CN117343046A - 一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents
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- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Abstract
本发明提供了一种新型3‑氧代‑4‑取代芳基‑3,4‑二氢吡嗪‑2‑甲酰胺类化合物及其应用，具体地涉及通式(I)所示的化合物。本发明也涉及通式(I)的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。本发明化合物特别适用于制备治疗和/或预防肺癌、胃癌、肝癌、白血病、胃肠道间质瘤和结肠癌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及新的含3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰的4-苯氧基喹啉类和4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症是威胁人类生命健康的重大疾病。抗肿瘤药物的研发一直是生命科学和药物科学中极富挑战性且意义重大的领域。肿瘤细胞信号转导通路的异常是导致肿瘤早期发生、晚期侵袭转移的主要原因。蛋白激酶信号通路在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用。近年来随着生命科学的飞速发展，肿瘤的致病和发病机制正被逐步阐明，抗肿瘤药物研发的焦点从传统低选择性的细胞毒类抗肿瘤药发展到了以蛋白激酶为靶标的高选择性、低毒性的抗肿瘤药物。
1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片段，定名为c-Met。c-Met与HGF特异性结合后诱导c-Met蛋白发生构象改变，之后通过一系列的磷酸化反应活化PLCγ、PI3K、ERK1/2等重要的信号分子及相应的信号通路，最终经级联反应影响细胞核内的转录机构，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力等。异常活性的HGF/c-Met与肿瘤的发生、***、血管生成、侵袭性、转移和耐药性等密切相关，c-Met激酶在肺癌、乳腺癌、结肠癌、***癌、胰腺癌、卵巢癌等多种肿瘤组织中呈现异常的高表达。此外，c-Met和HGF的高表达还与肿瘤的不良预后及转移过程有关，且c-Met基因扩增与20％的EGFR-TKIs获得性耐药密切相关。c-Met激酶作为肿瘤细胞信号转导通路中的关键节点蛋白，可以与其他激酶、受体相互作用，在绝大部分肿瘤组织中高表达并异常激活，在肿瘤发生、发展、侵袭转移、化疗等各个环节均发挥关键作用。因此，c-Met已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。
具有4-苯氧基吡啶基本母核结构的4-苯氧基喹啉类化合物和4-苯氧基吡啶类化合物是Type II型小分子c-Met激酶抑制剂中具有代表性的二类化合物。4-苯氧基喹啉类化合物卡博替尼(Cabozantinib)于2012年11月被美国FDA批准上市，它是目前唯一一个上市的Type II型小分子c-Met激酶抑制剂。用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(MTC)的治疗。2016年4月FDA批准卡博替尼作为晚期肾癌治疗的二线药物上市。2017年12月FDA批准卡博替尼片剂用于晚期肾细胞癌(RCC)扩大适应症治疗的申请。此外，该药用于肺癌和恶性胶质瘤的研究正处于II期临床研究阶段。另一个4-苯氧基喹啉类化合物Foretinib(XL880)是卡博替尼的类似物，对多种酪氨酸激酶和肿瘤细胞都有较强的抑制作用。Foretinib用于甲状腺髓样癌(MTC)、非小细胞肺癌、乳腺癌等癌症的研究也均进入不同的临床研究阶段。4-苯氧基吡啶类Type II型小分子c-Met激酶抑制剂也备受科学家们关注，如其中代表化合物Golvatinib、Altiratinib和BMS-777607均具有较好的抑制c-Met激酶活性，均进入过不同的临床研究阶段，但是仍未批准上市。另一方面，含有吡嗪结构单元的化合物一直是药物化学家的关注焦点，常常具有抗肿瘤、抗病毒和抗菌等广泛的生物活性，因此引起了化学家、药学家们的高度关注。在抗肿瘤药物应用方面，吡嗪结构单元常作为抗肿瘤药效团被引入至抗癌药物中。含有吡嗪结构单元的化合物可以作为STAT3抑制剂、SHP2抑制剂等。目前，c-Met抑制剂研究中主要存在以下问题：临床应用毒副作用较大，临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此开发结构新颖、安全有效的新型c-Met激酶抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。
发明内容
发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。本发明涉及作为c-Met抑制剂的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物，未见文献报道。
本发明采用的技术方案是：一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，结构式如通式(I)所示：
其中：
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
Ar选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R1所取代；
R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
A选自
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C7环烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6选自C1-C6烷基或C1-C4烷氧基；
R4选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
R5选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基。
上述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；
Ar选自C6-C10元芳基、C6-C10元芳烷基、C5-C10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C1-C6烷氧基。
A选自
R2和R3相同或不同，分别独立地选C1-C10烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6选自C1-C6烷基；
R4选自C1-C6烷基、C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
R5选自C1-C10烷基。
上述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟；
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基和吲哚基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
A选自
R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基或1-吡咯烷基；
R4选自甲基、乙基、正丙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基；
R5选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
上述的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，所述通式(I)的化合物选自下列化合物：
化合物1：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物2：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物3:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物4:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物5:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物6:N-{4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物7:N-(4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物8:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物9:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物10:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物11:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物12:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物13:N-{4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物14:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物15:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物16:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物17:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物18:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物19:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物20:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物21:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物22:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物23:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物24:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物25:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物26:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物27:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物28:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-溴基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物29:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物30:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物31:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物32:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物33:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物34:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物35:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物36:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物37:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物38:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物39:