JP2866743B2 - 神経保護化合物 - Google Patents
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A61P39/02—Antidotes
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、神経保護性（抗虚血性、及び興奮性アミノ
酸受容体遮断性）の3R＊4S＊３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］
−クロマン−4,7−ジオール；その鏡像異性体；その医
薬に許容可能な塩；並びに前記化合物を頭部外傷、卒
中、またはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキ
ソン病といったCNS変性疾患、及びＮ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸（NMDA）受容体の遮断によって緩和される
他の状態の治療に用いる方法に係わる。
酸受容体遮断性）の3R＊4S＊３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］
−クロマン−4,7−ジオール；その鏡像異性体；その医
薬に許容可能な塩；並びに前記化合物を頭部外傷、卒
中、またはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキ
ソン病といったCNS変性疾患、及びＮ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸（NMDA）受容体の遮断によって緩和される
他の状態の治療に用いる方法に係わる。
興奮性アミノ酸類は、中枢神経系の興奮性神経伝達を
媒介する重要な神経伝達物質群である。グルタミン酸及
びアスパラギン酸は、興奮性アミノ酸（EAA）受容体を
活性化する２種の内在リガンドである。EAA受容体に
は、その信号変換モードにおいて相違するイオン型（io
notropic）と代謝型（metabotropic）との２種が有る。
イオン型EAA受容体には少なくとも、NMDA（Ｎ−メチル
−Ｄ−アスパラギン酸）受容体、AMPA［２−アミノ−３
−（５−メチル−３−ヒドロキシイソキサゾル−４−イ
ル）プロパン酸］受容体及びカイニン酸受容体をそれぞ
れ活性化する選択的作用物質によって特徴付けられる３
種が存在する。イオン型EAA受容体はナトリウム透過
性、及びNMDA受容体であるばカルシウム透過性のイオン
チャンネルに関連する。膜会合Ｇタンパク質によってホ
スホイノシチド加水分解に関連付けられる代謝型受容体
はキスカル酸、イボテン酸及び（1S,3R）−１−アミノ
シクロペンタン1,3−ジカルボン酸によって活性化され
る。
媒介する重要な神経伝達物質群である。グルタミン酸及
びアスパラギン酸は、興奮性アミノ酸（EAA）受容体を
活性化する２種の内在リガンドである。EAA受容体に
は、その信号変換モードにおいて相違するイオン型（io
notropic）と代謝型（metabotropic）との２種が有る。
イオン型EAA受容体には少なくとも、NMDA（Ｎ−メチル
−Ｄ−アスパラギン酸）受容体、AMPA［２−アミノ−３
−（５−メチル−３−ヒドロキシイソキサゾル−４−イ
ル）プロパン酸］受容体及びカイニン酸受容体をそれぞ
れ活性化する選択的作用物質によって特徴付けられる３
種が存在する。イオン型EAA受容体はナトリウム透過
性、及びNMDA受容体であるばカルシウム透過性のイオン
チャンネルに関連する。膜会合Ｇタンパク質によってホ
スホイノシチド加水分解に関連付けられる代謝型受容体
はキスカル酸、イボテン酸及び（1S,3R）−１−アミノ
シクロペンタン1,3−ジカルボン酸によって活性化され
る。
NMDA受容体は幾つかの個別結合部位から成る高分子複
合体であり、前記結合部位はナトリウム及びカルシウム
透過性のイオンチャンネルのゲートを構成する。Hansen
及びKrogsgaard−Larsen,Med.Res.Rev.10,pp.55−94,19
90参照。グルタミン酸、グリシン及びポリアミン類のた
めの結合部位が存在し、またイオンチャンネル内にはフ
ェンシクリジン（PCP）などの化合物がその拮抗物質作
用を及ぼす部位が有る。
合体であり、前記結合部位はナトリウム及びカルシウム
透過性のイオンチャンネルのゲートを構成する。Hansen
及びKrogsgaard−Larsen,Med.Res.Rev.10,pp.55−94,19
90参照。グルタミン酸、グリシン及びポリアミン類のた
めの結合部位が存在し、またイオンチャンネル内にはフ
ェンシクリジン（PCP）などの化合物がその拮抗物質作
用を及ぼす部位が有る。
競合的NMDA拮抗物質は、グルタメート結合部位との相
互作用によってNMDA受容体を遮断する化合物である。特
定化合物のNMDAグルタメート受容体に競合的に結合する
能力は、放射リガンド結合アッセイを用いて測定でき
る。Murphy等,British J.Pharmacol.95,pp.932−938,19
88を参照されたい。拮抗物質を作用物質から区別するこ
とは、ラット皮質楔（cortical wedge）アッセイを用い
て可能である。Harrison及びSimmonds,British J.Pharm
acol.84,pp.381−391,1984を参照されたい。競合的NMDA
拮抗物質の例にはＤ−２−アミノ−５−ホスホノペンタ
ン酸（Ｄ−AP5）及びＤ−２−アミノ−７−ホスホノヘ
プタン酸が含まれる。Schoepp等,J.Neur.Transm.85,pp.
131−143,1991参照。
互作用によってNMDA受容体を遮断する化合物である。特
定化合物のNMDAグルタメート受容体に競合的に結合する
能力は、放射リガンド結合アッセイを用いて測定でき
る。Murphy等,British J.Pharmacol.95,pp.932−938,19
88を参照されたい。拮抗物質を作用物質から区別するこ
とは、ラット皮質楔（cortical wedge）アッセイを用い
て可能である。Harrison及びSimmonds,British J.Pharm
acol.84,pp.381−391,1984を参照されたい。競合的NMDA
拮抗物質の例にはＤ−２−アミノ−５−ホスホノペンタ
ン酸（Ｄ−AP5）及びＤ−２−アミノ−７−ホスホノヘ
プタン酸が含まれる。Schoepp等,J.Neur.Transm.85,pp.
131−143,1991参照。
NMDA受容体における神経伝達に拮抗する物質は、神経
障害の治療に有用な治療薬である。米国特許第4,902,69
5号は、癲癇、卒中、不安、脳虚血、筋痙攣を含めた神
経障害、並びにアルツハイマー病及びハンチントン病な
どの神経変性障害の治療に有用な一連の競合的NMDA拮抗
物質を提供している。米国特許第4,968,878号は、類似
の神経障害及び神経変性障害の治療に有用な別の一連の
競合的NMDA受容体拮抗物質を提供している。米国特許第
5,192,751号は、有効量の競合的NMDA拮抗物質を投与す
ることを含む、哺乳動物の尿失禁を治療する方法を提供
している。
障害の治療に有用な治療薬である。米国特許第4,902,69
5号は、癲癇、卒中、不安、脳虚血、筋痙攣を含めた神
経障害、並びにアルツハイマー病及びハンチントン病な
どの神経変性障害の治療に有用な一連の競合的NMDA拮抗
物質を提供している。米国特許第4,968,878号は、類似
の神経障害及び神経変性障害の治療に有用な別の一連の
競合的NMDA受容体拮抗物質を提供している。米国特許第
5,192,751号は、有効量の競合的NMDA拮抗物質を投与す
ることを含む、哺乳動物の尿失禁を治療する方法を提供
している。
NMDA拮抗物質は、抗痙攣活性、不安解消活性、筋弛緩
活性及び抗精神病活性を有する有用な治療薬でもある。
J.Lehmann,The NMDA Receptor,Drugs of the Future 1
4,No.11,p.1059,1989参照。NMDA拮抗物質が片頭痛（Ca
n.J.Neurol.Sci.19（４）,p.487,1992）；薬物嗜癖（Sc
ience 251,p.85,1991）；及びAIDSに関連する神経精神
障害（PIPS11,p.1,1990）の治療に有効であることも報
告されている。
活性及び抗精神病活性を有する有用な治療薬でもある。
J.Lehmann,The NMDA Receptor,Drugs of the Future 1
4,No.11,p.1059,1989参照。NMDA拮抗物質が片頭痛（Ca
n.J.Neurol.Sci.19（４）,p.487,1992）；薬物嗜癖（Sc
ience 251,p.85,1991）；及びAIDSに関連する神経精神
障害（PIPS11,p.1,1990）の治療に有効であることも報
告されている。
本出願と同じ出願人による米国特許同時係属出願第07
/916,130号（1991年１月24日付公開のヨーロッパ特許出
願公開第0,441,506号）には、式 〔式中 Ａ及びＢは一緒に−CH2CH2−を構成するか、または独立
してそれぞれＨであり、 ＸはCH2またはＯであり、 X1はＨまたはOHであり、 ＺはＨ、Ｆ、Cl、BrまたはOHであり、 Z1はＨ、Ｆ、Cl、Brまたは（C1〜C3）アルキルであり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１〜６の整数である〕の神経保護化合物と
その医薬に許容可能な塩が開示されている。
/916,130号（1991年１月24日付公開のヨーロッパ特許出
願公開第0,441,506号）には、式 〔式中 Ａ及びＢは一緒に−CH2CH2−を構成するか、または独立
