KR100866728B1

KR100866728B1 - 타크로리무스를 함유하는 주사제

Info

Publication number: KR100866728B1
Application number: KR1020040092274A
Authority: KR
Inventors: 이상준; 신희종; 이석규; 윤지훈
Original assignee: 주식회사종근당
Priority date: 2004-11-12
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2008-11-03
Also published as: MX2007005740A; KR20060045210A; US20080125456A1; CN101056616A; WO2006052098A1; JP2008519828A

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 타크로리무스, 계면활성제로서 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Macrogol 15 Hydroxystearate) 및 비수용매를 함유하는 주사제에 관한 것이다.

타크로리무스, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 계면활성제, 주사제

Description

타크로리무스를 함유하는 주사제{The injection of tacrolimus}

본 발명에서 사용된 약물인 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥시-4-아자트리시클로[22.3.1.0.^4.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(이하 '타크로리무스'라 한다)은 면역억제 활성, 항균 활성과 같은 약리학적 활성을 갖고 있으며, 기관 또는 조직 이식에 대한 저항성, 이식편대숙주질환, 자가면역 질환, 감염성 질환 등의 치료 및 예방에 유용한 약물로 알려져 있다. 한편 타크로리무스는 메탄올, 에탄올, 아세톤 등의 유기용매에는 잘 녹으나 물에는 잘 녹지 않는 수난용성 약물로 알려져 있다.

종래에 타크로리무스 약물은 주로 캡슐제 등 고형제제로 제조되었으며, 수난용성 약물이므로 약물의 용출률 개선을 위하여, 약물 입자의 분쇄, 계면활성제 등 의 첨가를 통한 약물의 가용화, 마이크로에멀젼 및 고체분산체 등의 제조를 통한 약물의 가용화 등의 다양한 연구가 진행되었다.

일본 특허공개공보 소 62-277321호에는 난용성 약물인 타크로리무스와 수용성 중합체를 담체로 함유하는 고체분산체가 개시되어 있으며, 미국특허공보 제6,346,537호에는 타크로리무스를 포함하는 난용성 약물, 계면활성제 및 수용성 중합체, 당류 및 경질무수규산 등의 고형기제를 함유하는 의약조성물이 개시되어 있고, 난용성 약물인 타크로리무스에 고형기제 및 계면활성제를 첨가하여 함께 용해시킨 후 유기용매를 제거하여 상기 고형기제에 타크로리무스와 계면활성제를 함께 분산시킨 기술이 개시되어 있다.

그러나 이러한 다양한 시도에도 불구하고 타크로리무스 약물은 물에 난용성이므로 경구투여시에 용출률이 낮아 신속한 약물방출이 이루어지지 못하고, 혈액 내로 흡수되는 비율이 불충분하며, 아울러 생체이용률이 낮은 문제점이 있었다. 또한 고형제제의 경우 빠른 시간 내에 약물의 원하는 혈중농도를 얻기 어렵고, 소아, 허약한 환자 또는 의식이 없는 환자에게는 투여하기 어려운 문제점이 있었다.

따라서 상기와 같은 문제점을 해결하고자, 혈액으로 직접 투여하여 빠른 약효를 나타낼 수 있으며, 약물의 흡수율이 높아 생체이용률이 증가되고, 경구투여가 곤란한 환자에게도 투여 가능한 타크로리무스 주사제를 개발할 필요성이 요구되었다.

대한민국 등록특허 제0177158호에는 타크로리무스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유를 포함하는 약학적으로 허용되는 계 면활성제 및 약학적으로 허용되는 비수용매를 함유하는 면역억제용 용액제제가 개시되어 있고,

대한민국 등록특허 제0206722호에는 타크로리무스 또는 약학적으로 허용되는 염과, 난황 레시틴, 대두 레시틴, 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유 등으로 구성된 그룹 중에 선택된 약학적으로 허용된 유화제 및 대두유, 호마유 등 액체 탄화수소로 구성된 그룹 중에서 선택된 약학적으로 허용되는 오일상 성분을 함유하는 용액 조성물이 개시되어 있으며,

대한민국 공개특허공보 제2001-0006070호에는 물에 난용성인 약물과 2 이상의 계면활성제를 포함하고, 적어도 하나의 계면활성제가 수난용성 약물인 다른 계면활성제를 용해하고 있는 것을 특징으로 하는 의약조성물이 개시되어 있다.

그러나 상기 종래기술의 용액제제는 제조된 용액제제를 장기간 보존하였을 때 약물이 침전되거나, 장기간 보존시 약물의 잔존율이 감소하므로 제제의 안정성이 떨어지는 문제점이 발생하였다. 따라서 인체에 직접 투여되는 주사제로 사용하기는 곤란하였다.

