JP2022521237A - 振戦治療のためのボツリヌス神経毒素の新規用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、振戦治療におけるボツリヌス神経毒素の新規用途に関し、特にボツリヌス神経毒素を前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与することを含む上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素に関し、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に２～６Ｕの範囲の用量で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。【選択図】なし
Description
本発明は振戦治療のためのボツリヌス神経毒素の新規用途、特に、本態性振戦を有する大人または小児、あるいはその他の理由で振戦の軽減が対象にとって有益である大人または小児の上肢振戦治療におけるボツリヌス神経毒素の用途に関する。
クロストリジウムは、フィルミクテス門に属する嫌気性グラム陽性細菌属である。クロストリジウムは約１００種から成り、ありふれた自由生息性細菌ならびにボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）および破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）などの、重要な病原体を含む。上記２種はそれぞれ、神経毒であるボツリヌス毒素および破傷風毒素を産生する。これらの神経毒は、神経細胞のカルシウム依存性神経伝達物質の分泌に関する強力な阻害剤であり、人に既知の最強毒素の一つである。ヒトにおける致死量は、体重１キログラムあたり０．１ｎｇ～１ｎｇの範囲である。
汚染された食品を介したボツリヌス毒素の経口摂取または創傷におけるボツリヌス毒素の生成は、様々な筋肉の麻痺を特徴とする、ボツリヌス中毒症を引き起こす場合がある。呼吸筋の麻痺は、罹患者に死をもたらすことがある。
ボツリヌス神経毒素（ＢｏＮＴ）および破傷風神経毒素（ＴｘＮＴ）はいずれも、類似の初期の生理的作用機序により機能し、障害されたニューロンの軸索からシナプスへの神経伝達物質放出を阻害するが、両者はそれらの臨床応答において異なる。ボツリヌス神経毒素は、末梢神経系において神経筋接合部およびその他のコリン作動性シナプスに作用し、神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害し、それにより弛緩性麻痺を引き起こすが、破傷風神経毒は、トランスサイトーシスで中枢神経に運ばれ、主に中枢神経系で作用し、蛋白質のシナプトブレビンを分解することにより、抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡ（γ－アミノ酪酸）とグリシンの放出を阻止する。その結果として生じる脊髄運動ニューロンの活動亢進は、強直痙攣（強直性麻痺）とよばれる、主動筋と拮抗筋の筋組織全身性収縮を引き起こす。
破傷風神経毒素は、免疫学的に明確な単一の型で存在するが、一方、ボツリヌス神経毒素は、さらなるサブタイプを有しＢｏＮＴ／ＡからＢｏＮＴ／Ｇと命名された、７種の異なる免疫原性血清型で存在することが知られている。ほとんどのボツリヌス菌株は、１種類の神経毒を産生するが、複数種の神経毒を産生する菌株も記載されている。
ボツリヌス神経毒素および破傷風神経毒素は、相同性の高いアミノ酸配列を有し、類似のドメイン構造を示す。それらの生物学的に活性な形態は、ジスルフィド結合により連結される、約５０ｋＤａの軽鎖と約１００ｋＤａの重鎖の２本のペプチド鎖から成る。リンカーまたはループ領域は、異なるクロストリジウム神経毒素間でその長さに違いが見られ、ジスルフィド結合を形成する２つのシステイン残基の間に位置する。このループ領域がクロストリジウムの未知のエンドプロテアーゼで蛋白質分解的に切断されて、生物学的に活性な神経毒を得る。
ＴｘＮＴおよびＢｏＮＴによる中毒の分子機構もまた、類似していると考えられる、すなわち、標的ニューロンへの侵入は、重鎖Ｃ末端部への細胞表面の特異的受容体の結合により媒介される；神経毒がその後、受容体媒介性飲食作用により取り込まれる。このように形成されたエンドソーム中の低いｐＨが次に、クロストリジウム毒素に構造変化を引き起こし、それは、毒素がエンドソーム膜中へそれ自体を組み込むこと、およびエンドソーム膜を介して細胞質へ移行することを可能にし；そこで重鎖と軽鎖を連結するジスルフィド結合が還元される。軽鎖は次いで、いわゆるＳＮＡＲＥ蛋白質を選択的に切断でき；それは、神経伝達物質のシナプス間隙中への放出の種々の段階（例えば、認識、ドッキングおよび神経伝達物質含有小胞の細胞膜との融合）に不可欠である、ＴｘＮＴ、ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｆ、およびＢｏＮＴ／Ｇは、シナプトブレビンまたはＶＡＭＰ（小胞関連膜蛋白質）の蛋白質分解的切断を引き起こし、ＢｏＮＴ／ＡおよびＢｏＮＴ／Ｅは、細胞膜関連蛋白質であるＳＮＡＰ－２５を切断し、かつＢｏＮＴ／Ｃは、内在性細胞膜蛋白質であるシンタキシンおよびＳＮＡＰ－２５を切断する。
ボツリヌス菌において、ボツリヌス毒素は、神経毒成分と非毒性蛋白質を含む蛋白質複合体として形成される。補助蛋白質は、神経毒成分を埋め込み、それにより消化管中の消化酵素による分解から神経毒成分を保護する。したがって、ほとんどの血清型のボツリヌス神経毒素は、経口毒性である。例えば、４５０ｋＤａまたは９００ｋＤａの複合体は、ボツリヌス菌の培養物から得られる。
近年、ボツリヌス神経毒素は、例えばジストニアおよび攣縮の治療において、治療薬として利用されており、さらに化粧用途（例えば、ちりめん皺の処置など）でも利用されている。ボツリヌス神経毒素複合体を含む調製物は、例えば、Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ（Ｄｙｓｐｏｒｔ（登録商標））またはＡｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））から市販されている。いかなる複合体形成蛋白質も含まない、高純度の神経毒成分は、例えば、フランクフルトのＭｅｒｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ（ゼオマイン（登録商標））から入手可能である。
クロストリジウム神経毒素は通常、障害のある筋肉組織に注入され、薬剤を神経筋終板の近傍、すなわち、この障害のある筋肉を制御する神経細胞への取り込みを媒介する細胞受容体の近傍、へ近づける。様々な程度の神経毒素の広がりが観察されている。神経毒素の広がりは、注射量と特定の神経毒素調製に依存すると考えられる。それは、近くの筋肉組織の麻痺などの有害副作用を起こすこともあるが、これは、注射用量を治療上妥当な量に減らすことにより大部分は回避できる。過剰用量もまた、免疫系を誘発して、神経毒素を不活性化する中和抗体を産生し得、毒素が筋肉の不随意活動を緩和することを妨げる。ボツリヌス毒素に対する免疫寛容は、累積投与量と相関することが示されている。
クロストリジウム神経毒素は、血清型特異的である様々な作用持続時間を示す。ＢｏＮＴ／Ａの臨床治療効果は、神経筋疾患に関してはおおよそ３カ月持続し、多汗症に関しては６～１２カ月間持続する。他方、ＢｏＮＴ／Ｅの効果は、約４週間持続する。作用持続時間の違いに対する可能な説明の一つは、ＢｏＮＴ血清型の細胞内局在性の相違である。ＢｏＮＴ／Ａ軽鎖のプロテアーゼドメインは、神経細胞の細胞膜に点在的に局在し、その基質であるＳＮＡＰ－２５と共局在する。対照的に、短期持続型であるＢｏＮＴ／Ｅ血清型は、細胞質に存在する。膜に結合していることが、ＢｏＮＴ／Ａを細胞質内の分解機構から守り、神経細胞中でＢｏＮＴ／Ａの長期持続を可能にすると思われる。
より長く持続するＢｏＮＴ／Ａの治療効果は、他の血清型、例えば血清型Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇと比べて、特定の臨床的用途にとって好ましく、また特に特定の美容用途にとっても好ましい。
振戦は、最もよく見られる運動性疾患である。それに対する医療的ニーズが満たされていないことは、身体の異なる部位に振戦症状をもたらす様々な臨床病態が存在することから分かる。これらの症状としては、例えば、頭部、腕、手、指、脚、足、体幹、声帯の痙攣様、周期性律動あるいはそれらに付随的に起こる付加的な運動が挙げられる。その結果、対象において、身体の罹患部位の機能障害や生活の質の低下が起こる。定義により、振戦は、筋肉の振動性不随意運動であり、それは安静時あるいは活動時に起こり得る。振戦は、その運動に依存して随意運動時に身体部位の姿勢に影響を与えることもある（運動性振戦）。個々の基礎疾患、ならびに振戦症状および症候群は、臨床現象学的により明確に区分されない。振戦症候群についての統一的意見が最近示されたが（Ｂｈａｔｉａら、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， Ｖｏｌ．３３， Ｎｏ．１，２０１８）、提案された用語の一貫性のある使用は、未だ行われていない。いくつかの場合（例えば、本態性振戦）、および基礎疾患の病理学的機序において原因が不明であることから、この統一的意見は、将来改定を余儀なくされるであろうと思われる。
振戦の原因は、様々であり、かつ生理機能（寒さによって引き起こされる生理的な震え）、病理学的発端（不随意運動振戦）、パーキンソン振戦、ホルムズ振戦、本態性振戦、薬剤に関連した副作用、アルコールあるいは麻薬の離脱症状（振戦せん妄）もしくは機能的振戦（心因性振戦ともよばれる）に関連することがある。これらの要因の共存は、原因の明確な区別を難しくする。上に列挙した診断や症状のような記述語句は、国際パーキンソン病・運動障害疾患学会（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ：ＩＰＭＤＳ）臨床診断基準（Ｂｈａｔｉａら、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１， ２０１８）の振戦に関するタスクフォース、およびそれ以前に公表されたコンセンサス声明に準拠して用いられる。
本態性振戦（ＥＴ）は、最もよく見られる大人の運動性疾患である（Ｈｅｓｓら、Ｔｒｅｍｏｒ Ｏｔｈｅｒ Ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔ Ｍｏｖ ２０１２、２；Ｊａｎｋｏｖｉｃら、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ． ３，１９９６，ｐｐ．２５０－２５６）。本態性振戦（ＥＴ）の診断は、国際疾病分類の第１０回改訂版（ＩＣＤ－１０；２０１８）のＧ２５０（Ｇ２５．０）にコード化されており、コードＧ２５０は独自にこの疾患のみを説明する。最新の罹患率推定（Ｌｏｕｉｓら、Ｔｒｅｍｏｒ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ Ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ ２０１４）は、本態性振戦（手、頭部、および口蓋部に症状があるものを含む）を患っている米国市民はおおよそ７百万人であると予測する。既存の治療法は、いくつかの欠点があり、全ての患者人口を治療するのに充分でない。経口薬（ＦＤＡが本態性振戦に唯一認可している薬剤であるプロプラノロール、およびＦＤＡの認可外であるプリミドン）は、１９７０年代から利用されているが、奏効率は不十分である。加えて、これらの治療は、高率の全身性の有害事象（例えば、低血圧症、鎮静状態、悪心、運動失調、あるいは精神錯乱）を伴う。プロプラノロールのようなベータ遮断薬は、パーキンソン病の発症において原因として働き（Ｍｉｔｔａｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５７，８９１－８９８（２０１７））、したがって治療的アプローチとしては疑問であると、最近では論争になっている。脳深部刺激療法（ＤＢＳ）は、強力であるが侵襲的な治療の選択肢であり、磁気共鳴画像誘導高周波超音波視床切除術（ＭＲｇＨＩＦＵ）は、効果的であるが、脳において恒久的損傷をもたらす。両者は、振戦が重度に身体機能を奪う患者に対し高度に専門化した神経外科センターのみでしか利用可能でない。
