KR20190026637A - 형상 기억 스텐트의 생 불분해성 코팅제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 알릴 관능 화되고 가교 결합 된 제 1 단량체 및 비가 교 결합 된 제 2 단량체를 포함하지 않는 화합물을 포함한다. 일부 구체 예에서, 화합물은 광 가교 결합성, 생 불분해성인 것이고, 특정 구현 예에서는 자외선에 의해 광 가교 결합 될 수있다. 화합물은 생체 적합성이다. 실제로, 특정 실시 양태의 본 화합물 및 이식 편은 더 높은 수준의 장기 세포 생존력 및 건강한 세포 형태에 의해 지시되는 바와 같이, 100 % pcl보다 내피 세포 (ec)에보다 생체 적합성이다. 본원에 사용 된 용어 "생체 적합성"은 일반적으로 생체 내에서 투여 될 때 바람직하지 않거나 불리한 부작용을 유도하지 않는 물질의 특성을 기술하기 위한 것이다.

Description

형상 기억 스텐트의 생 불분해성 코팅제 조성물{Development of Non Degratable Stent Coating Material}

.

본 발명은 알릴 관능 화되고 가교 결합 된 제 1 단량체 및 비가 교 결합 된 제 2 단량체를 포함하지 않는 화합물을 포함한다. 일부 구체 예에서, 화합물은 광 가교 결합성, 생 불분해성인 것이고, 특정 구현 예에서는 자외선에 의해 광 가교 결합 될 수있다. 또한, 본 발명의 화합물로 구성된 형상 기억 혈관 그래프트가 제공되며,이 화합물은 이식편의 용융 온도 이상으로 가열 될 때 일시적인 형태로부터 원래의 형태로 전이할 수있다. 또한, 본 발명의 임플란트를 이용하여 혈관 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

1. A. Lendlein, S. Kelch, Angewandte Chemie International Edition 2002, 41, 2034. 2. W. Small, P. Singhal, T. S. Wilson, D. J. Maitland, Journal of materials chemistry 2010, 20, 3356. 3. A. Lendlein, M. Behl, B. Hiebl, C. Wischke, Expert review of medical devices 2010, 7, 357. 4. M. C. Serrano, G. A. Ameer, Macromolecular bioscience 2012, 12, 1171. 5. C. Liu, H. Qin, P. T. Mather, Journal of materials chemistry 2007, 17, 1558. 6. A. Lendlein, S. Kelch, Angew Chem Int Ed Engl 2002, 41, 2035. 7. M. Behl, A. Lendlein, Materials Today 2007, 10, 20. 8. J. Leng, X. Lan, Y. Liu, S. Du, Progress in Materials Science 2011, 56, 1077. 9. I. A. Rousseau, Polymer Engineering & Science 2008, 48, 2075. 10. A. Lendlein, R. Langer, Science 2002, 296, 1673. 11. M. Ebara, K. Uto, N. Idota, J. M. Hoffman, T. Aoyagi, Advanced Materials 2012, 24, 273. 12. A. Garle, S. Kong, U. Ojha, B. M. Budhlall, ACS applied materials & interfaces 2012. 13. M. Uygun, M. A. Tasdelen, Y. Yagci, Macromolecular Chemistry and Physics 2010, 211, 103. 14. X. Xu, K. A. Davis, P. Yang, X. Gu, J. H. Henderson, P. T. Mather, Macromolecular Symposia 2011, 309-310, 162. 15. X. Wang, T. C. Boire, C. Bronikowski, A. L. Zachman, S. W. Crowder, H.-J. Sung, Tissue Engineering Part B: Reviews 2012, 18, 396.

현재 개시된 주제는 형상 기억 중합체에 관한 것이다. 특히, 현재 개시된 주제는 알릴 관능 화된 형상 기억 중합체를 포함하는 혈관 이식편 및 이를 사용하는 생 불분해성 재료를 포괄하는 재료에 관한 것이다.

