DE102007038015A1 - Verwendung eines Neurotoxins - Google Patents

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Abstract

Verwendung eines von komplexierenden Proteinen freien Neurotoxins von Clostridium botulinum des Typs A zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Behandlung von muskulärer Überaktivität in tierischen oder menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien "secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben oder zur kosmetischen Behandlung von menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien "secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines speziellen Clostridium botulinum Toxinkomplexes vom Typ A.
  • Der Clostridium botulinum Toxinkomplex Typ A (Mr 750.000) wird seit mehreren Jahren zur Therapie verschiedener Erkrankungen mit muskulärer Überaktivität eingesetzt. Derzeit sind drei verschiedene Präparate für die Behandlung des Blepharospasmus, hemifacialer Spasmen und des Torticollis spasmodicus zugelassen, und zwar BOTOX®, DYSPORT® und XEOMIN® und zwei (BOTOX® und DYSPORT®) für die Armspastik nach Schlaganfall und für die infantile Cerebralparese. Die Therapie weiterer Erkrankungen des Nervensystems (z. B. Spastizität der unteren Extremitäten, Migräne, Lumbalgie, Cervicalsyndrom, Hypersalivation) wird derzeit klinisch geprüft. Die Präparate werden außerdem bei kosmetischen Indikationen wie z. B. Hyperhidrose und ausgeprägter Faltenbildung im Gesichtsbereich eingesetzt.
  • Botulinumtoxin-Komplexe setzen sich aus einem Gemisch clostridieller Proteine zusammen. Dies sind Hämagglutinine mit unterschiedlichen Molekularmassen, ein nichttoxisches, nichthämagglutinierendes Protein (Mr 600.000) und zwei Neurotoxinmoleküle (heayv chain und light chain, zusammen Mr 150.000). Sie bilden einen losen Komplex, der für die orale Toxizität bei Lebensmittelintoxikationen verantwortlich ist. Im Gegensatz zum reinen Neurotoxin widersteht der Komplex dem agressiven Milieu im Magen-Darm-Trakt und ermöglicht die enterale Resorption des Neurotoxins, welches über den Blutkreislauf oder das Lymphsystem die Zielzellen erreicht und dort eine Blockade der Transmitterfreisetzung auslöst. Daraufhin kommt es zur Paralyse der quergestreiften und glatten Muskulatur und zum Versiegen verschiedener vegetativer Funktionen. Vergiftete Patienten sterben an einer Insuffizienz der respiratorischen Muskulatur. Da das reine Neurotoxin im Magen-Darm-Trakt abgebaut und somit nicht enteral resorbiert wird, ist es nach einer Ingestition nicht giftig. Parenteral appliziert unterscheiden sich die Wirkungen des Komplexes nicht von den Wirkungen des Neurotoxins, denn der Komplex zerfällt im Gewebe in seine Bestandteile, und nur das Neurotoxin wird in die Zielzellen aufgenommen.
  • Die Botulinumtoxin-Komplexe aus komplexierendem Protein und Neurotoxinen sind kommerziell erhältlich unter der Bezeichnung BOTOX® und DYSPORT®.
  • Zur therapeutischen Anwendung wird der Komplex direkt in dystone oder spastische Muskeln injiziert, wo das Neurotoxin aus dem Komplex freigesetzt wird und die erwünschte pharmakologische Wirkung hervorruft. Obwohl der Komplex nur in äußerst geringen Dosen appliziert wird (1–25 ng, je nach Indikation und Größe des betroffenen Muskels), kommt es nach wiederholten Injektionen bei einer beträchtlichen Anzahl der Patienten zur Bildung von spezifischen, neutralisierenden Antikörpern, die auch gegen das Neurotoxin gerichtet sind. Diese Patienten sprechen auf keines der beiden Präparate mehr an. Sie könnten aber mit anderen Toxinsubtypen behandelt werden, von denen nur das Toxin B zur Verfügung steht. Das von der Fa. Elan zur Marktreife gebrachte Neurotoxin B hat sich aber wegen der schnellen Resistenzbildung nicht klinisch etablieren können und stellt keine effektive Therapiealternative dar. Gleiche Nachteile gelten auch für das Neurotoxin F.
  • Die US 5 512 547 beschreibt, dass die Gabe eines komplexierende Proteine enthaltenden Neurotoxins von Clostridium botulinum des Typs A zur vermehrten Bildung von neutralisierenden Antikörpern führt, d. h. zur Bildung von Antikörpern, die zum sekundären Therapieversagen führen.
