ES2755815T3 - Composiciones de toxina de Clostridium no proteicas estabilizadas - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica, que comprende: (i) un principio activo de toxina de Clostridium; (ii) un agente de tonicidad; (iii) un poloxámero y/o un polisorbato; y (iv) un antioxidante, en la que el antioxidante comprende uno o más de metionina y N-acetil-cisteína, y en la que el antioxidante comprende además sal de sodio del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un análogo de EDTA.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de toxina de Clostridium no proteicas estabilizadas
Campo
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas y líquidas que comprenden un principio activo de toxina de Clostridium y excipientes no proteicos tal como se definen en las reivindicaciones.
Antecedentes
Una composición farmacéutica es una formulación que contiene al menos un principio activo (tal como una toxina de Clostridium) así como, por ejemplo, uno o más excipientes, tampones, portadores, estabilizadores, conservantes y/o agentes de carga, y es adecuada para la administración a un paciente para lograr un resultado de diagnóstico o efecto terapéutico deseado. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento tienen utilidad de diagnóstico, terapéutica y/o de investigación.
Para la estabilidad de almacenamiento y comodidad de manipulación, una composición farmacéutica puede formularse como un polvo liofilizado (es decir secado por congelación) o secado a vacío que puede reconstituirse con un fluido adecuado, tal como solución salina o agua, antes de su administración a un paciente. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse como una disolución o suspensión acuosa. Una composición farmacéutica puede contener un principio activo proteico. Desafortunadamente, un principio activo proteico puede resultar muy difícil de estabilizar (es decir mantenerlo en un estado en el que se minimice la pérdida de actividad biológica), dando como resultado así una pérdida de proteína y/o pérdida de actividad de proteína durante la formulación, la reconstitución (si se requiere) y el almacenamiento de la composición farmacéutica antes de su uso. Los problemas de estabilidad pueden surgir debido a la adsorción superficial de un principio activo proteico, inestabilidad física, tal como, por ejemplo, desnaturalización o agregación, o inestabilidad química, tal como, por ejemplo, reticulación, desamidación, isomerización, oxidación, formación de especies ácidas o básicas, reacción de Maillard y fragmentación. Para evitar tal inestabilidad, se han usado diversos excipientes basados en proteína, tales como albúmina y gelatina, para estabilizar un principio activo proteico presente en una composición farmacéutica. Desafortunadamente, a pesar de sus efectos de estabilización conocidos, existen inconvenientes significativos para el uso de excipientes proteicos, tales como albúmina o gelatina, en una composición farmacéutica. Por ejemplo, la albúmina y la gelatina son costosas y cada vez más difíciles de obtener. Además, los productos sanguíneos o productos derivados de origen anima tales como albúmina y gelatina, cuando se administran a un paciente, pueden someter al paciente a un riesgo potencial de recibir agentes patógenos o infecciosos transmitidos por la sangre. Por tanto, se sabe que existe la posibilidad de que la presencia de un excipiente proteico de origen animal en una composición farmacéutica puede dar como resultado la incorporación accidental de elementos infecciosos en la composición farmacéutica. Por ejemplo, se ha informado que el uso de albúmina sérica humana puede transmitir priones a una composición farmacéutica. Por tanto, es deseable encontrar excipientes no proteicos adecuados, tales como, por ejemplo, estabilizadores, crioprotectores y lioprotectores, que puedan usarse para estabilizar el principio activo proteico presente en una composición farmacéutica.
Las características únicas de las toxinas de Clostridium limitan y dificultan además la selección de excipientes no proteicos adecuados para una composición farmacéutica que comprende un principio activo de toxina de Clostridium. Por ejemplo, las toxinas de Clostridium son proteínas grandes que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 150 kDa, y se complejan además con proteínas no asociadas a toxinas que aumentan el tamaño hasta aproximadamente 300-900 kDa. El tamaño de un complejo de toxina de Clostridium lo hace mucho más frágil y lábil que las proteínas menos complejas y más pequeñas, agravando así las dificultades de formulación y manipulación si se quiere mantener la estabilidad de la toxina de Clostridium. Por tanto, el uso de excipientes no proteicos, tales como, por ejemplo, estabilizadores, crioprotectores y lioprotectores debe ser capaz de interactuar con el principio activo de toxina de Clostridium de una manera que no desnaturalice, fragmente o inactive de otra manera a la toxina o provoque la disociación de las proteínas no asociadas a toxinas presentes en el complejo de toxina.
Otro problema asociado con un principio activo de toxina de Clostridium, es la seguridad, precisión y exactitud excepcional que es necesaria para todas las etapas del procedimiento de formulación. Por tanto, un excipiente no proteico, por sí solo, no debe ser tóxico o difícil de manipular para no exacerbar los requisitos ya extremadamente estrictos.
Aún otra dificultad relacionada con un principio activo de toxina de Clostridium, son las cantidades increíblemente bajas de toxina de Clostridium que se usa en una composición farmacéutica. Tal como ocurre con las enzimas generalmente, las actividades biológicas de las toxinas de Clostridium dependen, al menos en parte, de su conformación tridimensional. Por tanto, una toxina de Clostridium se desintoxica por calor, diversos productos químicos, alargamiento superficial y secado superficial. De manera adicional, se sabe que la dilución de un complejo de toxina de Clostridium obtenido mediante los métodos conocidos de cultivo, fermentación y purificación hasta la
concentración mucho más baja usada en una composición farmacéutica da como resultado la rápida inactivación de la toxina. La cantidad extremadamente baja de un principio activo de toxina de Clostridium que se usa en una composición farmacéutica, hace que este principio activo sea muy susceptible a la adsorción a, por ejemplo, las superficies de los artículos de vidrio de laboratorio, recipientes, al vial en el que se reconstituye la composición farmacéutica y a la superficie interior de una jeringa usada para inyectar la composición farmacéutica. Tal adsorción de un principio activo de toxina de Clostridium a las superficies puede conducir a una pérdida de principio activo y a la desnaturalización del principio activo de toxina de Clostridium restante, ambas reducen la actividad total del principio activo presente en la composición farmacéutica. Por tanto, el uso de excipientes no proteicos, tales como, por ejemplo, estabilizadores, crioprotectores y lioprotectores debe ser capaz de actuar como bloqueadores superficiales para evitar la adsorción de un principio activo de toxina de Clostridium a una superficie.
Aún otro problema relacionado con un principio activo de toxina de Clostridium, es que la sensibilidad al pH se asocia con la formación del complejo. Por ejemplo, se sabe que el complejo NTBo/A de 900 kDa es soluble en disoluciones acuosas diluidas a pH 3,5-6,8. Sin embargo, a un pH por encima de aproximadamente 7, las proteínas asociadas no tóxicas se disocian de la neurotoxina de 150 kDa, dando como resultado una pérdida de toxicidad, particularmente cuando el pH aumenta por encima de pH 8,0. Véase Edward J. Schantz et al., págs. 44-45, Preparation and characterization of botulinum toxin type A for human treatment, en Jankovic, J., et al., Therapy with Botulinum Toxin (Marcel Dekker, Inc., 1994). Ya que se cree que las proteínas asociadas no tóxicas conservan o ayudan a estabilizar las estructuras secundarias y terciarias de las que depende la toxicidad, la disociación de estas proteínas da como resultado un principio activo de toxina de Clostridium más inestable. Por tanto, los excipientes no proteicos útiles para formular una composición farmacéutica que comprende un principio activo de toxina de Clostridium deben ser capaces de funcionar dentro de los límites de un nivel de pH necesario para mantener la actividad de un principio activo de toxina de Clostridium.
El documento EP 2692350 divulga una preparación liofilizada de toxina botulínica sin un estabilizador de proteínas de origen animal que comprende polisorbato, metionina; y uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en azúcar, alcohol de azúcar y un compuesto iónico. El documento US 2016/0250302 divulga métodos para tratar la rinitis que comprenden la administración intranasal de una composición tópica que comprende una neurotoxina botulínica purificada, un portador y un modificador de la viscosidad para una o más superficies internas de la nariz. El documento WO 2007/041664 divulga composiciones farmacéuticas de toxina de Clostridium que comprenden una toxina de Clostridium, tal como una toxina botulínica, en las que la toxina de Clostridium presente en la composición farmacéutica se estabiliza mediante un excipiente no proteico tal como una polivinilpirrolidona, un disacárido, un trisacárido, un polisacárido, un alcohol, un metal, un aminoácido, un tensioactivo y/o un polietilenglicol.
Por tanto, lo que se necesita es una composición farmacéutica de toxina de Clostridium en la que se estabiliza un principio activo de toxina de Clostridium (tal como una toxina botulínica) mediante un excipiente no proteico. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de toxina de Clostridium sólidas o líquidas con excipientes no proteicos que funcionan para estabilizar al principio activo de toxina de Clostridium presente en la composición farmacéutica sólida o líquida tal como se define en las reivindicaciones.
Sumario
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un principio activo de toxina de Clostridium, un agente de tonicidad, un tensioactivo y un antioxidante, en la que el antioxidante comprende una o más de metionina y N-acetil-cisteína, y en la que el antioxidante comprende además sal de sodio del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un análogo de EDTA. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una toxina botulínica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende trehalosa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende cloruro de sodio. En la invención, la composición comprende un poloxámero y/o un polisorbato. En algunas realizaciones, la composición comprende poloxámero 188 y/o polisorbato 20. En algunas realizaciones, el antioxidante comprende L-metionina, N-acetilcisteína, y EDTA o un análogo de EDTA. En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente de tamponamiento. En una realización, el agente de tamponamiento incluye tampón de histidina. En algunas realizaciones, la composición tiene un pH de desde 5 hasta 7. En algunas realizaciones, la composición es una formulación líquida. En algunas realizaciones, la composición es una formulación sólida.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida que comprende un derivado de toxina de Clostridium, trehalosa, poloxámero 188 o polisorbato 20, y L-metionina o N-acetil-cisteína (NAC) junto con EDTA. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica líquida comprende una toxina botulínica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica líquida comprende un tampón de histidina. En algunas realizaciones, el pH de la composición farmacéutica líquida oscila desde 5 hasta 7. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de L-metionina oscila desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 0,3%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de NAC oscila desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 0,5%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de EDTA oscila desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 0,05%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de trehalosa oscila desde aproximadamente el 1,0 hasta aproximadamente el 10%. En algunas realizaciones, la
cantidad en peso relativa de poloxámero 188 oscila desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 5%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de polisorbato 20 oscila desde aproximadamente el 0,02% hasta aproximadamente el 0,06%.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende una toxina botulínica, trehalosa, poloxámero 188 o polisorbato 20, NAC y EDTA o un análogo de EDTa . En una realización alternativa, la composición farmacéutica sólida comprende una toxina botulínica, trehalosa, poloxámero 188, L-metionina y EDTA o un análogo de EDTA. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica sólida comprende además tampón de histidina. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de L-metionina oscila desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 0,3%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de NAC oscila desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 0,05%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de EDTA oscila desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 0,05%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de trehalosa oscila desde aproximadamente el 1,0 hasta aproximadamente el 10%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de poloxámero 188 oscila desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 5%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de polisorbato 20 oscila desde aproximadamente el 0,02% hasta aproximadamente el 0,06%.
Descripción
Determinadas composiciones de la presente invención proporcionan una composición farmacéutica líquida o sólida estable que comprende un derivado de toxina de Clostridium, un disacárido, un tensioactivo y antioxidantes.
