KR101067535B1 - 신규한 치환된 3-황 인돌 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 호흡 장애 치료용 제약 조성물로서 유용한 치환된 인돌에 관한 것이다.

Description

신규한 치환된 3-황 인돌{NOVEL SUBSTITUTED 3-SULFUR INDOLES}
본 발명은 호흡 장애 치료용 제약 화합물로 유용한 치환된 인돌, 이를 함유하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
EPA 제1 170 594호는 고아 수용체 (orphan receptor) CRTh2의 리간드인 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용한 화합물의 확인 방법을 개시하고 있다. US 제5,486,525호에는 PAF 길항제 작용을 하는 것으로 알려진 일련의 인돌이 기재되어 있다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 특정 인돌 아세트산이 CRTh2 수용체에서 활성이라는 것이 밝혀졌으며, 그 결과 천식 및 COPD를 비롯한 다양한 호흡 질환의 치료에 잠재적으로 유용할 것으로 예상된다.
이에, 첫번째 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112011031937560-pat00001
상기 식에서,
Rl은 NR4SO2R5, NR4CO2R6, NR4COR6, NR4SO2NR5R6, NHS02R5, NHC02R6, NHCOR6, NHCONR4, NHSO2NR5R6, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, CN, OR7, 또는 C1 -3 알킬(할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, CN, SO2R4 또는 CONR5R6, CH20H, CH20R4, 또는 C1 - 7알킬이고, 상기 C1 - 7알킬기는 할로겐 원자, OR8 및 NR5R6, S(0)xR7 (식중, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, CN, OH, S02R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHSO2R4, NHCOR4, NHCO2R4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, NR7COR4, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 각각 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1 -6 알킬기는 할로겐 원자, OR8, NR5R6 및 S(O)xR7 (식중, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 아릴, 헤테로아릴, 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, OH, NR11R12, S(O)xRl3 (식중, x는 0, 1 또는 2임), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬기, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 상기 C1 -6 알킬기, 아릴, 헤테로아릴은 할로겐 원자, 아릴, OR8, NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, 니트로, 및 C1 -3 알킬 (할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, S(O)x (식중, x는 0, 1 또는 2임), NR16으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 고리 자체는 C1 -3 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R13은 독립적으로 Cl-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 원자, C(O)R9, Cl-C6 알킬 (할로겐 원자 또는 아릴에 의해 임의로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴기 (할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R9, R10, R11, R12, R14, R15 각각은 독립적으로 수소 원자, Cl-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (이들 모두 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R16은 수소, C1 -4 알킬, COC1-C4 알킬 또는 COYC1-C4알킬 (식중, Y는 O 또는 NR7임)이다.
본 명세서의 문맥상 달리 언급하지 않는 한, 치환기에서의 알킬 또는 알케닐기 또는 알킬 또는 알케닐 잔기는 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있다.
본원에서 정의된 아릴기는 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
헤테로아릴은 5 내지 7 원 방향족 고리로 정의되거나, 각각의 고리가 N, S 및 O로부터 선택되는 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6,6- 또는 6,5-융합된 비시클릭일 수 있다. 예로는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 이속사졸, 피롤, 이소티아졸 및 아줄렌, 나프틸, 인덴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 인돌리진, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 프테리딘, 퀴놀론이 있다.
R5 및 R6이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 8 원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 예로는 모르폴린, 티오모르폴린, 아제티딘, 이미다졸리딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진이 있다. 치환기는 상기 고리의 탄소 또는 적절한 질소 원자 상에 존재할 수 있다.
적합하게는 R1은 NR4SO2R5, NR4CO2R6, NR4COR6, NR4SO2NR5R6, NHSO2R5, NHCO2R6, NHCOR6, NHCONR4, NHSO2NR5R6, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, CN 또는 OR7에 의해 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는 R1은 NR4SO2R5, NR4CO2R6, NR4COR6, NR4SO2NR5R6, NHSO2R5, NHCO2R6, NHCOR6, NHSO2NR5R6, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, CN 또는 OR7에 의해 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는 Rl은 NR4COR6, NHS02R4, NHCOR6 또는 헤테로아릴기이다. 보다 바람직하게는 R1은 NHSO2Me 또는 NR4COMe, NHCONH알킬, NR4CO시클로프로필, NHSO2헤테로아릴, NHSO2NMe2, NHCONR4, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6 원 헤테로방향족 기이다. 가장 바람직하게는 R1은 NHSO2Me, NR4COMe, NHCONH알킬, 디메티옥사졸, 피리미딘 또는 피라진이다. 보다 더 바람직하게는 Rl은 NHCOMe이다.
R1 기는 인돌 고리 상의 임의 적합한 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게 상기 R1 기(들)은 5-위치 및/또는 4-위치에 있다.
바람직하게는 R2는 C1 - 6알킬 또는 수소, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 수소, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 수소이다. 가장 바람직하게는 R2는 메틸이다.
바람직하게는 R3은 퀴놀릴 또는 페닐이고, 상기 페닐은 할로겐, 알콕시, SO2R4에 의해, 보다 바람직하게는 클로로, 메톡시, 메틸술폰 또는 에틸술폰에 의해 임의로 치환된다.
치환기는 R3 기의 임의 적합한 위치 상에 존재할 수 있다. R3이 페닐인 경우, 바람직하게는 치환기(들)은 2, 3 및 4-위치에 존재한다. 가장 바람직하게는, 단일 치환기가 4-위치에 존재한다.
본 발명의 바람직한 화합물에는,
4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(5-피리미디닐)-lH-인돌-l-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-피라지닐-lH-인돌-1-아세트산;
3-[(2-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-메톡시페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-메톡시페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-트리플루오로메틸페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
3-[(8-퀴놀리닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
3-[(2-(메틸에틸)페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
5-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-1-아세트산;
4-(아세틸에틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[시클로프로필카르보닐)아미노]-2-메틸-IH-인돌-1-아세트산;
4-(벤조일아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산;
4-(아세틸아미노)-3-[(3-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[[(l-메틸-lH-이미다졸-4-일)술포닐]아미노]-lH-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
4-(아세틸아미노)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-l-아세트산;
4-(아세틸아미노)-3-[(2-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산;
4-(아세틸아미노)-2-메틸-3-[[4-(에틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산;
3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-4-(5-피리미디닐)-lH-인돌-l-아세트산;
2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-4-(2-티오페닐)-1H-인돌-1-아세트산;
4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산;
4-(3-푸라닐)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산;
2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산;
2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[3-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[2-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산;
2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(5-피리미디닐)-1H-인돌-1-아세트산;
2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(3-티오페닐)-1H-인돌-1-아세트산;
5-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산;
2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(3-피리디닐)-1H-인돌-1-아세트산;
2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-1-아세트산;
4-(아세틸아미노)-3-[(4-시아노페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산 및 그들의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물이 포함된다.
상기 화학식 I의 특정한 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 그들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 호변 이성질체 및 그들의 혼합물도 본 발명의 한 측면을 형성한다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물, 바람직하게는 염기성 부가염, 예컨대 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 마그네슘, 아연, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸디아민, 메글루민, 트로메타민 또는 프로카인, 또는 산부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다. 바람직한 염으로는 나트륨염 및 암모늄염을 들 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물 내 특정 관능기는 보호기로 보호할 필요가 있다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다. 따라서 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 1개 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)], 및 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 상세히 기재되어 있다.
