KR100886315B1 - 메탈로프로테이나제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메탈로프로테이나제 억제제, 특히 MMP12의 억제제로서 유용한 화학식 I (여기서, z는 SO2 또는 SO임)의 화합물을 개시한다.
메탈로프로테이나제 억제제, MMP12의 억제제

Description

메탈로프로테이나제 억제제 {Metalloproteinase Inhibitors}
본 발명은 메탈로프로테이나제의 억제에 유용한 화합물과, 특히 이를 함유하는 제약 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소의 억제제이다. 메탈로프로테이나제는 최근에 그의 수가 현저히 증가되고 있는 프로테이나제 (효소)의 상과이다. 이들 효소는 구조 및 기능을 고려하여 문헌 [N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6]에 기재된 바와 같이 과 및 상과로 분류되었다. 메탈로프로테이나제의 예는 기질성 메탈로프로테이나제 (MMP), 예를 들면 콜라게나제 (MMP1, MMP8, MMP13), 젤라티나제 (MMP2, MMP9), 스트로멜리신 (MMP3, MMP10, MMP11), 매트리리신 (MMP7), 메탈로엘라스타제 (MMP12), 에나멜리신 (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); TNF 전환 효소 (ADAM10 및 TACE)와 같은 세크레타제 및 쉐다제를 포함하는 레프로리신 또는 아다말리신 또는 MDC과; 프로콜라겐 프로세싱 프로테이나제 (PCP)와 같은 효소를 포함하는 아스타신과; 및 기타 메탈로프로테이나제, 예를 들면 아그레카나제, 엔도텔린 전환 효소과 및 안지오텐신 전환 효소과를 포함한다.
메탈로프로테이나제는 배아 발생, 골 형성 및 월경 중 자궁 재형성과 같은 조직 재형성에 관여하는 많은 생리적 질병 과정에 중요한 것으로 생각된다. 이는 콜라겐, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴과 같은 광범위한 기질을 분해시키는 메탈로프로테이나제의 능력에 기초한 것이다. 메탈로프로테이나제는 또한 종양 괴사 인자 (TNF)와 같은 생물학적으로 중요한 세포 매개자의 프로세싱 또는 분비; 및 저친화성 IgE 수용체 CD23 (더 완전한 목록은 N.M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321: 265-279 참조)과 같은, 생물학적으로 중요한 막 단백질의 번역 후 단백질분해 프로세싱 또는 쉐딩(shedding)에 중요한 것으로 생각된다.
메탈로프로테이나제는 많은 질환 또는 상태와 관련이 있다. 1종 이상의 메탈로프로테이나제의 활성의 억제는 이들 질환 또는 상태, 예를 들면 각종 염증성 및 알레르기성 질환, 예를 들면 관절의 염증 (특히, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증 (특히, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부의 염증 (특히, 건선, 습진 및 피부염); 종양 전이 또는 침윤; 골관절염과 같은 세포외 기질의 비조절된 분해와 관련된 질환; 골 흡수 질환 (예를 들면, 골다공증 및 페젯트병); 이상 혈관신생과 관련된 질환; 당뇨병, 치주 질환 (예를 들면, 치은염), 각막 궤양, 피부 궤양, 수술후 상태 (예를 들면, 결장 문합술) 및 피부 상처 치유와 관련된 증강된 콜라겐 재형성; 중추 및 말초 신경계의 탈수초성 질환 (예를 들면, 다발성 경화증); 알츠하이머병; 심혈관 질환, 예를 들면 재협착 및 아테롬성 동맥경화증에서 관찰되는 세포외 기질 재형성; 천식; 비염; 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서 아주 이로울 수 있다.
대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제로서 알려지기도 한 MMP12는 처음에 샤피로 등 (1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664)에 의해 마우 스에서 클로닝되었고 1995년에는 동일한 연구진에 의해 사람에서 클로닝되었다. MMP-12는 활성화된 대식세포에서 우선적으로 발현되며 흡연가의 폐포 대식세포로부터 (Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824) 또한 관절경화증 병소 내의 포말 세포에서 (Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153: 109) 분비되는 것으로 밝혀졌다. COPD의 마우스 모델은 마우스에게 1주일에 6일 동안 1일에 2개피의 담배 연기를 6개월 동안 맡게 한 것이다. 야생형 마우스에서는 이러한 처리 후에 폐기종이 발병되었다. MMP12 결손 마우스가 이 모델로 시험되었을 때, 유의할만한 폐기종이 발생되지 않았으며, 이는 MMP-12가 COPD 병인에서의 핵심적인 효소임을 분명하게 나타내는 것이다. COPD (폐기종 및 기관지염)에서 MMP12와 같은 MMP의 역할은 문헌 (Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38)에 논의되어 있다. 최근에는 흡연이 인간 경동맥 플라크 칸가바리 (Kangavari)에서 대식세포 침윤 및 대식세포 유래된 MMP-12 발현을 증가시킴이 밝혀졌다 (Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000).
MMP13, 또는 콜라게나제 3은 처음에는 유방암에서 유래된 cDNA 라이브러리로부터 클로닝되었다 [J.M.P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. 다양한 조직으로부터의 RNA의 PCR-RNA 분석 결과는 MMP13 발현이 유방 섬유선종, 정상 또는 정지 유선, 태반, 간, 난소, 자궁, 전립선 또는 귀밑샘 또는 유방암 세포주 (T47-D, MCF-7 및 ZR75-1)에서 발견되지 않았으므로, 그것이 유방 암종에 한정됨을 나타내었다. 이러한 관찰 이후에, MMP13은 형질전환된 표피 각질세포 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], 편평 세포 암종 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2): 499-508] 및 상피 종양 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2): 225-231]에서 검출되었다. 이러한 결과는 MMP13이 형질전환된 상피 세포에 의해 분비되며 특히 침윤성 유방암 병소에서 또한 피부 발암기전에서의 악성 상피세포 증식에서 관찰되는 바와 같은 전이와 관련된 세포외 기질 분해 및 세포-기질 상호작용에 관련될 수 있음을 암시하는 것이다.
최근에 공개된 데이타는 MMP13이 다른 결합 조직의 대사회전에 역할을 하고 있음을 암시한다. 예를 들면, II형 콜라겐의 분해에 대한 MMP13의 기질 특이성 및 우선성과 일치하게 [P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550], MMP13은 일차 골화 및 골격 재형성 중에 [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208 (3): 387-397], 류머티스성 및 골관절염과 같은 파괴성 관절 질환에서 [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399] 또한 고관절 치환술의 무균성 해리 중에 [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4): 701-710] 역할을 하는 것으로 가정되었다. MMP13은 또한 만성 염증성 점막 인간 치은 조직의 상피세포에 국한된 만성 성인 치주염 [V.J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6): 1489-1499] 및 만성 상처에서의 콜라겐성 기질의 재형성 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101]에 관련되어 있다.
MMP9 (젤라티나제 B; 92kDa IV형 콜라게나제; 92kDa 젤라티나제)는 1989년에 처음 정제되고, 그후에 클로닝되고 서열화된 분비 단백질이다 [S.M. Wilhelm et al. (1989) J. Biol Chem. 264(29): 17213-17221; published erratum in J. Biol Chem. (1990) 265(36): 22570]. MMP9의 최근의 조사 (T.H. Vu & Z. Werb (1998))는 이러한 프로테아제에 대한 상세한 정보 및 참고를 위한 우수한 자료를 제공한다 (Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by W.C. Parks & R.P. Mecham. pp 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). 다음 사항들은 부 (Vu)와 워브 (Werb)의 조사 (T.H. Vu & Z. Werb (1998))에서 발췌한 것이다.
MMP9의 발현은 일반적으로 영양배엽, 파골세포, 호중구 및 대식세포를 비롯한 몇몇 세포 유형에 한정된다. 그러나, 그의 발현은 성장 인자 또는 사이토킨에 대한 세포의 노출을 비롯한 몇가지 매개자에 의해 상기 동일한 세포 및 다른 세포 유형에서 유도될 수 있다. 이들은 종종 염증 반응을 개시하는데 관련된 동일한 매개자이다. 다른 분비된 MMP와 같이, MMP9는 이후에 분해되어 효소적 활성 효소를 형성하는 불활성 전효소로서 방출된다. 이러한 생체내 활성화에 필요한 프로테아제는 알려져 있지 않다. 불활성 효소에 대한 활성 MMP9의 균형은 천연 단백질인 TIMP-1 (메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제)과의 상호작용에 의해 생체내에서 더 조절된다. TIMP-1은 MMP9의 C-말단 영역에 결합하여 MMP9의 촉매적 도메인의 억제 를 유도한다. ProMMP9의 유도된 발현, Pro-MMP9에서 활성 MMP9로의 분해 및 TIMP-1의 존재의 균형으로 국소 위치에 존재하는 촉매 활성 MMP9의 양이 결정된다. 단백질분해 활성 MMP9는 젤라틴, 엘라스틴 및 천연 IV형 및 V형 콜라겐을 포함하는 기질을 공격하며; 그것은 천연 I형 콜라겐, 프로테오글리칸 또는 라미닌에 대해서는 활성을 갖지 않는다.
각종 생리적 및 병적 과정에서의 MMP9 역할에 관한 데이타가 증가하고 있다. 생리적 역할은 배아 착상의 초기 단계에서 자궁 상피를 통한 배아 영양배엽의 침윤; 골 성장 및 발달에서의 일부 역할 및 염증성 세포의 맥관구조에서 조직으로의 이동을 포함한다.
효소 면역측정법을 이용하여 측정된 MMP-9 방출은 다른 집단에서 얻은 것에 비해, 비처치된 천식 환자로부터 얻은 분비액 및 AM 상등액에서 유의할 만하게 향상되었다 [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., (Nov 1997) 17(5): 583-591]. 또한, 증가된 MMP9 발현은 다른 특정 병적 상태에서 관찰되었으며, 따라서 MMP9가 COPD, 관절염, 종양 전이, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 및 심근 경색과 같은 급성 관상동맥 질환을 유도하는 아테롬성 동맥경화증에서의 플라크 파열과 같은 질병 과정에 연관되어 있음을 알 수 있다.
MMP-8 (콜라게나제-2, 호중구 콜라게나제)은 호중구에서 우선적으로 발현되는 기질성 메탈로프로테이나제 과의 53 kD 효소이다. 나중의 연구는 MMP-8이 골관절염성 연골세포와 같은 다른 세포에서도 발현됨을 나타낸다 [Shlopov et al., (1997) Arthritis Rheum, 40:2065]. 호중구에 의해 생산되는 MMP는 조직 재형성을 일으킬 수 있으며, MMP-8의 차단은 예를 들면, 폐의 섬유성 질환 및 폐기종과 같은 분해성 질환에서 양성적 효과를 가져야 한다. MMP-8은 또한 골관절염에서 상향 조절됨이 밝혀졌으며, 이는 MMP-8의 차단이 또한 이러한 질환에 유리할 수 있음을 나타낸다.
MMP-3 (스트로멜리신-1)은 기질성 메탈로프로테이나제 효소 과의 53 kD 효소이다. MMP-3 활성은 염증성 치은으로부터 분리된 섬유아세포에서 입증되었으며 [Uitto V.J. et al., (1981) J. Periodontal Res., 16: 417-424], 효소 농도는 잇몸 질환의 심각도와 상관이 있다 [Overall C.M. et al., (1987) J. Periodontal Res., 22: 81-88]. MMP-3은 또한 각종 만성 궤양에서 기저 각질세포에 의해 생산된다 [Saarialho-Kere U.K. et al., (1994) J. Clin. Invest., 94: 79-88]. MMP-3 mRNA 및 단백질은 대개는 증식 표피 부위를 나타내는, 상처 연부에 인접하지만 원위에 있는 기저 각질세포에서 검출되었다. 따라서, MMP-3은 표피가 치유되는 것을 방해할 수 있다. 몇몇 연구자들은 대조군과 비교되는 류머티스성 관절염 및 골관절염 환자의 활액에서의 MMP-3의 일치되는 평가를 나타내었다 [Walakovits L.A. et al., (1992) Arthritis Rheum., 35: 35-42; Zafarullah M. et al., (1993) J. Rheumatol., 20: 693-697]. 이들 연구는 MMP-3의 억제제가 림프구성 침윤으로 인한 염증을 일으키는 세포외 기질의 파괴, 또는 기관 기능에 필요한 구조적 일체성의 상실을 포함한 질환을 치료할 것이라는 확신을 갖게 하였다.
많은 메탈로프로테이나제 억제제가 공지되어 있다 (Review of MMP inhibitors by Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3): 259-282 참조). 다른 종류의 화합물은 각종 메탈로프로테이나제를 억제하기 위한 다른 정도의 효능 및 선택성을 가질 수 있다.
위태커 등 (Whittaker M. et al., 1999, Chemical Reviews 99(9): 2735-2776)은 공지된 각종 MMP 억제제 화합물을 조사하였다. 그들은 효과적인 MPP 억제제가 아연 결합 기 또는 ZBG (활성 부위 아연 (II) 이온을 착화할 수 있는 관능기), 효소 골격과의 수소 결합 상호작용을 제공하는 하나 이상의 관능기, 및 효소 서브사이트와 효과적인 반데르 바알스 상호작용을 하는 하나 이상의 측쇄를 필요로 함을 언급한다. 공지된 MPP 억제제 내의 아연 결합 기는 카르복실산 기, 히드록삼산 기, 술프히드릴 또는 머캅토 등을 포함한다. 예를 들면, 위태커 등은 다음 MMP 억제제를 논의한다:
Figure 112003033968792-pct00001
상기 화합물은 임상적 개발 단계에 있다. 그것은 머캅토아실 아연 결합 기, P1 위치에 트리메틸히단토이닐에틸기 및 류시닐-tert-부틸글리시닐 골격을 갖는다.
Figure 112003033968792-pct00002
상기 화합물은 머캅토아실 아연 결합 기 및 P1 위치에 이미드 기를 갖는다.
Figure 112003033968792-pct00003
상기 화합물은 관절염 치료를 위해 개발되엇다. 그것은 비-펩티드성 숙시닐 히드록사메이트 아연 결합 기 및 P1 위치에 트리메틸히단토이닐에틸 기를 갖는다.
Figure 112003033968792-pct00004
상기 화합물은 콜라게나제를 억제하는 프탈이미도 유도체이다. 그것은 비-펩티드성 숙시닐 히드록사메이트 아연 결합 기 및 P1 위치에 시클릭 이미드 기를 갖는다. 위태커 등은 P1 시클릭 이미도 기 및 각종 아연 결합 기 (숙시닐 히드록 사메이트, 카르복실산, 티올기, 인 함유 기)를 갖는 다른 MMP 억제제를 논의한다.
Figure 112003033968792-pct00005
상기 화합물은 MMP8 및 MMP9의 우수한 억제제인 것으로 알려졌다 (PCT 특허 출원 WO9858925호, WO9858915호). 그것은 피리미딘-2,3,4-트리온 아연 결합 기를 갖는다.
다음 화합물들은 MMP 억제제로서 알려져 있지 않다:
문헌 [1968, An. Quim 64(6): 591-606, Lora-Tamayo, M et al.]에는 가능성 있는 항암제로서의 하기 화합물의 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112003033968792-pct00006
체코 특허 제151744호 (19731119) 및 동 제152617호 (1974022)에는 하기 화 합물의 합성법 및 항경련성 활성이 기재되어 있다.
Figure 112003033968792-pct00007
미국 특허 제3529019호 (19700915)에는 중간체로 사용되는 하기 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112003033968792-pct00008
PCT 특허 출원 제WO 00/09103호에는 하기 화합물을 포함한, 시각 장애 치료에 유용한 화합물이 기재되어 있다 (페이지 47, 표 A의 화합물 81 및 83).
Figure 112003033968792-pct00009
본 발명자는 메탈로프로테이나제의 억제제이며, 특히 MMP-12와 같은 MMP를 억제하는데 중요한 새로운 종류의 화합물을 발견하였다. 이 화합물은 공지된 메탈로프로테이나제 억제제에서 발견되지 않은 금속 결합 기를 갖는 메탈로프로테이나제 억제제이다. 상세하게는, 본 발명자는 강력한 MMP12 억제제이며 바람직한 활성 프로파일을 갖는 화합물을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 유리한 효능, 선택성 및(또는) 약동학적 특성을 갖는다.
본 발명의 메탈로프로테이나제 억제제 화합물은 금속 결합 기 및 하나 이상의 다른 관능기 또는 측쇄를 포함하며, 금속 결합 기가 하기 화학식 k를 갖는 것을 특징으로 한다.
Figure 112003033968792-pct00010
상기 식에서,
X는 NR1, O 및 S로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고;
R1은 H, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
상기한 임의의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 상기 임의의 알킬기는 바람직하게는 (C1-7)알킬이고, 가장 바람직하게는 (C1-6)알킬이다.