Determinadas realizaciones también proporcionan composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y estados, que incluyen, por ejemplo, depresión, cefalea (tal como, por ejemplo, migraña, cefalea tensional, y similares), dolor, hiperhidrosis, espasticidad muscular, distonía cervical, blefaroespasmo, vejiga hiperactiva (hiperactividad neurógena del detrusor y vejiga hiperactiva idiopática), estados cutáneos que incluyen, por ejemplo, arrugas, irregularidades, depresiones, y similares que usan las composiciones proporcionadas según el aspecto de la presente invención. Las realizaciones pueden incluir diversas técnicas de administración, que incluyen, por ejemplo, inyección, tal como intramuscular, intracutánea, subcutánea, o similares, por instilación, intravenosa, transdérmica y tópica.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, las palabras o los términos expuestos a continuación tienen las siguientes definiciones:
“Alrededor de” o “aproximadamente” tal como se usa en el presente documento significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular tal como determina un experto habitual en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor (es decir, las limitaciones del sistema de medición). Por ejemplo, “aproximadamente” puede significar dentro de 1 o más de 1 desviaciones estándar, por práctica en la técnica. Cuando se describen valores particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario, el término “aproximadamente” significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular.
“Administración”, o “administrar” significa la etapa de proporcionar (es decir, administración) una composición farmacéutica a un sujeto, o alternativamente un sujeto que recibe una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden administrarse de manera local mediante diversos métodos. Por ejemplo, la administración intramuscular, intradérmica, subcutánea, la administración intratecal, la administración intraperitoneal, tópica (transdérmica), la instilación y la implantación (por ejemplo, de un dispositivo de liberación lenta tal como un implante polimérico o una bomba miniosmótica) pueden ser todas vías de administración apropiadas.
“Alivio” significa una reducción en la aparición de un dolor, de una cefalea, o de cualquier síntoma o causa de un estado o trastorno. Por tanto, el alivio incluye alguna reducción, reducción significativa, reducción casi total y reducción total.
“Libre de proteína animal” significa la ausencia de productos o compuestos derivados de la sangre, agrupados con la sangre y otros de origen animal. “Animal” significa un mamífero (tal como un humano), pájaro, reptil, pez, insecto, araña u otra especie animal. “Animal” excluye los microorganismos, tales como bacterias. Por tanto, una composición farmacéutica libre de proteína animal puede incluir una neurotoxina botulínica. Por ejemplo, una composición farmacéutica “libre de proteína animal” significa una composición farmacéutica que está o bien sustancialmente libre o bien esencialmente libre o bien completamente libre de una albúmina derivada de suero, gelatina y otras proteínas de origen animal, tales como inmunoglobulinas. Un ejemplo de una composición farmacéutica libre de proteína animal es una composición farmacéutica que comprende o que consiste en una toxina botulínica (como principio activo) y un polisacárido adecuado como estabilizador o excipiente.
“Actividad biológica” describe los efectos beneficiosos o adversos de un fármaco sobre la materia viva. Cuando un fármaco es una mezcla química compleja, esta actividad se ejerce por el principio activo de la sustancia pero puede modificarse por los otros constituyentes. La actividad biológica puede evaluarse como potencia o como toxicidad mediante un ensayo de DL50 o DE50 in vivo, o a través de un ensayo in vitro tal como, por ejemplo, ensayos de potencia basados en células tal como se describe en los documentos U.S. 20100203559 y U.S. 20100233802.
“Toxina botulínica” significa una neurotoxina producida por Clostridium botulinum, así como una toxina botulínica (o la cadena ligera o la cadena pesada de la misma) producida de manera recombinante mediante una especie no de Clostridium. La expresión “toxina botulínica”, tal como se usa en el presente documento, abarca los serotipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G, y sus subtipos y cualquier otro tipo de subtipos de los mismos, o cualquier proteína rediseñada por ingeniería, análogos, derivados, homólogos, partes, subpartes, variantes o versiones, en cada caso, de cualquiera de los anteriores. “Toxina botulínica”, tal como se usa en el presente documento, también abarca una “toxina botulínica modificada”. Además, “toxina botulínica” tal como se usa en el presente documento también abarca un complejo de toxina botulínica, (por ejemplo, los complejos de 300, 600 y 900 kDa), así como el componente neurotóxico de la toxina botulínica (150 kDa) que no está asociado con las proteínas complejas.
“Toxina de Clostridium" se refiere a cualquier toxina producida por una cepa de toxina de Clostridium que puede ejecutar el mecanismo celular general mediante el cual una toxina de Clostridium intoxica una célula y abarca la unión de una toxina de Clostridium a un receptor de toxina de Clostridium de baja o alta afinidad, la internalización del complejo toxina/receptor, la translocación de la cadena ligera de la toxina de Clostridium en el citoplasma y la modificación enzimática de un sustrato de toxina de Clostridium. Los ejemplos no limitativos de toxinas de Clostridium incluyen una toxina botulínica como NTBo/A, un NTBo/B, un NTBo/C-i, un NTBo/D, un NTBo/E, un NTBo/F, un NTBo/G, una toxina Tetanus (NTTe), una toxina Baratii (NTBa) y una toxina Butyricum (NTBu). La citotoxina NTBo/C2 y la citotoxina NTBo/C3, que no son neurotoxinas, se excluyen del término “toxina de Clostridium". Una toxina de Clostridium divulgada en el presente documento incluye, sin limitación, variantes de toxina de Clostridium que se producen de manera natural, tales como, por ejemplo, isoformas de toxina de Clostridium y subtipos de toxina de Clostridium; variantes de toxina de Clostridium que no se producen de manera natural, tales como, por ejemplo, variantes de toxina de Clostridium conservativas, variantes de toxina de Clostridium no conservativas, variantes quiméricas de toxina de Clostridium y fragmentos de toxina de Clostridium activos de los mismos, o cualquier combinación de los mismos. Una toxina de Clostridium divulgada en el presente documento también incluye un complejo de toxina de Clostridium. Tal como se usa en el presente documento, el término “complejo de toxina de Clostridium” se refiere a un complejo que comprende una toxina de Clostridium y proteínas no asociadas a toxinas (NAP), tal como, por ejemplo, un complejo de toxina botulínica, un complejo de toxina Tetanus, un complejo de toxina Baratii y un complejo de toxina Butyricum. Los ejemplos no limitativos de complejos de toxina de Clostridium incluyen los producidos por Clostridium botulinum, tal como, por ejemplo, un complejo de NTBo/A de 900 kDa, un complejo de NTBo/A de 500 kDa, un complejo de NTBo/A de 300 kDa, un complejo de NTBo/B de 500 kDa, un complejo de NTBo/C1 de 500 kDa, un complejo de NTBo/D de 500 kDa, un complejo de NTBo/D de 300 kDa, un complejo de NTBo/E de 300 kDa y un complejo de NTBo/F de 300 kDa.
“Principio activo de toxina de Clostridium" se refiere a una molécula que contiene cualquier parte de una toxina de Clostridium que ejerce un efecto sobre o después de la administración a un sujeto o paciente. Tal como se usa en el presente documento, el término “principio activo de toxina de Clostridium" abarca un complejo de toxina de Clostridium que comprende la toxina de Clostridium de aproximadamente 150 kDa y otras proteínas denominadas de manera colectiva proteínas no asociadas a toxinas (NAP), la toxina de Clostridium de aproximadamente 150 kDa sola, o una toxina de Clostridium modificada, tal como, por ejemplo, una toxina de Clostridium redireccionada.
“Deformidad” significa una irregularidad, un defecto, una anomalía, una imperfección, una malformación, una depresión o una distorsión cosmética, física o funcional.
“Cantidad eficaz” tal como se aplica al principio biológicamente activo significa la cantidad del principio que es generalmente suficiente para producir un cambio deseado en el sujeto. Por ejemplo, cuando el efecto deseado es una reducción en un síntoma de trastorno autoinmunitario, una cantidad eficaz del principio es la cantidad que produce al menos una reducción sustancial del síntoma de trastorno autoinmunitario, y sin dar como resultado toxicidad significativa.
“Cantidad eficaz” cuando se usa en referencia a la cantidad de un excipiente o una combinación específica de excipientes añadidos a una composición de toxina de Clostridium, se refiere a la cantidad de cada excipiente que es necesaria para lograr la potencia recuperada inicial deseada de un principio activo de toxina de Clostridium. En aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un excipiente o una combinación de excipientes da como resultado una potencia recuperada inicial de, por ejemplo, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100%. En otros aspectos de esta realización, una concentración terapéuticamente eficaz de un principio activo de toxina de Clostridium reduce un síntoma asociado con la dolencia que se trata en, por ejemplo, como máximo el 10%, como máximo el 20%, como máximo el 30%, como máximo el 40%, como máximo el 50%, como máximo el 60%, como máximo el 70%, como máximo el 80%, como máximo el 90% o como máximo el 100%.
“Cadena pesada” significa la cadena pesada de una neurotoxina botulínica. Tiene un peso molecular de aproximadamente 100 kDa y puede referirse como la cadena H, o como H.
Hc significa un fragmento (aproximadamente de 50k Da) derivado de la cadena H de una neurotoxina botulínica que es aproximadamente equivalente al segmento del extremo carboxilo de la cadena H, o la porción que corresponde al fragmento en la cadena H intacta. Se cree que es inmunogénico y que contiene la porción de la neurotoxina botulínica natural o de tipo natural implicada en la unión presináptica de alta afinidad a las neuronas motoras.
Hn significa un fragmento (aproximadamente de 50 kDa) derivado de la cadena H de una neurotoxina botulínica que es aproximadamente equivalente al segmento del extremo amino de la cadena H, o la porción que corresponde al fragmento en la cadena H intacta. Se cree que contiene la porción de la neurotoxina botulínica natural o de tipo natural implicada en la translocación de la cadena L a través de una membrana endosómica intracelular.
“Cadena ligera” significa la cadena ligera de una neurotoxina de Clostridium. Tiene un peso molecular de aproximadamente 50 kDa, y puede denominarse cadena L, L, o dominio proteolítico (secuencia de aminoácidos) de una neurotoxina botulínica.
LHn o L-Hn significa un fragmento derivado de una neurotoxina de Clostridium que contiene la cadena L, o un fragmento funcional de la misma, acoplada al dominio de Hn. Puede obtenerse a partir de la neurotoxina de Clostridium intacta mediante proteólisis, para eliminar o modificar el dominio de Hc.
“ Implante” significa una composición de liberación controlada (por ejemplo, pulsátil o continua) o un sistema de administración de fármacos. El implante puede ser, por ejemplo, inyectado, insertado o implantado en un cuerpo humano.
“Administración local” significa la administración directa de un producto farmacéutico en o cerca de un sitio en o dentro de un cuerpo de animal, en cuyo sitio se desea un efecto biológico del producto farmacéutico, tal como a través de, por ejemplo, inyección intramuscular o intra o subdérmica o administración tópica. La administración local excluye las vías de administración sistémicas, tales como administración intravenosa u oral. La administración tópica es un tipo de administración local en la que el agente farmacéutico se aplica a la piel del paciente.
“Toxina botulínica modificada” significa una toxina botulínica a la que se le ha delecionado, modificado o reemplazado al menos uno de sus aminoácidos, en comparación con una toxina botulínica nativa. De manera adicional, la toxina botulínica modificada puede ser una neurotoxina producida de manera recombinante, o un derivado o fragmento de una neurotoxina producida de manera recombinante. Una toxina botulínica modificada retiene al menos una actividad biológica de la toxina botulínica nativa, tal como, la capacidad de unirse a un receptor de toxina botulínica, o la capacidad de inhibir la liberación de neurotransmisores de una neurona. Un ejemplo de una toxina botulínica modificada es una toxina botulínica que tiene una cadena ligera de un serotipo de toxina botulínica (tal como serotipo A), y una cadena pesada de un serotipo de toxina botulínica diferente (tal como serotipo B). Otro ejemplo de una toxina botulínica modificada es una toxina botulínica acoplada a un neurotransmisor, tal como la sustancia P.