또다른 면에서, 본 발명은 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IIA의 화합물을 반응시키는 단계, 및 임의로 이후
- 임의 보호기를 제거하는 단계
- 하기 에스테르 기 R17을 상응하는 산으로 가수분해하는 단계
- 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제조하는 단계
를 임의 순서로 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112011031937560-pat00002
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 동일하거나 그들의 보호된 유도체이다.
<화학식 IIA>
L-CH2CO2R17
상기 식에서, R17은 알킬기이고, L은 할로겐 원자와 같은 이탈기이다.
상기 반응은 수소화나트륨 등의 염기를 사용하여 THF와 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 기 R17에는 메틸, 에틸 또는 3차-부틸과 같은 C1 -6 알킬기가 포함된다. 적합한 L은 할로, 특히 브로모와 같은 이탈기이다. 바람직하게는 상기 화학식 IIA의 화합물은 에틸, 메틸 또는 3차-부틸 브로모아세테이트이다.
상기 에스테르기 R17의 가수분해는 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 수산화나트륨 또는 트리플루오로아세트산과 함께 교반시킴으로써 수행할 수 있다.
특정 관능기는 표준 보호기를 사용하여 보호할 필요가 있음을 이해할 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는 예를 들어, 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
하기 화학식 III의 화합물을 염화아세틸 또는 염화술포닐과 같은 아세틸화 제제와 반응시킴으로써, R1이 RSO2R 또는 NRC(O)R인 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112011031937560-pat00003
상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 에탄올과 같은 극성 용매의 존재하에 수소 및 적합한 촉매, 바람직하게는 활성탄 상의 팔라듐 또는 백금을 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112011031937560-pat00004
상기 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 V 및 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112011031937560-pat00005
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 동일하다.
바람직하게는 상기 반응을 염화술포닐 또는 하이포아염소산 tert-부틸과 같은 염소화제를 사용하여 디클로로메탄 또는 THF과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다.
상기 화학식 V 및 VI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 표준 화학을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 I의 특정 화합물은 팔라듐 촉매를 사용하여 유기주석 (스틸(Stille) 커플링) 또는 보론산 (스즈키(Suzuki) 커플링)과 반응시킴으로써 화학식 VII (식중, X = 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직하게 사용되는 촉매는 80 ℃에서 톨루엔 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중의, 트리-오르토 톨릴 포스핀과 같은 포스핀 리간드의 존재하에 테트라키스 팔라듐 트리페닐포스핀(O) 또는 팔라듐(II)아세테이트이다. 이후 R17 기는 상기 요약된 바와 같이 가수분해된다.
Figure 112011031937560-pat00006
화학식 VII의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 화학식 II의 화합물 및 화학식 IIA의 화합물로부터 제조된다.
Figure 112011031937560-pat00007
X가 할로겐인 화학식 II의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112011031937560-pat00008
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 정의된 바와 동일하다.
화학식 II의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시킨 후, 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 상기 요약된 바와 같이 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112011031937560-pat00009
상기 식에서, R1, R2 및 R3 또는 그들의 보호된 유도체는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 상기 반응은 실온에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 중의 할로겐, 바람직하게는 요오드의 존재하에 적합한 용매에서 수행한다. 화학식 IX 및 X의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약제, 특히 CRTh2 수용체 활성의 조절자로서의 활성을 가지며, PGD2 및 그의 대사물의 과도하거나 비조절된 생산에 의해 악화되거나 유발되는 인간 및 인간 이외의 동물에게서의 질병/질환의 (치유적 또는 예방적) 치료에서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 하기 질환들의 치료에 사용될 수 있다:
(1) (호흡기관) - 하기 질환을 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 간헐적 및 지속적 및 모든 경중도의 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동유발, 약물유발 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지유발 천식을 비롯한 천식, 및 그외 기도의 과잉 반응의 요인들; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 비롯한 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 사르코이드증; 농부의 폐병 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠재 섬유화 폐포염, 특발 간질성 폐렴, 섬유증 합병된 항-종양 치료 및 만성 감염(결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염을 포함)을 비롯한 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐맥관계의 맥관 및 혈전 장애, 및 폐동맥고혈압; 기도의 염증 및 분비 상태와 관련된 만성 기침, 및 의원성 기침의 치료를 비롯한 진해 활성; 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 비롯한 다년성 및 계절성 알레르기성 비염; 비측 폴립증; 감기를 비롯한 급성 바이러스성 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염.
(2) (뼈 및 관절) 하기 질환들에 대해 1차 및 2차성인 골관절염/골관절증을 포함하거나 이와 관련된 관절염, 예를 들어, 선천성 고관절 이형성증; 경추 및 허리 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스관절염 및 스틸(Still)병; 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절증을 비롯한 혈청음성 척추관절증; 패혈성 관절염 및 기타 감염 관련된 관절병증 및 골 장애, 예컨대 포트(Potts)병 및 폰셋(Poncet) 증후군을 비롯한 결핵; 요산 통풍, 칼슘 피로인산염 침착 질환, 및 칼슘 인회석 관련된 힘줄, 점액낭 및 윤활 염증을 비롯한 급성 및 만성 결정유발 윤활막염; 베체트 병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한형 경피증; 전신홍반루푸스, 혼합 결합조직병, 및 미분화 결합조직 질환; 피부근염 및 다발성 근염을 비롯한 염증성 근육병증; 류마티스성 다발성 근육통; 임의 관절 분포의 특발 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스열 및 그의 전신 합병증을 비롯한 소아 관절염; 거세포 동맥염, 다까야수(Takayasu) 대동맥염, 초그-스토라우스(Churg-Strauss) 증후군, 결절성 다발성동맥염, 현미경적 다발성동맥염을 비롯한 혈관염, 및 바이러스 감염, 과민 반응, 한랭글로불린, 및 파라단백질과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 및 가족성 아일랜드열, 기꾸찌(Kikuchi) 병; 약물유발 관절통, 건염, 및 근육병증.
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진피부염, 편평 태선, 경피성위축성 태선, 괴저농피증, 피부 사코이드증, 원판양 홍반성 루푸스, 천포창, 유사물집증, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성홍반, 피부 호산구증가증, 원형탈모증, 남성형대머리, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬(Weber-Christian) 증후군, 다형홍반; 감염성 및 비감염성 연조직염; 지방층염; 피부 림프종, 흑색종이 아닌 피부암 및 기타 이형성 병터; 고정약물발진을 비롯한 약물유발 장애.
(4) (눈) 안검염; 다년성 및 춘계 알레르기성 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균, 및 박테리아 감염을 비롯한 감염.
(5) (위장관) 설염, 치은염, 치주염; 역류성 식도염을 비롯한 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염을 비롯한 대장염, 직장염, 항문소양증; 복강 질환, 과민성 장 질환, 및 창자와 무관한 영향을 갖는 식품-관련 알러지 (예를 들면, 편두통, 비염 또는 습진).
(6) (복부) 자가면역성, 알코올성 및 바이러스성 간염을 비롯한 간염; 간의 섬유화 및 간경화; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염.
