KR100852822B1 - 보툴리눔 신경독소를 포함하는 치료 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보툴리눔 신경독소 복합체 중에 천연으로 존재하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)으로부터 유래되 보툴리눔 신경독소, 또는 보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 화학적으로 변형되거나 또는 유전자 조작에 의하여 변형된 보툴리눔 신경독소를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 안정성이 우수하며, 인간 혈청 알부민을 사용하지 않고 제제화되는 것이 이롭다.
보툴리눔 신경독소, 보툴리눔 신경독소 복합체, 복합체화 단백질, 변형된 보툴리눔 신경독소

Description

보툴리눔 신경독소를 포함하는 치료 조성물{THERAPEUTIC COMPOSITION WITH A BOTULINUM NEUROTOXIN}
본 발명은 보툴리눔 신경독소 복합체 중에 천연으로 존재하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)으로부터 유래되 보툴리눔 신경독소, 또는 보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 화학적으로 변형되거나 또는 유전자 조작에 의하여 변형된 보툴리눔 신경독소를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 안정성이 우수하며, 인간 혈청 알부민을 사용하지 않고 제제화되는 것이 이롭다.
인간 기원의 알부민은 제약 조성물에 존재하는 단백질 활성 성분에 대한 벌크 담체 및 안정화제로서 사용되어 왔다. 알부민은 활성 성분의 접착력을 감소시키고, 변성을 감소시켜 제약 조성물내의 단백질성 활성 성분을 안정화시키는 것으로 예시되어 왔다. 또한, 알부민은 인간 환자에게 주사시 면역원성을 갖지 않는다.
그러나, 제약 조성물 중의 알부민의 사용에는 상당한 단점이 존재한다. 알부민은 특정의 안정한 바이러스, 프리온 또는 기타의 감염성 또는 병원성 화합물, 예를 들면 인간 전달성 해면체성 뇌병증(TSE)의 전달에 기인한다. 결론적으로, 인 간 혈청 알부민을 포함하는 제약 조성물의 조절에 대한 면밀한 조사가 증가되고 있다. 유사하게, 젤라틴은 알부민 대체물로서 단백질 활성 성분을 포함하는 특정의 제약 조성물에 사용되어 왔다. 포유동물 유래 단백질로서, 또한 젤라틴은 병원체 전달의 동일한 위험성을 갖는다. 그러므로, 포유동물 유래 단백질성 안정화제의 대체물에 대한 수요가 존재하고 있다.
보툴리눔 독소 복합체는 클로스트리디아 단백질의 혼합물로 이루어졌다. 이들은 각종 분자량을 갖는 적혈구응집소, 비독성, 비-혈구응집 단백질 (Mr 약 120,000) 및 신경독소 (Mr 약 150,000)이다. 이들은 식중독의 경우 경구 독성에 관여하는 산 안정성 복합체를 형성한다. 순수한 신경독소과는 달리, 복합체는 위장관내의 공격적인 환경을 견디어 신경독소의 장관 흡수를 가능케 하며, 이는 혈류계 또는 림프계를 통하여 표적 세포에 도달하게 되며, 여기서 신경전달물질 방출의 차단을 유도하게 된다. 그후 각종 자율 기능의 마비 및 정지가 수반된다. 중독된 환자는 호흡근 기능 상실로 인하여 사망하게 된다. 순수한 신경독소는 위장관에서 분해되어 장관에 흡수되지 않게 되기 때문에 섭취후 독성을 띠지 않는다. 비경구 투여시, 복합체가 조직에서 이의 성분으로 분해되어 표적 세포는 신경독소만을 흡수하기 때문에 신경독소 및 복합체의 치료 효과는 상이하지 않다.
현재, 보툴리눔 신경독소 A형을 포함하는 2 가지의 제품, BOTOX(등록상표) 및 DYSPORT(등록상표)는 안검연축, 편측안면 연축 및 연축 사경의 치료에 대하여 승인되었다. 보툴리눔 신경독소는 당업계에서는 근육긴장이상 또는 경직 근육에 직접 주사하며, 여기서 신경독소는 생리적 pH에서 복합체로부터 배출되며, 소정의 약리 효과를 나타낸다. 신경계의 기타의 질환(예, 경직, 편두통, 요통, 경추 질환, 과다침분비)을 치료하는 임상 시험이 현재 진행중이다. 보툴리눔 독소 복합체 A형(Mr 900,000)은 다양한 근육긴장이상의 요법에 대하여 승인되었다. 또한, 승인된 제픔은 다한증 및 뚜렷한 주름과 같은 미용 증상에 사용된다. 기타의 클로스트리듐 보툴리눔 독소 복합체(B, C1, D, E, F, G형)뿐 아니라, 화학적 변형 또는 유전자 조작에 의한 이들 클로스트리듐 보툴리눔 독소로부터 유래된 독소 또한 이들 요법에 적절하다.
BOTOX(등록상표) 및 DYSPORT(등록상표)는 모두 사용 직전의 재구성을 위하여 동결건조된 형태로 임상의에게 제공된다. 불행하게도 모든 환자 및 징후가 동일한 투여량을 필요로 하는 것은 아니다. 결국, 재구성된 조성물은 종종 차후의 사용을 위하여 냉동 또는 냉장시킨다. 이들은 재구성된 조성물에 대하여 효능 안정성이 평가되어 왔었다. BOTOX(등록상표)를 재구성하여 12 시간 냉장 보관할 경우, 효능의 44% 이상이 상실되는 것으로 관찰되었다. 또한, 재구성된 조성물을 -70℃로 냉동시킬 경우, 효능의 70%를 상실하게 된다. 문헌[Gartlan, M. G. and Hoffman, H. T. Crystalline preparation of botulinum toxin type A (Botox): Degradation in potency with storage, Otolaryngology - Head and Neck Surgery 102(2): 135-140 (1992)]. 이러한 불안정성으로 인하여 상당한 투여량 변형 및 폐기된 제품이 생성된다. 그러므로, 본 발명의 목적은 종래의 제제보다 더 우수한 취급 성질을 갖는 보툴리눔 독소의 안정한 액상의 냉동-건조된 제제를 개발 및 생산하고자 하는 것이다.