してそれぞれＨであり、 ＸはCH2またはＯであり、 X1はＨまたはOHであり、 ＺはＨ、Ｆ、Cl、BrまたはOHであり、 Z1はＨ、Ｆ、Cl、Brまたは（C1〜C3）アルキルであり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１〜６の整数である〕の神経保護化合物と
その医薬に許容可能な塩が開示されている。
イフェンプロジルは、相対的立体化学式 を有するラセミ体の、いわゆるdl−erythro化合物であ
り、幾つかの近い類似体と共に血圧降下薬として市販さ
れている。Carron等の米国特許第3,509,164号;Carron
等,Drug Res.,v.21,pp.1992−1999,1971参照。最近、イ
フェンプロジルは抗虚血活性及び興奮性アミノ酸受容体
遮断活性を有することが判明した。Gotti等,J.Pharm.Ex
p.Therap.247,pp.1211−1221,1988;Carter等，前掲誌,p
p.1222−1232,1988参照。ヨーロッパ特許出願公開第32
2,361号及びフランス特許第2546166号も参照されたい。
本発明は、上記のような神経保護作用は十分に有しなが
らその血圧降下作用は小さい、または重大でない化合物
の発見を目的とした。
り、幾つかの近い類似体と共に血圧降下薬として市販さ
れている。Carron等の米国特許第3,509,164号;Carron
等,Drug Res.,v.21,pp.1992−1999,1971参照。最近、イ
フェンプロジルは抗虚血活性及び興奮性アミノ酸受容体
遮断活性を有することが判明した。Gotti等,J.Pharm.Ex
p.Therap.247,pp.1211−1221,1988;Carter等，前掲誌,p
p.1222−1232,1988参照。ヨーロッパ特許出願公開第32
2,361号及びフランス特許第2546166号も参照されたい。
本発明は、上記のような神経保護作用は十分に有しなが
らその血圧降下作用は小さい、または重大でない化合物
の発見を目的とした。
構造的に関連する幾つかの１−フェニル−３−（４−
アリール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパ
ノールが鎮痛薬として有用であることも報告されてい
る。米国特許第3,294,804号参照。また、１−［４−
（アミノ−及びヒドロキシアルキル）フェニル］−２−
（４−ヒドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−アル
カノール及び−アルカノンは鎮痛活性、抗高血圧活性、
精神作用活性または抗炎症活性を有することが報告され
ている。特開昭53−02474号（CA 89:43498y;Derwent Ab
s.14858A）及び同53−59675号（CA 89:146938w;Derwent
Abs.48671A）参照。
アリール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパ
ノールが鎮痛薬として有用であることも報告されてい
る。米国特許第3,294,804号参照。また、１−［４−
（アミノ−及びヒドロキシアルキル）フェニル］−２−
（４−ヒドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−アル
カノール及び−アルカノンは鎮痛活性、抗高血圧活性、
精神作用活性または抗炎症活性を有することが報告され
ている。特開昭53−02474号（CA 89:43498y;Derwent Ab
s.14858A）及び同53−59675号（CA 89:146938w;Derwent
Abs.48671A）参照。
発明の概要 本発明は、異例の経***性を有する式（Ｉ） の神経保護クロマノール化合物を提供する。本発明は、
化合物（Ｉ）の光学異性体及び医薬に許容可能な塩も提
供する。
化合物（Ｉ）の光学異性体及び医薬に許容可能な塩も提
供する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と医薬に許容可能な
キャリヤとを含有する医薬組成物を提供する。
キャリヤとを含有する医薬組成物を提供する。
別の構成において本発明は、NMDA受容体部位の遮断を
必要とする哺乳動物において前記遮断を行なう方法であ
って、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与
することを含む方法も提供する。
必要とする哺乳動物において前記遮断を行なう方法であ
って、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与
することを含む方法も提供する。
更に別の構成において本発明は、哺乳動物においてNM
DA受容体部位の遮断による治療に感受性である疾患また
は状態を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。
DA受容体部位の遮断による治療に感受性である疾患また
は状態を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。
式（Ｉ）の化合物による治療に感受性である疾患また
は状態には頭部外傷、脊髄外傷、卒中及び多梗塞性痴呆
が含まれる。
は状態には頭部外傷、脊髄外傷、卒中及び多梗塞性痴呆
が含まれる。
式（Ｉ）の化合物による治療に感受性であるその他の
疾患または状態には、アルツハイマー病、ハンチントン
病、パーキンソン病、癲癇及び筋萎縮性側索硬化症など
が含まれる。
疾患または状態には、アルツハイマー病、ハンチントン
病、パーキンソン病、癲癇及び筋萎縮性側索硬化症など
が含まれる。
式（Ｉ）の化合物による治療に感受性である疾患また
は状態には更に、痛み、AIDS痴呆、精神病性状態、薬物
嗜癖、片頭痛、低血糖症及び不安状態が含まれる。
は状態には更に、痛み、AIDS痴呆、精神病性状態、薬物
嗜癖、片頭痛、低血糖症及び不安状態が含まれる。
式（Ｉ）の化合物による治療に感受性である疾患また
は状態には尿失禁も含まれる。
は状態には尿失禁も含まれる。
式（Ｉ）の化合物による治療に感受性である疾患また
は状態には、CNS手術、開心術、または循環系を機能さ
せながら行なわれる任意の処置に起因する虚血性事象も
有る。
は状態には、CNS手術、開心術、または循環系を機能さ
せながら行なわれる任意の処置に起因する虚血性事象も
有る。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）の神経保護クロマノールは、本明細書に参考
として含まれる米国特許出願第07/916130号に開示され
ているようにして容易に製造できる。
として含まれる米国特許出願第07/916130号に開示され
ているようにして容易に製造できる。
本発明の化合物の製造では、適宜保護した７−ヒドロ
キシクロマノン、例えば７−ベンジルオキシクロマノン
を不活性反応溶媒中で臭素と反応させて７−ベンジルオ
キシ−3,3−ジブロモクロマノンを生成させると都合が
良い。
キシクロマノン、例えば７−ベンジルオキシクロマノン
を不活性反応溶媒中で臭素と反応させて７−ベンジルオ
キシ−3,3−ジブロモクロマノンを生成させると都合が
良い。
次に、上記ジブロモ化合物を２モル当量の４−（４−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンと反応
させ、それによって７−ベンジルオキシ−３−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル］−クロメノンを生成させる。反応は通
常、エタノールやアセトニトリルといった不活性反応溶
媒中で塩基、普通は第三級アミンの存在下に生起させ
る。所望であれば、１モル当量以下のヨウ化物塩で反応
を触媒することも可能である。温度は重要でないが、過
度の分解が起こるほど高くするべきではない。通常、周
囲温度から100℃までの温度で十分である。
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンと反応
させ、それによって７−ベンジルオキシ−３−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル］−クロメノンを生成させる。反応は通
常、エタノールやアセトニトリルといった不活性反応溶
媒中で塩基、普通は第三級アミンの存在下に生起させ
る。所望であれば、１モル当量以下のヨウ化物塩で反応
を触媒することも可能である。温度は重要でないが、過
度の分解が起こるほど高くするべきではない。通常、周
囲温度から100℃までの温度で十分である。
上記のようにして得られたクロメノンを、通常は周囲
温度またはそれより幾分高い温度においてメタノールや
エタノールといった不活性反応溶媒中で通常の水素化物
還元剤、例えばNaBH4を用いて還元し、クロマノールと
する。
温度またはそれより幾分高い温度においてメタノールや
エタノールといった不活性反応溶媒中で通常の水素化物
還元剤、例えばNaBH4を用いて還元し、クロマノールと
する。
最後のステップで保護基、例えばベンジルオキシを通
常方法、例えば接触水素化により除去して、化合物
（Ｉ）を生成させる。
常方法、例えば接触水素化により除去して、化合物
（Ｉ）を生成させる。
所望であれば、化合物（Ｉ）を医薬に許容可能な塩に
変換してもよい。
変換してもよい。
上記「医薬に許容可能な塩」という語は通常の酸付加
塩及びカチオン塩を意味する。即ち、式（Ｉ）の化合物
は塩基性であるアミン基を有するので、上記のような塩
