JP4588018B2

JP4588018B2 - 新規化合物

Info

Publication number: JP4588018B2
Application number: JP2006508006A
Authority: JP
Inventors: ギャリー・パイロードー; ルクサナ・ラスル; スティーブン・トム
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-04-07
Filing date: 2004-04-06
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2024-04-06
Also published as: EP1636175A1; EP1636175B1; ES2314389T3; DE602004017174D1; US20060211765A1; ATE411280T1; WO2004089884A1; JP2006522117A; SE0301009D0

Description

発明の詳細な説明

本発明は呼吸器障害の処置に有用な医薬化合物としての置換フェノキシ酢酸、それを含有する医薬組成物、およびその製造法に関する。

欧州特許公開ＥＰＡ１１７０５９４は、オーファン受容体ＣＲＴＨ２のリガンドであるプロスタグランジンＤ２が仲介する病的状態の処置に有用な化合物の同定法について記載している。英国特許ＧＢ１３５６８３４は、抗炎症、鎮痛および解熱活性を有するといわれる一連の化合物を開示している。ある種のフェノキシ酢酸類がＣＲＴＨ２レセプターにて活性であることが判明し、結果として、喘息およびＣＯＰＤなどの種々の呼吸器疾患の処置に有用である可能性があると期待される。

従って、第一の局面において、本発明は式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する：

[式中、
ＸはＣ_１−６アルキルまたはＯＲ^６またはＯＲ^１７である；
Ｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^３、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯＲ^３、ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^３、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルから選択されるものであり、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、ＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ただし、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている；

Ｚはアリールまたは環Ａであり、Ａは１個以上の窒素原子を含む６員ヘテロ環状芳香環であるか、または１個以上のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む６,６もしくは６,５−縮合二環式環でもよく、該アリールまたは環Ａすべては、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^９、ＯＲ^９、ＳＲ^９、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＨＣＯＲ^９、ＮＲ^９ＣＯＲ^９、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換され、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ただし、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている；

Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル基を表し、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ただし、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている；
または

Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ^６から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望により１個以上のＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロゲンによって置換されている３〜８員環を形成し得る；
Ｒ^３は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ただし、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換され得るＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルを表す；

Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ただし、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている；
または

Ｒ^４およびＲ^５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(ただし、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ^８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはＣ_１−３アルキルによって置換されている３〜８員の飽和へテロ環状環を形成し得る；

Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表わす；
Ｒ^８は水素、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣＯＮＲ^６Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである；

Ｒ^９はアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルを表わし、後者の２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ただし、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換され得る；

Ｒ^１０およびＲ^１１は独立して、アリールもしくはヘテロアリール、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルを表わし、後者の２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ただし、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている；
または

Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(ただし、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ^８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルによって置換されている３〜８員の飽和へテロ環状環を形成し得る]。
Ｒ^１７は１個以上のハロゲン原子によって置換されているＣ_１−６アルキルである。

アリールの例はフェニルおよびナフチルである。
ヘテロアリールは５〜７員の芳香環と定義されるか、または所望によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む６,６−または６,５−縮合二環式環であり得る。二環式環は炭素もしくは窒素を介して連結可能であり、５員もしくは６員環を介して結合し得るものであり、また全飽和もしくは部分飽和であり得る。

その例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールとアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンおよび１,２−メチレンジオキシベンゼンを含む。

アリールまたはヘテロアリール基は、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^９、ＯＲ^９、ＳＲ^９、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＨＣＯＲ^９、ＮＲ^９ＣＯＲ^９、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換可能であり、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ただし、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている。

基Ａは１個以上の窒素原子を含む６員のヘテロ環状環であるか、または１個以上のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む６,６−または６,５−縮合二環式環でもよい。適当な環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、フタラジンおよびキナゾリンを含む。

本明細書の文脈において、特に断りのない限り、アルキルもしくはアルケニル基または置換基中のアルキルもしくはアルケニル部分は直鎖状でも分枝状でもよい。
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１０、Ｒ^１１について定義したヘテロ環状環は、飽和のヘテロ環を意味し、例えば、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを包含する。置換基は当該環の炭素または適切な窒素原子上に存在し得る。

好ましくは、ＸはＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、より好ましくは、メチル、エチルまたはメトキシである。
好ましくは、Ｙは水素である。
好ましくは、Ｚは所望により上記定義のように置換されているフェニルである。１個以上の置換基が存在し得る。Ｚ基すべてについて好適な置換基は、本明細書に例示した置換基を含み、とりわけ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、シアノおよびＳＯ_２Ｒ^９である。最も好ましいＺはフェニルであるか、またはＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＥｔもしくはＣＮから選択される単一の置換基によって１置換されているか、またはＳＯ_２Ｅｔおよびメチルによって２置換されているフェニルである。
好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素またはＣ_１−３アルキルである。より好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は共に水素であるか、または一方が水素で、他方がメチルである。

本発明の好適な化合物は：
[(５−メチルビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸；
{[５−エチル−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
{[４'−(エチルスルホニル)−５−メトキシビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
[[４−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２',５−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(エチルスルホニル)−２',５−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
２−[[３'−シアノ−５−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
２−[[２'−フルオロ−５'−シアノ−５−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
およびその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を含む。

本発明のある種の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(Ｉ)で示される化合物のすべての幾何学的および光学的異性体、およびラセミ体をも含むその混合物を包含する。互変異性体およびその混合物も本発明の一局面を形成する。

上記式(Ｉ)の化合物は医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物、好ましくは塩基性付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインなどとの塩、または酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などに変換し得る。

本発明の製法において、原料試薬または中間体化合物におけるある種の官能基は、保護基により保護する必要があり得ることを当業者なら認識するであろう。従って、式(Ｉ)で示される化合物の製造では、適切な段階で、１つ以上の保護基の除去を伴い得る。官能基の保護および脱保護については、「有機化学における保護基」(‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973))および「有機合成における保護基」(‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999))にすべて記載されている。