적혈구응집소 및 기타의 외인성 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 신경독소(A, B, C1, D, E, F 또는 G형)를 포함하는 신규한 제약 조성물이 개발되었다. 이는 독소의 함량을 감소시키지 않으면서 제약 제제의 총 단백질 부하를 감소시킨다. 본 출원인은 항원성 실험에서 A형의 시판품 및 B 내지 G형의 복합체와는 달리, 모든 유형의 순수한 신경독소가 항체의 형성을 전혀 유발시키지 않거나 또는 기껏해야 아주 조금 유발시킨다는 것을 발견하였다. 최근 개발된 약품(A, B, C1, D, E, F 또는 G형의 순수한 신경독소)의 치료적 용도에 대하여, 반복된 투여후조차도 항체로 인하여 요법의 실패가 발생하지 않는다.
그러나, 전술한 바와 같이, 제제에 대한 문제점이 야기되고 있다. 단백질성 활성 보툴리눔 독소의 경우 매우 불안정하다. 또한, 보툴리눔 독소 복합체는 표면 변성, 열 및 알칼리성 조건으로 인하여 변성되기가 매우 쉽다.
일반적으로 효소를 사용할 경우, 보툴리눔 독소(세포내 펩티다제)의 생물학적 활성은 적어도 부분적으로 이들의 3차원 입체형태에 의존하게 된다. 그래서, 보툴리눔 독소는 열, 다양한 약품, 표면 신장 및 표면 건조에 의하여 해독될 수 있다. 또한, 승인된 증상에 사용되는 희석된 독소 농도로 인하여, 적절한 안정화제가 존재하지 않을 경우 독소의 급속한 해독을 생성하는 것으로 공지되었다. 또한, 독소 안정성은 저장에 대한 유의적인 요인이 되었다. 그래서, 안정화제는 필수적이다. 오늘날까지, 안정성은 포유동물 유래 단백질 알부민 및 젤라틴 중의 제제에 의하여 달성되었다. 전술한 바와 같이, 포유동물 유래 단백질은 공여체로부터 담지된 특정의 안정한 바이러스, 프리온 또는 기타의 감염성 또는 병원성 화합물이 독소를 오염시킬 수 있다는 것이 우려된다.
또한, pH, 온도, 희석 및 진공 압력을 비롯한 동결 건조에 대한 조건은 독소를 해독하도록 작용한다. 오늘날까지, 포유동물 유래 단백질, 예컨대 젤라틴 및 혈청 알부민은 보툴리눔 독소를 안정화시키는데 있어서 어느 정도 성공적으로 사용되어 왔으며, 이는 표준의 안정화제가 된다.
예를 들면, 시판중인 보툴리눔 독소를 포함하는 제약 조성물 BOTOX(등록상표) (미국 캘리포니아주 얼빈에 소재하는 앨러갠, 인코포레이티드로부터 입수 가능)는 살균 진공 건조된 형태로 포장된 정제된 보툴리눔 독소 A형 복합체, 알부민 및 염화나트륨으로 이루어진다. BOTOX(등록상표)의 각각의 바이알은 방부제를 사용하지 않고 살균, 진공 건조된 형태의 약 100 단위(U)의 클로스트리듐 보툴리눔 독소 A형 복합체, 0.5 ㎎의 인간 혈청 알부민 및 0.9 ㎎의 염화나트륨을 포함한다.
당업계에는 단백질 조성물을 안정화시키고자 하는 요구가 많다. 문헌[Carpender et al., Interactions of Stabilizing Additives with Proteins During Freeze-Thawing and Freeze-Drying, International Symposium on Biological Product Freeze-Drying and Formulation, 24-26 Oct. 1990; Karger (1992), 225-239].
알부민 및 염화나트륨과 함께 부형제로서 이당류 셀로비오스의 사용은, 알부민만을 사용한 동결건조후의 독성(>75% 내지 >90% 회복)과 비교하여 이들 부형제를 사용한 결정형 보툴리눔 독소 A형의 동결건조후 독성 감소(10% 회복)를 나타낸다. 문헌[Goodnough et al., Stabilization of Botulinum Toxin Type A During Lyophilization, App & Envir. Micro. 58 (10) 3426-3428 (1992)].
또한, 당류(예컨대 글루코스 또는 글루코스 중합체) 또는 탄수화물을 포함하는 단백질 제제는 안정한 것으로 알려져 있지 않은데, 이는 단백질 및 글루코스가 서로 반응하고, 글루코스 및 글루코스 중합체의 환원 성질로 인하여 Maillard 분해되는 것으로 입증되었다. 반대로, 알콜, 예를 들면 이노시톨, 만니톨은 비환원성이며, 이는 동결건조 중에 단백질을 안정화시키기 위한 냉동보호제 부형제로서 오랜 동안 사용되어 왔다.
보툴리눔 독소의 불안정성 및 포유동물 유래 안정화제 및 다당류의 수반된 위험성으로 인하여 적절한 단백질 안정화제는 지속적으로 제제 과학자들에 대한 목적이 되고 있다.
개요
본 발명은 보툴리눔 독소 또는, 화학적 변형에 의하여 또는 유전자 조작에 의하여 보툴리눔 독소로부터 유래한 독소를 포함하는 제약 조성물 중의 포유동물 유래 단백질에 대한 비-단백질성 대체물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 신규한 제제는 인간 환자에게 주사시 면역원성이 낮아야 하며, 바람직하게는 무시할 정도가 되어야 한다.