を形成し得る。上記塩には、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H
3PO4、CH3SO3H、ｐ−CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、グルコン
酸、酒石酸、マレイン酸及び琥珀酸との塩が非限定的に
含まれる。これらの塩は通常、例えば式（Ｉ）の化合物
を適当な溶媒中で少なくとも１モル当量の酸と化合させ
るような通常方法で製造する。式（Ｉ）の化合物はフェ
ノールのヒドロキシ基を有するので、カチオン（例えば
Na、Ｋ等）との塩も形成し得る。「医薬に許容可能な
塩」という語はこのような塩も包含するものとする。こ
れらの塩も通常方法で、例えば式（Ｉ）のフェノール性
化合物を適当な溶媒中で１モル当量のNaOHまたはKOHと
化合させることにより製造する。
塩及びカチオン塩を意味する。即ち、式（Ｉ）の化合物
は塩基性であるアミン基を有するので、上記のような塩
を形成し得る。上記塩には、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H
3PO4、CH3SO3H、ｐ−CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、グルコン
酸、酒石酸、マレイン酸及び琥珀酸との塩が非限定的に
含まれる。これらの塩は通常、例えば式（Ｉ）の化合物
を適当な溶媒中で少なくとも１モル当量の酸と化合させ
るような通常方法で製造する。式（Ｉ）の化合物はフェ
ノールのヒドロキシ基を有するので、カチオン（例えば
Na、Ｋ等）との塩も形成し得る。「医薬に許容可能な
塩」という語はこのような塩も包含するものとする。こ
れらの塩も通常方法で、例えば式（Ｉ）のフェノール性
化合物を適当な溶媒中で１モル当量のNaOHまたはKOHと
化合させることにより製造する。
式（Ｉ）の化合物は、２種のラセミ化合物及び４種の
光学活性化合物に対応して２個の不斉炭素を有する。前
記ラセミ化合物の一方は先に述べたシス異性体であり、
他方はトランス異性体である。本発明ではシス異性体が
優勢であり、かつ好ましい形態である。これらのラセミ
化合物はいずれも、光学活性酸とのジアステレオマー酸
付加塩を経て１対の鏡像異性体に分割できる。あるいは
他の場合には、ラセミ体アルコールを、光学活性酸また
はイソシアネートを用いて対応するジアステレオマーエ
ステルまたはウレタンに変換する。このような共有結合
誘導体には様々な分離方法（例えばクロマトグラフィ
ー、再結晶等）を施し得る。上記ジアステレオマーエス
テルは、通常酸の活性化を含む標準的な方法で上記アル
コールと光学活性酸とから、例えば酸塩化物として、ま
たクロロ蟻酸アルキルやジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどの脱水性カップリング剤との混合無水物として形
成する。得られたジアステレオマーエステルを例えばク
ロマトグラフィー法によって分離したら、例えば酸水溶
液または塩基水溶液を用いる通常の方法で加水分解し、
それによって式（Ｉ）を有する鏡像異性体の光学活性ア
ルコール化合物を得る。好ましい本発明の化合物は
（±）シス及び（＋）シス異性体である。特に好ましい
化合物は、（＋）（3R,4S）−３−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−4,7−ジオールタルトレートエタノレ
ート水和物である。
光学活性化合物に対応して２個の不斉炭素を有する。前
記ラセミ化合物の一方は先に述べたシス異性体であり、
他方はトランス異性体である。本発明ではシス異性体が
優勢であり、かつ好ましい形態である。これらのラセミ
化合物はいずれも、光学活性酸とのジアステレオマー酸
付加塩を経て１対の鏡像異性体に分割できる。あるいは
他の場合には、ラセミ体アルコールを、光学活性酸また
はイソシアネートを用いて対応するジアステレオマーエ
ステルまたはウレタンに変換する。このような共有結合
誘導体には様々な分離方法（例えばクロマトグラフィ
ー、再結晶等）を施し得る。上記ジアステレオマーエス
テルは、通常酸の活性化を含む標準的な方法で上記アル
コールと光学活性酸とから、例えば酸塩化物として、ま
たクロロ蟻酸アルキルやジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどの脱水性カップリング剤との混合無水物として形
成する。得られたジアステレオマーエステルを例えばク
ロマトグラフィー法によって分離したら、例えば酸水溶
液または塩基水溶液を用いる通常の方法で加水分解し、
それによって式（Ｉ）を有する鏡像異性体の光学活性ア
ルコール化合物を得る。好ましい本発明の化合物は
（±）シス及び（＋）シス異性体である。特に好ましい
化合物は、（＋）（3R,4S）−３−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−4,7−ジオールタルトレートエタノレ
ート水和物である。
本発明の化合物の合成に必要な出発物質及び試薬は市
販品の購入によってか、参考文献に記載された方法に従
ってか、または後出の調製物の項に例示した方法によっ
て容易に入手可能である。
販品の購入によってか、参考文献に記載された方法に従
ってか、または後出の調製物の項に例示した方法によっ
て容易に入手可能である。
上記式（Ｉ）を有する本発明の化合物はその抗虚血活
性及び興奮性アミノ酸受容体遮断能に基づく選択的神経
保護活性を有し、しかもその血圧降下活性は低く、また
は重大でない。本発明の化合物の抗虚血活性は先に言及
した、Gotti等及びCarter等が以前に詳述している一つ
以上の方法に従って、または類似の方法によって確認で
きる。本発明の化合物の興奮性アミノ酸受容体遮断能
は、該化合物が有する、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸（NMDA）によって誘導される新生児ラット小脳のcGMP
レベルの上昇を遮断する能力によって、次の操作に従い
証明することが可能である。10匹の８〜14日齢Wistarラ
ットから小脳を手早く切除してpH7.4の４℃Krebs/重炭
酸塩緩衝液中に取り、その後McIlvain組織チョッパー
（The nickle Laboratory Engineering Co.,Gomshall,S
urrey,England）を用いて0.5mm×0.5mm切片に刻む。得
られた小脳片を37℃において、95:5のO2:CO2で連続的に
平衡させる100mlのKrebs/重炭酸塩緩衝液に移す。この
ような状態で小脳片を、緩衝液を３回交換しながら90分
間インキュベートする。その後、緩衝液をデカンテーシ
ョンにより除去し、組織を遠心し（3200rpmで１分
間）、かつ20mlのKrebs/重炭酸塩緩衝液中に再懸濁させ
る。次に、250μｌアリコート（約2mg）を取り分けて1.
5ml容のマイクロ遠心管に入れる。この管に、ストック
溶液から得た10μｌの試験化合物を添加し、次いで10分
間のインキュベーション後にNMDAの2.5mM溶液10μｌを
添加して反応を開始させる。最終NMDA濃度は100μＭと
する。対照にはNMDAを添加しない。管を振盪水浴中で37
℃で１分間インキュベートし、その後750μｌの50mMト
リスC1、5mM EDTA溶液を添加して反応を停止させる。管
を直ちに５分間沸騰水浴中に置く。次に、各管の中味
を、パワーレベルを３に設定したプローブソニケーター
を用いて15秒間音波処理する。10μｌを取り出し、Lowr
y,Anal.Biochem.100,pp.201−220,1979の方法でタンパ
ク質を測定する。その後、管を遠心し（10,000×ｇで５
分間）、100μｌの上清を除去し、New England Nuclear
（Boston,Massachusetts）のcGMP RIAアッセイを供給元
の指示どおりに用いてサイクリックGMP（cGMP）のレベ
ルを評価する。データは、タンパク質1mg当たりの生成c
GMP量（単位pmol）として報告される。望ましくない血
圧降下活性も公知方法、例えばやはり先に言及したCarr
on等の方法によって測定する。
性及び興奮性アミノ酸受容体遮断能に基づく選択的神経
保護活性を有し、しかもその血圧降下活性は低く、また
は重大でない。本発明の化合物の抗虚血活性は先に言及
した、Gotti等及びCarter等が以前に詳述している一つ
以上の方法に従って、または類似の方法によって確認で
きる。本発明の化合物の興奮性アミノ酸受容体遮断能
は、該化合物が有する、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸（NMDA）によって誘導される新生児ラット小脳のcGMP
レベルの上昇を遮断する能力によって、次の操作に従い
証明することが可能である。10匹の８〜14日齢Wistarラ
ットから小脳を手早く切除してpH7.4の４℃Krebs/重炭
酸塩緩衝液中に取り、その後McIlvain組織チョッパー
（The nickle Laboratory Engineering Co.,Gomshall,S
urrey,England）を用いて0.5mm×0.5mm切片に刻む。得
られた小脳片を37℃において、95:5のO2:CO2で連続的に
平衡させる100mlのKrebs/重炭酸塩緩衝液に移す。この
ような状態で小脳片を、緩衝液を３回交換しながら90分
間インキュベートする。その後、緩衝液をデカンテーシ
ョンにより除去し、組織を遠心し（3200rpmで１分
間）、かつ20mlのKrebs/重炭酸塩緩衝液中に再懸濁させ
る。次に、250μｌアリコート（約2mg）を取り分けて1.