혈관 질환은 종종 심각한 합병증 또는 심지어 사망을 초래할 수있다. 그러한 혈관 상태는 출혈, 동맥류, 폐색 및 허혈성 조직을 포함 하나 이에 한정되지 않는다. 혈관 상태는 또한 독특한 치료 과제를 제시한다. 작거나 접근하기 어려운 혈관을 치료할 때 특히 그렇다. 예를 들어, 전통적인 외과 적 치료 기술은 조직을 침범하여 비용이 많이 들고 고통을 많이 줄 수 있으며 오랜 회복을 요구할 수 있다.

이와 관련하여, 기존의 에서, 열 반응형 형상 기억 폴리머 (SMP)는 생체 의학, 우주 항공, 자기 치유 및 직물 응용 분야를 포함하는 광범위한 분야에 광범위한 관심을 불러 일으켰다. 예를 들어, Xue et al. 자기 팽창성 약물 용출 스텐트 (self-expandable drug-eluting stents)로서 탄성 스타 모양 기억 폴리머의 합성 및 특성 규명이 필요하다. 이러한 SMP는 별개의 임시 모양으로 프로그래밍 된 후 원래 모양을 복구 할 수 있다. 폴리 (카프로 락톤) (PCL)은 화학적으로 변형되고 가교 결합되어 SMP를 형성 할 수 있는 특정 생물 의학 응용 분야에 대해 FDA 승인 된 생체 적합성, 생분해성 중합체의 대표적인 예다. 그러나 45℃ ~ 60℃의 용융 온도 (Tra)는 생리적 응용 (37℃)에 비해 너무 높다. 그러므로, PCL과 같은 SMP는 혈관 및 기타 질환의 치료에서 임상적 능력이 제한적이다. 또한, 치료목적으로 다른 SMP를 사용하는 것은 추가 메타 크릴 레이트 관능 화 단계 또는 다단계 단량체 합성 계획을 필요로 한다. 따라서, 비교적 비 침습적이며, 통증이 없고, 저렴한 혈관 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 필요하다.

1. 생리적 온도 (예 : 약 37℃). 본 발명의 물질 및 그래프트는 탄성 회복이 비교적 높고, 제조 및 프로그램하기 쉽고, 비용이 낮으며, 혈관계와 조화 될 수 있고, 가변성 및 / 또는 생분해 성일 수 있기 때문에 유리하다. 따라서, 이들 특징 중 일부 또는 전부를 갖는 본 발명의 구체 예는 다양한 생체 의학 응용을 위한 간단하고 최소 침습성 임플란트 장치의 제조에 유리하다.

2. AVG Failure는 아직 충족되지 않은 임상 적 요구이다. 심장이나 말초 우회 이식 수술의 복재 정맥 이식술과 같은 다른 환경에서 적용되는 외부 메쉬 지지대는 신생 내막 형성을 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 재료는 정맥 문합에서의 기하학적 복잡성 및 감염 및 봉합 열개와 같은 합병증으로 인해 혈액 투석 설정에서 제한적인 성공을 거두었다. 본 발명의 실시 예는 신생 내막 형성을 방지하기 위해 봉합하지 않고 각각의 투석 이식 문 접합부 주위에 주문 제작 될 수 있는 기계적으로 컴플라이언트하고 성형 가능한 외부 지지체를 포함 하지 않는다.

[도1] 스텐트 임상시험에서 생체 불분해성 코팅 바이오마커 모식도

본 발명의 구현 예는 봉합을 필요로 하는 커스텀 - 피트 가능 외부 지지체이고, 다른 구현 예에서는 항 - 신생 혈관 내외 변성 펩타이드와 같은 치료제를 용출시킬 수 있다. 이 지원은 정맥 문합 주위에 맞춤식으로 맞춰져서 내과 적 리폼과 국소 적으로 지속되는 치료제 대신에 외식 촉진을 통한 신생 내막 형성 및 관련 AVG Failure를 예방할 수 있다.

