CN111741755B - 肠胃外制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及包含特定的基于取代吡啶的化合物的治疗性肠胃外制剂、它们的生产，以及所述制剂针对适应症在治疗颅内压升高方面的方法和用途，所述适应症例如但不限于创伤性脑损伤和中风。

Description

肠胃外制剂及其用途
技术领域
本发明总体上涉及包含特定的基于取代吡啶的化合物的治疗性肠胃外制剂、它们的生产，以及所述制剂针对适应症治疗脑中P物质介导途径诸如颅内压升高或脑中(超)磷酸化tau蛋白(τ)表达改变的方法与用途，所述适应症诸如但不限于脑震荡、脑震荡后的(或脑震荡后)综合征(PCS)、慢性外伤性脑病(CTE)、外伤性脑损伤(TBI)和中风。
背景技术
当外力损伤大脑时发生外伤性脑损伤(TBI)，也称为颅内损伤。TBI可根据严重性、机制(闭合性或穿通性脑损伤)或其它特征(例如，发生在特定位置或广泛区域)进行分类。TBI可能导致身体、认知、社交、情感和行为症状，结局可能从完全恢复到永久性残疾或死亡。
脑外伤是由于颅骨内突然加速或减速而发生，或者由运动与突然撞击的复杂组合而造成。除了在损伤时造成的损害外，损伤后数分钟至数天的各种事件还可能导致继发性损伤。这些过程包括脑血流量和颅骨内压力的改变。
TBI最常见的原因包括暴力、交通事故、建筑和运动。摩托车是主要原因，随着其它原因的减少，在发展中国家的重要性也在增加。据估计，美国每年有介于160至380万之间的外伤性脑损伤是体育和娱乐活动的结果。在2至4岁的儿童中，跌倒是TBI的最常见原因，而在较大的儿童中，交通事故与跌倒在这一位置上不相上下。TBI是***儿童造成的第三大常见伤害。***导致19％的小儿脑外伤病例，并且死亡率在这些病例中较高。
缺乏可以降低TBI或中风时颅内压升高(ICP)的有效药物，也没有任何药物可以预防超磷酸化tau蛋白过度表达，这种过度表达已与诸如TBI以及阿尔茨海默病的适应症的不良临床结局有关。因此，需要一种可以治愈或改善TBI或中风时ICP升高或预防超磷酸化tau蛋白过度表达的药物。
缺乏有效药物的问题由于患有TBI的患者很可能昏迷或吞咽困难而变得更加复杂。因此，药物的施用方式受到限制。
即使已鉴定出活性药物成分(API)，但在配制药物时仍需要克服许多障碍。在配制适合于人施用的药物时，技术人员将意识到配制技术是不可预见的。需要仔细调查和调节各种因素，以至少维持(如果不能增强)API的药代动力学特性，并且/或者赋予药物稳定性以使其具有可接受的贮存期。从这个意义上讲，需要仔细研究和调查API的物理特性、递送方式、组合物的流动性、赋形剂相容性、生产均匀性和释放曲线。
如果未适当配制，API可能无法有效地为患者提供生物利用度。例如，尽管钙盐可以用作填充剂，但发现它们也干扰了四环素(API的一个实例)在胃肠道中的吸收。这一个实例强调，在制剂中添加的组分正如人们可感觉到的那样，可能并不总是惰性的，并且可以与API相互作用。
进一步地，将稀释剂添加到制剂中也可能改变制剂的理化性质，这可能使产品不稳定并可能在生产中引起问题。对药品生产质量管理规范(GMP)标准的需要进一步加剧了这一点，因为在用作药物的药物制剂中，必须满足每种成分与现有标准和法规的一定程度的符合性。
本发明寻求克服或改善本领域中关于特定化合物的制剂的至少一个缺点。
发明内容
本发明提供了治疗性肠胃外药物制剂，其包含有效量的特定的基于取代吡啶的化合物和其它赋形剂。当有需要的受试者无意识或不能吞咽时，该肠胃外制剂有利地允许向所述受试者施用API，例如，通过提供物质P介导的过程(诸如超磷酸化tau蛋白过度表达或颅内压(ICP)的升高)的立即缓解向有需要的受试者施用，并且相应地立即减轻诸如但不限于PCS、CTE、TBI和中风的适应症的病况和/或症状。本文所述的制剂的特征至少在于，当其为复溶形式时，具有良好的API溶解性。该制剂的特征还在于具有良好的稳定性。
在第一个方面中，本发明提供了可复溶的肠胃外药物组合物，其包含：
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中R1是H或C1-4烷基；和
(ii)至少一种选自包含以下的组的增溶剂：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油或红花油，其中至少一种增溶剂在组合物中以基于组合物的总重量约10％至约99.8％wt/wt的量存在。
在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在组合物中以基于组合物的总重量约0.2％至约1.8％wt/wt的量存在。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与增溶剂的wt/wt比为约1:40至约1:250。
在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物是可复溶的静脉内药物组合物，并且增溶剂是丙二醇。
在第二个方面中，本发明提供了肠胃外药物组合物，其包含：
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中R1是H或C1-4烷基；和
(ii)至少一种选自包含以下的组的增溶剂：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油或红花油；和
(iii)选自包含以下的组的输注流体：水、盐水、钾溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖盐水、右旋糖溶液、右旋糖盐水、平衡晶体溶液、哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M、勃脉力(Plasmalyte)、血浆、人白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐、全血、血液增强剂(oxyglobin)或其组合。
在一个实施方案中，关于所述肠胃外药物组合物，该组合物具有约200mOsm/kg至约650mOsm/kg的同渗重摩。
在一个实施方案中，该至少一种增溶剂与输注流体的wt/wt比为约1:10至约1:2000。
在另一个实施方案中，输注流体是5％葡萄糖溶液。
在第三个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方法包括：
a)在选自包含以下的组的输注流体中复溶如本文公开的可复溶的肠胃外药物组合物：水、盐水、钾溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖盐水、右旋糖溶液、右旋糖盐水、平衡晶体溶液、哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M、勃脉力、血浆、人白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐、全血、血液增强剂或其组合；以及
b)向受试者施用经复溶的肠胃外药物组合物。
在第四个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方法包括向受试者施用如本文公开的肠胃外药物组合物。
在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗创伤性脑损伤的方法。
在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗中风的方法。
具体实施方式
在本说明书以及其后随附的权利要求书中，除上下文另有规定外，词语“包括/包含(comprise)”或变化形式如“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”将被理解为暗示包括所陈述的整体或步骤或者整体组或步骤组，但未排除任何其它整体或步骤或者整体组或步骤组。
如本文所用的术语“约(about)”或“大约(approximately)”是指在如本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围内，该误差范围将部分取决于如何测量或确定该值，即测量***的局限性。
本说明书中对任何先前出版物(或来源于该出版物的信息)或任何已知事项的引用，均不是并且不应被视为确认或承认或以任何形式暗示先前的出版物(或来源于该出版物的信息)或已知事项构成与本说明书有关的所努力领域的公知常识的一部分。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。就本发明而言，以下术语定义如下。