“Mutación” significa una modificación estructural de una proteína o secuencia de ácidos nucleicos que se produce de manera natural. Por ejemplo, en el caso de mutaciones de ácido nucleico, una mutación puede ser una deleción, adición o sustitución de uno o más nucleótidos en la secuencia de ADN. En el caso de una mutación de secuencia de proteína, la mutación puede ser una deleción, adición o sustitución de uno o más aminoácidos en una secuencia de proteína. Por ejemplo, un aminoácido específico comprendido en una secuencia de proteína puede sustituirse por otro aminoácido, por ejemplo, un aminoácido seleccionado de un grupo que incluye los aminoácidos alanina, asparagina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, tirosina o cualquier otro aminoácido que se produce de manera natural o no natural o aminoácidos químicamente modificados. Las mutaciones en una secuencia de proteína pueden ser el resultado de mutaciones en secuencias de ADN que cuando se transcriben, y el ARNm resultante se traduce, producen la secuencia de proteína mutada. Las mutaciones en una secuencia de proteína también pueden crearse fusionando una secuencia de péptido que contiene la mutación deseada en una secuencia de proteína deseada.
“Paciente” significa un sujeto humano o no humano que recibe cuidado médico o veterinario. Por consiguiente, las composiciones tal como se divulgan en el presente documento pueden usarse en el tratamiento de cualquier animal, tal como, por ejemplo, mamíferos, o similares.
“Administrar de manera periférica” o “administración periférica” significa administración subdérmica, intradérmica, transdérmica o subcutánea, pero excluye la administración intramuscular. “Periférico” significa en una ubicación subdérmica, y excluye sitios viscerales.
“Composición farmacéutica” significa una composición que comprende un principio activo farmacéutico, tal como, por ejemplo, un principio activo de toxina de Clostridium tal como una toxina botulínica, y al menos un principio
adicional, tal como, por ejemplo, un estabilizador o excipiente o similares. Por tanto, una composición farmacéutica es una formulación que es adecuada para la administración diagnóstica o terapéutica a un sujeto, tal como un paciente humano. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una condición liofilizada o secada a vacío, una disolución formada después de la reconstitución de la composición farmacéutica liofilizada o secada a vacío, o como una disolución o un sólido que no requiere reconstitución.
“Excipiente farmacológicamente aceptable” es sinónimo de “excipiente farmacológico” o “excipiente” y se refiere a cualquier excipiente que sustancialmente no tiene ningún efecto perjudicial a largo plazo o permanente cuando se administra a un mamífero y abarca compuestos tales como, por ejemplo, un agente estabilizante, un agente de carga, un crioprotector, un lioprotector, un aditivo, un vehículo, un portador, un diluyente o un agente auxiliar. Un excipiente generalmente se mezcla con un principio activo, o se le permite diluir o encerrar al principio activo y puede ser un agente sólido, semisólido o líquido. También se prevé que una composición farmacéutica que comprende un principio activo de toxina de Clostridium puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de un principio activo en composiciones farmacéuticamente aceptables. En la medida en que cualquier excipiente farmacológicamente aceptable no sea incompatible con el principio activo de toxina de Clostridium, se contempla su uso en composiciones farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitativos de excipientes farmacológicamente aceptables pueden encontrarse en, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., editores, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10a ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4a edición 2003).
Los componentes constituyentes de una composición farmacéutica pueden incluirse en una única composición (es decir, todos los componentes constituyentes, excepto cualquier fluido de reconstitución requerido, están presentes en el momento de la mezcla inicial de la composición farmacéutica) o como un sistema de dos componentes, por ejemplo una composición secada a vacío reconstituida con un vehículo de reconstitución que puede, por ejemplo, contener un componente que no está presente en la mezcla inicial de la composición farmacéutica. Un sistema de dos componentes puede proporcionar varios beneficios, incluido el de permitir la incorporación de componentes que no son suficientemente compatibles para el almacenamiento en anaquel a largo plazo con el primer componente del sistema de dos componentes. Por ejemplo, el vehículo de reconstitución puede incluir un conservante que proporciona suficiente protección contra el crecimiento microbiano durante el periodo de uso, por ejemplo una semana de almacenamiento refrigerado pero no está presente durante el periodo de almacenamiento de dos años en el congelador durante el que puede degradarse la toxina. Otros principios, que pueden no ser compatibles con una toxina botulínica u otros componentes durante largos periodos de tiempo, pueden incorporarse de esta manera; es decir, añadirse en un segundo vehículo (por ejemplo en el vehículo de reconstitución) en el momento aproximado de uso. Una composición farmacéutica también puede incluir agentes conservantes tales como alcohol bencílico, ácido benzoico, fenol, parabenos y ácido sórbico. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir, por ejemplo, excipientes, tales como agentes tensioactivos; agentes de dispersión; diluyentes inertes; agentes de granulación y disgregantes; agentes de unión; agentes lubricantes; conservantes; composiciones fisiológicamente degradables tales como gelatina; vehículos y disolventes acuosos; vehículos y disolventes oleosos; agentes de suspensión; agentes de dispersión o humectantes; agentes emulsionantes, demulcentes; tampones; sales; agentes espesantes; cargas; antioxidantes; agentes estabilizantes; y materiales poliméricos o hidrófobos farmacéuticamente aceptables y otros componentes conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo en Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.
“Agente de tonicidad” significa un excipiente de bajo peso molecular que se incluye en una formulación para proporcionar isotonicidad. Un disacárido, tal como trehalosa o sacarosa, un polialcohol, tal como sorbitol o manitol, un monosacárido, tal como glucosa, y una sal, tal como cloruro de sodio, pueden servir como un agente de tonicidad.
“Polisacárido” significa un polímero de más de dos monómeros de molécula de sacárido. Los monómeros pueden ser iguales o diferentes.
“Agente estabilizante”, “agente de estabilización” o “estabilizador” significa una sustancia que actúa para estabilizar un principio activo de toxina de Clostridium de tal manera que la potencia de la composición farmacéutica se aumenta en relación con una composición no estabilizada.
“Estabilizadores” pueden incluir excipientes, y pueden incluir moléculas proteicas y no proteicas.
“Formulación terapéutica” significa una formulación que puede usarse para tratar y aliviar de ese modo un trastorno o una enfermedad, tal como, por ejemplo, un trastorno o una enfermedad caracterizada por hiperactividad (es decir espasticidad) de un músculo periférico.
“TEM” tal como se usa en el presente documento, es sinónimo de “modulador de exocitosis dirigida” o “endopeptidasa redirigida”. Generalmente, un TEM comprende un dominio enzimático de una cadena ligera de
toxina de Clostridium, un dominio de translocación de una cadena pesada de toxina de Clostridium y un dominio de direccionamiento. El dominio de direccionamiento de un TEM proporciona una capacidad de direccionamiento de células alteradas que dirige la molécula a un receptor distinto del receptor de toxina de Clostridium nativa utilizado por una toxina de Clostridium que se produce de manera natural. Esta capacidad de redireccionamiento se logra reemplazando el dominio de unión que se produce de manera natural de una toxina de Clostridium con un dominio de direccionamiento que tiene una actividad de unión para un receptor de toxina no de Clostridium. Aunque se une a un receptor de toxina no de Clostridium, un TEM experimenta todas las demás etapas del procedimiento de intoxicación incluyendo la internalización del complejo TEM/receptor en el citoplasma, la formación del poro en la membrana de la vesícula y la molécula de cadena doble, la translocación del dominio enzimático en el citoplasma, y el ejercicio de un efecto proteolítico sobre un componente del complejo SNARE de la célula diana.
“Administración tópica” excluye la administración sistémica de la neurotoxina. Dicho de otro modo, y a diferencia de los métodos transdérmicos terapéuticos convencionales, la administración tópica de toxina botulínica no da como resultado cantidades significativas, tales como la mayoría de las neurotoxinas que pasan al aparato circulatorio del paciente.
“Tratar” significa aliviar (o eliminar) al menos un síntoma de un estado o trastorno, tal como, por ejemplo, arrugas, espasticidad, depresión, dolor (tal como, por ejemplo, cefalea), hiperactividad de la vejiga, o similares, o bien de manera temporal o bien permanente.
“Variante” significa una neurotoxina de Clostridium, tal como el serotipo de toxina botulínica de tipo natural A, B, C, D, E, F o G, que se ha modificado mediante un reemplazo, una modificación, una adición o una deleción de al menos un aminoácido en relación con la toxina botulínica de tipo natural, que se reconoce por una célula diana, se internalizada por la célula diana, y escinde de manera catalítica una proteína SNARE (receptor SNAP (proteína de fijación soluble de NSF)) en la célula diana.
Un ejemplo de un componente de neurotoxina variante puede comprender una cadena ligera variante de una toxina botulínica que tiene uno o más aminoácidos sustituidos, modificados, delecionados y/o añadidos. Esta cadena ligera variante puede tener la misma o mejor capacidad para prevenir la exocitosis, por ejemplo, la liberación de vesículas neurotransmisoras. De manera adicional, el efecto biológico de una variante puede disminuirse en comparación con la entidad química original. Por ejemplo, una cadena ligera variante de una toxina botulínica tipo A que tiene una secuencia de aminoácidos eliminada puede tener una persistencia biológica más corta que la de la cadena ligera de la toxina botulínica tipo A original (o nativa).
Composiciones farmacéuticas
Determinadas realizaciones de la presente invención incluyen una composición farmacéutica que comprende (o que consiste en, o que consiste esencialmente en) un principio activo de toxina de Clostridium tal como una toxina botulínica, un disacárido, un tensioactivo y antioxidantes tal como se define en las reivindicaciones.
Aspectos de las presentes composiciones farmacéuticas proporcionan, en parte, un principio activo de toxina de Clostridium. Tal como se usa en el presente documento, el término “principio activo de toxina de Clostridium" se refiere a una concentración terapéuticamente eficaz de un principio activo de toxina de Clostridium, tal como, por ejemplo, un complejo de toxina de Clostridium, una toxina de Clostridium, una toxina de Clostridium modificada o una toxina de Clostridium redirigida. Tal como se usa en el presente documento, el término “concentración terapéuticamente eficaz” es sinónimo de “cantidad terapéuticamente eficaz”, “cantidad eficaz”, “dosis eficaz”, y “dosis terapéuticamente eficaz” y se refiere a la dosis mínima de un principio activo de toxina de Clostridium necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado e incluye una dosis suficiente para reducir un síntoma asociado con la dolencia que va a tratarse. En aspectos de esta realización, una concentración terapéuticamente eficaz de un principio activo de toxina de Clostridium reduce un síntoma asociado con la dolencia que va a tratarse en, por ejemplo, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100%. En otros aspectos de esta realización, una concentración terapéuticamente eficaz de un principio activo de toxina de Clostridium reduce un síntoma asociado con la dolencia que va a tratarse en, por ejemplo, como máximo el 10%, como máximo el 20%, como máximo el 30%, como máximo el 40%, como máximo el 50%, como máximo el 60%, como máximo el 70%, como máximo el 80%, como máximo el 90% o como máximo el 100%.
Se prevé que cualquier cantidad de principio activo de toxina de Clostridium puede añadirse en la formulación de una composición farmacéutica de toxina de Clostridium divulgada en la presente memoria descriptiva, con la condición de que sea recuperable una cantidad terapéuticamente eficaz de principio activo de toxina de Clostridium. En aspectos de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es al menos 0,1 U/ml, al menos 1,0 U/ml, al menos 10 U/ml, al menos 50 U/ml, al menos 100 U/ml, al menos 200 U/ml, o al menos 1000 U/ml. En otros aspectos de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es como máximo 0,1 U/ml, como máximo 1,0 U/ml, como máximo 10 U/ml, como máximo 50 U/ml, como máximo 100 U/ml, como máximo 200 U/ml, o como máximo 1000 U/ml. En aún otros aspectos de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es desde
aproximadamente 0,1 U/ml hasta aproximadamente 1000 U/ml, o de aproximadamente 1,0 U/ml a aproximadamente 1000 U/ml. En todavía otros aspectos de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es desde aproximadamente 0,001 U/ml hasta aproximadamente 100 U/ml, de aproximadamente 0,01 U/ml a aproximadamente 100 U/ml, de aproximadamente 0,1 U/ml a aproximadamente 100 U/ml, o de aproximadamente 1,0 U/ml a aproximadamente 100 U/ml. Tal como se usa en el presente documento, el término “unidad” o “U” se refiere la dosis DL50, que se define como la cantidad de una toxina de Clostridium, de complejo de toxina de Clostridium o de toxina de Clostridium modificada que mata el 50% de los ratones inyectados con la toxina de Clostridium, el complejo de toxina de Clostridium o la toxina de Clostridium modificada. Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” cuando califica un valor de un elemento, número, porcentaje o término indicado se refiere a un intervalo de más o menos el diez por ciento del valor del elemento, porcentaje, parámetro o término indicado.