메탈로프로테이나제 억제제 화합물은 메탈로프로테이나제 효소 (예를 들면, MMP)의 활성을 억제하는 화합물이다. 비제한적 예에 의해, 억제제 화합물은 0.1-10000 나노몰, 바람직하게는 0.1-1000 나노몰 범위의 시험관내 IC50을 나타낼 수 있다.
금속 결합 기는 효소의 활성 부위 내의 금속 이온과 결합할 수 있는 관능기 이다. 예를 들면, 금속 결합 기는 활성 부위 아연 (II) 이온과 결합하는, MMP 억제제 내의 아연 결합 기일 것이다. 화학식 k의 금속 결합 기는 5원 고리 구조를 기본으로 하며, 바람직하게는 히단토인기, 가장 바람직하게는 -5 치환된 1-H,3-H-이미다졸리딘-2,4-디온이다.
본 발명의 제1 면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112003033968792-pct00011
상기 식에서,
X는 NR1, O 및 S로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 O 및 S로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 SO 및 SO2로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이며;
A는 직접 결합, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, 및 N, O, S, SO, S02로부터 선택된 헤테로기를 함유하거나 또는 N, O, S, SO 및 S02로부터 선택되고 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리된 2개의 헤테로기를 함유하는 (C1-6)헤테로알킬로부터 선택되고;
R1은 H, (C1-3)알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R2 및 R3은 각각 H, 할로겐 (바람직하게는 플루오르), 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 헤테로알킬-아릴, 헤테로알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬, 아릴-헤테로알킬, 헤테로아릴-알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬, 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로아릴-헤테로아릴, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 알킬-시클로알킬 및 알킬-헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각 H, 할로겐 (바람직하게는 플루오르), (C1-3)알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R2 및 R3 라디칼은 각각 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 티올, 알킬티올, 아릴티올, 알킬술폰, 할로알킬술폰, 아릴술폰, 아미노술폰, N-알킬아미노술폰, N,N-디알킬아미노술폰, 아릴아미노술폰, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미도, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 시아노, 술폰아미노, 알킬술폰아미노, 아릴술폰아미노, 아미디노, N-아미노술폰-아미디노, 구아니디노, N-시아노-구아니디노, 티오구아니디노, 2-니트로-에텐-1,1-디아민, 카르복시, 알킬-카르복시, 니트로 및 카르바메이트로부터 선택된 1개 이상 (바람직하게는 1개)의 기로 임의로 치환될 수 있고;
임의로 R2와 R3이 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, R2와 R4가 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형 성할 수 있으며;
R5는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 각각 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 1개 내지 3개의 고리 구조를 포함하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭기이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 알킬술폰아미노, 알킬카르복시아미노, 시아노, 니트로, 티올, 알킬티올, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노술포닐, 카르복실레이트, 알킬카르복실레이트, 아미노카르복시, N-알킬아미노-카르복시 및 N,N-디알킬아미노-카르복시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환되고, 임의의 치환기 중의 임의의 알킬 라디칼은 그 자체가 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-알킬술폰아미노, N-알킬카르복시아미노, 시아노, 니트로, 티올, 알킬티올, 알킬술포닐, N-알킬아미노술포닐, 카르복실레이트, 알킬카르복시, 아미노카르복시, N-알킬아미노카르복시, N,N-디알킬아미노카르복시 및 카르바메이트로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 비시클릭 또는 트리시클릭기인 경우, 고리 구조 각각은 직접 결합, -O-, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C1-6)헤테로알킬, (C1-6)알케닐, (C1-6)알키닐, 술폰, CO, NCO, CON, NH, S 또는 C(OH)에 의해 이웃한 고리 구조와 결합되거나 또는 이웃한 고리 구조에 접합되며;
상기 임의의 헤테로알킬기는 N, O, S, SO, S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 헤테로 원자 치환된 알킬이고 (헤테로기는 헤테로 원자 또는 원자의 기임);
상기 임의의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, SO, S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하며;
상기 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고; 달리 명시하지 않으면 상기 임의의 알킬기는 바람직하게는 (C1-7)알킬이고, 가장 바람직하게는 (C1-6)알킬이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음 중 한가지 이상이 적용되는 것이다.
X가 NR1이고;
Z가 SO2 또는 SO이고, 특히 Z는 SO2이며;
Y1 및 Y2 중의 적어도 하나가 O이고, 특히 Y1 및 Y2 둘다가 O이고;
m이 1이며;
R1이 H, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬이고, 특히 R1이 H 또는 (C1-3)알킬이고, 가장 바람직하게는 R1이 H이고;
R2가 H, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시 알킬, 아미노알킬, 시클로알킬-알킬, 알킬-시클로알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-알킬 또는 헤테로알킬-아릴이고, 특히 R2가 알킬, 아미노알킬, 알킬-헤테로아릴, 알킬-헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴-알킬이며;
R3 및(또는) R4가 H이고;
R3 및(또는) R4가 메틸이며;
R5가 1개 내지 3개 임의로 치환된 5 또는 6원 고리의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고;
R5는 2개 또는 3개 임의로 치환된 고리 구조를 포함하는 비시클릭 또는 트리시클릭기이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R5가 2개 또는 3개의 임의로 치환된 고리 구조를 포함하는 비시클릭 또는 트리시클릭기인 것이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
Figure 112003033968792-pct00012
상기 식에서,
G1, G2 및 G4는 각각 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 각각 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 고리 구조이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 히드록시, 할로알콕시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 알킬 술폰, 할로알킬 술폰, 알킬카르바메이트 및 알킬아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되며, 임의의 치환기 중의 임의의 알킬 라디칼은 그 자체가 할로겐, 히드록시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 카르바메이트로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
Z는 SO2이며;
B 및 F는 각각 직접 결합, O, (C1-6)알킬, (C1-6)헤테로알킬, 알키닐, CO, NCO, CON, NH 및 S로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시 알킬, 아미노알킬, (N-알킬아미노)알킬, (N,N-디알킬아미노)알킬, 아미도알킬, 티오알킬 시클로알킬-알킬, 알킬-시클로알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-알킬 및 헤테로알킬-아릴로부터 선택되며;
R3 및 R4는 H 및 (C1-3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
임의로 R2와 R3이 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, R2와 R4가 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
상기 임의의 헤테로알킬기는 N, 0, S, SO, S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 헤테로원자 치환된 알킬이고 (헤테로기는 헤테로원자 또는 원자의 기임);
상기 임의의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, 0, S, SO, S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하며;
상기 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고; 달리 명시하지 않으면, 상기 임의의 알킬기는 바람직하게는 (C1-7)알킬이고, 가장 바람직하게는 (C1-6)알킬이다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 R2가 알킬, 아미노알킬, 알킬-헤테로아릴, 알킬-헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴-알킬인 것을 포함한다.
또한 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.
Figure 112003033968792-pct00013
상기 식에서,
G1 및 G2는 각각 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 각각 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 고리 구조이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 히드록시, 할로알콕시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 알킬 술폰, 할로알킬 술폰, 알킬카르바메이트 및 알킬아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기 로 독립적으로 치환되고, 임의의 치환기 중의 임의의 알킬 라디칼은 그 자체가 할로겐, 히드록시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 카르바메이트로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
Z는 SO2이며;
B는 직접 결합, O, (C1-6)알킬, (C1-6)헤테로알킬, CO, NCO, CON, NH, S 및 알키닐로부터 선택되고;
R2는 H, (C1-6)알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, (N-알킬아미노)알킬, (N,N-디알킬아미노)알킬, 아미도알킬 및 티오알킬로부터 선택되거나, 또는 R2는 하기 화학식 III의 기이고,
Figure 112003033968792-pct00014
C 및 D는 직접 결합, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 2개의 헤테로원자가 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 존재하는 경우 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 (C1-C6)헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
G3은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 고리 구조이며, 각 고리 구조 는 임의로는 할로겐, 히드록시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 알킬 술폰, 할로알킬 술폰, 및 할로겐, 히드록시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며;
임의로 R2는 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, (N-알킬아미노)알킬, (N,N-디알킬아미노)알킬, 알킬술폰, 아미노술폰, N-알킬아미노-술폰, N,N-디알킬아미노-술폰, 아미도, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 시아노, 술폰아미노, 알킬-술폰아미노, 아미디노, N-아미노술폰-아미디노, 구아니디노, N-시아노-구아니디노, 티오구아니디노, 2-니트로구아니디노, 카르복시, 알킬카르복시 또는 카르바메이트로 치환되고;
R3 및 R4는 H 및 (C1-3)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R2와 R3이 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, R2와 R4가 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
상기 임의의 헤테로알킬기는 N, 0, S, SO, S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 헤테로 원자 치환된 알킬이고 (헤테로기는 헤테로원자 또는 원자의 기임);
상기 임의의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, 0, S, SO, S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하며;
상기 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고; 달리 명시하지 않으면 상기 임의의 알킬기는 바람직하게는 (C1-7)알킬이고, 가장 바람직하게는 (C1-6)알킬이다.
바람직한 화학식 IIa의 화합물은 다음 중 한가지 이상이 적용되는 것이다:
B가 직접 결합, O, CO, S 및 알키닐로부터 선택되고, 특히 B가 직접 결합, 0, S 또는 알키닐이고;
R2가 H, 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, (N-알킬아미노)알킬, (N,N-디알킬아미노)알킬, 알킬술폰, 아미노술폰, N-알킬아미노-술폰, N,N-디알킬아미노-술폰, 아미도, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 카르바메이트, 시아노, 술폰아미노, 알킬술폰아미노, 아미디노, N-아미노술폰-아미디노, 구아니디노, N-시아노-구아니디노, 티오구아니디노, 2-니트로구아니디노, 2-니트로-에텐-1,1-디아미노, 카르복시, 알킬카르복시 또는 카르바메이트로 임의로 치환된, (C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알킬 및 헤테로아릴-(C1-6)알킬로부터 선택되며;
R3 및 R4가 각각 H이고;
G2가 6원 고리를 함유하는 질소이며;
G1이 파라 치환된 것이다.
특히 바람직한 화학식 IIa의 화합물은 R3 및 R4가 각각 H인 것이다.
예를 들어, 본 발명의 특별한 화합물은 B가 직접 결합, 0, S 또는 알키닐이고; R2가 H, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, (N-알킬아미노)알킬, (N,N-디알킬아미노)알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, N-알킬아미노-술포닐, N,N-디알킬아미노-술포닐, 아미도, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 시아노, 술폰아미노, 알킬-술폰아미노, 아미디노, N-아미노술폰-아미디노, 구아니디노, N-시아노-구아니디노, 티오구아니디노, 2-니트로구아니디노, 카르바메이트, 카르복시 또는 알킬카르복시로 임의로 치환된, (C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, 및 헤테로아릴-(C1-6)알킬로부터 선택되며; R3 및 R4는 각각 H인 화학식 IIa의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIb로 된 것이다.
Figure 112003033968792-pct00015
상기 식에서, G2는 임의로 치환된 피페리딘 또는 피페라진이고, G1, B 및 R2는 화학식 IIa에 기재된 바와 같다.
화학식 IIb의 화합물에서, 바람직하게 G2는 치환되지 않고 G1은 임의로 치환되며, 바람직하게 G1은 파라 치환된 것이다.
R2로 적합한 것은 하기를 포함한다.
Figure 112003033968792-pct00016
R5로 적합한 것은 하기를 포함한다.
Figure 112003033968792-pct00017
본 발명의 화합물에서의 특별한 치환기 및 치환기의 수는 입체적으로 불필요한 결합을 피하도록 선택될 것이다.
예시된 각 화합물은 본 발명의 특별한 독립적인 면을 나타낸다.
광학 활성 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 개개의 특정 실시태양으로서 모든 개개의 광학 활성 형태 및 이들의 혼합형, 및 그의 대응하는 라세미체를 개시한다. 라세미체는 적합한 광학 활성 보조 기를 갖는 부분입체 이성질체 유도체의 형성과 그에 이은 보조 기의 분리 및 분해를 포함한 공지된 방법 (Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107 참조)를 이용하여 개개의 광학 활성 형태로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물 내의 이러한 1개 이상의 비대칭 중심 (키랄 중심)의 존재는 입체 이성질체를 유도할 수 있으며, 각 경우에 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한 모든 입체 이성질체, 및 그의 라세미 혼합물을 비롯한 혼합물로 확대되는 것으로 이해되어야 한다.
호변 이성질체가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 개개의 특정 실시태양으로서 모든 개개의 호변 이성질체 형태 및 이들의 혼합형을 개시한다.
이미 개략된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 메탈로프로테이나제 억제제, 특히 MMP12의 억제제이다. 본 발명의 화합물에 대한 각각의 상기 설명은 본 발명의 독립적인 특별한 실시태양을 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 MMP13 및(또는) MMP9 및(또는) MMP8 및(또는) MMP3의 억제제로서의 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 바람직한 선택성 프로파일을 나타낸다. 특별한 이론으로 되기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 임의의 MMP1 억제 활성에 대한 상기 내용 중의 어느 하나에 대해 선택적인 억제를 나타내는 것으로 생각되며, 비제한적 예에 의해 그들은 임의의 MMP1 억제 활성에 비해 100-1000배의 선택성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약학상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 이들은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염 및 인산 및 황산과 형성된 염과 같은 산 부가염을 포함한다. 또다른 면에서, 적합한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 아민 염, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기 염이다.
그들은 또한 생체내 가수분해성 에스테르로서 제공될 수도 있다. 이들은 인체내에서 가수분해되어 모 화합물을 생성하는 제약학상 허용되는 에스테르이다. 그러한 에스테르는, 예를 들어 피검 화합물을 시험 동물에게 정맥내 투여하고 이어서 시험 동물의 체액을 검사함으로써 확인될 수 있다. 카르복시에 대한 적합한 생체내 가수분해성 에스테르는 메톡시메틸을 포함하고 히드록시에 대한 것은 포르밀 및 아세틸, 특히 아세틸을 포함한다.
인간을 포함한 포유류의 치료학적 처치 (예방학적 처치 포함)를 위해 본 발명의 메탈로프로테이나제 억제제 화합물 (화학식 I, II, IIa 또는 IIb의 화합물) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하기 위해, 그것은 일반적으로 표준 제약 지침에 따라서 제약 조성물로서 제제화된다.
그러므로, 또다른 면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 (화학식 I, II, IIa 또는 IIb의 화합물) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질환 또는 상태에 대한 표준 방법으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 볼, 비강, 질 또는 직장내 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이를 위하여, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 유화액, 크림, 연고, 젤, 비내 분무제, 좌약, 미세 분말 또는 흡입용 에어로졸, 및 비경구 용도 (정맥내, 근육내 또는 주입을 포함함)를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 유화액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 또한 상기 언급된 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 하나 이상의 약제를 함유하거나 또는 공동투여 (동시에 또는 순차적으로)될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 일반적으로 인간에게 1일 용량이 0.5 내지 75 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.5 내지 30 ㎎/㎏ 체중)이 되도록 투여될 것이다. 이러한 1일 용량은 필요시에 분할 투여될 수 있으며, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 당업계에 공지된 원리에 따라 치료될 환자의 체중, 연령 및 성별 및 치료될 특별한 질환 또는 상태에 좌우된다.
단위 투여 형태는 전형적으로 본 발명의 화합물을 약 1 ㎎ 내지 500 ㎎ 함유할 것이다.
그러므로, 또다른 면에서 본 발명은 인간 또는 동물의 치료학적 처치 방법에 또는 치료제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다. 본 발명은 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도를 개시한다. 상세하게는, 본 발명은 MMP12 및(또는) MMP13 및(또는) MMP9 및(또는) MMP8 및(또 는) MMP3에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도, 특히 MMP12 또는 MMP9에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도, 가장 바람직하게는 MMP12에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도를 개시한다.
특히 본 발명은 인간 또는 동물의 치료학적 처치 방법에 또는 치료제로서 사용하기 위한 (예를 들어, MMP12 및(또는) MMP13 및(또는) MMP9 및(또는) MMP8 및(또는) MMP3에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도, 특히 MMP12 또는 MMP9에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도, 가장 바람직하게는 MMP12에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도를 위한) 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명자들은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 메탈로프로테이나제 매개된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 또한 본 발명자들은 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 전구체의 용도를 개시한다.
예를 들어, 본 발명자들은 치료 유효량의 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물 (또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르)을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 메탈로프로테이나제 매개된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 또한 본 발명자들은 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의 해 매개된 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물 (또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 전구체)의 용도를 제공한다.