5ml容のマイクロ遠心管に入れる。この管に、ストック
溶液から得た10μｌの試験化合物を添加し、次いで10分
間のインキュベーション後にNMDAの2.5mM溶液10μｌを
添加して反応を開始させる。最終NMDA濃度は100μＭと
する。対照にはNMDAを添加しない。管を振盪水浴中で37
℃で１分間インキュベートし、その後750μｌの50mMト
リスC1、5mM EDTA溶液を添加して反応を停止させる。管
を直ちに５分間沸騰水浴中に置く。次に、各管の中味
を、パワーレベルを３に設定したプローブソニケーター
を用いて15秒間音波処理する。10μｌを取り出し、Lowr
y,Anal.Biochem.100,pp.201−220,1979の方法でタンパ
ク質を測定する。その後、管を遠心し（10,000×ｇで５
分間）、100μｌの上清を除去し、New England Nuclear
（Boston,Massachusetts）のcGMP RIAアッセイを供給元
の指示どおりに用いてサイクリックGMP（cGMP）のレベ
ルを評価する。データは、タンパク質1mg当たりの生成c
GMP量（単位pmol）として報告される。望ましくない血
圧降下活性も公知方法、例えばやはり先に言及したCarr
on等の方法によって測定する。
神経保護活性を評価する別の好ましい操作に、後段に
述べる、本明細書に参考として含まれるIsmail A.Shala
by等,J.Pharm.and Experimental Therapeutics 260,p.9
25,1992の操作が有る。
述べる、本明細書に参考として含まれるIsmail A.Shala
by等,J.Pharm.and Experimental Therapeutics 260,p.9
25,1992の操作が有る。
細胞培養 17日胎児ラット（CD,Charles River Breeding Labora
tories,Inc.,Wilmington,MA）の海馬細胞を血清含有培
地［2mMグルタミン、21mMグルコース、ペニシリン／ス
トレプトマイシン（各5000U）、10％ウシ胎児血清（１
〜７日目）及び10％ウマ血清（１〜21日目）を含有す
る、非必須アミノ酸を伴った最少必須培地;Choi等,198
7］中で２〜３週間、PRIMARIA培養プレート（Falcon C
o.,Lincoln Park,NJ）上で培養した。細胞を、96ウェル
マイクロタイタープレートにウェル１個当たり細胞80,0
00個の密度で播種するか、または24ウェル培養プレート
にウェル１個当たり細胞250,000個の密度で播種した。
培養物を、５％CO2−95％空気を収容した加湿型CO2組織
培養インキュベーター内で37℃で増殖させた。培養６〜
８日目に20μＭウリジン及び20μM 5−フルオロ−２−
デオキシウリジン（Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO）
を添加することによって非ニューロン細胞の増殖を抑え
た（Martin等,1990）。培地は１〜２日置きに新しいス
トックと交換した。
tories,Inc.,Wilmington,MA）の海馬細胞を血清含有培
地［2mMグルタミン、21mMグルコース、ペニシリン／ス
トレプトマイシン（各5000U）、10％ウシ胎児血清（１
〜７日目）及び10％ウマ血清（１〜21日目）を含有す
る、非必須アミノ酸を伴った最少必須培地;Choi等,198
7］中で２〜３週間、PRIMARIA培養プレート（Falcon C
o.,Lincoln Park,NJ）上で培養した。細胞を、96ウェル
マイクロタイタープレートにウェル１個当たり細胞80,0
00個の密度で播種するか、または24ウェル培養プレート
にウェル１個当たり細胞250,000個の密度で播種した。
培養物を、５％CO2−95％空気を収容した加湿型CO2組織
培養インキュベーター内で37℃で増殖させた。培養６〜
８日目に20μＭウリジン及び20μM 5−フルオロ−２−
デオキシウリジン（Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO）
を添加することによって非ニューロン細胞の増殖を抑え
た（Martin等,1990）。培地は１〜２日置きに新しいス
トックと交換した。
グルタメート毒性 最初の播種から２〜３週間、培養物をグルタメート毒
性に関して評価した。培地を除去し、培養物をCSS（Cho
i等,1987;120mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、1.8mM
CaCl2、15mMグルコース及び25mM 4−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸;pH7.4）で
２回濯いだ。次に、培養物を様々な濃度のグルタメート
に（37℃で）15分間曝露した。このインキュベーション
後、培養物をグルタメート非含有CSSで３回、血清を含
有しない新しい培地で２回濯しだ。その後、培養物を無
血清培地中で20〜24時間インキュベートした。薬物は、
15分間のグルタメートへの曝露の２分前及び最中に添加
した。幾つかの実験では薬物を、グルタメートへの曝露
後、及び続く20〜24時間の間の異なる時点に添加した。
性に関して評価した。培地を除去し、培養物をCSS（Cho
i等,1987;120mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、1.8mM
CaCl2、15mMグルコース及び25mM 4−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸;pH7.4）で
２回濯いだ。次に、培養物を様々な濃度のグルタメート
に（37℃で）15分間曝露した。このインキュベーション
後、培養物をグルタメート非含有CSSで３回、血清を含
有しない新しい培地で２回濯しだ。その後、培養物を無
血清培地中で20〜24時間インキュベートした。薬物は、
15分間のグルタメートへの曝露の２分前及び最中に添加
した。幾つかの実験では薬物を、グルタメートへの曝露
後、及び続く20〜24時間の間の異なる時点に添加した。
刺激毒素（excitotoxin）への曝露の20〜24時間後に
細胞生存率を、細胞質ゾル酵素LDHの活性を測定するこ
とによって定常的に（routinely）評価した（koh及びCh
oi,1987;Wroblewski及びLaDue,1955）。LHD活性は、マ
イクロタイタープレートの96個のウェルそれぞれの培地
から測定した。培地の50μｌ試料を、1.32mMピルビン酸
ナトリウム及び2.9mM NADHを含有する等量のリン酸ナ
トリウム緩衝液（0.1M;pH7.4）に添加した。96個のウェ
ルそれぞれに関して反応混合物全体の340nm吸光度を、
自動マイクロタイタープレート分光光度読み取り装置
（Molecular Devices,Menlo Park,CA）によって２分
間５秒毎に監視した。IBM SOFTmax program（ver.1.0
1;Molecular Devices）を用いて吸光率を自動計算し、
これをLDH活性の指標として用いた。
細胞生存率を、細胞質ゾル酵素LDHの活性を測定するこ
とによって定常的に（routinely）評価した（koh及びCh
oi,1987;Wroblewski及びLaDue,1955）。LHD活性は、マ
イクロタイタープレートの96個のウェルそれぞれの培地
から測定した。培地の50μｌ試料を、1.32mMピルビン酸
ナトリウム及び2.9mM NADHを含有する等量のリン酸ナ
トリウム緩衝液（0.1M;pH7.4）に添加した。96個のウェ
ルそれぞれに関して反応混合物全体の340nm吸光度を、
自動マイクロタイタープレート分光光度読み取り装置
（Molecular Devices,Menlo Park,CA）によって２分
間５秒毎に監視した。IBM SOFTmax program（ver.1.0
1;Molecular Devices）を用いて吸光率を自動計算し、
これをLDH活性の指標として用いた。
ニューロン生存率の形態学的評価を、位相差顕微鏡測
定を用いて決定した。96ウェル培養プレートは良好な位
相差像形成を許さなかったので、このためには24ウェル
プレートで培養した細胞を用いた。定量的に、２種の培
養被覆物（culture platings）はいずれもグルタメー
ト毒性に対して等しく感受性であり、0.1〜1.0mMグルタ
メートへの曝露の24時間後にLDH活性が２〜３倍に増大
したことを示した。
定を用いて決定した。96ウェル培養プレートは良好な位
相差像形成を許さなかったので、このためには24ウェル
プレートで培養した細胞を用いた。定量的に、２種の培
養被覆物（culture platings）はいずれもグルタメー
ト毒性に対して等しく感受性であり、0.1〜1.0mMグルタ
メートへの曝露の24時間後にLDH活性が２〜３倍に増大
したことを示した。
試薬 DTGはAldrich Chemical Company（Milwaukee,WI）
から購入し、ハロペリドールはResearch Biochemical
Inc.（Natick,MA）から購入した。スペルミンはSigma
Chemical Co.（St.Louis,MO）から購入した。ウマ血
清及びウシ胎児血清はHyclone（Logan,UT）から購入し
た。培地、グルタミン及びペニシリン／ストレプトマイ
シンはGibco Co.（Grand Island,NY）から購入した。
から購入し、ハロペリドールはResearch Biochemical
Inc.（Natick,MA）から購入した。スペルミンはSigma
Chemical Co.（St.Louis,MO）から購入した。ウマ血
清及びウシ胎児血清はHyclone（Logan,UT）から購入し
た。培地、グルタミン及びペニシリン／ストレプトマイ
シンはGibco Co.（Grand Island,NY）から購入した。
データ分析 グルタメートへの曝露の20〜24時間後に培地中に存在
するLDHの活性を測定することによって神経毒性を定量
した。最初の実験で、培地中のLDH活性の増大がニュー
ロンの破壊及び変性と相関することを指摘した、既に公
表されている報告（Koh及びChoi,1987）を確認した。実
際のLDHレベルは培養物毎に異なるので、データは同じ
培養プレートのウェルのうちで緩衝液処理したものとの
関連で定常的に表わした。グルタメート及び薬物で処理