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物40:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物41:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物42:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物43:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物44:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物45:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物46:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-2-氟苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物47:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-2-氟苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物48:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物49:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物50:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物51:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物52:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物53:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物54:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物55:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物56:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物57:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物58:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物59:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物60:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物61:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物62:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物63:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物64:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物65:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物66:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物67:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物68:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物69:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物70:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物71:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物72:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物73:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物74:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物75:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物76:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺。
下面的合成路线描述了本发明通式(I)的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物的制备，所有的原料都是通过这些反应式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下反应式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些反应式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式(I)的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物，均可按照路线1的方法由相应的中间体M和相应的Q通过缩合反应制备得到；
路线1
按照本发明通式(I)化合物，中间体Q通过如路线2所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义。
路线2
按照本发明通式(I)化合物，中间体M可通过如路线3所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义，其中M-1代表中间体M的一类子结构。
路线3
按照本发明通式(I)化合物，中间体M也以可通过如路线4所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义，其中M-2代表中间体M的一类子结构。
路线4
按照本发明通式(I)化合物，中间体M也可以通过如路线5所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义，其中M-3代表中间体M的一类子结构。
路线5
以上五条路线中所有中间体的取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、X、Ar如权利要求中所定义。
一种药物组合物，包含上述一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
上述的任何一项新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-Met激酶异常高表达所引起的疾病药物中的应用。
上述的任何一项新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
上述的任何一项新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
上述的任何一项新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、胃癌、肝癌、白血病、胃肠道间质瘤和结肠癌药物中的应用。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明中“卤素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-***基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
通过体外抑制人肺腺癌A549、人胃癌细胞株MKN45、人肺癌细胞H460、人肝癌细胞HepG2、人慢性髓系白血病细胞K562、人胃肠道间质瘤细胞GIST882、伊马替尼耐药的人胃肠道间质瘤细胞GIST1210和人结肠癌细胞HCT116活性试验，本发明化合物对上述肿瘤细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌、胃癌、肝癌、白血病、胃肠道间质瘤和结肠癌的药物。
通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，特别用于制备治疗和/或预防由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400或者ARX-600测定，质谱用Agilent 6460QQQ测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物1)的合成
化合物1
步骤1：3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸的合成
取一个反应瓶，加入110mL硫酸，降温到0℃以下，分批加入亚硝酸钠10.00g(144.92mmol)。将该反应液缓慢的加入到90mL浓硫酸溶解的2-氨基-3-羧酸吡嗪20.00g(143.84mmol)溶液中，保持反应温度不高于0℃，反应2h。缓慢的将反应液加入到大量冰水中，有大量深黄色固体析出，抽滤，真空干燥，无水甲醇重结晶，得深黄色固体3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸15.17g。MS(ESI)m/z:139.0[M-H]-。
步骤2：3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
在反应瓶中加入3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸15.00g(107.11mmol)、300mL无水甲醇，于冰浴中搅拌，缓慢加入二氯亚砜15.29g(128,53mmol)，于40℃反应16h。反应液减压浓缩，所得固体用无水乙醇重结晶，得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯12.24g。MS(ESI)m/z:155.0[M+H]+,177.0[M+Na]+。
步骤3：4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
在反应瓶中加入3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯6.00g(38.94mmol)、4-氟苯硼酸6.54g(46.74mmol)、醋酸铜11.67g(58.45mmol)、三乙胺9.06g(89.56mmol)、3.00g活化后4A分子筛和100mL二氯甲烷，室温反应4h。过滤反应液，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机相，水洗2遍，饱和氯化钠溶液洗2遍，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯3.12g。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝4.1Hz,1H),7.44-7.37(m,3H),7.22(t,J＝8.3Hz,2H),3.99(s,3H)。
步骤5：4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸的合成
在反应瓶中加入4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯3.00g(12.09mmol)、30mL无水甲醇、15mL水，氢氧化钠0.73g(18.25mmol)，50℃反应2h。减压浓缩除去无水甲醇，加水100mL，用乙酸乙酯萃取，取水相，水相用3M的盐酸调节pH 5，析出大量固体，抽滤，水洗滤饼到中性，低温真空干燥，得到深黄色固体4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸1.5g。MS(ESI)m/z:233.0[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.70(d,J＝39.1Hz,1H),7.97-7.86(m,1H),7.65-7.51(m,3H),7.48-7.37(m,2H)。
步骤6 4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮的合成
