JPH07149624A - 静脈注射用のラパマイシン製剤 - Google Patents

静脈注射用のラパマイシン製剤

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JPH07149624A
JPH07149624A JP6234878A JP23487894A JPH07149624A JP H07149624 A JPH07149624 A JP H07149624A JP 6234878 A JP6234878 A JP 6234878A JP 23487894 A JP23487894 A JP 23487894A JP H07149624 A JPH07149624 A JP H07149624A
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rapamycin
aqueous injection
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JP6234878A
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Robert Paul Waranis
ロバート・ポール・ワラニス
Thomas Waymond Leonard
トーマス・ウェイモンド・レオナード
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 臨床的および商業的に許容されるラパマイシ
ン製剤を提供すること。 【構成】 所定の方法によって得られるラパマイシン濃
度が０.０２５〜３ｍｇ／ｍｌのラパマイシン水性注射
剤。この方法は、ラパマイシン濃度が０.５〜１０ｍｇ
／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液５〜３０容量％を、０.１〜１０重量％の１種または
それ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステル、１
０〜６０重量％のポリエチレングリコール２００、３０
０または４００、あるいはそれらの組み合わせ、および
３０〜８９.９容量％の水を含有する希釈液と混合する
ことからなる。また、静脈注射の前に混合して用いる上
記の濃縮液および希釈液からなる医薬品。 【効果】 かかる水性注射剤は、例えば、免疫抑制剤と
して、同種異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制す
るのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、静脈注射用のラパマイ
シン水性製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、あ
る態様では、ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液と、例えば、（以下で説明する所定の割合で）ポリオ
キシエチレンソルビタンエステル、ポリエチレングリコ
ール４００および水を含有する希釈液とを組み合わせて
なるラパマイシン水性注射剤に関する。なお、本明細書
では、ラパマイシン水性注射剤とは、注射可能なラパマ
イシン水溶液（aqueous，injectable rapamycin soluti
on）を意味する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ラパ
マイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
（Streptomyces hygroscopicus）によって産生され、そ
の抗菌剤としての性質が初めて発見されたマクロライド
系の抗生物質である。それは、カンジダ・アルビカンス
（Candidaalbicans）やミクロスポラム・ジプセウム（M
icrosporum gypseum）などの菌類の増殖に悪影響を及ぼ
す。ラパマイシン、その調製法およびその抗生物質活性
は、スレンドラ・セーガル（Surendra Sehgal）らの米
国特許第3,929,992号（1975年12月30日付で発行）に記
載されている。1977年には、マーテル，アール・アール
（Martel，R.R.）らが、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Canadian J
ournal of Physiological Pharmacology）、55巻、48-5
1頁（1977年）に、実験的なアレルギー性脳炎およびア
ジュバント性関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制性
について報告している。1989年には、カルネ，アール・
ワイ（Calne，R.Y.）ら、ならびに、モリス，アール・