En otros aspectos de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es al menos 1,0 pg, al menos 10 pg, al menos 100 pg, al menos 1,0 ng, al menos 10 ng, al menos 100 ng, al menos 1,0 |ig, al menos 10 |ig, al menos 100 |ig, o al menos 1,0 mg. En todavía otros aspectos de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es como máximo 1,0 pg, como máximo 10 pg, como máximo 100 pg, como máximo 1,0 ng, como máximo 10 ng, como máximo 100 ng, como máximo 1,0 |ig, como máximo 10 |ig, como máximo 100 |ig, o como máximo 1,0 mg. En todavía otros aspectos de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es de aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 1,0 ng a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 10 |ig, o de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 10 |ig. En todavía otros aspectos de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es de aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 1,0 |ig, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1,0 |ig, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 1,0 |ig, de aproximadamente 1,0 ng a aproximadamente 1,0 |ig, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 1,0 |ig, o de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 1,0 |ig. En aspectos adicionales de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es de aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 5,0 |ig, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 5,0 |ig, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 5,0 |ig, de aproximadamente 1,0 ng a aproximadamente 5,0 |ig, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 5,0 |ig, o de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 5,0 |ig. En aspectos adicionales de esta realización, la cantidad de principio activo de toxina de Clostridium añadida a la formulación es de aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 1,0 ng a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 10 |ig, o de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 10 |ig.
En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un NTBo/A, un NTBo/B, un NTBo/C-i, un NTBo/D, un nTbo/E, un NTBo/F, un NTBo/G, un NTTe, un NTBa o un NTBu. En otra realización, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende una variante de toxina de Clostridium como principio activo de toxina de Clostridium. En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende una variante de toxina de Clostridium que se produce de manera natural o una variante de toxina de Clostridium que no se produce de manera natural. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende una variante de NTBo/A, una variante de NTBo/B, una variante de NTBo/C-i, una variante de NTBo/D, una variante de NTBo/E, una variante de NTBo/F, una variante de NTBo/G, una variante de NTTe, una variante de NTBa o una variante de NTBu, en la que la variante es o bien una variante que se produce de manera natural o bien una variante que no se produce de manera natural.
Aspectos de las presente composiciones farmacéuticas proporcionan, en parte, un complejo de toxina de Clostridium como principio activo de toxina de Clostridium. Tal como se usa en el presente documento, el término “complejo de toxina de Clostridium" se refiere a un complejo que comprende una toxina de Clostridium y NAP asociados, tales como, por ejemplo, un complejo de toxina botulínica, un complejo de toxina Tetanus, un complejo de toxina Baratii y un complejo de toxina Butyricum. Los ejemplos no limitativos de complejos de toxina de Clostridium incluyen los producidos mediante Clostridium botulinum, tal como, por ejemplo, un complejo de NTBo/A de 900 kDa, un complejo de NTBo/A de 500 kDa, un complejo de NTBo/A de 300 kDa, un complejo de NTBo/B de 500 kDa, un complejo de NTBo/C1 de 500 kDa, un complejo de NTBo/D de 500 kDa, un complejo de NTBo/D de 300 kDa, un complejo de NTBo/E de 300 kDa y un complejo de NTBo/F de 300 kDa. Los complejos de toxina de Clostridium pueden purificarse usando los métodos descritos en Schantz, citado anteriormente, (1992); Hui Xiang et al., Animal Product Free System and Process for Purifying a Botulinum Toxin, la patente estadounidense 7.354.740. Los complejos de toxina de Clostridium pueden obtenerse de, por ejemplo, List Biological Laboratories, Inc. (Campbell, California), el Centre for Applied Microbiology and Research (Porton Down, Reino Unido), Wako (Osaka, Japón), y Sigma Chemicals (St Louis, Missouri).
Aspectos de las presentes composiciones farmacéuticas proporcionan, en parte, un excipiente no proteico. Tal como se usa en el presente documento, el término “excipiente no proteico” se refiere a cualquier excipiente que no es un polipéptido que comprende al menos quince aminoácidos. Se prevé que cualquier excipiente no proteico es útil en la
formulación de una composición farmacéutica de toxina de Clostridium divulgada en la presente memoria descriptiva, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina de Clostridium usando este excipiente no proteico.
Aspectos de las presentes composiciones farmacéuticas proporcionan, en parte, un azúcar. Tal como se usa en el presente documento, el término “azúcar” se refiere a un compuesto que comprende de una a 10 unidades de monosacárido, por ejemplo, un monosacárido, un disacárido, un trisacárido y un oligosacárido que comprende de cuatro a diez unidades de monosacárido. Se prevé que cualquier azúcar es útil en la formulación de una composición farmacéutica de toxina de Clostridium divulgada en la presente memoria descriptiva, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina de Clostridium usando este azúcar. Los monosacáridos son polihidroxialdehídos o polihidroxicetonas con tres o más átomos de carbono, que incluyen aldosas, dialdosas, aldocetosas, cetosas y dicetosas, así como formas cíclicas, desoxiazúcares y aminoazúcares, y sus derivados, siempre que el monosacárido original tenga un (posible) grupo carbonilo. Los monosacáridos incluyen triosas, como gliceraldehído y dihidroxiacetona; tetrosas, como eritrosa, eritrulosa y treosa; pentosas, como arabinosa, lixosa, ribosa, ribulosa, xilosa, xilulosa; hexosas, como alosa, altrosa, fructosa, fucosa, galactosa, glucosa, gulosa, idosa, manosa, psicosa, ramnosa, sorbosa, tagatosa, talosa y trehalosa; heptosas, como sedoheptulosa y manoheptulosa; octosas, como octulosa y 2-ceto-3-desoxi-mano-octonato; nonosas como sialosa; y decosa. Los oligosacáridos son compuestos en los que al menos dos unidades de monosacárido están unidas mediante uniones glucosídicas. Según el número de unidades, se denominan disacáridos, trisacáridos, tetrasacáridos, pentasacáridos, hexasacáridos, heptasacáridos, octasacáridos, nonasacáridos, decasacáridos, etc. Un oligosacárido puede ser no ramificado, ramificado o cíclico. Los disacáridos comunes incluyen, sin limitación, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, gentiobiosa, kojibiosa, laminaribiosa, manobiosa, melibiosa, nigerosa, rutinosa y xilobiosa. Los trisacáridos comunes incluyen, sin limitación, rafinosa, acarbosa, maltotriosa y melecitosa. Otros ejemplos no limitativos de usos específicos de excipientes de azúcar pueden encontrarse en, por ejemplo, Ansel, citado anteriormente, (1999); Gennaro, citado anteriormente, (2000); Hardman, citado anteriormente, (2001); y Rowe, citado anteriormente, (2003).
En una realización, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un azúcar. En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un monosacárido. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un disacárido, un trisacárido, un tetrasacárido, un pentasacárido, un hexasacárido, un heptasacárido, un octasacárido, un nonasacárido o un decasacárido. En aún otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un oligosacárido que comprende de dos a diez unidades de monosacárido.
Se prevé que cualquier cantidad de azúcar es útil en la formulación de una composición farmacéutica de toxina de Clostridium divulgada en la presente memoria descriptiva, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina de Clostridium usando esta cantidad de azúcar. En aspectos de esta realización, la cantidad de azúcar añadida a la formulación es aproximadamente el 0,1% (p/p), aproximadamente el 0,5% (p/p), aproximadamente el 1,0% (p/p), aproximadamente el 1,5% (p/p), aproximadamente el 2,0% (p/p), aproximadamente el 2,5% (p/p), aproximadamente el 3,0% (p/p), aproximadamente el 3,5% (p/p), aproximadamente el 4,0% (p/p), aproximadamente el 4,5% (p/p), aproximadamente el 5,0% (p/p), aproximadamente el 5,5% (p/p), aproximadamente el 6,0% (p/p), aproximadamente el 6,5% (p/p), aproximadamente el 7,0% (p/p), aproximadamente el 7,5% (p/p), aproximadamente el 8,0% (p/p), aproximadamente el 8,5% (p/p), aproximadamente el 9,0% (p/p), aproximadamente el 9,5% (p/p), aproximadamente el 10% (p/p), aproximadamente el 15% (p/p), aproximadamente el 20% (p/p), aproximadamente el 25% (p/p), aproximadamente el 30% (p/p), o aproximadamente el 35% (p/p). En otros aspectos de esta realización, la cantidad de azúcar añadida a la formulación es al menos el 0,1% (p/p), al menos el 0,5% (p/p), al menos el 1,0% (p/p), al menos el 1,5% (p/p), al menos el 2,0% (p/p), al menos el 2,5% (p/p), al menos el 3,0% (p/p), al menos el 3,5% (p/p), al menos el 4,0% (p/p), al menos el 4,5% (p/p), al menos el 5,0% (p/p), al menos el 5,5% (p/p), al menos el 6,0% (p/p), al menos el 6,5% (p/p), al menos el 7,0% (p/p), al menos el 7,5% (p/p), al menos el 8,0% (p/p), al menos el 8,5% (p/p), al menos el 9,0% (p/p), al menos el 9,5% (p/p), al menos el 10% (p/p), al menos el 15% (p/p), al menos el 20% (p/p), al menos el 25% (p/p), al menos el 30% (p/p), o al menos el 35% (p/p). En aún otros aspectos de esta realización, la cantidad de azúcar añadida a la formulación es como máximo el 0,1% (p/p), como máximo el 0,5% (p/p), como máximo el 1,0% (p/p), como máximo el 1,5% (p/p), como máximo el 2,0% (p/p), como máximo el 2,5% (p/p), como máximo el 3,0% (p/p), como máximo el 3,5% (p/p), como máximo el 4,0% (p/p), como máximo el 4,5% (p/p), como máximo el 5,0% (p/p), como máximo el 5,5% (p/p), como máximo el 6,0% (p/p), como máximo el 6,5% (p/p), como máximo el 7,0% (p/p), como máximo el 7,5% (p/p), como máximo el 8,0% (p/p), como máximo el 8,5% (p/p), como máximo el 9,0% (p/p), como máximo el 9,5% (p/p), como máximo el 10% (p/p), como máximo el 15% (p/p), como máximo el 20% (p/p), como máximo el 25% (p/p), como máximo el 30% (p/p), o como máximo el 35% (p/p).
En una realización, la presente composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un disacárido. Los disacáridos comunes incluyen, sin limitación, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, gentiobiosa, kojibiosa, laminaribiosa, manobiosa, melibiosa, nigerosa, rutinosa y xilobiosa. En aspectos de esta realización, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende sacarosa. En una realización específica, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende trehalosa. En aspectos de esta realización, la cantidad de disacárido añadida a la formulación añadida a la formulación es aproximadamente el 0,1% (p/p), aproximadamente
el 0,5% (p/p), aproximadamente el 1,0% (p/p), aproximadamente el 1,5% (p/p), aproximadamente el 2,0% (p/p), aproximadamente el 2,5% (p/p), aproximadamente el 3,0% (p/p), aproximadamente el 3,5% (p/p), aproximadamente el 4,0% (p/p), aproximadamente el 4,5% (p/p), aproximadamente el 5,0% (p/p), aproximadamente el 5,5% (p/p), aproximadamente el 6,0% (p/p), aproximadamente el 6,5% (p/p), aproximadamente el 7,0% (p/p), aproximadamente el 7,5% (p/p), aproximadamente el 8,0% (p/p), aproximadamente el 8,5% (p/p), aproximadamente el 9,0% (p/p), aproximadamente el 9,5% (p/p), aproximadamente el 10% (p/p), aproximadamente el 15% (p/p), aproximadamente el 20% (p/p), aproximadamente el 25% (p/p), aproximadamente el 30% (p/p), o aproximadamente el 35% (p/p).