메탈로프로테이나제 매개된 질환 또는 상태는 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 관절염 (예를 들면, 류머티스성 관절염 및 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 및 재협착, 암, 침윤 및 전이, 조직 파괴에 관련된 질병, 고관절 치환술의 해리, 치주 질환, 섬유성 질환, 경색 및 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 기질의 쇠약과 관련된 질병, 심부전, 대동맥류, 알츠하이머병 및 다발성 경화증 (MS)과 같은 CNS 관련 질환, 혈액학적 이상을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조
또다른 면에서, 본 발명은 아래 (a) 내지 (d)에 기재된 바와 같은, 화학식 I, II, IIa 또는 IIb의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 많은 관련 출발 물질은 시판되거나 또는 달리 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 합성될 수 있거나 또는 과학 문헌에서 찾아볼 수 있다.
(a) 하기 화학식 IV의 화합물 (여기서 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)을 공지된 하기 화학식 V의 화합물 (여기서 X 및 m은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)과 반응시켜, 화학식 I의 화합물 (여기서 Y1 및 Y2는 각각 O이고, Z는 SO2 이며, R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, A는 직접 결합이며, R5는 Z에 직접 결합 된 질소를 포함하거나, 또는 A가 (C1-6) N-알킬임)을 제조할 수 있다.
Figure 112003033968792-pct00018
Figure 112003033968792-pct00019
바람직하게, 이 반응은 임의로 염기의 존재하에 주위 온도 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간 동안 적합한 용매 중에서 수행된다. 바람직하게는, 주위 온도에서 2 내지 16시간의 반응 시간 동안, 또는 크로마토그래피 또는 분광학적 방법으로 반응 종결이 확인될 때까지 용매, 예를 들어 피리딘, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄을 염기, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 함께 사용한다. 각종 1급 및 2급 아민과 화학식 V의 술포닐 클로라이드의 반응은 선행 문헌에 기재되어 있고, 조건의 변화는 당업계의 숙련자에게 명확할 것이다.
화학식 V의 화합물의 합성법은 문헌에 기재되어 있고, 예를 들어 시스테인 또는 호모시스테인으로부터 제조될 수 있다 (문헌 [Mosher, J.: J. Org. Chem. 23, 1257 (1958)] 참조). 하기 화학식 Va의 화합물 (여기서 R2는 화학식 I에 기재된 바와 같음)의 산화성 염소화 반응으로 화학식 V의 술포닐클로라이드 (여기서 m은 1 이고, X는 NR1 (R1=H)이며, R2는 화학식 I에 기재된 바와 같음)를 편리하게 제조할 수 있다 (문헌 [Griffith, O.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591] 참조).
Figure 112003033968792-pct00020
(b) 하기 화학식 VI의 화합물 (여기서 K는 이탈기 (예를 들어, 클로라이드 또는 술포네이트 에스테르)이고 R5는 화학식 I에 기재된 바와 같음)을 하기 화학식 VII의 화합물 (여기서 G는 술프히드릴 (SH)이고, X 및 m은 화학식 I에 기재된 바와 같음)과 반응시켜, 화학식 I의 화합물 (여기서 Y1 및 Y2는 각각 O이고, Z는 S이며, X 및 R5는 화학식 I에 기재된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 바람직하게, 이 반응은 염기, 예를 들어 디에틸 이소프로필 아민 또는 탄산세슘 및 적합한 용매, 예를 들어 DMF의 존재하에서 수행된다.
Figure 112003033968792-pct00021
Figure 112003033968792-pct00022
또한, 화학식 VI 및 VII의 화합물 (여기서 화합물 VI 중의 K는 술프히드릴 또는 히드록시기이고 화학식 VII 중의 G는 이탈기를 나타냄)을 반응시켜, 방법 (b)에서와 동일한 방식으로 방법 (b)하의 화합물을 제조할 수 있다.
(c) Z가 S인 경우에는 과산화물 시약, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산 또는 옥손과 같은 산화제를 사용하여 방법 (b)에 기재된 최종 생성물을 산화시켜, 화학식 I의 화합물 (여기서 Y1 및 Y2는 각각 O이고, Z는 SO2 또는 S(O)이며, X, A 및 R5는 화학식 I에 기재된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
(d) 40 내지 80 ℃에서 4 내지 24시간 동안 밀봉 용기내에서 바람직하게는 에탄올 중의 과량의 탄산암모늄 및 시안화칼륨의 존재하에서, 하기 화학식 XI의 화합물 (여기서 R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식 I에 기재된 바와 같음)을 양성자성 용매 중의 암모늄 및 시안화염과 반응시켜, 화학식 I의 화합물 (여기서 Y1 및 Y2는 각각 O이고, X는 NR1 (R1=H)이며, m은 1이고, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 기재된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure 112003033968792-pct00023
비양성자성 용매 중에서, 하기 화학식 XII의 술폰아미드 (여기서 R3은 H이고 R5는 화학식 I에 기재된 바와 같음)를 과량의 강염기로 처리한 후, 하기 화학식 XIII의 에스테르 (여기서 R은 알킬 또는 아릴 잔기이고 R2는 화학식 I에 기재된 바와 같음)로 처리하여 화학식 XI의 케톤을 편리하게 제조한다. 바람직한 조건은 건 조 에테르형 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중의 리튬 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔 또는 부틸 리튬 2 내지 3 당량이다.
Figure 112003033968792-pct00024
Figure 112003033968792-pct00025
또한 하기 화학식 XIV의 술피네이트 (여기서 R5는 화학식 I에 기재된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴임)를 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 염기 및 하기 화학식 XV의 케톤 (여기서 R2는 알킬 또는 아릴임)으로 처리하여, 화학식 XI의 케톤 (여기서 R3 및 R4는 각각 알킬이거나 또는 고리를 형성하고, R5는 아릴 또는 헤테로아릴이며, R2는 알킬 또는 아릴임)을 제조할 수 있다 (문헌 [Crandall et al. J. Org. Chem. 1985, (8)50, 1327-1329] 참조). 그 후, 알킬 할라이드 또는 알킬 디할라이드로 반응시켜 R3 및 R4를 도입한다. 바람직하게, 이 반응은 50 내지 100 ℃에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에서, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 DMF 또는 DMSO의 존재하에서 수행된다.
Figure 112003033968792-pct00026
Figure 112003033968792-pct00027
본 발명의 화합물은 예를 들면 다음과 같은 분석으로 평가될 수 있다:
분리 효소 분석
예를 들어, MMP12, MMP13을 포함한 기질성 메탈로프로테이나제 과
재조합 인간 MMP12 촉매 도메인은 문헌 (Parkar A.A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20: 152)에 기재된 바와 같이 발현되고 정제될 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터하는데 사용될 수 있다: MMP12 (50 ng/㎖ 최종 농도)를 억제제의 존재 또는 부재 하에 합성 기질 Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2를 사용하여 분석 완충액 (0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.040 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) Brij 35를 함유하는 0.1M Tris-HCl, pH 7.3)에서 RT에서 30분 동안 인큐베이션한다. λex 328㎚ 및 λem 393㎚에서 형광을 측정하여 활성을 결정한다. 억제율은 다음과 같이 계산한다: 억제 ％는 [형광플러스 억제제 - 형광배경]을 [형광마이너스 억제제 - 형광배경]으로 나눈 것이다.
제조합 인간 proMMP13은 문헌 [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550 (1996)]에 기재된 바와 같이 발현되고 정제될 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터하는데 사용될 수 있다: 정제된 proMMP13을 21 ℃에서 20시간 동안 1 mM 아미노 페닐 수은산 (APMA)을 이용하여 활 성화하고; 활성화된 MMP13 (분석 당 11.25 ng)을 억제제의 존재 또는 부재 하에 합성 기질 7-메톡시쿠마린-4-일-아세틸.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피닐.Ala.Arg.NH2를 사용하여 분석 완충액 (0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.02 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) Brij 35를 함유하는 0.1M Tris-HCl, pH 7.5)에서 35 ℃에서 4-5시간 동안 인큐베이션한다. λex 328㎚ 및 λem 393㎚에서 형광을 측정하여 활성을 결정한다. 억제율은 다음과 같이 계산한다: 억제 ％는 [형광플러스 억제제 - 형광배경]을 [형광마이너스 억제제 - 형광배경 ]으로 나눈 것이다.
예를 들어, 문헌 (C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3): 263-266)에 기재된 바와 같이 특정 MMP에 최적인 기질 및 완충액 조건을 이용하여 발현되고 정제된 다른 proMMP에 대해 유사한 프로토콜이 사용될 수 있다.
예를 들어, TNF 컨버타제를 포함하는 아다말리신 과
proTNFα 컨버타제 효소를 억제하는 화합물의 능력은 부분적으로 정제되어 분리된 효소 분석을 이용하여 평가될 수 있으며, 그 효소는 문헌 (K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220)에 기재된 바와 같이 THP-1의 막으로부터 얻는다. 정제된 효소 활성 및 그의 억제는 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 기질 4',5'-디메톡시-플루오레세이닐Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-숙신이미드-1-일)-플루오레세인)-NH2를 사용하여 분석 완충액 (0.1％ (w/v) 트리톤 X-100 및 2mM CaCl2를 함유하는 5OmM Tris HCl, pH 7.4)에서 26 ℃에 서 18시간 동안 부분 정제된 효소를 인큐베이션하여 확인한다. 억제량은 λex 490㎚ 및 λem 530㎚를 사용한 것을 제외하고는 MMP13에 대해서와 같이 결정한다. 기질은 다음과 같이 합성하였다. 기질의 펩티드 부분을 커플링제로서 Fmoc-아미노산 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)를 Fmoc-아미노산 및 HBTU의 적어도 4- 또는 5-배 과량으로 사용하는 것을 포함하는 표준 방법에 의해 수동으로 또는 자동화된 펩티드 합성기 상에서 Fmoc-NH-Rink-MBHA-폴리스티렌 수지 상에 접합하였다. Ser1 및 Pro2는 이중-커플링되었다. 다음 측쇄 보호 방법이 이용되었다: Ser1(But), Gln5(트리틸), Arg8,12(Pmc 또는 Pbf), Ser9,10,11(트리틸), Cys13(트리틸). 접합 이후에, N-말단 Fmoc-보호기는 DMF 중에서 Fmoc-펩티딜-수지를 처리함으로써 제거되었다. 그렇게 얻어진 아미노-펩티딜-수지를 70 ℃에서 1.5-2시간 동안 1.5-2 당량의 4',5'-디메톡시-플루오레세인-4(5)-카르복실산 [DMF 중의 디이소프로필카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸로 예비활성화됨 (Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108: 156-161)]으로 처리하여 아실화하였다. 그후에, 디메톡시플루오레세이닐-펩티드를 각 5％의 물 및 트리에틸실란을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 수지로부터 동시에 탈보호하고 분해하였다. 디메톡시플루오레세이닐-펩티드는 증발, 디에틸 에테르에 의한 연화처리 및 여과에 의해 분리되었다. 분리된 펩티드를 디이소프로필에틸아민을 함유하는 DMF 중의 4-(N-말레이미도)-플루오레세인과 반응시키고, 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하고 최종적으로 아세트산 수용액으로부터 동결 건조하여 분리하였다. 생성물은 MALDI-TOF MS 및 아미노산 분석에 의해 특징화하였다.
천연 기질
아그레칸 분해의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 예를 들어 문헌 (E.C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6: 214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601)의 개시에 기초한 방법 및 그에 기재된 항체를 이용하여 분석될 수 있다. 콜라게나제에 대한 억제제로서 작용하는 화합물의 효능은 문헌 (T. Cawston and A. Barrett. (1979) Anal. Biochem. 99: 340-345)에 기재된 바와 같이 확인될 수 있다.
세포/조직 활성에서의 메탈로프로테이나제 활성의 억제
TNF 컨버타제와 같은 멤브레인 쉐다제를 억제하는 약제로서 시험
TNFα 생산의 세포 프로세싱을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 본질적으로 문헌 (K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220)에 기재된 바와 같이 방출된 TNF를 검출하기 위해 ELISA를 사용하여 THP-1 세포에서 평가될 수 있다. 유사한 방식으로, 문헌 (N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279)에 기재된 것과 같은 다른 막 분자의 프로세싱 또는 쉐딩은 쉐딩된 단백질을 검출하기 위한 적절한 세포주 및 적당한 항체를 사용하여 시험될 수 있다.
세포 침윤을 억제하는 약제로서 시험
침윤 분석에서 세포의 이동을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌 (A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47: 3239-3245)에 기재된 바와 같이 확인될 수 있다.
전혈 TNF 쉐다제 활성을 억제하는 약제로서 시험
TNFα 생산을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 LPS를 사용하여 TNFα의 방출을 모의하는 인간 전혈 분석법으로 평가된다. 지원자로부터 얻은 헤파린 처리된 (10 유닛/㎖) 인간 혈액을 배지 (RPMI1640 + 중탄산염, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민)로 1:5 희석하고, 20 ㎕의 LPS (이. 콜리 0111:B4; 최종 농도 10 ㎍/㎖)의 첨가 전에 가습 (5％ CO2/95％ 공기) 인큐베이터에서 37 ℃로 30분 동안 DMSO 또는 적절한 비히클 중의 20 ㎕의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다 (triplicate). 각 분석은 기준 물질로서 공지된 TNFα 억제제 또는 단독 배지 (6 웰/평판)와 함께 인큐베이션된 희석 혈액의 대조군을 포함한다. 그후에, 평판을 37 ℃ (가습 인큐베이터)에서 6시간 동안 인큐베이션하고, 원심분리하고 (10분 동안 2000 rpm; 4 ℃), 혈장 수집하고 (50-100 ㎕) -70 ℃에서 96웰 평판에 저장한 후 ELISA에 의해 TNFα 농도를 분석한다.
시험관내 연골 분해를 억제하는 약제로서 시험
연골의 아그레칸 또는 콜라겐 성분의 분해를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 본질적으로 문헌 (K.M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323: 483-488)에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
약역학적 시험
본 발명의 화합물의 정화 특성 및 생체이용성을 평가하기 위해, 상기한 합성 기질 분석 또는 별법으로 HPLC 또는 질량 분광분석을 이용하는 생체외 약역학적 시 험이 이용된다. 이는 다양한 종에 대해 화합물의 정화율을 평가하는데 사용될 수 있는 일반적인 시험이다. 동물 (예를 들면, 래트, 마모셋 원숭이)에게 화합물의 가용성 제제 (예를 들면, 20％ w/v DMSO, 60％ w/v PEG400)를 정맥내 (iv) 또는 경구 (po) 투여하고, 계속되는 시점 (예를 들면, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 분)에서 혈액 샘플을 적절한 혈관으로부터 채취하여 10U 헤파린에 넣는다. 원심분리 이후에 혈장 분획을 얻고 혈장 단백질을 아세토니트릴로 침전시킨다 (80％ w/v 최종 농도). -20 ℃에서 30분 후에, 혈장 단백질을 원심분리에 의해 침강시키고 상등액 분획은 급속 진공을 이용하여 증발 건조시킨다. 침강물을 분석 완충액에서 재구성하고 이어서 합성 기질 분석을 이용하여 화합물 함량에 대해 분석한다. 간략하게 말하면, 화합물 농도-반응 곡선을 평가되는 화합물에 대해 작성한다. 재구성된 혈장 추출물의 계열 희석을 활성에 대해 평가하고 원래 혈장 샘플에 존재하는 화합물의 양은 전체 혈장 희석 인자를 고려하여 농도-반응 곡선을 이용하여 계산한다.
생체내 평가
항-TNF 약제로서 시험
생체외 TNFα 억제제로서의 본 발명의 화합물의 능력은 래트에서 평가된다. 간략하게 말하면, 숫컷 위스터 알더레이 파크 (Wistar Alderley Park) (AP) 래트 군 (180-210 g)에게 적절한 경로, 예를 들면 경구 (p.o.), 복강내 (i.p.), 피하 (s.c.) 경로에 의해 화합물 (6 래트) 또는 약물 비히클 (10 래트)을 투여한다. 90 분 후에, 헹굼 농도의 CO2를 사용하여 래트를 희생하고, 후대정맥을 통해 채혈하여 소듐 헤파린 5 유닛/혈액 ㎖에 넣는다. 혈액 샘플을 즉시 얼음 위에 놓고, 4 ℃에서 10분 동안 2000 rpm으로 원심분리하고 -20 ℃에서 동결된 혈장을 수집하여 이후에 LPS-자극된 인간 혈액에 의한 TNFα 생산에 대한 그의 효과를 분석한다. 래트 혈장 샘플을 해동시키고 각 샘플 175 ㎕를 96U 웰 평판 내의 설정 포맷 패턴에 첨가한다. 헤파린 처리된 인간 혈액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 혼합하고 평판을 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션한다 (가습 인큐베이터). LPS (25 ㎕; 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 웰에 첨가하고 추가로 5.5시간 동안 인큐베이션을 계속한다. 대조군 웰을 25 ㎕의 단독 배지와 함께 인큐베이션한다. 그후에, 평판을 2000 rpm으로 10분 동안 원심분리하고 상등액 200 ㎕를 96 웰 평판으로 옮기고 -20 ℃에서 동결시키고 이후에 ELISA에 의해 TNF 농도를 분석한다.