イー（Morris，R.E.）およびマイザー，ビ−・エム（Me
iser，B.M.）が、それぞれ独立して、ランセット（Lanc
et）、1989年、第２号、227頁、ならびに、メディシナ
ル・サイエンス・リサーチ（Medicinal Science Resear
ch）、1989年、第17号、609-10頁に、同種異系移植の際
に起こるインビボでの拒絶反応を抑制するラパマイシン
の有効性について報告している。その後、数多くの文献
がラパマイシンの免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性質
について記載しており、ヒトの移植手術の際に起こる拒
絶反応を抑制するのにラパマイシンを用いた臨床研究が
始まっている。
【０００３】ラパマイシンは水に不溶性であり、非経口
製剤を調製するのに一般的に用いられる、プロピレング
リコール、グリセリンおよびＰＥＧ４００などの溶解補
助剤には、やや難溶性である。ＰＥＧ３００には、ほん
のわずか溶解するが、２０％エタノール／水、１０％Ｄ
ＭＡ／水、２０％クレモファー（ＣremophorR）ＥＬ／
水および２０％ポリソルベート８０／水などの一般的に
用いられる注射可能な水性補助溶剤系には、不溶性また
は難溶性である。このため、臨床的および商業的に許容
される注射可能なラパマイシン製剤を製造するのは困難
であった。注射可能なラパマイシン組成物は、欧州特許
公報第0041795号（1981年12月16日付で刊行）に記載さ
れている。この注射可能なラパマイシン組成物の場合、
まず、ラパマイシンを、低沸点の有機溶剤、例えば、ア
セトン、メタノールまたはエタノールに溶解する。次い
で、この溶液を、ポリオキシエチル化脂肪酸；ポリオキ
シエチル化脂肪族アルコール；およびポリオキシエチル
化グリセリンヒドロキシ脂肪酸エステル、例えば、クレ
モファーＥＬに例示されるポリオキシエチル化ヒマシ油
や、クレモファーＲＨ４０およびクレモファーＲＨ６０
に例示されるポリオキシエチル化水素添加ヒマシ油から
選択される非イオン性界面活性剤と混合する。クレモフ
ァーＥＬは、実施例で用いる主要な非イオン性界面活性
剤である。
【０００４】現在、ヒトの同種異系臓器移植の際に起こ
る拒絶反応を抑制するのに用いられる主要な免疫抑制剤
は、シクロスポリン（サンドイミューン（Ｓandimmun
eR））である。シクロスポリンは、１１個のアミノ酸か
らなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンド
イミューン製剤は、１ｍｌあたり、５０mgのシクロスポ
リン、６５０ｍｇのクレモファーＥＬおよびアルコール
Ｐh Ｈelv.（３２.９容量％）を含有する滅菌アンプル
剤（窒素充填）である。投与する場合、この混合物は、
使用前に、０.９％塩化ナトリウム注射液または５％デ
キストロース注射液でさらに希釈される。（フィジシャ
ンズ・デスク・リファレンス（Ｐhysicians's Ｄesk Ｒ
eference）、第45版、1991年、1962-64頁、メディカル
・エコノミックス・カンパニー，インク（Ｍedical Ｅc
onomics Ｃompany，Inc.）を参照。）ラパマイシンに対
してある程度の構造類似性を有する、ＦＫ５０６と呼ば
れるマクロライド系分子についても、現在、ヒトの同種
異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制する臨床研究
が行われている。ＦＫ５０６は、ストレプトマイセス・
ツクバエンシス（Ｓtreptomyces tsuskubaensis）から
単離され、オクハラ（Ｏkuhara）らの米国特許第4,894,
366号（1990年１月16日付で発行）に記載されている。
アール・ヴェンカタラマナン（Ｒ.Ｖenkataramanan）ら
は、トランスプランテーション・プロシーディングズ
（Ｔransplantation Ｐroceedings）、22巻、第１号、
補遺１、52-56頁（1990年２月）に、静脈注射可能なＦ
Ｋ５０６製剤が、ポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ
-６０、界面活性剤）およびアルコール中におけるＦＫ
５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されることを報
告している。この静脈内投与製剤は、食塩水またはデキ
ストロースで希釈し、注入剤として１〜２時間投与しな
ければならない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、ある態様で
は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエチ
レングリコール２００、３００または４００、あるいは
それらの組み合わせ、および水を含有する希釈液と組み
合わせたラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液か
らなるラパマイシン水性注射剤である。特に、第１の態
様では、本発明は、ラパマイシン濃度が０.５〜１０ｍ
ｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃
縮液５〜３０容量％を、０.１〜１０重量％の１種また
はそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステル、
１０〜６０重量％のポリエチレングリコール２００、３
００または４００、あるいはそれらの組み合わせ、およ
び３０〜８９.９容量％の水を含有する希釈液と混合す
ることからなる方法によって得られ、混合溶液のラパマ
イシン濃度が０.０２５〜３ｍｇ／ｍｌであることを特
徴とするラパマイシン水性注射剤を提供する。好ましい
ラパマイシン水性注射剤の場合、１種のポリオキシエチ
レンソルビタンエステルが存在し、存在するポリエチレ
ングリコールはポリエチレングリコール４００である。
【０００６】本発明のこの態様における好ましいラパマ
イシン水性注射剤の場合、プロピレングリコール濃縮液
のラパマイシン濃度は２〜８ｍｇ／ｍｌである。より好
ましくは、プロピレングリコール濃縮液のラパマイシン
濃度は４〜６ｍｇ／ｍｌである。本発明のやはり好まし
いラパマイシン水性注射剤の場合、混合溶液のラパマイ
シン濃度は０.２〜４ｍｇ／ｍｌであり、ラパマイシン
のプロピレングリコール濃縮液は溶液全体の１０〜２５
重量％を占めている。
【０００７】本発明のさらに好ましいラパマイシン水性
注射剤の場合、希釈液は、１.０〜８重量％のポリオキ
シエチレンソルビタンエステル、１０〜５０重量％のポ
リエチレングリコール４００、および４２〜８９容量％
の水を含有する。溶液全体の３１〜８０容量％が水であ
るラパマイシン水性注射剤も好ましい。
【０００８】本発明のさらに好ましいラパマイシン水性
注射剤は、ラパマイシン濃度が２〜８ｍｇ／ｍｌである
ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液１０〜２５
容量％を、１〜８重量％のポリオキシエチレンソルビタ
ンエステル、１０〜５０重量％のポリエチレングリコー
ル３００または４００、あるいはそれらの組み合わせ、
および４２〜８９容量％の水を含有する希釈液と混合す
ることからなる方法によって得られ、ラパマイシン濃度
は０.２〜２ｍｇ／ｍｌである。
【０００９】本発明のこの態様による特に好ましいラパ
マイシン水性注射剤は、ラパマイシン濃度が４〜６ｍｇ
／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液１０〜２０容量％と、２〜７.５重量％のポリオキシ
エチレンソルビタンエステル、１０〜５０重量％のポリ
エチレングリコール４００、および４２.５〜８８容量
％の水を含有する希釈液との組み合わせからなり、混合
溶液のラパマイシン濃度は０.４〜１.２ｍｇ／ｍｌであ
る。実施例３Ａの希釈液および実施例３Ｂの混合水性注
射剤が特に好ましい。
【００１０】第２の態様では、本発明は、静脈注射の前
に混合され、ラパマイシン濃度が０.０２５〜３ｍｇ／
ｍｌの溶液を与える混合製剤として、ラパマイシン濃度
が０.５〜１０ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピ
レングリコール濃縮液と、０.１〜１０重量％の１種ま
たはそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、１０〜６０重量％のポリエチレングリコール２０
０、３００または４００、あるいはそれらの組み合わ
せ、および３０〜８９.９容量％の水を含有する希釈液
とからなることを特徴とする医薬品を提供する。本発明
のこの態様における好ましい具体例および特に好ましい
具体例では、本発明の第１の態様について前記したもの
と、濃縮液および希釈液の組成が同様であり、また、濃
縮液および水性注射剤のラパマイシン濃度が同様であ
る。
【００１１】本発明の第３の態様では、５〜３０容量％
のプロピレングリコール、０.０７〜９.５重量％の１種
またはそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、７〜５７重量％のポリエチレングリコール２００、
３００または４００、あるいはそれらの組み合わせ、お
よび２１〜８５.４容量％の水の中に、ラパマイシンを
０.０２５〜３ｍｇ／ｍｌの濃度で含有することを特徴
とするラパマイシン水性注射剤を提供する。
【００１２】本発明のこの態様における好ましいラパマ
イシン水性注射剤の場合、溶液のラパマイシン濃度は
０.２〜２ｍｇ／ｍｌである。プロピレングリコールが
溶液の１０〜２５容量％を占め、ポリオキシエチレンソ