그러므로, 본 발명이 포함하고자 하는 것은 특히 하기와 같이 요약할 수 있다:
보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 A, B, C1, D, E, F 또는 G형 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)으로부터 유래되는 보툴리눔 신경독소 또는 2종 이상의 보툴리눔 신경독소의 혼합물 및
수용액 중에서의 보툴리눔 신경독소의 생물학적 활성을 유지하는 비-단백질성 안정화제
를 포함하는 제약 조성물.
보툴리눔 신경독소가 화학적으로 변형되거나 또는 유전자 조작에 의하여 변형된 것이거나, 또는 이의 혼합물인 제약 조성물.
비-단백질성 안정화제가 하나 이상의 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
pH 완충제를 포함하는 제약 조성물.
상기 pH 완충제가 아세트산나트륨인 제약 조성물.
냉동보호제를 포함하는 제약 조성물.
상기 냉동보호제가 폴리알콜인 제약 조성물.
상기 폴리알콜이 하나 이상의 이노시톨, 만니톨 및 소르비톨로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
냉동-건조된 제약 조성물.
비-단백질성 제제가 히알루론산이며, 냉동-건조된 제약 조성물.
히알루론산을 포함하며, 냉동-건조된 제약 조성물.
인간을 비롯한 동물에게 보툴리눔 신경독소 요법 또는 치료가 필요한 상태의 치료에 유효한 양으로 투여하기 위한 제약 조성물.
보툴리눔 신경독소 요법 또는 치료가 필요한 상태가 미용 상태, 안검연축, 편측안면 연축, 연축 사경, 경직, 근육긴장이상, 편두통, 요통, 경추 질환, 사시, 다한증 및 과다침분비로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
상기 미용 상태가 뚜렷한 주름인 제약 조성물.
또한, 보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 A, B, C1, D, E, F 또는 G형 클로스트리듐 보툴리눔으로부터 유래되는 보툴리눔 신경독소 또는 2종 이상의 보툴리눔 신경독소의 혼합물 및
수용액 중에서의 보툴리눔 신경독소의 생물학적 활성을 유지하는 비-단백질성 안정화제
를 포함하는 보툴리눔 신경독소 제제.
상기 보툴리눔 신경독소가 화학적으로 변형되거나 또는 유전자 조작에 의하여 변형된 것이거나, 또는 이의 혼합물인 보툴리눔 신경독소 제제.
상기 비-단백질성 안정화제가 하나 이상의 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되는 것인 보툴리눔 신경독소 제제.
상기 수용액이 pH 완충제를 포함하는 것인 보툴리눔 신경독소 제제.
상기 pH 완충제가 아세트산나트륨인 보툴리눔 신경독소 제제.
포유동물 유래 단백질성 안정화제를 함유하지 않는 보툴리눔 신경독소 제제.
포유동물 유래 단백질성 안정화제, 알부민 및 젤라틴을 함유하지 않는 보툴리눔 신경독소 제제.
상기 비-단백질성 안정화제가 히알루론산이며, 냉동-건조된 보툴리눔 신경독 소 제제.
히알루론산을 포함하며, 냉동-건조된 보툴리눔 신경독소 제제.
또한, 보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 A, B, C1, D, E, F 또는 G형 클로스트리듐 보툴리눔으로부터 유래되는 보툴리눔 신경독소 또는 2종 이상의 보툴리눔 신경독소의 혼합물을 안정화시키는 방법으로서, 신경독소의 생물학적 활성을 유지하는 유효량의 비-단백질성 안정화제를 수용액 중에서 신경독소와 혼합하는 것을 포함하는 안정화 방법.
상기 보툴리눔 신경독소가 화학적으로 변형되거나 또는 유전자 조작에 의하여 변형된 것이거나, 또는 이의 혼합물인 방법.
상기 비-단백질성 안정화제가 하나 이상의 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되는 것인 방법.
상기 수용액이 pH 완충제를 포함하는 것인 방법.
상기 pH 완충제가 아세트산나트륨인 방법.
상기 수용액이 냉동보호제를 포함하는 것인 방법.
상기 수용액이 냉동-건조된 것인 방법.
상기 비-단백질성 안정화제가 히알루론산이고, 상기 수용액이 냉동-건조된 것인 방법.
상기 수용액이 히알루론산을 포함하며, 냉동-건조된 것인 방법.
또한, 보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 A, B, C1, D, E, F 또는 G형 클로스트리듐 보툴리눔으로부터 유래되는 보툴리눔 신경독소 또는 2종 이상의 보툴리눔 신경독소의 혼합물을, 수용액 중에서의 보툴리눔 신경독소의 생물학적 활성을 유지하는 비-단백질성 안정화제와 혼합하여 포함하는 조성물을 보툴리눔 신경독소 요법 또는 치료가 필요한 상태의 치료가 요구되는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 신경독소 요법 또는 치료가 필요한 상태의 치료 방법.
상기 보툴리눔 신경독소가 화학적으로 변형되거나 또는 유전자 조작에 의하여 변형된 것이거나, 또는 이의 혼합물인 방법.
상기 비-단백질성 안정화제가 하나 이상의 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되는 것인 방법.
상기 수용액이 pH 완충제를 포함하는 것인 방법.
상기 pH 완충제가 아세트산나트륨인 방법.
상기 수용액이 냉동보호제를 포함하는 것인 방법.
상기 냉동보호제가 폴리알콜인 방법.
상기 폴리알콜이 하나 이상의 이노시톨, 만니톨 및 소르비톨로부터 선택되는 것인 방법.
상기 비-단백질성 안정화제가 히알루론산이고, 상기 조성물이 냉동-건조된 것인 방법.
상기 수용액이 히알루론산을 포함하며, 상기 조성물이 냉동-건조된 것인 방법.
상기 보툴리눔 신경독소 요법 또는 치료가 필요한 상태가 미용 상태, 안검연 축, 편측안면 연축, 연축 사경, 경직, 편두통, 요통, 경추 질환, 사시, 다한증, 과다침분비 및 근육긴장이상으로부터 선택되는 것인 방법.