전용 소프트웨어에 의한 데이타 분석은 각 화합물/용량에 대해 계산한다:
Figure 112003033968792-pct00028
관절염 치료제로서 시험
관절염 치료제로서의 화합물의 활성은 문헌 (D.E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146: 857)에 의해 정의한 바와 같이 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)에서 시험된다. 이 모델에서, 산 가용성 천연형 II 콜라겐은 프로인트 불완전 보조제로 투여될 때 래트에서 다발성 관절염을 야기시킨다. 유사한 조건을 사용하여 마우스 및 영장류에서 관절염을 유도할 수 있다.
항암제로서 시험
항암제로서의 화합물의 활성은 예를 들면 B16 세포주 (B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam June 16-19 1998에 기재됨)를 이용하여 본질적으로 문헌 (I.J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439)에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
폐기종 치료제로서 시험
폐기종 치료제로서의 화합물의 활성은 본질적으로 문헌 (Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002)에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 예시되지만 제한되지는 않을 것이다.
일반적인 분석 방법: Varian Unity Inova 400MHz 또는 Varian Mercury-VX 30OMHz 기기로 1H-NMR 스펙트럼을 측정하였다. 클로로포름-d(δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드 -d 6(δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d 4(δH 3.31 ppm)의 중심 용매 피크를 내부 기준으로 사용하였다. APCI 이온화 챔버가 장착된 Agilent 1100 LC-MS 시스템 상에서 저분해능의 질량 스펙트럼을 얻었다.
<실시예 1>
5-(2-{[4-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1-피페라지닐]술포닐}에틸)- 2,4-이미다졸리딘디온
Figure 112003033968792-pct00029
디클로로메탄 5 ml중 1-(4-플루오로페닐)-페닐피페라진(0.125 mg, 0.48 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.06 ml, 0.5 mmol) 및 2-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)-1-에탄술포닐 클로라이드(0.113 ml, 0.48 mol)를 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, DMC를 사용하여 25 ml로 희석시키고, 1N HCl(5 ml) 포화 NaHCO3(5 ml)로 추출하고, 건조시키고, 증발시키고, 결정화(EtOH-디옥산)하였다.
Figure 112003033968792-pct00030
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
2-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)-1-에탄술포닐 클로라이드
가스 유입 튜브, 온도계 및 얼음조에 배치된 짧은 환류 응축기를 갖는 3구 플라스크에서 격렬하게 교반된 AcOH 25 ml 및 물 2 ml의 혼합물중 5-(2-{[2-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)에틸]디술파닐}에틸)-2,4-이미다졸리딘디온(6.9 mol)의 현탁액에 최대 온도 +5℃에서 염소 가스를 15분 동안 버블링하였다(모든 침전물이 용해될 때까지). 그 후, 상기 현탁액을 15분 이상 교반하고 진공(최대 온도 30℃) 에서 작은 부피로 증발시키고 디클로로메탄 50 ml중에 용해시키고 포화 NaHCO3(약 25 ml)로 주의깊게 진탕시킨 후 10％ 소듐 티오술페이트로 진탕시키고, 건조시키고, 증발시키고, THF-헥산으로부터 결정화하였다(문헌 [Lora-Tamayo, M. et al, 1968, An. Quim., 64(6):591-606]).
Figure 112003033968792-pct00031
5-(2-{[2-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)에틸]디술파닐}에틸)-2,4-이미다졸리딘디온
상업적으로 시판되는 RS 호모시스틴(0.18 ml)을 물 25 ml중에 현탁시키고, 시안산칼륨 1.5 g(0.2 mol)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 부분적으로 냉각시키고 10％ HCl 10 ml를 한번에 가하고, 혼합물을 다시 100℃에서 50분 동안 교반하였다. 이를 밤새 냉장고에 배치하고, 결정을 여과하고, 물로 계속하여 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
Figure 112003033968792-pct00032
일반화된 전체 반응식은 하기에 나타나 있다:
Figure 112003033968792-pct00033
<실시예 2>
(5R)-5-{[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]메틸}-2,4-이미다졸리딘디온
표제 화합물을 실시예 1에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다. THF 2.5 ml중 R-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드(100 mg, 0.47 mmol)의 용액에 THF 2.5 ml중 1-페닐피페라진(85 mg, 0.52 mmol) 및 트리에틸아민(0.52 mmol) 65 ㎕의 용액을 시린지를 통해 한번에 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 침전된 트리에틸암모늄 클로라이드를 여과시키고, 2개의 소부분의 THF로 세척하고, 증발시키고, EtOH 및 소량의 AcOH로부터 재결정화하였다.
Figure 112003033968792-pct00034
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
R-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드
가스 유입 튜브, 온도계 및 얼음조에 배치된 짧은 환류 응축기를 갖는 3구 플라스크에서 격렬하게 교반된 AcOH 25 ml 및 물 2 ml의 혼합물중 R-5-({[(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메틸]디술파닐}메틸)-2,4-이미다졸리딘디온(6.9 mol)의 현탁액에 최대 온도 +5℃에서 염소 가스를 15분 동안 버블링하였다(모든 침전물이 용해될 때까지). 그 후, 상기 현탁액을 15분 이상 교반하고 진공(최대 온도 30℃)에서 작은 부피로 증발시키고 디클로로메탄 50 ml중에 용해시키고 포화 NaHCO3(약 25 ml)로 주의깊게 진탕시킨 후 10％ 소듐 티오술페이트로 진탕시키고, 건조시키고, 증발시키고, THF-헥산으로부터 결정화하였다(문헌(Lora-Tamayo, M. et al, 1968, An. Quim., 64(6):591-606).
Figure 112003033968792-pct00035
R-5-({[(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메틸]디술파닐}메틸)-2,4-이미다졸리딘디온
상업적으로 시판되는 R 시스틴(0.18 ml)을 물 25 ml중에 현탁시키고, 시안산칼륨 1.5 g(0.2 mol)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 부분적으로 냉각시키고 10％ HCl 10 ml를 한번에 가하고, 혼합물을 다시 100℃에서 50분 동안 교반하였다. 이를 밤새 냉장고에 배치하고, 결정을 여 과하고, 물로 계속하여 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
Figure 112003033968792-pct00036
<실시예 3>
(5S)-5-{[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]메틸}-2,4-이미다졸리딘디온
표제 화합물을 실시예 1에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다. THF 2.5 ml중 S-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드(100 mg, 0.47 mmol)의 용액에 THF 2.5 ml중 1-페닐피페라진(85 mg, 0.52 mmol) 및 트리에틸아민(0.52 mmol) 65 ㎕의 용액을 시린지를 통해 한번에 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 침전된 트리에틸암모늄 클로라이드를 여과시키고, 2개의 소부분의 THF로 세척하고, 증발시키고, EtOH 및 소량의 AcOH로부터 재결정화하였다.
Figure 112003033968792-pct00037
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
S-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드
가스 유입 튜브, 온도계 및 얼음조에 배치된 짧은 환류 응축기를 갖는 3구 플라스크에서 격렬하게 교반된 AcOH 25 ml 및 물 2 ml의 혼합물중 S-5-({[(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메틸]디술파닐}메틸)-2,4-이미다졸리딘디온(6.9 mol)의 현탁액에 최대 온도 +5℃에서 염소 가스를 15분 동안 버블링하였다(모든 침전물이 용해될 때까지). 그 후, 상기 현탁액을 15분 이상 교반하고 진공(최대 온도 30℃)에 서 작은 부피로 증발시키고 디클로로메탄 50 ml중에 용해시키고 포화 NaHCO3(약 25 ml)로 주의깊게 진탕시킨 후 10％ 소듐 티오술페이트로 진탕시키고, 건조시키고, 증발시키고, THF-헥산으로부터 결정화하였다(문헌(Lora-Tamayo, M. et al, 1968, An. Quim., 64(6):591-606).
Figure 112003033968792-pct00038
S-5-({[(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메틸]디술파닐}메틸)-2,4-이미다졸리딘디온
상업적으로 시판되는 S 시스틴(0.18 ml)을 물 25 ml중에 현탁시키고, 시안산칼륨 1.5 g(0.2 mol)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 부분적으로 냉각시키고 10％ HCl 10 ml를 한번에 가하고, 혼합물을 다시 100℃에서 50분 동안 교반하였다. 이를 밤새 냉장고에 배치하고, 결정을 여과하고, 물로 계속하여 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
Figure 112003033968792-pct00039
<실시예 4>
(R)-5-(([4-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1-피페라지닐]술포닐)메틸)-2,4-이미다졸리딘디온
Figure 112003033968792-pct00040
[(R)-2,5-디옥소이미다졸리디닐]메탄술포닐 클로라이드(0.0127 g, 0.060 mmol), 1-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)피페라진(0.0154 g, 0.060 mmol), 트리에틸아민(0.0084 ml, 0.060 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(0.70 ml)를 실온에서 밤새 교반하였다. 폴리스티렌 메틸이소시아네이트(0.025 g, 0.030 mmol)를 가하고, 혼합물을 밤새 진탕하였다. 백색 현탁액을 주의깊게 둥근 바닥 플라스크에 이송시키고, 수지를 테트라히드로푸란(2×1 ml)으로 세정하고, 세척물을 현탁액의 벌크에 이송시켰다. 용매를 증발시키고, 백색 고체를 물(5 ml)중에 현탁시키고, 필터상에 수집하고, 물(2×1 ml)로 세척하고, 물을 흡입 제거하고, 45℃의 진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 대략 0.010 g 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00041
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
[(R)-2,5-디옥소이미다졸리디닐]메탄술포닐 클로라이드를 문헌(Mosher et al, 1958, J. Org. Chem 23:1257)에 따라 제조하였다.
1-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)피페라진
4-브로모-4'-플루오로비페닐(4.46 g, 17.8 mmol), N-tert-부톡시카르보닐 피페라진(3.97 g, 21.3 mmol), 소듐 tert-부톡시드(2.39 g, 24.9 mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(rac-BINAP)(0.082 g, 0.131 mmol), 비스-(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.041 g, 0.045 mmol) 및 무수 톨루엔(45 ml)을 질소 분위기하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 가온 혼합물을 여과하고, 고체를 가온 톨루엔으로 2회 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켜 오랜지-적색 조 생성물을 얻고, 이를 2시간 동안 에테르(50 ml)와 함께 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 작은 부피의 에테르로 세척하고, 45℃의 진공하에 밤새 건조시켜 tert-부틸 4-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1-피페라진카르복실레이트 5.57 g(88％ 수율)을 수득하였다. 이 생성물(5.52 g, 15.5 mmol)을 디옥산(150 ml)중에 용해시키고, 실온에서 밤새 4M 염산(8.1 ml)과 교반하였다. 진한 염산(3.0 ml)을 가하고, 교반을 45℃에서 1.5시간 동안 및 60℃에서 1시간 동안 계속하였다. 용액을 농축시켜 건조시키고 고체를 에테르(100 ml)로 처리하고, 여과하고, 소부피의 에테르로 세척하고, 45℃의 진공하에 2시간 동안 건조시켜 1-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)피페라진 디히드로클로라이드 5.26 g (수율 103 ％)을 연황색 염으로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00042
염을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 염기를 디클로로-메탄중에 용해시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00043
<실시예 5>
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여, [(4R)-2,5-디옥소이미다졸리디닐]메탄술포닐 클로라이드를 적절한 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 하기 열거된 화합물을 수득하였다. 사용된 모든 아민은 상업적으로 시판되는 것이다.
Figure 112003033968792-pct00044
하기 표는 상기 구조식의 화합물 각각에 대한 아민기를 제공한다.
Figure 112003033968792-pct00045
<실시예 6>
(S)-5-(([4-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1-피페라지닐]술포닐)메틸)- 2,4-이미다졸리딘디온
Figure 112003033968792-pct00046
[(S)-2,5-디옥소이미다졸리디닐]메탄술포닐 클로라이드(0.0127 g, 0.060 mmol), 1-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)피페라진(0.0154 g, 0.060 mmol), 트리에틸아민(0.0084 ml, 0.060 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(0.70 ml)를 실온에서 밤새 교반하였다. 폴리스티렌 메틸이소시아네이트(0.025 g, 0.030 mmol)를 가하고, 혼합물을 밤새 진탕하였다. 백색 현탁액을 주의깊게 둥근 바닥 플라스크에 이송시키고, 수지를 테트라히드로푸란(2×1 ml)으로 세정하고, 세척물을 현탁액의 벌크에 이송시켰다. 용매를 증발시키고, 백색 고체를 물(5 ml)중에 현탁시키고, 필터상에 수집하고, 물(2×1 ml)로 세척하고, 물을 흡입 제거하고, 45℃의 진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 대략 0.010 g 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00047
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
[(S)-2,5-디옥소이미다졸리디닐]메탄술포닐 클로라이드를 문헌(Mosher et al, 1958, J. Org. Chem 23:1257)에 따라 제조하였다.
1-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)피페라진을 실시예 4에 따라 제조하였다.
<실시예 7>
실시예 6에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여, [(4S)-2,5-디옥소이미다졸리디닐]메탄술포닐 클로라이드를 적절한 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 하기 열거된 화합물을 수득하였다. 사용된 모든 아민은 상업적으로 시판되는 것이다.
Figure 112003033968792-pct00048
하기 표는 상기 구조식의 화합물 각각에 대한 아민기를 제공한다.
Figure 112003033968792-pct00049

<실시예 8>
하기 구조식을 갖는 히단토인(식중, E는 탄소 또는 헤테로원자임)을 합성하였다.
Figure 112003033968792-pct00050
대표적인 합성 경로:
(5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00051
술포닐-아미드 중간체
Figure 112003033968792-pct00052
4-(4-플루오로-페닐)-1-메탄술포닐-피페리딘
4-(4-플루오로-페닐)피페리딘 히드로클라이드(2.16 g, 10 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.35 ml, 25 mmol)을 DCM(60 ml)중에 용해시키고, 질소하에 얼음/물 조상에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드(1.56 ml, 10.1 mmol)를 DCM(5 ml)중에 용해시키고 2분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 얼음/물 조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl(aq), pH=2, H2O 및 1M Na2CO3로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 THF/n-헵탄으로부터 재결정화하였다. 무색 결정을 여과에 의해 제거하고, 45℃에 서 진공하에 건조시켰다.
얻어진 표제 화합물 1.96 g(76％ 수율)
Figure 112003033968792-pct00053
5-클로로-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 4-(4-플루오로-페닐)-1-메탄술포닐-피페리딘의 합성에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘(2.13 g, 10 mmol)(이 화합물의 제조는 WO 99-GB2801에 기재된 바와 같이 수행함), 디이소프로필에틸아민(2.20 ml, 12.5 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(1.56 ml, 10.1 mmol)로 표제 화합물 2.14 g(74％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00054
1-(메틸술포닐)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
1-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일]-피페라진(1.0 g, 4.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.9 ml, 5.4 mmol)을 DCM(10 ml)중에 용해시켰다. 분자체(4A)를 가하고, 용액을 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 메탄술포닐클로라이드(0.9 ml, 12 mmol)를 가하고, 형성된 슬러리를 15분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 1시간 후 반응을 5％ KHCO3를 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 증발시키고 잔 사를 DCM과 5％ KHCO3 사이에 용해시켰다. 분리하고 수성상을 DCM(1×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 약간 황색인 고체로서 조 생성물을 수득하였다.
EtOAc/헵탄으로부터 재결정화(3×)하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다.