式(Ｉ)で示される化合物は、式(II)：

(式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(I)での定義の通りであるか、またはその保護誘導体である)
で示される化合物と、式(III)：

(式中、Ｒ^１およびＲ^２は式(I)での定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；Ｒ^１２はＨまたはＣ_１−Ｃ_１０アルキル基である；また、Ｌは脱離基である)
で示される化合物とを反応させ、次いで、以下の反応をいずれかの順序で所望により実施することにより製造し得る：
・保護基の除去
・エステル基Ｒ^１２を対応する酸に加水分解
・スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化
・医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の形成。

反応はＤＭＦなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基を用い実施し得る。適当な基Ｒ^１２はメチル、エチルまたはtert−ブチルなどのＣ_１−６アルキル基である。適当なＬはハロなどの脱離基、とりわけ、塩素または臭素である。Ｌはまた、例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを用いる、化合物(II)との光延反応を実施し得るようなヒドロキシでもよい。

エステル基Ｒ^１２の加水分解は常套の手法により、例えば、メチルおよびエチルエステルを水性水酸化ナトリウムで処理すること、およびtert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸などの酸で処理することなどにより実施し得る。

式(II)で示される化合物は、式(IＶ)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物とを鈴木カップリング反応を介して反応させ、次いで、Ｒ^１３がＨではない場合に、Ｒ^１３の脱保護に付すことにより製造し得る：

(式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)での定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；Ｒ^１３はＨまたは適当な保護基、例えば、ベンジルである；Ｌ^１はヨウ化物、臭化物、塩化物またはトリフラートである；また、Ｒ^１４およびＲ^１５はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基であるか、またはＲ^１４およびＲ^１５が一緒になって、所望により１個以上のＣ_１−Ｃ_３アルキルによって置換されている５員または６員環を形成し得る)。

反応はジオキサンなどの適当な溶媒中、[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒およびフッ化セシウムなどの塩基を用い、好ましくは高温で実施し得る。

式(IＶ)で示される化合物は、式(ＶI)で示される化合物から、スキームＩに示すように、有機金属化合物(ＶII)の形成、引き続いてホウ酸エステルとの反応により製造し得る。

(式中、Ｘ、Ｙは式(Ｉ)での定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；Ｒ^１３は式(IＶ)に定義のとおりである；Ｅは水素またはハロゲンである；また、ＭはＮａまたはＬｉなどの金属である)
例えば、Ｒ^１３がベンジルであり、Ｅが臭素である場合、ブチルリチウムを用いて中間体(ＶII)(式中、Ｍ＝Ｌｉ)を形成し得る。反応はジエチルエーテル中、−７８℃で実施し、ホウ酸トリメチルなどのホウ酸エステルで反応停止させる。

式(IＶ)で示される化合物はまた、式(ＶIII)で示される化合物と適当なホウ素エステル、例えば、(IＸ)または(Ｘ)とのパラジウム触媒カップリングによっても製造し得る。

(式中、Ｘ、ＹおよびＲ^１３は上記定義のとおりであり、Ｇはハロゲンまたはトリフラートである)

式(II)で示される化合物はまた、鈴木カップリング法を用いる式(ＸI)で示される化合物と式(ＸII)で示される化合物との反応によっても製造し得る。

(式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１３、Ｌ^１、Ｒ^１４およびＲ^１５は上記定義のとおりである)
式(ＸI)および(ＸII)の化合物は上記と同じ方法により造り得る。

式(II)においてＺ＝ヘテロアリールである化合物は、環合成により製造し得る；例えば、式(ＸIII)の化合物は式(ＸIＶ)の化合物と式(ＸＶ)の化合物との反応により形成し得る。

Ｘ、ＹおよびＲ^１３は上記定義のとおりであり、Ｒ^１６は式(Ｉ)での定義のとおりＺ上の置換基であるか、またはその保護誘導体である。反応はエタノールなどの溶媒中、還流下に実施し得る；また、式(ＸＶ)の化合物が塩である場合、ナトリウムエトキシドなどの塩基を使用し得る。

Ｒ^１６がＳ−アルキル基である場合、これをさらにＤＣＭ中、ＲＴ(室温)で、mcpba などの酸化剤により、スルホキシドまたはスルホンに酸化することにより調製することができる。次いでこのものは、式１のＺについて定義した適切な求核体と置き換えることができる。

上記工程の順序は変更可能であり、例えば、式(ＸＶI)で示される化合物はまた、鈴木カップリングを用いる式(ＸＶII)で示される化合物と式(ＸII)で示される化合物との反応によっても製造し得る。

式(Ｉ)で示される化合物は、上記の鈴木カップリング法を用い、式(ＸＶIII)で示される化合物(式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１２、Ｒ^１４およびＲ^１５は上記定義のとおりである)と式(Ｖ)で示される化合物とを反応させることによっても製造し得る。

式(ＸＶIII)で示される化合物は方法ＡまたはＢにより製造し得る。
方法Ａ

先ず、該酸を、例えば、ＤＣＭ中、ＲＴで塩化オキサリルを用いて酸塩化物に変換し、次いで、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、３−メチル−３−オキセタンメタノールと反応させてエステルとした。このオキセタンエステルをＤＣＭ中、−７８℃ないしＲＴで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を用いてＯＢＯエステルに転位する。低温でのsec−ブチルリチウムなどの塩基による脱プロトン化と、引き続くホウ酸トリメチルによる反応停止により、保護二酸を得て、次いでこれをＨＣｌと、次に水酸化ナトリウムを用いて脱保護した。

方法Ｂ

式(IＶ)で示される化合物(式中、Ｒ^１３＝Ｂｎ；Ｒ^１４およびＲ^１５＝Ｈ)およびピナコールはジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、ＲＴで攪拌し、ホウ酸エステルを得ることができる。ベンジル基は触媒としてパラジウム−炭素を用い、ＲＴで水素化することにより除去し、次いで、塩基または光延条件を用い、式(III)の化合物でアルキル化することができる。次いで、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸と処理して、保護基を除く。

