KR20180114891A - 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물 - Google Patents

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해롤드 테일러
헤르만 러스
페터 보더커
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메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
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Abstract

본 발명은 (a) 보툴리눔 독소 및 (b) 비-가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물 및 근긴장이상, 경직 및/또는 주름의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은, 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 주름을 미용학적으로 펴거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

보툴리눔 독소를 포함하는 조성물
본 발명은 (a) 보툴리눔 독소 및 (b) 비-가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물 및 근긴장이상(dystonia), 경직(spasticity) 및/또는 주름의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 주름을 펴거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
"보툴리눔 신경독소"(BoNT)는 몇몇 매우 유사한 신경독성 단백질의 군에 대한 일반적인 용어로서 간주될 수 있다. 자연 발생 보툴리눔 신경독소는 혐기성 및 포자-형성 박테리아 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해서 생산되고, 다른 클로스트리듐 종, 예컨대 C. 부티리쿰(C. butyricum), C. 바라티(C. barati) 및 C. 아르젠티넨스(C. argentinense)에 의해서는 거의 생산되지 않는다. 현재 A, B, C1, C2, D, E, F 및 G형으로서 공지된 독소의 8종의 상이한 혈청형이 존재한다. 이들 유형 중 일부, 예컨대 A, B, E 및 F는 인간에 대해서 독성인 반면, C, D 및 G형은 예를 들어, 조류, 말, 소 및 영장류에 대해서 독성을 더 자주 유발한다.
보툴리눔 독소 복합체는 두 성분; 즉 마비성으로 작용하는 신경독소 성분 및 회합된 비-독성 박테리아 단백질 성분(혈구응집소 및 비-혈구응집소 단백질을 비롯한 코트 단백질로서 간주될 수 있음)을 포함하는 고분자 단백질 복합체의 형태로 존재한다. 보툴린 독소 복합체의 분자량은 약 300kDa 내지 약 900kDa의 구별되는 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C1, C2, D, E, F 및 G 중에서 달라진다. 치료 응용과 관련하여, 코트 단백질은 어떠한 유의한 기능도 갖지 않는 것으로 보고되어 있고, 신경독성 특성에 기여하지 않는다. 신경독소 성분은 약 150kDa의 공지된 보툴리눔 독소 혈청형 모두에 대한 분자량을 갖는 불활성 단일-쇄 전구체(비-절단된 폴리펩타이드)로서 발현된다. 이러한 단일 쇄 전구체는 단백질분해 절단에 의해서 활성화되어 다이설파이드-연결된 2-쇄 단백질을 생성한다. 약 50kDa의 경쇄 단백질은 촉매 도메인을 함유하고, 아연-함유 메탈로프로테이나제이고, 아연-엔도펩티다제로서 작용한다. 약 100kDa의 중쇄 단백질은 전좌 도메인 및 수용체-결합 도메인을 포함한다. 경쇄는 시냅스-전 콜린성 신경 종말, 특히 운동 종말판 또는 신경근 접합부의 시냅스 전 부분에 대한 결합을 매개하고, 세포 내로의 독소의 내재화를 매개한다.
이전에 언급된 것과 관련하여, 신경근 접합부로 수송되는 경우, 중쇄의 수용체-결합 도메인은 콜린 특이성을 제공하고, 독소를 시냅스 전 수용체에 결합한다. 그 다음, 신경독소는 수용체-매개된 엔도시토시스(endocytosis)를 통해서 뉴런 세포에 들어갈 수 있고, 뉴런 세포의 엔도시틱 소체(endocytic vesicle) 내에 머무른다. 일단 소체가 산성화되면, 경쇄는 세포질로 전좌되고, 분할된다. 경쇄 단백질은 아연-엔도펩티다제로서 작용하는 하위섹션이고, 소체 융합 장치의 상이한 단백질을 분할할 수 있고, 소체의 엑소시토시스(exocytosis)를 예방한다. 특히, 경쇄 독성 모이어티는 BoNT 혈청형에 따라서 SNARE 단백질 복합체를 형성하는 단백질 중 1종 이상을 절단할 수 있는데, 여기서 SNARE 복합체는 SNAP-25, 신탁신 및 VAMP에 의해서 형성된다. SNARE 복합체는 일반적으로 막과 융합되고, 따라서 신경전달물질 아세틸콜린이 세포를 떠날 수 있게 한다. 시냅스 간극에서 신경전달물질 아세틸콜린을 방출함으로써, 신경 임펄스가 근육으로 전송되고, 이것은 근육을 수축하도록 신호전달한다. SNARE 복합체의 형성이 단백질의 절단을 통해서 예를 들어 BoNT/A에 의해서 상기 복합체로부터 본질적으로 방지됨에 따라서, 아세틸콜린 방출이 중단된다. 결과적으로, 신경과 근육 간의 전송이 차단되고, 이것은 결국 마비(모툴리눔중독증(botulism))을 유발한다.
그러나, 높은 독성에도 불구하고, 보툴리눔 독소는 1980년대 초기 이래로, 특히 특정 근육성 장애(motoric disorder), 예컨대 눈꺼풀 경련(안검경련) 또는 기운목(wry neck)(사경 경련)의 치료에서 승인된 활성 약제학적 성분으로서 사용되어 왔다. 추가로, 보툴리눔 독소는 미용학적 의약(cosmetic medicine) 분야, 예를 들어 미학 치료 분야에서 사용된다. 또한, 미간 주름의 치료는 심리적 효과를 추가로 발휘하는 것으로 여겨진다. 특히, 이러한 치료는 주요 우울 장애와 관련된 증상을 감소시키는 것으로 보고되어 있다.
보툴리눔 신경독소는 본래, 특히 알칼리성 조건 하에서 불안정하다. 추가로, 이것은 열 민감성이라고 보고되어 있다. 이러한 목적을 위해서 시판 보툴리눔 신경독소는 자주 진공 건조 또는 동결건조된 물질로서 저장되고, 자주 저장 및 가능한 후속 재구성 동안 보툴리눔 신경독소 온전성 및 효력을 보존하기 위해서 첨가된 부형제를 추가로 함유한다.