  • Die Bildung von spezifischen Antikörpern wird durch zwei Faktoren begünstigt. Zum einen bleibt das Neurotoxin, fixiert im Komplex, über einen langen Zeitraum im Gewebe liegen und kann ins Gewebe hineinwandernde Immunzellen zur Antikörperbildung aktivieren. Die lange Verweildauer führt nicht zu einer gesteigerten Aufnahme in die Zielzellen, denn vergiftete Zellen können kein Toxin mehr aufnehmen. Das langsam aus dem Komplex heraus dissoziierende Toxin ist also nur noch immunologisch wirksam. Zum anderen verstärken die im Komplex enthaltenden Proteine eine Immunantwort. Hämagglutine sind Lektine, Proteine, die sich durch eine hohe Affinität zu bestimmten Zuckern auszeichnen. Aufgrund ihrer Bindung an Zuckerstrukturen wirken Lektine immunstimulierend. So konnte gezeigt werden, dass die Lektine Concanavalin A, Phytohämagglutinin und Pokeweed Mitogen T- und B-Lymphozyten aktivieren. Die Hämagglutine des Botulinumtoxin-Komplexes, die ebenfalls an membranständige Zucker binden, können also in ähnlicher Weise als Immunadjuvanzien fungieren und zur Antikörperbildung und damit zum Therapieversagen beitragen.
  • Unter der Bezeichnung XEOMIN® ist ein reines Neurotoxin kommerziell erhältlich, das frei von Hämagglutinen und anderen körperfremden Proteinen ist. Wegen seiner geringeren Molekularmasse diffundiert es schneller zu den Zielzellen, in die es aufgenommen wird, bevor Immunzellen, von Hämagglutinen angelockt, aktiviert werden. In Antigenitätsstudien wurde herausgefunden, dass dieses Präparat – im Unterschied zu den anderen Präparaten – eine sehr geringe Bildung von Antikörpern nach Applikation von sehr hohen Dosen auslöst. Bei therapeutischem Einsatz dieses von komplexfierenden Proteinen freien Neurotoxins kommt es auch nach wiederholten Applikationen nicht zu einem antikörperbedingtem Therapieversagen. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich das reine Neurotoxin, und zwar wegen seiner sofortigen Bioverfügbarkeit, auch weiterhin zur Therapie von Patienten eignet, die unter der Behandlung mit BOTOX® oder DYSPORT® einen Antikörpertiter entwickelt haben.
  • Aus der EP 1 185 291 A1 ist die Verwendung eines von komplexierenden Proteinen freien Neurotoxins von Clostridium botulinum der Typen A bis G in einem Pharmazeutikum zur kosmetischen Behandlung oder zur Behandlung von Dystonien oder von Erkrankungen des Nervensystems in menschlichen oder tierischen Patienten, die bereits neutralisierende Antikörper gegen Botulinum-Neurotoxin Komplexe gebildet haben, bekannt. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass es sich auf Patienten beschränkt, bei denen zwingend Antikörper bei den zu behandelnden Patienten nachgewiesen wurde. Zwar ist in der Beschreibung der EP 1 185 291 A1 auch offenbart, Patienten ohne Antikörper mit diesem Präparat zu behandeln, jedoch haben diese Patienten kein sekundäres Therapieversagen, so dass auch eine klassische Therapie mit komplexierenden Proteinen enthaltenden Botulinumtoxin A Präparationen angewandt werden könnte.
  • Den Patienten, die auf die Behandlung mit komplexierenden Proteinen enthaltenden Botulinumtoxin A Präparationen nur mäßig oder nicht ansprechen, wird zunächst empfohlen, die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegenüber Botulinumtoxin Typ A nachzuweisen.
  • Auch wenn bei den Patienten mit sekundärem Therapieversagen keine neutralisierenden Antikörper nachzuweisen sind, ist die herrschende Empfehlung, die Therapie mit Botulinumtoxin A Präparationen sofort abzubrechen und auf konventionelle Therapieoptionen zu wechseln (Dirk Dressler „Botulinum Toxin Therapy", Thieme-Verlag 2000, S. 31).