(7) (비뇨생식기) 간질성신염 및 사구체신염을 비롯한 신장염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 허너(Hunner's) 궤양을 비롯한 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페로니(Peyronie)병; 발기기능장애 (남성 및 여성 모두).
(8) (동종이식 거부반응) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후 및 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응; 또는 만성 이식편대숙주병;
(9) (CNS) 알쯔하이머병, 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 기타 치매 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성 동맥경화증 및 맥관염; 측두동맥염; 근무력증; 내장통, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비정형 안면통증, 골 관절통, 암 및 종양 침범에 의한 통증, 신경성 동통 증후군(당뇨병, 대상포진후, 및 HIV-관련 신경병증을 비롯함)을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원의 급성, 간헐 또는 지속적인 통증); 신경사르코이드증; 악성, 감염 또는 자가면역 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증.
(10) 기타 자가-면역 및 알레르기 장애; 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 그레이브스(Graves)병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반병, 호산구증가증성 근막염, 과 IgE 증후군, 항인지질증후군 포함.
(11) 염증성분 또는 면역성분과 관련된 기타 장애; 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리(Sezary)증후군, 및 부신생물 증후군 포함.
(12) (심혈관); 심장동맥순환 및 말초순환에 영향을 미치는 아테롬성 동맥경화증; 심장막염; 심근 사르코이드증을 비롯한 염증성 및 자가면역성 심근병증, 심근염; 허혈 재관류 손상; 감염성 (예를 들어, 매독)을 비롯한 심장내막염, 판막염, 및 대동맥염; 혈관염; 정맥염 및 혈전증 (부정맥 혈전증 및 정맥류성 정맥의 합병증을 비롯함)을 비롯한 근위 및 말초 정맥의 장애.
(13) (종양학) 전립샘암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 창자 및 결장암, 위암, 피부암 및 뇌암 및 골수에 영향을 미치는 악성종양 (백혈병을 비롯함) 및 림프세포증식성계, 예컨대 호즈킨병 및 비호지킨 림프종; 전이 질환 및 종양 재발, 및 부신생물 증후군의 예방 및 치료를 비롯한 암의 치료.
(14) PGD2 또는 그의 대사물의 상승된 수준과 관련된 질환.
이와 같이, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 케모킨 수용체가 CRTh2 수용체 아족에 속하는 질환을 치료하는 데 사용한다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 특정 질병은 천식, 비염, 및 PGD2 또는 그의 대사물의 수준이 상승되는 기타 질환이다. 본 발명의 화합물을 천식 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료, 특히 천식 및 비염과 같은 CRTh2에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 케모킨 수용체가 CRTh2 수용체 아족에 속하는 질환을 치료하는 데 사용한다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 특정 질병은 천식, 비염, 및 PGD2 또는 그의 대사물의 수준이 상승되는 기타 질환이다. 본 발명의 화합물을 천식 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를, 천식, 알레르기 비염, 암, COPD, 류마티스관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증 중 임의 하나를 치료하기 위한 요법 및/또는 제제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여하는 병용 요법에 관한 것이다.
특히 염증 질환인, 류마티스관절염, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식 및 알레르기 비염의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클론 항체 (예컨대, 레미케이드(Remicade), CDP-870 및 D2E7) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예컨대, 엔브렐. 레그(Enbrel. reg.)), 비선택적 COX-1/COX-2 억제제 [예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 (예컨대, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페나메이트 (예컨대, 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존), 피라졸론 (예컨대, 페닐부타존), 살리실산염 (예컨대, 아스피린)], COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브), 저투여량의 메토트렉세이트, 레푸노미드; 시클러소나이드; 히드록시클로로퀴논, d-페니실라민, 오라노핀 또는 비경구 또는 경구용 금과 같은 제제와 함께 조합할 수 있다.
또한 본 발명은, 본 발명의 화합물과 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤(zileuton); ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005의 조합에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 본 발명의 화합물과 페노티아진-3-온, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복시미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트(zafirlukast), 아브루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 류코트리엔 LTB4., LTC4., LTD4., 및 LTE4.에 대한 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 항히스타민 Hl 수용체 길항제, 예컨대 세트리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 및 클로페니르아민의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 위장보호 H2 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 α1- 및 α2-아드레날린수용체 아고니스트 혈관수축 교감신경성 제제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 사일로메타졸린 히드로클로라이드, 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 항콜린성 제제, 예컨대 이프라트로피움 브로마이드; 티오트로피움 브로마이드; 옥시트로피움 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔레제핀의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 βl- 내지 β4-아드레날린수용체 아고니스트, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤; 또는 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산닌; 나트륨 크로모글리세이트; 또는 무스카린 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 인슐린유사 성장인자 I형 (IGF-1) 유사제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 전신 부작용이 경감된 흡입 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 및 모메타손 푸오레이트의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 매트릭스 금속단백분해효소 (MMP)의 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제, 및 젤라티나아제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-12의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 케모카인 수용체 작용의 다른 조정자, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 계통의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 계통의 경의) 및 CX3CR1 (C-X3-C 계통의 경우)의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 항바이러스성 제제, 예컨대 비라셉트(Viracept), AZT, 아시클로버 및 팜시클로버, 및 발란트(Valant)와 같은 방부제 화합물의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 칼슘 채널 차단제와 같은 심혈관 제제, 지질강하제, 예컨대 스타틴, 피브레이트, 베타-차단제, 에이스(Ace) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판응집 억제제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 CNS 제제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 썰트랄린), 항-파킨슨증후군 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제 (예컨대, 셀레긴 및 라사길린), comP 억제제 (예컨대, 타스마르(Tasmar)), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 아고니스트, 도파민 아고니스트 및 신경원성 산화질소 합성효소의 억제제), 및 항-알쯔하이머병 약물 (예컨대 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트)의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판활성인자(PAF) 길항제; (iii) 인터루킨 전환효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 접착분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) MAP 키나아제 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 탈수소효소 억제제; (ix) 키닌-B.서브l.- 및 B.서브2.-수용체 길항제; (x) 항통풍 제제, 예를 들어, 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어, 알로푸리놀; (xii) 요산뇨 촉진제, 예를 들어, 프로베네시드, 술핀피라존, 및 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 전환 성장인자(TGFβ); (xv) 혈소판 유래 성장인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장인자, 예를 들어, 염기성 섬유모세포 성장인자 (bFGF); (xvii) 과립구-대식세포 집락 자극인자 (GM-CSF); (xviii) 캅사이신 크림; (xix) NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트), 및 D-4418로 구성된 군으로부터 선택된 다찌끼닌(Tachykinin) NK1 및 NK3 수용체 길항제; (xx) UT-77 및 ZD-0892로 구성된 군으로부터 선택된 엘라스타제 억제제; (xxi) TNFα 전환효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도 산화질소 합성효소 억제제 (iNOS) 또는 (xxiii) TH2 세포 상에 발현되는 화학유인물질 수용체-동종 분자의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물을 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스와 같은 골다공증 제제 및 FK-506, 라파마이신, 사이클로스포린, 아자티오프린, 및 메토트렉세이트와 같은 면역억제제와 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 골관절염의 치료를 위한 기존 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 조합하여 사용하기에 적합한 제제에는 표준 비스테로이드성 소염제 (이후 본원에서는 NSAID's로 지칭함), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 (예컨대, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페나메이트 (예컨대, 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존), 피라졸론 (예컨대, 페닐부타존), 살리실산염 (예컨대, 아스피린), COX-2 억제제 (예컨대, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브), 진통제 및 관절내 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산 (예컨대 히알간) 및 신비스크 및 P2X7 수용체 길항제가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물을 암의 치료를 위한 기존 치료제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 조합하여 사용하기에 적합한 제제에는 하기 제제들이 포함된다:
(i) 종양내과학에서 사용되는 항증식/항종양 약물 및 그의 조합물, 예컨대 알킬화 제제 (예를 들어, cis-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물 (예를 들어, 항폴린산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉스드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 젬시타빈 및 파클리탁셀 (탁솔(Taxol; 등록상표)); 항종양 항생물질 (예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔 및 탁소텔과 같은 탁소이드); 및 토포아이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신과 같은 에피포도필로톡신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항오에스트로겐 (예를 들어, 탐옥시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 오에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 바이칼루타미드, 플루타미드, 니루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어, 고세렐린, 루프로펠린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄), 및 5α-환원효소 억제제 (예를 들어, 피나스테라이드);
(iii) 암 세포 침입을 억제하는 제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장인자 기능 억제제, 예를 들어, 이러한 억제제로는 성장인자 항체, 성장인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스트쥬맵 [허셉틴(Herceptin; 상표명)] 및 항-erbbl 항체 세툭시맵 [C225]), 파르네실 전이효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예를 들어, 표피 성장인자계의 억제제 (예를 들어, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로록시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (얼로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)과 같은 EGFR 계통 티로신 키나아제 억제제), 혈소판 유래 성장인자계의 억제제 및 간세포 성장인자계의 억제제가 있다;
(v) 항혈관형성 제제, 예컨대 혈관내피 성장인자의 작용을 억제하는 제제 (예를 들어, 항-혈관 내피세포 성장인자 항체 베바시주맵 [아바스틴(Avastin; 상표명], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물) 및 다른 기작에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 제제, 예컨대 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 W0 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, W0 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어, 상기 열거된 목표물로 유도되는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 이상 유전자 (예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2)를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-유도 효소 전구약물 치료) 접근법 (예컨대 시토신 디아미나제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 접근법), 및 화학요법 또는 방사선 치료에 대한 환자의 내성을 증가시키는 요법 (예컨대 다약제 내성 유전자 요법) 등; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법 (예컨대 시토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식구 집락 자극인자의 형질감염), T-세포 에너지를 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포 (예컨대 시토카인-형질감염된 가지 세포)를 이용하는 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 이용하는 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용하는 접근법 등.
또다른 측면에서, 본 발명은 CRTh2 수용체 활성의 조절이 이로운 인간 질환 또는 질병 치료용 의약의 제조에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원의 문맥에서, 용어 "치료"에는 특별히 달리 명시하지 않는다면 "예방"도 포함된다. 용어 "치료상의" 및 "치료상으로"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.
또한 본 발명은 추가로 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타노이드가 그의 수용체 (특히 CRTh2 수용체)에 결합하는 PGD2 또는 그의 대사물에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 용매화물을 염증성 질환, 특히 건선을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기한 치료 용도의 경우에, 투여 용량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 나타나는 장애에 따라 변화할 것이다.
화학식 I의 화합물, 전구약물 및 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물은 그 자체로 사용할 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 활성 성분을 바람직하게는 0.05 내지 99 %w (중량%), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 %w, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 %w, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 %w 포함할 것이며, 모든 중량부는 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 본원에서 앞서 정의한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이제 본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이며, 달리 명시되어 있지 않다면
(i) 실시예 및 방법란에서의 표제 및 부제 화합물은 어드밴스드 케미컬 디벨럽먼트 인크사 (Advanced Chemical Development Inc, 캐나다 소재)의 ACD labs/네임 프로그램 (버전 6.0)을 사용하여 명명하였고,
(ii) 달리 명시되어 있지 않다면, 역상 분취용 HPLC는 시메트리 (Symmetry), 노바팩 (NovaPak) 또는 엑스-테라 (Ex-Terra) 역상 실리카 칼럼을 사용하여 실시하였고,
(iii) 플래시 칼럼 크로마토그래피는 정상 실리카 크로마토그래피를 의미하고,
(iv) 용매는 MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시켰고,
(v) 증발은 진공에서 회전식 증발에 의해 실시하고, 후처리 공정은 건조제 등의 잔류 고형물을 여과로 제거한 후에 실시하였고,
(vi) 달리 명시되어 있지 않다면, 작업은 상온, 즉 18 내지 25 ℃의 범위에서 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체 분위기 하에 실시하였고,
(vii) 수득량은 예시를 위해서만 제시되며 반드시 획득 가능한 최대치인 것은 아니고,
(viii) 화학식 I의 최종 생성물의 구조를 핵 (일반적으로는 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기술로 확인하였고, 양성자 자기 공명의 화학적 이동 수치는 델타 스케일로 측정하였고, 피크 다중도는 s, 단일피크; d, 2중피크; t, 3중피크; m, 다중피크; br, 넓음; q, 4중피크; quin, 5중피크로 표현하였고,
(ix) 중간체는 일반적으로 완전히 특성 분석하지는 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피 (TLC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 질량 분광측정법 (MS), 적외선 (IR) 또는 NMR 분석에 의해 측정하였고,
(x) 질량 스펙트럼 (MS)이 주어진다면, 일반적으로 모(parent) 질량을 나타내는 이온만을 기록하였으며, 11H NMR 데이터는 특징적인 주요 양성자에 대한 델타 수치의 형태로 내부 표준 물질인 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 백만분의 1 (ppm)로 제시하고,
(xi) 하기 약어들이 사용되었다.
M.p. 융점
THF 테트라히드로푸란
EtOAc 에틸아세테이트
MCPBA 메타 클로로퍼벤조산
DMF N,N-디메틸 포름아미드
MgSO4 황산마그네슘
Na2SO4 황산나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨
<실시예>
실시예 1
Figure 112011031937560-pat00010
4-( 아세틸아미노 )-3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-lH-인돌
-78 ℃로 냉각된 THF (700 ml) 중의 3-니트로아닐린 (8 g)의 교반 용액에 하이포아염소산 tert-부틸 (6.3 g)를 5 분 동안 적가하였다. 상기 반응물을 -65 ℃로 20 분 동안 가온시킨 후, THF (20 ml) 중의 용액으로서 1-[(4-클로로페닐)티오]-2-프로파논 (11.6 g)을 첨가하였다. 2 시간 후, 트리에틸아민 (8.1 ml)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 2M HC1 (aq)을 반응 혼합물에 첨가한 후 진공하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 현탁시키고 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하여 상기 부제 화합물 (5.8 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00011
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-lH-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
수소화나트륨의 교반된 현탁액 (광유 중의 60% 분산액, THF (100 ml) 중 (0.85 g))에 상기 단계 (i)의 생성물 (5.6 g)을 THF (50 ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트 (2.3 ml)를 10 분 동안 적가하였다. 2 시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 진공하에 농축하였다. 에탄올로부터의 재결정화로 상기 부제 화합물 (5 g)를 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00012
iii) 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
에탄올 (170 ml) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (2.25 g)의 현탁액을 H2 2 바 압력하 5% Pt/C (0.5 g)의 존재하에 교반하였다. 밤새 교반시킨 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공하에 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 14% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 상기 부제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00013
또한 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸아미노)-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르도 상기 반응으로부터의 생성물 (0.33g)로서 단리하였다.