상기에 언급된 의학 및 미용학 적응증과 관련하여, 보툴리눔 신경독소는 통상적으로 대략 3개월마다 투여되어야 한다. 보다 바람직한 투여 요법을 제공하기 위해서, 미국 특허 제US 2012/014532 A1호에는 데포(depot) 제형이 제안되어 있는데, 여기서 보툴리눔 독소는 피하 위치에서 증가된 체류성을 갖는다고 추정된다. 실시예를 참고로, 제형을 위해서 사용된 히알루론산은 상당히 더 낮은 분자량을 갖는 비-가교결합된 히알루론산 및 가교결합제, 예컨대 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에터로부터 형성된 가교-연결된 히알루론산이다. 그러나, 상기에 제안된 연장-방출 제형은 여전히 이의 응용 관점에서 개선될 수 있다고 생각된다. 특히, 미국 특허 제2012/014532호에 따른 제형에서 충전제가 투여 부위에서 긴 시간 동안 유지될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기에 예시된 단점을 극복하는 것이었다. 특히, 본 발명의 목적은 보툴리눔의 연장된 지속 효과를 제공하는 보툴리눔 신경독소의 개선된 제형을 제공하는 것이었다. 특히, 후속 투여 시기에 이전 투여의 잔류 부분이 존재하지 않는 것을 보장하는 제형이 제공되어야 한다. 추가로, 바람직하지 않은 부작용이 예방되어야 하고, 적어도 상당히 감소되어야 한다.
본 발명의 목적은 (a) 보툴리눔 신경독소 A형 및 (b) 2.5MDa 내지 4.5MDa의 중량 평균 분자량을 갖는 비-가교결합된 히알루론산을 포함하는 특정 조성물뿐만 아니라 상기 조성물을 위한 특정 투여 요법에 의해서 예상치 못하게 해결되었다.
본 발명자들은 본 발명의 조성물이 예상치 못하게 많은 양의 보툴리눔 신경독소의 적용을 가능하게 한다는 것을 발견하였으며, 반면에 종래의 보툴리눔 제형에서 보툴리눔 독소의 용량을 단순히 증강시켜서 세포 내의 흡수량을 증가시켜 상기 효과가 달성될 수는 없다. 이는 보툴리눔 독소의 상당한 부분이 림프로(lymphatic drainage)를 통해서 또는 정맥계를 통해서 직접 전신 순환에 신속하게 도달한다고 추정되기 때문이다. 전신 순환에 도달함으로써, 보툴리눔은 인접 조직으로 퍼질 수 있고, 해당 위치에서 부작용을 유발할 수 있다. 예를 들어, 미간 주름에 투여되는 종래의 보툴리눔 독소 제형의 과다투여는 눈꺼풀 처짐을 유발할 수 있다. 본 발명에 따라서, 본 발명에 이르러서, 상당히 더 많은 양의 보툴리눔 신경독소가 데포 제형을 사용하지 않고 투여될 수 있고, 이것은 투여 부위에서 수 일, 수 주 또는 수 개월 동안 유지된다.
본 발명은 (a) 보툴리눔 신경독소 및 (b) 바람직하게는 2.5MDa 내지 4.5MDa의 평균 분자량 및/또는 2.7 내지 3.3㎥/㎏의 고유 점도를 갖는 비-가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 근긴장이상의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 제공하고, 여기서 220 내지 500단위의 보툴리눔 신경독소가 경직의 치료에서의 용도를 위해서 투여되고, 여기서 500 내지 1000단위의 보툴리눔 신경독소가 주름의 치료에서의 사용을 위해서 투여되고, 여기서 40 내지 50단위의 보툴리눔 신경독소가 투여된다.
본 발명은 또한 포유동물의 주름, 바람직하게는 광범위한 모방 활동의 결과인 주름을 미용학적으로 펴거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 (i) 본 발명의 조성물을 투여하는 단계, 및 (ii) 4 내지 9개월 후에 투여를 반복하는 단계를 포함한다.
마지막으로, 본 발명의 주제는 바람직하게는, 모방 활동의 결과인 주름을 위한 본 발명의 조성물의 미용학적 용도이고, 여기서 적용된 조성물은 40 내지 50단위의 보툴리눔 신경독소를 포함한다.
본 발명의 조성물은 성분 (a)로서 보툴리눔 신경독소를 포함한다.
바람직한 실시형태에서 성분 (a)는 보툴리눔 신경독소 B형(BoNT/B)이다. 보툴리눔 신경독소 B형은 소체-회합된 막 단백질 2(VAMP 2) 상에서 절단을 위한 촉매 거동을 나타낸다.
대안의 바람직한 실시형태에서 성분 (a)는 보툴리눔 신경독소 E형(BoNT/E)이다. 보툴리눔 신경독소 E형은 또한 25kD(킬로달톤) 시냅토솜 회합된 단백질 25, SNAP-25를 절단하지만, 그것은 예를 들어, 보툴리눔 신경독소 A형과 비교할 때 이러한 단백질 내에서 상이한 아미노산 서열을 표적으로 한다. 보툴리눔 신경독소 E형은 8종의 하위유형, BoNT/E1 내지 B0NT/E8을 포함하고, 또한 재조합 보툴리눔 신경독소로서 존재할 수 있다. 보툴리눔 신경독소 E형의 서열 및 제조는 예를 들어, 국제 특허 제WO 2014/068317호에 개시되어 있다. 특히 서열번호 1, 2, 및 3을 참고한다.
특히 바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 성분 (a)로서 보툴리눔 신경독소 A형을 포함한다.
보툴리눔 신경독소 A형 복합체는 바람직하게는 약 150kDa의 신경독소 성분을 포함하는데, 이것은 상기에 기술된 경쇄(약 50kDa) 및 중쇄(약 100kDa) 쇄, 임의로 1종 이상의 코트 단백질, 예컨대 혈구응집소 또는 비-혈구응집소로 분할될 수 있다. 바람직한 실시형태에서 보툴리눔 신경독소 A형 복합체는 300kDa 내지 900kDa, 특히 300, 600 또는 900kDa의 중량 분자량을 가질 수 있다. 대안적으로, 바람직한 보툴리눔 신경독소 A형 복합체는 신경독소 성분 및 추가 단백질, 예컨대 혈구응집소 또는 비-혈구응집소 단백질을 포함한다.