ルビタンエステルが溶液の０.７５〜７.２重量％を占
め、ポリエチレングリコール４００が溶液の７.５〜４
５重量％を占め、水が溶液全体の３１〜８０容量％を占
めることが、それぞれ好ましい。
【００１３】本発明のこの態様における特に好ましいラ
パマイシン水性注射剤は、１０〜２５容量％のプロピレ
ングリコール、０.７５〜７.２重量％のポリオキシエチ
レンソルビタンエステル、７.５〜４５重量％のポリエ
チレングリコール４００、および３１〜８０容量％の水
の中に、ラパマイシンを０.２〜２.０ｍｇ／ｍｌの濃度
で含有する。
【００１４】本発明のラパマイシン水性注射剤は、静脈
注射だけでなく、点滴注入法を含めて、体内に液体など
を注入するいかなる方法によっても投与することができ
る。特に、ラパマイシン濃度が０.１ｍｇ／ｍｌ以上の
混合溶液の場合、注入よりも、ボーラス注射（bolus in
jection）によって投与する方が好ましい。注入が適当
である場合には、２４時間以内の注入期間が好ましい。
１５分間〜６時間の注入期間が特に好ましい。
【００１５】ラパマイシン濃縮液の製造は、ラパマイシ
ンをプロピレングリコールに添加し、溶液が得られるま
で撹拌することからなる。この作業は室温で行えばよ
い。次いで、この溶液を公知の方法で濾過して滅菌す
る。適当な容量の濃縮液をアンプルに充填し、次いで、
公知の方法で密封する。注射剤の標準的な製造法に従
い、濾過、充填および密封の各作業を、滅菌条件下で行
う。得られたラパマイシン濃縮液は、冷凍保存するのが
最良である。
【００１６】ラパマイシン希釈液の製造は、ポリソルベ
ート８０を適当な容器に量り取り、適量のＰＥＧ２０
０、３００および／または４００、ならびに注射用の水
を添加し、溶液が得られるまで撹拌することからなる。
適当な容量の希釈液をバイアルに入れ、次いで栓をし、
密封し、オートクレーブにかける。完成したラパマイシ
ン希釈液は、室温で保存しても、冷凍保存してもよい。
【００１７】投与用の最終的な製剤を構成する方法は、
所定量のラパマイシン濃縮液を、ラパマイシン希釈液の
入ったバイアルに注入し、約１分間または透明な溶液が
得られるまで震盪することからなる。構成した溶液は、
注記した使用期間内に投与する必要がある。構成したラ
パマイシン水性注射剤の使用期限は、構成した溶液が無
色透明な状態を維持する期間である。使用期限は４時間
以内であるが、１時間の使用期限が好ましい。
【００１８】従って、本発明は、ラパマイシン水性注射
剤を調製する方法をも提供する。この方法は、ラパマイ
シン濃度が０.５〜１０ｍｇ／ｍｌであるラパマイシン
のプロピレングリコール濃縮液５〜３０容量％を、０.
１〜１０重量％の１種またはそれ以上のポリオキシエチ
レンソルビタンエステル、１０〜６０重量％のポリエチ
レングリコール２００、３００または４００、あるいは
それらの組み合わせ、および３０〜８９.９容量％の水
を含有する希釈液と混合することからなる。ここで、水
性注射剤のラパマイシン濃度は０.０２５〜３ｍｇ／ｍ
ｌである。プロピレングリコール濃縮液の一部を希釈液
に混合するか、および／または、逆に、ＰＥＧの一部ま
たは全部を濃縮液に混合することによって、本発明の目
的が達成されることは、当業者によって認識される。
【００１９】好ましいポリオキシエチレンソルビタンエ
ステルは、ポリソルベート２０、６０または８０であ
り、ポリソルベート８０が特に好ましい。プロピレング
リコール、ポリソルベート８０およびＰＥＧ２００、３
００および４００は、医薬品製造用として容易に入手可
能な市販品である。ＰＥＧ３００および４００は、ニュ
ージャージー州フィリップスバーグのジェイ・ティ・ベ
イカー・インク（Ｊ.Ｔ.Ｂaker Ｉnc.）から入手可能で
あり、ポリソルベート８０は、デラウェア州ウィルミン
トンのアイ・シー・アイ・アメリカ，インク（ＩＣＩ
Ａmerica，Ｉnc.）から入手可能である。
【００２０】
【実施例】以下の実施例によって、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【００２１】 実施例１：ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（６ｍｇ／ｍｌ）の調 製 ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（６ｍｇ／ｍｌ） 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.６ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルに注入し、密封する。