振戦に関する治療選択肢は一般に、保存的手段（薬剤治療）に重点をおくが、パーキンソン病の場合のように進行性の神経疾患に罹患している患者においては、振戦の無意識的機序を適切に治療することはほとんど不可能である。したがって、振戦治療は、振幅を低減することに重きをおいた。最初期のアプローチは、エタノール（グルタミン酸作動性抑制神経に阻害的に働く快楽物質としてよく知られている）を利用した。その理由は、この基本的に快楽性である物質は手の静止を必要とするスポーツ（例えば、オリンピック種目の射撃における）でドーピングとして用いられたからである。降圧剤であり不整脈治療薬であるプロプラノロール（ベータアドレナリン遮断薬）がその後、特に抗振戦薬として利用された。降圧剤の薬剤群からベータアドレナリン遮断薬の複数の誘導体が試験され、この症状に関してＦＤＡ認可外で用いられた。
神経外科的治療の選択肢は、振戦回路に関与する脳中枢であることが知られている視床に対し破壊的解決策を提供し、視床切除術による破壊、磁気共鳴画像誘導高周波超音波療法は、最新の解決法である。特定の脳領域における脳深部刺激療法も、限られた数の患者において振戦性病態を治療するのに効果的であることが報告される。
別の治療代替手段は、ボツリヌス毒素Ａであり、これは異なる広範な疾患および病状（頸部ジストニア、痙直、失禁、片頭痛などを含む）で利用される。ボツリヌス毒素Ａは、例えば、ジストニア振戦、タスク特異的振戦、パーキンソン振戦および本態性振戦の治療にも用いられた。ボツリヌス毒素Ａの筋肉内注射は、治療対象筋肉での筋緊張を低減し、したがって関連する筋肉の局所的かつ部分的な脱力をもたらすことにより振戦振幅を減らす。
ボツリヌス神経毒素の注入を振戦性筋肉中に適用することによる振戦の局所療法は、常に困難であり、その理由は、振戦は腕全体あるいはその一部のみに影響を与え、基礎疾患や振戦のパターンに依存して多様な臨床的現象を引き起こすからである。手根部および前腕の複数の筋肉への（主に、手根部の屈筋群および伸筋群中への）決められた用量／決められた筋肉のアプローチでボツリヌス神経毒素を投与することによる上肢振戦治療は、強い有効性を示したが、脱力性の副作用も示した。有害事象は主に、腕、手根部の脱力および指の下垂であった。これらは、追跡治療において用量を減らすことにより（注入される筋肉の選択を変えることにより、あるいは初期投与量を減らし、その後の漸次薬量増量または追加注入を緩徐にする対処法へと変更することにより）部分的に軽減できるであろう。その一方で、これらの変更により有効性が低下することもある。あらゆる低い初期の開始用量は、振戦の不充分な初期治療に対抗するために早期の追跡治療（追加投与）を必要とする。肢部の衰弱パターンを変えることを意図した注入される筋肉の選択の変更は、さらに他の筋肉の衰弱を引き起こすこともあり得るので、患者にとって治療をより耐えがたいものにする。
筋肉の選択も、振戦中の動きの範囲に依存して、困難である。理由は、理想的にこれは、筋肉機能とその総和の精密分析に基づいて決定されるべきだからである。振動の運動方向と振幅の臨床的視覚的評価は、不正確であり、複合運動の不明瞭な構成要素に関する検査担当者の識別能力の不足により限定される。しかし、より正確で信頼できる代替法が無いので、視覚的評価が未だに通常利用されて筋肉と用量を決めており、そのため手根部の明瞭な動き（最も多いのが、屈曲と伸展）に注目する。それゆえ、初期のアプローチは、予め選択した前腕の筋肉群（主に、手根部の屈筋と伸筋）に対し決められた用量を用いた。このため、初期の研究において手根部の筋力低下が予期せず高頻度で起こっていた可能性がある。しかしながら、腕の振戦性運動は、腕の遠い位置の筋肉（肘の筋肉および肩の筋肉）の振戦の結果である可能性がある。これらの関節の可動範囲が手根部の振戦を増大させ、これは結果として包括的な総効果をもたらす。さらに、身体の他の部位（例えば、下肢、頭部、体幹）が振戦を有することもあり、これは手根部のような遠位身体部位に向かって伝達される振動波による身体の不安定化をもたらすこともあり得る。手の上肢振戦において、振戦性運動は、典型的な振動パターン無しに、近位および遠位の筋群（手根を動かす筋肉と肩を動かす筋肉）に同時に影響を及ぼすことがある。視覚的に検出される総和としての振戦の個々の構成要素（個々の筋肉の振戦、あるいはさらに筋群の振戦）は、医者による視覚的観察のみではほとんど識別不能である。
振戦に寄与する筋群の識別に利用可能な、運動学的測定または筋電図検査（ＥＭＧ）などの技術的手段がある。しかし、これらの技術は、臨床治療において振戦の分析に広く普及しているわけではない。とりわけ、針筋電図検査（ｎｅｅｄｌｅ ＥＭＧ）は、これが痛みを伴う処置であるので、検査する筋肉の数が多い場合不都合である。さらなる問題は、注射担当者のトレーニングが確立されていないこと、およびボツリヌス毒素Ａによる振戦治療の筋選択および用量選択法に関する一般に認められた指針が無いことである。適切な筋肉および筋肉当たりの適切な用量を選択することは、上肢、下肢、頭頚部および声帯の振戦治療の治療有効性および安全性にとって重要である。適切な有効性および忍容性で最適治療を可能にする、総計のあるいは筋肉当たりの定義された治療用量の範囲（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ ｗｉｎｄｏｗ）は、現在のところ存在しない。特に、ボツリヌス神経毒素の一般的作用様式（すなわち、筋肉麻痺）のために、ボツリヌス神経毒素で治療される筋肉の筋力低下の可能性を、考慮に入れる必要がある。
国際公開公報第２０１５０３９２４４号には、振戦を治療する技術が記載されており、それは、上肢の運動学的分析（主に、振戦振幅）により筋活動を決定し、かつ個別の筋肉に投与する個々の用量を計算するための、適応型慣用システムを利用する。Ｊｏｇらは、ボ１９人の患者でツリヌス神経毒素Ａのゼオマイン（登録商標）を用いる臨床治験において、このフレキシブルな用量決定の妥当性を示した（Ｊｏｇら、ＴＯＸＩＮＳ ２０１７におけるポスター発表，Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ，１８－２１ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１７）。
振戦治療に利用可能な治療選択肢をさらに改善することが強く望まれている。とりわけ、本態性振戦、パーキンソン病および他の上肢の振戦を有する患者において上肢振戦を、有害事象無しに効果的に治療することが望まれている。
本発明の目的
振戦治療を改善すること、特に上肢の何らかの振戦症状の治療を提供することが、本発明の目的の一つであった。さらに、詳細な振戦分析および総合的な振戦要素分解無しに患者に投与することが容易な、上肢の振戦を治療するための安全かつ有効な治療方略を提供することも本発明の目的であった。上肢の振戦の治療で用いるためのボツリヌス神経毒素を投与するための投与システムであって、肘の筋肉と肩の筋肉への投与簡便な定型的投与と組み合わせた、手根および前腕の筋肉への適応されカスタマイズされる投与を可能にする投与システム、を開発することが、本発明の具体的な目的であった。
振戦治療を改善すること、特に上肢の何らかの振戦症状の治療を提供することが、本発明の目的の一つであった。さらに、詳細な振戦分析および総合的な振戦要素分解無しに患者に投与することが容易な、上肢の振戦を治療するための安全かつ有効な治療方略を提供することも本発明の目的であった。上肢の振戦の治療で用いるためのボツリヌス神経毒素を投与するための投与システムであって、肘の筋肉と肩の筋肉への投与簡便な定型的投与と組み合わせた、手根および前腕の筋肉への適応されカスタマイズされる投与を可能にする投与システム、を開発することが、本発明の具体的な目的であった。
意外にも、ボツリヌス神経毒素が前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与されるのであれば、ボツリヌス神経毒素は、上肢振戦治療を提供するために有効に利用し得ることが明らかにされており、ここで、ボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に２～６Ｕの範囲の用量で投与され、およびボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
したがって、一局面においては、本発明は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉にボツリヌス神経毒素を投与することを含む上肢振戦治療用途のボツリヌス神経毒に関し、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に２～６Ｕの範囲の用量で投与され、およびボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
別の一局面においては、本発明は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉にボツリヌス神経毒素を投与することを含む上肢振戦治療用途のボツリヌス神経毒から成る医薬組成物に関し、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に２～６Ｕの範囲の用量で投与され、およびボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
さらに別の一局面においては、本発明は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉にボツリヌス神経毒素を投与することを含む上肢振戦に関連した疾患または病状を治療する方法に関し、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に２～６Ｕの範囲の用量で投与され、およびボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
下記の本発明の詳細な説明およびそれに含まれる実施例を参照することによって、本発明をさらに容易に理解できる。