“烷基”是指一价烷基，其可以是直链的或具支链的，并且具有1-4个碳原子或更优选地1-3个碳原子。如本文所用，C1-4烷基是指选自由以下组成的组的烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“增溶剂”是有助于API溶解的物质。它们也可用于改善API的溶液化并提高生物利用度。它们也可用于稳定悬浮液并制备胶体和凝胶。可注射剂型中的增溶剂的实例包括pH调节剂、水溶性有机溶剂、表面活性剂、水不溶性有机溶剂、中链甘油三酯、长链甘油三酯、环糊精、磷脂等。
“可复溶的”是指被恢复或复溶成另一种状态或外观的能力。这可以通过添加液体，例如通过将水添加到浓缩物中来实现。固体或粉末也可以通过将该固体或粉末溶解在液体中以形成溶液来复溶。因此，可以将浓缩物、溶液、分散体、固体、粉末或组合物复溶以得到其优选的可用形式。
“肠胃外”意指在除了口和消化道以外的身体中其它地方发生的施用方式。因此，肠胃外施用是通过经由胃肠道以外的途径进行递送的施用。如本文所用，“肠胃外”是指诸如肌内、静脉内(推注和/或输注)、皮下、膀胱内或龈下的施用方式。在一个实施方案中，施用方式是静脉内施用。
在第一个方面中，本发明提供了可复溶的肠胃外药物组合物。在一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈浓缩物、溶液、分散体、固体或粉末形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈浓缩物形式。在这个方面，该浓缩物包含大量的溶质(API和/或至少一种上述增溶剂)。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈溶液形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈分散体形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈水性分散体形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈油性分散体形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈固体形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈冷冻干燥固体形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈超临界干燥固体形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈粉末形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈冷冻干燥粉末形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈超临界干燥粉末形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈冻干固体形式。在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈冻干粉末形式。
该可复溶的肠胃外药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中R1是H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R1是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一个实施方案中，R1是H。在另一个实施方案中，R1是甲基。在另一个实施方案中，R1是乙基。在另一个实施方案中，R1是正丙基。在另一个实施方案中，R1是异丙基。在另一个实施方案中，R1是正丁基。在另一个实施方案中，R1是仲丁基。在另一个实施方案中，R1是异丁基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基。
因此，在一些实施方案中，该药物组合物包含选自以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
具体而言，在一些实施方案中，该药物组合物包含以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是作为盐提供的。在另一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是盐酸盐。在另一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是二盐酸盐。因此，在一些实施方案中，该药物组合物包含选自以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
肠胃外制剂的一个重要参数是API的溶解度。期望API能在长期储存期间或至少在施用期间维持其溶解度。API溶解不良的制剂会导致较低的生物利用度，并可能会增加API毒性，因为需要更大剂量才能达到相同的治疗效果。溶解度取决于多种因素的组合，所述多种因素诸如API的理化性质(诸如盐的形式、HLB、大小和构象、电荷、络合作用)、温度和压力、pH、所用赋形剂的类型和量、API与赋形剂的络合作用等。发明人已经发现，赋形剂对于将式(I)化合物维持为可复溶形式以及维持为复溶形式至关重要。特别是增溶剂。甚至更有利地，非离子增溶剂是优选的。不希望受理论的束缚，本发明人认为，当将含有沉淀物中的其中一种离子的可溶性化合物加入到与该沉淀物达到平衡的溶液中时，共同离子效应是导致离子沉淀物溶解度降低的原因。如果增加所述离子中的任何一种的浓度，则根据LeChatelier原理，一些过量的离子应该通过与带相反电荷的离子结合而从溶液中除去。一些盐将会沉淀，直到离子积等于溶解度积为止。
因此，该可复溶的肠胃外药物组合物包含至少一种选自包含以下的组的增溶剂：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油或红花油。
在一个实施方案中，关于所述可复溶的肠胃外药物组合物，该至少一种增溶剂选自包含以下的组：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)或聚山梨醇酯80(Tween 80)。在另一个实施方案中，该至少一种增溶剂选自包含以下的组：蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油或红花油。在另一个实施方案中，该至少一种增溶剂选自包含以下的组：甘油、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)或聚山梨醇酯80(Tween 80)。在另一个实施方案中，该至少一种增溶剂选自包含以下的组：丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、Kolliphor HS 15(Solutol HS15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH60)或聚山梨醇酯80(Tween 80)。在另一个实施方案中，该增溶剂是丙二醇。在另一个实施方案中，该增溶剂是聚乙二醇300。在另一个实施方案中，该增溶剂是聚乙二醇400。在另一个实施方案中，该增溶剂是Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)。在另一个实施方案中，该增溶剂是KolliphorEL(Cremophor EL)。在另一个实施方案中，该增溶剂是Kolliphor RH 60(Cremophor RH60)。在另一个实施方案中，该增溶剂是聚山梨醇酯80(Tween 80)。