신장 질환은 미국에서 9 번째 주요 사망 원인이다. 3 천 1 백만 명이 만성 신장 질환을 앓고 있고 615,899 명이 신부전을 앓고 있는 것으로 추산된다 (말기 신장 질환 : ESRD). ESRD 환자는 생존을 위해 이식이나 투석이 필요하다. 혈액 투석 환자 수는 2012 년 약 408,711 명이었고 2000 년 이후 매년 약 12,632 명이 증가했다.

PTFE AVG는 일반적인 형태의 혈액 투석 혈관 접근이지만, 주로 신생 내막 형성으로 인해 1 년 후 약 50 %, 2 년 후 75 %의 비율로 실패한다. 일단 AVG가 실패하면 중재 적 기술 (즉, 풍선 혈관 성형술 +/- 스텐트) 또는 접근 수술을 다시해야 한다. 이식 실패 환자는 환자 당 연간 치료 비용이 약 87,895 달러로 직접 비용이 48억 달러 이상으로 매년 증가한다.

실패의 주된 원인은 PTFE 이식, 동맥 흐름 및 다른 요인들로부터 외과 적 손상에 대한 정맥 반응에 의해 유발 된 정맥 문 합에서 신생 내막 형성이다. 이러한 현상은 표현형 조절, 혈관 평활근 세포(VSMCs)의 이동 및 증식과 함께 염증을 유발한다. 및 신생 내막을 형성하기 위한 과량의 매트릭스 단백질의 후속적인 침착이다.

전신적 약리학 적 접근법은 정맥 파열 예방에 거의 효능을 나타내지 않아보다 국부적 인 접근법의 필요성을 시사한다. 과거의 시도는 다음을 포함하는 외부 외막층 으로 부터의 치료를 포함한다. i) 동종 내피 세포 (Vascugel ™, Shire Pharmaceuticals)가 적재 된 겔 이다. 개통력이 부족하여 이에 대해서는 종결되었다. ii) 혈관 내피 성장 인자 D 유전자를 함유하는 아데노 바이러스 벡터가 장전 된 콜라겐 칼라 III상 임상 연구 "전략 이유로"로 인해 정지시켰다 (Trinam ™, 아크 치료제 기), 및 iii) 파클리탁셀 용출 에틸렌 초산 비닐 랩 (혈관 랩 ™, Angiotech 제약) (6) 그 단계 III 임상 의한 종결 파클리탁셀 치료군에서 높은 감염률로 나타났다.

가장 가까운 시장 접근법으로서, 시 롤리 무스 - 용출 콜라겐 막 (Coll-R ™, Vascular Therapies)은 1 상 / 2 상 임상 시험에서 안전성 및 기술적 타당성을 입증 하였다. 그러나 혈액 투석 환자를 대표하지 않는 12 명의 환자 (모든 백인, 단 한 명의 당뇨병 환자, 관상 동맥 질환이나 말초 동맥 질환과 같은 공통적 인 합병증이 없는 환자)을 대상으로 실시되었으며 대조군이 결여되어있었다. 더욱이, 수술 시간과 비용을 증가시킬 뿐만 아니라 봉합 열개, 환자의 불편 및 감염의 위험을 증가시키는 정맥 문합을 감싸기 위해 정교한 봉합 절차가 필요하다. 특히 대표 인구의 경우 더욱 그렇다. 면역 억제제 인시 롤리무스 (Sirolimus)는 또한 이러한 합병증의 위험을 증가시킬 수 있다.