상기 미용 상태가 뚜렷한 주름인 방법.
또한, 미용 상태를 치료하기 위한 상기 보툴리눔 신경독소 제제의 용도.
보툴리눔 신경독소 요법이 필요한 상태에 대한 약제의 제조를 위한 상기 보툴리눔 신경독소 제제의 용도.
용어 정의
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 하기에서 설명한 단어 또는 용어는 하기와 같은 정의를 갖는다.
"제약 조성물"은 활성 성분, 이 경우 보툴리눔 독소, 또는 적혈구응집소 단백질이 없는 보툴리눔 독소, 또는 화학적 변형에 의하여 또는 유전자 조작에 의하여 보툴리눔 독소로부터 유래된 독소는 포유동물 유래 단백질을 제외한 물질에 의하여 안정화되는 제제이다. 상기 제약 조성물은 인간 환자에게 진단 또는 치료 투여(즉, 근육내 또는 피하 주사에 의하여)에 적절할 수 있다. 제약 조성물은 동결건조 또는 진공 건조, 재구성될 수 있거나 또는 용액 형태가 될 수 있다. 보툴리눔 독소 활성 성분은 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C1, D, E, F 또는 G 중 하나가 될 수 있으며, 이들 모두는 천연의 신경독소, 또는 화학적으로 변형되거나 또는 유전자 조작에 의하여 변형된 신경독소에 존재하는 복합체화 단백질을 함유하지 않도록 추가로 변형될 수 있다.
"치료 제제"라는 것은 말초 근육의 과다활동(즉, 경직)이 발생하기 쉬운 상태와 같은 상태를 치료/완화시키기 위한 제제의 능력을 의미한다.
"안정화시키는", "안정화시키다" 또는 "안정화"라는 것은 활성 성분, 즉, 보툴리눔 독소, 또는 재구성된 또는 수용액 제약 조성물 중에 존재하는 화학적 변형에 의하여 또는 유전자 조작에 의하여 보툴리눔 독소로부터 유래된 독소는, 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소가 제약 조성물에 혼입되기 이전에 갖는 독성의 약 20% 초과 내지 약 100%까지를 갖는다는 것을 의미한다.
"냉동보호제"라는 것은 활성 성분, 즉, 보툴리눔 독소, 또는 재구성된 또는 수용액 제약 조성물 중에 존재하는 화학적 변형에 의하여 또는 유전자 조작에 의하여 보툴리눔 독소로부터 유래된 독소는, 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소가 제약 조성물에 냉동-건조되기 이전에 갖는 독성의 약 20% 초과 내지 약 100%까지를 갖는 부형제를 의미한다.
"pH 완충제"라는 것은 조성물, 용액 등의 pH값을 소정의 pH 수치로 또는 특정의 pH 범위로 조절할 수 있는 화학 물질을 의미한다.
"폴리알콜"이라는 것은 1 개 초과의 히드록실 작용기는 지니나 카르보닐 작용기는 갖지 않는 (예를 들면 당 화합물에서) 지방족 또는 지환족 탄수화물을 의미한다.
"포유동물 유래 단백질 안정화제를 함유하지 않는"이라는 것은 조성물 또는 제제가 포유동물 단백질로부터 유래된 검출 가능한 함량의 안정화제를 함유하지 않는다는 것을 의미한다.
"화학적 변형"이라는 것은 화학 반응 등에 의하여 임의의 혈청형의 천연 보툴리눔 독소를 변형시키기 위한 당업계에 공지된 방법을 의미하며, 특히 이는 보툴리눔 독소의 아미노산의 치환, 결실, 삽입, 추가 또는 단백질 합성후 변형을 의미한다.
"유전자 조작"이라는 것은 보툴리눔 독소를 암호화하기 위한 유전자 또는 DNA 또는 RNA와 같은 각각의 핵산을 변형시켜 임의의 혈청형의 천연 보툴리눔 독소를 변형시키기 위한 것으로 당업계에 공지된 방법을 의미한다.
설명
본 발명은 안정한 신경독소 함유 제약 조성물이 비-단백질성 안정화제를 혼입시켜, 특히 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 혼입시켜 임의의 포유동물 유래 단백질 또는 공여체 풀 (pool) 알부민을 사용하지 않고 배합될 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 본 발명은 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 2종 이상의 혼합물로 제제화된 보툴리눔 독소 조성물의 개발에 관한 것이다. 이러한 조성물은 괄목할만한 안정성을 갖는 더 안전한 조성물이다.
다행스럽게도, 본 발명의 조성물은 보툴리눔 독소, 또는 화학적 변형에 의하여 또는 유전자 조작에 의하여 보툴리눔 독소로부터 유래된 독소가 포유동물 유래 단백질성 안정화제 중에 제제화되지 않는다는 점에서 중요하다. 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글리콜 제제 또는 이의 혼합물, 특히 pH 완충제, 특히 아세트산나트륨 완충제 및/또는 냉동보호제를 혼입한 것은 제약 조성물의 안정도 및 가용 저장 수명을 증가시키는 작용을 할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 제약 조성물 또는 제제는 포유동물 유래 단백질성 안정화제를 함유하지 않을 뿐 아니라 임의의 안정한 단백질을 함유하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명은 제약 조성물만에 한정되지 않고, 보툴리눔 독소 조성물, 또는 화학적 변형에 의하여 또는 유전자 조작에 의하여 보툴리눔 독소로부터 유래된 독소의 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 혼합물을 조성물에 혼입시킴으로써, 보툴리눔 독소, 또는 화학적 변형에 의하여 또는 유전자 조작에 의하여 보툴리눔 독소로부터 유래된 독소를 안정화시킨다. 또한, pH 완충제를 제약 조성물에 혼입하여 pH를 안정화시키고, 재구성된 독소의 저장 수명에 기여하게 되며 및/또는 냉동보호제를 제약 조성물에 포함시켜 냉동-건조 안정성 및 저장 수명을 증가시켜 안정도를 개선시킬 수 있다.