얻어진 표제 화합물 1.06 g(79％ 수율)
Figure 112003033968792-pct00055
하기 화합물을 1-(메틸술포닐)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
6-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM(20 ml)중 6-(1-피페라지노)-피리딘-3-카르보니트릴(2.07 g, 11 mmol), 디이소프로필에틸아민(2.4 ml, 13.8 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.86 ml, 11 mmol)로 표제 화합물 2.53 g(86％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00056
1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진
DCM(20 ml)중 1-(4-플루오로페닐)-피페라진(1.98 g, 11 mmol), 디이소프로필 에틸아민(2.4 ml, 13.8 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.86 ml, 11 mmol)로 표제 화합물 2.46 g(86％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00057
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-(메틸술포닐)피페라진
DCM(20 ml)중 1-(4-플루오르-벤질)-피페라진(2.14 g, 11 mmol), 디이소프로필에틸아민(2.4 ml, 13.8 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.86 ml, 11 mmol)로 표제 화합물 1.97 g(65％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00058
2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]피리미딘
1-(2-피리미딜)-피페라진 디히드로클로라이드(2.61 g, 11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.2 ml, 41.3 mmol)을 DCM(20 ml)중에 30분 동안 용해시켰다. 침전된 염을 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM(20 ml)중에 재용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(2.4 ml, 11 mmol) 및 4A 분자체를 가하고, 황색 용액을 얼음/물 조에서 냉각시키고, 메탄술포닐클로라이드(0.86 ml, 11 mmol)를 가하였다. 생성된 적색 용액을 15분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 1시간 후 반응을 5％ KHCO3를 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM과 5％ KHCO3 사이에 용해시켰다. 거품 형성으로 인해 분리가 어려웠다. 수성상을 NaCl로 포화시키고, pH를 10 내지 11로 조정하였다. EtOAc로 추출하였다(3×). 합쳐진 유기상을 건조시키고(K2CO3), 여과시키고 증발시켜 적색 고체로서 조 생성물을 수득하였다. EtOAc/헵탄으로부터 재결정화(3×)하여 적색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
얻어진 표제 화합물 0.6 g(22％ 수율)
Figure 112003033968792-pct00059
4-(4-클로로페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘
표제 화합물을 4-(4-플루오로-페닐)-1-메탄술포닐-피페리딘의 합성에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
DCM(30 ml)중 4-(4-클로로페닐)피페리딘 히드로클로라이드(0.9 g, 3.9 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.7 ml, 9.7 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.33 ml, 4.3 mmol)로 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화후 표제 화합물 0.82 g(78％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00060
에스테르 중간체
Figure 112003033968792-pct00061
사용되는 모든 다른 에스테르는 상업적으로 입수가능하거나 이전에 설명된 것이다.
4-피리미딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르
2-브로모피리미딘(1.0 g, 6.3 mmol)을 무수 THF(8 ml)중에 슬러리화하였다. N2(g)를 슬러리를 통해 5분 동안 버블링하였다. Pd(CH3CN)2Cl2(8 mg, 0.03 mmol) 및 PPh3(23.6 mg, 0.09 mmol)를 가하였다. N2 분위기하에, 4-에톡시-4-옥소-부틸아연브로마이드(0.5M/THF)(15 ml, 7.5 ml)를 일부분으로 가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(5 ml)를 가하고, 혼합물을 용매의 증발전에 60분 동안 교반하였다. 잔사를 DCM(150 ml)중에 재용해시키고, 0.5M 트리소듐시트레이트(100 ml), H2O(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 오랜지색 오일 1.3 g을 수득하였다. 조 생성물을 용출제로서 100％ 헵탄 대 100％ EtOAc의 구배를 사용하여 Si-60 겔 70 g상에 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. NMR에 의한 순도 > 95％가 본 발명자의 필요에 충분한 것으로 고려되었다. 얻어진 표제 화합물 1.12 g(92％ 수율)
Figure 112003033968792-pct00062
3-피리미딘-2-일 프로피온산 에틸 에스테르
2-브로모피리미딘(1.0 g, 6.3 mmol)을 THF(8 ml)중에 용해시키고 질소를 사용하여 버블링시켰다. Pd(MeCN)2Cl2(8 mg, 0.03 mmol) 및 PPh3(23.6 mg, 0.09 mmol)을 가한 후, 3-에톡시-3-옥소프로필아연브로마이드(15 ml, 7.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 수일 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 용출제로서 헵탄:EtOAc 3:1로 실리카상에서 정제하여 표제 화합물 0.60 g(52％)를 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00063
tert-부틸-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트(3.6 g, 14 mmol) 및 물로 습윤화된 10％ Pd/C(0.8 g)을 MeOH(75 ml)중에 혼합하고, H2(1 atm)하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 여과시키고 농축시켜 표제 화합물(3.6 g, 99％)를 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00064
케톤 중간체
Figure 112003033968792-pct00065
Figure 112003033968792-pct00066
Figure 112003033968792-pct00067
Figure 112003033968792-pct00068
1-[4-4(플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐]-프로판-2-온
4-(4-플루오로-페닐)-1-메탄술포닐-피페리딘(100 mg, 0.39 mmol)을 무수 THF(3 ml)중에 보호 질소 분위기하에 용해시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 THF중 1.0 M 용액(1.0 ml, 1.0 mmol)로서 실온에서 일부분으로 가하고, 생성된 황색 용액을 45분 동안 교반하였다. 무수 THF(0.5 ml)중에 용해된 메틸아세테이트(50 mg, 0.68 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl(포화)(2 ml)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 증발시키고 생성된 고체를 DCM과 H2O의 혼합물중에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 100％ 헵탄 대 50％ EtOAc의 구배를 사용하여 Si-60 겔 20 g상에 정제하고, 유속 20 ml/분을 사용하고, UV=254 nm를 검출에 사용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 이로써 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
얻어진 70 mg(59％ 수율)
Figure 112003033968792-pct00069
하기 화합물을 1-[4-4(플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐]-프로판-2-온의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1-[4-4(플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐]-4-페닐-부탄-2-온
4-(4-플루오로-페닐)-1-메탄술포닐-피페리딘(100 mg, 0.39 mmol), 메틸-3-페닐프로피오네이트(112 mg, 0.68 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M/THF(1.0 ml, 1.0 mmol)로 표제 화합물 93 mg(61％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00070
1-[4-4(플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐]-5-이미다졸-펜탄-2-온
4-(4-플루오로-페닐)-1-메탄술포닐-피페리딘(100 mg, 0.39 mmol), 4-이미다졸-1일-부티르산 에틸 에스테르(127 mg, 0.70 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M/THF(1.0 ml, 1.0 mmol)로 표제 화합물 75 mg(48％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00071
1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐]-5-피리미딘-2-일-펜탄-2-온
4-(4-플루오로-페닐)-1-메탄술포닐-피페리딘(150 mg, 0.39 mmol)을 무수 THF(3 ml)중에 용해시키고, 얼음/염수 혼합물에서 냉각시켰다. THF중 1.0 M 용액(1.5 ml, 1.5 mmol)으로서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. THF(0.5 ml)중 4-피리미딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르(169 mg, 0.87 mmol)를 가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 후, 실온에 도달시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물의 LC/MS 분석은 출발 물질에 대해 >98％ 전환율을 나타내었고, 반응을 NH4Cl(포화)(2 ml)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 증발시키고 생성된 고체를 DCM과 5％ KHCO3의 혼합물중에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 EtOAc중에 용해시키고, 고체가 형성될 때까지 이소헥산을 가하였다. 용매를 증발시켜 황색 고체 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 LC/MS 만을 사용하여 분석하고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
얻어진 조 표제 화합물 234 mg
Figure 112003033968792-pct00072
하기 화합물을 1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐]-5-피리미딘-2- 일-펜탄-2-온의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 조 생성물로서 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-프로판-2-온
5-클로로-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-피리딘(150 mg, 0.51 mmol), 메틸아세테이트(61 mg, 0.82 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M/THF(1.3 ml, 1.3 mmol)로부터 출발하여 조 표제 화합물 161 mg을 수득하였다. 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112003033968792-pct00073
1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-4-페닐-부탄-2-온
5-클로로-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-피리딘(150 mg, 0.51 mmol), 메틸-3-페닐프로피오네이트(126 mg, 0.77 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M/THF(1.3 ml, 1.3 mmol)로부터 출발하여 조 표제 화합물 258 mg을 수득하였다. 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112003033968792-pct00074
1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-5-이미다졸-1-일-펜탄-2-온
5-클로로-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-피리딘(150 mg, 0.51 mmol), 4-이미다졸-1일-부티르산 에틸 에스테르(140 mg, 0.77 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M/THF(1.3 ml, 1.3 mmol)로부터 출발하여 조 표제 화합물 268 mg을 수득하였다. 추가 정제없이 사용하였다.
LC-MS (APCI) m/z 427.2 (MH+).
1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-5-피리미딘-2-일-펜탄-2-온
5-클로로-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-피리딘(150 mg, 0.51 mmol), 4-피리미딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르(147 mg, 0.76 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M/THF(1.3 ml, 1.3 mmol)로부터 출발하여 조 표제 화합물 244 mg을 수득하였다. 추가 정제없이 사용하였다.
LC-MS (APCI) m/z 439.2 (MH+).
1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-부탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 347 (MH+)
1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-펜탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 361 (MH+)
1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-4-메틸-펜탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+)
1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-4-피리미딘-2-일-부탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+)
1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-3-(3-메틸페닐)프로판-2-온
LC-MS (APCI) m/z 423 (MH+)
1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-3-테트라히드로-2H-피란-4-일프로판-2-온
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+)
1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-5-모르폴린-4-일펜탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+)
5-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-4-옥소펜탄니트릴
LC-MS (APCI) m/z 372 (MH+)
1,1-디메틸에틸 5-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐) -4-옥소펜틸카르바메이트
LC-MS (APCI) m/z 476 (MH+)
1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-4-모르폴린-4-일부탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 432 (MH+)
2-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에탄온
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+)
2-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에탄온
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+)
2-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(1H-이미다졸-4-일)에탄온
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+)
4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)아세틸]벤즈아미드
n.d
1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-4-(1H-1,2,4-트라아졸-1-일)부탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 414 (MH+)
1-{[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}-4-피리미딘-2-일부탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 392 (MH+)
1-{[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}-3-테트라히드로-2H-피란-4-일프로판-2-온
LC-MS (APCI) m/z 384 (MH+)
4-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}아세틸)벤즈아미드
LC-MS (APCI) m/z 405 (MH+)
2-{[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}-1-(1H-이미다졸-4-일)에탄온
LC-MS (APCI) m/z 352 (MH+)
1-{[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}-3-테트라히드로-2H-피란-4-일프로판-2-온
LC-MS (APCI) m/z 400 (MH+)
1-{[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}-5-모르폴린-4-일펜탄-2-온
LC-MS (APCI) m/z 429 (MH+)
1-({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}술포닐)프로판-2-온
LC-MS (APCI) m/z 352.1 (MH+)
6-{4-[(2-옥소프로필)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-카르보니트릴
LC-MS (APCI) m/z 309.1 (MH+)
1-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]술포닐}프로판-2-온
LC-MS (APCI) m/z 301.1 (MH+)
1-({4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}술포닐)프로판-2-온
LC-MS (APCI) m/z 315.1 (MH+)
1-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)술포닐]프로판-2-온
LC-MS (APCI) m/z 285.1 (MH+)
1,1-디메틸에틸 4-[3-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-2-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트
LC-MS (APCI) m/z 517 (MH+).
화학식 I의 히단토인
Figure 112003033968792-pct00075
Figure 112003033968792-pct00076
Figure 112003033968792-pct00077
Figure 112003033968792-pct00078
(5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
케톤 1-[4-4(플루오로페닐)-피페리딘-1-술포닐]-프로판-2-온(68 mg, 0.23 mmol), KCN(30 mg, 0.46 mmol) 및 (NH4)2CO3(111 mg, 1.16 mmol)을 22 ml 밀봉 튜브에서 50％ EtOH/H2O(8 ml)중에 현탁시키고, 70℃로 가열하여, 용액을 형성하였다. 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하여 튜브에서 고체를 형성하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시키고, 잔사를 물중 현탁시키고, 1.0 M HCl을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 제거하고 물로 세척하였다. 수성상을 NaCl로 포화시키고 MeCN으로 추출하였다. 고체 물질 및 MeCN 용액을 합치고 증발하였다. 조 생성물을 용출제로서 MeCN/H2O+0.1％ TFA를 갖는 반제조용 HPLC 시스템 및 C-18 컬럼을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 용매를 증발시켜 제거하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
얻어진 53 mg(62％ 수율)
Figure 112003033968792-pct00079
(5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-펜에틸-이미다졸리딘-2,4-디온
표제 화합물을 (5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1-[4-4(플루오로페닐)-피페리딘-1-술포닐]-4-페닐-부탄-2-온(93 mg, 0.24 mmol), KCN(40 mg, 0.61 mmol) 및 (NH4)2CO3(117 mg, 1.22 mmol)로 표제 화합물 37 mg(33％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00080
(5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-이미다졸-1-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온
1-[4-4(플루오로페닐)-피페리딘-1-술포닐]-5-이미다졸-부탄-2-온(75 mg, 0.19 mmol), KCN(30 mg, 0.46 mmol) 및 (NH4)2CO3(91 mg, 0.95 mmol)을 22 ml 밀봉 튜브에서 EtOH/H2O(l/l)(10 ml)중에 용해시키고, 70℃에서 17.5시간 동안 교반하였 다. 또다른 부분의 KCN(40 mg, 0.61 mmol) 및 (NH4)CO3(250 mg, 2.60 mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 또다른 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사 물질을 H2O중에 현탁시키고, 침전된 생성물을 여과에 의해 제거하고 용출제로서 MeCN/H2O+0.1％ TFA를 갖는 반제조용 HPLC 시스템 및 C-18 컬럼을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 증발시켜 MeCN을 제거하고, 산성 수성상을 5％ KHCO3를 사용하여 pH=8 내지 9의 염기성으로 만들고, 침전된 생성물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
얻어진 60 mg(68％ 수율)
Figure 112003033968792-pct00081
(5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온
조 1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐]-5-피리미딘-2-일-펜탄-2-온 (234 mg, 최대 0.58 mmol), KCN(151 mg, 2.3 mmol) 및 (NH4)2CO3(557 mg, 5.8 mmol)을 40 ml 밀봉 튜브에서 EtOH/H2O(l/l)(26 ml)중에 현탁시켰다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 생성된 황색 용액을 16시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석은 15％ 미반 응된 케톤이 잔류한다는 것을 나타내었고, 또다른 부분의 KCN(65 mg, 1 mmol) 및 (NH4)2CO3(245 mg, 2.55 mmol)을 가하고 혼합물을 또다른 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 H2O(25 ml)로 처리하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 제거하고 용출제로서 MeCN/H2O+0.1％ TFA를 갖는 반제조용 HPLC 시스템 및 C-18 컬럼을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 증발시켜 MeCN을 제거하고, 산성 수성상을 5％ KHCO3를 사용하여 pH=8 내지 9의 염기성으로 만들고, 침전된 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 감압하에 40℃에서 밤새 건조기에서 건조시켰다. 이를 통해 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR에 의한 순도 > 98％
얻어진 120 mg(43％ 수율, 2단계)
Figure 112003033968792-pct00082
하기 화합물을 (5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
(5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
반응 혼합물의 증발 및 물의 첨가후에 정제가 필요하지 않았고, 침전된 생성 물은 HPLC(220 nm, 254 nm) 및 NMR에 의해 >98％로 충분히 순수하였다. 표제 화합물 147 mg(71％ 수율, 2단계)이 무색 고체로서 얻어졌다.
Figure 112003033968792-pct00083
(5S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 및 (5R)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
상응하는 라세미 물질(74 mg)을 이소헥산/EtOH(25/75) 36 ml중에 용해시키고 하기 길슨(Gilson) HPLC 시스템을 사용하여 순수한 거울상 이성질체로 분리하였다.
컬럼: 키랄셀(CHIRALCEL) OD, 2.0×25 cm, 유속=6.0 ml/분, 용출제=이소헥산/EtOH(25/75), 온도=주변, 검출기 UV=220 nm.
거울상 이성질체를 수집하고, 키랄셀 OD-H, 0.46×25 cm, 0.5 ml/분, 이소헥산/EtOH(25/75), 주변 온도, 220 nm에서 분석하였다.
빠르게 용출하는 거울상 이성질체에 대해 Rt=9.88분, ee>99％, 29 mg(39％)
느리게 용출하는 거울상 이성질체에 대해 Rt=11.45분, ee=98.7％, 27 mg(36％)
LC-MS(APCI) m/z 403.1(MH+).
(5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-펜에틸-이미다졸리딘-2,4-디온
조 1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-4-페닐-부탄-2-온 (258 mg, 최대 0.51 mmol)로부터 출발하였다. 조 생성물의 정제를 용출제로서 DCM+5％ MeOH를 사용하여 70 g Si-60 겔에 수행하였다.
NMR 및 HPLC(220 nm, 254 nm)에 의한 순도 >96％.
무색 고체로서 얻어진 표제 화합물 201 mg(80％ 수율, 2 단계)
Figure 112003033968792-pct00084
(5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-이미다졸-1일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온
조 1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-5-이미다졸-1-일-펜탄-2-온 (268 mg, 최대 0.51 mmol)로부터 출발하였다. 표제 화합물 151 mg(59％ 수율, 2단계)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00085
(5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온
조 1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-5-피리미딘-2-일- 펜탄-2-온 (244 mg, 최대 0.51 mmol)로부터 출발하였다. 표제 화합물 105 mg(49％ 수율, 2단계)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00086
(5S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온 및 (5R)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온
상응하는 라세미 물질(40 mg)을 이소헥산/EtOH(25/75) 26 ml중에 용해시키고, (5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 분리에 대해 기재된 동일한 조건을 사용하여 순수한 거울상 이성질체로 분리하였다.