さらなる局面において、本発明は式(Ｉ)で示される化合物、そのプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の、治療で使用するための用途を提供する。
式(Ｉ)で示される化合物は医薬としての活性、とりわけ、ＣＲＴh２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ_２およびその代謝産物の過剰もしくは非制御生産により悪化するか、または引き起こされるヒトおよび非ヒト動物における症状・疾患の処置(治療または予防)に有用であり得る。かかる症状・疾患の例は以下のとおりである：

(１)(呼吸管)閉塞性気道疾患は以下のとおり：喘息(例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症))；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤ)；気管支炎(好酸球気管支炎など)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎)、薬物性鼻炎、膜性鼻炎(例えば、クループ鼻炎、線維素性鼻炎および偽膜性鼻炎)、腺病性鼻炎、非季節性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎(例えば、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎)；鼻ポリープ症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；類肺線維症(fibroid lung)；特発性間質性肺炎；嚢胞性線維症；鎮該活性；炎症と関連するか、または医原性に誘発される慢性咳の処置；

(２)(骨および関節)リウマチ様、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症を含む関節炎症；

(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍および春季結膜炎；

(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患；腸管外で影響を示す食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹)；

(５)(中枢および末梢神経系)神経変性疾患および痴呆症(アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症とその他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病とその他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳障害(ＡＩＤＳ痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レーヴィー小体痴呆および脈管性痴呆など)、多発性神経障害(ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄多発神経根障害、多病巣性運動神経障害)、神経叢障害、ＣＮＳ脱髄(多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎など)、神経筋障害(重症筋無力症およびランバート−イートン症候群)、脊髄障害(熱帯性痙攣性不全対麻痺、スティッフマン症候群など)、腫瘍随伴症候群(小脳性変性および脳脊髄炎など)、ＣＮＳ外傷、偏頭痛および発作；

(６)(他の組織および全身性疾患)アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡；橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩgＥ症候群、らい腫性らい、特発性血小板減少性紫斑病、術後癒着、敗血症および心臓、脳、末梢四肢における虚血性／再灌流性傷害、肝炎(アルコール性、脂肪性肝炎および慢性ウイルス性)、糸球体腎炎、腎臓障害、慢性腎不全およびその他の臓器；

(７)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８)ＰＧＤ_２またはその代謝産物の上昇したレベルと関連する疾患；

(１)(呼吸管)閉塞性気道疾患は以下のとおり：喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発喘息、薬物誘発喘息(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ−誘発性)および塵埃喘息(間欠性および持続性のもの、およびすべての重度のもの、その他、気道過敏性を原因とするものを包含する)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、例えば、感染性および好酸球気管支炎など；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏症性肺炎；肺線維症、例えば、特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法および慢性感染症、例えば結核とアスペルギルス症およびその他の真菌感染を合併する線維症；肺移植合併症；肺血管系の脈管炎と血栓性障害、および肺高血圧症；気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む非季節性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞性ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症；

(２)(骨および関節)一次的および二次的な、例えば先天性股関節異形成に二次的な、変形性関節症／骨関節症と関連するかまたはそれを含む関節炎；頚部および腰部椎骨炎、および腰痛と頚部痛；リウマチ様関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎性関節症、例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化型脊椎性関節症；敗血症性関節炎および、ポッツ病とポンセット症候群を含む結核などのその他の感染関連関節症および骨障害；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば、尿酸性痛風、ピロリン酸カルシウム析出病、およびカルシウムアパタイト関連腱、嚢および滑膜炎症；ベーチェット病；一次および二次シェーグレン症候群；全身性硬化症および限定性強皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合結合組織疾患、および未分化型結合組織疾患；炎症性筋障害、例えば、皮膚筋炎および多発性筋炎；リウマチ性多発性筋痛；若年性関節炎、例えば、いずれの関節にも分布する特発性炎症性関節症と関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；脈管炎、例えば、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、微視的多発性動脈炎、およびウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋障害；

(３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、遅延型過敏反応；植物接触性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円形紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スイート症候群、ウエバー−クリスチャン症候群、多形成紅斑；感染性および非感染性蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮下リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌およびその他の形成異常病巣；固定薬疹などの薬物誘発障害；

(４)(眼)眼瞼炎; 結膜炎、例えば、非季節性および春季アレルギー性結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する、自己免疫性、変性または炎症性障害；眼炎、例えば、交感神経性眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、およびバクテリアなどの感染症；

(５)(胃腸管)舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性などの食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸管症候群、および腸管外で影響し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)；

(６)(腹部)自己免疫性、アルコール性およびウイルス性などの肝炎；肝臓線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性および慢性の膵炎；

(７)(尿生殖器)間質性および糸球体腎炎などの腎炎；急性および慢性(間質性)膀胱炎などの膀胱炎およびハンナー潰瘍；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、副***、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；***不全(男性、女性とも)；

(８)(同種移植片拒絶反応)腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；

(９)(ＣＮＳ)アルツハイマー病、およびＣＪＤおよびnvＣＪＤなどのその他の痴呆障害；アミロイドーシス；多発性硬化症およびその他の脱髄性症候群；脳のアテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、間欠性または持続性、中枢性または末梢性の起源を問わず)、例えば、内臓疼痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛、癌および腫瘍浸潤による疼痛、神経因性疼痛症候群、例えば、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性プロセスの中枢および末梢神経系合併症；

(１０)その他の自己免疫およびアレルギー性障害、例えば、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑、好酸球性筋膜炎、高ＩgＥ症候群、抗リン脂質症候群；

(１１)炎症性または免疫性成分によるその他の障害；例えば、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群；

(１２)(心臓血管系)冠状および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症、例えば、心筋類肉腫；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性などの大動脈炎(例：梅毒性)；脈管炎；近傍および末梢血管の障害、例えば、静脈炎および血栓症、例えば、深部血管血栓症および静脈瘤血管の合併症；