在一个实施方案中，关于所述可复溶的肠胃外药物组合物，该至少一种增溶剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约99.8％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约10％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约15％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约20％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约25％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约30％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约35％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约40％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约45％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约50％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约55％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约60％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约65％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约70％至约99.8％wt/wt。
在一个实施方案中，关于所述可复溶的肠胃外药物组合物，式(I)化合物在组合物中以基于组合物的总重量约0.2％至约1.8％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.25％至约1.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.25％至约1.7％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.3％至约1.7％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.3％至约1.6％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.35％至约1.6％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.35％至约1.5％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.4％至约1.5％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.4％至约1.4％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.45％至约1.4％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.45％至约1.3％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.5％至约1.3％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约0.5％至约1.2％wt/wt。
在一个实施方案中，关于所述可复溶的肠胃外药物组合物，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与增溶剂的wt/wt比为约1:40至约1:250。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:50至约1:250。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:50至约1:240。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:60至约1:240。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:60至约1:230。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:70至约1:230。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:70至约1:220。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:80至约1:220。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:80至约1:210。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:90至约1:210。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:90至约1:200。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:100至约1:200。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:100至约1:190。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:110至约1:190。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:110至约1:180。
在一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物呈浓缩物形式，其中式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的100％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约99.8％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约99.5％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约99％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约98％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约97％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约96％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约95％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约90％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约85％。在另一个实施方案中，式(I)化合物和至少一种增溶剂占组合物总重量的约80％。
在一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物是可复溶的静脉内药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是可复溶的静脉内推注的药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是可复溶的静脉内输注的药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是可复溶的肌内药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是可复溶的皮下药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是可复溶的膀胱内药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是可复溶的龈下药物组合物。