した培養物からLDH活性の指標を得るべく、対照培養物
から得られたLDH値を処理グループのLDH値から減算し
た。薬物処理に関するデータは、個々の実験毎に1mMグ
ルタメート（またはNMDA）によって惹起されたLDH増加
のパーセンテージとして表わした。刺激毒素によって惹
起されるLHD増加の50％反転（reverse）に必要なNMDA拮
抗物質の濃度（IC50）を、プールした三つの独立の実験
の結果から対数プロビット（log−probit）分析を用い
て計算した。異なる処理グループ同士を、両側ｔ検定を
用いて比較した。
するLDHの活性を測定することによって神経毒性を定量
した。最初の実験で、培地中のLDH活性の増大がニュー
ロンの破壊及び変性と相関することを指摘した、既に公
表されている報告（Koh及びChoi,1987）を確認した。実
際のLDHレベルは培養物毎に異なるので、データは同じ
培養プレートのウェルのうちで緩衝液処理したものとの
関連で定常的に表わした。グルタメート及び薬物で処理
した培養物からLDH活性の指標を得るべく、対照培養物
から得られたLDH値を処理グループのLDH値から減算し
た。薬物処理に関するデータは、個々の実験毎に1mMグ
ルタメート（またはNMDA）によって惹起されたLDH増加
のパーセンテージとして表わした。刺激毒素によって惹
起されるLHD増加の50％反転（reverse）に必要なNMDA拮
抗物質の濃度（IC50）を、プールした三つの独立の実験
の結果から対数プロビット（log−probit）分析を用い
て計算した。異なる処理グループ同士を、両側ｔ検定を
用いて比較した。
このような選択的神経保護、抗虚血及び興奮性アミノ
酸遮断活性は、本発明の化合物が卒中などのCNS（中枢
神経系）変性障害；並びにアルツハイマー病、パーキン
ソン病及びンハンチントン病の医療に有効に用いられ、
この適用と同時に血圧が過度に低下する恐れはさほど無
いことを示す。上記のような患者を神経保護量の式
（Ｉ）の化合物で全身治療する場合、典型的投与量は投
与経路にかからわず、１回で投与するにせよ分割投与す
るにせよ約0.02〜10mg/kg/日（体重50kgの典型的なヒト
で１〜500mg/日）である。当然ながら、厳密にどのよう
な化合物を用いるか、また個々の疾病の特性が厳密にど
のようであるかによって、主治医が上記範囲外の投与量
を処方する場合も有る。投与経路は通常経口経路が好ま
しい。しかし、患者が嚥下不能であるか、または他の理
由で経口吸収が妨げられる場合は、好ましい投与経路は
非経口（i.m.、i.v）または局所経路となる。
酸遮断活性は、本発明の化合物が卒中などのCNS（中枢
神経系）変性障害；並びにアルツハイマー病、パーキン
ソン病及びンハンチントン病の医療に有効に用いられ、
この適用と同時に血圧が過度に低下する恐れはさほど無
いことを示す。上記のような患者を神経保護量の式
（Ｉ）の化合物で全身治療する場合、典型的投与量は投
与経路にかからわず、１回で投与するにせよ分割投与す
るにせよ約0.02〜10mg/kg/日（体重50kgの典型的なヒト
で１〜500mg/日）である。当然ながら、厳密にどのよう
な化合物を用いるか、また個々の疾病の特性が厳密にど
のようであるかによって、主治医が上記範囲外の投与量
を処方する場合も有る。投与経路は通常経口経路が好ま
しい。しかし、患者が嚥下不能であるか、または他の理
由で経口吸収が妨げられる場合は、好ましい投与経路は
非経口（i.m.、i.v）または局所経路となる。
本発明の化合物は通常、少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物を医薬に許容可能な賦形剤または稀釈剤と共に含
有する医薬組成物の形態で投与する。このような組成物
は通常、所望の投与モードに適当であるように固体また
は液体の賦形剤または稀釈剤を用いる通常の方法で、経
口投与用であれば錠剤、硬カプセルまたは軟カプセル
剤、懸濁液剤、顆粒剤、散剤等の形態；非経口投与用で
あれば注射用溶液剤または懸濁液剤等の形態；局所投与
用であれば溶液剤、ローション剤、軟膏剤、膏薬等の形
態に調製する。
化合物を医薬に許容可能な賦形剤または稀釈剤と共に含
有する医薬組成物の形態で投与する。このような組成物
は通常、所望の投与モードに適当であるように固体また
は液体の賦形剤または稀釈剤を用いる通常の方法で、経
口投与用であれば錠剤、硬カプセルまたは軟カプセル
剤、懸濁液剤、顆粒剤、散剤等の形態；非経口投与用で
あれば注射用溶液剤または懸濁液剤等の形態；局所投与
用であれば溶液剤、ローション剤、軟膏剤、膏薬等の形
態に調製する。
経口投与が好ましく、NMDA拮抗物質として特に有用な
化合物の選択では経口的バイオアベイラビリティ（oral
bioavatlability）が重要なパラメーターとなる。経
口的バイオアベイラビリティは、経口投与量の試験化合
物の、ハロペリドールによって誘発されるカタレプシー
を反転する能力を測定する、Schmidt及びBubserが創案
した方法（Pharmacol.Biochem.Behavior,32,621,1989）
によって評価可能である。
化合物の選択では経口的バイオアベイラビリティ（oral
bioavatlability）が重要なパラメーターとなる。経
口的バイオアベイラビリティは、経口投与量の試験化合
物の、ハロペリドールによって誘発されるカタレプシー
を反転する能力を測定する、Schmidt及びBubserが創案
した方法（Pharmacol.Biochem.Behavior,32,621,1989）
によって評価可能である。
雄のSprague−Dawleyラット（Interfauna,Tutlingen,
ドイツ）に0.5mg/kgのハロペリドール（アンプル入り注
射液;Jansen,Neuss,ドイツ）を腹腔内（IP）注射して中
等度のカタレブシーを誘発した。同時に、不活性キャリ
ヤ中の式（Ｉ）の化合物かまたは不活性キャリヤを経口
投与した。経口投与用溶液剤は、化合物を酒石酸の0.3
％水溶液に溶解させることによって製造した。固体酒石
酸を添加してpHを3.5にした。処理の30分後、各ラット
においてカタレプシーの重篤度を測定した。確立された
３種の試験を次の順序で行ない得る。
ドイツ）に0.5mg/kgのハロペリドール（アンプル入り注
射液;Jansen,Neuss,ドイツ）を腹腔内（IP）注射して中
等度のカタレブシーを誘発した。同時に、不活性キャリ
ヤ中の式（Ｉ）の化合物かまたは不活性キャリヤを経口
投与した。経口投与用溶液剤は、化合物を酒石酸の0.3
％水溶液に溶解させることによって製造した。固体酒石
酸を添加してpHを3.5にした。処理の30分後、各ラット
においてカタレプシーの重篤度を測定した。確立された
３種の試験を次の順序で行ない得る。
１） 両前足を表面の9cm上方に設置した水平バーに載
せる。
せる。
２） 一方の前足を台（高さ3cm）に載せる。
３） 垂直な金網に吊るす。
足を載せてから一方の足が最初に動かされるまでの時
間［降下潜伏期（descent latency）］を測定した（最
長180秒間）。
間［降下潜伏期（descent latency）］を測定した（最
長180秒間）。
グループ間の差異を、Mann−Whitneyの両側Ｕ検定を
用いて分析した。ｐ値が0.05より小さい場合、グループ
間の差異が甚だしいことを示すものと看做した。
用いて分析した。ｐ値が0.05より小さい場合、グループ
間の差異が甚だしいことを示すものと看做した。
以外にも、式（Ｉ）の化合物は経口投与量において米
国特許出願第07/916,130号に開示された他の化合物より
も著しく有効であることが判明した。
国特許出願第07/916,130号に開示された他の化合物より
も著しく有効であることが判明した。
本発明を、以下の非限定的な実施例によって詳述す
る。
る。
調製物及び実施例 非水性反応は総て、操作がしやすいように、また通常
収量を最大にするために窒素下に生起させた。溶媒／稀
釈剤は総て公表されている標準的操作に従って脱水し、
または脱水済みの形態で購入した。反応混合物は総て磁
気的または機械的に撹拌した。NMRスペクトルは250また
は300MHzで記録し、ppmを単位として示す。NMR溶媒は、
特に断わらないかぎりCDCl3とした。IRスペクトルはcm
-1を単位として示し、通常強い信号のみを特定する。次
の略号を用いる。
収量を最大にするために窒素下に生起させた。溶媒／稀
釈剤は総て公表されている標準的操作に従って脱水し、
または脱水済みの形態で購入した。反応混合物は総て磁
気的または機械的に撹拌した。NMRスペクトルは250また
は300MHzで記録し、ppmを単位として示す。NMR溶媒は、
特に断わらないかぎりCDCl3とした。IRスペクトルはcm
-1を単位として示し、通常強い信号のみを特定する。次
の略号を用いる。
DMF:ジメチルホルムアミド THF:テトラヒドロフラン HRMS:高分解能質量スペクトル 調製物１ ７−ベンジルオキシクロマノン ７−ヒドロキシクロマノン（10.0g;61mmol）と、臭化
ベンジル（7.6ml;64mmol）と、炭酸カリウム（16.5g;12
0mmol）とをアセトン（250ml）に加えた混合物を24時間
穏やかに還流させた。混合物を冷却し、セライトで濾過
した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取った。
有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで
脱水し、かつ濃縮して黄褐色の固体を得た。エタノール
から再結晶させて、12.63g（81％）の７−ベンジルオキ
シクロマノンをmp99〜102℃の黄褐色の結晶として得
た。
ベンジル（7.6ml;64mmol）と、炭酸カリウム（16.5g;12
0mmol）とをアセトン（250ml）に加えた混合物を24時間
穏やかに還流させた。混合物を冷却し、セライトで濾過
した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取った。
有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで
脱水し、かつ濃縮して黄褐色の固体を得た。エタノール
から再結晶させて、12.63g（81％）の７−ベンジルオキ
シクロマノンをmp99〜102℃の黄褐色の結晶として得
た。
NMR δ:7.85（d,J＝9Hz,1H）、7.44〜7.32（m,5H）、6.