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g，1.5mol)和无水碳酸钾(579.6g，2.1mol)加入到1250mL丙酮中，控温25℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g，4.2mol)/丙酮(1200mL)，滴毕，与室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，合并滤饼，将滤液缓慢倒入15L冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40℃真空干燥48h，得白色粉末4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮695.5g，ESI-MS[M+H]+(m/z):242.7。
步骤7 4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成
将4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮(200g，0.82mol)加入至CH2Cl2(5v/w，1000mL)中，充分搅拌使4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮全部溶解，然后将反应液冷却至-20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06mol)，控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮210g，ESI-MS[M+H]+(m/z):287.7。
步骤8 1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮的合成
将4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮(200g，0.695moL)加入至甲苯(5v/w，1000mL)中，加热至110℃使4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮完全溶解，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(414.2g，3.476mol)，加热回流反应16h。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮180g，ESI-MS[M+H]+(m/z):342.8。
步骤9 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮的合成
将1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(150g，0.44mol)加至冰乙酸(8v/w，1200mL)中，升温至40℃，待1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.1g，2.20mol)升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，反应液趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮79g，ESI-MS[M+H]+(m/z):267.7。
步骤10 6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]-4(1H)-喹啉酮的合成
将7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(62g，0.232mol)、吗啉(120.6g，1.38mol)加入至乙腈(620mL)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]-4(1H)-喹啉酮69.5g，ESI-MS[M+H]+(m/z):319.3。
步骤11 4-氯-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉的合成
将6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]-4(1H)-喹啉酮(60.5g，0.19mol)、三氯氧磷(5v/w，315mL)加入至乙腈(5v/w，315mL)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调pH至10。用CH2Cl2萃取(200mL*3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体4-氯-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉59.2g，ESI-MS[M]+(m/z):336.2,338.2。
步骤12 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉的合成
将2-氟-4-硝基苯酚(36.73g，0.234mol)加入至干燥的氯苯(5v/w，250mL)中，加热至145℃，向反应液中加4-氯-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉(67.4g，0.2mol)，此温度下反应30h。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体产物4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉59.4g，ESI-MS[M]+(m/z):457.2。
步骤13 3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉-4-氧基}苯胺的合成
将铁粉(61.42g，1.1mol)、6mL浓盐酸加入至90％乙醇(25v/w，1210.5mL)中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉(51.3g，0.11mol)，加毕，回流反应3h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉-4-氧基}苯胺46g，ESI-MS[M+H](m/z):428.2。
步骤14N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物1)的合成
在反应瓶中加入4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸(1.20mmol)，3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉-4-氧基}苯胺(1.00mmol)，HATU(1.20mmol)，三乙胺(1.20mmol)，10ml DMF，室温搅拌10h反应完毕。反应液倒入100mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得产物。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.81(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.49-7.39(m,4H),7.32(t,J＝8.4Hz,2H),7.23(t,J＝8.6Hz,1H),6.43(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),4.04(s,3H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.49(s,4H),2.19-2.09(m,2H)；MS(ESI)m/z:644.1[M+H]+,666.1[M+Na]+。
替换适当的原料及试剂，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例2—38(化合物2—38)。
实施例2:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物2)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.81(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(dd,J＝12.0,2.1Hz,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.49-7.37(m,4H),7.32(t,J＝8.4Hz,2H),7.23(t,J＝8.6Hz,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.26(t,J＝6.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.69-2.45(m,6H),2.40-2.19(m,2H),2.02-1.67(m,4H),1.65-1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):642.3[M+H]+,664.3[M+Na]+。
实施例3:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.81(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05-7.97(m,1H),7.93(d,J＝3.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝3.9Hz,1H),7.49-7.39(m,4H),7.31(t,J＝8.3Hz,2H),7.23(t,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝5.1Hz,1H),4.25(t,J＝6.6Hz,2H),4.03(s,3H),2.94(d,J＝9.4Hz,2H),2.57(br,2H),2.19-2.11(m,2H),1.98(br,2H),1.63(d,J＝12.2Hz,2H),1.27(d,J＝14.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z:656.3[M+H]+,678.3[M+Na]+。
实施例4:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物4)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.82(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝10.3Hz,1H),7.93(d,J＝3.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝3.9Hz,1H),7.49-7.39(m,4H),7.31(t,J＝8.3Hz,2H),7.24(t,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝5.1Hz,1H),4.26(s,2H),4.04(s,3H),2.86-2.38(m,10H),2.30(s,3H),2.20-2.07(m,3H)；MS(ESI)m/z:657.2[M+H]+,679.2[M+Na]+。
实施例5:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物5)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.83(s,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(d,J＝11.0Hz,1H),7.94(d,J＝3.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝3.9Hz,1H),7.50-7.39(m,4H),7.32(t,J＝8.3Hz,2H),7.26-7.18(m,1H),6.47(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(t,J＝5.3Hz,2H),4.03(s,3H),3.52-3.25(m,2H),2.70-2.50(m,2H),2.38-2.06(m,4H),1.98-1.65(m,4H)；MS(ESI)m/z:628.3[M+H]+,650.3[M+Na]+。
实施例6:N-{4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物6)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,2H),7.55(s,1H),7.52-7.41(m,4H),7.31(t,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),6.50(d,J＝5.3Hz,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.74(t,J＝4.4Hz,4H),2.79-2.34(m,6H),2.25-2.05(m,2H).