在一个实施方案中，当可复溶的肠胃外药物组合物是可复溶的静脉内药物组合物时，该至少一种增溶剂选自包含以下的组：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、Kolliphor HS15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)或聚山梨醇酯80(Tween 80)。在另一个实施方案中，该至少一种增溶剂选自包含以下的组：甘油、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)或聚山梨醇酯80(Tween 80)。在另一个实施方案中，该至少一种增溶剂选自包含以下的组：丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、Kolliphor HS 15(Solutol HS15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)或聚山梨醇酯80(Tween 80)。在另一个实施方案中，该增溶剂是丙二醇。在另一个实施方案中，该增溶剂是聚乙二醇300。在另一个实施方案中，该增溶剂是聚乙二醇400。在另一个实施方案中，该增溶剂是Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)。在另一个实施方案中，该增溶剂是KolliphorEL(Cremophor EL)。在另一个实施方案中，该增溶剂是Kolliphor RH 60(Cremophor RH60)。在另一个实施方案中，该增溶剂是聚山梨醇酯80(Tween 80)。
在一个实施方案中，关于所述可复溶的静脉内药物组合物，丙二醇在组合物中以基于组合物的总重量约40％至约99.8％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约45％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约50％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约55％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约60％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约65％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约70％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约75％至约99.8％wt/wt。在另一个实施方案中，该量为基于组合物的总重量的约80％至约99.8％wt/wt。
在一个实施方案中，关于所述可复溶的静脉内药物组合物，该组合物被维持在介于约3至约7之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约3.5至约7之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约3.5至约6.5之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约4至约7之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约4至约6.5之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约4.5至约6.5之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约4.5至约6之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约4.5的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约5的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约5.5的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约6的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约6.5的pH下。
本领域技术人员将理解，可以将另一种如本文所述的增溶剂添加到该可复溶的肠胃外药物组合物中，以形成第二种可复溶的肠胃外药物组合物。例如，冻干粉末(可复溶的肠胃外药物组合物)可用丙二醇复溶以形成浓缩物或溶液(第二种可复溶的肠胃外药物组合物)。然后，该第二种可复溶的肠胃外药物组合物可以用输注流体进一步复溶或稀释，以得到肠胃外药物组合物。这将在本发明的范围内。
因此，在第二个方面中，本发明提供了肠胃外药物组合物，其包含：
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中R1是H或C1-4烷基；和
(ii)至少一种选自包含以下的组的增溶剂：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60(Cremophor RH 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油或红花油；和
(iii)选自包含以下的组的输注流体：水、盐水、钾溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖盐水、右旋糖溶液、右旋糖盐水、平衡晶体溶液、哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M、勃脉力、血浆、人白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐、全血、血液增强剂或其组合。
在这个方面，该可复溶的肠胃外药物组合物可在输注流体中复溶以形成肠胃外药物组合物。
渗透浓度(以前称为同渗容摩)是溶质浓度的量度，定义为每升(L)溶液中的溶质的渗透压摩尔数(Osm)(osmol/L或Osm/L)。血液/血清的正常同渗容摩为约300-310mOsm/L。静脉内流体的张力可以决定该溶液是否应通过外周或中心静脉途径输送。低渗和高渗溶液可以小剂量注入大血管中，在大血管中稀释和分配迅速。与正常范围相差很大的溶液可能会引起组织刺激、注射时疼痛和电解质转移。当输注具有极端张力的溶液时，流体会转移进或转移出细胞，包括导管尖端附近的内膜的内皮细胞和血细胞。所导致的静脉壁细胞大小的变化会导致炎症和凝血过程发生，从而导致静脉炎和血栓性静脉炎。因此，适当调节肠胃外药物组合物的同渗容摩至关重要。发明人已经发现，某些输注流体以及以相对于稳定剂的某些比例的使用可能会导致肠胃外药物组合物的同渗容摩范围是理想的。
在一个实施方案中，关于所述肠胃外药物组合物，该输注流体选自包含以下的组：水、盐水、钾溶液、葡萄糖(右旋糖)溶液、葡萄糖盐水、哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M或其组合。在另一个实施方案中，该输注流体是水。在另一个实施方案中，该输注流体是盐水。在另一个实施方案中，该输注流体是钾溶液。在另一个实施方案中，该输注流体是葡萄糖(右旋糖)溶液。在另一个实施方案中，该输注流体是葡萄糖盐水。在另一个实施方案中，该输注流体是哈特曼溶液。在另一个实施方案中，该输注流体是林格氏溶液。在另一个实施方案中，该输注流体是乳酸林格氏溶液。在另一个实施方案中，该输注流体是醋酸林格氏溶液。在另一个实施方案中，该输注流体是Normosol-R。在另一个实施方案中，该输注流体是Normosol-M。
在另一个实施方案中，该输注流体是5％葡萄糖(右旋糖)溶液。
在一个实施方案中，关于所述肠胃外药物组合物，该组合物具有约100mOsm/kg至约700mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约200mOsm/kg至约600mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约200mOsm/kg至约550mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约200mOsm/kg至约500mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约200mOsm/kg至约450mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约200mOsm/kg至约400mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约250mOsm/kg至约650mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约300mOsm/kg至约650mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约350mOsm/kg至约650mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约400mOsm/kg至约650mOsm/kg的同渗重摩。在另一个实施方案中，该组合物具有约450mOsm/kg至约650mOsm/kg的同渗重摩。
