축 후의 전형적인 바람직한 출혈 억제용 키토산 상처용 드레싱의 베이스의 외관을 도시한다.
실시예
2: 상처용 드레싱의 제조 및 평가
지혈용 상처용 드레싱을 다음과 같이 제조하였다:
a) 85% 초과의 탈아세틸화 정도, 20ppm 미만의 금속성 성분 및 90% 초과의 건조 고형분을 가지는 건조 키토산 분말 또는 조각을 40℃에서 2 또는 1% 아세트산(w/w)을 가지는 2% 수용액(w/w) 중에서 제조하였다.
b) 상기 a)에서 수득한 키토산 용액을 약 500mTorr 이하의 감압하에 5분 이상 동안 교반하여 기체를 제거하고 주형에 깊이 1.7㎝로 부었다. 특정 저밀도의 포옴 구조들은 그들의 출혈 부위에의 손쉬운 용해로 인한 문제를 나타내었다. 이들 문제들은 일반적으로 용액의 기체를 완전히 제거하여 피하였다.
c) 기체를 제거한 키토산 용액을 함유하는 주형을 실온에서 -45℃로 냉각시켜 동결시켰다. 선형 냉각 경사를 90분에 걸쳐 사용하였고, 온도를 또다른 한 시간 이상 동안 -45℃에서 유지시켰다.
d) 그 후 동결된 키토산을 -70℃ 이하의 온도 및 약 100mTorr의 진공에 상태에 있는 응축기를 사용하여 동결 건조시켰다. 선반 온도는 -45℃에서 -15℃로 경사졌고 그 수준에서 10시간 동안 유지되었다. 10℃에서 36 내지 48시간의 동안 추가로 동결 건조시켰다. 약 2.8%의 원래의 동결 플라크 질량에 근접할 때까지 동결 건조시켰다.
e) 2.8%의 원래의 질량에서, 반응을 중지시켰고, 동결 건조된 상처용 드레싱을 주형으로부터 제거하였다.
f) 형성된 제품은 그 원래의 동결된 부피로부터 10% 수축된 산 완충된 수용성의 높은 비표면적 상처용 드레싱이었다. 상처용 드레싱 구조는 일반적으로 50 내지 80 마이크론 직경의 상호 연결된 세공들을 가지는 균일한 개방 다공성 구조였다. 과냉각이 영향을 받지 않는 약간 상이한 온도 체제를 사용하여, 라멜라/육각형 구조(약 50 마이크론의 간격을 가지며 약 5 마이크론의 두께의 균일하게 얇은 키토산 시트들을 가짐)를 얻었다.
g) 그 후 상처용 드레싱을 80±2℃까지 가열된 부드럽고 평평한 압반 사이에서 60±20kPa의 압력을 가하여 압축(약 1.7㎝에서 0.5㎝ 두께로)시켰다.
h) 다음으로, 드레싱을 대류식 오븐 내에서 80±5℃에서 30분 동안 가열하여 처리하였다.
i) 그 후 각각의 상처용 드레싱을 표지된 카팍(Kapak) 530 열 밀봉된 주머니 속에 저장하였다.
j) 생성되는 압착된 상처용 드레싱은 강인하고 유연하고 지혈성이고 습윤 조직에 접착되고 흐르는 혈액에 의해 용해되는 것에 견디었다.
k) 향상된 용해 성질, 향상된 접착 강도 및 멸균을 상처용 드레싱을 15kGy의 감마 조사에 질소 대기하에서 노출시켜 달성하였다.
다양한 조성 및 구조의 후보 출혈 억제용 드레싱의 지혈의 생체 내 평가를 점점 흥미를 끄는 출혈이 있는 동물 모델 내에서 스크리닝하였다. 단순한 재생가능한 모델 내의 다수의 후보 드레싱들을 스크리닝하고 그것들을 통상적인 재료들과 비교할 수 있기 위해 비장 열상 모델을 사용하였다. 이것은 최소한의 흥미를 끄는 출혈 모델이지만(적절한 스며나오는 출혈 약 2 내지 5㎖/분), 대부분의 초기 상처용 드레싱 제품들은 이 시험을 통과하지 못하였다. 또한 모든 키토산 겔, 분말들은 이 시험을 통과하지 못하였고 필름은 열악하게 통과하였다.
심한 출혈 모델에서 시험하기에 앞서, 돼지를 전신 정맥 내 헤파린을 사용하여 항응고처리하고 보다 양호한 재료를 캡슐화된 비장 박리 모델 내에서 시험하였다(강하게 스며나오는 출혈 약 10 내지 20㎖/분). 이 시험을 통과한 얼마 안 되는 재료들을 그 후 항응고처리된 돼지의 경동맥 열상 모델(약 50㎖/분) 내에서 평가하였다. 이 시험을 통과한 후보 재료들의 상처용 드레싱 제품을 그 후 흉부 또는 복부 대동맥에 4㎜ 직경의 천공을 가지는 돼지 대동맥절개 모델 상에서 시험하였다. 이들 흥미를 끄는 심한 혈관 출혈(100㎖/분 초과의 출혈 속도)이 있는 모델들을 통과하는 재료들을 또한 심한(등급 V) 간외상 모델 내에서 시험하였다.
시험을 앞서 절차들을 밟고 평가를 위해 희생될 건강한 동물들에게 행하였다. 모든 실험들을 1996 국립 연구 위원회의 "실험 동물의 관리 및 사용에 관한 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)" 및 적용할 수 있는 연방 규정에 따라 수행하였다. 동물들을 확인한 후, 텔라졸(Telazol) 4 내지 9㎎/㎏을 사용하여 마취를 근육 내로(i.m.) 유도하였다. 이소플루란은 마스크에 의해 투약하였고 동물에 관을 삽입하였다.
열상 및 캡슐 모양의 박리 실험용 키토산 패치를 37㎜ 직경의 상처용 드레싱으로부터 절단된 동일한 크기의 4분의 1 조각 또는 보다 큰 상처용 드레싱으로부터 절단된 1.5㎝×1.5㎝ 상처용 드레싱 중 어느 하나였다.
겔포옴TM+트롬빈 또는 써지셀TM의 대조군 재료들을 1.5㎝×1.5㎝ 조각으로부터 제조하였다. 흡수되기 쉬운 젤라틴 상처용 드레싱인 겔포옴TM 사이즈 100은 파마시아(Pharmacia)에 의해 제공되었다. 산화된 셀루로오스인 써지셀TM은 에티콘(Ethicon)에 의해 제공되었다. 국소 트롬빈(소에서 유래) 10,000 U.S. 유닛은 존스 파마(Jones Pharma)에 의해 제공되었다. 겔포옴TM+트롬빈을 1.5㎝×1.5㎝×0.8㎝ 상처용 드레싱을 트롬빈에 30분 동안 담가 사용하기 전에 제조하였다.
중심선 복부 개복술을 수행하였다. 비장의 상부 절반을 복부에서 끄집어 내었다(수술 상처는 타월 클램프로 붙임). 멸균 식염수를 습윤 랩 패드로부터 적용하여 표면의 습기를 유지하였다.
항응고 작용을 위해, 우측 대퇴 동맥을 외과적으로 분리시키고 6F 관을 삽입하여 혈액 샘플 수집을 가능하게 하였다. 5000 유닛의 헤파린을 정맥 내로 투여하기 전, 헤파린을 투여한지 10분 후 그리고 그 후 매 20분마다 활성 응고 시간(ACT)을 측정하였다. ACT 수준이 200초 미만인 경우, 2000 유닛의 헤파린이 투여되었고 ACT를 10분 후에 다시 측정하였다. 이를 동물이 항응고처리되는 것을 보장하기 위해 ACT > 200초가 될 때까지 반복하였다.
비장 시험 구역을 분리하고 타월 클램프 및 습윤 패드를 사용하고 가장 인접하는 시험되지 않은 표면을 단지 노출시켜 습기를 유지하였다. 시험 패치를 적용하기 전에 단일 상처를 다음과 같이 만들었다:
(i) 열상 모델에 있어서, 상처(8㎜ 길이×4㎜ 깊이)를 블레이드의 4㎜가 튀어 나오도록 우측으로 굽은 겸자 내에 위치하는 11번 외과용 블레이드를 사용하여 만들었다.
(ii) 캡슐 모양의 박리 모델에 있어서, 상처(5㎜×5㎜×4㎜ 깊이)를 고정된 11번 블레이드 및 외과용 가위 한 자루를 사용하여 만들었다.
상처를 만든 후, 30초 동안 출혈시켰다. 표면 혈액을 거즈로 제거하고, 시험 패치를 30초 동안의 일정한 균일한 압력을 사용하여 손가락으로 적용하였다. 손가락 압력을 그 후 제거하고 패치를 2분 동안 관찰하였다. 이 단계에서, 실험 번호를 기록하였다. 관찰할 수 있는 재출혈이 발생하는 경우, 재출혈까지의 시간을 기록하였고, 다음 실험(30초 출혈, 거즈로 혈액을 닦음, 30초 손가락 압력 후 2분 이하의 관찰)을 시작하였다. 시험 패치에 대한 실험을 2분간의 관찰 기간 동안 재출혈이 발생되지 않거나 또는 여섯 번의 재출혈이 관찰되는 경우 종결하였다. 상처에 여섯 번의 실험 기간 동안 출혈이 계속된다면, 파괴된 패치를 제거하고 겔포옴+트롬빈 패치를 적용하였다. 새로운 상처를 만들고 다른 패치를 시험하였다.
경동맥 열상 모델의 경우에 있어서, 키토산 패치(37㎜×25㎜)를 37㎜ 직경의 압축 상처용 드레싱 또는 보다 큰 상처용 드레싱으로부터 절단하였다. 적용의 용이함을 위해, 일부 상처용 드레싱은 3M 9942 피부 접착제로 키토산에 부착된 3M 9781 포옴 의료용 테이프의 상부층을 가졌다. 겔포옴TM+트롬빈을 대조군으로 사용하였다.