보툴리눔 신경독소 A형은 매우 독성인 화합물이라고 간주된다. 마우스에서 LD50-값은 정맥 투여에서 약 30pg/㎏로부터 흡입에서 약 3ng/㎏까지 확장된다. 보툴리눔의 투여는 생물학적 활성과 관련되며, 생물학적 단위(E), 특히 마우스 단위(MU)로 측정되고, 여기서 1 생물학적 단위(E)는 1 마우스 단위(MU)에 상응한다. 1 생물학적 단위(E)는 복부로 주사되는 독소의 양에 상응하며, 여기서 그 양은 각각 18 내지 20그램의 체중을 갖는 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mouse)의 군의 50%를 사멸시키기에 충분히 높다.
상기에 언급된 바와 같이, 보툴리눔 신경독소 A형은 클로스트리듐 보툴리눔의 배양물로부터 수득될 수 있다. 이 단백질은 배양 배지로부터 침전되고, 몇몇 단계의 원심분리, 침전 및 흡착에 의해서 정제될 수 있다. 정제된 독소는 -70℃에서 저장되고, 그 다음 독소의 효능 손실 없이 해동될 수 있다. 고체 독소 및 멸균의 등장성 염수의 용액은 냉동고에 최대 4시간 동안 이의 효력 손실 없이 저장될 수 있다. 이러한 재구성은 특정량의 0.9% 염수를 특정량의 보툴리눔 독소에 첨가함으로써 수행되어 부피당 특정 농도의 보툴리눔 신경독소 A형이 수득되고, 이것은 통상적으로 단위/㎖로 계량투여된다.
실시형태에서 본 발명은 야생형 보툴리눔 독소, 예를 들어, 야생형 보툴리눔 독소 A와 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 및 최대 60%, 최대 70%, 최대 80%, 최대 90%, 최대 100%의 서열 동일성을 나타내는 보툴리눔 독소의 동형, 동족체, 오쏘로그 및 파라로그를 포함한다. 서열 동일성은 신뢰할 만한 결과를 산출하기에 적합한 임의의 적합한 알고리즘에 의해서, 예를 들어, FASTA 알고리즘(W.R. Pearson & D.J. Lipman PNAS (1988) 85:2444-2448)을 사용함으로써 계산될 수 있다. 서열 동일성은 2개의 폴리펩타이드 또는 2개의 도메인, 예컨대 2개의 LC 도메인 또는 이의 단편을 비교함으로써 계산될 수 있다. 변형 및 재조합 보툴리눔 독소가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 그러나, 본 발명은 또한 예를 들어, 특히 하나 이상의 표면 또는 용매 노출된 아미노산(들)의 페길화, 글리코실화, 설페이트화, 포스포릴화 또는 임의의 다른 변형에 의해서 화학적으로 변형된 보툴리눔 독소를 지칭한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 변형된, 재조합, 동형, 동족체, 오쏘로그, 파라로그 및 돌연변이체는 생물학적으로 활성이고, 즉 뉴론으로 전좌되어, SNARE 복합체(예를 들어, SNAP25)의 단백질을 절단하여, 이의 근육 마비 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 조성물은 성분 (b)로서 히알루론산을 추가로 포함한다. 히알루론산은 하기 화학식에 의해서 표현될 수 있는 글리코사미노글리칸이다:
Figure pct00001
.
따라서, 히알루론산은 이당류의 중합체로서 간주될 수 있고, 여기서 상기 이당류는 2개의 글루코스 유도체, 즉 D-글루쿠론산 및 D-N-아세틸글루코사민으로 구성된다. 이당류에서, 글루쿠론산은 N-아세틸글루코사민에 글리코사이드에 의해서 β(1→3)-연결되고, 이것은 결국 다음 글루코론산에 글리코사이드에 의해서 β(1→4)-연결된다.
본 발명자들은 본 발명의 조성물이 특정 등급의 히알루론산을 포함해야 한다는 것을 발견하였다. 본 발명에서 사용되는 히알루론산은 상당한 고분자량을 갖는데, 여기서 고분자량은 가교결합에 의해서 달성되지 않고 각각의 길이를 갖는 선형 쇄에 의해서 달성된다.
일반적으로, 본 발명에서 성분 (b)로서 사용되는 히알루론산은 비-가교결합된 히알루론산이다. 바람직한 실시형태에서 히알루론산은 2.5MDa 내지 4.5MDa, 바람직하게는 2.7 내지 4.2MDa, 보다 바람직하게는 3.0 내지 4.0MDa, 특히 3.3 내지 3.8MDa의 평균 분자량을 갖는다.
히알루론산의 평균 분자량은 결정된 고유 점도로부터 계산되었다. 따라서, 그것은 "점도 평균 분자량"이라 지칭될 수 있다.
히알루론산의 고유 점도는 20℃에서 우베로드 모세관 점도계(Ubbelohde capillary viscosimeter) 및 용매로서 물을 사용하여, 문헌 [Ph. Eur. 6.0, 2.2.9]에 따라서 측정되었다. 각각의 평균 분자량 M은 마크-하우윈크(Mark-Houwink) 식
Figure pct00002
에 따라서 계산되었으며, 식 중, η은 고유 점도이고, log(K)는 절편 및 기울기이다. 바람직하게는, 비-가교결합된 히알루론산의 경우, a는 0.7인 것으로 설정될 수 있다.
바람직한 실시형태에서 히알루론산 (b)는 (상기에 언급된 분자량 대신에 또는 그것에 더하여) 이의 고유 점도를 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 고유 점도는 2.7 내지 3.3㎥/㎏, 보다 바람직하게는 2.80 내지 3.20㎥/㎏. 보다 더 바람직하게는 2.90 내지 3.15㎥/㎏, 특히 약 3.09㎥/㎏이다. 점도는 상기에 기술된 바와 같이 결정된다.
본 발명에서 용어 "비-가교결합된 히알루론산"은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물 모두를 포함하는 것이 주목된다. 바람직하게는, 비-가교결합된 히알루론산은 나트륨 염의 형태로 존재한다.
비-가교결합된 히알루론산의 다분산 지수는 1.0 내지 5.0, 바람직하게는 1.1 내지 4.0, 보다 바람직하게는 1.2 내지 3.5, 보다 더 바람직하게는 1.3 내지 3.0, 특별하게는 1.4 내지 2.5, 특히 1.5 내지 2.0일 수 있다.