성질 및 함량면에서 pH 완충제는 본 발명의 조성물 또는 제제의 pH를 안정화시키거나, 또는 약 4 내지 약 7.5 범위내의 수치로 조절할 수 있는 것이 바람직하다. pH 완충제의 적절한 예로는 구연산염, 인산염, 특히 아세트산염 완충제 시스템, 특히 아세트산나트륨 완충제 시스템이 될 수 있다. 놀랍게도, 아세트산염 완충제를 본 발명의 조성물 또는 제제에 사용하고, 상기 조성물 또는 제제를 냉동-건조시킬 경우, 아세트산염은 냉동-건조 중에 조성물 또는 제제로부터 제거될 수 있으며, 조성물 또는 제제를 재구성 또는 해동시킨 후 약 중성의 pH (약 6.5 내지 약 7.5 범위내)를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 치료를 필요로 하는 인간 또는 환자에게 조성물 또는 제제를 투여할 경우, 특히 근육에 주사할 경우, (거의) 중성인 보툴리눔 독소 조성물 또는 제제는 산성의 pH, 예를 들면 4의 pH를 갖는 조성물 또는 제제 각각보다 통증이 덜하기 때문에 이롭다.
본 발명의 상세한 구체예는 보툴리눔 독소, 또는 화학적 변형에 의하여 또는 유전자 조작에 의하여 보툴리눔 독소로부터 유래된 독소 및 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글리콜을 포함하는, 인간 환자에게 주사하기에 적절한 제약 조성물이 될 수 있으며, 이러한 조성물은 임의로 적절한 pH 완충제, 특히 아세트산나트륨 완충제 및/또는 냉동보호제 폴리알콜에 의하여 pH가 안정화된다.
제약 조성물은 치료 효능을 얻기 위하여 인간 환자에게 투여하기에 적절하며, 신경독소는 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C1, D, E, F 및 G 중 하나, 바람직하게는 천연의 신경독소, 또는 화학적 변형된 또는 유전자 조작에 의하여 변형된 신경독소에 존재하는 복합체화 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 독소가 될 수 있다. 변형된 신경독소는 마찬가지로 보툴리눔 신경독소와 함께 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않는다.
화학적 변형 또는 유전자 조작으로 인한 보툴리눔 신경독소으로부터 유래한 신경독소의 변형은 신경독소 단백질의 각각의 부분에, 예를 들면 신경독소 분자의 중쇄 부분 및/또는 경쇄 부분에 위치할 수 있다. 이중에는 하나의 변형 또는 이보다 많은 변형이 존재하게 될 수 있다. 보툴리눔 신경독소으로부터 유래한 신경독소 단백질의 중쇄는 천연의 신경독소와 비교할 경우 신경독소가 신경 세포에 결합하는 친화도를 감소 또는 증가시킬 수 있는 1종 이상의 변형을 포함한다. 이와 같이 변형된 신경독소는 신경독소의 아미노산, 바람직하게는 신경독소의 중쇄의 하나 이상의 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입 및/또는 추가 및/또는 단백질합성후 변형을 포함할 수 있다.
제약 조성물이 신경독소 활성 성분 이외에 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글리콜 안정화제만을 포함하는지의 여부와는 상관 없이, 제약 조성물은 약 +8℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 보관시 6 개월, 1 년, 2 년, 3 년 및/또는 4 년의 기간 동안 실질적으로 불변하는 효능을 보유한다. 또한, 표시한 제약 조성물은 재구성시 약 20% 내지 약 100%의 효능 또는 회복율을 지닐 수 있다.
본 발명의 범위내의 제약 조성물은 신경독소 및 히알루론산을 포함할 수 있다. 히알루론산은 신경독소를 안정화시킨다. 본 명세서에 개시된 제약 조성물은 재구성시 또는 주사시 약 4 내지 7.5의 pH를 지닐 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 중의 히알루론산은 200 U/㎖ 보툴리눔 독소 용액중 1 ㎖당 0.1 내지 10 ㎎, 특히 1 ㎎의 히알루론산의 함량으로 보툴리눔 독소와 혼합되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 용액은 1 내지 100 mM, 특히 10 mM 아세트산나트륨 완충제를 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에서, 조성물은 냉동보호제로서 폴리알콜을 포함할 수 있다. 사용 가능한 폴리알콜의 예로는 이노시톨, 만니톨 및 기타의 비환원성 알콜 등이 있다.