66（dd,J＝2.4,9Hz,1H）、6.49（d,J＝2.4Hz,1H）、5.0
9（s,2H）、4.52（t,J＝6.5Hz,2H）、2.76（t,J＝6.5H
z,2H）。
66（dd,J＝2.4,9Hz,1H）、6.49（d,J＝2.4Hz,1H）、5.0
9（s,2H）、4.52（t,J＝6.5Hz,2H）、2.76（t,J＝6.5H
z,2H）。
C16H14O3の元素分析： 計算値 Ｃ 75.58;H 5.55 実測値 Ｃ 75.44;H 5.58 調製物２ ７−ベンジルオキシ−3,3−ジブロモクロマノン ７−ベンジルオキシクロマノン（12.63g;49.7mmol）
を四塩化炭素（200ml）及び酢酸エチル（100ml）に加え
たスラリーに、臭素（5.38ml;104.4mmol）を四塩化炭素
（100ml）に加えた溶液を20分掛けて添加した。透明な
赤色溶液を更に10分間撹拌し、その後反応混合物から臭
化水素を窒素流で排除した（15分）。有機溶液を重亜硫
酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラ
インで洗浄し、その後硫酸カルシウムで脱水し、かつ濃
縮して油を得、この油はゆっくり固化した。エタノール
から再結晶させて、15.73g（76％）の７−ベンジルオキ
シ−3,3−ジブロモクロマノンをmp89〜90℃の薄紅色の
結晶として得た。
を四塩化炭素（200ml）及び酢酸エチル（100ml）に加え
たスラリーに、臭素（5.38ml;104.4mmol）を四塩化炭素
（100ml）に加えた溶液を20分掛けて添加した。透明な
赤色溶液を更に10分間撹拌し、その後反応混合物から臭
化水素を窒素流で排除した（15分）。有機溶液を重亜硫
酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラ
インで洗浄し、その後硫酸カルシウムで脱水し、かつ濃
縮して油を得、この油はゆっくり固化した。エタノール
から再結晶させて、15.73g（76％）の７−ベンジルオキ
シ−3,3−ジブロモクロマノンをmp89〜90℃の薄紅色の
結晶として得た。
NMR δ:7.96（d,J＝9Hz,1H）、7.43〜7.36（m,5H）、6.
79（dd,J＝2.4,9Hz,1H）、6.57（d,J＝2.4Hz,1H）、5.1
2（s,2H）、4.71（s,2H）。
79（dd,J＝2.4,9Hz,1H）、6.57（d,J＝2.4Hz,1H）、5.1
2（s,2H）、4.71（s,2H）。
C16H12Br2O3の元素分析： 計算値 Ｃ 46.64;H 2.94 実測値 Ｃ 46.62;H 2.96 実施例１ 3R＊4S＊３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−
ジオール ７−ベンジルオキシ−3,3−ジブロモクロマノン（54.
7g;133mmol）、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン（52.0g;266mmol）及びトリエチル
アミン（38ml;270mmol）をアセトニトリル（2.5l）に加
えた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。黄色の沈澱物
が生じ、これを回収して水及びエーテルで十分に洗浄
し、風乾した。更に精製することなく用いるのに適した
７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロ
メノンの収量は55.4g（93％）であった。エタノール／
テトラヒドロフランから再結晶させた試料はmp220〜221
℃を有した。
ドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−
ジオール ７−ベンジルオキシ−3,3−ジブロモクロマノン（54.
7g;133mmol）、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン（52.0g;266mmol）及びトリエチル
アミン（38ml;270mmol）をアセトニトリル（2.5l）に加
えた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。黄色の沈澱物
が生じ、これを回収して水及びエーテルで十分に洗浄
し、風乾した。更に精製することなく用いるのに適した
７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロ
メノンの収量は55.4g（93％）であった。エタノール／
テトラヒドロフランから再結晶させた試料はmp220〜221
℃を有した。
NMR DMSOd6 δ:7.99（d,J＝9Hz,2H）、7.56〜7.40（m,
8H）、7.18〜7.08（m,4H）、5.25（s,2H）、5.06（s,1
H）、3.60（br s,1H）、3.55〜3.35（m,1H;NMR溶媒由
来の水で一部不明瞭）、3.10〜2.95（m,2H）、2.15〜2.
00（m,2H）、1.71（br t,J＝13.7Hz,2H）。
8H）、7.18〜7.08（m,4H）、5.25（s,2H）、5.06（s,1
H）、3.60（br s,1H）、3.55〜3.35（m,1H;NMR溶媒由
来の水で一部不明瞭）、3.10〜2.95（m,2H）、2.15〜2.
00（m,2H）、1.71（br t,J＝13.7Hz,2H）。
C27H24FNO4の元素分析： 計算値 Ｃ 72.80;H 5.43;N 3.14 実測値 Ｃ 72.83;H 5.82;N 2.82 ７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロメノン（8.24g;18.5mmol）をエタノール（400ml）及
びテトラヒドロフラン（600ml）に加えたスラリーにホ
ウ水素化ナトリウム（7.0g;185mmol）を添加した。混合
物を一晩撹拌した。追加のホウ水素化ナトリウム（7.0
g）を添加し、反応混合物を３日間撹拌した。水を添加
し、溶媒を45℃において減圧下に除去した。生じた固体
を回収し、水で、次いでエーテルで十分に洗浄した。更
に固体を一晩真空乾燥して5.01g即ち60％の、更に精製
することなく用いるのに適した3R＊4S＊７−ベンジルオ
キシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オー
ルを得た。酢酸エチル／クロロホルムから再結晶させた
試料はmp194〜195℃を有した。
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロメノン（8.24g;18.5mmol）をエタノール（400ml）及
びテトラヒドロフラン（600ml）に加えたスラリーにホ
ウ水素化ナトリウム（7.0g;185mmol）を添加した。混合
物を一晩撹拌した。追加のホウ水素化ナトリウム（7.0
g）を添加し、反応混合物を３日間撹拌した。水を添加
し、溶媒を45℃において減圧下に除去した。生じた固体
を回収し、水で、次いでエーテルで十分に洗浄した。更
に固体を一晩真空乾燥して5.01g即ち60％の、更に精製
することなく用いるのに適した3R＊4S＊７−ベンジルオ
キシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オー
ルを得た。酢酸エチル／クロロホルムから再結晶させた
試料はmp194〜195℃を有した。
NMR δ:7.56〜7.30（m,8H）、7.06（長距離結合t,J＝8.
7Hz,2H）、6.63（dd,J＝2.4,8.5Hz,1H）、6.47（d,J＝
2.4Hz,1H）、5.04（s,2H）、4.77（d,J＝4.5Hz,1H）、
4.36（dd,J＝3.5,10.4Hz,1H）、4.13（t,J＝10.4Hz,1
H）、3.82（br s,1H）、3.11（br d,J＝11.2Hz,1
H）、2.92〜2.71（m,4H）、2.21〜2.06（m,2H）、1.87
〜1.73（m,2H）、1.54（s,1H）。
7Hz,2H）、6.63（dd,J＝2.4,8.5Hz,1H）、6.47（d,J＝
2.4Hz,1H）、5.04（s,2H）、4.77（d,J＝4.5Hz,1H）、
4.36（dd,J＝3.5,10.4Hz,1H）、4.13（t,J＝10.4Hz,1
H）、3.82（br s,1H）、3.11（br d,J＝11.2Hz,1
H）、2.92〜2.71（m,4H）、2.21〜2.06（m,2H）、1.87
〜1.73（m,2H）、1.54（s,1H）。
C27H28FNO4の元素分析： 計算値 Ｃ 72.14;H 6.28;N 3.12 実測値 Ｃ 72.15;H 6.21;N 3.12 3R＊4S＊７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−４−オール（0.80g;1.78mmol）と、10
％パラジウム−炭（0.16g）と、メタノール（40ml）
と、酢酸（0.8ml）との混合物を、開始圧力を48.5psiと
して８時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過
し、濾液を濃縮した。残留物をエーテル及び重炭酸ナト
リウム飽和水溶液と共に１時間激しく撹拌した。固体生
成物を濾別し、水及びエーテルで洗浄し、真空乾燥し
た。エーテルから再結晶させて0.35g（54％）3R＊4S＊
３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−ジオール
を、mp159〜160℃の白色の固体として得た。
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−４−オール（0.80g;1.78mmol）と、10
％パラジウム−炭（0.16g）と、メタノール（40ml）
と、酢酸（0.8ml）との混合物を、開始圧力を48.5psiと
して８時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過
し、濾液を濃縮した。残留物をエーテル及び重炭酸ナト
リウム飽和水溶液と共に１時間激しく撹拌した。固体生
成物を濾別し、水及びエーテルで洗浄し、真空乾燥し
た。エーテルから再結晶させて0.35g（54％）3R＊4S＊
３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−ジオール
を、mp159〜160℃の白色の固体として得た。
NMR DMSOd6 δ:7.55〜7.47（m,2H）、7.11（t,j＝9Hz,
2H）、7.02（d,J＝8.4Hz,1H）、6.32（dd,J＝2.3,8.3H
z,1H）、6.15（d,J＝2.3Hz,1H）、5.10（4.50（br m,
4.63ではs,3H）、4.23（dd,J＝2.8,10.3Hz,1H）、4.04
（t,J＝10.5Hz,1H）、2.99（br d,J＝10.8Hz,1H）、2.