수직 칼자국을 만들어서 10㎝ 길이의 경동맥을 노출시켰다. 근막을 수축시키고 주위의 연조직을 동맥이 조직의 평평한 베이스 상에 지지될 때까지 절개하였다. 묶음 봉합사를 노출된 동맥의 근위 및 원위에 위치시켰다. 이들을 고정시키고 1.5㎝ 칼자국을 동맥 내에 세로로 만들어다.
항응고 작용을 위해, 우측 대퇴 동맥을 외과적으로 분리시키고 6F 관을 삽입하여 혈액 샘플 수집을 가능하게 하였다. 5000 유닛의 헤파린을 정맥 내로 투여하기 전, 헤파린을 투여한지 10분 후 그리고 그 후 매 20분마다 활성 응고 시간(ACT)을 측정하였다. ACT 수준이 200초 미만인 경우, 2000 유닛의 헤파린이 투여되었고 ACT를 10분 후에 다시 측정하였다. 이를 동물이 항응고처리되는 것을 보장하기 위해 ACT > 200초가 될 때까지 반복하였다.
칼자국을 만든 후, 동맥을 2초 동안 출혈시킨 후 1분 동안 압축시켰다. 압축을 제거하고 끈을 다시 고정시켰다. 구역을 식염수로 플러싱하였다. 패치를 적용하기 전에 끈을 2초간 고정시키지 않았다. 압력을 3분 동안 패치에 전체에 균일하게 가하였다. 출혈이 압력을 가한 후 30분 내에 관찰되는 경우, 추가로 압력을 3분 동안 더 가하였다. 패치가 접착되지 않는 경우, 새로운 패치로 교체하였다. 압력의 각각의 재-적용, 또는 동일 유형의 패치의 교체를 그 패치 유형에 대한 실험 기간으로 취급하였다. 특별한 상처용 드레싱에 대한 실험은 30분 동안 패치 주위로부터, 또는 패치를 통해 출혈이 관찰되지 않는 경우 종결된 것으로 간주하였다. 재료를 30분의 지혈(상처로부터의 출혈이 관찰되지 않음)을 달성하기 위해 취해지는 다수의 실험에서 평가하였다.
돼지 대동맥 천공의 경우에, 압축 키토산 상처용 드레싱의 2.5㎝ 직경의 조각으로 절단된 샘플 패치 또는 4"×4" 외과용 거즈의 대조군을 사용하였다.
복부 및 흉부 대동맥 중 하나 또는 둘 다를 전자는 중심선 복부 개복술에 의해 후자는 흉골절개술에 의해 노출시켰다. 근막 및 흉골을 고정시키고 끈을 절개 부위의 근위 및 원위에 위치시켰다. 묶음 클램프가 적용되는 동안, 11번 외과용 메스 블레이드를 사용하여 3㎜ 칼자국을 대동맥의 벽을 통해 만들었고 4㎜ 직경의 메드트로닉(Medtronic)TM 혈관 펀치를 칼자국을 통해 삽입하여 4㎜ 직경의 구멍을 대동맥 내에 만들었다. 펀치를 제거하고 묶음 클램프는 구멍에 적용되는 손가락 압력으로 해제되었다.
패치를 엄지손가락과 집게손가락 사이에 가운데 손가락으로 동맥 내의 구멍에 압력을 가하면서 유지시켰다. 가운데 손가락으로의 압력을 상처용 드레싱을 출혈 부위에 가하기 전에 1분 동안 해제시켰다. 상처용 드레싱을 집게손가락을 통해 대동맥 구멍을 덮은 패치에 적용되는 견고한 압력에 의해 제자리에 유지하였다. 패치의 적용 동안 상처로부터 새어나온 모인 혈액을 흡입하였다. 3분의 손가락 압력 후, 손가락을 떼고 연속되는 출혈의 임의의 징후 및 열악한 접착이 있는지 패치를 관찰하였다.
연속되는 출혈 또는 재출혈이 패치를 적용한 후 처음 30분 동안 관찰되는 경우, 압력을 추가로 3분 동안 가하였다. 지혈이 여전히 완결되지 않은 경우, 동일한 상처용 드레싱의 또다른 패치를 제조하고, 낡은 패치를 제거하고 새로운 실험을 개시하였다. 30분 동안 패치 주위로부터, 또는 패치를 통해 출혈이 관찰되지 않는 경우 실험은 종결된 것으로 간주하였다. 재료를 30분의 지혈(상처로부터의 출혈이 관찰되지 않음)을 달성하기 위해 취해지는 다수의 실험에서 평가하였다. 거즈의 대조군 샘플을 키토산 상처용 드레싱과 동일한 방식으로 실험 동안 적용하였다.
모든 동물들을 바르비투르염(유타솔(Euthasol), 1㎖/10lb)을 귀정맥을 통해 주사하여 마취하에 안락사시켰다. 동물들을 실험 과정의 마지막 또는 동물들이 임의의 다루기 힘든 효과를 경험하는 경우는 마지막 전에 안락사시켰다.
출혈 억제가 달성되기 전에 필요한 실험의 수 및 재출혈까지 걸리는 시간(비장 실험의 경우에 있어서만)에 따라 시험들을 0.0부터 6.0까지 순위를 매겼다. 단지 하나의 실험만이 필요했고 재출혈이 없었던 시험을 0.0으로 순위 매겼다. 제2 시험을 필요로 하고 첫 번째 재출혈까지 걸리는 시간이 90초였던 시험을 (비장의 경우) 또는 다른 모델들에 있어서 1.0으로 순위 매겼다.
지혈을 달성하기 위해 네 번의 실험을 필요로 하고 세 번째 실험에서 비장 재출혈까지 걸리는 시간이 30초였던 시험을 (비장의 경우) 또는 다른 모델들에 있어서 3.0으로 순위를 매겼다.
신속한 용해, 접착의 결여 또는 억제되지 않은 출혈에 의해 완전히 파괴된 샘플은 6.0+로 순위 매겼다.
요약하면, 지혈이 열악할수록, 다음과 같이 정의되는 순위는 더 높았다:
비장 연구의 결과는 표 2, 3 및 4에 요약하였다.
표 2는 조정 및 구조에 관해 최적화되지 않은 키토산 시험 샘플의 거동을 설명한다. 이들 최적화되지 않은 재료들은 써지셀TM 음성 대조군(표 4)에 나쁜 것으로부터 비교되는 단지 부분적으로 보다 양호한 것으로 분류되었다. 인산 완충 용액의 존재는 열악한 접착성의 느리게 지혈하는 써지셀TM보다 단지 약간 더 효과적인 패치를 생성하였다. 키토산 필름은 출혈에 적당한 밀봉을 제공하면서 적절하게 접착성이었지만, 그것은 그 투명한 표면 아래에서 혈액이 느리게 넘쳐 나오는 것에 의해 증명된 바와 같이 단지 매우 느리게 지혈시킬 뿐이었다. 초기 실험들은 일반적으로 성형된 상처용 드레싱의 상부 표면에서 저밀도 포옴의 징후를 나타내었다. 이 저밀도 포옴은 상처용 드레싱의 상부 표면이 출혈 부위에 적용되는 경우 용해 및 붕괴되기 쉽다고 밝혀졌다. 이어서 이 포옴 효과를 동결 전에 용액의 기체를 제거하는 것에 의해 피할 수 있다고 밝혀졌다. 저분자량 키토산 상처용 드레싱(상대적 1% 용액 점도 < 50cps)은 출혈 부위에서 용해되기가 매우 쉬워서 패치 적용에 대해 적당하지 않다고 밝혀졌다. 글루타메이트 상대 음이온은 보다 부드러운 상처용 드레싱을 생성하지만 심한 출혈 부위에서 쉽게 용해되는 상처용 드레싱이 생성된다는 희생이 따른다. 아세테이트 상대 이온을 가지는 저밀도 상처용 드레싱(0.05g/㎤ 미만)은 또한 용해 및 붕괴에 의해 쉽게 손상된다고 밝혀졌다.
표 3은 바람직한 조성 및 구조의 최적화된 키토산 상처용 드레싱들의 결과 순위를 나타내었다. 이들 상처용 드레싱들은 고분자량의 키토산으로 구성되었고(상대적 1% 용액 점도는 100cps 초과) 약 0.12g/㎤의 상처용 드레싱 밀도를 가졌다. 적당히 출혈하는 비장 시험에서, 최적화된 상처용 드레싱에 대한 결과들은 윌콕손 랭크 썸 더블유 테스트(Wilcoxon Rank Sum W Test)를 사용하여 겔포옴TM+트롬빈의 양성 대조군과 구별할 수 없다고 밝혀졌다(Z=-0.527, p=0.598). 동일한 통계학적 방법을 사용하여, 상처용 드레싱은 열악하게 작동하는 써지셀TM 대조군과 현저하게 상이하다고 밝혀졌다(Z=-3.96, p=0.0001).
도 6은 (H&E 착색된 조직학적 단면을 통해) 최적화된 키토산 상처용 드레싱 패치의 비장 표면에 대한 근접한 접착 및 상처에 바로 근접한 곳에서의 적혈구의 응집을 설명한다.