尽管需要控制同渗容摩，但发明人发现并非每种输注流体都可能适合于施用，这是由于输注期间存在瞬时溶血的危险。例如，可以通过使用由5％的葡萄糖组成的输注溶液来防止不期望的影响。因此，由于该化合物的特定同渗容摩以及由于需要防止输注期间的瞬时溶血，因此通过将储备溶液稀释在5％的葡萄糖中来获得最佳的输注溶液。较低的葡萄糖浓度可能增加溶血的风险，而另一方面，高得多的葡萄糖溶液则可能产生过高的同渗容摩。
在一个实施方案中，关于所述肠胃外药物组合物，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与增溶剂的wt/wt比为约1:40至约1:250。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:50至约1:250。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:50至约1:240。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:60至约1:240。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:60至约1:230。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:70至约1:230。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:70至约1:220。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:80至约1:220。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:80至约1:210。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:90至约1:210。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:90至约1:200。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:100至约1:200。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:100至约1:190。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:110至约1:190。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:110至约1:180。
在一个实施方案中，关于所述肠胃外药物组合物，所述至少一种增溶剂与输注流体的wt/wt比为约1:5至约1:2100。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:10至约1:2000。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:10至约1:1900。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:20至约1:1900。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:20至约1:1800。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:30至约1:1800。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:30至约1:1700。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:40至约1:1700。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:40至约1:1600。在另一个实施方案中，该wt/wt比为约1:50至约1:1600。
在一个实施方案中，关于所述肠胃外药物组合物，该组合物被维持在介于约3至约7之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约3.5至约7之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约3.5至约6.5之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约4至约7之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约4至约6.5之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约4.5至约6.5之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在介于约4.5至约6之间的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约4.5的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约5的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约5.5的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约6的pH下。在另一个实施方案中，该组合物被维持在约6.5的pH下。
在一个实施方案中，该肠胃外药物组合物是静脉内药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是静脉内推注的药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是静脉内输注的药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是肌内药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是皮下药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是膀胱内药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物是龈下药物组合物。
在一个实施方案中，对该可复溶的肠胃外药物组合物或肠胃外药物组合物进行灭菌。在另一个实施方案中，对该组合物进行γ辐射。在另一个实施方案中，对该组合物进行热处理。在另一个实施方案中，对该组合物进行湿热处理。例如，可在约140℃、约130℃、约120℃、约110℃、约100℃或约90℃下对该组合物进行热处理。可对该组合物热处理约5min、约10min、约15min、约20min、约30min、约40min、约50min、约60min或约120min。
在第三个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方法包括：
a)在选自包含以下的组的输注流体中复溶如本文所述的可复溶的肠胃外药物组合物：水、盐水、钾溶液、葡萄糖(右旋糖)溶液、葡萄糖盐水、平衡晶体溶液、哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M、勃脉力、血浆、人白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐、全血、血液增强剂或其组合；以及
b)向受试者施用经复溶的肠胃外药物组合物。
在第四个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的肠胃外药物组合物。