Figure 112011031937560-pat00014
iv) 4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ml) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.5 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.18 ml) 및 염화아세틸 (0.1 ml)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 실리카 겔 상에서 흡착하고 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 상기 부제 화합물 (0.52 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00015
v) 4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-아세트산
THF (10 ml) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.31 g)의 용액에 NaOH (aq)의 1M 용액 (0.75 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해/현탁시켰다. 묽은 HCl (aq)을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하였다. 아세토니트릴로부터의 재결정화로 표제 화합물 (0.16 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00016
실시예 2
Figure 112011031937560-pat00017
3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -4-[( 메틸술포닐 )아미노]-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ml) 중의 상기 실시예 1 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.5 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.18 ml) 및 염화 메탄술포닐 (0.1 ml)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 밤새 환류에서 가열하였다. 디클로로메탄을 진공하에 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고 (10 ml), 반응물을 5 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 흡착하고, 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 상기 부제 화합물 (0.44 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00018
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산
상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여, 상기 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00019
실시예 3
Figure 112011031937560-pat00020
3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -4-(5- 피리미디닐 )- lH -인돌-1-아세트산
i) 4-브로모-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌
물 (80 ml) 중의 3-브로모페닐 히드라진 히드로클로라이드 (15.34 g)를 아세토니트릴 (200 ml) 중의 1-[(4-클로로페닐)티오]아세톤 (13.77 g)의 현탁액에 첨가하고 밤새 실온에서 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물이 수성 탄산수소나트륨 및 디클로로메탄 사이에 분배되었다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 잔류하는 오일을 아세트산 (70 ml)으로 처리하고 밤새 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 수산화나트륨으로 염기화시키고, EtOAc (2 회)로 추출하였다. 합한 유기물을 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgS04), 진공하에 농축하였다.
상기 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 상기 부제 화합물 (4.43 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00021
ii) 4-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)의 생성물 및 t-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 상기 실시예 1 단계 (ii)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
Figure 112011031937560-pat00022
iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(5-피리미디닐)-lH-인돌-l-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
톨루엔 (4 ml) 중의 상기 단계 (ii)의 생성물 (500 mg)의 용액/현탁액에 에탄올 (1 ml), 5-피리미디닐-보론산 (133 mg), 2M 탄산나트륨 (1.5 ml) 및 마지막으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (125 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 일 동안 100 ℃에서 가열하였다. 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 2:1 헥산:EtOAc)에 의한 정제로 상기 부제 화합물을 주황색 고형물 (140 mg)로서 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00023
iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(5-피리미디닐)-lH-인돌-1-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 역상 hplc (용리액으로서 MeCN/NH3 (aq))에 의한 정제에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00024
실시예 4
Figure 112011031937560-pat00025
3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -4- 피라지닐 - lH -인돌-l-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-피라지닐-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
톨루엔 (4 ml) 중의 실시예 3 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.4 g)의 용액에 2-트리부틸스탄닐피라진 (0.32 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 상에서 흡착하고 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (160 mg)를 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00026
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-피라지닐-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 분취용 hplc (용리액으로서 MeCN/NH3 (aq))에 의한 정제에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00027
실시예 5
Figure 112011031937560-pat00028
3-[(2- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]- lH -인돌-l-아세트산
i) 2-메틸-5-니트로-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
2-메틸-5-니트로-lH-인돌 (5.3 g)을 디메틸 포름아미드 (20 ml) 중에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 (1.2 g)을 첨가하여, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (6.8 g)를 한번에 전부 첨가하자 침전물이 형성되기 시작하였다. 혼합물을 1% 수성 아세트산으로 켄칭시키고, 여과에 의해 침전물을 수거하고, 물로 철저하게 세척하고, 디에틸 에테르로 분쇄하고 진공하에 건조시켜서 상기 순수한 부제 생성물 (6.2 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00029
ii) 5-아미노-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
탄소(charcoal) 상의 10% 팔라듐 (0.6 g)의 존재하에 에탄올 (600 ml) 중의 2-메틸-5-니트로-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르 (6.2 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 3 바에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 상기 부제 화합물을 분홍색 점성 오일 (5.3 g)로서 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00030
iii) 2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
염화 메탄술포닐 (1.15 g)을 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.7 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml) 중의 5-아미노-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르 (2.3 g)의 용액에 첨가하고, 분홍색 점성 오일로서 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (Na2S04), 증발시켜서 조 고형물을 수득하였다. 이를 실리카 (용리액으로서 40:1 디클로로메탄/에틸 아세테이트)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 부제 화합물을 분홍색 고형물 (1.4 g)로서 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00031
iv) 3-[(2-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르 (0.31 g) 및 2-클로로벤젠티올 (0.27 g)을 디메틸 포름아미드 (3 ml)에 용해시킨 후, 요오드 (0.30 g)를 첨가하고, 상기 모두를 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 티오황산나트륨 (50 ml)에 붓고 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 물로 세정하고, 진공하에 건조시켜 에탄올로부터 재결정화시켰다. 결정을 수거하여 이소헥산으로 세정하고 진공하에 건조시켜 상기 부제 화합물 (0.20 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00032
v) 3-[(2-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하되 재결정화는 필요하지 않았다 (0.10 g).
Figure 112011031937560-pat00033
실시예 6
Figure 112011031937560-pat00034
3-(3- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]- lH -인돌-l-아세트산
i) 3-[(3-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 5 단계 (iv)의 생성물 및 3-클로로벤젠티올을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다 (0.34 g).