(１３)(腫瘍学)一般的な癌、例えば、前立腺、***、肺、卵巣、すい臓、腸と回腸、胃、皮膚および脳腫瘍、および骨髄(白血病など)とリンパ球増殖系に影響する悪性疾患、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫など；転移性疾患および腫瘍再発、および腫瘍随伴症候群の予防と処置；
(１４)ＰＧＤ_２またはその代謝産物の上昇レベルと関連する疾患。

従って、本発明は治療用として本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴh２受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用する。

本発明化合物により処置し得る特定の症状は、喘息、鼻炎およびＰＧＤ_２またはその代謝産物のレベルが上昇しているその他の疾患である。本発明化合物は喘息の処置に使用することが好適である。

さらなる局面において、本発明は、治療用医薬、とりわけ介在する疾患用の医薬の製造における、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途を提供する。

さらなる局面において、本発明は、喘息および鼻炎の処置に使用する薬物(吸入および経口ステロイド剤、吸入β２−受容体アゴニストおよび経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト)と組合せて治療に使用するための医薬の製造における、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途を提供する。

本発明はさらに組合せ療法に関し、当該療法では、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステル、または式(Ｉ)で示される化合物を含有してなる医薬組成物または製剤を、リストアップした１種以上の症状の処置のための他の治療薬または治療薬類と同時にまたは連続的に投与するか、または組合せ製剤として投与する。

とりわけ、炎症性疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の場合、本発明化合物は、例えば、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば、レミケード(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびアダリムマブ(adalimumab))およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(エンブレル(Enbrel)など)；非選択的シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)−１／ＣＯＸ−２阻害剤(局所または全身投与)(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク；プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど；メフェナム酸などのフェナム酸類；インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン類；アスピリンなどのサリチル酸類)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内ルートのいずれかで投与)；メトトレキセート、レフノミド(lefunomide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、またはその他の非経口もしくは経口金製剤などの薬剤と組合わせることができる。

本発明はなおさらに本発明化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば、ジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば、ゼネカＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えば、Ｌ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６,５３０；インドールおよびキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などとの組合わせに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストとの組合わせに関し、該アンタゴニストは、フェノチアジン−３−１ｓ、例えば、Ｌ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えば、オンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミダミド、例えば、ＢＩＩＬ２８４／２６０；およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒo−２４５９１３、イラルカスト(iralukast)(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５からなる群より選択される。

本発明はなおさらに本発明化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンタニン；および選択的ＰＤＥイソエンザイム阻害剤、例えば、ＰＤＥ４阻害剤およびイソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤、およびＰＤＥ５の阻害剤との組合わせに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニストとの組合わせに関し、当該アンタゴニストは、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アクリバスチン(acrivastine)、テルフェナジン、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、およびミゾラスチンであり、経口、局所または非経口的に投与するものである。

本発明はなおさらに本発明化合物と、胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組合わせに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、α−１／α−２アドレナリンレセプター・アゴニスト血管収縮薬交感神経様作用剤との組合わせに関し、該作用剤は、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンなどである。

本発明はなおさらに本発明化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストなどの抗コリン作動性剤、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリクピロレート、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレゼピンなどとの組合わせに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β受容体サブタイプ１〜４を含む)、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピロブテロールなどとの組合わせに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの組合せに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣品との組合わせに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、吸入グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ、およびゲラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけ、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメリシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメリシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメリシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９とＭＭＰ−１２などとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、ケモカインレセプター機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ_３−ＣファミリーについてのＣＸ_３ＣＲ１のアンタゴニストなどとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、サイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーター、例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロン；ＩＬ１〜１５を含むインターロイキン(ＩＬ)；およびサイトカインシグナル伝達経路に作用する作因を含むインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤などとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば、抗ＩｇＥ(例、オマリズマブ(omalizumab))などとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えば、サリドマイドと誘導体、レチノイド、ジトラノール、およびカルシポトリオールなどとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、抗細菌剤、例えば、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、および吸入性アミノグリコシド；および抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル；アマンタジン、リマンタジン；リバビリン；ザナマビル(zanamavir)およびオセルタマビル；プロテアーゼ阻害剤、例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ネビラピン、エファビレンツなどとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、心血管系用剤、例えば、カルシウムチャンネル遮断剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えば、スタチン類およびフィブレート類；ペントキシフィリンなどの血液細胞形態のモジュレーター；血栓崩壊剤、および血小板凝集阻害剤を含む抗凝集剤などとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、ＣＮＳ剤、例えば、抗うつ剤(セルトラリン(sertraline))、抗パーキンソン病剤(デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)、comＰインヒビター、例えば、タスマー(Tasmar)、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、、およびニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤)、およびドネペジル(donepezil)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォナートなどの抗アルツハイマー剤などとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、急性および慢性疼痛処置用剤、例えば、中枢および抹消作用性鎮痛剤、例えば、アヘン類似体および誘導体、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンおよびその他の抗うつ剤、および非ステロイド系抗炎症剤などとの組合せに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、非経口または局所的に適用する局所麻酔剤、例えば、リグノカインなどとの組合せに関する。

本発明はなおさらに本発明化合物と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６燐酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂサブ１−およびＢサブ２−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例、アロプリノール；(xii)尿酸***剤、例、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃからなる群から選択されるタキキニンＮＫサブ１およびＮＫサブ３受容体アンタゴニスト；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント(talnetant))；およびＤ−４４１８；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ□変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤または(xxiii)ＴＨ２細胞に発現される誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニストなど)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；などとの組合せに関する。

また、本発明化合物は抗骨粗しょう症剤、例えば、ラロキシフェンなどのホルモン剤、およびアレンドロネートなどのビホスホネート製剤と組合わせて使用し得る。
また、本発明化合物は骨関節症処置用の既存の治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせに使用すべき適当な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下、ＮＳＡＩＤ)、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン)、メフェナム酸などのフェナメート類、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン類、アスピリンなどのサリチル酸類など、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなど、およびコルチコステロイドおよびヒアルロン酸誘導体などの関節内療法剤、およびグルコサミンなどの栄養補助剤などである。