Aspectos de las presentes composiciones farmacéuticas proporcionan, en parte, un tensioactivo. Tal como se usa en el presente documento, el término “tensioactivo” se refiere a un compuesto anfifílico natural o sintético. Un tensioactivo puede ser no iónico, zwitteriónico o iónico. Se prevé que cualquier tensioactivo es útil en la formulación una composición farmacéutica de toxina de Clostridium divulgada en la presente memoria descriptiva, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina de Clostridium usando esta cantidad de tensioactivo. Los tensioactivos usados en la invención son poloxámeros y/o polisorbatos. Los ejemplos no limitativos de tensioactivos incluyen polisorbatos como polisorbato 20 (TWEEN® 20), polisorbato 40 (TWEEN® 40), polisorbato 60 (TWEEN® 60), polisorbato 61 (TWEEN® 61), polisorbato 65 (TWEEN® 65), polisorbato 80 (TWEEN® 80) y polisorbato 81 (TWEEN® 81); poloxámeros (copolímeros de polietilenopolipropileno), como poloxámero 124 (PLURONIC® L44), poloxámero 181 (PLURONiC® L61), poloxámero 182 (PLURONIC® L62), poloxámero 184 (PLURONIC® L64), poloxámero 188 (PLURONIC® F68), poloxámero 237 (PLURONIC® F87), poloxámero 338 (PLURONIC ® L108), poloxámero 407 (PLURONIC® F127), dodecil éteres de polioxietilenglicol, como BRIJ® 30 y BRIJ® 35; 2-dodecoxietanol (LUBROL®-PX); octil fenil éter de polioxietileno (TRITON® X-100); dodecilsulfato de sodio (SDS); solutol HS15; 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS); 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propanosulfonato (CHAPSO); monolaurato de sacarosa; y colato de sodio. Otros ejemplos no limitativos de excipientes de tensioactivo pueden encontrarse en, por ejemplo, Ansel, citado anteriormente, (1999); Gennaro, citado anteriormente, (2000); Hardman, citado anteriormente, (2001); y Rowe, citado anteriormente, (2003).
Por tanto, en la invención, una composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un polisorbato y/o un poloxámero.
Se prevé que cualquier cantidad de tensioactivo es útil en la formulación de una composición farmacéutica de toxina de Clostridium divulgada en la presente memoria descriptiva, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina de Clostridium usando esta cantidad de tensioactivo. En aspectos de esta realización, la cantidad de tensioactivo añadida a la formulación es aproximadamente del 0,01% (p/p), aproximadamente el 0,02% (p/p), aproximadamente el 0,03% (p/p), aproximadamente el 0,04% (p/p), aproximadamente el 0,05% (p/p), aproximadamente el 0,06% (p/p), aproximadamente el 0,07% (p/p), aproximadamente el 0,08% (p/p), aproximadamente el 0,09% (p/p), aproximadamente el 0,1% (p/p), aproximadamente el 0,5% (p/p), aproximadamente el 1,0% (p/p), aproximadamente el 1,5% (p/p), aproximadamente el 2,0% (p/p), aproximadamente el 2,5% (p/p), aproximadamente el 3,0% (p/p), aproximadamente el 3,5% (p/p), aproximadamente el 4,0% (p/p), aproximadamente el 4,5% (p/p), aproximadamente el 5,0% (p/p), aproximadamente el 5,5% (p/p), aproximadamente el 6,0% (p/p), aproximadamente el 6,5% (p/p), aproximadamente el 7,0% (p/p), aproximadamente el 7,5% (p/p), aproximadamente el 8,0% (p/p), aproximadamente el 8,5% (p/p), aproximadamente el 9,0% (p/p), aproximadamente el 9,5% (p/p), aproximadamente el 10% (p/p), aproximadamente el 15% (p/p), aproximadamente el 20% (p/p), aproximadamente el 25% (p/p), aproximadamente el 30% (p/p), o aproximadamente el 35% (p/p). En otros aspectos de esta realización, la cantidad de tensioactivo añadida a la formulación es de al menos el 0,01% (p/p), al menos el 0,02% (p/p), al menos el 0,03% (p/p), al menos el 0,04% (p/p), al menos el 0,05% (p/p), al menos el 0,06% (p/p), al menos el 0,07% (p/p), al menos el 0,08% (p/p), al menos el 0,09% (p/p), al menos el 0,1% (p/p), al menos el 0,5% (p/p), al menos el 1,0% (p/p), al menos el 1,5% (p/p), al menos el 2,0% (p/p), al menos el 2,5% (p/p), al menos el 3,0% (p/p), al menos el 3,5% (p/p), al menos el 4,0% (p/p), al menos el 4,5% (p/p), al menos el 5,0% (p/p), al menos el 5,5% (p/p), al menos el 6,0% (p/p), al menos el 6,5% (p/p), al menos el 7,0% (p/p), al menos el 7,5% (p/p), al menos el 8,0% (p/p), al menos el 8,5% (p/p), al menos el 9,0% (p/p), al menos el 9,5% (p/p), al menos el 10% (p/p), al menos el 15% (p/p), al menos el 20% (p/p), al menos el 25% (p/p), al menos el 30% (p/p), o al menos el 35% (p/p). En aún otros aspectos de esta realización, la cantidad de tensioactivo añadida a la formulación es como máximo del 0,01% (p/p), como máximo el 0,02% (p/p), como máximo el 0,03% (p/p), como máximo el 0,04% (p/p), como máximo el 0,05% (p/p), como máximo el 0,06% (p/p), como máximo el 0,07% (p/p), como máximo el 0,08% (p/p), como máximo el 0,09% (p/p), como máximo el 0,1% (p/p), como máximo el 0,5% (p/p), como máximo el 1,0% (p/p), como máximo el 1,5% (p/p), como máximo el 2,0% (p/p), como máximo el 2,5% (p/p), como máximo el 3,0% (p/p), como máximo el 3,5% (p/p), como máximo el 4,0% (p/p), como máximo el 4,5% (p/p), como máximo el 5,0% (p/p), como máximo el 5,5% (p/p), como máximo el 6,0% (p/p), como máximo el 6,5% (p/p), como máximo el 7,0% (p/p), como máximo el 7,5% (p/p), como máximo el 8,0% (p/p), como máximo el 8,5% (p/p), como máximo el 9,0% (p/p), como máximo el 9,5% (p/p), como máximo el 10% (p/p), como máximo el 15% (p/p), como máximo el 20% (p/p), como máximo el 25% (p/p), como máximo el 30% (p/p), o como máximo el 35% (p/p).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un poloxámero. Los poloxámeros que pueden usarse con la presente composición farmacéutica incluyen poloxámero 124 (PLURONIC® L44), poloxámero 181 (PLURONIC® L61), poloxámero 182 (PLURONIC® L62), poloxámero 184 (PLURONIC® L64),
poloxámero 188 (PLURONIC® F68), poloxámero 237 (PLURONIC® F87), poloxámero 338 (PLURONIC® L108), poloxámero 407 (PLURONIC® F127). En algunas realizaciones, el poloxámero 188 puede ser más ventajoso.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende un polisorbato. Los polisorbatos que pueden usarse con la presente composición farmacéutica incluyen polisorbato 20 (TWEEN® 20), polisorbato 40 (TWEEN® 40), polisorbato 60 (TWEEN® 60), polisorbato 61 (TWEEN® 61), polisorbato 65 (TWEEN® 65), polisorbato 80 (TWEEN® 80) y polisorbato 81 (TWEEN® 81). En algunas realizaciones, el polisorbato 20 puede ser más ventajoso que algunos otros polisorbatos.
Las presentes composiciones farmacéuticas incluyen antioxidantes: uno o más de metionina y N-acetilcisteína, además de sal de sodio del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un análogo de EDTA. Los ejemplos de antioxidantes incluyen, sin limitación, metionina, cisteína, N-acetil-cisteína (NAC), metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, vitamina E y análogos que incluyen Trolox C; quelantes tales como EDTA (sal de sodio del ácido etilendiaminotetraacético), DPTA (ácido dietilentriaminopentaacético) o DPTA-bisamida, DTPA de calcio y CaNaDPTA-bisamida; o combinaciones de los mismos. En aspectos de esta realización, la cantidad de antioxidante añadida a la formulación oscila desde aproximadamente el 0,01% (p/p) hasta aproximadamente el 0,10% (p/p).
Se prevé de manera adicional que una composición farmacéutica de toxina de Clostridium divulgada en la presente memoria descriptiva puede incluir opcionalmente, sin limitación, otros componentes farmacéuticamente aceptables (o componentes farmacéuticos), que incluyen, sin limitación, tampones, conservantes, agentes de ajuste de la tonicidad, sales, antioxidantes, agentes de ajuste de la osmolalidad, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes o aromatizantes, y similares. Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH para preparar una composición farmacéutica divulgada en la presente memoria descriptiva, siempre que la preparación resultante sea farmacéuticamente aceptable. Tales tampones incluyen, sin limitación, tampones de acetato, tampones de borato, tampones de citrato, tampones de fosfato, solución salina tamponada neutra y solución salina tamponada con fosfato. Se entiende que pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de una composición farmacéutica cuando sea necesario. Se prevé que cualquier nivel de pH tamponado puede ser útil en la formulación una composición farmacéutica de toxina de Clostridium, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina de Clostridium usando este nivel de pH eficaz. En un aspecto de esta realización, un nivel de pH eficaz es de al menos aproximadamente pH 5,0, al menos aproximadamente pH 5,5, al menos aproximadamente pH 6,0, al menos aproximadamente pH 6,5, al menos aproximadamente pH 7,0 o al menos aproximadamente pH 7,5. En otro aspecto de esta realización, un nivel de pH eficaz es de como máximo aproximadamente pH 5,0, como máximo aproximadamente pH 5,5, como máximo aproximadamente pH 6,0, como máximo aproximadamente pH 6,5, como máximo aproximadamente pH 7,0 o como máximo aproximadamente pH 7,5. En aún otro aspecto de esta realización, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 8,0, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 7,0, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 6,0, es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 8,0, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 7,0, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 5,0, es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 7,5, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 6,5.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden tener un pH de entre aproximadamente 5 y 8 cuando se reconstituyen o tras la inyección. En determinadas realizaciones la composición tendrá un pH por debajo de 8, tal como, por ejemplo, 7,9, ó 7,8, ó 7,7, ó 7,6, ó 7,5, ó 7,4, ó 7,3, ó 7,2, ó 7,1, ó 7,0, ó 6,9, ó 6,8, ó 6,7, ó 6,6, ó 6,5, ó 6,4, ó 6,3, ó 6,2, ó 6,1, ó 6,0, ó 5,9, ó 5,8, ó 5,7, ó 5,6, ó 5,5, ó 5,4, ó 5,3, ó 5,2, ó 5,1, o similares. En algunas realizaciones, el pH oscila desde 5 hasta 7.