一局面において、本発明は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉にボツリヌス神経毒素を投与することを含む上肢振戦治療用途のボツリヌス神経毒に関し、ここでボツリヌス神経毒は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に約２～６Ｕの範囲の用量で投与され、およびボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明の好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に約２．５～５Ｕの範囲の用量で投与され、およびボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明のさらなる好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に約２．５Ｕの用量で投与され、およびボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明の一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に約２～６Ｕの範囲の用量で投与され、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される手根／前腕の少なくとも１つの筋肉に筋肉当たり４～１６Ｕの用量範囲で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明のさらなる実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に約２．５Ｕの用量で投与され、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される手根／前腕の少なくとも１つの筋肉に筋肉当たり約１０Ｕの用量で投与され、かつボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明の一局面において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の４つ、５つ、６つ、または７つの筋肉に投与され、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）および方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に投与される用量は、約２～６Ｕの範囲にあり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約４～１６Ｕの範囲にあり、かつボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明の好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の５つの筋肉に投与され、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）および回外筋に投与される用量は、約２～６Ｕの範囲であり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約４～１６Ｕの範囲であり、かつボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明のさらなる一局面において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の４つ、５つ、６つ、または７つの筋肉に投与され、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）および方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に投与される用量は、約２～６Ｕの範囲にあり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約４～１６Ｕの範囲にあり、かつボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、総指伸筋（ＥＤＣ）、上腕二頭筋、三角筋および大円筋には投与されない。
本発明のさらなる好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の５つの筋肉に投与され、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）および回外筋に投与される用量は、約２～６Ｕの範囲にあり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約４～１６Ｕの範囲にあり、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、総指伸筋（ＥＤＣ）、上腕二頭筋、三角筋および大円筋には投与されない。
本発明の好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の４つ、５つ、６つ、または７つの筋肉に投与され、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に投与される用量は、約２．５～５Ｕの範囲にあり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約５～１５Ｕの範囲にあり、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明の好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の５つの筋肉に投与され、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）および回外筋に投与される用量は、約２～５Ｕの範囲にあり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約４～１６Ｕの範囲にあり、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明の好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の４つ、５つ、６つ、または７つの筋肉に投与され、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に投与される用量は、約２．５～５Ｕの範囲にあり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約５～１５Ｕの範囲にあり、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、総指伸筋（ＥＤＣ）、上腕二頭筋、三角筋および大円筋には投与されない。
本発明のさらなる好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の５つの筋肉に投与され、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）および回外筋に投与される用量は、約２～５Ｕの範囲にあり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約４～１６Ｕの範囲にあり、かつボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、総指伸筋（ＥＤＣ）、上腕二頭筋、三角筋および大円筋には投与されない。
本発明の特定の好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の４つ、５つ、６つ、または７つの筋肉に投与され、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に投与される用量は、約２．５～５Ｕの範囲にあり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約５～１５Ｕの範囲にあり、かつボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与され、かつ前腕／手根の筋肉に投与するボツリヌス神経毒素の総用量は、６５Ｕを超えない。
本発明のさらなる好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の５つの筋肉に投与され、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）および回外筋に投与される用量は、約２～５Ｕの範囲であり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約４～１６Ｕの範囲であり、かつボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与され、かつ前腕／手根の筋肉に投与されるボツリヌス神経毒素の総用量は、６５Ｕを超えない。
本発明の別の一局面において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の７つの筋肉に投与され、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に投与される用量は、約２．５Ｕであり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約１０Ｕであり、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明のさらなる一局面において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の７つの筋肉に投与され、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に投与される用量は、約２．５Ｕであり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約１０Ｕであり、かつボツリヌス神経毒は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、総指伸筋（ＥＤＣ）、上腕二頭筋、三角筋および大円筋には投与されない。
本発明の特定の好ましい一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）、回外筋、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される前腕／手根の７つの筋肉に投与され、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に投与される用量は、約２．５Ｕであり、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）に投与される用量は、筋肉当たり約１０Ｕであり、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与され、かつ前腕／手根の筋肉に投与されるボツリヌス神経毒の総用量は、４０Ｕを超えない。
本発明の文脈において、上肢振戦は、本態性振戦を有する患者、パーキンソン病、ジストニア振戦、小脳性振戦、およびその他の上肢振戦（例えば、音楽家の振戦、ホルムズ振戦、ニューロパチーに伴う振戦、タスク特異的または位置特異的振戦、静止時振戦、動作時振戦など）などの神経変性疾患による振戦を有する患者における振戦であってよい。
さらに、小児期と思春期の振戦症状および振戦症候群は、本発明の文脈に含まれる。このような患者では、治療投与は、治療される小児の体重を考慮すべきである。適合用量は、上肢当たり１～８Ｕ／体重ｋｇの範囲（最大、１４０Ｕ）である。