また、本発明化合物は癌処置用の既存の治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせに使用すべき適当な薬剤は、以下のとおりである：
(ｉ)内科的腫瘍学に使用される抗増殖／抗悪性腫瘍剤およびその組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロルアンブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、フルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルとテガフール、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アントラサイクリン類、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸***阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド類、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド類、例えば、タキソールおよびタキソテール)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン類、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン(amsacrine)、トポテカンおよびカンプトテシン)；

(ii)細胞***停止剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエクゼメスタン)およびフィナステリド(finasteride)などの５α−リダクターゼ阻害剤。
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えば、マリマシュタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)；

(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、かかる阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗−erbb２抗体トラスツズマブおよび抗−erbb１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５]、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib)、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib)、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；

(ｖ)抗血管形成誘導因子であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの(例えば、抗−血管内皮細胞増殖因子抗体、ベバシズマブ(bevacizumab)、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物)および他のメカニズムで作用する化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンギオスタチンの阻害剤)；

(vi)脈管傷害剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
(vii)アンチセンス療法、例えば、上にリストアップした標的を目標とするもので、ＩＳＩＳ２５０３、抗−rasアンチセンス；

(viii)遺伝子療法、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２など；ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたはバクテリアニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対し、患者に耐性を増大させる方法；および

(ix)免疫療法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質導入などの患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボまたはインビボ方法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、サイトカイン形質導入樹状細胞などの形質導入免疫細胞を用いる方法、サイトカイン形質導入腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。

なおさらなる局面において、本発明は、本明細書にて定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途であって、ＣＲＴh２受容体活性を調節することが有益であるヒトの疾患または症状を処置するための医薬の製造における用途を提供する。
本明細書の文脈において、“治療”という用語は、特に異なる意味を示さない限り、“予防”をも包含する。従って、“治療的”および“治療的に”という用語も同様に解釈するものとする。

本発明はなおさらに、プロスタノイドがその受容体(とりわけＣＲＴh２)受容体に結合する、ＰＧＤ２またはその代謝産物が仲介する疾患の処置方法であって、本明細書にて定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、炎症性疾患、とりわけ乾癬の処置方法であって、当該疾患に罹患している患者またはその危険性のある患者において、本明細書にて定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。

上記の治療用途において、投与すべき用量は、当然ながら、採用される化合物、投与様式、所望の処置および適応となる障害によって変化する。
上記の治療用途において、投与すべき用量は、当然ながら、採用される化合物、投与様式、所望の処置および適応となる障害によって変化する。

式(Ｉ)で示される化合物、プロドラッグおよびその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物は、それ自体で使用し得るが、一般には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされた医薬組成物の形態で投与する。その投与様式により、該医薬組成物は、好ましくは、有効成分を０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗを含有してなる(重量パーセントはすべて総組成物に基づく)。

本発明はまた、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを組み合わせた、本明細書にすでに定義した式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有してなる医薬組成物を提供する。

該医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的(例えば、肺および／または気道または皮膚)に；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態で直腸投与により、または経皮的に投与し得る。好ましくは、本発明化合物は経口投与する。

本発明につき以下の実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下のように記載する：
(ｉ)^１Ｈ−ＮＭＲデータを示す場合は、これを主たる特徴的プロトンについてデルタ値の形で引用し、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)を内部基準として１００万分の１(ｐｐｍ)で示す；
(ii)質量スペクトル(ＭＳ)：一般には親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)^＋である；

(iii)実施例および方法の標題化合物は、ACD/name and ACD/name batch (version 6.0)(Advanced Chemical Development Inc, Canada)を用いて命名した；
(iv)特に断りのない限り、逆相ＨＰＬＣは、シンメトリー(Symmetry)、ノバパック(NovaPak)またはエクス−テラ(Ex-Terra)逆相シリカカラムを用いて実施した；
(ｖ)溶媒はＭgＳＯ_４またはＮa_２ＳＯ_４により乾燥した。

(vi)以下の略号を使用する：

[(５−メチルビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸

(ｉ)(２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ)酢酸tert−ブチル
ＤＭＦ(４０ml)中、２−ブロモ−４−ニトロフェノール(４ｇ)と炭酸カリウム(２.６２ｇ)との攪拌混合物に、ＲＴで、ブロモ酢酸tert−ブチル(３.０６ml)を加えた。１８時間後、反応物をジエチルエーテルと水に分配し、有機部分を分離し、乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣をイソへキサンでトリチュレートし、濾過した。収量５.６ｇ。
¹H NMR CDCl₃:δ 8.49 (1H, d) ; 8.21-8.16 (1H, m) ; 6.82 (1H, d) ; 4.71 (2H, s) ; 1.49 (9H, s)

(ii)[(５−ニトロビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸tert−ブチル
工程(ｉ)の生成物(５.６ｇ)、ベンゼンボロン酸(２.０４ｇ)、フッ化セシウム(５.１ｇ)、Ｐd(dppf)Ｃl_２(０.６ｇ)およびジオキサン(６０ml)からなる混合物を４時間加熱還流した。冷却後、混合物をジエチルエーテルと水に分配した。有機部分を分離し、乾燥して減圧下に蒸発させた。
MS: APCI (+ve): 272 (M+1 - ^tBu)

(iii)[(５−アミノビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸tert−ブチル
工程(ii)の生成物と酢酸(１００ml)との溶液に鉄粉(５ｇ)を加え、ＲＴで１６時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、減圧下に蒸発させた。得られる油状物を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、ＥtＯＡcで抽出した。有機部分を乾燥して減圧下に蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＥtＯＡc(８：１)で溶出精製した。収量３.７４ｇ。
MS: APCI (-ve): 272 (M-1-^tBu)