【００２２】 実施例２：ラパマイシン溶液（１.０ｍｇ／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシン用希釈液（１.０ｍｇ／ｍｌ） 処方（密度-１.０４３ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ポリソルベート８０、ＮＦ １.２ｇ ポリエチレングリコール４００、ＮＦ ２７.１ｇ 注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０４.３ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にポリソルベート８０を
量り取る。 ２．ポリエチレングリコール４００を工程１の容器に入
れる。 ３．最終容量を注射用の水、ＵＳＰで調節する。 ４．均一になるまで混合する。 ５．得られた溶液を濾過する。 ６．各５ｍｌのフリントガラス製バイアルに２.５０ｍ
ｌ±０.１ｍｌを充填し、密封し、クリンプ（crimp）す
る。 ７．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００２３】Ｂ．ラパマイシン溶液（１.０ｍｇ／ｍ
ｌ） 処方（密度-１.０５０ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン濃縮液＠６ｍｇ／ｍｌ ０.５ｍｌ ラパマイシン用希釈液 ２.５ｍｌ 手順： １．有効な滅菌法を用いて、２.５ｍｌのラパマイシン
用希釈液を入れたバイアルに、０.５ｍｌのラパマイシ
ン濃縮液（６ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。
【００２４】 実施例３：ラパマイシン溶液（１.０ｍｇ／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシン用希釈液（１.０ｍｇ／ｍｌ） 処方（密度-１.０４３ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ポリソルベート８０、ＮＦ ２.４ｇ ポリエチレングリコール４００、ＮＦ ２７.１ｇ 注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０４.３ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にポリソルベート８０を
量り取る。 ２．ポリエチレングリコール４００を工程１の容器に入
れる。 ３．最終容量を注射用の水、ＵＳＰでを調節する。 ４．均一になるまで混合する。 ５．得られた溶液を濾過する。 ６．各５ｍｌのフリントガラス製バイアル中に２.５０
ｍｌ±０.１ｍｌを充填し、密封し、クリンプ（crimp）
する。 ７．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００２５】Ｂ．ラパマイシン溶液（１.０ｍｇ／ｍ
ｌ） 処方（密度-１.０５０g/ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン濃縮液＠６ｍｇ／ｍｌ ０.５ｍｌ ラパマイシン用希釈液（実施例３Ａ） ２.５ｍｌ 手順： １．有効な滅菌法を用いて、２.５ｍｌのラパマイシン
用希釈液を入れたバイアルに、０.５ｍｌのラパマイシ
ン濃縮液（６ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。
【００２６】
【発明の効果】本発明によれば、臨床的および商業的に
許容されるラパマイシン水性注射剤が得られる。有効成
分のラパマイシンは免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性
質を有するので、かかる水性注射剤は、例えば、同種異
系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制するのに有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・ウェイモンド・レオナード アメリカ合衆国28403ノース・カロライナ 州ウィルミントン、サウス・ライブ・オー ク・パークウェイ2201番

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラパマイシン濃度が０.５〜１０ｍｇ／
    ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液
    ５〜３０容量％を、０.１〜１０重量％の１種またはそ
    れ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステル、１０
    〜６０重量％のポリエチレングリコール２００、３００
    または４００、あるいはそれらの組み合わせ、および３
    ０〜８９.９容量％の水を含有する希釈液と混合するこ
    とからなる方法によって得られ、ラパマイシン濃度が
    ０.０２５〜３ｍｇ／ｍｌであることを特徴とするラパ
    マイシン水性注射剤。