Se prevé que cualquier concentración de un tampón puede ser útil en la formulación de una composición farmacéutica de toxina de Clostridium, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina de Clostridium usando esta concentración eficaz de tampón. En aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón es al menos 0,1 mM, al menos 0,2 mM, al menos 0,3 mM, al menos 0,4 mM, al menos 0,5 mM, al menos 0,6 mM, al menos 0,7 mM, al menos 0,8 mM, o al menos 0,9 mM. En otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón es al menos 1,0 mM, al menos 2,0 mM, al menos 3,0 mM, al menos 4,0 mM, al menos 5,0 mM, al menos 6,0 mM, al menos 7,0 mM, al menos 8,0 mM, o al menos 9,0 mM. En aún otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón es al menos 10 mM, al menos 20 mM, al menos 30 mM, al menos 40 mM, al menos 50 mM, al menos 60 mM, al menos 70 mM, al menos 80 mM, o al menos 90 mM. En todavía otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón es al menos 100 mM, al menos 200 mM, al menos 300 mM, al menos 400 mM, al menos 500 mM, al menos 600 mM, al menos 700 mM, al menos 800 mM, o al menos 900 mM. En aspectos adicionales de esta realización, una concentración eficaz de tampón es como máximo 0,1 mM, como máximo 0,2 mM, como máximo 0,3 mM, como máximo 0,4 mM, como máximo 0,5 mM, como máximo 0,6 mM, como máximo 0,7 mM, como máximo 0,8 mM, o como máximo 0,9 mM. En todavía otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón es como máximo 1,0 mM, como máximo 2,0 mM, como máximo 3,0 mM, como máximo 4,0 mM, como máximo 5,0 mM, como máximo 6,0 mM, como máximo 7,0 mM, como máximo 8,0 mM, o como máximo 9,0 mM. En todavía otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón es como máximo 10 mM, como máximo 20 mM, como máximo 30
mM, como máximo 40 mM, como máximo 50 mM, como máximo 60 mM, como máximo 70 mM, como máximo 80 mM, o como máximo 90 mM. En todavía otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón es como máximo 100 mM, como máximo 200 mM, como máximo 300 mM, como máximo 400 mM, como máximo 500 mM, como máximo 600 mM, como máximo 700 mM, como máximo 800 mM, o como máximo 900 mM. En todavía aspectos adicionales de esta realización, una concentración eficaz de tampón es de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 900 mM, de 0,1 mM a aproximadamente 500 mM, de 0,1 mM a aproximadamente 100 mM, de 0,1 mM a aproximadamente 90 mM, de 0,1 mM a aproximadamente 50 mM, de 1,0 mM a aproximadamente 900 mM, de 1,0 mM a aproximadamente 500 mM, de 1,0 mM a aproximadamente 100 mM, de 1,0 mM a aproximadamente 90 mM, o de 1,0 mM a aproximadamente 50 mM.
Pueden practicarse realizaciones de la invención con una composición que comprende una pluralidad de serotipos de toxina botulínica, tales como los serotipos de toxina botulínica seleccionados del grupo que consiste en serotipos de toxina botulínica A, B, C1, D, E, F y G. En determinadas realizaciones, pueden usarse toxinas botulínicas purificadas. En otras realizaciones, pueden usarse toxinas botulínicas modificadas.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium puede formularse como un polvo liofilizado (es decir secado por congelación) o secado a vacío que puede reconstituirse con un fluido adecuado, tal como solución salina o agua, antes de la administración a un paciente. En realizaciones alternativas, la composición farmacéutica puede formularse como una disolución o suspensión acuosa.
La composición farmacéutica sólida de toxina de Clostridium comprende una toxina botulínica, un agente de tonicidad, un poloxámero y/o un polisorbato y antioxidantes: el antioxidante comprende una o más de metionina y N-acetil-cisteína, y el antioxidante comprende además sal de sodio del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un análogo de EDTa . En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende una toxina botulínica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende trehalosa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium comprende poloxámero 188 o polisorbato 20. En la invención, la composición comprende EDTA o un análogo de EDTA. En la invención, la composición comprende metionina y/o NAC. En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente de tamponamiento. En una realización, la composición comprende tampón de histidina. En algunas realizaciones, las cantidades en peso relativas de trehalosa, poloxámero y metionina están dentro de los siguientes intervalos respectivamente: del 1 al 10%; del 0,5 al 5% y del 0,1 al 0,3%. En algunas realizaciones, las cantidades en peso relativas de trehalosa, polisorbato y metionina están dentro de los siguientes intervalos respectivamente: del 1 al 10%; del 0,02% al 0,06%; y del 0,1 al 0,3%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de EDTA o un análogo de EDTA es desde aproximadamente el 0,01 hasta el 0,10%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de NAC oscila desde el 0,01 hasta el 0,5%.
En aspectos de estas realizaciones, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium se formula como una composición sólida (es decir, liofilizada o secada a vacío). En alguna realización, la composición farmacéutica sólida comprende NAC en una cantidad en peso relativa del 0,01 al 0,05%. En la invención, la composición farmacéutica comprende además EDTA o un análogo de EDTA. En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica sólida comprende metionina y EDTA o un análogo de EDTA.
En un aspecto alternativo de estas realizaciones, la composición farmacéutica de toxina de Clostridium se formula como un líquido. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica líquida comprende NAC en una cantidad en peso relativa del 0,1 al 0,5%. En la invención, la composición farmacéutica líquida también comprende EDTA o un análogo de EDTA. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica líquida comprende tampón de histidina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica líquida tiene un pH desde 5 hasta 7.
Composiciones para su uso en métodos de tratamiento
En realizaciones, la invención proporciona composiciones para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos, estados, y similares, que comprenden la etapa de administrar una formulación farmacéutica de la invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para producir una función mejorada del paciente. En determinadas realizaciones, las enfermedades son de naturaleza neuromuscular, tales como, por ejemplo, aquellas enfermedades que afectan a los músculos y al control neural de los mismos, tal como, por ejemplo, vejiga hiperactiva, y similares. Determinadas realizaciones se refieren al tratamiento de dolor, tal como, por ejemplo, tratamiento de cefalea, o dolor de espalda, o dolor muscular, o similares. En determinadas realizaciones, las composiciones para su uso en métodos de la invención abarcan el tratamiento de trastornos psicológicos, incluyendo, por ejemplo, depresión, ansiedad, y similares.
Las composiciones y las composiciones para su uso en métodos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, la reducción de síntomas, y/o la prevención de, por ejemplo, acalasia, fisura anal, anismo, blefaroespasmo, parálisis cerebral, distonía cervical, cefalea cervicogénica, espasmo hemifacial, eccema dishidrótico, disfagia, disfonía, dismotilidad esofágica, anillo muscular esofágico, esotropía (infantil), levantamiento de ojos, mioquimia facial, alteraciones de la marcha (marcha de puntillas idiopática), distonía generalizada, espasmo hemifacial, líneas faciales hiperfuncionales (glabelares, frente, patas de gallo, ángulos girados hacia abajo de la
boca), hiperhidrosis, incontinencia (idiopática o neurógena), cefalea por uso excesivo de medicación, cefalea por migraña, mioclono, reducción de actividad o masa muscular, que implica, por ejemplo, el masetero o similar, síndrome de dolor miofascial, síntomas urinarios obstructivos, pancreatitis Páncreas divisum, enfermedad de Parkinson, síndrome puborrectal, reducción de tensión cicatricial quirúrgica, hipersecreción salival, sialocele, parálisis del sexto nervio, espasticidad, trastornos de habla/voz, estrabismo, cirugía adjunta (oftálmica), discinesia tardía, trastornos de la articulación temporomandibular, cefalea tensional, síndrome de salida torácica, distonía torsional, tortícolis, síndrome de Tourette, temblor, dolor de cuello asociado con latigazo, dolor, picazón, inflamación, alergia, cáncer y tumores benignos, fiebre, obesidad, enfermedades infecciosas, virales y bacterianas, hipertensión, arritmias cardiacas, vasoespasmo, aterosclerosis, hiperplasia endotelial, trombosis venosa, varices, estomatitis aftosa, hipersalivación, síndrome de la articulación temporomandibular, hiperhidrosis, bromhidrosis, acné, rosácea, hiperpigmentación, cicatrices hipertróficas, queloides, callosidades y callos, arrugas cutáneas, producción excesiva de sebo, psoriasis, dermatitis, rinitis alérgica, congestión nasal, goteo nasal posterior, estornudos, cera de oído, otitis serosa y supurativa media, hipertrofia de amígdalas y adenoides, acúfenos, mareos, vértigo, ronquera, tos, apnea del sueño, ronquidos, glaucoma, conjuntivitis, uveítis, estrabismo, enfermedad de Grave, crecimiento excesivo de cabello, pérdida de cabello, asma, bronquitis, enfisema, producción de moco, pleuritis, trastornos de la coagulación, trastornos mieloproliferativos, trastornos que implican eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos, tolerancia y trasplante inmunitario, trastornos autoinmunitarios, disfagia, reflujo de ácido, hernia de hiato, gastritis e hiperacidez, diarrea y estreñimiento, hemorroides, incontinencia urinaria, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, priapismo y enfermedad de Peyronie, epididimitis, anticoncepción, calambres menstruales, prevención del parto prematuro, endometriosis y fibroides, artritis, osteoartritis, reumatoide, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, fibromialgia, trastornos convulsivos, espasticidad, cefalea y neuralgias.
En determinadas realizaciones, los pacientes se limitan a un máximo de 360 U de toxina botulínica administrada a lo largo de cualquier periodo de 90 días.
Tratamiento de estados neurales/musculares
En una realización, la enfermedad neuromuscular es hiperhidrosis. Un sujeto que padece de hiperhidrosis, por ejemplo, recibe aproximadamente 59 U por axila, o aproximadamente 58 U por axila, o aproximadamente 57 U por axila, o aproximadamente 56 U por axila, o aproximadamente 55 U por axila, o aproximadamente 54 U por axila, o aproximadamente 53 U por axila, o aproximadamente 52 U por axila, o aproximadamente 51 U por axila, o aproximadamente 50 U por axila, o aproximadamente 49 U por axila, o aproximadamente 48 U por axila, o aproximadamente 47 U por axila, o aproximadamente 46 U por axila, o aproximadamente 45 U por axila, o aproximadamente 44 U por axila, o aproximadamente 43 U por axila, o aproximadamente 42 U por axila, o aproximadamente 41 U por axila, o aproximadamente 40 U por axila, o aproximadamente 39 U por axila, o aproximadamente 38 U por axila, o aproximadamente 37 U por axila, o aproximadamente 36 U por axila, o menos, por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En una realización, se inyectan un total de 50 U por vía intradérmica en 10-15 sitios espaciados aproximadamente 1-2 cm entre sí.