본 발명의 조성물 또는 제제는 냉동보호제로서 종종 사용되는 폴리히드록시 화합물 또는 트레할로스 또는 말토트리오스 또는 관련 당을 함유하지 않는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 제약 조성물 중의 폴리비닐피롤리돈은 200 U/㎖ 보툴리눔 독소 용액 중의 1 ㎖당 10 내지 500 ㎎, 특히 100 ㎎의 폴리비닐피롤리돈의 함량으로 보툴리눔 독소와 혼합되는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 조성물은 1 내지 100 mM, 특히 10 mM의 아세트산나트륨 완충제를 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물 중의 폴리에틸렌글리콜은 200 U/㎖ 보툴리눔 독소 용액 중의 1 ㎖당 10 내지 500 ㎎, 특히 100 ㎎ 폴리에틸렌글리콜의 함량으로 보툴리눔 독소와 혼합되는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 용액은 1 내지 100 mM, 특히 10 mM의 아세트산나트륨 완충제를 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
그래서, 본 발명은 히알루론산 안정화제 또는 폴리비닐피롤리돈 안정화제 또는 폴리에틸렌글리콜 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 제제화된 보툴리눔 독소를 포괄한다. 또한, 이러한 제약 조성물은 아세트산나트륨 완충제 시스템 및/또는 알콜 냉동보호제를 포함할 수 있다. 하기의 실시예는 예시를 위하여 제시하는 것일 뿐, 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 제제 또는 제약 조성물은 보툴리눔 신경독소 요법 또는 치료를 표시한 상태를 치료하는데 유용하다. 한 구체예에서, 이는 주름 및 뚜렷한 주름과 같은 미용 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 또다른 구체예에서, 안검연축, 편측안면 연축, 연축 사경, 경직, 편두통, 요통, 경추 질환, 사시, 다한증, 과다침분비 및 근육긴장이상으로부터 선택된 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제 또는 조성물은 보툴리눔 신경독소 요법이 필요한 상태를 위한 약제의 제조에 사용되며, 이러한 상태는 미용 상태, 안검연축, 편측안면 연축, 연축 사경, 경직, 편두통, 요통, 경추 질환, 사시, 다한증, 과다침분비 및 근육긴장이상으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제 또는 조성물을 사용하여 치료 가능한 추가의 의학적 상태의 예로는 양성 경련, 본태성 떨림, 미코미아(mykomia), 신경성 근 비대, 구개근경련, 척수 근간대경련, 연합운동/뇌신경 VII 질환, 두언(Duanne)의 눈 후퇴 증후군, 안진, 각막 보호를 위한 치료적 안검하수증, 진동시, 연축성 발성부진, 육아종, 부적절한 가성(puberophonia), 후 성문부 협착, 재평형, 말더듬, TEP 부전, 본태 음성 떨림, 성대 틱, 윤상인두, 이갈이, 교근 비대, 병적 비만, 이완 불능증, 항문 열창, 항문 연축증, 난치성 딸꾹질, 심한 변비, 항문직장 통증, 위마비, 양성 항문 질환, 식도 게실증, 오디 괄약근, 미각 눈물, 타액류, 무타액증, 침흘림, 이하선 치루, 프레이 증후군, 타액 분비 과다, 배뇨근-괄약근 협동장애, 과활동성 방광, 질경련, 요폐, 과다형성, 양성 과다형성, 긴장성 두통, 경성 두통, 근막 동통, 눈뜨기 행위 상실증, 안면 신경 마비에 대한 2차 연합운동, 성대문 차단에 따른 말더듬, 체취, 내인성 비염 등이 있다.
실시예
본 발명의 보툴리눔 독소 제제 및 이의 제약 조성물 및 이를 사용한 치료 방법은 본 명세서에서 청구한 바와 같은 "전체로서 보호받고자 하는 사항"을 명백하지 않게 하는, 독특하고 이로운 특징을 예시한다. 보툴리눔 독소 제제 및 이의 제약 조성물은 표준의 허용된 신뢰성 있는 테스트 절차로 하기와 같은 중요한 성질 및 특징을 나타낸다.
실시예 1
보툴리눔 독소 제제
클로스트리듐 보툴리눔 A형으로부터의 순수한 신경독소는 DasGupta & Sathyamoorthy의 방법에 기초한 방법으로 얻었다. 클로스트리듐 보툴리눔 A형을 2% 프로테오스 펩톤, 1% 이스트 추출물, 1% 글루코스 및 0.05% 티오글리콜산나트륨으로 이루어진 배지 중에서 20 ℓ 발효기내에서 배양시켰다. 72 시간 성장후, 3 N 황산(최종 pH=3.5)을 첨가하여 독소를 침전시켰다. 침전되고 원심분리한 바이오매스를 0.2 M 인산나트륨 완충제로 pH 6.0에서 추출하였다.
프로타민 설페이트를 사용한 침전에 의하여 핵산을 제거한 후, 황산암모늄을 첨가하여 독소를 침전시켰다. 침전물을 용해시키고, 50 mM 인산나트륨에 대하여 pH 6.0에서 투석시킨 후, 이를 동일한 pH에서 DEAE-Sephadex(등록상표) 컬럼에 결합시키고, 150 mM NaCl로 용출시켰다. 그후, 50 mM Tris/HCl 완충제로 pH 7.9에서 평형화된 QAE-Sephadex(등록상표) 컬럼상에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 독소를 NaCl 구배로 용출시켰다. 최종 단계에서, 독소를 SP-Sephadex(등록상표)상에서 pH 7.0에서 크로마토그래피로 처리하였다. 이와 같은 경우, 결합된 독소를 NaCl 구배(0-300 mM)를 사용하여 컬럼으로부터 용출시켰다. 정제된 독소를 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의하여 분석하였으며, 순도는 95+/-5%로 나타났다. 마우스 LD50 분석으로 생물학적 활성을 측정하였으며, 1 LD50 단위는 4.8 pg의 단백질에 해당한다.
실시예 2
히알루론산을 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 증류수 1 ㎖당 200 U 보툴리눔 독소 제제 및 1 ㎎ 히알루론산을 포함하는 용액을 제제하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 3
히알루론산 및 아세트산나트륨 완충제를 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 증류수 1 ㎖당 200 U 보툴리눔 독소 제제 및 1 ㎎ 히알루론산을 포함하는 용액을 제조하였으며, 10 mM 아세트산나트륨 완충제를 첨가하여 4.5, 5.0 및 5.5의 pH로 조절하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 4
보툴리눔 독소 제제 안정도 측정
실시예 2의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 두 제제는 동일한 활성을 갖는다. 24 시간 및 48 시간에서, 실시예 2의 제제의 안정도는 HSA 제제의 것에 유사하며, 손실은 두 샘플 모두에서 발생한 초기 활성의 5% 미만이었다.
실시예 5
다양한 pH에서의 보툴리눔 독소 제제 안정도 측정
실시예 3의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 모든 pH 점에서의 본 발명의 제제 및 HSA 제제는 동일한 활성을 갖는다. pH 4.5 제제는 6일째에서 활성의 약 50% 손실을 나타냈다. pH 5.0 및 5.5 제제는 6일째에서 모든 활성을 손실하였다.