实施例7:N-(4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物7)的合成
MS(ESI)m/z:638.3[M+H]+,660.3[M+Na]+。
实施例8:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物8)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.90(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.14-7.86(m,2H),7.82-7.51(m,5H),7.44(d,J＝4.1Hz,4H),7.25-7.08(m,1H),6.43(s,1H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.88-3.48(m,4H),2.73-2.31(m,6H),2.13(d,J＝6.1Hz,2H)；MS(ESI)m/z:626.3[M+H]+,648.3[M+Na]+。
实施例9:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物9)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.89(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(d,J＝11.8Hz,1H),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.69-7.51(m,5H),7.51-7.36(m,4H),7.23(t,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝4.9Hz,1H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,3H),2.64-2.35(m,6H),2.18-2.10(m,2H),1.67-1.55(m,4H),1.50-1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):624.3[M+H]+,646.3[M+Na]+。
实施例10:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物10)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.89(s,1H),8.49(d,J＝4.6Hz,1H),8.00(d,J＝11.6Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.74-7.52(m,5H),7.51-7.35(m,4H),7.23(t,J＝8.2Hz,1H),6.43(d,J＝4.2Hz,1H),4.25(s,2H),4.03(s,3H),2.97(br,2H),2.61(br,2H),2.17(br,2H),2.02(br,2H),1.69-1.58(m,2H),1.31-1.09(m,3H),0.93(d,J＝5.3Hz,3H)。
实施例11:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物11)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.90(s,1H),8.48(d,J＝4.3Hz,1H),8.17-7.84(m,2H),7.80-7.52(m,5H),7.51-7.35(m,4H),7.23(t,J＝8.1Hz,1H),6.44(d,J＝4.0Hz,1H),4.27(t,J＝6.2Hz,2H),4.04(s,3H),3.15-2.63(m,10H),2.54(s,3H),2.15(s,2H)；MS(ESI)m/z:639.2[M+H]+,661.2[M+Na]+。
实施例12:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物12)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.89(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝11.9Hz,1H),7.94(d,J＝3.8Hz,1H),7.73-7.51(m,5H),7.51-7.33(m,4H),7.23(t,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝5.1Hz,1H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),4.04(s,3H),2.90-2.73(m,2H),2.72-2.46(m,4H),2.28-2.14(m,2H),1.96-1.71(m,4H)
实施例13:N-{4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物13)的合成
MS(ESI)m/z:638.3[M+H]+,660.3[M+Na]+。
实施例14:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物14)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.94(s,1H),8.49(s,1H),8.00(d,J＝11.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.55(d,J＝25.1Hz,2H),7.48-7.38(m,4H),7.33(d,J＝6.5Hz,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),6.43(s,1H),4.28(br,2H),4.04(s,3H),3.84-3.65(m,4H),2.64-2.55(m,2H),2.54-2.39(m,7H),2.14(br,2H)。
实施例15:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物15)的合成
MS(ESI)m/z:652.3[M+H]+,674.3[M+Na]+。
实施例16:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物16)的合成
MS(ESI)m/z:652.2[M+H]+,674.2[M+Na]+。
实施例17:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物17)的合成
MS(ESI)m/z:624.3[M+H]+,646.3[M+Na]+。
实施例18:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物18)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.79(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝11.8Hz,1H),7.93(d,J＝3.8Hz,1H),7.70-7.55(m,3H),7.50(d,J＝3.8Hz,1H),7.48-7.36(m,4H),7.24(t,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝5.0Hz,1H),4.28(t,J＝6.5Hz,2H),4.04(s,3H),3.82-3.67(m,4H),2.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.55-2.40(m,4H),2.23-2.07(m,2H)。
实施例19:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物19)的合成
MS(ESI)m/z:672.3[M+H]+,694.3[M+Na]+。
实施例20:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物20)的合成
MS(ESI)m/z:673.2[M+H]+,695.2[M+Na]+。
实施例21:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物21)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.95(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(d,J＝11.7Hz,1H),7.92(d,J＝3.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.54(d,J＝3.4Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(t,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.44(d,J＝4.8Hz,1H),4.28(t,J＝6.3Hz,2H),4.04(s,3H),3.89(s,3H),3.81-3.68(m,4H),2.67-2.58(m,2H),2.57-2.43(m,4H),2.21-2.11(m,2H)。
实施例22:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物22)的合成
MS(ESI)m/z:656.3[M+H]+,676.3[M+Na]+。
实施例23:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物23)的合成
MS(ESI)m/z:669.2[M+H]+,691.2[M+Na]+。
实施例24:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物24)的合成
MS(ESI)m/z:640.3[M+H]+,662.3[M+Na]+。