  2. 【請求項２】 １種のポリオキシエチレンソルビタンエ
    ステルが存在する請求項１記載のラパマイシン水性注射
    剤。
  3. 【請求項３】 ポリエチレングリコールがポリエチレン
    グリコール４００である請求項１記載のラパマイシン水
    性注射剤。
  4. 【請求項４】 プロピレングリコール濃縮液のラパマイ
    シン濃度が２〜８ｍｇ／ｍｌである請求項１記載のラパ
    マイシン水性注射剤。
  5. 【請求項５】 プロピレングリコール濃縮液のラパマイ
    シン濃度が４〜６ｍｇ／ｍｌである請求項１記載のラパ
    マイシン水性注射剤。
  6. 【請求項６】 水性注射剤のラパマイシン濃度が０.２
    〜２ｍｇ／ｍｌである請求項１記載のラパマイシン水性
    注射剤。
  7. 【請求項７】 ラパマイシンのプロピレングリコール濃
    縮液が水性注射剤の１０〜２５容量％を占める請求項１
    記載のラパマイシン水性注射剤。
  8. 【請求項８】 希釈液が、１.０〜８重量％のポリオキ
    シエチレンソルビタンエステル、１０〜５０重量％のポ
    リエチレングリコール４００、および４２〜８９容量％
    の水を含有する請求項１記載のラパマイシン水性注射
    剤。
  9. 【請求項９】 水性注射液の３１〜８０容量％が水であ
    る請求項１記載のラパマイシン水性注射液。
  10. 【請求項１０】 ラパマイシン濃度が２〜８ｍｇ／ｍｌ
    であるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液１０
    〜２５容量％を、１〜８重量％のポリオキシエチレンソ
    ルビタンエステル、１０〜５０重量％のポリエチレング
    リコール３００または４００、あるいはそれらの組み合
    わせ、および４２〜８９容量％の水を含有する希釈液と
    混合することからなる方法によって得られ、ラパマイシ
    ン濃度が０.２〜２ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする
    ラパマイシン水性注射液。
  11. 【請求項１１】 静脈注射の前に混合され、ラパマイシ
    ン濃度が０.０２５〜３ｍｇ／ｍｌの溶液を与える配合
    製剤として、ラパマイシン濃度が０.５〜１０ｍｇ／ｍ
    ｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液
    と、０.１〜１０重量％の１種またはそれ以上のポリオ
    キシエチレンソルビタンエステル、１０〜６０重量％の
    ポリエチレングリコール２００、３００または４００、
    あるいはそれらの組み合わせ、および３０〜８９.９容
    量％の水を含有する希釈液とからなることを特徴とする
    医薬品。
  12. 【請求項１２】 １種のポリオキシエチレンソルビタン
    エステルが存在する請求項１１記載の医薬品。
  13. 【請求項１３】 ポリエチレングリコールがポリエチレ
    ングリコール４００である請求項１１記載の医薬品。
  14. 【請求項１４】 プロピレングリコール濃縮液のラパマ
    イシン濃度が２〜８ｍｇ／ｍｌである請求項１１記載の
    医薬品。
  15. 【請求項１５】 プロピレングリコール濃縮液のラパマ
    イシン濃度が４〜６ｍｇ／ｍｌである請求項１１記載の
    医薬品。
  16. 【請求項１６】 水性注射液のラパマイシン濃度が０.
    ２〜２ｍｇ／ｍｌである請求項１１記載の医薬品。
  17. 【請求項１７】 ラパマイシンのプロピレングリコール
    濃縮液が水性注射液の１０〜２５容量％を占める請求項
    １１記載の医薬品。
  18. 【請求項１８】 希釈液が、１.０〜８重量％のポリオ
    キシエチレンソルビタンエステル、１０〜５０重量％の
    ポリエチレングリコール４００、および４２〜８９容量
    ％の水を含有する請求項１１記載の医薬品。
  19. 【請求項１９】 ５〜３０容量％のプロピレングリコー
    ル、０.０７〜９.５重量％の１種またはそれ以上のポリ
    オキシエチレンソルビタンエステル、７〜５７重量％の
    ポリエチレングリコール２００、３００または４００、
    あるいはそれらの組み合わせ、および２１〜８５.４容
    量％の水の中に、ラパマイシンを０.０２５〜３ｍｇ／
    ｍｌの濃度で含有することを特徴とするラパマイシン水
    性注射剤。
  20. 【請求項２０】 ポリエチレングリコールがポリエチレ
    ングリコール４００である請求項１９記載のラパマイシ
    ン水性注射剤。
  21. 【請求項２１】 １種のポリオキシエチレンソルビタン
    エステルが存在する請求項１９記載のラパマイシン水性
    注射剤。
  22. 【請求項２２】 水性注射剤のラパマイシン濃度が０.