在一个实施方案中，在本发明的各个实施方案中向受试者施用的药物组合物的剂量使得所施用的式(I)化合物在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内。在一个实施方案中，在本发明的各个实施方案中向受试者施用的药物组合物的剂量使得所施用的式(I)化合物在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内。例如，该剂量可以是0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg、7.0mg/kg、8.0mg/kg、9.0mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0 10mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg、21.0mg/kg、22.0mg/kg、23.0mg/kg、24.0mg/kg、25.0mg/kg、26.0mg/kg、27.0mg/kg、28.0mg/kg、29.0mg/kg、30.0mg/kg、31.0mg/kg、32.0mg/kg、33.0mg/kg、34.0mg/kg、35.0mg/kg、36.0mg/kg、37.0mg/kg、38.0mg/kg、39.0mg/kg、40.0mg/kg、41.0mg/kg、42.0mg/kg、43.0mg/kg、44.0mg/kg、45.0mg/kg、46.0mg/kg、47.0mg/kg、48.0mg/kg、49.0mg/kg、50.0mg/kg、51.0mg/kg、52.0mg/kg、53.0mg/kg、54.0mg/kg、55.0mg/kg、56.0mg/kg、57.0mg/kg、58.0mg/kg、59.0mg/kg、60.0mg/kg、61.0mg/kg、62.0mg/kg、63.0mg/kg、64.0mg/kg、65.0mg/kg、66.0mg/kg、67.0mg/kg、68.0mg/kg、69.0mg/kg、70.0mg/kg、71.0mg/kg、72.0mg/kg、73.0mg/kg、74.0mg/kg、75.0mg/kg、76.0mg/kg、77.0mg/kg、78.0mg/kg、79.0mg/kg、80.0mg/kg、81.0mg/kg、82.0mg/kg、83.0mg/kg、84.0mg/kg、85.0mg/kg、86.0mg/kg、87.0mg/kg、88.0mg/kg、89.0mg/kg、90.0mg/kg、91.0mg/kg、92.0mg/kg、93.0mg/kg、94.0mg/kg、95.0mg/kg、96.0mg/kg、97.0mg/kg、98.0mg/kg或99.0mg/kg。
在一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗创伤性脑损伤的方法。
在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法用于治疗中风的方法。
在一个实施方案中，该药物组合物应作为针对与损伤事件后脑震荡相关的损伤的治疗来施用。
在一个实施方案中，该有效量是能够将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的血液浓度维持在治疗范围内至少1天，例如至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天或至少20天的量。
在一个实施方案中，该有效量以单次或多次剂量施用。在一个实施方案中，该有效量以单次或多次经口剂量施用。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指以下一项或多项：
(a)缓解或减轻受试者的病症的至少一种症状，包括例如降低TBI患者的颅内压；
(b)缓解或减轻受试者所经历病症的表现的强度和/或持续时间，该病症包括但不限于响应于给定刺激(例如，压力、组织损伤、低温等)的那些；以及
(c)遏制、延缓发作(即，病症的临床表现之前的时期)和/或减少病症发展或恶化的风险。
接受所述治疗化合物的施用作为疾病或病症的有效治疗方案的受试者或患者优选是人。
药学上可接受的盐包括通过使起碱作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应形成盐而得到的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、枸橼酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸和碳酸的盐。药学上可接受的盐还包括其中主要化合物起酸作用并且与适当的碱反应形成的那些盐，例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱的盐。本领域技术人员将进一步认识到，可以通过许多已知方法中的任一种使化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备酸加成盐。可替代地，可以通过多种已知方法使化合物与适当的碱反应来制备碱金属盐和碱土金属盐。以下是可以通过与无机酸或有机酸反应获得的酸盐的进一步实例：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、帕莫酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
该组合物可以含有任何其它合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、包衣、抗真菌剂和抗细菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。将理解的是，本发明的组合物还可包含其它补充性生理活性剂。
例如，该药物组合物可进一步包含防腐剂、缓冲剂、稳定剂和/或粘度增强剂。合适的防腐剂的实例是对羟基苯甲酸的苯甲酸酯、酚类、苯乙醇或苯甲醇。合适的缓冲剂的实例是磷酸钠盐、枸橼酸、酒石酸等。合适的稳定剂的实例是，抗氧化剂诸如α-生育酚乙酸酯、α-硫代甘油、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、8-羟喹啉，螯合剂诸如乙二胺四乙酸二钠。合适的粘度增强剂、助悬剂或分散剂的实例是取代的纤维素醚、取代的纤维素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚氧丙二醇和脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
例如，该药物组合物可进一步包含pH控制剂。合适的pH控制剂的实例包括盐酸、氢氧化钠等。
将理解的是，作为式(I)化合物的前药的任何化合物也在本发明的范围和精神内。术语“前药”是以其最广泛的意义使用，并且包括在体内转化为本发明的化合物的那些衍生物。此类衍生物对于本领域技术人员将是容易想到的，并且包括例如膦酸衍生物。
本领域技术人员将理解，本文描述的发明易发生除具体描述的变化和修改之外的变化和修改。应当理解，本发明包括落入本发明的精神和范围内的所有此类变化和修改。本发明还包括本说明书中单独或集体地提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或更多个所述步骤或特征的任何及全部组合。
现在将参考以下实施例描述本发明的某些实施方案，这些实施例仅旨在用于说明的目的，而无意限制上文描述的一般性的范围。
实施例
活性药物成分(API)的表征
在所有实施例中均使用式(I)化合物，特别是如下所示的化合物(Ia)，特别是化合物(Ia)的二盐酸盐(化合物(Ia)HCl)。
溶解度
表1示出了化合物(Ia)的溶解度评估及其相应的pH。作为本研究的一部分，还对乙醇进行了评估。该API在50mg/mL浓度的化合物(Ia)HCl情况下是可自由溶解的，在这种情况下观察到金黄色。
表1：化合物(Ia)2HCl在水中的溶解度
表2列出了所考虑的共溶剂和溶解度结果。七天后，再次检查溶液，发现溶液1和2仍保持着它们的初始外观。
表2：在存在Kolliphor HS 15和Tween 80的情况下50mg/mL化合物(Ia)2HCl的溶解度
赋形剂相容性
溶液的成功配制特征是其溶解性和稳定性。所选择的溶剂体系还必须能够使药物以所需浓度溶解，并且必须提供药物具有足够化学稳定性的环境。这项研究是对在存在潜在赋形剂的情况下的2周稳定性的初步比较，并评估了降解％。评估的赋形剂是通常在液体和冷冻干燥制剂中发现的那些。通过将一系列含有活性物质和赋形剂的混合物置于高温下一段指定的时间并监测任何降解来研究赋形剂的相容性。