86（br d,J＝10.7Hz,1H）、2.73〜2.50（m,3H）、2.08
〜1.90（m,2H）、1.58（br d,J＝13Hz,2H）。
2H）、7.02（d,J＝8.4Hz,1H）、6.32（dd,J＝2.3,8.3H
z,1H）、6.15（d,J＝2.3Hz,1H）、5.10（4.50（br m,
4.63ではs,3H）、4.23（dd,J＝2.8,10.3Hz,1H）、4.04
（t,J＝10.5Hz,1H）、2.99（br d,J＝10.8Hz,1H）、2.
86（br d,J＝10.7Hz,1H）、2.73〜2.50（m,3H）、2.08
〜1.90（m,2H）、1.58（br d,J＝13Hz,2H）。
C20H22FNO4・0.25H2Oの元素分析： 計算値 Ｃ 66.01;H 6.23;N 3.85 実測値 Ｃ 66.22;H 6.58;N 3.46 実施例２ 3R4S3−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−ジオ
ールの（＋）鏡像異性体 3R＊4S＊７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−４−オール（15.22g;33.86mmol）、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（14.65g;68.
06mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（4.18g;34.21m
mol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩（13.10g;68.3mmol）を
塩化メチレンに加えて混合物を３時間穏やかに還流させ
た。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水
とに分配した。相を分離し、有機層を水及びブラインで
洗浄し、次いで硫酸カルシウムで脱水し、かつ濃縮して
黄色の泡を得た。イソプロピルエーテル（200ml）を添
加し、混合物を短時間に沸点まで加熱した。この混合物
を周囲温度に戻し、一晩撹拌した。不溶物質を回収し、
イソプロピルエーテルで濯いで計量したところ9.62gで
あった。この物質を酢酸エチルから再結晶させてmp200
〜200.5℃の、3R4S7−ベンジルオキシ−３−［４−（４
−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル］−クロマン−４−オールのＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−プロリンエステルの（＋）鏡像異性体
6.43g（29％）を得た。
キシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−ジオ
ールの（＋）鏡像異性体 3R＊4S＊７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−４−オール（15.22g;33.86mmol）、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（14.65g;68.
06mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（4.18g;34.21m
mol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩（13.10g;68.3mmol）を
塩化メチレンに加えて混合物を３時間穏やかに還流させ
た。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水
とに分配した。相を分離し、有機層を水及びブラインで
洗浄し、次いで硫酸カルシウムで脱水し、かつ濃縮して
黄色の泡を得た。イソプロピルエーテル（200ml）を添
加し、混合物を短時間に沸点まで加熱した。この混合物
を周囲温度に戻し、一晩撹拌した。不溶物質を回収し、
イソプロピルエーテルで濯いで計量したところ9.62gで
あった。この物質を酢酸エチルから再結晶させてmp200
〜200.5℃の、3R4S7−ベンジルオキシ−３−［４−（４
−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル］−クロマン−４−オールのＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−プロリンエステルの（＋）鏡像異性体
6.43g（29％）を得た。
［α］Ｄ＝＋100.0゜ ｃ＝0.345（メタノール） C37H43FN2O7の元素分析： 計算値 Ｃ 68.71;H 6.70;N 4.33 実測値 Ｃ 68.36;H 6.78;N 4.57 イソプロピルエーテル濾液が、標記化合物に対応する
（−）鏡像異性体の製造に用い得るジアステレオマーの
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル生
成物を含有していたことに留意されたい。
（−）鏡像異性体の製造に用い得るジアステレオマーの
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル生
成物を含有していたことに留意されたい。
上述の反応の生成物（0.262g;0.405mmol）を、水素化
アルミニウムリチウム（0.020g;0.527mmol）をテトラヒ
ドロフラン（10ml）に加えた０℃スラリーに添加した。
混合物を室温に加温し、10分間撹拌した。硫酸ナトリウ
ム十水和物で反応を停止させ、硫酸ナトリウムで脱水
し、セライトで濾過した。濾液を濃縮したところ白色の
固体が残留し、これをエーテル／ヘキサンと共に粉砕し
てmp178〜178.5℃の、3R4S7−ベンジルオキシ−３−
［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールの（＋）
鏡像異性体0.154g（85％）を得た。
アルミニウムリチウム（0.020g;0.527mmol）をテトラヒ
ドロフラン（10ml）に加えた０℃スラリーに添加した。
混合物を室温に加温し、10分間撹拌した。硫酸ナトリウ
ム十水和物で反応を停止させ、硫酸ナトリウムで脱水
し、セライトで濾過した。濾液を濃縮したところ白色の
固体が残留し、これをエーテル／ヘキサンと共に粉砕し
てmp178〜178.5℃の、3R4S7−ベンジルオキシ−３−
［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールの（＋）
鏡像異性体0.154g（85％）を得た。
［α］Ｄ＝＋75.4゜ ｃ＝0.305（メタノール） NMR δ:7.51〜7.30（m,8H）、7.16（t,J＝8.7Hz,2H）、
6.63（dd,J＝2.4,8.5Hz,1H）、6.47（d,J＝2.3Hz,1
H）、5.04（s,2H）、4.77（d,J＝3Hz,1H）、4.36（dd,J
＝3.3,10.5Hz,1H）、4.13（t,J＝10.4Hz,1H）、3.83
（s,1H）、3.11（br d,J＝11.1Hz,1H）、2.91〜2.72
（m,4H）、2.20〜2.05（m,2H）、1.86〜1.79（m,2H）、
1.56（s,1H）。13 C NMR δ:163.59、160.05、154.95、143.73、136.8
4、131.84、128.58、127.96、127.42、126.33、126.2
2、115.33、115.26、115.05、108.91、101.97、77.22、
70.68、70.03、62.46、61.76、60.71、47.05、45.09、3
8.63。
6.63（dd,J＝2.4,8.5Hz,1H）、6.47（d,J＝2.3Hz,1
H）、5.04（s,2H）、4.77（d,J＝3Hz,1H）、4.36（dd,J
＝3.3,10.5Hz,1H）、4.13（t,J＝10.4Hz,1H）、3.83
（s,1H）、3.11（br d,J＝11.1Hz,1H）、2.91〜2.72
（m,4H）、2.20〜2.05（m,2H）、1.86〜1.79（m,2H）、
1.56（s,1H）。13 C NMR δ:163.59、160.05、154.95、143.73、136.8
4、131.84、128.58、127.96、127.42、126.33、126.2
2、115.33、115.26、115.05、108.91、101.97、77.22、
70.68、70.03、62.46、61.76、60.71、47.05、45.09、3
8.63。
C27H28FNO4の元素分析： 計算値 Ｃ 72.14;H 6.28;N 3.12 実測値 Ｃ 71.75;H 6.45;N 3.12 上述の反応の生成物（1.29g;2.87mmol）及び10％パラ
ジウム−炭（0.27g）をメタノール（65ml）及び酢酸
（1.3ml）に加えた混合物を50psi（開始圧力）で7.25時
間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ濃縮し
て油とした。この油に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（15
0ml）及びエーテル（50ml）を添加し、得られた混合物
を15分間激しく撹拌した。生じた白色の固体を回収し、
かつ風乾してmp165〜166℃の、3R4S3−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル］−クロマン−4,7−ジオールの（＋）鏡像異性体
0.83g（81％）を得た。
ジウム−炭（0.27g）をメタノール（65ml）及び酢酸
（1.3ml）に加えた混合物を50psi（開始圧力）で7.25時
間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ濃縮し
て油とした。この油に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（15
0ml）及びエーテル（50ml）を添加し、得られた混合物
を15分間激しく撹拌した。生じた白色の固体を回収し、
かつ風乾してmp165〜166℃の、3R4S3−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル］−クロマン−4,7−ジオールの（＋）鏡像異性体
0.83g（81％）を得た。
［α］Ｄ＝＋85.6゜ ｃ＝0.430（メタノール） NMR DMSOd6 δ:9.38（br s,1H）、7.54〜7.50（m,2
H）、7.12（t,J＝9Hz,2H）、7.02（d,J＝8.4Hz,1H）、
6.32（dd,J＝2.4,8.3Hz,1H）、6.16（d,J＝2.3Hz,1
H）、4.88（s,1H）、4.77（s,1H）、4.65（s,1H）、4.2
3（dd,J＝2.5,10.1Hz,1H）、4.05（t,J＝10.6Hz,1H）、
3.00（br d,J＝10.3Hz,1H）、2.87（br d,J＝10.3Hz,
1H）、2.67（q,J＝11.2Hz,2H）、2.54〜2.49（m,1H）、
1.94（br t,J＝11.0Hz,2H）、1.59（br d,J＝13Hz,2
H）。13 C NMR DMSOd6 δ:162.41.159.21、158.17、154.5
8、146.42、131.79、126.88、126.78、115.92、114.5
2、114.24、108.12、101.83、69.47、62.74、61.95、6
1.45、46.21、45.82、38.37、38.28。
H）、7.12（t,J＝9Hz,2H）、7.02（d,J＝8.4Hz,1H）、
6.32（dd,J＝2.4,8.3Hz,1H）、6.16（d,J＝2.3Hz,1
H）、4.88（s,1H）、4.77（s,1H）、4.65（s,1H）、4.2
3（dd,J＝2.5,10.1Hz,1H）、4.05（t,J＝10.6Hz,1H）、