一般的に、本発明に従い、使用のためのボツリヌス神経毒素は、３０Ｕ～６５Ｕの範囲の総容量で前腕／手根の筋肉に投与されることが想定される。より具体的な一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４０Ｕ～６５Ｕの範囲の総容量で前腕／手根の筋肉に投与されることが想定される。本発明の特定の実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、６５Ｕを超えない総容量で前腕／手根の筋肉に投与される。本発明のさらなる一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４０Ｕを超えない総容量で前腕／手根の筋肉に投与される。本発明の特定の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、１：２～１：６の範囲の用量比で手根／前腕の伸筋と屈筋に投与される。
一般的に、本発明に従い、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩のそれぞれの少なくとも１つの筋肉に投与されることが想定される。
本発明のさらなる一局面において、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）は、長橈側手根伸筋と短橈側手根伸筋に分けることができる。
本発明のさらなる一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、方形回内筋（ＰＱ）、長橈側手根伸筋、短橈側手根伸筋および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に約２．５～６Ｕの範囲の用量で投与され、長橈側手根伸筋に１．２５Ｕ～３Ｕの範囲の用量で投与され、かつ短橈側手根伸筋に１．２５Ｕ～３Ｕの範囲の用量で投与され、かつ橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される手根／前腕の少なくとも１つの筋肉に筋肉当たり４～１６Ｕの範囲の用量で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明のさらなる一実施態様において、上肢振戦治療に用いるボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、方形回内筋（ＰＱ）、長橈側手根伸筋、短橈側手根伸筋および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に投与され、ここでボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋に約２．５～５Ｕの範囲の用量で投与され、長橈側手根伸筋に１．２５Ｕの用量で投与され、短橈側手根伸筋に１．２５Ｕの用量で投与され、かつ橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される手根／前腕の少なくとも１つの筋肉に筋肉当たり４～１６Ｕの範囲の用量で投与され、かつボツリヌス神経毒素は、肘の少なくとも１つの筋肉に約２０Ｕの用量で投与され、かつ肩の少なくとも１つの筋肉に約１５Ｕの用量で投与される。
本発明に従い、使用のボツリヌス神経毒素は、浅指屈筋および深指屈筋、長掌筋、長母指屈筋、短母指伸筋および長母指伸筋、母指外転筋、母指対立筋、短母指外転筋、短母指屈筋、母指内転筋、背側骨間筋、虫様筋、小指対立筋、小指外転筋、および短小指屈筋の群から選択される前腕／手根の筋肉には投与されない。本発明の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、総指伸筋には投与されない。
本発明のさらなる実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、上腕筋および上腕三頭筋の群から選択される肘の少なくとも１つの筋肉に投与される。好ましい一実施態様においては、使用のためのボツリヌス神経毒素は、上腕筋および上腕三頭筋の群から選択される肘の少なくとも１つの筋肉に筋肉当たり約２０Ｕの用量で投与される。本発明の特定の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、肘の筋肉に４０Ｕを超えない総用量で投与される。
本発明の文脈において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、腕橈骨筋および肘筋から選択される肘の筋肉には投与されない。本発明のさらなる一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、上腕二頭筋には投与されない。
本発明のさらなる実施態様において、使用のためのボツリヌス毒素は、広背筋、大胸筋、棘上筋および棘下筋の群から選択される肩の少なくとも１つの筋肉に投与される。本発明の特定の一実施態様において、使用のためのボツリヌス毒素は、広背筋、大胸筋、棘上筋および棘下筋の群から選択される肩の少なくとも１つの筋肉に筋肉当たり約１５Ｕの用量で投与される。本発明のさらなる実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、肩の筋肉に投与され、その総用量は、６０Ｕを超えない。
本発明の文脈において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、烏口腕筋、小胸筋、鎖骨下筋、肩甲下筋、前鋸筋、肩甲挙筋、小菱形筋および大菱形筋、および僧帽筋の群から選択される肩の筋肉には投与されない。本発明のさらなる好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、三角筋および大円筋には投与されない。
一般的に、本発明に従い、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の筋肉に１３０Ｕ～１６５Ｕの範囲の総用量で投与されることが想定される。さらに具体的な実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の筋肉に１４０Ｕ～１６５Ｕの範囲の総用量で投与されることが想定される。本発明の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の筋肉に１６５Ｕを超えない総用量で投与される。本発明のさらなる好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根、肘および肩の筋肉に１４０Ｕを超えない総用量で投与される。使用のためのボツリヌス神経毒素が両側に投与されるのであれば、各投与は、適切に調整され、片側治療と比べて２倍である。一般的に、本発明に従い、使用のためのボツリヌス神経毒素は、両側の前腕／手根、肘および肩の筋肉に２６０Ｕ～３３０Ｕの範囲の総用量で投与されることが想定される。より具体的な実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、両側の前腕／手根、肘および肩の筋肉に２８０Ｕ～３３０Ｕの範囲の総用量で投与されることが想定される。本発明の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、両側の前腕／手根、肘および肩の筋肉に３３０Ｕを超えない総用量で投与される。本発明のさらなる好ましい実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、両側の前腕／手根、肘および肩の筋肉に２８０Ｕを超えない総用量で投与される。
好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の少なくとも１つの筋肉、肘の少なくとも１つの筋肉、および肩の少なくとも１つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５～５．０Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５～５．０Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
特定の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の４つ、５つ、６つ、または７つの筋肉、肘の２つの筋肉、および肩の４つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５～５．０Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５～５．０Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
特定の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の５つの筋肉、肘の２つの筋肉、および肩の４つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
さらなる好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の少なくとも１つの筋肉、肘の少なくとも１つの筋肉および肩の少なくとも１つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
特定の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の７つの筋肉、肘の２つの筋肉および肩の４つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
本発明の別の一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の少なくとも１つの筋肉、肘の少なくとも１つの筋肉および肩の少なくとも１つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５～５．０Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５～５．０Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
本発明のさらに別の一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の４つ、５つ、６つ、または７つの筋肉、肘の２つの筋肉および肩の４つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５～５．０Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５～５．０Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
本発明のさらに別の一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の５つの筋肉、肘の２つの筋肉および肩の４つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５～５．０Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５～１５Ｕ
回外筋 約２．５～５．０Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
本発明のさらに別の一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の少なくとも１つの筋肉、肘の少なくとも１つの筋肉、および肩の少なくとも１つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