경동맥 상처 모델에 대한 순위를 표 5에 요약하였다. 이 모델에 있어서, 최적화된 키토산 패치는 실험 3, 5 및 6에서 매우 양호하게 작동하였다. 제1 실험 1 및 2 동안의 성능의 향상은 지지 배킹(3M 9781 포옴 붕대)을 상처용 드레싱의 바로 위 표면에 적용하는 것에 기인하였다. 이 배킹은 보다 균일한 압력이 상처용 드레싱 전부에 가해지게 하였고 드레싱을 적용하는 사람이 끈적거리지 않고 및 패치가 상처로부터 떨어지게 하지 않으면서 패치 표면에서 그의 손가락들을 용이하게 떼는 것을 가능하게 하였다. 경동맥 모델을 비장 상처 모델에서 가능한 것보다 심한 동맥 출혈 상태를 조사하기 위해 사용하였다. 겔포옴TM+트롬빈을 가능한 양성 대조군으로서 조사하였지만 출혈이 심한 부위에서 용해된다고 밝혀졌다.
표 6은 대동맥 상처 모델의 결과를 요약하였다. 거즈 붕대(4"×4")를 대조군 붕대로서 사용하였다. 대조군은 모든 실험 기간 동안 심한 출혈을 중시시킬 수 없는 반면 최적화된 키토산 대동맥 패치는 패치를 단지 한 번 또는 두 번 적용한 후 이 상처에서 관찰되는 매우 높은 수준의 출혈을 신속하게 중지시키고 이어서 응고시킬 수 있다고 밝혀졌다. 정확한 유의성(양쪽 p=0.002)을 샘플과 대조군의 순위 사이에 차이가 없을 확률에 대해 측정하였다. 평균적으로, 상처가 첫 번째 시도에서 지혈되는 경우, 패치 적용 후의 혈액 손실은 최소(< 50㎖)였다. 두 번째 시도가 요구되는 경우, 패치 적용 후의 혈액 손실은 100㎖ 초과였지만 300㎖ 미만이었다. 평균적으로, 키토산 상처용 드레싱의 경우 150㎖ 미만의 혈액이 패치 적용 후에 손실되었지만, 세 가지 거즈 대조군 연구의 경우 1리터 초과의 혈액이 각 동물에 대해 손실되었다. 키토산 상처용 드레싱 연구의 경우, 생존율은 100%였지만, 거즈 연구의 경우 동물들은 전부(0%) 생존하지 못하였다. 키토산 패치는 30분의 실험 기간 동안 및 일반적으로 1 내지 2시간 후에 동물들이 희생될 때까지 연속되는 지혈 효능을 나타내었다. 도 7은 심한 흉부 상처를 밀봉하는 전형적인 키토산 패치를 설명한다. 도 7의 패치에 의해 밀봉된 절제된 대동맥의 루멘측(상처를 도시함)을 도 8에 도시하였다. 도 9는 도 7 및 8의 상처를 통해 취해진 착색된 조직학적 단면의 현미경 사진을 도시한다. 상처 부위에서의 강한 응고의 증거는 동물 희생에 있어서의 대동맥의 제거 및 검사에서 발견되었고, 실험 번호 16의 경우에 있어서, 패치를 살아있는 동물에서 제거한 후(30분 초과의 적용 이후에) 후속하는 재출혈이 없었다.
실시예
3: 돼지 간 모델에서의 간 출혈 억제
미육군 싸이언스 앤드 테크놀로지 오브젝티브(Science and Technology Objective) (STO), 출혈 억제는 전장에서 출혈 억제에 대한 필요를 진보시키기 위해 설립되었다. STO의 일반적인 전략 목표는 전장 부상자의 출혈로 인한 죽음의 수를 감소시킬 제품 및 방법을 개발하는 것으로 요약될 수 있다. 출혈 억제용 제품들 및 방법들의 필수 조건들은 다음과 같이 언급되었다:
그것들은 다음 중 하나 이상에 의해 사용될 수 있어야 한다: 자신(부상당한 전투원), 동료(부상당한 군인을 보조하는 의무병이 아닌 동료 군인), 전투 인명 구조자, 전투 의무병, 의료 보조인, 및 대대 군의관. 그것들은 바위투성이의 지형, 제한된 시야, 및 주위의 극한 상황을 포함하는 매우 전방인 전장 조건에서 사용할 수 있어야 한다. 제품들 및 방법들은 외부 전기 공급원을 필요로 하지 않아야 한다. 모든 장치들은 휴대 가능하고 내구성이 있어야 한다. 먼 전방에서 사용가능한 제품들 및 방법들은 또한 보다 높은 관리 제대에서 사용될 것이다. STO의 구체적인 전략 목표는 매우 전방인 전장 조건하에서 압축성 출혈에 사용하기 위한 새롭거나 향상된 지혈제의 개발이다. 압축성 및 비-압축성 부위에서 사용하기 위한 단일 제품이 양호하다.
STO의 부분으로서, 돼지 간 모델에서의 간 출혈 억제의 연구를 본 발명의 출혈 억제용 붕대를 사용하여 텍사스주 샌안토니오 포트 삼 휴스턴에 위치한 미육군 외과연구소(ISR)에서 수행하였다. 본 연구를 키토산 출혈 억제용 붕대의 혈액 손실에 대한 효과 및 돼지의 심한 정맥 출혈 및 간 상처의 표준화된 모델에서의 생존율을 측정하기 위해 수행하였다. 이 모델을 미육군 ISR에서 다수의 기타 지혈용 붕대를 연구하기 위해 사용하였다.
잡종 교배된 상업용 돼지를 본 연구에 사용하였다. 동물들을 국제실험동물 인증협회(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, International)에 의해 인증된 시설에 유지시켰다. 본 연구는 텍사스주 포트 삼 휴스턴의 미육군외과연구소의 실험동물운영위원회(Institutional Animal Care & Use Committee)에 의해 승인받았다. 동물들은 실험 동물의 관리 및 사용에 관한 지침(미국 국립보건원 간행물 86-23, 1996년 개정)에 따라 인도적인 관리를 받았다.
동물들은 임의로 키토산 붕대 또는 거즈 스폰지 중 하나를 할당 받았다(표 7 참조). 수술 준비는 다음의 것을 포함한다: 동물들을 수술 전에 36 내지 48시간 동안 단식시켰다(물은 임의로 허용됨). 글리코피롤레이트, 및 틸레타민 HCl과 졸라제팜 HCl(아이오와주 포트 다지의 포트 다지 레보라토리즈(Fort Dodge Laboratories)의 텔라졸(Telazol)(등록상표))의 조합의 전투약 후, 5% 이소플루란을 사용하여 마스크로 마취시켰다. 돼지에 관을 삽입하고, 인공호흡기에 위치시키고, 이소플루란을 유지시켰다. 경동맥 및 목정맥 도관을 외과적으로 위치시켰다. 개복술을 실시하고 비장 절제술 및 방광 도관 배치를 완결하였다. 37.0℃ 내지 39℃ 사이의 직장 온도, 및 15분의 안정한 평균 동맥압(MAP)가 추가의 실험 절차 전에 필요하였다. 혈압 및 심장 박동수를 본 연구 기간 내내 10초 간격으로 연속 데이터 수집 시스템(켄터키주 루이즈빌의 마이크로-메드(Micro-Med)(등록상표))을 사용하여 기록하였다. 기준선 동맥 혈액 샘플을 각각의 동물로부터 수집하여 각각의 동물들이 정상적인 혈소판수, 프로트롬빈 시간, 활성화된 부분적인 트롬보플라스틴 시간, 및 플라스마 피브리노겐 농도를 보인다는 점을 확인하였다.
간 상처를 도입하였다. 그 방법은 다음의 것을 포함하였다. 간을 좌측 및 우측 중간엽을 손으로 들어올려 충분한 노출을 가능하게 하여 수축시켰다. 다음으로, "X"의 형태로 배열된 두 개의 4.5㎝의 날카로운 가지를 가지는 구체적으로 설계된 클램프를 좌측 및 우측 중간엽의 교차점에서 약 2 내지 3㎝ 후방에 있는 중심을 가지면서 간의 횡경막 표면상에 위치되었다. 기구의 베이스 판을 정방형 엽 아래에 내장 표면상에 위치시켰다. 상처를 기구의 가지들을 연조직을 통해 고정시키고 가지들이 기구의 베이스 판의 상응하는 홈 내에 고정되도록 두 개의 중간엽의 혈관 아래에 위치시키는 것에 의해 상처를 도입하였다. 간의 제1 관통 후, 기구를 열고 가지들을 꺼내어 제2 적용의 50%가 첫 번째와 중복되도록 남은 동물들에 재위치시켰다. 이 재위치에 이어서 간을 두 번째로 관통시켰다. 간 상처의 문서화는 간의 절제 및 검사에 의해 실험 기간의 종결시에 달성되었다. 상처들은 중심에 조직의 작은 섬을 가지는 약 10×8×4㎝의 큰 별 모양의 상처로 여겨졌다. 상처들은 철저하였고, 좌측 중간엽 정맥, 우측 중간엽 정맥, 및 찢긴 간 문맥 중 하나 이상을 가졌다.
상처가 난지 30초 후에, 소생을 따뜻한(38℃) 유산을 가한 링거 용액을 사용하여 모든 동물들에서 개시하였다. 소생의 목적은 기준선 MAP로 돌아가는 것이었다. 체액을 260㎖/분으로 투여하였다. 이 소생 요법을, 60분의 연구 기간에 걸쳐, 목적이 달성될 때까지 계속하였고 MAP가 감소하면 재개시하였다. 소생의 개시와 동시에(30초 후-상처), 다음과 같이 처리하였다. 하나의 드레싱을 방형엽의 표면에 적용하여 관통상을 덮고 두 개의 다른 드레싱들로 횡경막 측면으로부터 상처를 메웠다. 등배쪽 방향에서 60초 동안 압축을 가하였다. 60초 후, 상처를 검사하여 지혈이 달성되었는지를 측정하였다. 다음으로, 적용자의 손을 재위치시키고 외내방향에서 60초 동안 압력을 가하고, 지혈의 관찰을 수행하였다. 이 순서를 총 네 번의 60초 압축에 대해 반복하였다. 임의의 압축 후에 지혈이 완결되는 경우, 추가의 압축을 행하지 않았다. 지혈은 시각적으로 검출 가능한 상처 부위로부터의 출혈의 부재로 정의하였다.