3.00（br d,J＝10.3Hz,1H）、2.87（br d,J＝10.3Hz,
1H）、2.67（q,J＝11.2Hz,2H）、2.54〜2.49（m,1H）、
1.94（br t,J＝11.0Hz,2H）、1.59（br d,J＝13Hz,2
H）。13 C NMR DMSOd6 δ:162.41.159.21、158.17、154.5
8、146.42、131.79、126.88、126.78、115.92、114.5
2、114.24、108.12、101.83、69.47、62.74、61.95、6
1.45、46.21、45.82、38.37、38.28。
C20H22FNO4・0.25H2Oの元素分析： 計算値 Ｃ 66.01;H 6.23;N 3.85 実測値 Ｃ 66.05;H 6.39;N 3.84 実施例３ 4R3S3−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−ジオ
ールの（−）鏡像異性体 分割剤としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロ
リンを用いて、実施例２の操作に従い標記化合物を製造
した。得られた中間体及び標記化合物は次のような物理
特性を有した。
キシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−ジオ
ールの（−）鏡像異性体 分割剤としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロ
リンを用いて、実施例２の操作に従い標記化合物を製造
した。得られた中間体及び標記化合物は次のような物理
特性を有した。
4R3S7−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−
クロマン−４−オールのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｄ−プロリンエステルの（−）鏡像異性体： mp199〜199.5℃ ［α］Ｄ＝−92.5゜ ｃ＝0.320（メタノール） C37H43N2O7の元素分析： 計算値 Ｃ 68.71;H 6.70;N 4.33 実測値 Ｃ 68.37;H 6.84;N 4.34 4R3S7−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−
クロマン−４−オールの（−）鏡像異性体： mp177〜178℃ ［α］Ｄ＝−73.0゜ ｃ＝0.330（メタノール） C27H28FNO4・1.25H2Oの元素分析： 計算値 Ｃ 68.70;H 6.51;N 2.96 実測値 Ｃ 68.76;H 6.42;N 3.01 4R3S3−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−ジオ
ールの（−）鏡像異性体： mp166.5〜167℃ ［α］Ｄ＝−84.1゜ ｃ＝0.290（メタノール） C20H22FNO4・0.25H2Oの元素分析： 計算値 Ｃ 66.01;H 6.23;N 3.85 実測値 Ｃ 66.22;H 6.27;N 3.96 別の操作として、実施例２で得られた可溶性のＬ−プ
ロリンエステルを先に述べたのと実質的に同じ条件下に
水素化アルミニウムリチウムで加水分解して、（−）鏡
像異性体に富む実施例２のための出発物質に戻した。こ
の物質を、実施例２の操作に従ってＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｄ−プロリンで処理して本実施例の標記化合
物を製造した。
ェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−
クロマン−４−オールのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｄ−プロリンエステルの（−）鏡像異性体： mp199〜199.5℃ ［α］Ｄ＝−92.5゜ ｃ＝0.320（メタノール） C37H43N2O7の元素分析： 計算値 Ｃ 68.71;H 6.70;N 4.33 実測値 Ｃ 68.37;H 6.84;N 4.34 4R3S7−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−
クロマン−４−オールの（−）鏡像異性体： mp177〜178℃ ［α］Ｄ＝−73.0゜ ｃ＝0.330（メタノール） C27H28FNO4・1.25H2Oの元素分析： 計算値 Ｃ 68.70;H 6.51;N 2.96 実測値 Ｃ 68.76;H 6.42;N 3.01 4R3S3−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−4,7−ジオ
ールの（−）鏡像異性体： mp166.5〜167℃ ［α］Ｄ＝−84.1゜ ｃ＝0.290（メタノール） C20H22FNO4・0.25H2Oの元素分析： 計算値 Ｃ 66.01;H 6.23;N 3.85 実測値 Ｃ 66.22;H 6.27;N 3.96 別の操作として、実施例２で得られた可溶性のＬ−プ
ロリンエステルを先に述べたのと実質的に同じ条件下に
水素化アルミニウムリチウムで加水分解して、（−）鏡
像異性体に富む実施例２のための出発物質に戻した。こ
の物質を、実施例２の操作に従ってＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｄ−プロリンで処理して本実施例の標記化合
物を製造した。
実施例４ （＋）（3R,4S）３−［４−（４−フルオロフェニル）
−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン
−4,7−ジオールタルトレートエタノレート水和物 （＋）（3R,4S）３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロ
マン−4,7−ジオール（2.11g;5.87mmol）及び酒石酸
（0.885g;5.90mmol;Mallinckrodt;左旋配置を有しなが
ら右旋性）をエタノール（20ml;加温）に加えた混合物
を濃縮して淡黄色の非晶質固体を得、これを一晩真空乾
燥してmp85〜95℃の（＋）（3R,4S）３−［４−（４−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル］−クロマン−4,7−ジオールタルトレートエタ
ノレート水和物2.995g（100％）を得た。
−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン
−4,7−ジオールタルトレートエタノレート水和物 （＋）（3R,4S）３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロ
マン−4,7−ジオール（2.11g;5.87mmol）及び酒石酸
（0.885g;5.90mmol;Mallinckrodt;左旋配置を有しなが
ら右旋性）をエタノール（20ml;加温）に加えた混合物
を濃縮して淡黄色の非晶質固体を得、これを一晩真空乾
燥してmp85〜95℃の（＋）（3R,4S）３−［４−（４−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル］−クロマン−4,7−ジオールタルトレートエタ
ノレート水和物2.995g（100％）を得た。
［α］Ｄ＝＋55.6゜ ｃ＝1.140（メタノール）1 H NMR DMSOd6 δ:7.53（dd,J＝5.6,8.7Hz,2H）、7.1
5（t,J＝8.9Hz,2H）、7.08（d,J＝8.4Hz,1H）、6.81（b
r s,7H）、6.40（dd,J＝2.2,8.3Hz,1H）、6.22（d,J＝
2.2Hz,1H）、4.85（s,1H）、4.45（d,J＝−8.4Hz,1
H）、4.21〜4.13（m,3H）、3.44（q,J＝7.0Hz,2H）、3.
34〜3.08（m,5H）、2.19（br q,J＝12.9Hz,2H）、1.72
（br t,J＝11.8Hz,2H）、1.06（t,J＝7.0Hz,3H）。13 C NMR DMSOd6 δ:174.02、162.62、159.41、158.5
6、154.24、145.10、131.80、126.87、126.77、114.7
2、114.45、108.80、101.94、72.11、68.55、61.50、6
1.08、60.35、56.08、46.57、46.09、36.39、36.24、1
8.57。
5（t,J＝8.9Hz,2H）、7.08（d,J＝8.4Hz,1H）、6.81（b
r s,7H）、6.40（dd,J＝2.2,8.3Hz,1H）、6.22（d,J＝
2.2Hz,1H）、4.85（s,1H）、4.45（d,J＝−8.4Hz,1
H）、4.21〜4.13（m,3H）、3.44（q,J＝7.0Hz,2H）、3.
34〜3.08（m,5H）、2.19（br q,J＝12.9Hz,2H）、1.72
（br t,J＝11.8Hz,2H）、1.06（t,J＝7.0Hz,3H）。13 C NMR DMSOd6 δ:174.02、162.62、159.41、158.5
6、154.24、145.10、131.80、126.87、126.77、114.7
2、114.45、108.80、101.94、72.11、68.55、61.50、6
1.08、60.35、56.08、46.57、46.09、36.39、36.24、1
8.57。
C20H22FNO4・C4H6O6・C2H6O・H2Oの元素分析： 計算値 Ｃ 54.45;H 6.33;N 2.44 実測値 Ｃ 54.51;H 6.33;N 2.49
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＱ ＡＤＱ ＡＥＤ ＡＥＤ (56)参考文献 特開 平４−211058（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/00 - 405/14 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】化合物（3R＊,4S＊）−３−［４−（４−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル］−クロマン−4,7−ジオール、その光学異性体
及び医薬に許容可能な塩。 - 【請求項２】（3R,4S）−３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−
クロマン−4,7−ジオールと（3S,4R）−３−［４−（４
−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル］−クロマン−4,7−ジオールのラセミ混合物
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】（3R,4S）−３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−
クロマン−4,7−ジオールであることを特徴とする、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】（3S,4R）−３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−
クロマン−4,7−ジオールであることを特徴とする、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】（＋）（3R,4S）−３−［４−（４−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−4,7−ジオールタルトレートエタノレ
ート水和物であることを特徴とする、請求項１に記載の
化合物。
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