빠르게 용출하는 거울상 이성질체에 대해 Rt=17.6분, ee>99％, 17 mg(42％)
느리게 용출하는 거울상 이성질체에 대해 Rt=21.0분, ee=98.9％, 15 mg(37％)
LC-MS(APCI) m/z 509(MH+).
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-에틸이 미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00087
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-프로필이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00088
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(2-메틸프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00089
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(2-피리미딘-2-일에틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00090
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-[(3-메 틸페닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00091
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00092
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(3-모르폴린-4-일프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산
3-{4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}프로판니트릴
Figure 112003033968792-pct00094
1,1-디메틸에틸 3-{4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포 닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}프로필카르바메이트
Figure 112003033968792-pct00095
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(2-모르폴린-4-일에틸)이미다졸리딘-2,4-디온
정제되지 않음
LC-MS(APCI) m/z 502(MH+).
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온
정제되지 않음
LC-MS(APCI) m/z 465(MH+).
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2,4-디온
정제되지 않음
LC-MS(APCI) m/z 483(MH+).
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(1H-이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온
정제되지 않음
LC-MS(APCI) m/z 455(MH+).
4-{4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}벤즈아미드
정제되지 않음
LC-MS(APCI) m/z 508(MH+).
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]이미다졸리딘-2,4-디온
정제되지 않음
LC-MS(APCI) m/z 484(MH+).
5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(2-피리미딘-2-일에틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00096
5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00097
4-[4-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-2,5-디옥소이미다 졸리딘-4-일]벤즈아미드
Figure 112003033968792-pct00098
5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(1H-이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온
정제되지 않음
LC-MS(APCI) m/z 422(MH+).
5-({[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00099
5-({[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(3-모르폴린-4-일프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산
Figure 112003033968792-pct00100
(5R,S)-5-메틸-5-[({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}술 포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00101
6-(4-{[({4R,S}-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)메틸]술포닐}피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112003033968792-pct00102
(5R,S)-5-({[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00103
(5R,S)-5-[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}술포닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00104
(5R,S)-5-메틸-5-{[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)술포닐]메틸}이미다졸리 딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00105
5-(3-아미노프로필)-5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산
1,1-디메틸에틸 3-{4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}프로필카르바메이트(426 mg, 0.78 mmol)를 CH2Cl2 10 ml중에 용해시키고, TFA 4 ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 408 mg(93％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00106
5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-피페리딘-4-일-이미다졸리딘-2,4-디온 히드로 클로라이드
4-{4-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.16 mmol)을 2M 염화수소(에틸 아세테이트, 30 ml) 및 메탄올(5 ml)중에 용해시켰다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 증발을 수행하여 표제 화합물 5-[4-(5-클로 로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-피페리딘-4-일-이미다졸리딘-2,4-디온 히드로 클로라이드 90.5 mg(0.16 mmol)를 정량적인 수율로 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00107
4-{4-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
반응 에스테르, 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르의 제조를 위해 문헌(Albert A Carr et al., Journal of Organic Chemistry(1990), 55(4), 1399-401)을 참조할 것.
LC-MS (APCI) m/z 472.3 (MH+-Boc).
5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(테트라히드로-피란-4-일)-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00108
5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-피리딘-4-일-이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산
Figure 112003033968792-pct00109
1,1-디메틸에틸 4-({4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 본질적으로 (5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00110
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(피페리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 본질적으로 5-(3-아미노프로필)-5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00111
N-(3-{4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐}메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}프로필)메탄술폰아미드
5-(3-아미노프로필)-5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐}메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산 (100 mg, 0.18 mmol)을 DCM 2 ml중에 슬러리화하였다. DIPEA(62 ㎕, 0.36 ml)를 가하고, 슬러리를 몇분동안 교반하였다. 술포닐클로라이드(16 ㎕, 0.18 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112003033968792-pct00112
<실시예 9>
(5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00113
1-([4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]술포닐)-5-(2-피리미디닐)-2-펜탄온(0.397 g, 0.936 mmol), 시안산칼륨(0.122 g, 1.87 mmol), 탄산암모늄(0.500 g, 4.68 mmol) 및 50％ 에탄올(4 ml)를 75℃(오일 온도)의 밀봉된 튜브에서 17시간 동안 교반하였다. 에탄올을 회전 증발에 의해 제거하고, 1M HCl을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 현탁액을 여과하고, 고체를 적은 양의 물로 세척하고, 수집하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 고체 염화나트륨을 첨가하여 포화시키고 혼합물을 아세토니트릴(2×10 ml)로 추출하여 약간 더 생성물을 수성 여액으로부터 회수하였다. Na2SO4로 건조하고, 유기상을 여과하고 농축시켜 제2 수확물을 얻었다. 합쳐진 수확물을 테트라히드로푸란(5 내지 10 ml)중에 용해시키고, 실리카(3 g)상에 흡착시키고, 짧은 실리카 컬럼상에 적용하였다. EtOAc로 용출시킨 후, EtOAc-MeCN(1:1)로 용출시켜 표제 화합물 0.30 g(65％ 수율)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00114
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
1-([4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]술포닐)-5-(2-피리미디닐)-2-펜탄온
Figure 112003033968792-pct00115
무수 THF(25 ml, 40 rel vol)중 1-(5-클로로-2-피리디닐)-1-메틸술포닐-피페라진 (0.64 g, 2.32 mmol)의 교반된 용액을 질소하에 -10℃로 냉각시켜 술폰아미드 를 용액으로부터 침전시켰다. THF중 LHMDS 1M(4.64 ml, 4.64 mmol)를 4분에 걸쳐 술폰아미드의 현탁액에 적가한 후, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 무수 THF(6.4 ml, 10 rel vol)중 4-(2-피리미디닐)-부티르산 에틸 에스테르(0.68 g, 3.48 mmol)(실시예 8)를 4분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(0.64 ml, 1 rel vol)로 켄칭하고, 반고체 잔사로 증발시켰다. 잔사를 DCM(20 rel vol)중에 용해시키고, 유기층을 물(15 ml, 24 rel vol), 염수(15 ml, 24 rel vol)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 회전 증발에 의한 용매의 제거를 통해, 회백색 고체(0.84 g, 85％)로서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트/이소헥산(90:10)을 사용하여 바이오티지 플래시(Biotage FLASH) 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 무정형 고체로서 순수한 케톤을 수득하였다.
1-(5-클로로-2-피리디닐)-1-메틸술포닐 피페라진
톨루엔(25 부피)중 1-(5-클로로-2-피리디닐)-피페라진(1 eq.)을 함유하는 용액에 트리에틸아민(1.1 eq)을 가하고, 혼합물을 얼음조에서 5℃로 냉각시켰다. 톨루엔(0.5 vol)로 희석된 메탄술포닐 클로라이드를 서서히 냉각된 용액에 가하고, 온도를 10℃ 미만에서 유지하였다. 첨가를 완료하면, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 물(6.6 vol)을 가하고, 혼합물을 여과하고, 케이크를 톨루엔(2 vol)중에 슬러리화하였다. 그 후, 케이크를 톨루엔(2 vol)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켰다.
1-(5-클로로-2-피리디닐)-피페라진
Figure 112003033968792-pct00116
피페라진(4 eq)을 반응 용기에 고체로서 충전하였다. 실온에서 피리딘(1.43 vol)을 용기에 가한 후, 톨루엔(2.14 vol)을 가하였다. 최종 슬러리를 교반하고, 120℃에서 가열하여 환류시켜 완전한 용액을 얻었다. 별도의 용기에 2,5-디클로로피리딘(DCP)을 충전시킨 후, 톨루엔(1.43 vol)을 가하여 고체를 용해시켰다. 용해는 흡열반응이고, 용액을 ~30℃로 가온시켜 완전히 용액을 얻는 것이 필요하였다. 그 후, DCP를 함유하는 용액을 5시간에 걸쳐 반응 용기중으로 서서히 배출하였다. 이 시점에서, 잔류 양의 DCP는 약 20％이어야 한다. 반응물을 남겨 밤새 환류시켜 완료시켰다.
반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 물을 가하였다(6 vol). 2개의 층을 분리하고, 수성상을 톨루엔(5 vol)로 재추출하였다. 2개의 유기층을 합치고, H2O(6 vol)로 재세척하였다. 최종적으로, 유기층을 염수(6 vol)로 세척하였다.
(5S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온 및 (5R)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온
상응하는 라세미 물질(23 mg)을 이소헥산/EtOH(25/75) 8 ml중에 용해시키고 하기 길슨 HPLC 시스템을 사용하여 순수한 거울상 이성질체로 분리하였다.
컬럼: 키랄셀 OD, 2.0×25 cm, 유속=6.0 ml/분, 용출제=이소헥산/EtOH(25/75), 온도=주변, 검출기 UV=230 nm.
거울상 이성질체를 수집하고, 키랄셀 OD-H, 0.46×25 cm, 0.5 ml/분, 이소헥산/EtOH(25/75), 주변 온도, 220 nm에서 분석하였다.
빠르게 용출하는 거울상 이성질체에 대해 Rt=11.5분, ee>99％, 8.7 mg(37％)
LC-MS(APCI) m/z 494.1(MH+).
[α]D=-26.4°(c=0.0022 g/ml, EtOH, t=20℃)
느리게 용출하는 거울상 이성질체에 대해 Rt=14.5분, ee=98％, 9 mg(39％)
LC-MS(APCI) m/z 494.1(MH+).
[α]D=+24.5°(c=0.0026 g/ml, EtOH, t=20℃)
<실시예 10>
하기 화합물을 실시예 8 또는 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
5-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00117
5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-[2-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00118
5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-[2-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00119
5-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00120

<실시예 11>
하기 화학식의 화합물을 실시예 8에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112003033968792-pct00121
케톤 중간체
Figure 112003033968792-pct00122
1-(1,1'-비페닐-4-일티오)프로판-2-온
1-[(4-브로모페닐)티오]프로판-2-온(357 mg, 1.46 mmol)을 페닐 보론산(231 mg, 1.89 mmol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)의 착물(1:1)(36 mg), 톨루엔(20 ml), 메탄올(7.5 ml), 포화 탄산나트륨 용액(3.5 ml)으로 처리하고, 80℃에서 함께 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 묽은 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트중으로 추출하였다. 생성물을 25％ 에틸 아세테이트:이소-헥산으로 용출하는 실리카상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 277 mg을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00123
하기 화합물을 1-(1,1'-비페닐-4-일티오)프로판-2-온의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4'-[(2-옥소프로필)티오]-1,1'-비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112003033968792-pct00124
1-({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,1'-비페닐-4-일}티오)프로판-2-온
Figure 112003033968792-pct00125
1-(1,1'-비페닐-4-일술포닐)프로판-2-온
1-(1,1'-비페닐-4-일티오)프로판-2-온(69 mg, 0.28 mmol)을 실온에서 중탄산나트륨(72 mg, 0.85 mmol) 옥손(525 mg, 0.85 mmol), 물(5 ml) 및 메탄올(10 ml)과 3시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3×25 ml)중으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 추가 정제없이 사용하기에 충분한 순도를 갖는 생성물 78 mg(99％)를 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00126
4'-[(2-옥소프로필)술포닐]-1,1'-비페닐-4-카르보니트릴
표제 화합물을 1-(1,1'-비페닐-4-일술포닐)프로판-2-온의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00127
화학식 I의 히단토인
하기 화합물을 (5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(실시예 8)의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00128
(5R,S)-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤젠술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00129
5-클로로-2-{[4-(메틸술포닐)페닐]옥시}피리딘
2,5-디클로로피리딘(1.48 g, 10 mmol), 4-메틸술포닐페놀(1.89 g, 11 mmol) 및 Cs2CO3(4.24 g, 13 mmol)을 NMP 75 ml중에 슬러리화하였다. 슬러리를 대략 170℃로 밤새 가열하였다. 냉각후, Cs2CO3를 여과 제거하고, 용매를 H2O와 EtOAc 사이에 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 증발시켰다. 헵탄:EtOAc 2:1을 잔사에 가하고 결정을 여과 제거하였다. 1.42 g(50％).
Figure 112003033968792-pct00130
5-메틸-5-[({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,1'-비페닐-4-일}술피닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
5-메틸-5-[({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,1'-비페닐-4-일}티오)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온(48 mg, 0.112 mmol)을 실온에서 옥손(50 mg), 중탄산나트륨(50 mg), 물(5 ml) 및 메탄올(10 ml)과 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00131
5-메틸-5-[({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-1,1'-비페닐-4-일}티오)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00132
5-[(1,1'-비페닐-4-일술포닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00133
4'-{[(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)메틸]술포닐}-1,1'-비페닐-4-카 르보니트릴
Figure 112003033968792-pct00134
<실시예 12>
거울상 이성질체적 순수한 히단토인의 합성
Figure 112003033968792-pct00135
대표적인 합성 경로는 하기에 나타나 있다.
Figure 112003033968792-pct00136
실험 과정
(5S)-5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드(63 mg, 0.29 mmol)을 무수 THF 3 ml중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(50 ㎕, 0.29 mmol)로 중화시키고, 얼음-수조상에서 냉각시켰다. [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸로딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드(80 mg, 0.35 mmol)를 가하고, 10분 동안 교반한 후, 디이소프로필에틸아민(50 ㎕, 0.29 mmol)을 가하고, LC-MS(APCI)가 아민의 소비를 나타낼때까지 반응 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 EtOH중에 용해시키고 50℃로 가열하고, 물을 가하기 전에 냉각시켰다. 침전된 생성물을 수집하고, EtOH/물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 87 mg을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00137
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
5-메틸-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
강철 용기를 에탄올 및 물(315 ml/135 ml)로 충전하였다. 벤질티오아세톤 31.7 g(0.175 mol), 시안산칼륨 22.9 g(0.351 mol) 및 탄산암모늄 84.5 g(0.879 mol)을 가하였다. 밀폐된 반응 용기를 오일조(조 온도 90℃)에서 격렬한 교반하에 3시간 동안 유지하였다. 반응 용기를 얼음-물(0.5 h)로 냉각시키고, 황색 슬러리 를 증발시켜 건조시키고, 고체 잔사를 400 ml 물과 700 ml 에틸아세테이트 사이에 분배하고, 분리하였다. 물-상을 에틸아세테이트(300 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(150 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 생성물이 결정화되지 않는 경우, 디클로로메탄 300 ml을 오일에 가하였다. 증발시켜 연황색 분말로서 생성물 43.8 g(90％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00138
(5S)-5-메틸-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
표제 화합물을 동적 축방향 압축 제조용(Dynamic Axial Compression Preparative) HPLC 시스템상에서 250 mm ×50 mm 컬럼을 사용하여 라세미 물질의 키랄 분리에 의해 제조하였다. 사용된 고정상은 키랄팩(CHIRALPAK) AD이었고, 용출제=메탄올, 유속=89 ml/분, 온도=주변 온도, UV=220 nm, 샘플 농도=150 mg/ml, 주입 부피=20 ml이었다.
표제 화합물에 대한 체류 시간=6분
키랄 순도의 분석을 다이셀(Daicel)에서 시판되는 250 mm×4.6 mm 키랄팩-AD 컬럼, 유속=0.5 ml/분, 용출제=에탄올, UV=220 nm, 온도=주변 온도를 사용하여 수행하였다.
표제 화합물에 대한 체류 시간=9.27분
예상된 순도 >99％ ee.
Figure 112003033968792-pct00139
(5R)-5-메틸-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
표제 화합물을 동적 축방향 압축 제조용 HPLC 시스템상에서 250 mm ×50 mm 컬럼을 사용하여 라세미 물질의 키랄 분리에 의해 제조하였다. 사용된 고정상은 키랄팩 AD이었고, 용출제=메탄올, 유속=89 ml/분, 온도=주변 온도, UV=220 nm, 샘플 농도=150 mg/ml, 주입 부피=20 ml이었다.
표제 화합물에 대한 체류 시간=10분
키랄 순도의 분석을 다이셀에서 시판되는 250 mm×4.6 mm 키랄팩-AD 컬럼, 유속=0.5 ml/분, 용출제=에탄올, UV=220 nm, 온도=주변 온도를 사용하여 수행하였다.
표제 화합물에 대한 체류 시간=17.81분
예상된 키랄 순도 >99％ ee.