实施例25:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物25)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),8.48(dd,J＝13.8,5.2Hz,1H),8.15-7.95(m,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝3.4Hz,1H),7.44(br,2H),7.24(t,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝4.6Hz,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,2H),4.04(s,3H),3.81-3.67(m,4H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.54-2.38(m,4H),2.19-2.08(m,2H)。
实施例26:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物26)的合成
MS(ESI)m/z:706.3[M+H]+,728.3[M+Na]+。
实施例27:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物27)的合成
MS(ESI)m/z:703.1[M+H]+,725.2[M+Na]+。
实施例28:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-溴基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物28)的合成
MS(ESI)m/z:716.2[M+H]+,738.2[M+Na]+。
实施例29:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物29)的合成
MS(ESI)m/z:717.2[M+H]+,739.2[M+Na]+。
实施例30:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物30)的合成
MS(ESI)m/z:644.1[M+H]+,666.2[M+Na]+。
实施例31:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物31)的合成
MS(ESI)m/z:656.3[M+H]+,678.3[M+Na]+。
实施例32:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物32)的合成
MS(ESI)m/z:657.2[M+H]+,679.2[M+Na]+。
实施例33:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物33)的合成
MS(ESI)m/z:660.2[M+H]+,682.2[M+Na]+。
实施例34:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物34)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.94(s,1H),8.49(d,J＝4.3Hz,1H),8.13-7.83(m,2H),7.56(d,J＝13.1Hz,2H),7.50-7.35(m,2H),7.23(t,J＝8.2Hz,1H),7.16-6.80(m,3H),6.43(d,J＝4.1Hz,1H),4.28(br,2H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),3.84-3.50(m,4H),2.79-2.37(m,6H),2.14(d,J＝6.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:686.3[M+H]+,708.3[M+Na]+。
实施例35:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物35)的合成
MS(ESI)m/z:699.3[M+H]+,721.3[M+Na]+。
实施例36:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物36)的合成
MS(ESI)m/z:694.2[M+H]+,716.2[M+Na]+。
实施例37:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物37)的合成
MS(ESI)m/z:662.2[M+H]+,684.2[M+Na]+。
实施例38:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物38)的合成
MS(ESI)m/z:674.2[M+H]+,696.2[M+Na]+。
实施例39:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物39)的合成
步骤1 4,5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成
将3,4-二甲氧基苯乙酮(120.0g,0.67mol)加入到二氯甲烷600mL中，搅拌至完全溶解，冷却至-10℃，缓慢滴加发烟硝酸(157.4g,2.50mol)，滴毕，于-5℃反应1h。将反应液倒入500mL冰水中，再加入300mL二氯甲烷萃取，收集有机层，有机层用水洗至水层为无色，再用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，干燥得淡黄色固体4,5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮139.0g。MS(ESI),m/z(％):226.0[M+H]+,248.0[M+Na]+。
步骤2 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基)苯基-3-二甲氨基-2-烯-1-丙酮的合成
将4,5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(113.0g,0.50mol)加入到280mL甲苯中，加入DMF-DMA(179.4g,1.50mol)，回流反应15h。将反应液在搅拌下冷却至25℃析晶4h，有大量固体析出，抽滤并干燥得黄色固体1-(4,5-二甲氧基-2-硝基)苯基-3-二甲氨基-2-烯-1-丙酮113.5g，MS(ESI),m/z(％):281.0[M+H]+,302.9[M+Na]+。
步骤3 6,7-二甲氧基-4(1H)-喹啉酮的合成
将1-(4,5-二甲氧基-2-硝基)苯基-3-二甲氨基-2-烯-1-丙酮(108g,0.39mol)加入到650mL冰醋酸中，搅拌使其溶解，缓慢加入铁粉(64.7g,1.16mol)，升温至90℃反应1h。将反应液冷却至15℃析晶3h，抽滤得棕红色固体，然后将其加入到300mL无水甲醇中，升温至65℃回流1h，趁热抽滤，滤液减压蒸干得棕红色固体6,7-二甲氧基-4(1H)-喹啉酮60.4g。MS(ESI),m/z(％):206.0[M+H]+。
步骤4 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的合成
将6,7-二甲氧基-4(1H)-喹啉酮(96.5g,0.47mol)加入到700mL乙腈中，在搅拌下依次缓慢加入二氯亚砜(386mL,4v/w)和DIPEA(121.6g,0.94mol)，回流反应3h。将反应液减压蒸干得棕色油状物，将残余物加入到1.5L冰水中，剧烈搅拌，用10％氢氧化钾水溶液调节pH为12-13，控制温度不高于25℃，有大量固体析出，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸干得棕黄色固体4-氯-6,7-二甲氧基喹啉90.8g。MS(ESI),m/z(％):224.0[M+H]+。
步骤5 6,7-二甲氧基-4-[(4-硝基苯基)氧基]喹啉的合成
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(98.6g,0.44mol)加入到氯苯(986mL,10v/w)中，在搅拌下依次加入对硝基苯酚(153.3g,1.1mol)和DIPEA(113.9g,0.88mol)，加毕后，回流反应14h。反应完毕后，将反应液在搅拌下冷却至10℃，搅拌析晶4h，抽滤得黄绿色固体，将固体溶于600mL二氯甲烷中，用10％氢氧化钠水溶液洗至水层为无色，收集有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得米黄色固体6,7-二甲氧基-4-[(4-硝基苯基)氧基]喹啉122.9g。MS(ESI),m/z(％):327.0[M+H]+。
步骤6 4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺的合成
将还原铁粉(87.8g,1.57mol)和17mL浓盐酸依次加入到90％乙醇1300mL中，升温至回流，缓慢加入6,7-二甲氧基-4-[(4-硝基苯基)氧基]喹啉(85.3g,0.26mol)，加毕后回流反应2h。趁热抽滤，滤液减压蒸除大部分溶剂，再将其加入到10％碳酸钾水溶液(1L)中，搅拌5h，抽滤，干燥得得黄白色固体4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺64.6g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝4.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H,),6.92(d,J＝7.3Hz,2H),6.66(d,J＝7.3Hz,1H),6.36(d,J＝4.1Hz,1H),5.16(s,2H),3.93(s,6H)；MS(ESI),m/z(％):296.6[M+H]+。
步骤7N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物39)的合成