表3：溶解度试验中的赋形剂
还制备了表3中的可溶的溶液，该溶液是使用400mg/mL Kolliphor在水中，以Tween 80作为增溶剂来制备的。将这些溶液在25℃/60％RH和40℃/75％RH下稳定放置14天。储存14天后，对这些制剂的含量测定及相关物质进行了评估。HPLC结果参见表4和5。
表4：每种制剂的测定结果％
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表5：每种制剂的杂质结果％
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1＝250mg/mL Kolliphor
2＝400mg/mL Kolliphor
结果表明化合物(Ia)2HCl在一系列制剂中是非常稳定的。就杂质结果而言，化合物(Ia)2HCl在6至10的pH下更稳定，然而，在制备过程中，观察到该溶液在3至7之间的pH下易于稳定。还发现在250mg/mL、400mg/mL的Kolliphor HS制剂和含有250mg/mL Tween 80的水中，该溶液是稳定的。
制剂开发–第1部分
对制剂进行测试，以确立等渗溶液，并且还确立化合物(Ia)2HCl的最大浓度。制备了使用250mg/mL的作为增溶剂的Tween 80和Kolliphor HS 15以及一系列API浓度的制剂。制备该浓度范围是为了证明推荐用于最终制剂的可能强度。为了提高张力，将氯化钠(NaCl)添加到制剂中。另外，制备了三种其它制剂，其中两种制剂含有最大浓度(为50mg/mL)的化合物(Ia)2HCl。还调节了Tween 80的浓度以验证可以在不损失制剂稳定性的情况下使用的增溶剂的较低浓度范围。制剂列于表6中，并将这些制剂在25℃/60％RH和40℃/75％RH的稳定室中放置14天。
表6：用于额外稳定性工作的制剂
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制剂F1至F17和F19在25℃/60％RH和40℃/75％RH下的外观与初始制备时所观察到的一致(淡黄色至金黄色溶液，澄清且匀质的液体)。14天后，在25℃/60％RH和40℃/75％RH两种条件下，在F18中都观察到沉淀。稳定性结果列于表7和8中。
表7：F1至F19的测定结果％
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表8：F1至F19(面积％)的杂质结果％
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结果表明，浓度范围介于5mg/mL至40mg/mL之间的化合物(Ia)2HCl在每mL含有250mg Kolliphor HS 15、9mg NaCl并被调节至pH 7的水(F1至F8)中是稳定的。还观察到50mg/mL化合物(Ia)2HCl在100mg/mL的Tween 80(F18)中不稳定，并且对于在250mg/mL的Tween 80(F17)中的50mg/mL化合物(Ia)2HCl而言，外观非常粘稠。最后，观察到使用在100mg/mL的Tween 80(F19)中的20mg/mL化合物(Ia)2HCl的制剂表现出非常稳定，这可作为制剂中Tween 80浓度较低时的一种选择。
5mg/mL和0.2mg/mL化合物(Ia)2HCl–Tween 80
在5mg/mL和0.2mg/mL的化合物(Ia)HCl中试验了不同浓度的Tween 80。另外，用pH4的制剂进行测试以验证pH对溶液稳定性的影响。将溶液在25℃/60％RH和40℃/75％RH下稳定放置14天，制剂详见表9。
表9：最佳制剂
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关于稳定性试验后的外观，制剂F20和F21在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下均与最初观察到的一致(淡黄色至黄色溶液，澄清且匀质的液体)。在制剂F22和F23中，在这两种条件下的稳定性试验后均有凝胶形成。制剂F24至F27与最初观察到的一致(无色、匀质且澄清的液体)，F28在这两种稳定性条件下均获得凝胶和浑浊外观。最初，制备后，F29显示出沉淀。在25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下制剂F30和31中均有晶体形成。
将溶液提交进行HPLC分析，结果示于表10和11中：
表10：制剂F20至F27的测定结果％
表11：制剂F20至F27的杂质结果％(面积％)
*中间体3
表12：制剂F20至F27的未知杂质(RRT 0.821)的面积％
分析来自5mg/mL的化合物(Ia)2HCl溶液的结果，就含量测定值％和杂质％而言，两者均显示出与初始测试中获得的结果相似的结果。
对于0.2mg/mL化合物(Ia)2HCl的浓度，表12显示制剂F24和F25具有未知的降解峰(RRT 0.821)。该峰可能是由于Tween 80和API之间的化学反应而产生的。在该制剂中，观察到Tween 80与化合物(Ia)2HCl的最高比例。在25℃/65％RH和40℃/70％RH的储存条件下储存两周后，不含任何Tween 80的制剂F28变得浑浊并开始形成凝胶。这强调了即使在API的最低浓度下也要使用增溶剂的重要性。含有2mg/mL Tween 80的制剂F27能在25℃/65％RH和40℃/70％RH的储存条件下稳定两周。
5mg/mL和0.2mg/mL化合物(Ia)2HCl–丙二醇和PEG400
用丙二醇和PEG 400进行配制。制剂细节参见表13。
表13：使用丙二醇和PEG400作为增溶剂的制剂
在调节和未调节pH至5的情况下制备制剂F32，在这两种溶液之间未观察到差异。制剂F32、F34和F36的外观结果显示，在制备30分钟后出现沉淀，成为具有黄色光泽、浑浊、异质的悬浮液。制剂F39保持无色、澄清且匀质。制剂F33在数分钟内从淡黄色、澄清且匀质变为淡黄色的异质悬浮液。预计制剂F35、F37、F40、F42和F43同样如此。
5mg/mL和0.2mg/mL化合物(Ia)2HCl–Kolliphor HS 15
制备了另外的制剂以选择可用于产生稳定溶液的Kolliphor HS 15的最低浓度。制剂细节参见表14。
表14：使用Kolliphor HS 15作为增溶剂的制剂
pH被调节至5和未被调节至5的制剂F44和F45以及pH未被调节的制剂F46的外观为淡黄色、澄清且匀质的溶液。然而，pH被调节的制剂F46以及pH被调节和未被调节的制剂F47呈现为淡黄色、浑浊且异质的悬浮液。在较低的强度下，制剂F48和F49显示为无色、澄清且匀质的。到目前为止，在制剂F45中发现了最低的Kolliphor HS 15浓度。稳定1周后，观察到pH被调节和未被调节的溶液的稳定性无差异。
制剂F45＝每mL水中含有5mg/mL化合物(Ia)2HCl，25mg/mL Kolliphor HS 15(2.5％w/w)，9mg NaCl。
1mg/mL、5mg/mL和15mg/mL化合物(Ia)2HCl–丙二醇
使用丙二醇作为增溶剂进行了进一步的配制。制剂细节列于表15中。
表15：使用丙二醇作为增溶剂的制剂
将每种制剂通过高压釜(在121℃下蒸汽加热15分钟)进行灭菌，并对HPLC含量测定和相关物质进行测试。对照样品和高压灭菌样品之间的比较示于表20和21中。另外，将该制剂在5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH下稳定放置14天。将经高压灭菌的样品在40℃/75％RH下稳定放置14天，以验证在加速条件下的稳定性。稳定性结果示于表18、19和20中。
丙二醇和5％葡萄糖相互作用
测试化合物(Ia)2HCl的丙二醇溶液与作为输注流体的5％葡萄糖的可能相互作用。为了评估该溶液与该输注流体之间可能的相互作用，使用表15中列出的制剂进行测试。针对外观和pH观察溶液的稳定性六天，该时间足以使溶液最终在输注袋中沉淀。将混合溶液维持在室温下，未避光。首先评估5mg/mL的化合物(Ia)2HCl在100％丙二醇中(250mg的化合物(Ia)2HCl在50mL丙二醇中–制剂F50)的溶解度。溶解度缓慢，但在持续搅拌1小时后可完全溶解。为了评估最终溶液的稳定性和pH，将18mL的制剂50与82mL的5％葡萄糖混合。输注流体(5％葡萄糖)的pH读数为7.0，而在添加F50后，该溶液的最终pH为2.8。在室温下未避光六天后，该溶液的外观与最初观察到的一致(无色、匀质且澄清的液体)。