한편 계면활성제는 묽은 용액 속에서 계면에 흡착하여 그 표면장력을 감소시키는 물질로서 화학구조상 극성 또는 친매성이 크게 다른 적어도 2종 이상의 작용부분으로 이루어져 있다. 현재 천연 또는 합성의 수많은 종류의 계면활성제가 사용되고 있으며, 천연 계면활성제로는 동물 또는 식물을 기원으로 하는 각종의 계면활성제가 사용되며, 합성 계면활성제로는 양이온성, 음이온성, 비이온성 계면활성제 가 사용되고 있다.

그런데 각각의 계면활성제마다 HLB(hydrophile-lipophile balance)값, 임계미셀농도(CMC) 등의 물성값과 그 특징이 다양하고, 응용되는 분야 및 범위가 각각 달라서, 안정한 타크로리무스의 주사제를 제조하기 위하여 적절한 종류의 계면활성제를 선택하는 것이 곤란하였다.

상기 종래기술은 용액제제의 제조시 계면활성제의 사용에 대하여 개시하고 있으나, 수많은 계면활성제 중 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유를 비롯한 일부의 계면활성제에 대하여만 개시하고 있을 뿐이다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 종래 주사제의 문제점을 해결하고자 많은 연구를 시행하였으며, 이를 위하여 독성이 낮고 안정성이 뛰어날 뿐 아니라 제조된 주사제의 제제 안정성을 유지시킬 수 있는 계면활성제를 조사하였다. 그 결과 계면활성제로 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Macrogol 15 Hydroxystearate)를 사용하여 주사제를 제조하였을 때, 상기 종래기술의 문제점들을 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 생리식염수나 포도당주사액에 희석하였을 때 활성성분인 타크로리무스의 침전이 발생하지 않아 정맥주사로 투여할 수 있는 주사제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 활성성분으로서 난용성 약물인 타크로리무스를 함유하더라도 장기간 보존시 약물의 잔존율이 감소되지 않는 안정성이 뛰어난 주사제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성성분으로서 타크로리무스, 계면활성제로서 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Macrogol 15 Hydroxystearate) 및 비수용매를 함유하는 주사제를 제공한다.

타크로리무스 약물을 함유하는 주사제는 인체에 직접 투여되므로, 독성이 없어야 한다. 또한 부작용 없이 약효를 발휘하기 위하여, 장기간 보존하였을 때에도 약물의 잔존율이 감소하지 않아야 하고 약물이 침전되지 않아야 하며 제제 안정성을 유지하여야 한다. 아울러 생리식염수나 포도당주사액 등으로 희석하여 사용되는데 이 때 약물이 침전되지 않아야 한다.

따라서 본 발명은 상기와 같은 조건을 만족시키는 주사제를 제조하기 위하여 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Macrogol 15 Hydroxystearate)를 함유하는 것을 특징으로 한다.

이하에서 본 발명에 따른 주사제를 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 타크로리무스 주사제는 타크로리무스와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 비수용매에 함께 용해시켜 제조된다.

수난용성 약물인 타크로리무스는 비수용매에 용해시켜 주사제로 제조되었으나, 제조된 주사제가 장기간 보존되는 경우 약물이 침전되고, 약물의 잔존율이 감소하여 제제 안정성이 떨어지는 문제점이 있고, 생리식염수나 포도당주사액에 희석하면 약물이 침전되는 현상이 발생하기도 하였다.

따라서 본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하고자 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Macrgol 15 Hydroxystearate)를 더 포함하는 타크로리무스 주사제를 제공한다.

마크로골 15 히드록시스테아레이트(Macrogol 15 Hydroxystearate)는 비이온성 계면활성제로서 화학적 안정성이 좋고, 독성이 낮으며, 물, 에탄올 및 2-프로판올에 잘 녹는다. 또한 마크로골 15 히드록시스테아레이트는 주사용 용액을 제조할 때 사용할 수 있으며, 가용화 효과가 우수한 것으로 알려져 있다.

본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스의 주사제를 제조하기 위하여, 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 사용하며, 그 결과 장기간 보존하는 경우에도 약물이 침전되지 않고, 약물의 잔존율이 감소하지 않아 제제 안정성이 뛰어나며, 생리식염수로 희석하는 경우에도 약물이 침전되지 않는 주사제를 제조한다.

한편 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 양은 타크로리무스 1 중량부에 대하여 20 내지 100 중량부로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 주사제는 타크로리무스와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 적절한 비수용매에 함께 용해시켜 제조된다. 이 때 비수용매는 생리식염수나 포도당 주사액에 희석하여 정맥주사로 투여 가능한 약학적으로 허용되는 용매는 모두 사용 가능하며, 바람직하게는 무수에탄올이 사용된다.

또한 본 발명에서 비수용매는 활성성분인 타크로리무스 약물과 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 용해시키고, 임상적 용도로 허용될 수 있는 정도의 양으로 사용될 수 있다.

한편 본 발명의 주사제는 인체 투여시 생리식염수나 포도당주사액에 희석하여 정맥주사제로 사용되는 것이 바람직하며, 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 첨가하여 사용될 수도 있다.