En una realización, la enfermedad neuromuscular es espasmo hemifacial. Un sujeto que padece de espasmo hemifacial, por ejemplo recibe entre aproximadamente 1,5 y 15U por tratamiento de una de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 1,5 y 3 U, de 1,5 a 5 U, de 1,5 a 7 U, de 1,5 a 10 U, de 1,5 a 12 U, de 1,5 a 15 U, de 5 a 10 U, de 5 a 15 U, o de 10 a 15 U por tratamiento se administran a un paciente con espasmo hemifacial. En todavía un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 1,5 U, aproximadamente 2 U, aproximadamente 2,5 U, aproximadamente 3 U, aproximadamente 3,5 U, aproximadamente 4 U, aproximadamente 4,5 U aproximadamente 5 U, aproximadamente 5,5 U, aproximadamente 6 U, aproximadamente 6,5 U, aproximadamente 7 U, aproximadamente 7,5 U, aproximadamente 8 U, aproximadamente 8,5 U, aproximadamente 9 U, aproximadamente 9,5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 10,5 U, aproximadamente 11 U, aproximadamente 11,5 U, aproximadamente 12 U, aproximadamente 12,5 U, aproximadamente 13 U, aproximadamente 13,5 U, aproximadamente 14 U, aproximadamente 14,5 U, o aproximadamente 15 U por tratamiento se administran a un paciente con espasmo hemifacial. Las dosificaciones mayores de 15 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con espasmo hemifacial para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, la enfermedad neuromuscular es distonía cervical. Un sujeto que padece de distonía cervical, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 15 y 300 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 35 y 250U, se administran de 65 a 200 U, de 85 a 175 U, de 105 a 160 U, o de 125 a 145 U a un paciente con distonía cervical. En una realización, las dosificaciones para el músculo esternocleidomastoideo se limitan a 100 U o menos. Las dosificaciones mayores de 300 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con distonía cervical para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, la enfermedad neuromuscular es blefaroespasmo. Un sujeto que padece de blefaroespasmo, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 1,25 y 2,5 U de una formulación farmacéutica de la presente invención inyectada en el músculo orbicular medio y lateral de los párpados del párpado superior y en el músculo orbicular
pretarsal lateral de los párpados del párpado inferior. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 1,5 U, aproximadamente 1,6 U, aproximadamente 1,7 U, aproximadamente 1,8 U, aproximadamente 1,9 U, aproximadamente 2,0 U, aproximadamente 2,1 U, aproximadamente 2,2 U, aproximadamente 2,3 U, aproximadamente 2,4 U, aproximadamente 2,5 U, o más, por sitio de inyección. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, la enfermedad neuromuscular es estrabismo. Un sujeto que padece de estrabismo, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 1,25 y 2,5 U por sitio de inyección de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 1,5 U, aproximadamente 1,6 U, aproximadamente 1,7 U, aproximadamente 1,8 U, aproximadamente 1,9 U, aproximadamente 2,0 U, aproximadamente 2,1 U, aproximadamente 2,2 U, aproximadamente 2,3 U, aproximadamente 2,4 U, aproximadamente 2,5 U, o más, por sitio de inyección para lograr una respuesta terapéutica. En realizaciones, se usan dosificaciones menores para el tratamiento de pequeñas desviaciones. En realizaciones, los músculos verticales y el estrabismo horizontal de menos de 20 diámetros de prisma pueden tratarse con de1,25 a 2,5 U por sitio de inyección. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, la enfermedad neuromuscular es espasticidad muscular. Un sujeto que padece de espasticidad muscular, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 20 y 200 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 20 y 30 U, de 20 a 40 U, de 20 a 60 U, de 20 a 80 U, de 20 a 100 U, de 20 a 125 U, de 20 a 150 U, o de 20 a 175 U por tratamiento se administran a un paciente con espasticidad muscular. En todavía un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, aproximadamente 100 U, aproximadamente 105 U, aproximadamente 110 U, aproximadamente 115 U, aproximadamente 120 U, aproximadamente 125 U, aproximadamente 130 U, aproximadamente 135 U, aproximadamente 140 U, aproximadamente 145 U, aproximadamente 150 U, aproximadamente 155 U, aproximadamente 160 U, aproximadamente 165 U, aproximadamente 170 U, aproximadamente 175 U, aproximadamente 180 U, aproximadamente 185 U, aproximadamente 190 U, aproximadamente 195 U, o aproximadamente 200 U por tratamiento se administran a un paciente con espasticidad muscular. En una realización, puede inyectarse el bíceps braquial con entre 100 U y 200 U divididas en 4 sitios de inyección. En una realización, puede inyectarse el flexor radial del carpo con entre 12.5 U y 50 U en 1 sitio de inyección. En una realización, puede inyectarse el flexor cubital del carpo con entre 12.5 U y 50 U en 1 sitio de inyección. En una realización, puede inyectarse el flexor profundo de los dedos con entre 30 U y 50 U en un sitio de inyección. En una realización, puede inyectarse el flexor superficial de los dedos con entre 30 U y 50 U en un único sitio de inyección. Las dosificaciones mayores de 200 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con espasticidad muscular para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
Tratamiento de dolor
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de dolor que comprenden la etapa de administrar una formulación farmacéutica de la presente invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para reducir el dolor. En otra realización, el paciente padece de dolor miofascial, cefalea por migraña, cefalea tensional, dolor neuropático, dolor facial, dolor de la zona lumbar, cefalea sinusal, dolor asociado con la enfermedad de la articulación temporomandibular, dolor asociado con espasticidad o distonía cervical, dolor de heridas posquirúrgicas o neuralgia. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, el paciente padece de dolor facial. Un sujeto que padece de dolor facial, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 4 y 40 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 4 y 10 U, de 4 a 15 U, de 4 a 20 U, de 4 a 25 U, de 4 a 30 U, de 4 a 35 U, de 7 a 15 U, de 7 a 20 U, de 7 a 25 U, de 7 a 30 U, de 7 a 35 U, o de 7 a 40 U por tratamiento se administran a un paciente que padece de dolor facial. En todavía un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 4 U, aproximadamente 5 U, aproximadamente 7,5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 12.5 U, aproximadamente 15 U, aproximadamente 17,5 U, aproximadamente 20,0 U, aproximadamente 22,5 U, aproximadamente 25,0 U, aproximadamente 27,5 U, aproximadamente 30,0 U, aproximadamente 32,5 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 37,5 U, o aproximadamente 40 U por tratamiento se administran a un paciente con dolor facial. Las dosificaciones mayores de 40 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con dolor facial para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, el paciente padece de dolor miofascial. Un sujeto que padece de dolor miofascial, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 5 y 100 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 5 y 10 U, de 5 a 20 U, de 5 a 30 U, de 5 a 40 unidades, de 5 a 50 unidades, de 5 a 60 unidades, de 5 a 70 unidades, de 5 a 80 unidades, de 5 a 90 U, de 10 a
20 U, de 10 a 30 U, de 10 a 50 U, o de 10 a 60 U, o de 10 a 70 U, o de 10 a 80 U, de 10 a 90 U, o de 10 a 100 U por tratamiento se administran a un paciente que padece de dolor miofascial. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 15 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, o aproximadamente 100 U por tratamiento se administran a un paciente con dolor miofascial. Las dosificaciones mayores de 100 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con dolor miofascial para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, el sujeto padece de dolor de la zona lumbar. Un sujeto que padece de dolor de la zona lumbar, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 15 y 150 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 15 y 30 U, de 15 a 50 U, de 15 a 75 U, de 15 a 100 U, de 15 a 125 U, de 15 a 150 U, de 20 a 100 U, de 20 a 150 U, o de 100 a 150 U por tratamiento se administran a un paciente con dolor de la zona lumbar. En todavía un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 15 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, aproximadamente 100 U, aproximadamente 105 U, aproximadamente 110 U, aproximadamente 115 U, aproximadamente 120 U, aproximadamente 125 U, aproximadamente 130 U, aproximadamente 135 U, aproximadamente 140 U, aproximadamente 145 U, o aproximadamente 150 U por tratamiento se administran a un paciente con dolor de la zona lumbar. Las dosificaciones mayores de 150 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con dolor de la zona lumbar para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, el paciente padece de cefalea por migraña, incluyendo en las que el paciente padece de cefaleas por migraña de 4 horas o más, 15 o más días por mes. Un sujeto que padece de cefalea por migraña, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 0,5 y 200 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 5 y 190 U, de 15 a 180 U, de 25 a 170 U, de 35 a 160 U, de 45 a 150 U, de 55 a 140 U, de 65 a 130 U, de 75 a 120 U, de 85 a 110 U, o de 95 a 105 U por tratamiento se administran a un paciente que padece de cefalea por migraña. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
Por ejemplo, aproximadamente 0,5 U, aproximadamente 1,0 U, aproximadamente 1,5 U, aproximadamente 2,0 U, aproximadamente 2,5 U, aproximadamente 3,0 U, aproximadamente 3,5 U, aproximadamente 4,0 U, aproximadamente 4,5 U, aproximadamente 5,0 U, aproximadamente 5,5 U, aproximadamente 6,0 U, aproximadamente 6,5 U, aproximadamente 7,0 U, aproximadamente 7,5 U, aproximadamente 8,0 U, aproximadamente 8,5 U, aproximadamente 9,0 U, aproximadamente 9,5 U, aproximadamente 10,0 U, aproximadamente 12 U, aproximadamente 15 U, aproximadamente 17 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 22 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 27 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 32 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 37 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 42 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 47 U, o aproximadamente 50 U por sitio de tratamiento se administran a un paciente con cefalea por migraña. Un paciente puede tratarse en múltiples sitios, tales como, por ejemplo, 2 sitios, 3 sitios, 4 sitios, 5 sitios, 6 sitios, 7 sitios, 8 sitios, 9 sitios, 10 sitios, 11 sitios, 12 sitios, 13 sitios, 14 sitios, 15 sitios, 16 sitios, 17 sitios, 18 sitios, 19 sitios, 20 sitios, 21 sitios, 22 sitios, 23 sitios, 24 sitios, 25 sitios, 26 sitios, 27 sitios, 28 sitios, 29 sitios, 30 sitios, 31 sitios, 32 sitios, o más, o similares. En una realización, a un paciente que padece de migraña se le inyecta 31 veces con 5 U por 0,1 ml de inyección, a través de los músculos corrugador (2 inyecciones de 5 U cada una), prócer (1 inyección de 5 U), frontal (4 inyecciones de 5 U cada una), temporal (8 inyecciones de 5 U cada una), occipital (6 inyecciones de 5 U cada una), paraespinal cervical (4 inyecciones de 5 U cada una) y trapecio (6 inyecciones de 5 U cada una). Con la excepción del músculo prócer que puede inyectarse en la línea media, todos los músculos pueden, en determinadas realizaciones, inyectarse de manera bilateral con la mitad de los sitios de inyección en el lado izquierdo y la mitad en el lado derecho de la cabeza y el cuello. Las dosificaciones mayores de 200 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con cefalea por migraña para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, el paciente padece de cefalea sinusal. Un sujeto que padece de cefalea sinusal, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 4 y 40 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 4 y 10 U, de 4 a 15 U, de 4 a 20 U, de 4 a 25 U, de 4 a 30 U, de 4 a 35 U, de 7 a 15 U, de 7 a 20 U, de 7 a 25 U, de 7 a 30 U, de 7 a 35 U, o de 7 a 40 U por tratamiento se administran a un paciente que padece de cefalea sinusal. En todavía un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 4 U, aproximadamente 5 U, aproximadamente 7,5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 12,5 U, aproximadamente 15 U, aproximadamente 17,5 U, aproximadamente 20,0 U, aproximadamente 22,5 U, aproximadamente 25,0 U, aproximadamente 27,5 U, aproximadamente 30,0 U, aproximadamente 32,5 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 37,5 U, o aproximadamente 40 U por tratamiento se administran a un
paciente con cefalea sinusal. Las dosificaciones mayores de 40 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con cefalea sinusal para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, el paciente padece de cefalea tensional. Un sujeto que padece de cefalea tensional, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 5 y 50 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 5 y 10 U, de 5 a 15 U, de 5 a 20 U, de 5 a 25 U, de 5 a 30 U, de 5 a 35 U, de 5 a 40 U, de 5 a 45 U, de 10 a 20 U, de 10 a 25 U, de 10 a 30 U, de 10 a 35 U, de 10 a 40 U, o de 10 a 45 U por tratamiento se administran a un paciente con cefalea tensional. En todavía un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, o aproximadamente 50 U por tratamiento se administran a un paciente con cefalea tensional. En una realización, a un paciente que padece de cefalea tensional se le inyecta 31 veces con 5 U por 0,1 ml de inyección, a través de los músculos corrugador (2 inyecciones de 5 U cada una), prócer (1 inyección de 5 U), frontal (4 inyecciones de 5 U cada una), temporal (8 inyecciones de 5 U cada una), occipital (6 inyecciones de 5 U cada una), paraespinal cervical (4 inyecciones de 5 U cada una) y trapecio (6 inyecciones de 5 U cada una). Con la excepción del músculo prócer que puede inyectarse en la línea media, todos los músculos pueden, en determinadas realizaciones, inyectarse de manera bilateral con la mitad de los sitios de inyección en el lado izquierdo y la mitad en el lado derecho de la cabeza y el cuello. Las dosificaciones mayores de 200 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con cefalea tensional para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.