(iv)[(５−ブロモビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸tert−ブチル
工程(iii)の生成物(３ｇ)、亜硝酸イソアミル(２ml)およびアセトニトリル(４０ml)からなる混合物に、臭化銅(II)(２.６７ｇ)を加え、６５℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより、５：１イソヘキサン／ジエチルエーテルで溶出精製した。収量２.３３ｇ。
MS: APCI (-ve): 306/7 (M-1-^tBu)

(ｖ)[(５−メチルビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸tert−ブチル
工程(iv)の生成物(０.５ｇ)、塩化メチル亜鉛(３.４４ml、２Ｍ／ＴＨＦ)、Ｐd(dppf)Ｃl_２(０.１ｇ)およびＴＨＦ(１０ml)からなる混合物を４時間９０℃で加熱した。冷却後、混合物をジエチルエーテルと水に分配し、有機部分を分離し、乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより、４：１イソヘキサン／ジエチルエーテルで溶出精製した。収量０.４３ｇ。
MS: APCI (-ve): 241 (M-1-^tBu)

(vi)[(５−メチルビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
工程(ｖ)の生成物(０.４３ｇ)、トリフルオロ酢酸(１０ml)およびＤＣＭ(１０ml)からなる溶液をＲＴで１時間攪拌し、次いで、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより、１：１ＤＣＭ／ＥtＯＡc＋１％ＡcＯＨで溶出し、次いでＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量０.０３ｇ。
¹H NMR DMSO-d6:δ7.56-6.85 (8H, m) ; 4.64 (2H, s) ; 2.27 (3H, s)
MS: APCI (-ve): 241 (M-1)

{[５−エチル−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸

(ｉ)(４−エチル−２−ヨードフェノキシ)酢酸tert−ブチル
４−エチルフェノール(３ｇ)の攪拌溶液に、ヨウ化ナトリウム(４.４１ｇ)、次いでクロラミン−Ｔ(８.２９ｇ)を０℃で加え、次いでＲＴまで昇温した。１時間後、混合物を２Ｍ塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をＤＭＦ(３０ml)に溶かし、次いで、ブロモ酢酸tert−ブチル(３.９ml)と炭酸カリウム(３.３１ｇ)を加え、ＲＴで一夜攪拌した。この混合物を水とジエチルエーテルに分配し、有機部分を乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより、２０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出精製した。収量８.６ｇ。
MS: APCI (-ve): 305 (M-1-^tBu)

(ii){[５−エチル−４'−(メチルチオ)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸tert−ブチル
副題化合物は実施例１工程(ii)の方法により、工程(ｉ)の生成物と４−(メチルチオ)ベンゼンボロン酸を用いて調製した。収量１.２ｇ。
MS: APCI (-ve): 301 (M-1-^tBu)

(iii){[５−エチル−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
工程(ii)の生成物(１.２ｇ)とＤＣＭ(１０ml)との攪拌溶液に、mcpba(１.４４ｇ)をＲＴで加えた。１６時間後、この混合物をＤＣＭとメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に分配し、有機部分を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸(１０ml)とＤＣＭ(１０ml)に溶かし、ＲＴで２時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量０.０３５ｇ。
¹H NMR DMSO-d6: δ 7.95-6.94 (7H, m) ; 4.71 (2H, s) ; 3.25 (3H, s) ; 2.62-2.57 (2H, q) ; 1.20-1.17 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 333 (M-1)

{[４'−(エチルスルホニル)−５−メトキシビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸

(ｉ)(２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ)酢酸tert−ブチル
副題化合物は実施例１工程(ｉ)の方法により、２−ブロモ−４−メトキシフェノールから調製した。収量１.９ｇ。
MS: APCI (-ve): 251 (M-1-^tBu)

(ii){[４'−(エチルチオ)−５−メトキシビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸tert−ブチル
副題化合物は実施例１工程(ii)の方法により、工程(ｉ)の生成物と４−(エチルチオ)ベンゼンボロン酸を用いて調製した。収量１.１５ｇ。
MS: APCI (-ve): 317 (M-1-^tBu)

(iii){[４'−(エチルスルホニル)−５−メトキシビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
副題化合物は実施例２工程(iii)の方法により、工程(ii)の生成物を用いて調製した。収量０.１２ｇ。
¹H NMR DMSO-d6:δ7.92-7.85 (4H, m) ; 7.01-6.92 (3H, m) ; 4.68-4.66 (2H, s) ; 3.76 (3H, s) ; 3.37-3.29 (2H, m) ; 1.17-1.12 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 349 (M-1)

[[４−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２',５−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸

(ｉ)(２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェノキシ)酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物は実施例１工程(ｉ)の方法により、６−ブロモ−４−クロロ−ｍ−クレゾールを用いて調製した。収量０.８ｇ。
¹H NMR CDCl₃: δ 7.52 (1H, s) ; 6.65 (1H, s) ; 4.60 (2H, s) ; 2.30 (3H, s) ; 1.46 (9H, s)

(ii)４−ブロモ−３−メチルフェニル・エチル・スルフィド
１−(エチルチオ)−３−メチルベンゼン(６.６ｇ)と酢酸(２０ml)との溶液に臭素(２.２ml)を０℃で加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで溶出精製した。収量６.６ｇ。
MS: APCI (+ve): 247/9 (M+1)

(iii)[４−(エチルチオ)−２−メチルフェニル]ボロン酸
工程(ii)の生成物(１２０.７ｇ)とＴＨＦ(５００ml)との溶液１００ml部を、マグネシウムの削り屑(１３.４ｇ)とＴＨＦ(１００ml)との攪拌混合物に加えた。ジブロモエタン(０.２ml)を加え、その混合物を開始時ゆるやかに還流させた。還流下の反応を維持しながら、残りの臭化物溶液を滴下した。添加後、混合物をＲＴまで冷却させ、次いで、ホウ酸トリメチル(１１２ml)とＴＨＦ(２００ml)との攪拌溶液に０℃で挿管添加した。混合物をＲＴまで加温し、２時間攪拌した後、２Ｍ塩酸(３００ml)を加えて反応停止させた。ＲＴで１８時間攪拌した後、ＴＨＦを減圧下に除去し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機部分を分離し、水洗し、乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、濾過した。収量５３.０２ｇ。
¹H NMR CDCl₃: δ 8.08 (1H, d) ; 7.18 (1H, d) ; 7.15 (1H, s) ; 3.04 (2H, q) ; 2.76 (3H, s) ; 1.38 (3H, t)