처리를 완결한 후, 복부를 닫고 동물을 상처 후 60분 동안 또는 죽을 때까지(먼저 도달되는 때를 취함) 모니터링하였다. 60분 전의 죽음은 0의 심장 박동수로 정의하였다. 60분째에, 살아남은 동물들을 펜토바르비탈을 과잉 투여하여 안락사시켰다.
상처의 도입 바로 직후에, 처리 적용을 시작할 때까지 혈액을 복막강으로부터 연속적으로 흡입하였다. 그 양을 측정하였고 전처리 혈액 손실로 명명하였다. 본 연구 기간의 마지막에, 각각의 복부를 열고 액체 및 응고된 복막내 혈액을 흡입하고 측정하였다. 이를 후-처리 혈액 손실로 명명하였다. 부가적으로, 총 소생 체액 사용을 기록하였다. 전-상해 동물 혈액량을 앞서 보고한 바와 같이 추정하였다(문헌[Pusateri et al., Mil. Med. 166, 217-222, (2001)]).
체중, 추정 혈액량, 찢긴 용기의 수, 기준선 MAP, 생존 시간, 전상해 MAP, 전처리 혈액 손실, 및 붕대 접착 스코어를 SAS의 GLM 절차를 사용한 분산 분석에 의해 분석하였다. 데이터를 최소제곱평균±최소제곱평균의 표준 오차로 기록하였다. 이들 조건들을 후-처리 혈액 손실 및 체액 사용 데이터에 대해 검출하였다. 따라서, 혈액 손실 및 체액 사용 데이터를 분석 전에 로그 변환하였다. 변환된 데이터를 분산 분석에 의해 분석하였다. 이들 데이터를 재변환된 평균 및 95% 신뢰 구간(95% CI)으로 표현하였다. 여성 및 남성의 분포, 지혈, 및 생존율 데이터를 SAS의 FREQ 절차를 사용한 피셔스 이그젝트 테스트(Fishers Exact Test)에 의해 분석하였다. 데이터를 비율 또는 퍼센트로 기록하였다. 양측 검정을 모든 비교에 대해 사용하였다.
처리군들 중에서, 동물 체중, 추정 혈액량, 동물 성의 분포, 기준선 MAP, 전상해 MAP, 간 상처 내의 주요 찢긴 용기의 수, 또는 전처리 혈액 손실에 있어서의 차이는 없었다(표 8 및 9 참조).
후-처리 혈액 손실은 키토산 군에서 거즈 상처용 드레싱 대조군에 비해 감소하였다(p=0.01). 체액 사용에 있어서의 현저한 차이는 관찰되지 않았다. 생존율 퍼센트는 키토산 군에서 증가하였다(p=0.04). 지혈은 키토산 군에서 3 및 4분 후-상해에서 보다 빈번하게 발생하였다(p=0.03). 생존 시간은 통계적으로 비교할 수 없었는데, 이는 키토산 군 내의 높은 수준의 생존율 때문이었다(표 10 참조)
이 미육군 ISR 연구(문헌[Pusateri et al. J. Trauma, 54, 177-182, (2003)])는, 독립적인 연구에서, 표준 4"×4" 거즈에 비해 현저하게 향상된 성능의 키토산 상처용 드레싱을 성명한다. 미육군 ISR은, 본 발명의 드레싱의 경우 및 적십자에 의해 개발된 건조 피브린 트롬빈 상처용 드레싱의 경우에 있어서, 심한 혈액 흐름의 지혈에 있어서의 4"×4" 거즈에 비해 현저하게 향상된 성능을 설명할 수 있을 뿐이다. 적십자 붕대는 고가이며 약하고 파손되기 쉽다.
실시예
4: 붕대의 조사(irradiation)
3M 9781 다공성 포옴 배킹을 가지는 고분자량의 4"×4" 키토산 출혈 억제용 드레싱을 아이슬란드 새우 공급원(제니스 제품 번호 SO1115-1)으로부터 제조하였다. 이를 키토산 붕대의 큰 멸균 제품(제품 번호 OMLC_2SM114)을 제조하기 위한 상업적 동결 건조 회사를 사용하여 2% 아세트산 및 2% 키토산 용액을 사용하여 제조하였다. 붕대에 15kGy에서 질소 하에서 조사하였다. 이어서 그것을 단축 인장 강도, 파열 강도, 혈액 흡착, 수분 흡착 및 멸균성에 대해 시험하였다. 돼지 대동맥 천공을 감마 미-조사 샘플에서 복부 및 흉부 상처에서 수행하였다. 일곱 개의 패치를 사용하였다. 평균적으로, 패치 적용 후의 혈액 손실은 50㎖ 미만이었다. 모든 패치들은 그들의 첫 번째 적용 시에 접착성이었고, 상처를 밀봉했고 지혈을 하였다(7×0 순위). 모든 동물들은 생존하였다.
감마-조사된 붕대 및 조사되지 않은 붕대(제품 번호 OMLC_2SM114) 모두를 오레곤주 포틀랜드의 오레곤 메디칼 레이저 센터(Oregon Medical Laser Center)에서 개발한 생체 외 파열 압력 시험으로 시험하였다. 파열 시험을 수행하기 위해, 붕대의 25㎜ 직경의 원형 시험편을 10초 동안 구연산 첨가된 전혈에 침지시켰다. 시험편은 그 후 중심으로 위쪽에 위치되고, 3분 동안 50㎜ 직경의 PVC 관의 측면에서 4㎜ 직경의 천공 상에 견고하게 유지되었다. 이 초기의 부착 이후에, 관 내부의 유체 압력에 4.5±0.5kPa.s-1로 경사를 가하였고, 이때 압력 및 시간은 0.1초 간격으로 기록되었다. 파열 압력을 파괴 전에 기록된 최대 압력으로서 기록하였다. 접착 파괴 순위를 붕대의 시험 부위에 대한 상대 접착성을 평가하기 위해 할당하였다. 순위 시스템을 세 가지 구별되는 파괴 모드로 분리하였다. 순위 1이 키토산이 접착된 채 남아있지 않으면서 PVC 표면으로부터 용이하게 분리되는 시험편에게 주어졌다. 순위 2는 시험편이 덜 용이하게 떨어지고 일부 키토산이 시험 부위에 부착된 채 남아 있는 경우 할당되었다. 순위 3은 시험편이 단지 벌크 상처용 드레싱이 PVC 표면에 견고하게 고정된 채 남아있는 베이스 구조로부터 응집성 있게 분리되는 것에 의해 제거될 수 있을 뿐인 경우 할당된다.
습윤성 매질로서 혈액을 사용한 PVC 기질 상에서의 감마 조사 키토산 붕대 및 감마 미-조사 키토산 붕대의 평균 파열 압력(평균±SD, n=6)은 각각 122±1.9kPa 및 86±20kPa였다. 결과를 T-검정을 사용하여 통계적으로 분석하였다(p=0.007). 습윤성 매질로서 혈액을 사용한 PVC 기질 상에서의 감마 조사 키토산 알파 붕대 및 감마 미-조사 키토산 알파 붕대의 평균 접착 실패 순위(평균±SD, n=6)는 둘 다 3±0이었다. 도 10은 키토산 구조 내에서 응집성의 파괴가 발생하는 높은 순위의 파괴의 영상을 도시한다.
드레싱(제품 번호 OMLC_2SM114)의 혈액 및 수분 흡착 성질을 작은 시험편(약 0.02g)을 혈액 또는 물에 3.0초 동안 침지시켜 측정하였다. 침지 전후의 질량에 있어서의 차이를 기록하였다. 상처용 드레싱 1g 당 3초 동안 흡착되는 매질의 평균 질량을 습윤성 매질로서 혈액 또는 물을 사용하여 감마 조사 및 감마 미-조사 키토산 샘플(n=4)에 대해 측정하였다(도 11 참조). 결과를 터키(Tukey)-HSD 시험으로 일차원 ANOVA를 사용하여 통계적으로 분석하였다(p=0.001). 감마 조사는 비-조사 재료의 경우에 있어서 수분의 과도한 흡착을 현저하게 감소시켰다. 상기 과도한 수분 흡착은 상처용 드레싱이 (겔 내부로) 붕괴되어 접착 실패 및 구조적 파괴를 야기한다.
키토산 드레싱(제품 번호 OMLC_2SM114)의 인장 시험편을 5㎏ 하중 셀이 장착된 단축 섀틸론 머티리알즈 테스팅 비트로다인(Chatillon Materials Testing Vitrodyne) V1000을 사용하여 평가하였다. 샘플들을 개뼈 조각들(15±1㎜×6.5±0.5㎜×5±0.5㎜ 게이지×두께×폭)로 절단하고 두 개의 클램프 사이에 유지시켰다. 크로스헤드 속도는 10㎜.s- 1였다. 하중 및 변위를 0.1초 간격으로 기록하였다.
전체 드레싱들의 인장 결과를 표 11에 나타내었다. 감마 조사 및 감마 미-조사 샘플들 사이에 응력 및 변형에 대해 현저한 차이가 없었다. 15kGy의 조사에서 영 탄성계수(Youngs Modulus)에 있어서 약간의 증가가 있었다.