이러한 오랫동안 요구 된 필요성을 해결하기 위해, 본 발명의 구체 예는 임의로 무 변성, 비 면역 억제성, 항 신생 혈 펩타이드를 용출시키는 무 봉합 맞춤 습식 외부 지지체를 포함한다. 유망한 펩타이드와 함께 새로운 형태의 기억 폴리머 (SMP)를 결합하면 궁극적으로 혈액 투석, 관상 동맥 우회술 (CABG), 말초 바이 패스 이식 (PVBG) 또는 다른 동정맥에 의존하는 환자의 신생 내막 형성, 재수술 및 기타 부작용을 줄여야 한다 생존하기 위해 shunt가 필요하다.

일부 실시 양태에서, 제 1 단량체, 제 2 단량체 또는 둘다는 에스테르를 포함한다. 본원에 사용 된 용어 "에스테르"는 화학식 RiOC (0) R.2 또는 RIC (0) 0 R로 표시되는 2 , R1 및 R2는 독립적으로 선택 될 수있지만, 선택적으로 치환 된 알킬로 한정되지되며, 알 케닐, 알키 닐 등이다. 에스테르라는 용어는 "폴리에스테르"또는 둘 이상의 에스테르기를 포함하는 화합물을 포함한다.

예시적인 생리 활성제는 항암 물질, 항생제, 면역 억제 제, 항 바이러스 제, 효소 저해제, 신경 독소, 오피오이드, 수면제, 항히스타민, 윤활제, 진정제, 항 경련제, 근육 억제제, 채널 차단제, 성장 인자, 미세 및 항콜린 제, 항 기생충 제, 항 원충제 및 / 또는 항균제, 세포 성장을 포함하는 세포 - 세포 외 매트릭스 상호 작용의 조절제를 포함하는 근육 수축 제 및 근육 수축 제 항 고혈압제, 항염증제, 스테로이드 성 및 비 스테로이드 성 소염제, 항 - 혈관 신생 인자, 혈관 형성 인자, 항 - 분비 인자(anti-inflammatory factors), 항 - 혈관 형성 인자, 국소 마취제, 안과, 프로스타글란딘, 세포 반응 조절제, 세포, 펩타이드를 포함하며, 여기에는 폴리 펩타이드, 바이러스 및 백신이 포함된다.

일부 실시 양태에서, 본 화합물은 생체 적합성이다. 실제로, 특정 실시 양태의 본 화합물 및 이식 편은 더 높은 수준의 장기 세포 생존력 및 건강한 세포 형태에 의해 지시되는 바와 같이, 100 % PCL보다 내피 세포 (EC)에보다 생체 적합성이다. 본원에 사용 된 용어 "생체 적합성"은 일반적으로 생체 내에서 투여 될 때 바람직하지 않거나 불리한 부작용을 유도하지 않는 물질의 특성을 기술하기 위한 것이다. 예를 들어, 생체 적합성 물질은 심각한 염증 및 / 또는 급성 거부와 같은 부작용을 유도하지 않을 수 있다. "생체 적합성"은 상대적인 용어이며, 일부 부작용은 생체 적합성이 있는 일부 물질에 대해서조차도 예상 될 수 있음을 인정할 것이다. 일부 구체 예에서, 생체 적합성 물질은 비가역성 부작용을 유도하지 않으며, 일부 양태에서 장기간의 부작용을 유발하지 않으면 물질은 생체 적합성이다. 물질을 결정하는 한 가지 시험은 체외에서 물질이 노출되면 세포가 죽는 지 여부를 측정하는 것이다. 예를 들어, 생체 적합성 화합물 또는 이식편은 약 30 %, 20 %, 10 % 또는 5 % 미만의 세포 사멸을 유발할 수 있다.

Claims (5)

1. 이미 인용문항에 개발된 스텐트에 있어서, 생체 불분해성 조성물
2. 제 1항에 있어서, 배양된 세포의 생존률을 측정하는 장치
3. 제 1항에 있어서, 이를 재교체 등 보강한 장치
4. 제 2항에 있어서, 그 통계분석이 t-test를 포함하는 방법.
5. 제 2항에 있어서 그 통계분석이 chi-square test를 포함하는 방법.

Images