  • Als Ursache für das sekundäre Therapieversagen werden andere Gründe als das mangelnde Ansprechen auf das Botulinumtoxin A gefordert, wie z. B. Fehlinjektionen, Beteiligung von Muskeln, die der Injektionsbehandlung nicht zugänglich sind sowie Veränderungen von Binde- und Knochengeweben. Die aktuelle Literatur geht davon aus, dass „eine mögliche Antikörperbildung bei der Therapie mit Neurotoxin des Typs A allerdings eine eher geringe Bedeutung hat und dass die Erfahrung zeigt, dass primäres oder sekundäres Therapieversagen viel häufiger durch soziale und psychologische Faktoren des Patienten, fehlerhafte diagnostische Einordnung, falsche Injektionsschemata oder falsche Dosierungen verursacht werden" (newsbox 02/Mai 2007 der Fa. Pharm-Allergan GmbH, Ettlingen).
  • Zusätzlich zu den hier beschriebenen Vorgehensweisen bei sekundärem Therapieversagen gibt es noch eine Reihe von Vorschlägen, angefangen vom Wechsel von Botulinumtoxin A auf Botulinumtoxin B (Gerhard Reichel „Therapieleitfaden Spastik", UNI-MED Verlag Bremen, 2004, S. 38) bis hin zur Inaktivierung der Botulinumtoxin-Antikörper durch Immunglobulingabe (Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botulinumtoxin-Therapie" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinumtoxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004), die sich allerdings alle nicht klinisch durchgesetzt haben.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Pharmazeutikums zur effizienten Behandlung tierischer oder menschlicher Patienten, bei denen keine Antikörper gegenüber Botulinumtoxin Typ A nachzuweisen sind und bei denen dennoch ein mangelndes oder fehlendes Ansprechen auf das komplexierende Proteine enthaltende Botulinumtoxin A festzustellen ist.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung eines von komplexierenden Proteinen freien Neurotoxins von Clostridium botulinum des Typs A zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur
    • • Behandlung von muskulärer Überaktivität in tierischen oder menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien „secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben, oder
    • • kosmetischen Behandlung von menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien „secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben.
  • Unter dem Begriff „keine neutralisierenden Antikörper" wird hier und im folgenden verstanden, dass mit dem zurzeit gängigen Verfahren zur Bestimmung von Antikörpern gegenüber Botulinum Toxin A (Mouse-Diaphragma-Test = Mouse-Diaphragmaassay-Test = MDA, vgl. Dirk Dressler „Botulinum Toxin Therapy", Thieme-Verlag 2000, S. 22) oberhalb der Nachweisgrenze (in Abhängigkeit der einzelnen Laborstandards) keine Antikörper nachweisbar sind.
  • Unter dem Begriff „secondary non-responders" werden hier und im folgenden nach klinischen Kriterien gegenüber Botulinumtoxin A solche Patienten verstanden, die über einen längeren Zeitraum von mehreren Monaten bis Jahren anfangs erfolgreich mit Botulinumtoxin A Präparaten behandelt werden konnten, bei denen aber später trotz Erhöhung der Einzeldosis und/oder Verkürzung des Interinjektionsintervalles eine klinische Verschlechterung einsetzt. Einzelheiten hierzu finden sich in Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botulinumtoxin-Therapie" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinumtoxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004, S. 58 bis 70.
  • Das Ergebnis der erfindungsgemäßen Verwendung ist überraschend und nicht vorhersehbar, denn entgegen der herrschenden Meinung wird erfindungsgemäß weiterhin ein ausgewähltes Neurotoxin des Botulinumtoxintyps A verwendet und nicht die Therapie mit dem Neurotoxin abgebrochen.
  • Damit bleiben den Patienten konventionelle und/oder invasive (operative) Therapieoptionen (newsbox 02/Mai 2007 der Fa. Pharm-Allergan GmbH, Ettlingen) erspart. Im Rahmen der konventionellen Therapieoption wird bei Versagen der BTX-A Therapie eine zusätzliche orale Pharmakotherapie durchgeführt, die auf Anticholinergika (Trihexyphenidyl) oder Tetrabenazin (präsynaptisch wirkender Dopamin-Speicher-Entleerer) zurückgreift. Im Rahmen der invasiven Therapieoption wird Baclofen intrathekal über Pumpen appliziert oder die Bewegungsstörung durch tiefe Hirnstimulation moduliert. Die Pharmakotherapie ist mit erheblichen Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Paresenbildung verbunden; die Implantation von Baclofen-Pumpen oder Hirnschrittmachern ist mit erheblichen Kosten und hohem Operationsaufwand verbunden und erfordert eine Nachsorge in spezialisierten Zentren.