52개의 4"×4" 키토산 상처용 드레싱(제품 번호 OMLC_2SM114)을 깨끗하게 제조하였다. 이들 4"×4" 상처용 드레싱 중에서, 46개를 이중 팩 외피로 포장하여 14 내지 15kGy 사이의 보증된 선량의 감마선으로 조사하기 위해 캘리포니아주 온타리오의 아이소메딕스(IsoMedix) 실험실로 보냈다. 이들 샘플들이 담긴 상자는 상처용 드레싱 2SM114#1로부터 절단된 일련의 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC 29213) 함유 키토산 상처용 드레싱 바들(1"×0.21"×0.21")이었다. 각각의 바에 100㎕의 0.5 맥팔란(MacFarlane) 접종물을 접종하였다. 스타필로코쿠스 아우레우스는 명백히 활성인 대조군 배양물로부터 스와빙되었다(swabbed). 스타필로코쿠스(Staphylococcus)을 갖지 않는 4개의 바들의 대조군 세트가 또한 포함된다. 감모 조사 처리되지 않은 대조군 샘플들을 가열 밀봉된 외피 내에서 작은 멸균 용기 내에 실온 및 어두운 곳에서 보관하였다(대조군의 요약을 위해 표 12 참조)
46개의 조사된 상처용 드레싱 패키지들을 멸균 조작하여 멸균 조건 하에서 개방시켰으며, 에틸렌 옥사이드 멸균 접착제 코팅된 포옴 배킹(3M 9781 테이프)을 부착하고, 각각의 상처용 드레싱 및 배킹의 작은 오프컷(off-cut) 조각(약 1.2" × 0.2 × 0.12")을 개개의 상처용 드레싱 멸균 시험을 위해 제거하고, 가열 밀봉으로, 원래 내부 팩 안쪽에서 상처용 드레싱을 재포장하였다. 이 상처용 드레싱들 중 40개에 제품 번호 및 상처용 드레싱 번호를 부착하고, 평가를 위해 보냈다. 오프컷 및 대조군 조각들을 멸균성 시험을 위해, 세인트 빈센트 PHS(St Vincent's PHS)의 미생물 실험실로 보냈다.
오프컷 조각 및 대조군 조각들을, 농축된 티오글리콜레이트 성장 배지를 함유한, 표지된 샘플 용기(0.6" 직경 × 5") 내에 무균 배치시키고, 35℃에서 호기적으로 인큐베이션시켰다. 배양 배지를, 성장을 표시하기 위해, 7, 14, 및 21일째에 검사하였다. 샘플들을 양의 피(5%)가 있는 트립틱 소이 아가(Tryptic Soy Agar(TSA)) 중에서 계대배양하고, 35℃에서 인큐베이션하고, 48시간 후에 성장을 검사하였다.
개개의 배양물들을 탁도 시험 및 계대배양 스와빙(swabbing)에 의해 분석하였다. 7, 14 및 21일째에, 모든 배양물 및 모든 계대배양물, 그리고 조사되지 않고, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로 투여된 배양물들에서조차 어떤 성장도 보여지지 않았다. 특정 배양물의 그람 양성 착색이 이 발견들을 확증하였다.
실시예
5:
스폰지
제조
표 13은 시험을 위해 얻은 친수성 중합체들을 열거하고 있다. 추가적인 친수성 중합체들은 폴리라이신, 황산콘드로이탄, 전분 및 히알루로난을 포함한다. 미세여과수(아메텍(Ametek)) 및 친수성 분말의 수용액(2.00% 및 8.00% w/w)을 깨끗한 1 리터 병(날진(Nalgene)) 내에서 제조하였다. 부직포 키토산 매트(폴리메드사(PolyMed, Inc.))을, 실온에서 48시간 동안 아세트산 무수물(알드리치(Aldrich) 99%)에 노출시킴으로써, 키틴 부직 매트로 변환시켰다. 잔류 아세트산 무수물을, 미세여과수로 여러 번 세정함으로써 매팅으로부터 세정하였다. 실온에서 6시간 동안 NaOH(0.5 M)에 아세틸화된 매팅을 노출시킴으로써, 글루코피라노스 탄소 3 및 5에서의 아세틸 에스테르를 가수분해시켰지만, 탄소-2 위치에서의 아세틸 아미드는 전혀 가수분해되지 않았다(FTIR 분석법으로 확인). 꼬인(1/㎝) 초미세(4 마이크론 지름) 멀티-필라멘트(> 50) 폴리에스테르 얀(20 N 하중 하에서, 200 마이크론)를 얻었다(오레곤주 포틀랜드의 멀티크래프트 플라스틱스(Multi Plastics)).
2% 및 4% w/w 물에서의 빙초산(알드리치, 99.9%)을 각각, 2% 및 8% 키토산 수용액에 부가하였다. 회전식 베드 교반기(rotary bed stirrer) 상에서 24시간까지 동안 실온에서, 병을 천천히 축회전시킴으로써, 친수성 중합체 용액을 용해시켰다. 2% 용액은 모두 쉽게 용해되었으며, 25℃ 및 2번 및 3번 스핀들에서 LVT 브룩필드(Brookfield) 점도계로 측정된 최대 점도는 2000 cps 미만이었다. 8%의, 키토산, 알긴산 및 아크릴산 용액은, 브룩필드 점도계로 측정되기에 너무 높은 점도를 가졌다. 이들 경우에는, 매우 점도가 높은 유동액으로 인해, 용액이 주입되지 않았다. 대신에, 용액을 압착하고, 이들의 플라스틱 병으로부터 당기고, 파내어서, 주형에 적재하였다. 이들 나중의, 점도가 매우 높은 유체는 제조 환경에서 쉽게 가공될 수 없었다.
수용액을, 2% 수용액의 경우에는 1.7 ㎝ 깊이로, 또는 8% 용액의 경우에는 0.45 내지 0.70 ㎝ 깊이로, 알루미늄 주형 내 테플론TM 코팅된 10.8 ㎝ × 10.8 ㎝ × 2.0 ㎝ 웰 내로 주입/위치시킴으로써, 스폰지를 형성하였다. 처음에는 실온에서, 실험실(0.65 ㎡) 버티스(Virtis) 또는 (3.72 ㎡ 또는 16.63 ㎡) 헐(Hull) 동결 건조기 내에서, 3시간 동안 -25℃ 및 -45℃ 사이의 온도에서 냉각 선반 상에 알루미늄 주형을 위치시킴으로써, 수용액을 플라크(plaque)로 동결시켰다. 48 내지 60시간 동안 선반 온도를 -45℃로부터 18℃로 천천히 변화시키면서, -80℃에서, 200 mTorr 미만의 압력의 응축기에서의 동결 건조에 의해, 물을 플라크로부터 승화시켜 친수성 중합체성 스폰지를 형성하였다.
2% 키토산 용액 샘플의 경우, 동결하는 동안, 2% 키토산 용액 중에 원치 않는 크러스트(상부 표면 빙핵 생성)가 형성되는 것을 멈추게 하기 위해, 4개의 계획들을 시험하였다. 한 가지 방법은 동결을 위해 냉 선반 상에 위치시키기 전에, 중합체 박막을 주형 상부 표면에 걸쳐 위치시키고, 중합체 용액 표면에 습윤 밀착시키는 것이었다. 용액을 플라크로 동결시킨 후(약, 1 내지 2시간), 보호성 중합체 박막을 제거하였다. 유리 전이 온도가 -45℃ 미만이기 때문에, 폴리비닐리덴 클로라이드 막(예를 들어, 사란(Saran)TM 랩)이 특히 유용하다. 박막은, 동결기/동결 건조기 내의 냉 표면 상에 형성된 수지상 얼음이, 상부의 과냉각된 친수성 중합체 용액 표면 상에 침착되고, 동결된 표면 크러스트를 핵형성하는 것을 멈추게 하도록 작용한다. 이러한 크러스트 층을 방지하기 위한 두 번째 접근법은 주형 바로 위에 위치되는 상승된(250 ㎜ × 6 ㎜ × 5 ㎜ 스페이서 바를 사용) 얇은(예를 들어, 3 ㎜) 아크릴 판을 사용하는 것이었다. 이는, 접촉하고 있는 보호성 중합체 박막을 제거하기 위해 동결/동결 건조기 주기에 끼어들 필요가 없으므로, 박막 방법에 비해 유리했다. 실시예 7에 상세하게 설명된 세 번째 방법은, 주입된 주형 용액의 상부 표면 상에 영구적으로 투과성인 키틴 부직 매트 배킹을 도포하는 것을 이용하였다. 실시예 11에 상세하게 설명된 네 번째 접근법은, 동결하는 동안 용액 보유용기로서, 친수성 용액으로 채워진, 가열 밀봉된 포일-라이닝된 주머니를 사용하는 것이었다.
동결 건조가 완료된 때(> 48시간), 스폰지를 건조기로부터 제거하고, 중량을 재고, 가열 밀봉된 포일-라이닝된 주머니 내에 보관하였다. 스폰지는, 1.7 ㎝ 깊이에 주입된 용액의 경우에는 10 ㎝ × 10 ㎝ × 1.7 ㎝이었으며, 0.45 내지 0.7 ㎝ 깊이에 주입된 스폰지의 경우에는 10 ㎝ × 10 ㎝ × 0.43 ㎝이었다. 애리조나 인스트루먼츠 베이퍼 프로(Arizona Instruments Vapor Pro) 수분 분석기를 사용한 수분 분석은, 스폰지 질량 중 1% 및 4% 사이의 잔류 수분 %를 보여 주었다. 키토산 스폰지 중의 잔류 아세트산을, 27% 및 22% 사이의 스폰지 중량에서, 메틀러(Mettler) DL53 자동적정기 및 0.010 M NaOH를 사용하여 측정하였다. 2% 및 8% 용액 키토산 스폰지에 있어서의 평균 스폰지 밀도는 각각, 0.031±002 g/㎤ 및 0.103±O.014 g/㎤ 이었다. 나머지 친수성 스폰지에 대한 평균 스폰지 밀도는 2% 스폰지에 대해서는 0.0248±.0036 g/㎤, 8% 스폰지에 대해서는 0.0727±.0023 g/㎤이었다. 키토산 스폰지 및 나머지 친수성 스폰지 사이의 평균 29%의 밀도차는 주로, 키토산 스폰지 중의 아세트산 및 비 키토산 스폰지의 중량을 잴 때 고려되지 않은 작은 분획의 휘발 성분에 의해 야기된다.