本発明のさらに別の一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、前腕／手根の７つの筋肉、肘の２つの筋肉および肩の５つの筋肉に以下の投与スキームに従い投与される：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ
三角筋 約１０～１５Ｕ
本発明の文脈において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、片側あるいは両側に投与されてよい。好ましい実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、両側に投与される。
本発明の特定の実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、再構成水溶液として２０～８０Ｕ／ｍＬの範囲の濃度で手根／前腕、肘および肩の筋肉に投与される。本発明の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、水溶液として２５～６０Ｕ／ｍＬの範囲の濃度で手根／前腕、肘および肩の筋肉に投与される。特定の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、水溶液として２５Ｕ／ｍＬの濃度で手根／前腕、肘および肩の筋肉に投与される。ボツリヌス神経毒素が薬学的に許容される賦形剤と共に活性薬剤を含む凍結乾燥品として調製可能であることは、一般に理解される。使用の前に、凍結乾燥品は、適当な量の生理食塩水または他の適切な再構成媒体を加えることにより再構成されて、目的の濃度で再構成されたボツリヌス神経毒素溶液を与える。あるいは、使用のためのボツリヌス神経毒素は、例えば国際公開公報第２０１６／１０２０６８号、第２０１６／１２４２１３号または第２０１７／２２０５５３号に開示されるように、予めそれが充填されている注射筒として提供されてよい。後者の利用形態は、再構成工程がなく、すでに適切に濃縮されたボツリヌス神経毒を製造し提供できる。
本発明の文脈において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、手根／前腕、肘および肩につながる腕の筋肉に腕当たり６．６ｍＬ以下の総容量で投与される。本発明のさらなる一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、個々の筋肉に筋肉当たり０．１～０．８ｍＬで投与される。
一般的に、使用のためのボツリヌス神経毒素は、筋肉解剖と関連付けて個々の筋肉に投与される。当業者であれば、使用のためのボツリヌス神経毒素を運動単位の解剖学的位置にどのように投与するか、その方法を承知している。筋肉の解剖学的サイズ、形態、生理学的強度および機能、ならびにボツリヌス神経毒素の影響を受ける神経運動終板の位置と範囲に依存して、筋肉当たりの注射部位の数は、変化する。解剖学図版が、個々の筋肉の注射部位と範囲を決めるために利用される。使用のためのボツリヌス神経毒素の注入は、個々の筋肉のＥＭＧ、超音波または電気刺激の手段を用いることにより導かれてよい。
注射部位の数は一般的に、個々の筋肉のサイズにしたがい決定され、当業者であれば、特定の筋肉にボツリヌス神経毒素を投与する方法を承知している。本発明の文脈において、ボツリヌス神経毒素は、尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）、円回内筋（ＰＴ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される手根／前腕の筋肉に、各筋肉につき１カ所の注射部位を用いて注射される。ボツリヌス神経毒素は、上腕筋および上腕三頭筋から選択される肘の筋肉に、各筋肉につき２カ所の注射部位を用いて注射される。ボツリヌス神経毒素は、広背筋および大胸筋から選択される肩の筋肉に、各筋肉につき２カ所の注射部位を用いて注射される。ボツリヌス神経毒素は、棘上筋および棘下筋から選択される肩の筋肉に、各筋肉につき３カ所の注射部位を用いて注射される。
振戦の重症度は、本発明に従い本態性振戦評価アセスメントスケール（ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｒｅｍｏｒ Ｒａｔｉｎｇ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ；ＴＥＴＲＡＳ）により評価される。本評価は、本態性振戦重症度（ＥＴ ｓｅｖｅｒｉｔｙ）の評価のために特異的に設計された有効臨床スケールを用いる。立っている間に、頭部、顎を含む顔部、声、上肢、下肢のより重度の側に対し０．５刻みの０～４で評価する。このスケールは、上肢の動作時振戦評価に焦点を当て、以下の下位カテゴリーを利用する：顕性側のみ手書き；以下の状態に関し両側を個々に評価：腕を前に伸ばした姿勢および羽ばたきの位置、指鼻試験を利用した運動、アルキメデスのらせんの描画、および紙片上の点にできるだけ近くペンを保持する（しかしそれに触れないようにする）点近似作業。ＴＥＴＲＡＳシステムは、振戦振幅の広い範囲（＞２０ｃｍ＝評点４）にわたってアンカーを有し、それを重症本態性振戦患者の評価に適合させる。ＴＥＴＲＡＳの全項目の総合スコアを評価して、振戦重症度を明らかにする。上肢の運動能力サブスコアを、対象による課題達成（検査担当者の指示のもと）をもとに経験のある医師が評価する。達成サブスケールは、採点における０．５点幅の増加を可能にする。上肢振戦評価における０．５点幅の増加は、振戦振幅の特定範囲により決定される。ＴＥＴＲＡＳ達成スケールの検出可能な最小変化は、基線測定の８．９％である（Ｖｏｌｌｅｒら、Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ． ２０１５）。
本発明の文脈において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、検査担当者が評価するＴＥＴＲＡＳの上肢運動能力サブスコア尺度に従い、振戦重症度を少なくとも９．０％改善する。好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒は、検査担当者が評価するＴＥＴＲＡＳの上肢運動能力サブスコア尺度に従い、振戦重症度を少なくとも１５％改善する。より好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、検査担当者が評価するＴＥＴＲＡＳの上肢運動能力サブスコア尺度に従い、振戦重症度を少なくとも２５％改善する。最も好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、検査担当者が評価するＴＥＴＲＡＳの上肢運動能力サブスコア尺度に従い、振戦重症度を少なくとも４０％改善する。
あるいは、振戦重症度は、コンピューター化された標準的運動学的振戦分析を利用することにより、本発明に準拠して評価されてよい。この分析は、肩（屈曲／伸展、内転／外転）、肘（屈曲／伸展）および手根／前腕（屈曲／伸展、橈側偏位／尺骨偏位、回内／回外）の位置の機能的筋群に関連した振戦の角振動数を測定することにより振戦強度を評価し、その際、以下のタスクのそれぞれに対し一連の３回の分析検査を行う：Ｉ．姿勢１：前腕を前に伸ばして回内した状態で肩を９０°に屈曲させる；ＩＩ．姿勢２：前腕を前に伸ばして中立位にした状態で肩を９０°に屈曲させる；ＩＩＩ．姿勢３：肘も屈曲させ、手を口の近くに近づけた状態で肩を９０°に屈曲させる；ＩＶ．負荷１：空のプラスチックカップ（３３ｇ）を保持する；Ｖ．負荷２：重量１ポンド（３５５ｍｌのソーダの缶）になるように満たした同じプラスチックカップを保持する；ＶＩ．負荷３：携帯電話を保持する（これは、別の物を保持することを模倣する）。全ての３種の負荷の評価は、前腕を前方に伸展させて肩を９０°に屈曲させた姿勢で行う。
本発明の文脈において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手の振戦の最大対数変換加速度値を基準値対プラセボから少なくとも－０．１０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手の振戦の最大対数変換加速度値を基準値対プラセボから少なくとも－０．１０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、６週目に少なくと－０．１０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明のより好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手の振戦の最大対数変換加速度値を基準値対プラセボから少なくとも－０．１０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、６週目に少なくとも－０．１０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、かつ８週目に少なくとも－０．１０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明の好ましい一局面において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手の振戦の最大対数変換加速度値を基準値対プラセボから少なくとも－０．２０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手の振戦の最大対数変換加速度値を基準値対プラセボから少なくとも－０．２０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、かつ６週目に少なくとも－０．２０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明のより好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手の振戦の最大対数変換加速度値を基準値対プラセボから少なくとも－０．２０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、６週目に少なくとも－０．２０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、かつ８週目に少なくとも－０．２０ｍ／ｓ２（最小二乗（ＬＳ）平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明のさらなる一局面において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手根の振戦の最大角振動数を基準値対プラセボから少なくとも－０．７度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明のさらなる一局面において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手根の振戦の最大角振動数を基準値対プラセボから少なくとも－０．７度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手根の振戦の最大角振動数を基準値対プラセボから少なくとも－０．７度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、かつ６週目に少なくとも－０．