  • Neueste Untersuchungen des Erfinders haben gezeigt, dass bei diesen Patienten möglicherweise ein anderer Wirkungsmechanismus eine entscheidende Rolle spielt, nämlich eine Behinderung des Neurotoxins beim Andocken am Rezeptor unabhängig von gegen das Neurotoxin gerichteten Antikörpern.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Verwendung zur kosmetischen Behandlung von Faltenbildung, insbesondere im Gesichtsbereich, oder von Hyperhidrose.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Verwendung zur Therapie von Dystonien, insbesondere Torticollis spasmodicus, Blepharospasmus oder Myoklonus; Spastizitäten unterschiedlicher Genese, insbesondere Spitzfuß, und Facialissynkinesien, hemifascialen Spasmen, Migräne, Lumbalgie, Cervicalsyndrom, Hypersalivation oder gustatorischem Schwitzen.
  • Beispiele:
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken:
    Insgesamt 22 Patienten im Alter zwischen 44 und 78, darunter fünf Patienten mit sekundärem Therapieversagen ohne Präsenz von Antikörpern.
  • In der Tabelle 1 sind die Patienten, deren Alter, Geschlecht, Therapiehistorie (TSUI-Score) unter BTX-A Präparaten mit komplexierenden Proteinen, Antikörpertiter vor und ein Jahr nach Behandlung mit XEOMIN® sowie dem klinischen Verlauf unter der XEOMIN®-Therapie (TWSTRS-Score) aufgeführt.
  • Alle Patienten wurden mit Botulinum Toxin des Typs A über fünf Jahre lang mit einem komplexierende Proteine enthaltenden Botulinumtoxin A Präparat (Dysport® der Fa. Ipsen oder Botox® der Fa. Allergen) behandelt worden. Nach dieser Dauer ließ die Wirkung deutlich nach. Damit weisen alle 22 Patienten sekundäres Therapieversagen auf.
  • Das sekundäre Therapieversagen der fünf Patienten ohne Antikörperbildung unterschied sich nicht von dem der anderen Patienten, d. h. solchen, bei denen Antikörper nachweisbar waren.
  • Alle Patienten sind nach dem Auftreten des sekundären Therapieversagens über ein Jahr mit einem frei von komplexierenden Proteinen Botulinumtoxin A Präparat (Xeomin® der Fa. Merz Pharmaceuticals GmbH) behandelt worden (viermal mind. 200 Einheiten Xeomin®). Beide Gruppen zeigten ein Ansprechen auf Xeomin®.
  • Bei den Patienten, die keine Antikörper gebildet hatten, waren auch ein Jahr nach Xeomin®-Behandlung keine Antikörper nachweisbar. Bei den Patienten, bei denen zuvor Antikörper nachweisbar waren, ist der Antikörpergehalt gestiegen, bei anderen gesunken. Tabelle 1
    Patient Alter Geschlecht TSUI+ (Verschlechterung) AKT1* AKT2** TWSTRS++ (Verschlechterung)
    01 55 M 4 neg neg –2
    02 52 W n. b. neg neg –4
    03 67 W 0 neg neg –4
    04 53 M 0 neg neg –8
    05 55 M 2 neg neg –4
    06 71 M n. b. 1 3 –4
    07 55 W 5 2 0,5 –8
    08 n. b. M 2 1 1 –4
    09 56 M 0 > 0,3 > 10 –8
    10 78 W 1 1 0,5 4
    11 62 M 0 0,4 neg –4
    12 55 M 0 0,4 0,6 –6
    13 58 M n. b. > 10 > 10 –10
    14 50 M 5 0,4 0,4 0
    15 n. b. W n. b. > 10 7 –5
    16 44 W 6 0,4 0,8 –3
    17 68 M n. b. 1 1 –1
    18 72 W 4 0,4 0,4 –1
    19 75 M n. b. 0,4 2 4
    20 65 W 2 1 neg 2
    21 54 M 3 > 5 > 10 –2
    22 58 W n. b. > 10 > 10 –1
    • +: TSUI – Score ist eine internationale Skala zur Beurteilung des Schweregrads einer cervicalen Dystonie, der vorliegende Wert ist die Differenz bezüglich des letzten halben Jahres vor XEOMIN®-Gabe
    • ++: TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) ist eine ausführliche internationale Skala zur Beurteilung des Schweregrads einer cervicalen Dystonie, der vorliegende Wert ist die Differenz des Wertes vor der ersten XEOMIN®-Gabe und des Wertes drei Monate nach der vierten XEOMIN®-Gabe.