모든 상이한 친수성 시험 중합체로부터의 2% 스폰지들은 모두, 잘 형성되고, 순응적이며, 외관 및 구조가 유사하다. 폭 및 길이에 있어, 모두 8%에 가깝게 수축되었다. 알기네이트 및 키토산 스폰지는 매우 양호한 응집성을 가졌으며, 조작시 인열 및 분해에 내성이 있었다. 덱스트란, 카르복시 메틸 셀룰로스 및 폴리아크릴산 스폰지들은 응집성이 더 낮으며, 조작시 쉽게 분해 및 인열되었다. -30℃에 가깝게 동결된 2% 스폰지의 전형적인 외관이 도 12에 보여지고 있다. 에지가 부드럽게 보이고, 규칙적인 모자이크 구조 패턴으로 장식되어 있다. 스폰지의 상부 면은 그 중심부가 살짝 부풀어 있다. 유일한 명백한 특징은 규칙적인 0.5 ㎜ 직경 × 0.5 ㎜ 깊이의, 표면의 작은 구멍이었다. 베이스 표면(즉, 테플론TM 주형 베이스와 접촉되는 표면)은 입계에 의해 분리된 표면 조직 및 명백한 "큰 단일 결정" 영역을 보였다. 단면으로 된 날카로운 안전 블레이드를 사용하여 잘린 횡단면(도 13)은 그 내부 구조를 보여 준다. 베이스 표면의 입계는, 상이한 방향으로 방향 지어진 미세 라멜라 영역을 구분하는, 그리고 아마도, 주형 표면에서 상이한 비균질 핵생성 사건으로부터 유래한 경계들로서 보여질 수 있다. 스폰지 내부 구조는, 스폰지 내로 연장되고, 스폰지 두께의 60% 가까이를 포함하는 미세 라멜라(각각 2 내지 5 마이크론 두께) 베이스 층에 의해 묘사될 수 있다. 베이스 라멜라 바로 위에는, 베이스 미세 층을 상부 코스(course) 층과 분리시키는 얇은 경계면(< 10 마이크론)이 있다. 이 코스 층은, 상부 용액 온도가 0℃ 미만으로 떨어질 때 상부 표면 용액과 접촉하는 외래 수지상 얼음으로부터 유래한다. 이 층 내의 라멜라는 두께가 10 마이크론 초과이고, 일반적으로 상부 표면에 수직 배향된다. 수직의 이러한 코스 라멜라들은, 스폰지 면에 수직인 압축에 대해 내성이 있다. 상부 표면이 수지상 얼음으로 핵생성되는 것을 방지함으로써 형성되는 키토산 스폰지는 상부 크러스트 구조를 갖지 않았다. 이러한 스폰지들은, 상부 표면이 보호되지 않으면서 형성된 스폰지에 비해, 내분해성의 관점에서 개선된 기계적 성능, 및 개선된 순응성(유연성)을 가졌다.
2% 스폰지의 모든 표면들은 쉽게 혈액 또는 수분을 흡착하였다. 모든 비압축된 스폰지들은, 짧은 시간 동안(즉, 5초 이상) 과다한 수분 또는 혈액과 접촉되면, 매우 쉽게 겔로 붕괴되었다.
8% 스폰지들은 2% 스폰지보다 상당히 더 단단하다. 폐쇄되고 부드럽게 보이는 스폰지 베이스에서, 미세 구조는 쉽게 관찰될 수 없었다. 이 스폰지들은, 압축된 2% 스폰지만큼 쉽게 혈액 및 수분을 흡착하지 않았다. 이 스폰지들의 횡면을 자르면, 내부 구조가 2% 스폰지의 내부 구조와 유사하지 않다는 것이 관찰되었다: 코스 상부 수직 구조는 2% 스폰지에서와 같은 상대 깊이에 가깝게 나타났고(즉, 30 내지 40%), 베이스 층은, 수직으로부터 30° 가까이 방향 지어져 있고 미세 입계에 의해 구분되는 매우 촘촘한 라멜라 구역으로 이루어져 있었다.
2% 용액으로부터 스폰지는 전형적으로 테플론TM 코팅된 평행판 압반을 80 ℃로 가열하고 압반을 1200 ㎜/분 내지 5 ㎜/분의 일정한 속도로 일정한 간격 거리 (전형적으로 0.55 ㎝)로 모아 압착된다. 1.70 ㎝ 두께의 스폰지를 0.45 ㎝로 압축한 스폰지 밀도는 약 0.10 g/㎤이다. 80 ℃ 미만의 온도 및(또는) 20 ㎜/분보다 큰 압축 속도로 압착된 스폰지는 입계의 쪼개짐 및 일어나기 쉬운 파괴로 인해 기계적으로 파괴되기 쉽다. 이러한 사실은 60 ㎜/분보다 큰 속도에서 압착된 2%, 1.7 ㎝ 두께의 키토산 스폰지의 경우에서 발견된다. 864개의 스폰지 중에서, 260 개 이상이 일어나기 쉬운 붕괴 및 파괴로 인해 버려졌다. 압축 속도를 20 ㎜/분으로 조정하면, 864개의 스폰지 중 43개만이 버려졌다. 압축 속도를 10 ㎜/분으로 조정하면, 9개 미만이 버려졌다.
낮은 속도 (12 ㎜/분 미만)에서 압착 시 스폰지 구조의 변화를 도 13에 도시하였다. 직각 코스 상층은 단지 부분적으로 압착되는 반면 (이 경우, 55% 압축), 20°내지 40°사이에서 직각으로 뻗은 미세 베이스 라멜라는 균일한 베이스 층으로 쉽게 압착되는 (75% 압축) 것을 알 수 있다. 느린 압축 속도에서, 입계 영역은 밀착되도록 유지된다. 높은 압축 속도에서 (20 ㎜/분 초과), 입계 영역은 분리될 가능성이 더 높다.
압축 스폰지 (친수성 스폰지에 관해 관찰)는 수분 또는 혈액에 덜 용이하게 젖고, 양 매질에서 용해되는 것에 저항성이 더 크다. 혈액에 잘 젖긴 하지만 압축된 2% 스폰지는 용해되지 않았다. 습윤 압축 스폰지의 접착 강도는 PAA > 키토산 > ㎝C > 알긴산 순으로 순위매김되었다.
효과적인 스폰지의 매우 중요한 결정요소는 라멜라 표면에 직교하는 마이크론 크기의 무딘 톱니 모양(도 14)의 존재이다. 이 무딘 톱니 모양은 작은 "톱니"처럼 라멜라 표면으로부터 3 내지 10 마이크론 튀어나와 있다. 이상적으로, 라멜라의 한면 이상에 정규적으로 분포되어 있어야 한다. 이러한 구조는 30°를 넘는 각도에서 직각방향인 라멜라 성장 방향으로 라멜라가 형성될 때, 조절된 조건 하에서 가장 흔하다. 또한, -25 ℃에서 냉각되는 초기 30 내지 60분 기간 후에 -45 ℃ 미만으로 동결된 플라크를 급속하게 냉각시키는 능력에 의해 조절되는 것으로 보인다. 압축 후, 시험 키토산 스폰지를 30 분간 80 ℃의 항온 대류식 오븐에서 베이킹하여 잔여 부하를 풀고 자유 아세트산 잔기를 제거하였다.
실시예
6: 2% 키토산
스폰지의
제조
A. 2% 키토산 스폰지의 두 가지 샘플 (N=3) : 한 샘플은 압착하지 않은 반면, 다른 샘플은 20 ㎜/분으로 1.7 ㎝에서 0.55 ㎝로 압착시켰다. 두 샘플을 30분간 80 ℃ 오븐에서 구웠다. 정사각형 시험편 (5 ㎝ × 5 ㎝)을 각 스폰지로부터 잘라냈다. 시험편을 실온에서 구연산 첨가된 돼지 전혈을 이용하여 혈액에 10 초간 침수시켜 적셨다. 그것을 12 ㎜ 두께의 투명한 PVC (400 그리트(grit) 습성 및 건성 페이퍼로 거칠게 함) 10 ㎝ × 10 ㎝ 표면의 직경 4 ㎜ 천공 위 중심에 3분간 손가락 압력 (200 내지 300 ㎜Hg)에 의해 부착시켰다. 실온에서 천공 아래의 저장고 내의 돼지 전혈에 대해 압력에 경사를 가했다 (약 50 ㎜Hg/s). 파괴시 최대 압력을 측정하기 위해 압력 전송기를 저장고에 부착했다.
압착된 스폰지 시험편 (N=3)은 500 ㎜Hg를 초과하는 압력을 견뎌냈다. 이들 스폰지의 파괴는 PVC에 대한 접착성 결합의 손실에 의한 것이었다. 압착되지 않은 스폰지 시험편 (N=3)은 500 ㎜Hg 미만에서 파괴되었고, 파괴는 혈액 중에서 스폰지 붕괴 및 용해에 의한 것이었다.