７度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明のより好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手根の振戦の最大角振動数を基準値対プラセボから少なくとも－０．７度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、６週目に少なくとも－０．７度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、かつ８週目に少なくとも－０．７度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明のさらなる好ましい一局面において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手根の振戦の最大角振動数を基準値対プラセボから少なくとも－０．１４度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明の好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手根の振戦の最大角振動数を基準値対プラセボから少なくとも－０．１４度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、かつ６週目に少なくとも－０．１４度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。本発明のより好ましい一実施態様において、使用のためのボツリヌス神経毒素は、４週目に手根の振戦の最大角振動数を基準値対プラセボから少なくとも－０．１４度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、６週目に少なくとも－０．１４度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させ、かつ８週目に少なくとも－０．１４度（ＬＳ平均差（ボツリヌス神経毒素Ａ対プラセボ））減少させる。
ボツリヌス神経毒素の生物学的活性を評価するインビボ測定法としては、Ｐｅａｒｃｅら、（Ｐｅａｒｃｅ １９９４，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：６９－７７）およびＤｒｅｓｓｉｅｒら、（Ｄｒｅｓｓｉｅｒ ２００５，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０：１６１７－１６１９，Ｋｅｌｌｅｒ ２００６，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３９：６２９－６３７）が記載するようなマウスのＬＤ５０測定法およびエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）のマウス片側横隔膜測定法、あるいは国際公開公報第２００９／１１４７４８号、第２０１４／２０７１０９号または第２０１３／０４９５０８号に記載されるような細胞系測定法が挙げられる。生物学的活性は通常、マウスの単位（Ｕ）で表される。本明細書中で用いる場合には、１Ｕは、ボツリヌス神経毒素の神経毒成分の量であり、腹腔内注射後に特定のマウス集団の５０％（すなわち、マウスｉ．ｐ．ＬＤ５０）を死に至らしめる量である。ボツリヌス神経毒素の生物学的活性を決定する特定の有用な方法は、例えば国際公開公報第２００９／１１４７４８号、第２０１３／０４９５０８号または第２０１４／２０７１０９号に開示されるような細胞系測定法である。そのような細胞系測定法によって得られた活性の結果は、マウスｉ．ｐ．ＬＤ５０測定法で得られる活性値に対応する。インコボツリヌストキシンＡ（Ｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ａ；ボツリヌス毒素血清型Ａ、複合体形成蛋白質を含まない、ゼオマイン（登録商標）、Ｍｅｒｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ））またはオナボツリナムトキシンＡ（Ｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ａ；ボツリヌス毒素血清型Ａ、複合体形成蛋白質を含む、ボトックス（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．）のような市販のボツリヌス血清型Ａ製剤に関して得られる活性の結果は、当業者に公知の変換率を利用して他の毒素についての値に変換できる。例えば、アボボツリナムトキシンＡ（Ａｂｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ａ；ボツリヌス毒素血清型Ａ、複合体形成蛋白質を含む、ディスポート（登録商標）、Ｉｐｓｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ）の必要用量は、インコボツリヌストキシンＡまたはオナボツリナムトキシンＡの用量を２．５倍～５倍増大することにより決定できる。リマボツリナムトキシンＢ（Ｒｉｍａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ｂ；ボツリヌス毒素血清型Ｂ、ミオブロック（登録商標）、Ｓｏｌｓｔｉｃｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／ＵＳ ＷｏｒｌｄＭｅｄｓ ＬＬＣ）の用量は、インコボツリヌストキシンＡまたはオナボツリナムトキシンＡの用量を２０倍～４０倍増大することにより決定できる。
本発明の文脈において、用語「ボツリヌス神経毒素」は、ボツリヌス菌から得られる天然の神経毒素または代替源から得られる神経毒素（組み換え技術によるもの、あるいは遺伝学的改変または化学的修飾によるものを含む）を指す。特に、ボツリヌス神経毒素は、エンドペプチダーゼ活性を有する。本発明の文脈において、用語「ボツリヌス毒素」および「ボツリヌス神経毒素」は、同義語として用いられ、相互に代替可能である。
特定の実施態様においては、本発明に準拠するボツリヌス神経毒素は、ボツリヌス神経毒素複合体である。
本発明の文脈において、用語「毒素複合体」または「ボツリヌス毒素複合体」または「ボツリヌス神経毒素複合体」は、互いに言い換え可能であり、ボツリヌス菌のおおよそ１５０ｋＤａの神経毒成分と、それに加えて非毒性の蛋白質（血球凝集蛋白質および非血球凝集蛋白質（Ｓａｋａｇｕｃｈｉ １９８３；Ｓｕｇｉｙａｍａ １９８０）を含む）から成る高分子量の複合体を指す。溶菌した培養クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）から放出されるボツリヌス毒素は一般に、共に毒素複合体を形成する他の細菌蛋白質と会合している。この複合体は通常、付加的にいわゆる「非毒性」蛋白質を含み、それを本明細書中で「複合体形成蛋白質」もしくは「細菌蛋白質」とよぶ。神経毒成分と細菌蛋白質の複合体を、「クロストリジウム・ボツリヌス菌毒素複合体（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）」もしくは「ボツリヌス毒素複合体（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）」とよぶ。この複合体の分子量は、約３００，０００ダルトンから約９００，０００ダルトンの間で変わり得る。これは、ボツリヌス毒素Ａ蛋白質複合体として、例えば、商品名ボトックス（ＢＯＴＯＸ；Ａｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ）もしくは商品名ディスポート（ＤＹＳＰＯＲＴ；Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ）として市販されている。
本明細書中で使用される用語「神経毒成分」または「神経毒素成分」は、本発明の文脈において、神経毒活性を有し、かつ血清型Ａでおおよそ１５０ｋＤａの分子量を有する、ボツリヌス毒素複合体のサブユニットに関する。毒素複合体とは異なり、単離された純粋な形態の（すなわち、複合体形成クロストリジウム蛋白質を欠いている）神経毒成分は、酸に不安定であり、消化管内の過酷な環境に耐えない。ボツリヌス神経毒素の神経毒成分を純化し生産する方法は、米国特許第８，３９８，９９８号に示されている。化されて複合体形成蛋白質を含まない、高純度の神経毒成分は、例えばＭｅｒｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ（ゼオマイン（登録商標））から入手可能である。
用語「神経毒成分」は、ボツリヌス菌の他の血清型に見いだされる機能的相同体をも含む。
特定の実施態様において、本発明に準拠するボツリヌス神経毒素は、ボツリヌス神経毒素複合体の神経毒成分であり、ここで神経毒成分は、ボツリヌス菌神経毒素複合体のいかなる他の蛋白質成分も含まない。
本発明の文脈において、用語「クロストリジウム・ボツリヌス神経毒素複合体のいかなる他の蛋白質成分も含まない」は、ボツリヌス菌の非毒性蛋白質（例えば、血球凝集蛋白質）のいずれをも伴わないことを意味する。
特定の実施態様において、本発明に準拠するボツリヌス神経毒素は、ボツリヌス神経毒素血清型Ａ（ＢｏＮＴ／Ａ）、ボツリヌス神経毒血清型Ｂ（ＢｏＮＴ／Ｂ）、ボツリヌス神経毒素血清型Ｃ１（ＢｏＮＴ／Ｃ１）、ボツリヌス神経毒素血清型Ｄ（ＢｏＮＴ／Ｄ）、ボツリヌス神経毒素血清型Ｅ（ＢｏＮＴ／Ｅ）、ボツリヌス神経毒素血清型Ｆ（ＢｏＮＴ／Ｆ）またはボツリヌス神経毒素血清型Ｇ（ＢｏＮＴ／Ｇ）を含む異なる血清型の群から選択される。ボツリヌス神経毒素および、特にその軽鎖と重鎖は、抗原性の異なる血清型の上記ボツリヌス神経毒素の１つから誘導できる。一局面において、ボツリヌス神経毒素の軽鎖と重鎖は、ＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｃ１、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｅ、ＢｏＮＴ／Ｆ、またはＢｏＮＴ／Ｇから成る群から選択されるボツリヌス神経毒素の軽鎖と重鎖である。別の一局面において、本発明のボツリヌス神経毒素をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１（ＢｏＮＴ／Ａ）、配列番号３（ＢｏＮＴ／Ｂ）、配列番号５（ＢｏＮＴ／Ｃ１）、配列番号７（ＢｏＮＴ／Ｄ）、配列番号９（ＢｏＮＴ／Ｅ）、配列番号１１（ＢｏＮＴ／Ｆ）、または配列番号１３（ＢｏＮＴ／Ｇ）に示されるような核酸配列を含む。さらに、一局面において、配列番号２（ＢｏＮＴ／Ａ）、配列番号４（ＢｏＮＴ／Ｂ）、配列番号６（ＢｏＮＴ／Ｃ１）、配列番号８（ＢｏＮＴ／Ｄ）、配列番号１０（ＢｏＮＴ／Ｅ）、配列番号１２（ＢｏＮＴ／Ｆ）、または配列番号１４（ＢｏＮＴ／Ｇ）に示されるようなアミノ酸配列をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドが含まれる。さらに、一局面において、配列番号２（ＢｏＮＴ／Ａ）、配列番号４（ＢｏＮＴ／Ｂ）、配列番号６（ＢｏＮＴ／Ｃ１）、配列番号８（ＢｏＮＴ／Ｄ）、配列番号１０（ＢｏＮＴ／Ｅ）、配列番号１２（ＢｏＮＴ／Ｆ）、および配列番号１４（ＢｏＮＴ／Ｇ）から成る群から選択されるアミノ酸配列から成る、あるいは含むボツリヌス神経毒素を生産する本発明の手段または方法が、含まれる。