Figure 112011031937560-pat00035
ii) 3-[(3-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 6 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00036
실시예 7
Figure 112011031937560-pat00037
3-(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 5 단계 (iv)의 생성물 및 4-클로로벤젠티올을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00038
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00039
실시예 8
Figure 112011031937560-pat00040
3-[(3- 메톡시페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]- lH -인돌-l-아세트산
i) 3-[(3-메톡시페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 5 단계 (iv)의 생성물 및 3-메톡시벤젠티올을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00041
ii) 3-[(3-메톡시페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (v)의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00042
실시예 9
Figure 112011031937560-pat00043
3-[(4- 메톡시페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-메톡시페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 5 단계 (iv)의 생성물 및 4-메톡시벤젠티올을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00044
ii) 3-[(4-메톡시페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00045
실시예 10
Figure 112011031937560-pat00046
3-[(2- 트리플루오로메틸페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]- lH -인돌-l-아세트산
i) 3-[(2-트리플루오로메틸페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 5 단계 (iv)의 생성물 및 2-트리플루오로메틸벤젠티올을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00047
ii) 3-[(2-트리플루오로메틸페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00048
실시예 11
Figure 112011031937560-pat00049
3-[(8- 퀴놀리닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(8-퀴놀리닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 5 단계 (iv)의 생성물 및 8-퀴놀린티올을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00050
ii) 3-[(8-퀴놀리닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00051
실시예 12
Figure 112011031937560-pat00052
3-[(2-( 메틸에틸 ) 페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]- lH -인돌-l-아세트산
i) 3-[(2-(2-메틸에틸)페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 5 단계 (iv)의 생성물 및 2-(2-메틸에틸)벤젠티올을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00053
ii) 3-[(2-(2-메틸에틸)페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00054
실시예 13
Figure 112011031937560-pat00055
5-( 아세틸아미노 )-3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -1H-인돌-1-아세트산
i) 5-(아세틸아미노)-2-메틸-lH-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
염화아세틸 (0.10 g)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (10 ml) 및 트리에틸아민 (0.2 ml) 중의 실시예 5 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.28 g)의 용액에 첨가하고 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (Na2S04), 칼럼 크로마토그래피 (1:1 이소-헥산/에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 상기 부제 화합물을 분홍색 분말 (0.19 g)로서 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00056
ii) 5-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (0.19 g) 및 4-클로로벤젠티올 (0.20 g)을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 상기 혼합물을 수성 티오황산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 상기 부제 화합물을 분홍색 고형물 (0.13 g)로서 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00057
iii) 5-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00058
실시예 14
Figure 112011031937560-pat00059
4-( 아세틸에틸아미노 )-3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸아미노)-2-메틸-lH-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 1 단계 (iii)으로부터의 부산물을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00060
ii) 4-(아세틸에틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 단계 (i)로부터의 생성물에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00061
실시예 15
Figure 112011031937560-pat00062
3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-4-[( 시클로프로필카르보닐 )아미노]-2- 메틸 -1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 1 단계 (iii)으로부터의 생성물 및 염화 시클로프로필카르보닐을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00063
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[시클로프로필카르보닐)아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
상기 부제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00064
실시예 16
Figure 112011031937560-pat00065
4-( 벤조일아미노 )-3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 - lH -인돌-l-아세트산
i) 4-(벤조일아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 1 단계 (iii)으로부터의 생성물 및 염화벤조일을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00066
ii) 4-(벤조일아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00067
실시예 17
Figure 112011031937560-pat00068
4-( 아세틸아미노 )-3-[(3- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -1H-인돌-1-아세트산
i) 4-(아세틸아미노)-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
티오살리실산 (351 mg)을 트리플루오로아세트산 (10 ml) 중의 실시예 1 단계 (iv)의 생성물 (474 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 60 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 (aq) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 50% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 상기 부제 화합물 (0.13 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00069
ii) 4-(아세틸아미노)-3-[(3-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
상기 부제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (0.11 g) 및 3-클로로벤젠티올 (0.048 g)을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조한 후, 분취용 hplc (용리액 MeCN/NH3 (aq))에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00070
실시예 18
Figure 112011031937560-pat00071
3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-4-[[(디메틸아미노) 술포닐 ]아미노]-2- 메틸 - lH -인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
트리에틸아민 (55 ㎕) 및 염화 디메틸술파모일 (43 ㎕)을 아세토니트릴 (5 ml) 중의 실시예 1 단계 (iv)로부터의 생성물 (150 mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 가열하고, 실리카 상에서 흡착하고 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (95 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00072
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00073
실시예 19
Figure 112011031937560-pat00074
3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -4-[[(l- 메틸 - lH - 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]아미노]-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[[(l-메틸-lH-이미다졸-4-일)술포닐]아미노]-lH-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
트리에틸아민 (75 ㎕) 및 1-메틸-lH-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (96 mg)를 아세토니트릴 (20 ml) 중의 실시예 1 단계 (iii)의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 실리카 상에서 흡착하고 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 70% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물을 오일 (245 mg)로서 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00075
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[[(1-메틸-lH-이미다졸-4-일)술포닐]아미노]-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00076
실시예 20
Figure 112011031937560-pat00077
3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-4-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-2- 메틸 - lH -인돌-l-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 1 단계 (iii)으로부터의 생성물 및 (디메틸아미노)-아세틸 클로라이드, 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
Figure 112011031937560-pat00078
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00079
실시예 21
Figure 112011031937560-pat00080
4-( 아세틸아미노 )-2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]- lH -인돌-1-아세트산
i) 4-(메틸술포닐)벤젠티올
1-플루오로-4-(메틸술포닐)벤젠 및 나트륨 비술피드 (10 g)를 80 ℃에서 2 시간 동안 NMP (10 ml) 중에서 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 세척하고, 진한 염산으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 증발시켜 상기 부제 화합물을 수득하였고, 이를 특성화시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
ii) 4-(아세틸아미노)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 실시예 17 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법을 사용하여 제조하고, 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산에서 66% EtOAc/헥산으로 증가하는 용리액)에 의해 정제하여 상기 부제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00081
iv) 4-(아세틸아미노)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00082
실시예 22
Figure 112011031937560-pat00083
4-( 아세틸아미노 )-3-[(2- 클로로페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 -1H-인돌-1-아세트산
4-(아세틸아미노)-3-[(2-클로로페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 17 단계 (i)로부터의 생성물 및 2-클로로티오페놀을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하고, 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 최종 생성물을 실시예 1 단계 (v)에 요약된 바와 같이 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00084
실시예 23
Figure 112011031937560-pat00085
4-( 아세틸아미노 )-2- 메틸 -3-[[4-( 에틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]-1H-인돌-1-아세트산
i) 4-(아세틸아미노)-2-메틸-3-[[4-(에틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 17 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-(에틸술포닐)벤젠티올을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 분취용 hplc (용리액 MeCN/NH3 (aq))에 의해 정제하였다.