B. 2% 용액 키토산 스폰지 (N=5)를 10 ㎜/분에서 1.7 ㎝에서 0.55 ㎝로 압착시키고, 포옴 PVC 테이프로 지지하고 감마선 (15 kGy)으로 멸균하였다. 시험편 (5 ㎝ × 5 ㎝)을 실온에서 10초간 돼지 전혈에 침수시켰다. 그 후 시험편을 평편한 PVC 표면 상의 직경 4 ㎜ 천공 위 중심에 부착시키고 3분간 하중 압력을 가했다 (약 600 ㎜Hg). 이 시간이 끝날 때쯤, 천공 아래의 실온의 돼지 전혈에 대해 3분 동안 300 mgHg이 되도록 압력에 경사를 가한 뒤 (약 50 ㎜Hg/s로), 부착된 시험편이 파괴될 때까지 비슷한 속도로 다시 경사를 가했다. 시험편 파괴는 혈압이 1800 ㎜Hg을 초과할 때 발생했다. 파괴는 점착 파열, 상부 크러스트 층의 용해 또는 PVC에 대한 결합의 접착성 손실에 의한 것이었다.
C. 8% 용액으로부터 제조된 키토산 스폰지 시험편 (4 ㎝ × 4 ㎝ × 0.5 ㎝)이 돼지 대동맥의 직경 4 ㎜의 예리한 천공에서의 출혈을 막는데 효과적이라는 사실을 알아냈다 (평균 동맥 혈압 70 ㎜Hg; 30분보다 오래 지혈가능한 붕대 시험편). 그러나 8% 용액으로부터의 스폰지는 유연성이 없고, 상처에 쉽게 순응될 수 없었다. 반면, 동일한 밀도이고, 2% 키토산 용액으로부터 형성되었지만 1.7 ㎝에서 0.45 ㎝로 압착된 스폰지는 이러한 대동맥 천공상의 출혈을 막는데 효과적일 뿐만 아니라, 쉽게 순응되고 출혈 상처에 붙였을 때 시간이 지남에 따라 더욱 순응이 쉬워진다.
D. 먼저 크러스트 없는 스폰지로부터 형성된, 천천히 압축된 (1.70 ㎝에서 0.45 ㎝로) 2% 용액 키토산 붕대로부터의 직경 1인치의 시험편 (N=12)을 마취된 돼지 12마리의 천공된 (직경 4 ㎜) 대동맥에 부착했다 (초기 자유 유동 출혈에 3분간 손가락 압력을 가함, 평균 동맥 혈압 70 ㎜Hg). 모든 시험편은 첫번째 적용에서 출혈을 멈추게 했고, 30분 이상 지혈시켰다. 반면, 크러스트 층이 있는 붕대로부터 형성된 키토산 붕대 (N>100)는 동일한 시간 기간에 걸쳐, 출혈을 멈추기 위해 평균 0.5 내지 1.5회의 압력 재적용을 필요로 했다.
E. 빠르게 압착된 (50 ㎜/분 초과) 2% 키토산 스폰지의 타원형 (3.8 ㎝ × 3.2 ㎝) 시험편 (N=10)을 실온에서 10초간 돼지 전혈에 침수시켰다. 그 후 시험조각을 평평한 PVC 표면 상의 직경 4 ㎜ 천공 위의 중심에 부착하고, 3분간 500 ㎜Hg의 손가락 압력을 가했다. 이 기간이 끝날 때쯤, 천공 아래의 실온의 돼지 전혈에 3분간 300 ㎜Hg/s이 되도록 압력을 가한 뒤 (약 50 ㎜Hg/s로), 시험편이 파괴될 때까지 다시 경사를 가했다 (약 50 ㎜Hg/s로). 파괴는 얻어진 최대 압력, 시험 고정물에 대한 최종 접착, 및 파괴 후의 벌크 스폰지 결합력의 측면에서 평가하였다. 이 결과를 천천히 압착된 (비교 속도 15 ㎜/분 미만) 2% 키토산 스폰지의 시험편 20개의 유사한 시험 결과와 비교했다. 최종 파열 및 접착 평가는 유사했으나, 빠르게 압축된 스폰지의 60%는 전체적인 크러스트 용해 및 겔화 때문에 가장 낮은 점착력 순위를 보였으나, 천천히 압착된 붕대 20개 모두는 가장 높은 점착력 순위를 나타냈다.
F. 2% 키토산 스폰지 두 세트를 제조했다. 한 세트는 상당한 라멜라 표면 무딘 톱니 모양이 있고, 다른 세트는 라멜라 표면 상에 무딘 톱니 모양을 가지지 않았다. 두 세트의 스폰지를 느린 압착 속도로 0.10 g/㎤에 가깝도록 압착했다. 스폰지를 30분간 80 ℃에서 베이킹하고 PVC 포옴 필름으로 지지했다. 돼지 대동맥 천공 실험에서, 무딘 톱니 모양 있는 라멜라를 가진 스폰지 세트는 모든 경우에서 심한 동맥 출혈을 막는데 효과적이었다 (N=12). 무딘 톱니 모양 라멜라가 없는 스폰지에서는 (N=6), 모든 시험편이 출혈을 막는데 효과적이지 않았다.
실시예
7: 키틴
메쉬
강화재를
가지는 키토산
스폰지의
제조
부직 키틴 매트에서 물의 양을 감소시키기 위해 물에 담근 키틴 부직 메쉬를 흡수 수건 (킴와이프(Kimwipe)TM)에 맞대었다. 매트를 10 ㎝ × 10 ㎝ 사각형으로 잘라냈다. 그 후 10.8 ㎝ × 10.8 ㎝ × 2 ㎝의 깊은 알루미늄 주형에 잘 부어둔 2% 키토산 용액의 표면에 올려놓았다. 매트가 키토산 표면에 뜬 채로 유지되고 매트 표면 상에 키토산이 약간 흡착되는 것이 관찰되었다. 키토산 용액 및 매트를 실험용 (버티스) 동결 건조기에 넣었다. 용액을 동결시키고, 물을 승화시켜 그 표면에 직조 매트가 단단하게 부착된 스폰지가 드러났다. 키틴 매트가 있는 스폰지는 키틴 매트가 없는 스폰지와 동일한 속도로 건조된다. 키틴 배킹된 스폰지의 단면을 횡방향으로 절단하여 매트 내로 깊이 1.5 ㎜에 가깝게 키토산이 부분적으로 침투된 것을 발견했다. 그러나, 단면에서 또한 매트 표면의 상부 1 ㎜에는 키토산이 없음을 관찰했다. 키틴 매트 복합 표면이 있는 스폰지를 80±2 ℃로 가열된 평행판 압반 사이에서 20 ㎜/분으로 1.8 ㎝에서 0.45 ㎝ 두께로 압착시켰다. 압착 후 스폰지의 횡단면을 절단하여 키틴 매트 및 키토산 스폰지 사이의 경계면은 압축에 의해 손상되지 않았고, 매트 및 스폰지가 서로 단단하게 고정되었음을 관찰했다. 또한 키틴 매트의 존재는 스폰지 유연성 및 스폰지의 용해 저항성에 영향을 미칠 수 있는 스폰지 크러스트 (상부 표면으로부터 아래로의 순차적 빙핵 생성)의 형성을 막았다. 스폰지를 돼지 대동맥의 직경 4 ㎜의 예리한 천공 모델에서 시험했다. 이 상처에서의 출혈은 일반적인 키토산 붕대 조각으로는 멈춰지지 않았고, 키틴 매트 배킹된 시험편을 3분간 손가락 압력을 가하여 적용했다. 직경 2.5 ㎝의 시험편을 적용한 외과의는 시험편이 특히 유연했고, 키틴 지지체에 달라붙지 않고 손가락을 뗄 수 있었다고 언급했다. 시험편은 시험 방법에서 요구된 30분 시험 기간보다 오랫동안 상처 부위를 밀봉했다. 시험편은 상처부위에 잘 접착된 상태를 유지하였고, 보통 이 붕대와 함께 적용하는 방어용 불침투성 배킹이 없었음에도 용해될 기미를 보이지 않았다. 또한, 붕대가 굽어지는 것을 통해 맥박을 관찰하는 것이 가능했기 때문에, 붕대가 상처에 잘 순응된다는 것을 관찰하였다.
실시예
8: 키토산
함침사
2% 키토산 용액에 침수시킨 0.5 ㎜ 직경 폴리에스테르 다중필라멘트를 약 2 ㎜ 직경으로 연장시켰다. 이어서 키토산 침지사를 어떠한 용액도 연장사로 끌려나오지 않게 실온에서 서서히 소수성 테플론이 코팅된 평평한 알루미늄 트레이에 두었다. 그 후 트레이를 -25℃에서 버티스 동결 건조기 선반에 두고 동결되게 하였다. 얼음을 동결 건조에 의해 실로부터 제거시켜 0.033 g/㎤에서 키토산 스폰지로 함침된 2 ㎜ 직경 연장사를 얻었다. 테이퍼된 니트릴 고무, 비접착 핀칭 다이를 통해 10 N에 근접한 장력을 연장사에 인가하고 약 500 ㎜Hg의 압력을 실 표면에 수직으로 인가하여 실 직경을 2 ㎜ 에서 약 0.7 ㎜로 압축시켰다. 실은 좋은 순응도를 보였고 거즈와 같은 드레싱의 직조용으로 제조되었다. 실의 일부분을 80℃에서 10분 동안 구웠다. 이어서 10초 동안 혈액에 침수시키고 3분 동안 깨끗한 시험 PVC 표면에 견고하게 유지시켰다. 이것은 좋은 접착성을 보였다.
실시예
9: 압축 저밀도
스폰지와
비압착된
고밀도
스폰지의
휨 비교
본원의 고밀도화 방법은 두께, 폭 및(또는) 반지름의 감소를 제어함으로써 고순응 저밀도 상호연결된 스폰지의 부피를 감소시켰다. 바람직하게는, 친수성 중합체의 순응도는 글루탐산 또는 글리세롤과 같은 가소제로 개질되지 않는데, 이 개질이 스폰지가 심한 출혈하에서 더욱 쉽게 용해 및 붕괴되게 만들기 때문이다. 이 실시예는 화학적으로 동일한 고밀도 스폰지가 고밀도화 없이 형성되었을 때보다 저밀도 스폰지의 고밀도 스폰지로의 압축이 더 낮은 탄성계수의 스폰지를 생성함을 보여준다.