    ２〜２ｍｇ／ｍｌである請求項１９記載のラパマイシン
    水性注射剤。
  23. 【請求項２３】 プロピレングリコールが水性注射剤の
    １０〜２５容量％を占める請求項１９記載のラパマイシ
    ン水性注射剤。
  24. 【請求項２４】 ポリオキシエチレンソルビタンエステ
    ルが水性注射剤の０.７５〜７.２重量％を占める請求項
    １９記載のラパマイシン水性注射剤。
  25. 【請求項２５】 ポリエチレングリコール４００が水性
    注射剤の７.５〜４５重量％を占める請求項１９記載の
    ラパマイシン水性注射剤。
  26. 【請求項２６】 水が溶液全体の３１〜８０容量％を占
    める請求項１９記載のラパマイシン水性注射剤。
  27. 【請求項２７】 １０〜２５容量％のプロピレングリコ
    ール、０.７５〜７.２重量％のポリオキシエチレンソル
    ビタンエステル、７.５〜４５重量％のポリエチレング
    リコール４００、および３１〜８０容量％の水の中に、
    ラパマイシンを０.２〜２ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する
    ことを特徴とするラパマイシン水性注射剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999063968A1 (fr) * 1998-06-10 1999-12-16 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations aqueuses contenant des medicaments faiblement solubles
JP2005537285A (ja) * 2002-07-30 2005-12-08 ワイス ラパマイシンヒドロキシエステルを含有する非経口製剤
JP2008525390A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 アバンテイス・フアルマ・エス・アー アゼチジン誘導体の注射可能又は経口送達可能な製剤
JP2021514352A (ja) * 2018-02-23 2021-06-10 バイオトロニック アクチェンゲゼルシャフト ４０−ｏ−環状炭化水素エステル及び関連構造のための非経口製剤材料及び方法

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5989591A (en) * 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) * 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
WO2001012633A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 American Home Products Corporation Water soluble sdz-rad esters
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1319008B1 (en) 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
CN100522967C (zh) 2002-02-01 2009-08-05 阿里亚德基因治疗公司 含磷化合物及其应用
PT1539157E (pt) 2002-09-18 2013-10-04 Univ Pennsylvania Rapamicina para utilização na inibição ou prevenção de neovascularização coroidal
US7585517B2 (en) * 2003-09-18 2009-09-08 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US8003122B2 (en) * 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7846940B2 (en) * 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
CA2602010A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Wyeth Oxepane isomer of 42-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
WO2006110601A2 (en) * 2005-04-07 2006-10-19 Nitromed, Inc. The genetic risk assessment in heart failure: impact of the genetic variation of nos3
US20090054381A1 (en) * 2005-10-04 2009-02-26 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
WO2007041680A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. The genetic risk assessment in heart failure: impact of genetic variation of beta 1 adrenergic receptor gly389arg polymorphism
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
EP1984010A4 (en) * 2006-02-17 2010-09-08 Nitromed Inc METHOD FOR USE OF HYDRALAZIN COMPOUNDS AND ISOSORBIDE DINITRATE OR ISOSORBIDE MONONITRATE
CA2645488C (en) 2006-03-23 2014-09-02 Macusight, Inc. Formulations comprising rapamycin and methods using same for vascular permeability-related diseases or conditions
EP2010169A4 (en) * 2006-04-10 2010-09-08 Nitromed Inc ASSESSMENT OF GENETIC RISK IN CARDIAC ERRORS: IMPACT OF THE GENETIC VARIATION OF THE POLYMORPHISM OF A G-PROTEIN BETA-3 SUB-UNIT
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) * 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US20100098770A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Manikandan Ramalingam Sirolimus pharmaceutical formulations
US9101541B2 (en) 2010-04-28 2015-08-11 Cadila Healthcare Limited Stable solid pharmaceutical matrix compositions of sirolimus
CN109431997B (zh) * 2018-12-20 2021-06-04 武汉科福新药有限责任公司 一种雷帕霉素局部注射制剂及其制备方法
CN114366715A (zh) * 2022-01-28 2022-04-19 严鹏科 雷帕霉素自微乳注射剂及其制备方法及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
EP0042816B1 (de) * 1980-06-19 1984-04-18 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Pigmentlegierungen
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
US5080899A (en) * 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999063968A1 (fr) * 1998-06-10 1999-12-16 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations aqueuses contenant des medicaments faiblement solubles
JP2005537285A (ja) * 2002-07-30 2005-12-08 ワイス ラパマイシンヒドロキシエステルを含有する非経口製剤
JP2010163466A (ja) * 2002-07-30 2010-07-29 Wyeth Llc ラパマイシンヒドロキシエステルを含有する非経口製剤
JP2008525390A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 アバンテイス・フアルマ・エス・アー アゼチジン誘導体の注射可能又は経口送達可能な製剤
JP2021514352A (ja) * 2018-02-23 2021-06-10 バイオトロニック アクチェンゲゼルシャフト ４０−ｏ−環状炭化水素エステル及び関連構造のための非経口製剤材料及び方法

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CN1109747A (zh) 1995-10-11
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HK1012231A1 (en) 1999-07-30
EP0649659B1 (en) 1998-10-14
DE69413921D1 (de) 1998-11-19

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