화학과 관련하여, 분산도는 분자 또는 입자의 크기의 불균질성의 관점으로서 간주될 수 있다. 균일한 수집물에서, 대상체는 동일한 크기, 형상 또는 질량을 갖는다. 다분산 지수(PDI) 또는 단순 분산 지수 D는 주어진 중합체 샘플에서 분자량의 분포의 척도이고, 하기 식에 따라서 계산된다:
PDI = Mw/Mn,
식 중,
Mw는 중량 평균 분자량이고,
Mn은 수 평균 분자량이다.
Mw 및 Mn 둘 모두는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해서 결정될 수 있다.
바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 비-가교결합된 히알루론산의 밀리그램당 2 내지 4단위, 바람직하게는 2.2 내지 3.8단위, 보다 바람직하게는 2.4 내지 3.6단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형을 함유할 수 있다.
대안의 바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 비-가교결합된 히알루론산의 밀리그램당 20 내지 40단위, 바람직하게는 22 내지 38단위, 보다 바람직하게는 24 내지 36단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 다른 약제학적으로 허용 가능한 물질, 예를 들어 염, 라디칼 포집제(radical scavenging agent), 신경독서 안정화제, 결정화 저해제, 당분, 아미노산, 비타민, 마취제, 계면활성제, 장성 변형제(tonicity modifier) 등을 포함할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 포유동물, 특히 인간의 조직과 접촉시키기에 적합한 화합물 또는 물질을 지칭한다. 용어 "포함한다(comprise)"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 개방형 용어 "포함한다(include)" 및 폐쇄형 용어 "이루어진다" 둘 모두를 포함하도록 의도된다.
실시형태에서 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하기 성분을 포함한다:
c) 염,
d) 신경독소 안정화제,
e) 결정화 저해제,
f) 완충제 및/또는
g) 라디칼 포집제.
염 (c)는 생리학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 나트륨 염, 보다 바람직하게는 염화나트륨일 수 있다.
신경독소 안정화제 (d)는 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형 단백질을 안정화시키고, 상기 단백질이 분해되는 것을 예방하는 화합물로서 간주될 수 있다. 예는 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민(HSA) 및 젤라틴이고, 여기서 HSA가 바람직하다.
대안의 바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 어떠한 신경독소 안정화제도 함유하지 않고, 바람직하게는 인간 혈청 알부민(HSA)이 존재하지 않는다.
결정화 저해제 (e)는 예를 들어, 동결건조 단계 동안 신경독소의 결정화를 예방하는 물질이다. 결정화 저해제의 예는 당분, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 트레할로스, 수크로스 및 말토스이다. 글루코스, 프룩토스 및 수크로스, 특히 수크로스가 바람직하다.
완충제 (f)는 조성물이 용액, 바람직하게는 수성 용액의 형태로 존재하는 경우, 무통증 적용, 예컨대 주사를 달성하기 위해서, 특정 pH 값을 제공하도록 사용되는 물질이다. 바람직하게는, 조성물이 수성 용액의 형태인 경우 완충제는 6.1 내지 7.6, 바람직하게는 6.2 내지 7.2, 보다 바람직하게는 6.3 내지 7.1, 특히 6.5 내지 7.0의 pH 값을 제공한다. 완충제는 예를 들어 인산염 완충제, 시트르산염-인산염 완충제, 락트산염 완충제, 아세트산염 완충제 등일 수 있다.
보툴리눔 독소의 분해를 예방 또는 늦추는 화합물이 라디칼 포집제 (g)로서 간주될 수 있다. 라디칼 포집제의 예는 폴리올, 예컨대 글리세린, 및 당 알콜, 예컨대 만니톨, 이노시톨, 락틸롤, 이소말트, 자일리톨, 에리트리올 및 소르비톨이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 만니톨을 포함하지 않는다.
실시형태에서 본 발명의 조성물은 바람직하게는
a) 20 내지 40단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형,
b) 2.5 내지 9㎎의 비-가교결합된 히알루론산,
c) 3.6 내지 20㎎의 염, 바람직하게는 염화나트륨,
d) 0 내지 1.5㎎ 또는 0.2 내지 1.5㎎의 신경독소 안정화제, 바람직하게는 인간 혈청 알부민,
e) 0.4 내지 0.94㎎의 결정화 저해제,
f) 0.3 내지 0.6㎎의 완충제, 바람직하게는 인산염 완충제,
g) 20 내지 40㎎의 라디칼 포집제를 함유한다.
상기에 언급된 조성물은 바람직하게는 동결건조물의 형태로 존재할 수 있어서, 조성물은 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형의 효능을 손실하지 않고 저장될 수 있다. 동결건조된 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형을 포함하는 조성물은 동결건조물을 멸균 염수로 재구성함으로써 수득될 수 있다. 재구성은 바람직하게는 바람직하게는 1㎖ 양의 0.9% 염수를 사용하여 수행된다. 수성 조성물의 농축물은 바람직하게는 하기 범위로 존재할 수 있다:
a)㎖당 20 내지 40단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형,
b) 0.25 내지 0.9% w/v의 히알루론산,
c) 0.36 내지 2.0% w/v의 염, 바람직하게는 염화나트륨,
d) 0 내지 0.15% w/v 또는 0.02 내지 0.15% w/v의 신경독소 안정화제, 바람직하게는 인간 혈청 알부민,
e) 0.04 내지 0.094% w/v의 결정화 저해제,
f) 0.03 내지 0.06% w/v의 완충제, 바람직하게는 인산염 완충제,
g) 2.0 내지 4.0% w/v의 라디칼 포집제.
대안적인 실시형태에서 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하기를 함유할 수 있다:
a) 200 내지 400단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형,
b) 2.5 내지 9㎎의 비-가교결합된 히알루론산,
c) 3.6 내지 20㎎의 염, 바람직하게는 염화나트륨,
d) 0 내지 15㎎ 또는 0.2 내지 1.5㎎의 신경독소 안정화제, 바람직하게는 인간 혈청 알부민,
e) 4 내지 9.4㎎의 결정화 저해제,
f) 0.3 내지 0.6㎎의 완충제, 바람직하게는 인산염 완충제,
g) 200 내지 400㎎ 라디칼 포집제.