탄성 계수 (E)를 결정하기 위해, 수평으로부터의 휨을 단일, 외팔보 빔(beam) 실험으로 결정하였다. 직사각형 빔을 압착된 2% 스폰지 및 비압착된 8% 스폰지로부터 절단하였다. 빔은 9 ㎝ 길이, 및 2.54 ㎝ 너비였다. 단지 빔의 6.7 ㎝만이 평평한 수평 표면의 에지로부터 연장되도록 이들을 고정시켰다. 20 g 또는 30 g 중량을 고정점으로부터의 6.5 ㎝의 빔의 끝에 두었다. 빔의 법선의 6.5 ㎝ 지점의 수평으로부터의 휨을 로딩 3초 후에 측정하였다. 탄성 계수 (E)를 다음의 식으로부터 결정하였다:
E = P.L3/(3y.I)
여기서 I = w.h3/12; P = 하중 (N); L = 자유 빔의 길이 (m); y = 수평으로부터의 빔의 휨 (m); w = 빔의 폭 (m); h = 수직면에서의 빔의 높이 (m); I = 관성 모멘트 (m4)이다.
빔의 두께는 디지털 캘리퍼를 사용하여 결정하였다. 빔의 휨을 결정한 후, 빔을 2.54 ㎝ x 2.54 ㎝ 정사각형으로 절단하여, 중량을 잰 뒤 밀도를 결정하였다. 시험의 결과는 표 2에서 보여준다. 8% 샘플은 모두 2% 샘플보다 휨에 있어 더욱 저항성이 강한 것으로 볼 수 있다. 압축된 2% 스폰지의 평균 탄성 계수 (MPa)는 키토산, 폴리아크릴산, 카르복시 메틸 셀룰로스 및 알긴산에 대해 각각 6.43±3.3, 1.75, 3.5 및 2.9±0.4이었다. 8% 스폰지에 대한 압착된 2% 스폰지의 평균 탄성 계수비는 키토산, 폴리아크릴산, 카르복시 메틸 셀룰로스 및 알긴산에 대해 각각 0.61, 0.14, 0.77 및 0.51이었다.
실시예
10
압착된 2 퍼센트 용액 복합 폴리아크릴산 스폰지 (N = 2) 시험편 (5 ㎝ × 5 ㎝)을 실온에서 10초 동안 돼지 전혈에 침수시켰다. 이어서 시험편을 평평한 PVC 표면의 4 ㎜ 직경 천공에 걸쳐 중앙에 부착시키고 3분 동안 로딩 압력 (750 ㎜Hg)을 유지시켰다. 이 시간이 끝날 때쯤, 실온에서 천공 아래쪽의 돼지 전혈을 3분 동안 300 ㎜Hg로의 압력 (약 50 ㎜Hg/s)으로 경사를 가한 후 부착된 시험편이 파괴될 때까지 유사한 속도로 다시 경사를 가하였다. 시험편 파괴는 혈압이 2300 ㎜Hg 초과시 일어났다. 파괴는 스폰지 응집 파열에 의한 것이였다.
실시예
11
동결 선반과의 매우 좋은 열 접촉, 동결되는 동안 코스 크러스트 형성 중지를 달성하고 성장하는 수직 라멜라에 전단 법선의 제어된 수준을 적용하는 접근을 기술한다. 열로 밀봉되고, 포일-라이닝된 주머니 (15 ㎝ × 23 ㎝)에 200 g의 2% 키토산 용액을 채웠다. 모든 공기를 최종 밀봉 전에 주머니에서 제거하였다. 주머니를 -25℃에서 평행판 선반 사이의 실험용 버티스 동결 건조기에 두어 최소 180분 동안 동결시켰다. 버티스 건조기는 상부 선반으로 하부 선반을 눌러서 견고하게 접촉시켜 하부 선반 위의 스페이서 사이에 둔 키토산이 채워진, 포일 주머니로의 로딩을 인가하는 것이 가능한 "스토퍼" 설비를 가졌다. 상부 선반을 하부 선반으로 내릴 때, 상부 선반이 용액이 채워진 주머니의 상부 표면에 견고하게 있도록 주머니를 일정 수준으로 채웠다. 주머니에서의 압력 범위는 상부 선반의 자유 중량 및 두 개의 선반 사이에 있는 주머니의 숫자로 조절될 수 있다. 이 실시예에서, 1.7 ㎝ 스페이서 바를 사용하였고, 단지 2개의 주머니만을 선반 사이에 두어 주머니의 하중을 10 kg에 근접하게 하였다. 동결 건조 전에, 스토퍼된 선반을 올려서; 동결된 플라크를 이들의 주머니로부터 제거하여 저온 동결 건조기 선반에 두었다. 열 밀봉 내부를 부분적으로 뜯어서 동결시의 주머니 내부 팽창을 조정하였다. 그 후 플라크를 스폰지 내에서 동결 건조시켰다. 스폰지의 횡단면은 상부 및 하부 표면으로부터 성장하여 스폰지의 가운데에에서 만나는 균일한 라멜라 구조를 증명하였다. 상부 구조는 하부 구조와 거울상이였다. 라멜라는 모두 수직으로 20°와 30°사이에서 그리고 스폰지의 중앙에서 에지로의 방향으로 균일하게 방향 지어졌다. 스폰지는 입계의 부재를 증명하였다. 스폰지를 1.7 ㎝ 두께를 0.55 ㎝로 압착하였다. 이들은 인장 강도, 순응도 및 심한 구부러짐에 대해 인열되거나 휘는 것에 대한 내성의 점에서 뛰어난 기계적 성질을 가졌다. 스폰지를 베이킹하여, PBC 포옴 배킹으로 배킹하고 15 kGy에서 감마선으로 조사하였다.
단일 타원 시험편을 급성 돼지 모델에서의 대동맥 천공에 적용하였다. 이것은 30분 시험 기간에 걸쳐 동맥 출혈을 멈추는데 효과적이였다. 외과의는 샘플이 매우 좋은 순응도를 가진다고 하였다.
실시예
12
단일 양성 텍스쳐화된 표면을 10 ㎝ × 10 ㎝ × 1.7 ㎝ 키토산 스폰지 위에 만들었다. 음성 패턴화된 10 ㎝ × 10 ㎝ × 0.25 ㎝ 알루미륨 카드를 사용하여 이것을 생성되었다. 400 그리트 습지 및 건지를 평평한 알루미늄 표면에 이동시킴으로서 패턴을 만들었다. 건조 직물로 와이핑함으로써 표면의 상부 부분에서 제거된 대부분의 이 표면을 비영구성 적색 염료로 코팅하였다. 이 표면에 대해 압축된 키토산 스폰지는 알루미늄 카드에서 적색 염료에 의해 드러난 바처럼 양성 표면을 증명하였다.
상기에 기재된 모든 참조문헌은 모든 목적을 위해 전체가 참조문헌으로 인용된다. 본 발명이 특히 이들의 바람직한 실시태양으로 보여지고 참조문헌으로 기술된다 하더라도, 당업자는 다음의 청구항에 의해 정의된 바와 같은 발명의 취지 및 범위에 벗어나지 않는 한 형식 및 세부사항에 있어 다양한 변형을 꾀할 수 있다고 이해할 것이다.
Claims (95)
- 가열-압축 후 0.12 g/㎤ 내지 0.6 g/㎤의 밀도를 갖는 키토산 생체 재료를 포함하는 동결-건조 및 가열-압축된 구조를 포함하는 압축 복합 스폰지를 포함하며,상기 동결-건조 및 가열-압축된 구조는 상처 부위에 대해 40 kPa 내지 500 kPa의 접착도를 가져, 혈액 흐름의 존재하에 조직에 접착되고, 상처 부위 내를 지혈하는 것인,출혈을 억제하기 위하여 상처 부위에 삽입되어 조직과 접촉하고, 손으로 모양이 형성되는 상처용 드레싱.
- 제1항에 있어서, 압축 복합 스폰지가 상처 부위에 대해 60 kPa 내지 250 kPa의 접착도를 갖는 것인 상처용 드레싱.
- 제1항에 있어서, 압축 복합 스폰지가 상처 부위에 대해 100 kPa 내지 200 kPa의 접착도를 갖는 것인 상처용 드레싱.
- 제1항에 있어서, 키토산 생체 재료가 지혈시 5.5 이하의 pH를 갖는 것인 상처용 드레싱.
- 제1항에 있어서, 키토산 생체 재료가 지혈시 4.5 이하의 pH를 갖는 것인 상처용 드레싱.
- 제1항에 있어서, 키토산 생체 재료가 지혈시 4.0 이하의 pH를 갖는 것인 상처용 드레싱.
- 제1항에 있어서, 키토산 생체 재료가 아세트산, 포름산, 락트산, 아스코르빈산, 염산 및 시트르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 포함하는 것인 상처용 드레싱.
- 제1항에 있어서, 배킹 지지 재료를 포함하는 상처용 드레싱.
- a) 키토산 생체 재료 용액을 동결시키는 단계;b) 동결된 키토산 생체 재료의 구조적 일체성을 손상시키지 않으면서 동결된 키토산 생체 재료 내에서 수분을 제거하여 키토산 생체 재료 내의 수분을 고체상으로부터 기체상으로 통과시키는 단계; 및c) 키토산 생체 재료를 압축시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 상처용 드레싱의 제조 방법.
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