(iv)[[４−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２',５−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
工程(ｉ)の生成物(０.３８ｇ)、工程(iii)の生成物(０.３２ｇ)、フッ化セシウム(０.３５ｇ)、Ｐd(dppf)Ｃl_２(０.１２ｇ)およびジオキサン(５ml)からなる混合物を９０℃に２４時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカのプラグで濾過し、イソヘキサン、次いで１０％酢酸エチル／イソヘキサン溶出した。得られる油状物をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸(３ml)を加え、その混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残渣を水(１０ml)とアセトニトリル(１０ml)に溶かし、オキソン(２.５ｇ)を加え、ＲＴで攪拌した。２時間後、アセトニトリルを減圧下に除去し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、水層を２Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。最終の酢酸エチル抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣はアセトニトリル／水性トリフルオロ酢酸で溶出するＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量０.０２３ｇ。
¹H NMR CDCl₃:δ 8.01 (1H, s) ; 7.77 (1H, d) ; 7.42 (1H, d) ; 7.18 (1H, s) ; 7.00 (1H, s) ; 3.35 (2H, q) ; 2.50 (3H, s) ; 2.24 (3H, s) ; 1.13 (3H, t)
MS: ESI (-ve): 381 (M-1)

[[４'−(エチルスルホニル)−２',５−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸

標題化合物は実施例４の方法により調製した。収量０.０６６ｇ。
¹H NMR CDCl₃: δ 7.76 (1H, s) ; 7.71 (1H, dd) ; 7.41 (1H, d) ; 7.20 (1H, dd) ; 6.96 (1H, s) ; 6.84 (1H, d) ; 4.60 (2H, s) ; 3.30 (2H, q) ; 2.27 (3H, s) ; 2.06 (3H, s) ; 1.12 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 347 (M-1)

２−[[３'−シアノ−５−メチル [１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸

ｉ)５−メチル−２−メトキシフェニルボロン酸
副題化合物は実施例４工程(iii)の方法により、４−メチル−２−ブロモアニソール(７.０ml)を用いて調製した。収量２.６ｇ。
¹H NMR DMSO: δ 7.64 (2H, s) ; 7.38 (1H, s) ; 7.18 (1H, d) ; 6.86 (1H, d) ; 3.77 (3H, s) ; 2.22 (3H, s)

ii)２'−メトキシ−５'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボニトリル
工程(ｉ)の生成物(０.８ｇ)、３−ブロモベンゾニトリル(０.８７７ｇ)、２Ｍ水性炭酸ナトリウム(３.０ml)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(０.２ｇ)およびトルエン(１２ml)とエタノール(３ml)からなる混合物を４８時間加熱還流した。混合物をＥtＯＡcと水とに分配し、有機部分を分離し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより、１０％ＥtＯＡc／イソヘキサンで溶出精製した。収量０.９２ｇ。
¹H NMR DMSO:δ 7.9 (1H, d) ; 7.8 (2H, m) ; 7.61 (1H, t) ; 7.16-7.22 (2H, m) ; 7.04 (1H, d) ; 3.75 (3H, s) ; 2.29 (3H, s)

iii)２'−ヒドロキシ−５'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボニトリル
工程(ii)の生成物(０.９２ｇ)とＤＣＭ(２０ml)との溶液に三臭化ホウ素の溶液(１Ｍ／ＤＣＭ)(８ml)を０℃で加え、０℃で２時間、ＲＴで２０時間攪拌した。氷で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出し、塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ_４)し、蒸発させて副題化合物を得た。収量０.７７ｇ。
¹H NMR DMSO:δ 9.52 (1H, s) ; 7.95 (1H, d) ; 7.89 (1H, dt) ; 7.75 (1H, dt) ; 7.6 (1H, t) ; 7.14 (1H, d) ; 7.02 (1H, dd) ; 6.86 (1H, d) ; 2.25 (3H, s)

iv)２−[[３'−シアノ−５−メチル [１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
工程(iii)の生成物(０.３ｇ)、Ｒ−乳酸tert−ブチル(０.２１ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.３７５ｇ)およびＴＨＦ(１０ml)からなる攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(０.３ml)を０℃で加えた。２時間攪拌した後、シリカに吸着させ、１０％ＥtＯＡc／イソヘキサンで溶出するシリカ・クロマトブラフィーにより精製して、副題化合物を得た。収量０.３８６ｇ。
¹H NMR DMSO:δ 8.04 (1H, s) ; 7.95 (1H, d) ; 7.78 (1H, d) ; 7.63 (1H, t) ; 7.22 (1H, d) ; 7.15 (1H, dd) ; 6.86 (1H, d) ; 4.84 (1H, q) ; 2.28 (3H, s) ; 1.39 (3H, d) ; 1.38 (9H, s)

ｖ)２−[[３'−シアノ−５−メチル [１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
標題化合物は実施例１工程(vi)の方法により、工程(iv)の生成物を用いて調製した。収量０.０７５ｇ。
¹H NMR DMSO: δ 8.23 (1H, t) ; 8.06 (1H, dt) ; 7.75 (1H, dt) ; 7.6 (1H, t) ; 7.17 (1H, d) ; 7.08 (1H, dd) ; 6.85 (1H, d) ; 4.61 (1H, q) ; 2.27 (3H, s) ; 1.35 (3H, d)
MS: APCI (-ve): 280

２−[[２'−フルオロ−５'−シアノ−５−メチル [１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸

標題化合物は実施例４の方法により、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。
¹H NMR DMSO: δ 8.21 (1H, dd) ; 7.89 (1H, ddd) ; 7.5 (1H, t) ; 7.09-7.16 (2H, m) ; 6.86 (1H, d) ; 4.58 (1H, q) ; 2.27 (3H, s) ; 1.3 (3H, d)
MS: APCI (-ve): 298