상기에 언급된 대안적인 조성물은 바람직하게는 동결건조물의 형태로 존재할 수 있어서, 조성물은 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형의 효력의 손실 없이 저장될 수 있다. 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형을 포함하는 조성물은 동결건조물을 멸균 염수로 재구성함으로써 수득될 수 있다. 재구성은 바람직하게는 바람직하게는 1㎖ 양의 0.9% 염수로 수행된다. 수성 조성물의 농축물은 바람직하게는 하기 범위로 존재할 수 있다:
a)㎖당 200 내지 400단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형,
b) 0.25 내지 0.9% w/v의 히알루론산,
c) 0.36 내지 2.0% w/v의 염, 바람직하게는 염화나트륨,
d) 0 내지 1.5% w/v 또는 0.2 내지 1.5% w/v의 신경독소 안정화제, 바람직하게는 인간 혈청 알부민,
e) 0.4 내지 0.94% w/v의 결정화 저해제,
f) 0.03 내지 0.06% w/v의 완충제, 바람직하게는 인산염 완충제,
g) 20 내지 40% w/v 라디칼 포집제.
바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 2개의 하위-조성물을 포함할 수 있다. 제1 하위-조성물은 바람직하게는 0.9% 멸균 염수와 함께 사용하기 위해서 재구성되는 동결건조물 형태의 성분 a), d, e) 및 g)를 포함할 수 있다. 대안의 바람직한 실시형태에서 동결건조물 형태의 제1 하위-조성물은 인간 혈청 알부민(HSA)이 존재하지 않는다. 제2 하위-조성물은 바람직하게는 성분 b) 및 f)의 수성 용액을 포함할 수 있다. 하위-조성물 둘 모두는 바람직하게는 이의 적용 전에 실제 조성물을 수득하기 위해서 배합될 수 있다.
바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 즉시 사용 조성물로서 존재할 수 있고, 즉, 본 발명의 조성물은 환자에게 직접 투여될 수 있는 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 실시형태에서 조성물은 사전 충전 유리 또는 시린지의 형태로 존재할 수 있는데, 여기서 사전 충전 유리 또는 시린지는 바람직하게는 0℃ 내지 15℃, 보다 바람직하게는 2 내지 10℃의 온도에서 저장될 수 있다.
재구성된 용액의 형태인 경우 본 발명의 조성물은 바람직하게는 25℃에서 1㎐의 진동 주파수를 사용하여 결정되는 경우 1.5 내지 4Pa·s, 바람직하게는 1.7 내지 3.8Pa·s, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.0Pa·s의 동적 점도를 갖는다. 용액의 이러한 점도는 예를 들어, 25 내지 32게이지 바늘을 통한 주사에 의해서 적용되는 것을 가능하게 한다.
복합체 점도는 안톤 파르(Anton Paar) MCR 302 레오메터를 사용하여 결정되었다. 진동 주파수는 10㎐ 내지 0.1㎐에서 달라졌다. 1㎐ 및 25℃에서 2.31 내지 2.45Pa*s의 복합체 점도, 8.9485 내지 9.5135의 G' 및 1.279 내지 1.282의 tan(δ)가 측정되었다.
추가로, 재구성된 용액의 형태인 경우 본 발명의 조성물은 바람직하게는 200 내지 400밀리오스몰/리터, 바람직하게는 250 내지 370밀리오스몰/리터, 특히 270 내지 325 밀리오스몰/리터의 삼투압몰농도(osmolality)를 가질 수 있다. 바람직하게는, 삼투압몰농도는 문헌[Ph. Eur 6.0, section 2.2.35.]에 따라서 결정될 수 있다.
본 발명의 추가 주제는 근긴장이상의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이며, 여기서 바람직하게는 200 내지 500단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형이 투여된다. 보다 바람직하게는 220 내지 480, 240 내지 460, 260 내지 440, 280 내지 420, 300 내지 400, 320 내지 380 또는 340 내지 380단위 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어, 240 내지 380단위가 사용될 수 있다.
근긴장이상은 근육의 긴장의 장애를 특징으로 하는 병리학적 상태를 기술한다. 근긴장이상은 추체외로 운동과다증(extrapyramidal hyperkinesia)인 것으로 간주된다. 근긴장이상은 (골격) 근육의 지속적인 불수의 수축을 유발할 수 있다. 이러한 장애는 신체의 극도의 긴장 및 부정합에서 발현된다. 근긴장이상은 예를 들어, 유전자 결함으로 인해서, 독립적인 질환 패턴(1차 근긴장이상)으로서 뿐만 아니라 다른 질환, 예컨대 파킨슨병(Morbus Parkinson)과 연관되어(2차 근긴장이상), 또는 뇌졸중의 결과로서 일어날 수 있다. 확산 등급에 따라서, 근긴장이상은 3가지 유형으로 구별될 수 있다:
- 국소성 근긴장이상(여기서 단지 하나의 신체 부분이 영향을 받음),
- 부분 근긴장이상(여기서 하나를 초과하는 신체 부분이 영향을 받음),
- 전신 근긴장이상(여기서 전체 신체가 영향을 받음).
국소성 근긴장이상의 예는 후두 근긴장이상(발성 근긴장이상) 또는 경부 근긴장이상(두/경부의 부정합)이거나, 또는 여기서 경부 근긴장이상은 부분 근긴장이상, 안검경련(눈꺼풀의 비제어된 깜빡임), 입턱 근긴장이상(입 영역 및/또는 저작근의 영향) 및 경련성 발성장애(성대의 영향)로서 간주될 수 있다. 전신 근긴장이상의 예는 다리 자세의 이상을 특징으로 하는 세가와 증후군(Segawa syndrome)이다.
일 실시형태에서, 근긴장이상의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 비경구로, 바람직하게는 주사의 형태로 투여된다. 상기 주사는 바람직하게는 영향을 받은 신체 부분 내에서 또는 그 근처에서 수행되며, 여기서 주사는 바람직하게는 피하 또는 근육내, 특히 근육내이다.
본 발명의 추가 주제는 경직의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이며, 여기서 바람직하게는 500 내지 1000단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형이 투여된다. 보다 바람직하게는 550 내지 950, 600 내지 900, 650 내지 850 또는 700 내지 800단위 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어, 600 내지 850단위가 사용될 수 있다.