Figure 112003033968792-pct00140
[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드
(5S)-5-메틸-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온(42.6 g, 0.17 mol)을 AcOH(450 ml)와 H2O(50 ml)의 혼합물중에 용해시켰다. 혼합물을 얼음/물 조에 침지시키고, Cl2(g)를 용액을 통해 버블링시키고, 온도를 +15℃ 미만에 유지되도록 가스 유속을 조정하였다. 25분 후, 용액이 황-녹색이 되었고, 샘플을 LC/MS 및 HPLC 분석을 위해 취하였다. 출발 물질이 소비된 것을 나타내었다. 황색 투명한 용액을 30분 동안 교반하고, 불투명한 용액/슬러리가 형성되었다. 용매를 +37℃에서 유지된 온도를 갖는 수조를 사용하여 회전 증발기상에서 제거하였다. 황색 고체를 톨루엔(400 ml)에 현탁시키고, 용매를 동일한 회전 증발기상에서 제거하였다. 이를 1회 더 반복하였다. 그 후, 조 생성물을 이소-헥산(400 ml)에 현탁시키고, 교반하면서 +40℃로 가온시키고, 슬러리를 실온으로 냉각시킨 후 불용성 생성물을 여과에 의해 제거하고, 이소-헥산(6×100 ml)으로 세척하고, 감압하에 +50℃에서 밤새 건조시켰다. 이를 통해, 연황색 분말로서 생성물을 수득하였다. 얻어진 표제 화합물 36.9 g(95％)
HPLC에 의한 순도=99％, NMR은 이 순도를 지지함.
[α]D=-12.4°(c=0.01 g/ml, THF, T=20℃).
Figure 112003033968792-pct00141
[(4R)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드
[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드에 대해 기재된 과정에 따라, (5R)-5-메틸-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 (10.0 g, 40 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 8.78 g (수율 96 ％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00142
<실시예 13>
실시예 12에 기재된 방법에 따라 하기 일반적 화학식의 화합물을 합성하였다.
Figure 112003033968792-pct00143
아민 중간체
Figure 112003033968792-pct00144
Figure 112003033968792-pct00145
Figure 112003033968792-pct00146
Figure 112003033968792-pct00147
사용한 모든 다른 아민은 상업적으로 입수가능하거나 또는 이전에 설명된 것이다.
4-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}피페리딘 트리플루오로아세트산
Pd(PPh3)4 (87 mg, 0.0075 mmol), LiCl (190 mg, 4.5 mmol), tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.50 g, 1.5 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (0.43 g, 2.1 mmol) 및 Na2CO3 수용액 (2 mL, 2N 용액)을 5.2 mL DME 중에서 혼합하고 85 ℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 DCM (10 mL), Na2CO3 수용액 (10 mL, 2N 용액) 및 농축 NH40H (0.6 mL) 사이로 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 1O mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (Si02, 헵탄/에틸아세테이트/DCM 5:1:1)로 정제하여 tert-부틸 4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,6-디히드로피리딘 -1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다 (0.27 g, 52 ％). 생성물 및 5 ％ Pd/C (30 mg)을 MeOH (3 mL) 중에서 혼합하고 H2 (1 atm)하에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다 (0.23 g, 86 ％). 조 생성물을 TFA (2 mL) 및 DCM (4 mL)의 혼합물 중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.14 g, 58 ％, 3 단계 26 ％).
Figure 112003033968792-pct00148
4-[(4-클로로페닐)에티닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
PdCl2(PPh3)2 (47 mg, 0,07 mmol) 및 CuI (13 mg, 0.07 mmol)을 아르곤 스트림하에서 Et3N (2.7 mL) 및 THF (8.4 mL) 중에 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 3.5 mL THF 중의 tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.46 g, 1.4 mmol) 및 2-에티닐피리딘 (152 ㎕, 1.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸에테르를 첨가하고 침전물을 여과 제거하였다. 투명한 용액을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 , 헵탄/디에틸 에테르 1:2)로 정제하여 tert-부틸 4-[(4-클로로페닐)에티닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다 (0.26 g, 58 ％). 생성물을 THF (3 mL) 및 농축 HCl (3 mL) 중에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 톨루엔 및 EtOH로 수회 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.20 g, 98 ％, 2 단계 57 ％).
Figure 112003033968792-pct00149
4-[(4-클로로페닐)에티닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 아민을 제조하였다.
2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일에티닐)피리딘
Figure 112003033968792-pct00150
4-[(4-메틸페닐)에티닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
Figure 112003033968792-pct00151
2-(피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-피리딘
나트륨 수소화물 (0.52 g, 12 mmol, 오일 중의 55％)을 헥산 중에서 2회 세척하고, 건조 디메톡시에탄 (30 mL) 중에 현탁시켰다. 4-히드록시피페리딘 (1.21 g, 12 mmol) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘을 건조 디메톡시에탄 (30 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 수소화물 현탁액에 이 용액을 적가하였다. 반응물을 질소하에 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 이 혼합물에 물을 조심스럽게 가하고 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔사를 물 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 80:20:2 EtOAc/MeOH/Et3N으로 용출하며 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.7 g (63 ％)을 황색 오일로서 수득하였고, 몇시간 후 이것을 결정화하였다.
Figure 112003033968792-pct00152
2-(피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-피리딘의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 아민을 제조하였다.
6-(피페리딘-4-일옥시)-니코티노니트릴
Figure 112003033968792-pct00153
5-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘
Figure 112003033968792-pct00154
2-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘
Figure 112003033968792-pct00155
2-클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘
Figure 112003033968792-pct00156
5-플루오로-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘
Figure 112003033968792-pct00157
2-(피페리딘-4-일옥시)-4-트리플루오로메틸-피리미딘
Figure 112003033968792-pct00158
5-에틸-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘
Figure 112003033968792-pct00159
5-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘; 히드로클로라이드
4-(5-메톡시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (45 mg, 0.14 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해시키고 농축 HCl (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공에서 용매를 제거하고 EtOH/톨루엔을 사용하여 남아있는 물을 공비 증발로 제거하여 표제 화합물 35 mg (97 ％)을 오일형 결정으로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00160
하기와 같이 출발 물질을 제조하였다.
2-클로로-5-메톡시-피리딘 1-옥시드
2-클로로-5-메톡시-피리딘 (200 mg, 1.39 mmol) 및 mCPBA (360 mg, 2.09 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였 다. 그 후, 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 1O％ K2CO3 수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하며 표제 화합물 140 mg (63 ％)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00161
4-(5-메톡시-1-옥시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
포타슘 tert-부톡시드 (128 mg, 1.14 mmol)를 건조 THF (10 mL) 중에 용해시키고 질소하에서 건조 THF (5 mL) 중에 용해된 히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (177 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 건조 THF (5 mL) 중에 용해된 2-클로로-5-메톡시-피리딘 1-옥시드 (140 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 H20 및 CHCl3 사이로 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물 245 mg (86 ％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00162
4-(5-메톡시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(5-메톡시-1-옥시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에 스테르 (200 mg, 0.62 mmol)를 EtOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 인듐 (498 mg, 4.34 mmol) 및 포화 NH4Cl 수용액 (4 mL)을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 냉각한 후 셀라이트로 여과하고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 5:1 헵탄/EtOAc로 용출하며 크로마토그래피하여 표제 화합물 50 mg (26 ％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00163
4-(4-피리딘-3-일-페닐)피페라진; 히드로클로라이드
THF (3 mL) 및 농축 HCl (3 mL) 중의 4-(4-피리딘-3-일-페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.18 mmol)를 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 EtOH/톨루엔을 사용하여 남아있는 물을 공비 증발로 제거하여 표제 화합물 50 mg (100 ％)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00164
하기와 같이 출발 물질을 제조하였다.
4-(4-요오도페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N-페닐피페라진 (19 mmol)로부터 출발하여 문헌 [La Clair in Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37(3), 325-329]에 따라 표제 화합물을 전체 수율 55 ％로 제조하였다.
4-(4-피리딘-3-일-페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(문헌 [Wellmar et al. J. Heterocycl. Chem. 32(4), 1995, 1159-1164] 참조)
4-(4-요오도페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.272 g, 0.70 mmol), 3-피리딜보론산 (0.078 g, 0.64 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.024 g, 0.02 mmol), 1 M 탄산수소나트륨 (1.0 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL)을 질소하에 84 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 중에서 수집하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 실리카 (1 g)를 사용하여 회전 증발로 농축시켜 고체를 수득하고 짧은 실리카 컬럼 상에 적용하였다. 디클로로메탄, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (4:1) 및 용매 없는 에틸 아세테이트로 용출하여 표제 화합물 0.06O g (수율 32 ％)을 백색 고체로서, 그리고 출발 물질 (요오다이드) 0.060 g을 각각 수득하였다. 전환된 요오다이드의 양으로부터 수율을 계산하였다.
Figure 112003033968792-pct00165
N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드; 히드로클로라이드
4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.5 mmol)을 건조 CH2Cl2 중에 용해시키고 -10 ℃로 냉각하였다. 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (750 mg, 2.25 mmol)을 첨가하고 팽윤시켰다. 건조 THF 중에 용해된 N-(3-히드록시-페닐)-아세트아미드 (340 mg, 2.25 mmol)를 첨가하고 반응물을 -10 ℃에서 10분 동안 교반한 후, 이 혼합물에 DEAD (0.35 mL, 2.25 mmol)을 적가하였다. 온도를 실온으로 상승시키면서 반응물을 밤새 교반하였다. 용출제 톨루엔/EtOAc (5:1)와 짧은 실리카 플러그를 사용하여 중합체를 여과 제거하였다. 회전 증발로 합쳐진 분획물의 부피를 감소시키고 이 용액을 5 ％ KOH 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하였다. 생성된 백색 분말을 THF (10 mL) 및 농축 HCl (10 mL) 중에 용해시키고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 EtOH/톨루엔을 사용하여 남아있는 물을 공비 증발로 제거하여 표제 화합물 230 mg (57 ％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00166
N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 아민을 제조하였다.
3-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
Figure 112003033968792-pct00167
4-(3-메톡시-페녹시)-피페리딘
Figure 112003033968792-pct00168
4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)-피페리딘
Figure 112003033968792-pct00169
4-(2,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘
Figure 112003033968792-pct00170
4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘
Figure 112003033968792-pct00171
4-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
Figure 112003033968792-pct00172
4-(4-메톡시-페녹시)-피페리딘
Figure 112003033968792-pct00173
4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘
Figure 112003033968792-pct00174
4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘
Figure 112003033968792-pct00175
N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드
Figure 112003033968792-pct00176
4-{[(3,4-디메틸페닐)메틸]옥시}피페리딘 히드로클로라이드
Figure 112003033968792-pct00177
4-{[(2,5-디메틸페닐)메틸]옥시}피페리딘 히드로클로라이드
Figure 112003033968792-pct00178
5-클로로-2-피페리딘-4-일피리딘 히드로클로라이드
Zn 분진 (225 mg, 3.5 mmol)을 아르곤하에 THF (1 mL) 중에서 교반하고 실온에서 1,2-디브로모에탄 (50 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 65 ℃로 3분 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (70 ㎕)를 첨가하고 이 혼 합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (1.5 mL) 중의 4-요오도-N-Boc-피페리딘 용액 (840 mg, 2.7 mmol)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) 및 P(2-푸릴)3 (23 mg, 0.1O mmol)을 THF (0.5 mL) 중에서 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 1O분 동안 교반한 후, 유기아연 시약 용액에 첨가하고, 그 후 THF (1 mL) 및 DMA (4 mL) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘 (624 mg, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 셀라이트로 여과하고 EtOAc로 희석하였다. 여액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 헵탄/EtOAc 95:5 내지 2:1로 용출하며 SiO2 상에서 정제하여 tert-부틸-4-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다 (128 mg, 16 ％). 이 오일을 THF (1.5 mL) 및 농축 HCl (1.5 mL) 중에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 톨루엔 및 EtOH로 수회 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (89 mg, 89 ％).
Figure 112003033968792-pct00179
5-벤질옥시-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘; 히드로클로라이드
5-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 아민을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00180
하기와 같이 출발 물질을 제조하였다.
2-클로로-5-벤질옥시피리딘
헥산 중에서 세척한 나트륨 수소화물 (오일 중의 55 ％, 236 mg, 5.40 mmol) 및 2-클로로-5-히드록시피리딘 (350 mg, 2.70 mmol)을 건조 DMF (20 mL) 중에 현탁시켰다. 실온에서 10분 후 벤질브로마이드 (0.32 mL, 2.70 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물 520 mg (88 ％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00181
2-클로로-5-벤질옥시-피리딘 1-옥시드
2-클로로-5-메톡시-피리딘 1-옥시드의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 아민을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00182
4-(5-벤질옥시-1-옥시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(5-메톡시-1-옥시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에 스테르의 합성에 대해 기재된 바와 같이 화합물을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00183
4-(5-벤질옥시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(5-메톡시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성에 대해 기재된 바와 같이 화합물을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00184
5-히드록시-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘 트리플루오로아세트산
4-(5-벤질옥시-1-옥시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (476 mg, 1.19 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고 Pd(OH)2 (30 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 atm 및 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 이 혼합물을 제조용 HPLC를 사용하여 정제하고, 동결 건조시킨 후, 표제 화합물 110 mg (30 ％)을 TFA-염으로서, 그리고 중성 Boc 보호된 중간체 34 mg (1O ％)을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00185
5-브로모-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘 히드로클로라이드
5-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘의 합성에 대해 기재된 것과 같은 방법으로 아민을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00186
4-(5-메톡시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성에 대해 기재된 바와 같이 출발 물질을 제조하였다.
4-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112003033968792-pct00187
4-(5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진 히드로클로라이드
4-(5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르발데하이드 (98 mg, 0.34 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고 농축 HCl (12 M, 5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 EtOH/톨루엔을 사용하여 남아있는 물을 공비 증발로 제거하여 표제 화합물 102 mg (100 ％)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00188
하기와 같이 출발 물질을 제조하였다.
4-(5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르발데하이드
4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르발데하이드 (100 mg, 0.37 mmol), 4-플루오로벤젠보론산 (55 mg, 0.39 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) (1O mg, 0.01 mmol), 톨루엔 (2 mL), EtOH (0.5 ml) 및 2 M Na2CO3 용액 (0.5 mL, 1 mmol)을 N2하에 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 셀라이트 패드로 여과하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 생성물 100 mg (94 ％)를 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00189
4-(5-(4-플루오로페닐)-피리딘-2-일)-피페라진 히드로클로라이드의 합성에 대해 기재된 바와 같이 하기 화합물을 합성하였다.
4-(5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112003033968792-pct00190
4-(5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112003033968792-pct00191
4-(5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112003033968792-pct00192
4-(5-푸란-2-일-피리딘-2-일)-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112003033968792-pct00193
4-(5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일)-피페라진 디히드로클로라이드
2-(6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-피리딘-3-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00194
4-[3,3']-비피리디닐-6-일-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112003033968792-pct00195
4-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112003033968792-pct00196
화학식 I의 히단토인
Figure 112003033968792-pct00197
Figure 112003033968792-pct00198
Figure 112003033968792-pct00199
Figure 112003033968792-pct00200

Figure 112003033968792-pct00201
Figure 112003033968792-pct00202
Figure 112003033968792-pct00203
(5S)-5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (실시예 12)과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하고, 침전시키고 EtOH/물로 세척하거나 또는 제조용 HPLC를 사용하여 정제하였다.