Figure 112011031937560-pat00086
실시예 24
Figure 112011031937560-pat00087
3-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]-4-[[( 에틸아미노 )카르보닐]아미노]-2- 메틸 - lH -인돌-l-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
에틸 이소시아네이트 (32 ㎕)를 디클로로메탄 (10 ml) 중의 실시예 1 단계 (iii)의 생성물 (150 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 일 동안 교반한 후 환류에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 상에서 흡착하고 칼럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/헥산에서 50% EtOAc/헥산으로 증가하는 용리액)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00088
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 실시예 1 단계 (v)의 방법 및 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00089
실시예 25
Figure 112011031937560-pat00090
3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]-4-(5- 피리미디닐 )-1H-인돌-1-아세트산
i) 4-브로모-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌
상기 부제 화합물을 실시예 21 단계 (i)로부터의 생성물 (0.89 g) 및 4-브로모인돌 (0.96 g)을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리액으로서 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 상기 부제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00091
ii) 4-브로모-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-1-아세트산
나트륨 t-부톡시드 (1.37 g)를 DMF (20 ml) 중의 상기 단계 (i) (2.4 g)로부터의 생성물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (0.86 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서 1M 수산화나트륨 (10 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 ml)로 희석시키고, EtOAc (50 ml)로 세척하고, 2M 염산으로 산성화시키고 생성된 고형물을 여과하고 건조시키겨 상기 부제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00092
iii) 3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-4-(5-피리미디닐)-lH-인돌-l-아세트산
상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.4 g), 페닐보론산 (0.17 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (100 mg) 및 2M 수성 탄산수소나트륨 (2 ml)을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고 환류에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgS04), 여과하고 진공하에 증발시키고, 잔류물을 hplc에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00093
실시예 26
Figure 112011031937560-pat00094
2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]-4-(2- 티오페닐 )-1H-인돌-1-아세트산
i) l-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]아세톤
실시예 21 단계 (i)로부터의 생성물 (3.4 g)을 아세톤 (100 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (3.0 g)을 첨가한 후, 클로로아세톤 (1.5 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 농축하고, EtOAc 및 물 사이로 분배하고, 건조시키고 (MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리액으로서 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 상기 부제 화합물 (2.6 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00095
ii) 4-브로모-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (1.6 g) 및 3-브로모페닐 히드라진 히드로클로라이드 (1.47 g)를 사용하여 실시예 3 단계 (i)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피(용리액으로서 30% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00096
iii) 4-브로모-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)의 생성물 및 t-부틸브로모아세테이트를 사용하여 실시예 1 단계 (ii)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피 (용리액으로서 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00097
iv) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-4-(2-티오페닐)-lH-인돌-l-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
팔라듐 아세테이트 (24 mg), 트리-오르토 톨릴포스핀 (64 mg) 및 메탄올 (6 ml)의 혼합물을 질소 하에 10 분 동안 교반하였다. 메탄올 (10 ml) 중의 상기 단계 (ii)의 생성물에 이어서 탄산나트륨 (1.12 g) 및 티오펜-2-보론산 (0.68 g)을 첨가하였다. 45 분 동안 80 ℃에서 교반한 후, 추가로 메탄올 (1 ml) 중의 팔라듐 아세테이트 (24 mg) 및 트리-오르토 톨릴포스핀 (64 mg)에 이어서 티오펜-2-보론산 (0.2 g) 및 톨루엔 (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 (MgS04), 진공하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 수산화나트륨 (5 ml)으로 처리하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00098
실시예 27
Figure 112011031937560-pat00099
4-(3,5-디메틸-4- 이속사졸릴 )-2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]- lH -인돌-1-아세트산
실시예 26 단계 (ii)의 생성물 및 3,5-디메틸이속사졸릴-4-보론산을 사용하여 실시예 26 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피 (용리액 MeCN/NH3 (aq))를 사용하여 정제하여 상기 표제 화합물 (6 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00100
실시예 28
Figure 112011031937560-pat00101
4-(3- 푸라닐 )-2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]-1H-인돌-1-아세트산
i) 4-(3-푸라닐)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 27 단계 (i)의 생성물 및 푸란-3-보론산을 사용하여 실시예 26 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 특성화하지 않고 하기 단계 (ii)에서 사용하였다.
ii) 4-(3-푸라닐)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 hplc (용리액 MeCN/NH3 (aq))를 사용하여 정제하여 상기 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00102
실시예 29
Figure 112011031937560-pat00103
2- 메틸 -4-[( 메틸술포닐 )아미노]-3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]- lH -인돌-l-아세트산
i) 2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산
티오살리실산 (0.35 g)을 TFA (10 ml) 중의 실시예 2 단계 (i)로부터의 생성물 (0.47 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. TFA를 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리액으로서 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (0.16 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00104
ii) 2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 실시예 21 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00105
iii) 2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노l-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하고 에탄올로부터 재결정화하여 상기 표제 화합물을 연분홍색 고형물 (75 mg)로서 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00106
실시예 30
Figure 112011031937560-pat00107
2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]-3-[[3-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]- lH -인돌-l-아세트산
i) O-[3-(메틸술포닐)페닐]카르바모티오산, 디메틸 에스테르
수소화나트륨 (0.33 g)을 DMF (10 ml) 중의 3-(메틸술포닐)페놀의 용액에 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 염화 디메틸카르바모티오산 (1.1 g)을 첨가하고 반응물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리액으로서 30-50% 에테르/헥산)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00108
ii) S-[3-(메틸술포닐)페닐]카르바모티오산, 디메틸 에스테르
상기 단계 (i) (1.1 g)로부터의 생성물을 N,N-디메틸아닐린 (3 ml)에 용해시키고 220 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2M 염산에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 2M 염산 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 진공하에 증발시켰다. 유성 잔류물을 에테르로 처리하여 상기 부제 화합물을 백색 고형물 (0.9 g)로서 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00109
iii) 3-(메틸술포닐)벤젠티올
상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.9 g)을 2M 수산화나트륨 (70 ml) 중에 현탁시키고 환류에서 1.5 시간 동안 가열하여 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgS04), 증발시켜서 상기 부제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00110
iv) 2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[3-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.22 g) 및 실시예 5 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하고 에탄올로부터 재결정화하였다.
Figure 112011031937560-pat00111
v) 2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[3-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 염기성 용액을 0.5M 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 상기 표제 화합물 (0.19 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00112
실시예 31
Figure 112011031937560-pat00113
2- 메틸 -5-[( 메틸술포닐 )아미노]-3-[[2-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]- lH -인돌-1-아세트산
i) l-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠
물 (85 ml) 중의 옥손 (17 g)의 용액을 아세토니트릴 (85 ml) 중의 2-플루오로티오아니솔의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 상기 부제 화합물 (5.9 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00114
ii) 2-(메틸술포닐)벤젠티올
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)의 생성물 (5.4 g)을 사용하여 실시예 26 단계 (i)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00115
iii) 2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[2-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (1.3 g) 및 실시예 5 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.6 g)을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피 (용리액으로서 50-67% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (0.18 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00116
v) 2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[2-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산
상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 염기성 용액을 0.5M 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00117
실시예 32
Figure 112011031937560-pat00118
2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]-5-(5- 피리미디닐 )-1H-인돌-1-아세트산
i) 5-브로모-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌
상기 부제 화합물을 실시예 26 단계 (i)로부터의 생성물 (2.5 g) 및 4-브로모페닐 히드라진 히드로클로라이드 (2.3 g)를 사용하여 실시예 3 단계 (i)의 방법에 의해 제조하였다. 반응 혼합물을 절반의 부피로 증발시키고 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켜서 상기 부제 화합물 (2.2 g)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00119
ii) 5-브로모-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (ii)의 방법에 의해 제조한 후, 생성물을 크로마토그래피 (용리액으로서 33-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.
Figure 112011031937560-pat00120
iii) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(5-피리미디닐)-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)의 생성물 및 피리미딘-5-보론산을 사용하여 실시예 3 단계 (iii)의 방법에 의해 제조하였다. 특성화시키지 않고 다음 단계 (iv)을 진행하였다.
iv) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(5-피리미디닐)-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 염기성 용액을 0.5M 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜서 상기 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00121
실시예 33
Figure 112011031937560-pat00122
2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]-5-(2- 티오페닐 )-1H-인돌-1-아세트산
i) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(3-티오페닐)-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)의 생성물 및 티오펜-2-보론산을 사용하여 실시예 3 단계 (iii)의 방법에 의해 제조하였다. 추가의 특성화 없이 사용하였다.