경직은 (골격) 근육의 향상된 내부 긴장으로서 기술될 수 있다. 경직에 대한 기원은 운동의 책임이 있는 중추 신경계의 면적의 손상이고, 여기서 이러한 면적은 뇌 및 척수, 특히 제1 운동뉴런의 추체로이다. 경직에 대한 가장 일반적인 이유는 뇌경색(cerebral infarct)에 의한 운동성 뇌 면적의 저산소성 손상이다. 단일경직(monospasticity)은 하나의 근육 또는 하나의 원위부의 경련성 마비이다. 경련성으로 마비될 수 있는 근육의 예는 요측 수근굴근(flexor carpi radialis), 척측수근굴근(flexor carpi ulnaris), 굴근(flexor), 천지굴근(digitorium superficalis), 심지굴근(flexor digitorium profundis), 상완요골근(brachioradialis), 상완이두근(biceps brachialis), 방형회내근(pronator quadratus), 원형회내근(pronator teres), 장모지굴근(flexor pollicis longus), 단모지굴근(flexor pollicis brevis), 무지대립근(opponens pollicis)이다. 파라경직(paraspasticiy)은 양 다리의 마비를 특징으로 한다. 반경직은 신체의 절반의 사지 또는 안면의 절반의 마비(반면 경련)를 기술한다. 마지막으로, 사지경직은 4개의 사지 모두의 경련성 마비에 관한 것이며, 여기서 추가로 또한 두부 및 코어 근육이 영향을 받을 수 있다.
일 실시형태에서, 경직의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 비경구로, 바람직하게는 주사의 형태로 투여된다. 상기 주사는 바람직하게는 영향을 받은 신체 부분 내에서 또는 그 근처에서 수행되며, 여기서 주사는 바람직하게는 피하 또는 근육내, 특히 근육내이다.
본 발명의 추가 주제는 주름의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이며, 여기서 바람직하게는 40 내지 55단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형이 투여된다. 보다 바람직하게는 42 내지 52, 43 내지 49, 44 내지 48 또는 45 내지 47단위 또는 이들의 조합, 예를 들어 43 내지 50단위가 사용될 수 있다. 보툴리눔 독소에 의한 주름의 치료는 심리적 효과를 발휘할 수 있다. 특히 우울증을 앓고 있는 사람은 보툴리눔 독소의 투여에 의한, 주름, 특히 미간 주름의 치료 후에 덜 우울하게 느낀다고 보고되어 있다.
일 실시형태에서, 주름의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 비경구로, 바람직하게는 주사의 형태로 투여된다. 상기 주사는 바람직하게는 상응하는 주름 내에서 또는 그 근처에서 수행될 수 있고, 여기서 미간 주름이 바람직하다. 주사는 바람직하게는 피하이다.
본 발명의 추가 주제는 근육 또는 외분비선의 활동항진 콜린성 신경지배와 연관된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이며, 여기서 20 내지 1500단위, 바람직하게는 100 내지 800단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형이 투여된다.
용어 "활동항진 콜린성 신경지배"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 시냅스 간극 내로의 비정상적으로 많은 양의 아세틸콜린 방출을 특징으로 하는, 시냅스에 관한 것이다. "비정상적으로 많은"은 예를 들어, 방출을 활동항진 상태가 아닌 동일한 유형의 시냅스에서의 방출과 비교함으로써, 수득될 수 있는 기준 활성에 대해서 예를 들어, 최대 25%, 최대 50% 이상의 증가에 관한 것이며, 여기서 근육 근긴장이상은 활동항진 상태를 나타낼 수 있다. "최대 25%"는 예를 들어, 약 1% 내지 약 25%를 의미한다. 필요한 측정을 수행하는 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
근육 또는 외분비선의 활동항진 콜린성 신경지배와 연관된 예시적인 질환 또는 병태는 예를 들어, 프레이 증후군(Frey syndrome), 악어 눈물 증후군, 액와 다한증(axillar hyperhidrosis), 발바닥 다한증, 두경부 다한증, 신체 다한증, 비루, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 과식증, 침흘림(drooling), 타액과다증(sialorrhea), 경련성 병태 및 구개간대성근경련(Palatal myoclonus), 근육간대경련, 섬유성 근간대경련(myokymia), 경직, 양성 근육 경련, 유전성 턱 떨림, 역설적 턱 근육 활동(Paradoxic jaw muscle activity), 저작근 경련, 비대성 브랭키얼 근육병(hypertrophic branchial myopathy), 교근 비대증(maseteric hypertrophy), 전경골 비대증, 안진(nystagmus), 진동시(oscillopsia), 핵상 응시 마비(supranuclear gaze palsy), 지속성 부분 간질(epilepsia partialis continua), 연축 사경 수술의 계획, 외전근 성대 마비, 저항성 변성 장애(recalcitant mutational dysphonia), 상부 식도 괄약근 장애(upper oesophageal sphincter dysfunction), 성대 주름 육아종(vocal fold granuloma), 말더듬, 질레 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 중이 근간대경련(middle ear myoclonus), 보호용 후두 폐쇄(protective larynx closure), 후두절제술 후 언어 장애, 보호용 안검하수(protective ptosis), 안검내번(entropion), 조임근 오디 기능장애(sphincter Oddi dysfunction), 거짓 이완 불능증(pseudoachalasia), 노나찰시아(nonachalsia) 식도 운동 장애, 질경, 수술후 고정(postoperative immobilization), 수전증, 방광 기능장애, 반면 경련, 재신경지배 운동이상증, 강직 인간 증후군(stiff person syndrome), 파상풍, 전립선 비대증, 지방증 치료, 뇌성마비, 이완불능증 및 치열을 포함한다.
일 실시형태에서, 근육 또는 외분비선의 활동항진 콜린성 신경지배와 연관된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 바람직하게는 비경구로, 바람직하게는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여는 바람직하게는 신체의 상응하는 부분 내에서 또는 그 근처에서 수행될 수 있고, 주사는 바람직하게는 근육내 또는 피하이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 투여 후 최대 24시간 동안 투여 부위에서 유지된다. 이것은 일단 투여되면 조성물이 주사 부위로부터 24시간 이내에 제거, 분해 및/또는 대사된다는 것을 의미한다. 추가로, 본 발명의 조성물은 주여 후 적어도 10시간 동안 투여 부위에서 유지되고, 즉 바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 투여 후 적어도 10시간 내지 최대 24시간, 바람직하게는 적어도 11시간 내지 최대 22시간, 보다 바람직하게는 적어도 12시간 내지 최대 20시간 동안 투여 부위에서 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 바람직한 실시형태에서 보툴리눔 신경독소 A형은 투여 후 12시간 이내에 방출된다. 본 발명의 조성물로부터의 보툴리눔 신경독소 A형의 방출은 12시간 이내에 적어도 50%, 즉, 50% 내지 100%, 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 더 바람직하게는 적어도 80%, 특히 적어도 90%이다. 상기 기간 이내의 조성물로부터의 보툴리눔 신경독소 A형의 방출은 보툴리눔 신경독소 A형이 독소의 전신 제거로 인한 효능의 상당한 손실 없이 상응하는 신경 세포에 대해서 사용 가능하게 되도록 한다. 이는 미국 특허 제US 2012/0141532호의 교시와 상반되게, 투여 부위에서 수 주 또는 더 긴 기간 동안 유지되는 데포 제형이 아닌 것을 의미한다. 대신에, 본 발명은 독소가 미국 특허 제US 2012/0141532호에 비해서 훨씬 더 짧은 시간 기간 내에 방출되더라도 보툴리눔 신경독소의 연장된 효과가 수득된다는 개념을 기반으로 한다.