別の一局面において、本発明のボツリヌス神経毒素をコードするポリヌクレオチドは、１つまたはそれ以上のヌクレオチド置換、欠失および／または付加を含む上記のポリヌクレオチドの変異体であり、これはさらに別の一局面において、１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、欠失および／または付加を有するポリペプチドをもたらす。さらに、本発明のポリヌクレオチド変異体は、別の一局面において、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、または１５のいずれかに示すような核酸配列に少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、あるいは少なくとも９９％同一である変異体核酸配列、もしくは配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、または１６のいずれかに示すようなアミノ酸配列に少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列をコードする変異体核酸配列を含むであろう。本明細書中で用いられる用語「同一の」は、最も高い合致度を得るように整列された２つの核酸配列間または２つのアミノ酸配列間の同一のアミノ酸の数を決定することにより特徴付けられる配列同一性を指す。それは、例えば、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮまたはＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ １９９０，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５，４０３）などの、コンピュータープログラム中に書き込まれた公開された技術または方法を用いて計算されてよい。同一性のパーセント値は、一局面において、アミノ酸配列全体にわたって計算される。当業者であれば、各種のアルゴリズムに基づく一連のプログラムを異なる配列の比較に利用できる。これに関連して、ＮｅｅｄｌｅｍａｎとＷｕｎｓｃｈのアルゴリズム、もしくはＳｍｉｔｈとＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズムは、特に信頼性の高い結果を与える。配列整列を行うために、ＰｉｌｅＵｐプログラム（Ｈｉｇｇｉｎｓ １９８９，ＣＡＢＩＯＳ ５，１５１）、もしくはＧａｐプログラムとＢｅｓｔＦｉｔプログラム（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ １９７０， Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４８；４４３；Ｓｍｉｔｈ １９８１，Ａｄｖ Ａｐｐｌ Ｍａｔｈ ２，４８２）（これらはＧＣＧソフトウエアパケットの一部である（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ １９９１，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ ５３７１１））を利用できる。上に列挙したパーセント（％）での配列同一性の値は、本発明の別の一局面において、ＧＡＰプログラムを利用し配列全領域にわたり以下の設定を用いて決定され：ギャップ重み（Ｇａｐ Ｗｅｉｇｈｔ）：５０、長さ重み（Ｌｅｎｇｔｈ Ｗｅｉｇｈｔ）：３、一致平均（Ａｖｅｒａｇｅ Ｍａｔｃｈ）：１０．０００および不一致平均（Ａｖｅｒａｇｅ Ｍｉｓｍａｔｃｈ）：０．０００、これらは他で特に規定しない限り、常に配列整列化の標準的な設定として用いられるであろう。一局面において、上記ポリヌクレオチド変異体のそれぞれが、個々のボツリヌス神経毒素（すなわち、ＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｃ１、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｅ、ＢｏＮＴ／ＦまたはＢｏＮＴ／Ｇ）の生物学的特性の１つまたは複数を有するポリペプチドをコードし、別の一局面において、それらの全部を有するポリペプチドをコードする。当業者であれば、未処理の前駆体がいくらかの生物学的機能を発揮するか部分的に活性であると考え得るとしても、完全な生物学的活性は蛋白質切断による活性化の後にのみ保持されることを理解するであろう。本明細書中で用いられる「生物学的特性」は、（ａ）受容体結合；（ｂ）内在化；（ｃ）エンドソーム膜を隔てた細胞質への輸送；および／または（ｄ）シナプス小胞膜の融合に関与する蛋白質の非末端蛋白質分解性切断、を指す。さらなる一局面において、ポリヌクレオチド変異体は、改善された、または改変された生物学的特性を有するボツリヌス神経毒素をコードしてよい（例えば、それらは酵素認識に関して改善された切断部位を含む、あるいは受容体結合または上記の他のいずれかの特性に関して改善されてよい）。
本発明の特定の一実施態様において、上肢の振戦を治療することにおける使用のためのボツリヌス神経毒は、プロプラノロール、プリミドン、他の任意の抗てんかん薬またはカルシウムチャンネル遮断薬から選択される少なくとも１つの標準的治療と組み合わせて投与されるか、あるいはボツリヌス神経毒素は、脳深部刺激療法または磁気共鳴画像誘導高周波超音波療法、局所電気刺激、バイオフィードバック法、運動学的評価を指針とした刺激療法、抗振戦器具、抗振戦スマートフォンアプリ、もしくはそれらの組み合わせと同時に、または逐次的に適用される。
別の一局面において、本発明は、上肢の振戦を治療することにおける使用のための本発明に準拠したボツリヌス神経毒素を含む医薬組成物に関する。ボツリヌス神経毒素を含む医薬製剤を調製するために、神経毒素は、当該技術分野において公知である所望の適用目的に応じた各種技術により製剤化されてよい。例えば、（生物学的活性のある）ボツリヌス神経毒素は、薬学的に許容される１つまたはそれ以上の担体と組み合わせて、医薬組成物として用いられてよい。薬学的に許容される担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で、および受容者にとって有害ではないという意味において許容されるものでなければならない。用いられる薬学的に許容される担体としては、固体、ゲル、または液体が挙げられる。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。液体担体の例としては、グリセロール、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン、各種の湿潤剤などが挙げられる。好適な担体は、上記のものを含み、また当該技術分野で周知の他のものを含む（例えば、レミントンの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照のこと）。一局面において、医薬組成物は、投与前に希釈剤に溶解されてよい。希釈剤もまた、ボツリヌス神経毒素製品の生物学的活性に影響を与えることのないように選択される。そのような希釈剤の例としては、蒸留水もしくは生理食塩水が挙げられる。さらに、医薬組成物または製剤は、他の担体または非毒性、非治療性、非免疫原性の安定化剤なども含んでよい。したがって、製剤化されたボツリヌス神経毒素製品は、一局面において、液体状あるいは凍結乾燥形態であり得る。一局面において、ボツリヌス神経毒素は、グリセロール、蛋白質性安定化剤（ＨＳＡ）または非蛋白質性安定化剤（ポリビニル・ピロリドン（ＰＶＰ）、ヒアルロン酸または遊離アミノ酸（メチオニンまたはヒスチジンなど）など）と共に存在してよい。一局面において、好適な非蛋白質性安定化剤は、国際公開公報第２００５／００７１８５号、第２００６／０２０２０８号、第２０１８／１３５７２２号、第２００６／００５９１０号または第２０１２／１３４２４０号に開示されている。本発明に準拠したボツリヌス神経毒素を含むＨＳＡで安定化された製剤の好適な製剤化法は、例えば米国特許第８，３９８，９９８Ｂ２号に開示されている。
本発明の文脈において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むが、～にのみ限定されるのもではない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する。この用語は、記載の特徴、要素、整数値、工程もしくは構成成分の存在を特定する際に、非限定的であることを意図するが、１つまたはそれ以上の他の特徴、要素、整数値、工程、構成成分、もしくはそれらの群の存在または追加を除外するものではない。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、したがって、より制限的な用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「本質的にから成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含む。
本発明の文脈において、用語「約」は、筋肉に実際に投与されたボツリヌス神経毒素の用量の、計算用量からの通常的な偏差を指す。使用のためのボツリヌス神経毒素が注射筒を用いて再構成水溶液として投与されるとき、当業者であれば、このような偏差は計算用量の＋／－１０％であることを一般的に承認する。
特定の実施態様において、本発明に準拠したボツリヌス神経毒素を含む医薬組成物は、上肢の振戦を治療することにおける使用のためである。
別の一局面において、本発明は、上肢の振戦を治療する方法であって、本発明に従う治療有効量のボツリヌス神経毒素の投与を含む、方法に関する。
実施例
実施例１：ＮＴ２０１を用いる上肢の振戦の一般的治療
ＮＴ２０１（活性成分：ＮＴ１０１、ボツリヌス神経毒素Ａ型、複合体化蛋白質を含まない、米国で採用されている名称：インコボツリヌストキシンＡ（Ｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ａ）、添加剤はヒト血清アルブミンおよびショ糖）は、再構成用のバイアルで提供される。片側治療では、１００ＵのＮＴ２０１を含むバイアル２本を、８．０ｍｌ食塩水で再構成し２５Ｕ／ｍｌ濃度の溶液を提供する。両側治療では、３本または４本のバイアルを、８．０または１６．０ｍｌの食塩水で再構成し同じ濃度を提供する。さらなる希釈は、必要はない。
実施例１：ＮＴ２０１を用いる上肢の振戦の一般的治療
ＮＴ２０１（活性成分：ＮＴ１０１、ボツリヌス神経毒素Ａ型、複合体化蛋白質を含まない、米国で採用されている名称：インコボツリヌストキシンＡ（Ｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ａ）、添加剤はヒト血清アルブミンおよびショ糖）は、再構成用のバイアルで提供される。片側治療では、１００ＵのＮＴ２０１を含むバイアル２本を、８．０ｍｌ食塩水で再構成し２５Ｕ／ｍｌ濃度の溶液を提供する。両側治療では、３本または４本のバイアルを、８．０または１６．０ｍｌの食塩水で再構成し同じ濃度を提供する。さらなる希釈は、必要はない。
初回の治療では、ＮＴ２０１を、片側の手根／前腕の筋肉に注射し、かつ肘および肩の筋肉にも必ず注射する（以下の表、投与スキームＡ）。この投与スキームは、いかなる強度（軽度、中等度、重度）の上肢振戦および手根／前腕／肘／肩の筋肉群の何らかの関与を含む上肢振戦を有する全ての患者に適用可能である。