薬理データ
リガンド結合アッセイ
[^３Ｈ]ＰＧＤ_２はパーキンエルマーライフサイエンス(Perkin Elmer Life Sciences)から購入した比活性１００〜２１０Ｃi／mmolのものであった。その他の試薬類はすべて分析純度のものであった。

rhＣＲＴh２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞は、１０％ウシ胎仔血清(ハイクローン(HyClone))、１mg／mlゲネチシン、２ｍＭ−Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中に常套的に維持した。膜調製のため、接着性形質移入ＨＥＫ細胞を２層組織培養ファクトリー(フィッシャー、カタログ番号ＴＫＴ−１７０−０７０Ｅ)にて周密となるまで増殖させた。受容体発現の最高レベルは、培養の最終１８時間に５００ｍＭ酪酸ナトリウムを添加することにより誘導した。接着細胞をリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ、セルファクトリー当たり５０ml)で１回洗浄し、セルファクトリー当たり５０mlの氷冷膜均質化バッファー[２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルおよび１００μｇ／mlバシトラシン]を加えることにより脱離した。細胞を２２０×ｇの遠心分離により、１０分間４℃でペレット化し、新たな膜均質化バッファーに当初の半分の容量で再懸濁し、チューブを終始氷中に漬け、２×２０秒のバーストのためにポリトロン(Polytron)ホモジナイザーにより破壊した。非破砕細胞は２２０×ｇ、１０分間、４℃での遠心分離により除去し、膜フラクションは９０００×ｇ、３０分間、４℃での遠心分離によりペレット化した。最終ペレットは使用したセルファクトリー当たり４mlの膜均質化バッファーに再懸濁し、タンパク質含量を定量した。膜は適当に分割して−８０℃で保存した。

アッセイはすべてコーニング(Corning)の透明底の白色９６穴ＮＢＳプレート(フィッシャー)にて実施した。アッセイに先立ち、ＣＲＴh２含有ＨＥＫ細胞膜は、ＳＰＡＰＶＴＷＧＡビーズ(アマシャム(Amersham))に被覆した。被覆に際しては、膜とビーズをインキュベートした；その場合、一般的に、ビーズ１mg当たり膜２５μｇを一夜定常的に攪拌しながら４℃に保持した。(最適の被覆濃度は各膜のバッチごとに決定した)。ビーズを遠心分離(８００×ｇ、７分間、４℃)によりペレット化し、アッセイバッファー(５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、５ｍＭ塩化マグネシウム含有)で１回洗浄し、最終的に、１０mg／mlのビーズ濃度でアッセイバッファーに再懸濁した。

各アッセイでは、２０μｌの６.２５ｎＭ[^３Ｈ]ＰＧＤ_２、２０μｌの膜飽和ＳＰＡビーズ(共にアッセイバッファー中)および１０μｌの化合物溶液または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ_２(ＤＫ−ＰＧＤ_２、非特異的結合定量のため、Cayman chemical company)を含んでいた。化合物とＤＫ−ＰＧＤ_２はＤＭＳＯに溶かし、同じ溶媒中１００×に希釈し、必要な最終濃度とした。アッセイバッファーを加えて、最終濃度１０％ＤＭＳＯとし(化合物は１０×で必要な最終濃度であった)、これをアッセイプレートに加える溶液とした。アッセイプレートは室温で２時間インキュベートし、ワラックマイクロベータ(Wallac Microbeta)液体シンチレーションカウンターにて計測した(１分／ウエル)。

式(Ｉ)で示される化合物は１０μＭ(＜)未満のＩＣ_５０値を有する。
具体的に、実施例２はｐＩＣ_５０＝７.１であり、実施例３はｐＩＣ_５０＝６.６である。

Claims

式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物：

[式中、
ＸはＣ_１−４アルキルまたはＣ _１−４アルコキシであり；
Ｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^３、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯＲ^３、ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^３、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルから選択されるものであり、後者の４つの基は、置換されていないか、またはハロゲン、ＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｚはフェニルであり、これは置換されていないか、または水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^９、ＯＲ^９、ＳＲ^９、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＨＣＯＲ^９、ＮＲ^９ＣＯＲ^９、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、後者の４つの基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル基を表し、後者の４つの基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
または
Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ^６から選択される１個以上の原子を含む３〜８員環を形成し、該環は置換されていないか、または１個以上のＣ_１−３アルキルまたはハロゲンによって置換されており；
Ｒ^３は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
または
Ｒ^４およびＲ^５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ^８から選択される１個以上の原子を含む３〜８員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は置換されていないか、またはハロゲンまたはＣ_１−３アルキルによって置換されており；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^８は水素、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣＯＮＲ^６Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^９はアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立して、アリールもしくはヘテロアリール、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^６およびＮＲ^６Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ^８から選択される１個以上の原子を含む３〜８員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は置換されていないか、またはハロゲンまたはＣ_１−３アルキルによって置換されている]。
Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素原子、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル基を表し、後者の４つの基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、またはＲ^１およびＲ^２が一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ^６から選択される１個以上の原子を含む３〜８員環を形成し、該環が置換されていないか、または１個以上のＣ_１−３アルキルまたはハロゲンによって置換されている、請求項１記載の化合物。
Ｙが水素である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｚがハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、シアノおよびＳＯ_２Ｒ^９から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が共に水素であるか、または一方が水素であり、他方がＣ_１−３アルキルである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
[(５−メチルビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸；
{[５−エチル−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
{[４'−(エチルスルホニル)−５−メトキシビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
[[４−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２',５−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(エチルスルホニル)−２',５−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
２−[[３'−シアノ−５−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
２−[[２'−フルオロ−５'−シアノ−５−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
およびその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物から選択される請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
治療用途の請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物。
治療的有効量の請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む、医薬組成物。
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１ないし６に記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
該呼吸器疾患が喘息および鼻炎である、請求項９に記載の使用。
プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１ないし６に記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。