(5S)-5-메틸-5-({[4-[4-(메틸옥시)페닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00204
(5S)-5-메틸-5-[({4-[4-(메틸옥시)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00205
(5S)-5-({[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00206
(5S)-5-메틸-5-[({4-[2-(메틸옥시)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00207
(5S)-5-메틸-5-[({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00208
(5S)-5-메틸-5-[({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00209
(5S)-5-[({4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00210
(5S)-5-({[4-[4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00211
(5S)-5-({[4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00212
(5S)-5-({[4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00213
(5S)-5-메틸-5-({[4-(4-메틸페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00214
(5S)-5-메틸-5-({[4-(페닐메틸)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00215
(5S)-5-[(1,4'-비피페리딘-1'-일술포닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산
Figure 112003033968792-pct00216
(5S)-5-({[4-(3-푸란-2-일-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00217
(5S)-5-메틸-5-{[(4-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00218
(5S)-5-({[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00219
(5S)-5-메틸-5-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산
Figure 112003033968792-pct00220
(5S)-5-메틸-5-({[4-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일]술포 닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00221
N-[1-({[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}술포닐)피페리딘-4-일]벤즈아미드
Figure 112003033968792-pct00222
(5S)-5-{[(4-{[2-(1,1-디메틸에틸)-1H-인돌-5-일]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00223
(5S)-5-메틸-5-[(피페리딘-1-일술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00224
(5S)-5-[(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일술포닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘- 2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00225
(5S)-5-메틸-5-({[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00226
(5S)-5-({[4-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00227
(5S)-5-메틸-5-({[4-(피리딘-2-일에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산
Figure 112003033968792-pct00228
(5S)-5-메틸-5-({[4-[(4-메틸페닐)에티닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]술 포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00229
(5S)-5-({[4-[(4-클로로페닐)에티닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00230
(5S)-5-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00231
(5S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00232
(5S)-5-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00233
6-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-니코티노니트릴
Figure 112003033968792-pct00234
(5S)-5-메틸-5-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-술포닐메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00235
(5S)-5-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00236
4-[1-(4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112003033968792-pct00237
(5S)-5-[4-(4-메톡시-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00238
(5S)-5-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00239
(5S)-5-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00240
(5S)-5-[4-(5-에틸-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00241
(5S)-5-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00242
(5S)-5-메틸-5-[4-(5-메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00243
(5S)-5-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00244
(5S)-5-[4-(5-플루오로-피페리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00245
(5S)-5-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00246
(5S)-5-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00247
3-[1-((4S)-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112003033968792-pct00248
(5S)-5-[4-(3-메톡시-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘 -2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00249
N-{4-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112003033968792-pct00250
(5S)-5-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00251
(5S)-5-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00252
(5S)-5-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸] -이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00253
(5S)-5-[4-(2,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00254
(5S)-5-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00255
(5S)-5-[4-(3-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00256
(5S)-5-[4-(2-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리 딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00257
(5S)-5-[4-(5-메톡시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸 - 이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00258
(5S)-5-메틸-5-[4-(4-피리딘-3-일-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00259
(5S)-5-메틸-5-({[4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00260
(5S)-5-[({4-[(3,4-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-메틸이 미다졸리딘-2,4-디온
(NB.는 출발 물질 중에 존재하였던 2,3-디메틸 이성질체를 30 ％ 함유하였음)
Figure 112003033968792-pct00261
(5S)-5-메틸-5-{[(4-페녹시피페리딘-1-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00262
4-플루오로-N-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드
Figure 112003033968792-pct00263
(5S)-5-[({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-메틸이 미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00264
(5S)-5-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일]술포닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00265
(5S)-5-[4-(5-벤질옥시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00266
(5S)-5-[4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00267
(5S)-5-[4-(5-히드록시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00268
(5S)-5-[4-(4-클로로-페닐술파닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00269
(5S)-5-[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00270
(5S)-5-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00271
N-{3-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘 -4-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112003033968792-pct00272
(5S)-5-[4-(4-클로로-벤조일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00273
1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
Figure 112003033968792-pct00274
(5S)-5-[4-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00275
(5S)-5-[4-(5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00276
(5S)-5-[4-(5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00277
(5S)-5-[4-(5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00278
(5S)-5-[4-(5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00279
(5S)-5-[4-(5-푸란-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00280
(5S)-5-메틸-5-(4-[5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-술포닐메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00281
(5S)-5-(4-[3,3']-비피리디닐-6-일-피페라진-1-술포닐메틸)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00282
(4S)-4-(6-[4-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일)-벤조니트릴
Figure 112003033968792-pct00283
<실시예 14>
실시예 12에 기재된 방법에 따라 하기 일반적 화학식의 화합물을 합성하였다.
Figure 112003033968792-pct00284

Figure 112003033968792-pct00285
Figure 112003033968792-pct00286
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 12에 기재된 바와 같이 라세미 {2,5-디옥소-4-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]이미다졸리딘-4-일}메탄술포닐 클로라이드 및 5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00287
하기와 같이 출발 물질을 제조하였다.
3-[3-(벤질티오)-2-옥소프로필]-1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온
디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 벤질 머캅탄 (256 ㎕, 2.2 mmol)과 탄산세슘 (712 mg, 2.2 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. W099/06361호에서와 같이 제조한 3-(3-브로모-2-옥소프로필)-1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (552 mg, 1.99 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하고, 유기상을 합치고, 염수로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 50％ 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 용출 하며 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물 300 mg을 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00288
5-[(벤질티오)메틸]-5-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 12의 5-메틸-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00289
{2,5-디옥소-4-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]이미다졸리딘-4-일}메탄술포닐 클로라이드
실시예 12의 [(4S) 및 (4R)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00290
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온의 합성에 대해 기재된 바와 같이 하기 화합물을 제조하였다.
5-[({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}술포닐)메틸]-5- [(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00291
5-[4-(4-플루오로-페닐-피페라진-1-술포닐메틸]-5-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00292
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}이미다졸리딘-2,4-디온
5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온의 합성에 대해 기재된 바와 같이 5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘 히드로클로라이드 및 (2,5-디옥소-4-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}이미다졸리딘-4-일)메탄술포닐 클로라이드로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003033968792-pct00293
6-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1,3-디아자스피 로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112003033968792-pct00294
하기와 같이 출발 물질을 제조하였다.
6-[(페닐메틸)티오]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
벤질머캅탄 (937 mg, 7.5 mmol)을 THF 70 mL 중에 용해시켰다. NaH (362 mg, 60 ％, 9.O mmol)를 첨가하고 슬러리를 몇분 동안 교반하였다. 2-클로로시클로헥산온 (1.0 g, 7.5 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 용매를 회전 증발로 제거하였다. 시안화칼륨 (4 eq), (NH4)2CO3 (8 eq) 및 에탄올 25 mL를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 밀봉 바이알내에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 DMSO 및 물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00295
<실시예 15>
Figure 112003033968792-pct00296
5-메틸-5-(1-(톨루엔-4-술포닐)-시클로펜틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
물 (1.6 mL) 중의 1-(1-(톨루엔-4-술포닐)-시클로펜틸))-에탄온 (0.10 g, 0.38 mmol), 시안화칼륨 (0.049 g, 0.75 mmol), 탄산암모늄 (0.18 g, 1.9 mmol) 및 50 ％ 에탄올을 90 ℃에서 70시간 동안 밀봉 튜브 (부피 2 mL)내에서 교반하였다. 용액을 1O ％ 아세트산으로 pH 6까지 산성화하고 회전 증발로 원래 부피의 절반으로 농축시키고 생성물 부분을 떨어뜨렸다. 용액 및 그의 고상 함유물을 에틸 아세테이트 중에서 수집하고, 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발로 농축시켜 백색 고체 0.74 g을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 회전 증발로 실리카 (1 g)를 사용하여 농축시키고 짧은 실리카 컬럼 상에 적용하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1:2 및 2:1)으로 용출하여 표제 생성물 0.060 g (48 ％)를 무색 침상물로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00297
Figure 112003033968792-pct00298
하기와 같이 출발 물질을 제조하였다.
1-(톨루엔-4-술포닐)-프로판-2-온
문헌 [J. Org. Chem. 1985, (8)50, 1327-1329, Crandall et al.]에 따라 소듐 p-톨루엔술피네이트 디히드레이트 (4.2 g, 18 mmol), 클로로아세톤 (1.0 mL, 12 mmol), n-테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.30 g) 및 물-벤젠-아세톤 4:3:3 (10 mL) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하고 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1:3 내지 1:2)을 용출제로 사용하여 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 2.4 g (95 ％)을 오일로서 수득하고 이것을 냉장고에서 그대로 결정화하였다.
Figure 112003033968792-pct00299
1-(1-(톨루엔-4-술포닐)-시클로펜틸))-에탄온
1-(톨루엔-4-술포닐)-프로판-2-온 (0.10 g, 0.47 mmol), 1,4-디요오도부탄 (0.068 mL, 0.52 mmol), 미분쇄 탄산칼륨 (0.14 g, 1.0 mmol) 및 건조 디메틸술폭시드 (0.80 mL)를 50 ℃ (유조 온도)에서 22시간 동안 교반하였다. 가열을 중단하고 22 ℃에서 22시간 동안 계속해서 교반하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 수집하고, 물 (5 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발로 농축시켰다. 오일형 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1:4 내지 1:3)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 0.1O g (80 ％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003033968792-pct00300

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008075844831-pct00301
    상기 식에서,
    X는 NR1이고;
    Y1 및 Y2는 O이며;
    Z는 SO 및 SO2로부터 선택되고;
    m은 1이며;
    A는 직접 결합이고;
    R1은 H이며;
    R2는 H, (C1-6)알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-알킬, 페닐-헤테로알킬, 헤테로아릴-알킬, 및 헤테로시클로알킬-알킬로부터 선택되고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이며;
    R2 라디칼은 각각 독립적으로, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 시아노, 및 알킬술폰아미노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    임의로 R2와 R3이 결합하여 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    R5는 (C3-7)시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 각각 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 1개 내지 3개의 고리 구조를 포함하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭기이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아세트아미도, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환되고, 임의의 치환기 중의 임의의 알킬 라디칼은 그 자체가 할로겐, 히드록시, 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R5가 비시클릭 또는 트리시클릭기인 경우, 고리 구조 각각은 직접 결합, -O-, (C1-6)알킬, (C1-6)헤테로알킬, (C2-6)알키닐, 술폰, CO, NHCO, CONH, NH, 또는 S에 의해 이웃한 고리 구조와 결합되거나 또는 이웃한 고리 구조에 접합되며;
    달리 명시하지 않는다면, 각 알킬기는 (C1-6)알킬기이고;
    헤테로알킬기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 헤테로 원자 치환된 알킬이며, 헤테로기는 헤테로 원자 또는 원자의 기이고;
    헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하며;
    단, 5-(파라-톨루엔술피닐메틸렌)-5-디플루오로메틸-히단토인은 제외된다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R2가 H, (C1-6)알킬, 아미노-(C1-6)알킬, 페닐-(C1-6)알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 또는 헤테로아릴-알킬이며, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, R5가 1개 내지 3개 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6원 고리의 헤테로아릴을 포함하며, 헤테로아릴기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, R5가 2개 또는 3개 임의로 치환된 고리 구조를 포함하는 비시클릭 또는 트리시클릭기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008075844831-pct00302
    상기 식에서,
    G1, G2 및 G4는 각각 (C3-6)시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 각각 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 고리 구조이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 히드록시, 할로-(C1-6)알콕시, 아세트아미도, 시아노, (C1-6)알킬, 및 (C1-6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되며, 임의의 치환기 중의 임의의 알킬 라디칼은 그 자체가 할로겐, 히드록시, 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Z는 SO2이며;
    B 및 F는 각각 직접 결합, 0, (C1-6)알킬, (C1-6)헤테로알킬, (C2-6)알키닐, CO, NHCO, CONH, NH 및 S로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, (C1-6)알킬, 아미노알킬, 및 페닐-(C1-6)알킬, 헤테로시클로알킬-알킬 및 헤테로아릴-알킬로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 H이고;
    임의로 R2와 R3이 결합하여 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    헤테로알킬기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 헤테로 원자 치환된 알킬이며, 헤테로기는 헤테로 원자 또는 원자의 기이고;
    헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유한다.
  8. 제7항에 있어서, R2가 (C1-6)알킬, 아미노알킬, 헤테로시클로알킬-알킬 또는 헤테로아릴-알킬이며, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 IIa>
    Figure 112008075844831-pct00303
    상기 식에서,
    G1 및 G2는 각각 (C3-7)시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 각각 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 고리 구조이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 히드록시, 할로-(C1-6)알콕시, 아세트아미도, 시아노, (C1-6)알킬, 및 (C1-6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되고, 임의의 치환기 중의 임의의 알킬 라디칼은 그 자체가 할로겐, 히드록시, 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Z는 SO2이며;
    B는 직접 결합, O, (C1-6)알킬, (C1-6)헤테로알킬, CO, NHCO, CONH, NH, S 및 (C2-6)알키닐로부터 선택되고;
    R2는 H, 및 (C1-6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R2는 하기 화학식 III의 기이고,
    <화학식 III>
    Figure 112008075844831-pct00304
    C 및 D는 직접 결합, H, 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    G3은 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 고리 구조이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 아미노카르보닐, 및 (C1-6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며;
    R3 및 R4는 H이며;
    임의로 R2와 R3이 결합하여 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    헤테로알킬기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 헤테로 원자 치환된 알킬이며, 헤테로기는 헤테로 원자 또는 원자의 기이고;
    헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유한다.
  10. 제9항에 있어서, B가 직접 결합, O, CO, S, 및 (C2-6)알키닐로부터 선택된 것인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  11. 제9항 또는 10항에 있어서, R2가 H, (C1-6)알킬, 페닐-(C1-6)알킬 및 헤테로아릴-(C1-6)알킬로부터 선택되며, 헤테로아릴기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 것인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 IIb>
    Figure 112008075844831-pct00305
    상기 식에서,
    G1은 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 고리 구조이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 히드록시, 할로-(C1-6)알콕시, 아세트아미도, 시아노, (C1-6)알킬, 및 (C1-6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되며, 임의의 치환기 중의 임의의 알킬 라디칼은 그 자체가 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    G2는 임의로 치환된 피페리딘 또는 피페라진이며;
    B는 직접 결합, O, (C1-6)알킬, (C1-6)헤테로알킬, CO, NHCO, CONH, NH, S 및 (C2-6)알키닐로부터 선택되고;
    R2는 H, (C1-6)알킬, 아미노알킬, 및 아미도알킬로부터 선택되거나, 또는 R2는 하기 화학식 III의 기이며,
    <화학식 III>
    Figure 112008075844831-pct00306
    C 및 D는 직접 결합, H, 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    G3은 페닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 고리 구조이며, 각 고리 구조는 임의로는 할로겐, 아미노카르보닐, 및 (C1-6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며;
    R3 및 R4는 H이며;
    임의로 R2와 R3이 결합하여 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3과 R4가 결합하여 6개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    헤테로알킬기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 헤테로 원자 치환된 알킬이며, 헤테로기는 헤테로 원자 또는 원자의 기이고;
    헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, SO 및 S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유한다.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제13항에 있어서,
    (5R)-5-{[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]메틸}-2,4-이미다졸리딘디온,
    (5S)-5-{[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]메틸}-2,4-이미다졸리딘디온,
    (5S)-5-{[(4-(6-메틸-2-피리디닐)-1-피페라지닐)술포닐]메틸}-2,4-이미다졸리딘디온,
    (5R)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R)-5-[4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R)-5-{[(4-(6-메틸-2-피리디닐)-1-피페라지닐)술포닐]메틸}-2,4-이미다졸리딘디온,
    (5S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-페네틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-이미다졸-1-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-페네틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-이미다졸-1-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-에틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-프로필이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(2-메틸프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(2-피리미딘-2-일에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-[(3-메틸페닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(3-모르폴린-4-일프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
    3-{4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}프로판니트릴,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(2-모르폴린-4-일에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(1H-이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
    4-{4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}벤즈아미드,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(2-피리미딘-2-일에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    4-[4-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]벤즈아미드,
    5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(1H-이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-({[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-({[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-(3-모르폴린-4-일프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-메틸-5-[({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온,
    6-(4-{[({4R,S}-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)메틸]술포닐}피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴,
    (5R,S)-5-({[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}술포닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R,S)-5-메틸-5-{[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-(3-아미노프로필)-5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-피페리딘-4-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-(테트라히드로-피란-4-일)-2,4-디온,
    5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-피리딘-4-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-(피페리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    N-(3-{4-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일}프로필)메탄술폰아미드,
    (5R,S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R)-5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-[2-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-[2-(5-플루오로-피리미딘-2-일-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-(3-피리미딘-2-일-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-({[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[({4-[4-(메틸옥시)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[({4-[2-(메틸옥시)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[({4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-({[4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-({[4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-({[4-(4-메틸페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-({[4-(페닐메틸)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[(1,4'-비피페리딘-1'-일술포닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-{[(4-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-({[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-({[4-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    N-[1-({[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}술포닐)피페리딘-4-일]벤즈아미드,
    (5S)-5-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    6-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-니코티노니트릴,
    (5S)-5-메틸-5-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-술포닐메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온,
    4-[1-(4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-벤조니트릴,
    (5S)-5-[4-(-4-메톡시-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(5-에틸-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[4-(5-메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    3-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-벤조니트릴,
    (5S)-5-[4-(3-메톡시-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    N-{4-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-페닐}-아세트아미드,
    (5S)-5-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(2,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(3-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(2-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(5-메톡시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-({[4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-메틸-5-{[(4-페녹시피페리딘-1-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온,
    4-플루오로-N-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드,
    (5S)-5-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일]술포닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(5-히드록시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(4-클로로-페닐술파닐)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    N-{3-[1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-페닐}-아세트아미드,
    (5S)-5-[4-(4-클로로-벤조일)-피페라진-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    1-((4S)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메탄술포닐)-피페리딘-4-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드,
    (5S)-5-[4-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온, 및
    5-[({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-5-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}이미다졸리딘-2,4-디온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
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