실시예 6
다양한 pH 및 동결건조에서의 보툴리눔 독소 제제의 안정도 측정
실시예 3의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, pH 4.5에서의 본 발명의 제제는 HSA 제제와 동일한 활성을 갖는다. 보다 중요한 것은 동결건조시 활성 손실이 검출되지 않았다는 점이다.
실시예 7
폴리비닐피롤리돈을 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 증류수 1 ㎖당 200 U 보툴리눔 독소 제제 및 100 ㎎ 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 용액을 제조하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 8
폴리비닐피롤리돈 및 아세트산나트륨 완충제를 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 증류수 1 ㎖당 200 U 보툴리눔 독소 제제 및 100 ㎎ 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 용액을 제조하였으며, 10 mM 아세트산나트륨 완충제를 첨가하여 4.5, 5.0 및 5.5의 pH로 조절하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 8A
폴리비닐피롤리돈, 만니톨 및 아세트산나트륨 완충제를 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 증류수 1 ㎖당 200 U 보툴리눔 독소 제제, 100 ㎎ 폴리비닐피롤리돈 및 20 ㎎ 만니톨을 포함하는 용액을 제조하였으며, 10 mM 아세트산나트륨 완충제를 첨가하여 4.5, 5.0 및 5.5의 pH로 조절하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 8B
폴리비닐피롤리돈, 소르비톨 및 아세트산나트륨 완충제를 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 증류수 1 ㎖당 200 U 보툴리눔 독소 제제, 100 ㎎ 폴리비닐피롤리돈 및 20 ㎎ 소르비톨을 포함하는 용액을 제조하였으며, 10 mM 아세트산나트륨 완충제를 첨가하여 4.5, 5.0 및 5.5의 pH로 조절하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 9
보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 7의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 두 제제 모두 동일한 활성을 갖는다.
실시예 10
다양한 pH에서 보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 8의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 모든 pH 점에서의 본 발명의 제제 및 HSA 제제는 동일한 활성을 갖는다. pH 4.5 및 5.0 제제뿐 아니라 HSA 제제는 제제화 24 시간 이내에 활성 손실을 나타내지 않았다. pH 5.5 제제는 24 시간 이내에 HSA 및 기타의 제제에 비하여 20% 활성을 손실하였다.
실시예 10A
다양한 pH에서 보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 8A의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 모든 pH 점에서의 본 발명의 제제 및 HSA 제제는 동일한 활성을 갖는다. pH 4.5, 5.0 및 5.5 제제뿐 아니라 HSA 제제는 제제화 24 시간 이내에 활성 손실을 나타내지 않았다.
실시예 10B
다양한 pH에서 보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 8B의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 모든 pH 점에서의 본 발명의 제제 및 HSA 제제는 동일한 활성을 갖는다. pH 4.5, 5.0 및 5.5 제제뿐 아니라 HSA 제제는 제제화 24 시간 이내에 활성 손실을 나타내지 않았다.
실시예 11
다양한 pH에서 및 동결건조에서 보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 8의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 모든 pH 점에서의 본 발명의 제제 및 HSA 제제는 동일한 활성을 갖는다. 보다 중요하게는 모든 제제에 대한 동결건조에서는 6 개월 이하 동안 10% 미만의 활성 손실이 검출되었다.
실시예 11A
다양한 pH에서 및 동결건조에서 보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 8A의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 모든 pH 점에서의 본 발명의 제제 및 HSA 제제는 동일한 활성을 갖는다. 보다 중요하게는 모든 제제에 대한 동결건조에서는 6 개월 이하 동안 10% 미만의 활성 손실이 검출되었다.
실시예 11B
다양한 pH에서 및 동결건조에서 보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 8B의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 모든 pH 점에서의 본 발명의 제제 및 HSA 제제는 동일한 활성을 갖는다. 보다 중요하게는 모든 제제에 대한 동결건조에서는 6 개월 이하 동안 10% 미만의 활성 손실이 검출되었다.
실시예 12
폴리에틸렌글리콜을 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 증류수 1 ㎖당 200 U 보툴리눔 독소 제제 및 100 ㎎ 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 용액을 제조하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 12A
폴리에틸렌글리콜 및 만니톨을 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 증류수 1 ㎖당 200 U 보툴리눔 독소 제제, 100 ㎎ 폴리에틸렌글리콜 및 20 ㎎ 만니톨을 포함하는 용액을 제조하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 12B
폴리에틸렌글리콜 및 소르비톨을 포함하는 최종 제약 조성물
실시예 1의 정제된 신경독소를 사용하여 200 U 보툴리눔 독소 제제, 100 ㎎ 폴리에틸렌글리콜 및 20 ㎎ 소르비톨을 포함하는 용액을 제조하였다. 이 용액을 바이알에 분배하였다.
실시예 13
보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 12의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 두 제제 모두 동일한 활성을 갖는다.
실시예 14
보툴리눔 독소 제제 안정도의 측정
실시예 12A 및 12B의 제제를 제조하고, 이를 인간 혈청 알부민(HSA) 중에서 제제화시킨 보툴리눔 독소에 대하여 비교하였다. 제제화할 경우, 본 발명의 제제 및 HSA 제제는 모두 동일한 활성을 갖는다. 본 발명의 제제뿐 아니라 HSA 제제는 제제화 24 시간 이내에 20% 미만의 활성 손실을 나타냈다.
실시예 15
보툴리눔 독소 제약 조성물의 용도
안검연축의 치료에 대하여 50 세 여성을 조사하였다. 히알루론산을 포함하는 약 10 U 내지 약 20 U의 실시예 3의 보툴리눔 독소 제제를 환자에게 근육내 주사하였다. 1 내지 7일 이내에, 안검연축 증상이 완화되었으며, 증상의 완화는 적어도 약 2 내지 약 6 개월 정도 지속되었다.