본 발명에 따른 주사제는 장기간 보존하였을 때에도 타크로리무스가 침전되지 않으며, 타크로리무스의 잔존율이 감소되지 않고 제제 안정성이 유지된다. 또한 생리식염수 또는 포도당주사액에 희석했을 때 약물이 침전되지 않으며, 독성이 낮아 인체에 투여 가능한 주사제이다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

<비교예> 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유를 사용한 주사제

에탄올 1 mL에 타크로리무스 5 mg과 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유 60 (HCO-60) 200 mg을 용해시킨 후 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 주사제를 제조하였다.

<실시예 1> 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 사용한 주사제

에탄올 1 mL에 타크로리무스 5 mg과 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Solutol® HS 15, BASF 사) 100 mg을 용해시킨 후 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 주사제를 제조하였다.

<실시예 2> 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 사용한 주사제

에탄올 1 mL에 타크로리무스 5 mg과 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Solutol® HS 15, BASF 사) 200 mg을 용해시킨 후 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 주사제를 제조하였다.

<실시예 3> 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 사용한 주사제

에탄올 1 mL에 타크로리무스 5 mg과 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Solutol® HS 15, BASF 사) 300 mg을 용해시킨 후 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 주사제를 제조하였다.

<실시예 4> 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 사용한 주사제

에탄올 1 mL에 타크로리무스 5 mg과 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Solutol® HS 15, BASF 사) 400 mg을 용해시킨 후 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 주사제를 제조하였다.

<실시예 5> 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 사용한 주사제

에탄올 1 mL에 타크로리무스 5 mg과 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Solutol® HS 15, BASF 사) 500 mg을 용해시킨 후 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 주사제를 제조하였다.

<실험예 1>

비교예 1 및 실시예 1 내지 실시예 5에서 제조된 타크로리무스 주사제를 실온에서 육안으로 관찰하여 결정 석출 여부를 확인하였으며, 그 결과는 표 1에 나타내었다.

타크로리무스 주사제의 결정 석출 여부 확인실험 결과

타크로리무스 농도(mg/mL)	생리식염수를 사용한 희석 배율	타크로리무스 주사제가 혼탁해지기까지 소요되는 기간(일)
타크로리무스 농도(mg/mL)	생리식염수를 사용한 희석 배율	비교예	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
5	100	≥7	≥5	≥5	≥7	≥7	≥7
5	1	≥7	≥7	≥7	≥7	≥7	≥7

표 1에 나타난 결정 석출 확인실험 결과에 따르면, 비교예 및 실시예 1 내지 5에서 제조된 모든 주사제는 실온에서 7일 이상 방치하였을 때 아무런 침전이 발생하지 않았다.

또한 비교예 및 실시예 1 내지 실시예 5에서 제조된 주사제를 생리식염수에 100배 희석한 경우, 비교예 및 실시예 3 내지 실시예 5에서 제조된 주사제는 실온 에서 7일 이상 방치하였을 때에도 아무런 변화가 없었으며, 실시예 1과 실시예 2에서 제조된 주사제는 실온에서 방치한지 5일이 경과했을 때 약간의 백탁현상이 관찰되었다.

따라서 본 발명에 따른 주사제는 장기간 보관 시에도 침전이 발생하지 않으며, 아울러 생리식염수에 희석하여 사용하는 경우에도 침전이 발생하지 않는 안정한 제제임을 확인할 수 있다.

<실험예 2>

비교예 1 및 실시예 3에서 제조된 타크로리무스 주사제를 HPLC로 분석하여 타크로리무스 주사제의 잔존율(%)을 측정하였으며, 그 결과는 표 2에 나타내었다.

타크로리무스 주사제의 잔존율(%) 실험

보관조건		타크로리무스 잔존율(%)
보관조건		비교예	실시예 3
최 초		100.0	100.0
40℃	1개월	96.6	98.4
	3개월	96.5	98.2
	12개월	84.7	90.5
80℃	1일	95.2	96.4
	3일	90.8	93.3
	7일	81.9	85.2

표 2에 나타난 타크로리무스 주사제의 잔존율 실험에 따르면, 모든 조건에서 실시예 3에서 제조된 주사제가 비교예의 주사제 보다 높은 잔존율을 나타내었다.

따라서 본 발명에 따른 타크로리무스 주사제는 종래의 주사제 보다 제제 내 에서 약물의 잔존율을 향상시킨 것으로서, 장기간 보관하였을 때에도 약물의 잔존율이 급격하게 감소하지 않고 제제 안정성을 나타냄을 알 수 있다.

본 발명에 따른 타크로리무스 주사제는 장기간 보관할 때에도 침전이 발생하지 않으며, 생리식염수나 포도당주사액에 희석하였을 때도 침전이 발생하지 않아서 정맥주사로 투여할 수 있다.

또한 본 발명에 따른 주사제는 장기간 보존하였을 때 발생하는 약물 잔존율의 감소를 현저하게 줄였다.

Claims

타크로리무스를 활성성분으로 함유하는 주사제의 안정화 방법에 있어서, 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 함유함을 특징으로 하는 안정화 방법.
삭제