在反应瓶中加入4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸(1.20mmol)，4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(1.00mmol)，HATU(1.20mmol)，三乙胺(1.20mmol)，10ml DMF，室温搅拌10h反应完毕。反应液倒入100mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得产物，化合物39。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝4.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.73-7.58(m,3H),7.52(s,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,2H),7.40(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H)；MS(ESI),m/z:513.1[M+H]+,535.1[M+Na]+。
替换适当的原料及试剂，按照实施例39的制备方案，最终制得实施例40—47(化合物40—47)。
实施例40:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物40)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝4.2Hz,1H),7.63-7.53(m,5H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H)；MS(ESI),m/z:495.0[M+H]+,517.0[M+Na]+。
实施例41:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物41)的合成
MS(ESI),m/z:509.1[M+H]+,531.1[M+Na]+。
实施例42:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物42)的合成
MS(ESI),m/z:529.1[M+H]+,551.1[M+Na]+。
实施例43:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物43)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.82(s,1H),8.50(d,J＝3.9Hz,1H),8.23-7.77(m,2H),7.59(s,1H),7.55-7.39(m,5H),7.39-7.28(m,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.45(d,J＝3.7Hz,1H),4.07(s,3H),4.06(s,3H)；MS(ESI),m/z:531.2[M+H]+,553.2[M+Na]+。
实施例44:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物44)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.19-7.89(m,2H),7.66(d,J＝4.2Hz,1H),7.63-7.52(m,7H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.42(s,1H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),3.96(s,6H)；MS(ESI),m/z:513.2[M+H]+,535.2[M+Na]+。
实施例45:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物45)的合成
/>
MS(ESI),m/z:527.2[M+H]+,549.2[M+Na]+。
实施例46:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-2-氟苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物46)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.76-8.37(m,2H),8.07(d,J＝4.1Hz,1H),7.79(d,J＝4.0Hz,1H),7.72-7.56(m,2H),7.56-7.32(m,5H),7.19(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.61(d,J＝5.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H)；MS(ESI),m/z:531.1[M+H]+,553.1[M+Na]+。
实施例47:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-2-氟苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物47)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.50(dd,J＝6.8,5.1Hz,2H),8.08(d,J＝3.9Hz,1H),7.80(d,J＝3.9Hz,1H),7.65-7.53(m,5H),7.49(s,1H),7.45-7.36(m,2H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),6.61(d,J＝5.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H)；MS(ESI),m/z:513.0[M+H]+,535.0[M+Na]+。
实施例48:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物48)的合成
化合物48
步骤1N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺的合成
2-氨基4-氯吡啶8.80g和三乙胺20.80g溶解于80mL的二氯甲烷中，冰浴条件下向该溶液中滴加30mL含有9.30g环丙基甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温。搅拌12h，反应完毕后混合物用20％K2CO3溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物，柱色谱分离，得白色固体N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺。MS(ESI)m/z(％):197.1[M+H]+。
步骤2N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺的合成
将N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺8.00g和2-氟-4-硝基苯酚15.98g加入到100mL氯苯中，140℃反应40h。冷却至室温，减压浓缩，残余物用适量二氯甲烷溶解，以K2CO3溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得棕色固体，柱层析得淡黄色固体产物N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.43(m,1H),8.30(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(m,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.5Hz,1H),6.86(m,1H),2.04-1.95(m,1H),0.78(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤3N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺的合成
将N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺6.00g，铁粉5.28g，醋酸11.36g，加入到100mL乙酸乙酯中，再加入20mL水，加热回流2h，反应完毕，趁热过滤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),7.59(s,1H),6.95(t,J＝9.0Hz,1H),6.67-6.61(m,1H),6.49(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.44(s,2H),2.03-1.88(m,1H),0.76(br,4H)。
步骤4N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物48)的合成
在反应瓶中加入4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸(1.20mmol)，N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺(1.00mmol)，HATU(1.20mmol)，三乙胺(1.20mmol)，10ml DMF，室温搅拌10h反应完毕。反应液倒入100mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得产物。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H),8.30(s,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H),8.02-7.86(m,2H),7.78(s,1H),7.50(d,J＝4.0Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,2H),7.14(t,J＝8.6Hz,1H),6.60(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H),1.51(m,1H),1.13-0.99(m,2H),0.94-0.76(m,2H).