    • *: AKT1 ist der Antikörpertiter im Maus-Diaphragmatest vor der ersten XEOMIN®-Gabe, „neg" bedeutet „kein Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar".
    • **: AKT2 ist der Antikörpertiter im Maus-Diaphragmatest nach der vierten XEOMIN®-Gabe
  • Diese Beispiele zeigen die entgegengesetzten Ergebnisse der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik, wie er beispielsweise aus der US 5 512 487 gebildet ist. Denn nach dem Stand der Technik sollen umso mehr Antikörper gebildet werden, je mehr Neurotoxin A gegeben wird.
  • Die erfindungsgemäßen Ergebnisse zeigen aber, dass entgegen der herrschenden Lehrmeinung die vermehrte Gabe von Neurotoxin A bei Patienten, die sekundäres Therapieversagen zeigen und keine Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar haben, weiterhin nach Gabe von Neurotoxin A keine Antikörper im Maus-Diaphragmatest gebildet haben, aber eine signifikante klinische Verbesserung zeigen.
  • Es ist aber auch mit den vorliegenden Versuchen gezeigt worden, dass bei Patienten, die sekundäres Therapieversagen zeigen und definitiv Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar haben, die Gabe von Neurotoxin A nicht zu einer signifikanten Änderung im Mittel der Antikörper im Maus-Diaphragmatest führt, da ein Drittel der Patienten eine Erhöhung, ein Drittel eine Verringerung und das verbleibende Drittel keine Veränderung des Antikörpertiters zeigen.
  • Weiterhin zu beachten ist, dass sich bei Patienten, die sekundäres Therapieversagen zeigen und keine Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar haben, die siginifikante Verbesserung im TWSTRS-Score statistisch nicht unterscheidet von der Verbesserung der Patienten, die ein sekundäres Therapieversagen zeigen, aber definitiv Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar haben.
  • Damit ist erstmals eine Verwendung eines bekannten Arzneimittels für eine bestimmte Patientengruppe, die eine bisher unbekannte Krankheitsätiologie aufweist, und die möglicherweise unter Aktivierung eines bisher nicht bekannten Wirkmechanismus mit einem speziellen Neurotoxin behandelbar ist, entsprechend der vorliegenden Erfindung erfolgreich möglich.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 5512547 [0006]
    • - EP 1185291 A1 [0009, 0009]
    • - US 5512487 [0029]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Dirk Dressler „Botulinum Toxin Therapy", Thieme-Verlag 2000, S. 31 [0011]
    • - Gerhard Reichel „Therapieleitfaden Spastik", UNI-MED Verlag Bremen, 2004, S. 38 [0013]
    • - Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botulinumtoxin-Therapie" [0013]
    • - Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinumtoxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004 [0013]
    • - Mouse-Diaphragma-Test = Mouse-Diaphragmaassay-Test = MDA, vgl. Dirk Dressler „Botulinum Toxin Therapy", Thieme-Verlag 2000, S. 22 [0016]
    • - Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botulinumtoxin-Therapie" [0017]
    • - Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinumtoxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004, S. 58 bis 70 [0017]

Claims (3)

  1. Verwendung eines von komplexierenden Proteinen freien Neurotoxins von Clostridium botulinum des Typs A zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur • Behandlung von muskulärer Überaktivität in tierischen oder menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien „secondary non-responders" gegenüber Botulinum Toxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben, oder • kosmetischen Behandlung von menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien „secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben.
  2. Verwendung Anspruch 1 zur kosmetischen Behandlung von • Faltenbildung, insbesondere im Gesichtsbereich, oder • Hyperhidrose.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Therapie von • Dystonien, insbesondere Torticollis spasmodicus, Blepharospasmus oder Myoklonus; • Spastizitäten unterschiedlicher Genese, insbesondere Spitzfuß, und Facialissynkinesien; • hämifascialen Spasmen; • Migräne; • Lumbalgie; • Cervicalsyndrom; • Hypersalivation; oder • gustatorisches Schwitzen.
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