投与スキームＢは、熟練した注射担当者により初回に片側または両側に用いられてよく、またはスキームＡを用いる患者への初回注射の後に用いられてよい。投与スキームＢでは、前腕／手根における自由な筋肉数での振戦性筋肉の選択が、臨床分析に基づき検査担当者により決められ、かつＥＭＧもしくは他の技術的対症手段（例えば、運動学的分析）により補助されてよい。
投与スキームＡにおける総用量は、１４０Ｕであり、投与スキームＢにおける最大許容用量は、患者当たり腕当たり１６５Ｕである。前腕の振戦性筋肉は、投与スキームＢで最少の４つの筋肉かつ最多の７つの筋肉で処置される。全ての７つの前腕／手根は、投与スキームＡで処置される。
両側治療において、総容量は、投与スキームＡでは患者当たり２８０．０Ｕであり、投与スキームＢでは患者当たり３３０．０Ｕである。両側治療において、片側治療と同じ投与基準を適用し、これを並行して、治療される腕の両方に適用する。
注射は、ＥＭＧ、超音波または筋肉の電気刺激により導かれてよく、注射担当者の裁量で決定される。これらのガイダンス技術の組み合わせもまた、１人の患者内で利用されてよく、また異なる技術を異なる筋肉に用いてもよい。
実施例：個々の患者の治療
両腕に本態性振戦があり、上肢の運動性振戦に関するＴＥＴＲＡＳスコアが３（振幅が５ｃｍから１０ｃｍ未満）である、男性患者が、以下の決められた投与スキームを用いてＮＴ２０１による治療を受ける：
両腕に本態性振戦があり、上肢の運動性振戦に関するＴＥＴＲＡＳスコアが３（振幅が５ｃｍから１０ｃｍ未満）である、男性患者が、以下の決められた投与スキームを用いてＮＴ２０１による治療を受ける：
４週間後に、右腕の運動性振戦におけるＴＥＴＲＡＳスコアが、１スコア点減少する（－３３％）。８週間後に、ＴＥＴＲＡＳ スコアが、注射直前と比較して０．５スコア点減少する（－１７％）。
半フレキシブルな投与の患者：
手根部の屈曲／伸展で優勢な本態性振戦を主に有し、腕部姿勢による２．５スコア点のＴＥＴＲＡＳスコア（振戦振幅は、３ｃｍから５ｃｍ未満である）を有する、男性患者が、以下の半フレキシブルな投与スキームを用いたＮＴ２０１治療を受ける：
手根部の屈曲／伸展で優勢な本態性振戦を主に有し、腕部姿勢による２．５スコア点のＴＥＴＲＡＳスコア（振戦振幅は、３ｃｍから５ｃｍ未満である）を有する、男性患者が、以下の半フレキシブルな投与スキームを用いたＮＴ２０１治療を受ける：
４週間後、ＴＥＴＲＡＳスコアが、１スコア点（－４０％）減少する。８週間後に、ＴＥＴＲＡＳスコアが、注射直前のスコアと比較して０．５スコア点（－２５％）減少する。
半フレキシブルな投与の患者：
回転成分とともに手根部の屈曲／伸展で優勢な本態性振戦を有し、腕部姿勢による３スコア点のＴＥＴＲＡＳスコア（振戦振幅は、５ｃｍから１０ｃｍ未満である）を有する、女性患者が、以下の半フレキシブルな投与スキームを用いたＮＴ２０１治療を受ける：
回転成分とともに手根部の屈曲／伸展で優勢な本態性振戦を有し、腕部姿勢による３スコア点のＴＥＴＲＡＳスコア（振戦振幅は、５ｃｍから１０ｃｍ未満である）を有する、女性患者が、以下の半フレキシブルな投与スキームを用いたＮＴ２０１治療を受ける：
４週後、ＴＥＴＲＡＳスコアが、１スコア点（－３３％）減少する。８週間後に、ＴＥＴＲＡＳスコアが、注射直前のスコアと比較して１スコア点（－３３％）さらに減少する。
Claims (20)
- 前腕／手根、肘および肩の少なくとも１つの筋肉へのボツリヌス神経毒素の投与を含む上肢の振戦を治療することにおける使用のためのボツリヌス神経毒素であって、２～６Ｕの範囲の用量で尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に投与されかつ約２０Ｕの用量で肘の少なくとも１つの筋肉に投与されかつ約１５Ｕの用量で肩の少なくとも１つの筋肉に投与される、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１に記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、筋肉当たり４～１６Ｕの範囲の用量で橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される手根／前腕の少なくとも１つの筋肉に追加で投与される、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１に記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、約２．５Ｕの用量で尺側手根伸筋（ＥＣＵ）、橈側手根伸筋（ＥＣＲ）、方形回内筋（ＰＱ）および回外筋の群から選択される前腕／手根の少なくとも１つの筋肉に投与される、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項３に記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、筋肉当たり約１０Ｕの用量で橈側手根屈筋（ＦＣＲ）、尺側手根屈筋（ＦＣＵ）および円回内筋（ＰＴ）の群から選択される手根／前腕の少なくとも１つの筋肉に追加で投与される、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～４のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、総指伸筋には投与されない、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～５のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、前腕／手根の筋肉に投与されるボツリヌス神経毒素の総用量が、６５Ｕを超えない、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～６のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、上腕筋および上腕三頭筋の群から選択される肘の少なくとも１つの筋肉に投与される、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～７のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、上腕二頭筋には投与されない、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～８のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、肘の筋肉に投与されるボツリヌス神経毒素の総用量が、４０Ｕを超えない、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～９のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、広背筋、大胸筋、棘上筋および棘下筋の群から選択される肩の少なくとも１つの筋肉に投与される、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～１０のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、三角筋および大円筋には投与されない、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～１１のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、肩の筋肉に投与されるボツリヌス神経毒素の総用量が、６０Ｕを超えない、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～１２のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、前腕／手根、肘および肩の筋肉に投与されるボツリヌス神経毒素の総用量が、１６５Ｕを超えない、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１に記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、以下のスキーム：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ～５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ～５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約５Ｕ～１５Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約５Ｕ～１５Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約５Ｕ～１５Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ～５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ～５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ；
による用量で前腕／手根の４つ、５つ、６つ、または７つの筋肉、肘の２つの筋肉および肩の４つの筋肉に投与される、ボツリヌス神経毒素。 - 請求項１に記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、以下のスキーム：
尺側手根伸筋（ＥＣＵ） 約２．５Ｕ
橈側手根伸筋（ＥＣＲ） 約２．５Ｕ
橈側手根屈筋（ＦＣＲ） 約１０Ｕ
尺側手根屈筋（ＦＣＵ） 約１０Ｕ
円回内筋（ＰＴ） 約１０Ｕ
方形回内筋（ＰＱ） 約２．５Ｕ
回外筋 約２．５Ｕ
上腕筋 約２０Ｕ
上腕三頭筋 約２０Ｕ
広背筋 約１５Ｕ
大胸筋 約１５Ｕ
棘上筋 約１５Ｕ
棘下筋 約１５Ｕ；
による用量で前腕／手根の７つの筋肉、肘の２つの筋肉および肩の４つの筋肉に投与される、ボツリヌス神経毒素。 - 請求項１～１５のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、ボツリヌス神経毒素複合体の神経毒成分であり、前記神経毒成分が、ボツリヌス菌神経毒複合体の他のいかなる蛋白質成分も含まない、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～１６のいずれかに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、血清型Ａ、ＢおよびＥから成る群から選択される、ボツリヌス神経毒素。
- 請求項１～１７のいずれか一つに記載の使用のためのボツリヌス神経毒素であって、プロプラノロール、プリミドン、他の任意の抗てんかん薬、カルシウムチャンネル遮断薬、脳深部刺激療法（ＤＢＳ）、磁気共鳴画像誘導高周波超音波療法（ＭＲｇＨｉＦＵＳ）、局所電気刺激、バイオフィードバック法、運動学的評価に導かれる刺激療法、抗振戦器具、抗振戦スマートフォンアプリもしくはそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの標準的治療と共に投与される、ボツリヌス神経毒素。
- 上肢の振戦を治療することにおける使用のための請求項１～１８のいずれか一つに記載のボツリヌス神経毒素を含む医薬組成物。
- 上肢の振戦を治療する方法であって、請求項１～１９のいずれか一つに記載のボツリヌス神経毒素の治療的有効量の投与を含む、方法。
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