替换适当的原料及试剂，按照实施例48的制备方案，最终制得实施例49—76(化合物49—76)。
实施例49:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物49)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.84(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝5.7Hz,1H),8.02-7.87(m,2H),7.79(s,1H),7.61(dq,J＝14.7,7.3Hz,3H),7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.59(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),1.53-1.47(m,1H),1.10-1.03(m,2H),0.90-0.83(m,2H)。
实施例50:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物50)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.87(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.07-7.88(m,2H),7.79-7.59(m,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),6.87-6.59(m,1H),3.84(s,3H),2.06-1.76(m,1H),0.91-0.63(m,4H)；MS(ESI)m/z:516.1[M+H]+,538.0[M+Na]+。
实施例51:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物51)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),10.87(s,1H),8.20(d,J＝4.5Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(d,J＝12.6Hz,1H),7.88-7.58(m,6H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.2Hz,1H),6.98-6.51(m,1H),2.22-1.72(m,1H),1.11-0.30(m,4H)；MS(ESI)m/z:520.0[M+H]+,542.0[M+Na]+。
实施例52:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物52)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),10.87(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.04(d,J＝4.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝10.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.76-7.61(m,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(t,J＝8.9Hz,1H),6.73(dd,J＝5.5,1.9Hz,1H),2.14-1.82(m,1H),0.93-0.66(m,4H)；MS(ESI)m/z:554.2[M+H]+,576.2[M+Na]+。
实施例53:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物53)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),10.87(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(d,J＝4.1Hz,1H),7.95(dd,J＝12.7,1.8Hz,1H),7.78-7.61(m,3H),7.56(t,J＝9.2Hz,2H),7.50-7.29(m,3H),6.73(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),2.11-1.85(m,1H),0.90-0.67(m,4H)；MS(ESI)m/z:504.2[M+H]+,526.2[M+Na]+。
实施例54:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物54)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),10.87(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),7.99(d,J＝4.2Hz,1H),7.94(dd,J＝12.8,2.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝4.1Hz,2H),7.58-7.48(m,3H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),6.73(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.08-1.86(m,1H),0.76(dd,J＝15.5,6.4Hz,4H)。
实施例55:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物55)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)11.32(s,1H),10.87(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.05-7.86(m,2H),7.65(dd,J＝7.5,3.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.41-7.21(m,3H),6.73(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.07-1.87(m,1H),0.88-0.67(m,4H)；MS(ESI)m/z:500.2[M+H]+,522.2[M+Na]+。
实施例56:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物56)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),10.87(s,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝4.1Hz,1H),7.95(d,J＝12.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.73-7.59(m,4H),7.55(d,J＝9.4Hz,2H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),6.95-6.52(m,1H),2.10-1.78(m,1H),0.90-0.57(m,4H)；MS(ESI)m/z:520.2[M+H]+,542.2[M+Na]+。
实施例57:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物57)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.87(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.04-7.90(m,2H),7.75-7.60(m,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.07-1.87(m,1H),0.86-0.66(m,4H)；MS(ESI)m/z:546.1[M+H]+,568.1[M+Na]+。
实施例58:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物58)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),10.87(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝4.1Hz,1H),7.95(dd,J＝12.7,2.0Hz,1H),7.89-7.79(m,1H),7.77-7.61(m,3H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(t,J＝8.9Hz,1H),6.73(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),2.05-1.83(m,1H),0.97-0.50(m,4H)；MS(ESI)m/z:522.0[M+H]+,544.0[M+Na]+。
实施例59:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物59)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),10.87(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.10-7.98(m,2H),7.97-7.92(m,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.76-7.59(m,3H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),6.73(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),2.06-1.87(m,1H),0.77(t,J＝6.4Hz,4H)。
实施例60:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物60)的合成
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.85(s,1H),8.10(d,J＝5.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(dd,J＝12.2,2.3Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.87-7.75(m,1H),7.69-7.56(m,3H),7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(t,J＝8.7Hz,1H),6.58(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z:460.0[M+H]+,482.0[M+Na]+。
实施例61:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物61)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),10.57(s,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝4.2Hz,1H),7.95(dd,J＝12.8,2.2Hz,1H),7.76-7.60(m,4H),7.59-7.51(m,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,2H),7.39(t,J＝9.0Hz,1H),6.70(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:478.0[M+H]+,500.0[M+Na]+。
实施例62:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物62)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.57(s,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),8.04-7.89(m,2H),7.78-7.60(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(t,J＝8.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),6.70(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:490.0[M+H]+,512.0[M+Na]+。
实施例63:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物63)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),10.57(s,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),7.99(d,J＝4.1Hz,1H),7.95(d,J＝12.7Hz,1H),7.82-7.59(m,6H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(t,J＝8.9Hz,1H),6.70(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:494.0[M+H]+,516.0[M+Na]+。
实施例64:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物64)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),10.57(s,1H),8.19(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(dd,J＝25.1,8.1Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.73-7.61(m,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,3H),7.39(t,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝4.2Hz,1H),2.04(s,3H)。
实施例65:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物65)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),10.57(s,1H),8.19(d,J＝5.5Hz,1H),8.03-7.89(m,2H),7.76-7.61(m,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(dd,J＝28.8,6.9Hz,5H),6.70(d,J＝3.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:474.0[M+H]+,496.0[M+Na]+。
实施例66:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物66)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.57(s,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),8.05-7.89(m,2H),7.73-7.60(m,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.16-7.00(m,2H),6.70(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例67:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物67)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.82(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.98(d,J＝4.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝4.2Hz,2H),7.62-7.50(m,5H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),6.68(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.09-1.85(m,1H),0.92-0.64(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):468.1[M+H]+,490.0[M+Na]+。
实施例68:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物68)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.82(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝4.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.71-7.58(m,4H),7.45(t,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),6.68(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.10-1.83(m,1H),0.85-0.68(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):486.1[M+H]+,508.0[M+Na]+。
实施例69:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物69)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),10.82(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(d,J＝4.2Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.70-7.58(m,2H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.68(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.83(s,3H),2.03-1.85(m,1H),0.88-0.64(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):498.1[M+H]+,520.0[M+Na]+。
实施例70:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物70)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.82(s,1H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(d,J＝3.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.74-7.39(m,6H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(d,J＝3.5Hz,1H),2.15-1.75(m,1H),1.04-0.50(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):502.0[M+H]+,524.0[M+Na]+。
实施例71:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物71)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.82(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(d,J＝4.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(dd,J＝10.3,2.9Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.68(dd,J＝5.5,1.9Hz,1H),2.40(s,3H),2.04-1.88(m,1H),0.89-0.66(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):482.2[M+H]+,504.2[M+Na]+。