실시예 16
보툴리눔 독소 제약 조성물의 용도
안검연축의 치료에 대하여 50 세 여성을 조사하였다. 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 약 10 U 내지 약 20 U의 실시예 8의 보툴리눔 독소 제제를 환자에게 근육내 주사하였다. 1 내지 7일 이내에, 안검연축 증상이 완화되었으며, 증상의 완화는 적어도 약 2 내지 약 6 개월 정도 지속되었다.
실시예 17
보툴리눔 독소 제약 조성물의 용도
안검연축의 치료에 대하여 50 세 여성을 조사하였다. 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 약 10 U 내지 약 20 U의 실시예 12의 보툴리눔 독소 제제를 환자에게 근육내 주사하였다. 1 내지 7일 이내에, 안검연축 증상이 완화되었으며, 증상의 완화는 적어도 약 2 내지 약 6 개월 정도 지속되었다.
실시예 18
보툴리눔 독소 제약 조성물의 용도
안검연축의 치료에 대하여 50 세 여성을 조사하였다. 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 약 10 U 내지 약 20 U의 실시예 12A의 보툴리눔 독소 제제를 환자에게 근육내 주사하였다. 1 내지 7일 이내에, 안검연축 증상이 완화되었으며, 증상의 완화는 적어도 약 2 내지 약 6 개월 정도 지속되었다.
실시예 19
보툴리눔 독소 제약 조성물의 용도
안검연축의 치료에 대하여 50 세 여성을 조사하였다. 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 약 10 U 내지 약 20 U의 실시예 12B의 보툴리눔 독소 제제를 환자에게 근육내 주사하였다. 1 내지 7일 이내에, 안검연축 증상이 완화되었으며, 증상의 완화는 적어도 약 2 내지 약 6 개월 정도 지속되었다.

Claims (46)

  1. 보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 A, B, C1, D, E, F 또는 G형 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)으로부터 유래되는 보툴리눔 신경독소 또는 2종 이상의 보툴리눔 신경독소의 혼합물 및
    수용액 중에서의 보툴리눔 신경독소의 생물학적 활성을 유지하는 비-단백질성 안정화제인 폴리비닐피롤리돈
    을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 보툴리눔 신경독소가 아미노산의 치환, 결실, 삽입, 추가 또는 단백질합성후 변형을 포함하는 제약 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, pH 완충제를 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 pH 완충제가 아세트산나트륨인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 이노시톨, 만니톨 및 소르비톨로부터 선택되는 하나 이상의 냉동보호제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제6항에 있어서, 냉동-건조된 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 냉동-건조된 제약 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 냉동-건조된 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 인간을 비롯한 동물에게 보툴리눔 신경독소 요법 또는 치료가 필요한 상태의 치료에 유효한 양으로 투여하기 위한 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 보툴리눔 신경독소 요법 또는 치료가 필요한 상태가 미용 상태, 안검연축, 편측안면 연축, 연축 사경, 경직, 근육긴장이상, 편두통, 요통, 경추 질환, 사시, 다한증 및 과다침분비로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 미용 상태가 뚜렷한 주름인 제약 조성물.
  15. 보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 A, B, C1, D, E, F 또는 G형 클로스트리듐 보툴리눔으로부터 유래되는 보툴리눔 신경독소 또는 2종 이상의 보툴리눔 신경독소의 혼합물 및
    수용액 중에서의 보툴리눔 신경독소의 생물학적 활성을 유지하는 비-단백질성 안정화제인 폴리비닐피롤리돈
    을 포함하는 보툴리눔 신경독소 제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소가 아미노산의 치환, 결실, 삽입, 추가 또는 단백질합성후 변형을 포함하는 보툴리눔 신경독소 제제.
  17. 삭제
  18. 제15항에 있어서, 상기 수용액이 pH 완충제를 포함하는 것인 보툴리눔 신경독소 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 pH 완충제가 아세트산나트륨인 보툴리눔 신경독소 제제.
  20. 제15항에 있어서, 알부민 및 젤라틴을 함유하지 않는 보툴리눔 신경독소 제제.
  21. 제18항에 있어서, 알부민 및 젤라틴을 함유하지 않는 보툴리눔 신경독소 제제.
  22. 제15항에 있어서, 냉동-건조된 보툴리눔 신경독소 제제.
  23. 제19항에 있어서, 냉동-건조된 보툴리눔 신경독소 제제.
  24. 보툴리눔 신경독소와 복합체를 자연적으로 형성하는 복합체화 단백질을 함유하지 않으며 A, B, C1, D, E, F 또는 G형 클로스트리듐 보툴리눔으로부터 유래되는 보툴리눔 신경독소 또는 2종 이상의 보툴리눔 신경독소의 혼합물을 안정화시키는 방법으로서, 신경독소의 생물학적 활성을 유지하는 비-단백질성 안정화제인 폴리비닐피롤리돈 유효량을 수용액 중에서 신경독소와 혼합하는 것을 포함하는 안정화 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소가 아미노산의 치환, 결실, 삽입, 추가 또는 단백질합성후 변형을 포함하는 방법.
  26. 삭제
  27. 제24항에 있어서, 상기 수용액이 pH 완충제를 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 pH 완충제가 아세트산나트륨인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 상기 수용액이 이노시톨, 만니톨 및 소르비톨로부터 선택되는 하나 이상의 냉동보호제를 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 수용액이 냉동-건조된 것인 방법.
  31. 제24항에 있어서, 상기 수용액이 냉동-건조된 것인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 수용액이 냉동-건조된 것인 방법.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 제15항, 제16항 및 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 미용 상태를 치료하기 위한 보툴리눔 신경독소 제제.
  46. 제15항, 제16항 및 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 신경독소 요법이 필요한 상태에 대한 약제의 제조를 위한 보툴리눔 신경독소 제제.
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