본 발명과 상반되게, 현재 입수 가능한 보툴리눔의 비-연장된-방출 조성물은 통상적으로 6 내지 12주마다 적용된다. 보툴리눔 독소의 이러한 빈번한 적용은 일반적으로 바람직하지 않고, 예를 들어, 이러한 빈번한 적용은 내성을 생성하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들어, 2차 비-반응인자는 중화 항체의 존재로 인해서 발생한다고 보고되어 있다.
따라서, 또 다른 바람직한 실시형태에서 본 발명의 조성물은 보다 이로운 투여 요법으로 투여된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 4 내지 9개월마다, 바람직하게는 5 내지 7개월마다, 보다 바람직하게는 약 6개월마다 투여될 수 있다. 그러나, 상기의 최신 기술에 비해서, 본 발명의 조성물은 보툴리눔 신경독소가 계속적으로 방출되는 데포의 형성을 기반으로 하지 않는다. 대신에, 상기에 기술된 바와 같이, 보툴리눔은 바람직하게는 조성물로부터 12시간 이내에 방출되고, 신경 세포에 의해서 흡수된다. 추가로, 상기에 또한 언급된 바와 같이, 약 24시간 이후에, 본 발명의 조성물의 나머지 부분은 분해되기 시작하거나 전신에서 제거되기 시작하여, 수 일 이내에 본 발명의 조성물의 부분이 투여 부위에 남아 있지 않다.
본 발명의 추가 주제는 포유동물의 주름, 바람직하게는 과도한 모방 활동의 결과인 주름을 미용학적으로 펴거나 또는 예방하는 방법이며, 상기 방법은
(i) 본 발명의 조성물을 투여하는 단계,
(ii) 투여를 4 내지 9개월 후에 반복하는 단계를 포함한다.
주름은 피부 내의 접힘부(fold), 리지(ridge) 또는 크리스(crease)로서 간주될 수 있다. 과도한 모방 활동의 결과인 주름은 실질적으로 상응하는 포유동물, 바람직하게는 인간의 안면에서 보이는 주름을 지칭할 수 있다. 주름의 예는 깊은 주름(furrow), 미간 주름, 눈가 잔주름, 볼 이음매(buccal commissures), 턱선, 입주위 주름, 뺨 접힘부(cheek fold), 입꼬리 주름(marionette crease), 입술선, 이마 주름, 주름살, 바니 라인(bunny line), 비구순 주름(nasolabial fold), 눈밑 주름, 및 턱끝 주름이다. 본 발명의 조성물을 투여하는 단계 (i)은 바람직하게는 주사에 의해서 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 주사는 바람직하게는 27 내지 35게이지, 바람직하게는 30 내지 33게이지의 주사 바늘 크기를 갖는 주사 바늘을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 상응하는 주름(들)의 부위 내에 또는 그 근처에 주사될 수 있다. 주사는 피하 또는 근육내, 특히 피하일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 주름살, 목주름(horizontal line), 눈가 잔주름, 입주위 주름, 턱 주름, 심술턱(popply chin) 및/또는 광경근 밴드(platysmal band)에 투여된다.
보툴리눔 독소는 치료와 같은 날 또는 그 다음 날에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 치료 기간 동안, 용량의 제1 분획이 투여될 수 있다. 이러한 제1 분획은 바람직하게는 최적 미만의 분획, 즉 주름 또는 피부 라인을 완전히 제거하지 않는 분획이다. 1회 이상의 치료 기간 동안, 전체 용량의 나머지 분획이 투여될 수 있다.
4 내지 9개월 후 투여를 반복하는 단계 (ii)는 바람직하게는 상기에 기술된 바와 같이 동일한 조건/장치를 적용하여 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여를 반복함으로써 추가 용량의 보툴리눔이 세포에 대해서 사용 가능해지고, 상응하는 피부는 바람직하게는 미용학적으로 펴진 상태를 유지한다. 대안적인 실시형태에서 투여는 5 내지 7개월 또는 5 내지 8개월 후에 반복된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에서 투여될 본 발명의 조성물은 40 내지 55단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 A형을 포함한다. 보다 바람직하게는 42 내지 52, 43 내지 49, 44 내지 48 또는 45 내지 47단위 또는 이들의 조합, 예를 들어 43 내지 50단위가 사용될 수 있다. 주름을 펴거나 또는 예방하는 관련 기술 분야에서 일반적인 방법은 약 20단위의 신경독소를 투여하는 단계를 포함한다. 더 많은 양의 신경독소를 함유하는 조성물의 사용은 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 처짐, 예를 들어 눈꺼풀 처짐의 위험을 상당히 증가시킨다고 보고되어 있다. 그러나, 본 발명의 방법에서 이러한 부정적인 부작용은 관찰되지 않았고, 더 많은 양의 신경독소가 세포에 대해서 사용 가능하게 되어, 연장된 효능을 유발한다. 상기에 주어진 설명과 유사하게, 본 발명의 미용학적 방법에서 보툴리눔 신경독소 A는 바람직하게는 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물로부터 12시간 이내에 방출된다.
본 발명의 추가 주제는 주름, 바람직하게는 모방 활동의 결과인 주름을 펴거나 예방하기 위한 본 발명의 조성물의 미용학적 용도이고, 여기서 적용되는 조성물은 40 내지 55단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 신경독소 A형을 포함한다. 보다 바람직하게는 42 내지 52, 43 내지 49, 44 내지 48 또는 45 내지 47단위 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어, 43 내지 50단위가 사용될 수 있다.