实施例72:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物72)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.82(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(d,J＝4.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.72-7.54(m,2H),7.18(dd,J＝5.6,3.1Hz,3H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.68(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.10-1.83(m,1H),0.87-0.66(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):528.1[M+H]+,550.1[M+Na]+。
实施例73:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物73)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.52(s,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.98(d,J＝4.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.74-7.63(m,2H),7.63-7.44(m,5H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),6.65(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:442.0[M+H]+,464.0[M+Na]+。
实施例74:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物74)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.52(s,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝4.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.73-7.54(m,4H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),6.65(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:460.1[M+H]+,482.1[M+Na]+。
实施例75:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物75)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),10.52(s,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(d,J＝4.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.63(d,J＝4.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),6.65(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:472.0[M+H]+,494.0[M+Na]+。
实施例76:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(化合物76)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.52(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝3.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.73-7.44(m,2H),7.38-6.79(m,5H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:502.1[M+H]+,424.1[M+Na]+。
实施例47体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明物通式(I)的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物的部分化合进行了体外抑制人肺腺癌A549、人胃癌细胞株MKN45、人肺癌细胞H460、人肝癌细胞HepG2、人慢性髓系白血病细胞K562、人胃肠道间质瘤细胞GIST882、伊马替尼耐药的人胃肠道间质瘤细胞GIST1210和人结肠癌细胞HCT116活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只做为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。化合物的抑制人肺腺癌A549、人胃癌细胞株MKN45、人肺癌细胞H460、人肝癌细胞HepG2、人慢性髓系白血病细胞K562、人胃肠道间质瘤细胞GIST882、伊马替尼耐药的人胃肠道间质瘤细胞GIST1210和人结肠癌细胞HCT116的活性结果见表一所示，表一中的IC50≦1.0μM，以A表示，1.0μM﹤IC50≦10.0μM，以B表示，10.0μM﹤IC50≦100.0μM，以C表示。
表一
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实施例48c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：室温下，在0.25mg/mLPGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,PH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v)温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。
化合物的抑制c-Met激酶活性结果见表二所示，表1中的IC50≦10.0nM，以A表示，10.0nM﹤IC50≦100.0nM，以B表示，100.0nM﹤IC50≦1000.0nM，以C表示。
表二：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(I)的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物具有良好的体外抗肿瘤活性。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构式如通式(I)所示：
其中：
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
Ar选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R1所取代；
R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基；
A选自
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C7环烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6选自C1-C6烷基或C1-C4烷氧基；
R4选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
R5选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；
Ar选自C6-C10元芳基、C6-C10元芳烷基或C5-C10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C1-C6烷氧基；
A选自
R2和R3相同或不同，分别独立地选C1-C10烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6选自C1-C6烷基；
R4选自C1-C6烷基或C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
R5选自C1-C10烷基。
3.根据权利要求2所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟；
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基或吲哚基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
A选自
R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基或1-吡咯烷基；
R4选自甲基、乙基、正丙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基；
R5选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
4.根据权利要求1所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)的化合物选自下列化合物：
化合物1：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物2：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物3:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物4:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物5:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物6:N-{4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；化合物7:N-(4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物8:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；化合物9:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物10:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物11:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物12:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物13:N-{4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物14:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物15:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物16:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物17:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物18:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物19:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物20:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物21:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物22:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物23:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物24:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物25:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物26:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物27:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物28:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-溴基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物29:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物30:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物31:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物32:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物33:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物34:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物35:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物36:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物37:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物38:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物39:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物40:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物41:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物42:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物43:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物44:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物45:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物46:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-2-氟苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物47:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-2-氟苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物48:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；化合物49:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物50:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物51:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；化合物52:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物53:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；化合物54:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；化合物55:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物56:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；化合物57:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物58:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物59:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物60:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物61:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物62:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物63:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物64:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物65:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物66:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物67:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物68:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物69:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物70:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物71:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物72:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物73:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；化合物74:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物75:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
化合物76:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-3-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任意一项所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4任意一项所述的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-Met激酶异常高表达所引起的疾病药物中的应用。
7.权利要求1-4任意一项所述的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
8.权利要求1-4任意一项所述的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、白血病、胃肠道间质瘤和结肠癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311237658.XA CN117343046A (zh) | 2023-09-25 | 2023-09-25 | 一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311237658.XA CN117343046A (zh) | 2023-09-25 | 2023-09-25 | 一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117343046A true CN117343046A (zh) | 2024-01-05 |
Family
ID=89358522
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202311237658.XA Pending CN117343046A (zh) | 2023-09-25 | 2023-09-25 | 一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其应用 |
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2023
- 2023-09-25 CN CN202311237658.XA patent/CN117343046A/zh active Pending
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