ii) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(2-티오페닐)-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 염기성 용액을 0.5M 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시킨 후, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00123
실시예 34
Figure 112011031937560-pat00124
5-(3,5-디메틸-4- 이속사졸릴 )-2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]- lH -인돌-1-아세트산
i) 5-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)의 생성물 및 3,5-디메틸이속사졸릴-4-보론산을 사용하여 실시예 3 단계 (iii)의 방법에 의해 제조하였다. 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
ii) 5-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 염기성 용액을 0.5M 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고 생성된 침전물을 여과하고, 건조시키고 시클로헥산/에탄올로부터 재결정화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00125
실시예 35
Figure 112011031937560-pat00126
2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]-5-(3- 피리디닐 )-1H-인돌-1-아세트산
i) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(3-피리디닐)-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)의 생성물 및 피리딘-3-보론산을 사용하여 실시예 3 단계 (iii)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011031937560-pat00127
ii) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(3-피리디닐)-1H-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 염기성 용액을 0.5M 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜서 상기 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00128
실시예 36
Figure 112011031937560-pat00129
2- 메틸 -3-[[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 티오 ]-5-( lH - 피라졸 -4-일)- lH -인돌-l-아세트산
i) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)의 생성물 및 (lH-피라졸-4-일)-보론산을 사용하여 실시예 3 단계 (iii)의 방법에 의해 제조하고, 특성화하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
ii) 2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(lH-피라졸-4-일)-lH-인돌-1-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 염기성 용액을 0.5M 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜서 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00130
실시예 37
Figure 112011031937560-pat00131
4-( 아세틸아미노 )-3-[(4- 시아노페닐 ) 티오 ]-2- 메틸 - lH -인돌-l-아세트산
i) 4-(아세틸아미노)-3-[(4-시아노페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 13 단계 (i)로부터의 생성물 (330 mg) 및 4-머캡토벤조니트릴 (330 mg)을 사용하여 실시예 5 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 3% EtOAc/디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 상기 부제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00132
ii) 4-(아세틸아미노)-3-[(4-시아노페닐)티오]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산
상기 표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (v)의 방법에 의해 제조하였다. 염기성 용액을 0.5M 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011031937560-pat00133
약리 데이타
리간드 결합 분석
비활성(specific activity)이 100-210 Ci/mmol인 [3H]PGD2를 퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈사 (Perkin Elmer Life Sciences)로부터 구입하였다. 다른 모든 화학물질은 분석 등급이었다.
rhCRTh2/Gα16을 발현하는 HEK 세포를, 10％ 우태아 혈청 (하이클론사 (HyClone)), 1 mg/ml 제네티신, 2mM L-글루타민 및 1％ 비-필수 아미노산을 함유하는 DMEM에서 일상적인 절차로 유지하였다. 막 제조를 위해, 2 층 조직 배양기 (피셔사 (Fisher), 카탈로그 번호: TKT-170-070E)에서 형질감염된 점착성 HEK 세포를 전면 증식시켰다. 배양 기간 중 마지막 18 시간 동안, 500mM 나트륨 부티레이트를 첨가하여 최대 수준의 수용체 발현을 유도하였다. 점착성 세포를 인산염 완충 염수 (PBS, 세포 배양기 1 개 당 50 ml)로 1회 세척하고, 세포 배양기 1 개 당 50 ml의 빙냉 막 균질화 완충액 [20mM HEPES (pH 7.4), 0.1mM 디티오트레이톨, 1mM EDTA, 0.1mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드 및 1OO ㎍/ml 바시트라신 (bacitracin)]을 첨가하여 세포를 떼어냈다. 4 ℃에서 220xg로 10 분 동안 원심분리하여 세포를 펠렛이 되게 하고, 원래 부피의 절반에 해당하는 양의 신선한 막 균질화 완충액에 재현탁하고, 튜브를 항상 얼음에 유지하면서 폴리트론 (Polytron) 균질화기를 20 초씩 2 회 작동시켜 세포를 파쇄하였다. 4 ℃에서 220xg로 10 분 동안 원심분리하여 파쇄되지 않은 세포를 제거하고, 4 ℃에서 90000xg로 30 분 동안 원심분리하여 막 분획을 펠렛이 되게 하였다. 사용된 세포 배양기 1 개 당 막 균질화 완충액 4 ml에 최종 펠렛을 재현탁하고, 단백질 함량을 측정하였다. 막은 적당히 분취하여 -80 ℃에 보관하였다.
모든 분석은 코닝사 (Corning)의 투명 바닥 백색 96-웰 NBS 플레이트 (피셔사)에서 수행하였다. 분석하기 전에, CRTh2를 함유하는 HEK 세포막을 SPA PVT WGA 비드 (아머샴사 (Amersham))에 코팅하였다. 코팅을 위해, 비드 1 mg에 대해 막 단백질의 농도가 통상 25 ㎍이 되도록 막을 비드와 함께 인큐베이션하되, 이 과정은 4 ℃에서 밤새 일정하게 교반하면서 수행하였다 (최적 코팅 농도는 각각의 막 배치 (batch)에 대해 결정하였다). 비드를 원심분리 (4 ℃에서 800xg로 7 분 동안)로 펠렛이 되게 하고, 분석 완충액 (5mM 염화마그네슘을 함유하는 50mM HEPES, pH 7.4)으로 1 회 세척하고, 마지막으로 비드 농도가 10 mg/ml이 되도록 분석 완충액에 재현탁하였다.
각각의 분석물은 분석 완충액 중의 6.25nM [3H]PGD2 20 ㎕, 분석 완충액 중의 막 포화된 SPA 비드 20 ㎕, 및 화합물 용액 또는 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2 (DK-PGD2, 비-특이적 결합 측정용, 케이맨 케미칼사 (Cayman chemical company)) 10 ㎕를 함유하였다. 화합물 및 DK-PGD2를 DMSO에 용해하고, 동일한 용매 중에서 원하는 최종 농도의 100배로 희석하였다. 분석 완충액을 첨가하여 DMSO의 최종 농도를 10％가 되게 하고 (이 시점에서 화합물은 원하는 최종 농도의 10 배임), 이 용액을 분석용 플레이트에 첨가하였다. 분석용 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, 왈락 마이크로베타 (Wallac Microbeta) 액체 섬광 계수기에서 계수하였다 (웰 1 개 당 1 분).
상기 분석에 따르면, 화학식 I의 화합물은 PGD2의 CRTh2에 대한 결합 저해 효과를 가지고, 그의 IC50 값은 10 μM 미만이었다. 구체적으로, 실시예 14의 pIC50은 6.65이었고, 실시예 26의 pIC50은 8.35이었으며, 실시예 34의 pIC50은 9.4이었다.

Claims (1)

  1. 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(5-피리미디닐)-1H-인돌-l-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-피라지닐-lH-인돌-1-아세트산;
    3-[(2-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
    3-[(3-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
    3-[(3-메톡시페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-메톡시페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
    3-[(2-트리플루오로메틸페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
    3-[(8-퀴놀리닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
    3-[(2-(메틸에틸)페닐)티오]-2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-lH-인돌-l-아세트산;
    5-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    4-(아세틸에틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    4-(벤조일아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    4-(아세틸아미노)-3-[(3-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-[[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    4-(아세틸아미노)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    4-(아세틸아미노)-3-[(2-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    4-(아세틸아미노)-2-메틸-3-[[4-(에틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-2-메틸-lH-인돌-l-아세트산;
    3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-4-(5-피리미디닐)-1H-인돌-l-아세트산;
    2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-4-(2-티오페닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-l-아세트산;
    4-(3-푸라닐)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-1-아세트산;
    2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-lH-인돌-l- 아세트산;
    2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[3-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-3-[[2-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(5-피리미디닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(2-티오페닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    5-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(3-피리디닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-1-아세트산;
    4-(아세틸아미노)-3-[(4-시아노페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그들의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
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