接下来要测试的制剂是F51和F52。目的是评估使用较少丙二醇的溶液的稳定性。在这些制剂的制备过程中，注意到API的溶解度比F50快，并且pH能够被调节至5.0，这接近生理pH。
将制剂F51和F52与流体(18mL IV溶液在82mL 5％葡萄糖中)混合，并且这两种溶液的最终pH均为5.7。在室温下未避光六天后，该溶液的外观与最初观察到的一致(无色、匀质且澄清的液体)。
湿热灭菌
为了评估通过湿热进行的灭菌(在121℃下进行15分钟)和该过程可能造成的降解，保留来自每种制剂的一个样品作为对照。在对照样品以及湿热过程后的样品上进行HPLC测试。将样品在121℃下高压灭菌15分钟。测定结果％和杂质面积％参见表16和17。
表16：F50至F57的测定结果％–高压灭菌分析
表17：F50至F57的杂质结果％-高压灭菌分析(面积％)
*中间体3
高压灭菌后，该溶液与最初制备时观察到的一致(无色至黄色、匀质且澄清的液体)。表20中化合物(Ia)2HCl的效价显示结果在绝对差的±2.0％以内，这可以接受为分析偏差。另一个需要评估的重要因素是HPLC结果，该结果显示湿热过程后样品未发生降解，根据表21，杂质的百分比没有显著增加。该结果表明，湿热(高压灭菌)是一种合适的灭菌方法。
制剂F50-F57的稳定性结果
表15中描述的样品的稳定性结果列于表18至20中。
表18：F50至F57的测定结果％
*来自14天稳定性试验的样品。
高压灭菌样品。
表19：F50至F57的杂质结果％(面积％)
*中间体3
表20：F50至F57的杂质结果％–高压灭菌分析(面积％)
*中间体3
将稳定放置后溶液的外观与最初观察到的外观进行比较。在所有条件下的稳定室中放置14天后，制剂F50至F57的外观保持不变(无色至黄色、澄清且匀质的溶液)。当评估已经受高压灭菌的溶液时，制剂F50至F56的外观保持不变(无色至黄色、澄清且匀质的溶液)，然而，观察到制剂F57为黄色、浑浊且异质的。制剂F50至F56在121℃下通过湿热灭菌15分钟后以及在5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH下稳定放置14天后显示稳定。
同渗重摩评估
为了将来自溶液的不利影响降至最低，对同渗重摩和pH进行测试，并提出了符合生理水平的限值。测试了溶液的同渗重摩，结果示于表21中。
药物的施用是要评估的重要因素。由于目的是使用尽可能最小的流体体积，以避免加重脑肿胀，因此将100mL 5％葡萄糖的输注袋用作静脉内流体。制备制剂F56，并将其与5％葡萄糖混合，并测试等分试样的最终pH和同渗重摩。通过吸取2.0mL、3.0mL、4.0mL、5.0mL和6.0mL的制剂F56(代表30、45、60、75和90mg化合物(Ia))来制备分析溶液，并用5％葡萄糖稀释至100mL。注意：6.0mL制剂F56(15mg/mL化合物(Ia)HCl)相当于90mg化合物(Ia)2HCl。为了验证丙二醇在最终制剂中的贡献，用5％葡萄糖将2.0mL稀释至100mL。测试所有样品的同渗重摩和pH，结果示于表21中。
表21：同渗重摩和pH结果
对于输注溶液，理想的是，应施用的输注溶液的同渗重摩应在200至650mOsm/kg的范围内。基于上述信息，提出了另一项测试，在注射用水中以及在200mL的5％葡萄糖中稀释最高剂量。有关使用注射用水和5％葡萄糖作为输注流体的结果的比较，参见表22。
表22：使用不同输注流体的同渗重摩结果
制剂F56的稳定性
在以下条件下稳定3个月后分析制剂F56样品：5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH。对样品的外观、pH、含量测定和相关物质进行测试。结果总结于表23中。制剂F56在以下条件下3个月后显示稳定：5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH。
表23：制剂F56的稳定性结果(时间点＝3个月)
*中间体3
过滤器相容性研究–Sartolab–P20–0.2μm
作为生产过程的一部分，在通过湿热进行灭菌之前应先将溶液过滤。因此，进行了一项研究，以验证过滤器的相容性并确定最适合使用的过滤器。对含量测定和相关物质进行了评估。
测试的过滤器＝Sartolab–P20–醋酸纤维素0.2μm(Sartorius)–按一式两份测试。
为了评估过滤器的贡献，将100mL的F56以10x 10mL的等分试样过滤，并通过HPLC进行分析。保留一部分未过滤的样品作为对照。结果参见表24和25。
表24：过滤器相容性–含量测定值％
*绝对差(％)＝过滤后的含量测定值-未过滤的含量测定值
表25：过滤器相容性–相关物质(面积％)
*中间体3
表25中化合物(Ia)2HCl的效价显示结果在绝对差的±2.0％以内，这可以接受为分析偏差。过滤100mL溶液后，在效价(含量测定值％)或相关物质(面积％)方面未观察到干扰。过滤器Sartolab–P20–醋酸纤维素0.2μm被认为适合在生产过程中使用。
GLP生产
制剂F56是按比例生产的，装入小瓶中并通过湿热进一步灭菌。获得了支持生产的分析结果，并列于表26中。
表26：15mg/mL化合物(Ia)2HCl注射溶液
*中间体3
过滤器相容性–Sartopure–PP2–8μm
测试了具有较大孔隙尺寸的过滤器(以帮助在生产中以更快的速度大规模处理溶液)，并评估了效价(含量测定值％)。
测试的过滤器＝Sartopure–PP2–0.8μm.(Sartorius–批次号609011603)按一式两份测试。
为了评估过滤器的贡献，将100mL的F56以10x 10mL等分试样过滤，并通过HPLC进行分析。保留一部分未过滤的样品作为对照。结果参考表27。
表27：过滤器相容性–含量测定值％
*绝对差(％)＝过滤后的含量测定值-未过滤的含量测定值
表27中化合物(Ia)2HCl的效价显示结果在绝对差的±2.0％以内，这可以接受为分析偏差。在100mL溶液被过滤后，在效价(含量测定值％)方面未观察到干扰。过滤器Sartopure–PP2–0.8μm被认为适合在生产中使用。
输注研究
进行这项研究是为了确定化合物(Ia)2HCl 15mg/mL静脉注射制剂在200mL 5％葡萄糖输注袋和拟用于I期临床试验的输注管线中的稳定性和相容性。在这项研究中，将化合物(Ia)2HCl 15mg/mL静脉注射剂混合在5％葡萄糖输注袋中，以提供0.05mg/mL和0.45mg/mL的浓度。
使用含有理论体积为250mL的5％葡萄糖的输注袋来制备200mL 5％葡萄糖袋。使用50mL注射器和18G针头从250mL 5％葡萄糖Viaflex输注袋中取出200mL 5％葡萄糖，然后将其添加到500mL空Viaflex输注袋中。在注射器中准确称取适量的化合物(Ia)HCl，然后注入到含有200mL 5％葡萄糖的输注袋中。
将该给药袋储存在以下条件下：5℃±3℃、避光；25℃/60％RH、避光；以及环境室温、不避光而暴露于“正常室内光线”。在最初4、8和24小时对该输注袋进行测试。在24小时的时间点后，使用环境室温袋对输注管线进行测试。
通过将输注管线连接到输注袋并使一些溶液通过输注管线排出来对该给药袋进行测试。将套管连接到输注管线，并收集样品以进行含量测定测试。
结果显示，当与200mL 5％葡萄糖混合时，化合物(Ia)2HCl 15mg/mL静脉注射剂在溶液外观、pH、含量测定值和相关物质的参数方面在上面所列出的所有条件下能稳定最多8小时。

Claims (5)

1.一种肠胃外药物组合物，其包含：
(i)式(I)化合物：
其中R1是甲基；和
(ii)增溶剂，其中所述增溶剂是丙二醇；和
(iii)输注流体，其中所述输注流体是5％葡萄糖溶液；
并且其中所述组合物是通过向所述输注流体中加入15mg/ml的二盐酸盐形式的式(I)化合物在用NaOH调节至pH 5的80％丙二醇中的溶液而制备。
2.根据权利要求1所述的肠胃外药物组合物，其中所述组合物的特征在于具有528mOsm/kg至700mOsm/kg的同渗重摩。
3.根据权利要求1所述的肠胃外药物组合物，其中所述组合物被维持在介于4.5至6之间的pH下。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物在制备用于治疗有需要的受试者中颅内压升高的肠胃外药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，用于治疗颅内压升高是用于治疗创伤性脑损伤、中风或脑震荡后综合征。
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