상기에 제시된 바와 같이, 선행 기술 조성물은 주름을 펴거나 또는 예방하기 위해서 미용학적으로 사용되는 경우 약 20단위의 보툴리눔 신경독소를 함유한다고 보고되어 있다. 적용된 조성물 중에 함유된 더 많은 양의 40 내지 55단위의 보툴리눔 신경독소, 바람직하게는 신경독소 A형을 통해서, 더 많은 단위의 보툴리눔이 상응하는 세포에 대해서 사용 가능해지고, 주름을 펴거나 또는 예방하기 위한 본 발명의 조성물의 용도는 본 발명의 조성물에 적용된 신경독소의 장기적인 효과를 보장한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해서 예시될 수 있다.
실시예
1. 조성물의 제조
실시예 1
조성물의 2개의 하위단위를 제조하였다.
하위단위 1: 50단위의 보툴리눔 신경독소 A형, 25㎎의 인간 혈청 알부민(HSA) 및 1.18㎎의 수크로스를 함유하는 동결건조물을 1㎖의 0.9% 염수로 재구성하였다.
하위단위 2: 1㎖의 물, 약 3.8kD의 평균 분자량을 갖는 14㎎의 비-가교결합된 히알루론산, 34㎎의 만니톨, 3.0㎎의 글리세린, 0.6㎎의 인산염 완충제를 함유하는 용액을 제공하였다.
하위단위들을 혼합하여 생성된 수성 조성물 1㎖는 각각 하기를 함유하였다:
보툴리눔 신경독소 A형 25단위
비-가교결합된 히알루론산 7㎎
인간 혈청 알부민(HSA) 0.125㎎
수크로스 0.59㎎
만니톨 17.0㎎
글리세린 1.5㎎
인산염 완충제 0.3㎎
염화나트륨 4.5㎎
참조 실시예
참조 조성물을 하기와 같이 수득한다: 50단위의 보툴리눔 신경독소 A형, 25㎎의 인간 혈청 알부민(HSA) 및 1.18㎎의 수크로스를 함유하는 동결건조물을 1㎖의 0.9% 염수로 재구성하였다.
따라서, 생성된 수성 조성물 각각은 하기를 함유하였다:
보툴리눔 신경독소 A형 50단위
인간 혈청 알부민(HSA) 0.25㎎
수크로스 1.18㎎
염화나트륨 0.9㎎
2. 효능의 비교
2.1 각각 10마리 마우스의 2개의 군의 우측 비복근 근육에 참조 실시예에 따른 조성물 0.8㎖ 또는 실시예 1에 따른 조성물 1.6㎖를 주사하였는데, 두 실시예 모두는 40단위의 보툴리눔 신경독소 A형을 함유한다. 두 군 중 어느 군에서도 사망이 관찰되지 않았다. 약한 전신 독성 징후가 두 군 모두에서 2 내지 10일에 동일한 정도로 발생하였다.
도 1로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 최대 점수는 4(DAS 점수)이고, 이것은 뒷발의 완전 마비를 나타낸다. 마비의 시작과 최대 마비 사이의 기간은 1일이었다. 마우스에서 EC50 수준(DAS 점수 2)에 도달하는 마비의 기간은 참조 조성물에서는 약 12일이었고, 본 발명의 조성물의 경우는 약 30일이었다. 따라서, 본 발명의 조성물에 의해서 부작용이 증가되지 않으면서 예상치 못하게 장기적인 효과가 제공된다.
2.2 상기 목록 2.1에 따른 비교를 반복하고, 여기서 본 발명의 조성물로 치료된 마우스에게 실시예 1에 따른 조성물, 즉 2.5㎖, 즉 62.5단위의 보툴리눔 신경독소 A형을 주사하였다. 두 군 중 어느 군에서도 사망이 관찰되지 않았다. 약한 전신 독성 징후가 두 군 모두에서 2 내지 10일에 동일한 정도로 발생하였다.
도 2는 부작용을 증가시키지 않으면서 본 발명의 조성물에 의해서 제공된 장기적인 효과를 예시한다.

Claims (15)

  1. 조성물로서,
    a) 보툴리눔 신경독소 및
    b) 2.5MDa 내지 4.5MDa의 평균 분자량을 갖는 비-가교결합된 히알루론산을 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소는 보툴리눔 신경독소 A형인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비-가교결합된 히알루론산의 다분산 지수는 1.1 내지 4.0인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-가교결합된 히알루론산의 밀리그램당 2 내지 4단위의 보툴리눔 신경독소 또는 20 내지 40단위의 보툴리눔 신경독소를 함유하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은,
    c) 염,
    d) 임의로 신경독소 안정화제,
    e) 결정화 저해제,
    f) 완충제 및/또는
    g) 라디칼 포집제를 더 포함하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 1㎐의 진동 주파수를 사용하여 결정되는 경우 1.5 내지 4Pa·s의 동적 점도를 갖는, 조성물
  7. 근긴장이상(dystonia)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물로서, 200 내지 500단위의 보툴리눔 신경독소가 투여되는, 조성물.
  8. 경직(spasticity)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물로서, 500 내지 1000단위의 보툴리눔 신경독소가 투여되는, 조성물.
  9. 주름의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물로서, 40 내지 50단위의 보툴리눔 신경독소가 투여되는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적용 후 최대 24시간 동안 투여 부위에서 유지되는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소는 12시간 이내에 방출되는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 4 내지 9개월 마다 투여되는, 조성물.
  13. 포유동물의 주름, 바람직하게는 과도한 모방 활동의 결과인 주름을 미용학적으로 펴거나 또는 예방하는 방법으로서,
    (i) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계, 및
    (ii) 4 내지 9개월 후에 투여를 반복하는 단계를 포함하는, 주름을 미용학적으로 펴거나 또는 예방하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 40 내지 50단위의 보툴리눔 신경독소를 포함하는, 주름을 미용학적으로 펴거나 또는 예방하는 방법.
  15. 주름, 바람직하게는 과도한 모방 활동의 결과인 주름을 펴거나 또는 예방하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 미용학적 용도로서, 상기 적용되는 조성물은 40 내지 50단위의 보툴리눔을 포함하는, 조성물의 미용학적 용도.
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