En una realización, el paciente padece de cefalea sinusal o dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente. Por ejemplo, puede administrarse una formulación farmacéutica de la presente invención a la mucosa nasal o a las estructuras subcutáneas que recubren los senos paranasales, en la que la administración de la formulación reduce la cefalea y/o el dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente. En realizaciones adicionales, puede administrarse cualquiera de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención a la mucosa nasal o a las estructuras subcutáneas que recubren los senos paranasales, tales como sobre uno o más de los senos paranasales seleccionados del grupo que consiste en: etmoides; maxilar; mastoideo; frontal; y esfenoideo. En otra realización, las estructuras subcutáneas que recubren los senos paranasales se encuentran dentro de una o más de las áreas seleccionadas del grupo que consiste en: frente; mejilla; temporal; auricular posterior; y labio. En realizaciones, se administran múltiples inyecciones de 5 U cada una para tratar la cefalea sinusal o el dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente.
En otra realización, a un paciente que padece de cefalea sinusal o dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente se le trata mediante la administración de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención a un área afectada del paciente. En una realización adicional, las formulaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento se administran a las proyecciones de un nervio trigémino que inerva un seno.
Los pacientes que padecen de cefalea sinusal o dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente a menudo muestran síntomas que incluyen rinitis, hipersecreción sinusal y/o descarga nasal purulenta. En una realización, los pacientes tratados con las formulaciones farmacéuticas de la presente invención muestran síntomas de hipersecreción sinusal y descarga nasal purulenta.
Las realizaciones de la presente invención también proporcionan composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de un paciente que padece de cefalea sinusal o dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente, en los que el sujeto padece de neuralgia. En determinadas realizaciones, la neuralgia es neuralgia del trigémino. En otra realización, la neuralgia está: asociada con fuerzas compresivas sobre un nervio sensorial; asociada con daño nervioso intrínseco, enfermedad desmielinizante o un trastorno genético; asociada con un trastorno metabólico; asociada con enfermedad vascular neurológica central; o asociada con traumatismo. En otra realización de la presente invención, el dolor está asociado con extracción o reconstrucción dental.
Tratamiento de trastornos urológicos
En una realización, la invención también proporciona composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de un paciente que padece de vejiga hiperactiva (OAB), tal como, por ejemplo, la debida a un estado neural (NOAB), o idiopático OAB (IOAB). Por ejemplo, pueden administrarse formulaciones farmacéuticas de la presente invención en la vejiga o su proximidad, por ejemplo, el detrusor, en el que la administración de la formulación reduce la necesidad imperiosa de orinar asociada con vejiga hiperactiva. En determinadas realizaciones, la dosificación puede ser, por ejemplo, de 200 U, o más, o menos, o similares. Por ejemplo, la dosificación puede ser de aproximadamente 15 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, aproximadamente 100 U, aproximadamente 105 U, aproximadamente 110 U, aproximadamente 115 U, aproximadamente 120 U, aproximadamente 125 U, aproximadamente 130 U, aproximadamente 135 U, aproximadamente 140 U, aproximadamente 145 U,
aproximadamente 150 U, aproximadamente 160 U, aproximadamente 170 U, aproximadamente 180 U, aproximadamente 190 U, aproximadamente 200 U, aproximadamente 210 U, aproximadamente 220, aproximadamente 230 U, aproximadamente 240 U, o más, o similares, por tratamiento. A un paciente se le puede inyectar en múltiples sitios, tales como, por ejemplo, 2 sitios, 3 sitios, 4 sitios, 5 sitios, 6 sitios, 7 sitios, 8 sitios, 9 sitios, 10 sitios, 11 sitios, 12 sitios, 13 sitios, 14 sitios, 15 sitios, 16 sitios, 17 sitios, 18 sitios, 19 sitios, 20 sitios, 21 sitios, 22 sitios, 23 sitios, 24 sitios, 25 sitios, 26 sitios, 27 sitios, 28 sitios, 29 sitios, 30 sitios, 31 sitios, 32 sitios, 33 sitios, 34 sitios, 35 sitios, 36 sitios, 37 sitios, 38 sitios, o más, o similares. En una realización, los pacientes que padecen de OAB se tratan con 30 inyecciones de 1 ml de aproximadamente 6,7 U por inyección en el músculo detrusor.
En una realización, la invención también proporciona composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de un paciente que padece de hiperactividad neurógena del detrusor (NDO), tal como la debida a un estado neurológico. Por ejemplo, pueden administrarse formulaciones farmacéuticas de la presente invención en la vejiga o su proximidad, por ejemplo, el detrusor, en el que la administración de la formulación reduce la necesidad imperiosa de orinar asociada con vejiga hiperactiva. En determinadas realizaciones, la dosificación puede ser, por ejemplo, de 200 U, o más, o menos, o similares. Por ejemplo, la dosificación puede ser de aproximadamente 15 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, aproximadamente 100 U, aproximadamente 105 U, aproximadamente 110 U, aproximadamente 115 U, aproximadamente 120 U, aproximadamente 125 U, aproximadamente 130 U, aproximadamente 135 U, aproximadamente 140 U, aproximadamente 145 U, aproximadamente 150 U, aproximadamente 160 U, aproximadamente 170 U, aproximadamente 180 U, aproximadamente 190 U, aproximadamente 200 U, aproximadamente 210 U, aproximadamente 220, aproximadamente 230 U, aproximadamente 240 U, o más, o similares, por tratamiento. A un paciente se le puede inyectar en múltiples sitios, tales como, por ejemplo, 2 sitios, 3 sitios, 4 sitios, 5 sitios, 6 sitios, 7 sitios, 8 sitios, 9 sitios, 10 sitios, 11 sitios, 12 sitios, 13 sitios, 14 sitios, 15 sitios, 16 sitios, 17 sitios, 18 sitios, 19 sitios, 20 sitios, 21 sitios, 22 sitios, 23 sitios, 24 sitios, 25 sitios, 26 sitios, 27 sitios, 28 sitios, 29 sitios, 30 sitios, 31 sitios, 32 sitios, o más, o similares. En una realización, los pacientes que padecen de NDO se tratan con 30 inyecciones de 1 ml de aproximadamente 6,7 U por inyección en el músculo detrusor.
Tratamiento de características cosméticas
En otra realización, la presente invención proporciona métodos para modificar de manera cosmética características de los tejidos blandos que comprenden la etapa de administrar al menos una formulación farmacéutica de la presente invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para modificar dichas características. En una realización adicional, la formulación farmacéutica se administra a través de inyección transcutánea o transmucosa o bien en un único foco o bien en múltiples focos.
En realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran en la cara o el cuello del sujeto. En una realización adicional, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran al sujeto en una cantidad suficiente para reducir ritidos. Por ejemplo, la formulación puede administrarse entre las cejas del sujeto en una cantidad suficiente para reducir las líneas verticales entre las cejas y en el puente de la nariz. Las formulaciones farmacéuticas también pueden administrarse cerca o bien de uno o bien de ambos ojos del sujeto en una cantidad suficiente para reducir las líneas en las comisuras palpebrales. En una realización, las composiciones de la invención pueden inyectarse de manera local para suavizar la piel. En otra realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse a la frente del sujeto en una cantidad suficiente para reducir las líneas horizontales en dicha frente. En aún otra realización de la presente invención, la formulación farmacéutica se administra al cuello del sujeto en una cantidad suficiente para reducir las cintas musculares en el cuello. En una realización, una composición farmacéutica se aplica al músculo masetero para relajar el músculo y/o disminuir la masa del masetero.
En una realización adicional, el paciente padece de arrugas faciales. Un sujeto que padece de arrugas faciales, por ejemplo, puede recibir entre aproximadamente 1 y 100 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 1 y 10 U, de 1 a 20 U, de 1 a 30 U, de 1 a 40 U, de 1 a 50 U, de 1 a 60 U, de 1 a 70 U, de 1 a 80 U, de 1 a 90 U, de 5 a 20 U, de 5 a 30 U, de 5 a 40 U, de 5 a 50 U, de 5 a 60 U, de 5 a 70 U, de 5 a 80 U, de 5 a 90 U, o de 5 a 100 U por tratamiento se administran a un paciente con un trastorno inflamatorio. En todavía un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 1 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 90 U, o aproximadamente 100 U por tratamiento se administran a un paciente. Las dosificaciones mayores de 100 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes que padecen de inflamación o un trastorno inflamatorio para lograr una respuesta terapéutica.
Tratamiento de inflamación
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de inflamación que comprenden la etapa de administrar una formulación farmacéutica de la presente invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para reducir la inflamación. En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran a un paciente sin producir debilidad muscular. En una realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran a pacientes con un estado inflamatorio. En determinadas realizaciones, el estado inflamatorio es inflamación neurógena. En otra realización, el sujeto padece de artritis reumatoide o una enfermedad inflamatoria gastrointestinal.
En una realización adicional, el paciente padece de un trastorno inflamatorio. Un sujeto que padece de un trastorno inflamatorio, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 1 y 100 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 1 y 10 U, de 1 a 20 U, de 1 a 30 U, de 1 a 40 U, de 1 a 50 U, de 1 a 60 U, de 1 a 70 U, de 1 a 80 U, de 1 a 90 U, de 5 a 20 U, de 5 a 30 U, de 5 a 40 U, de 5 a 50 U, de 5 a 60 U, de 5 a 70 U, de 5 a 80 U, de 5 a 90 U, o de 5 a 100 U por tratamiento se administran a un paciente con un trastorno inflamatorio. En todavía un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 1 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 90 U, o aproximadamente 100 U por tratamiento se administran a un paciente. Las dosificaciones mayores de 100 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes que padecen de inflamación o un trastorno inflamatorio para lograr una respuesta terapéutica.
Tratamiento de estados cutáneos
Una composición para su uso en un método dentro del alcance de la presente invención para el tratamiento de un estado cutáneo puede tener la etapa de administración local de una neurotoxina botulínica a una ubicación de un estado cutáneo de un paciente, tal como a la cara, la mano o el pie de un paciente. La neurotoxina puede administrarse de manera local en una cantidad de entre aproximadamente 10-3 unidades/kg de peso del paciente y aproximadamente 35 unidades/kg de peso del paciente. Por ejemplo, la neurotoxina se administra de manera local en una cantidad de entre aproximadamente 10-2 U/kg y aproximadamente 25 U/kg de peso del paciente. En un ejemplo adicional, la neurotoxina se administra en una cantidad de entre aproximadamente 10-1 U/kg y aproximadamente 15 U/kg. En una composición para su uso en un método dentro del alcance de la presente invención, la neurotoxina se administra de manera local en una cantidad de entre aproximadamente 1 U/kg y aproximadamente 10 U/kg. En una práctica clínica puede ser ventajoso administrar desde 1 U hasta 3000 U de una neurotoxina, tal como toxina botulínica tipo A o B, a una ubicación de trastorno cutáneo mediante aplicación tópica o mediante administración subdérmica, para tratar eficazmente el trastorno de la piel.
La administración de toxina botulínica puede llevarse a cabo en múltiples sitios en la piel, en la que los sitios de inyecciones adyacentes están separados por de aproximadamente 0,1 a 10 cm, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 cm, por ejemplo, por de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 cm. Las toxinas pueden ser cualquiera de las toxinas botulínicas A, B, C, D, E, F o G. Las cantidades administradas pueden variar entre 0,1 y 1000 U, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 40, o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 U, dependiendo de las especificaciones del fabricante, la clase de la toxina y el modo de administración. El intervalo de tiempo repetido para estas administraciones para el mantenimiento del cambio deseado varía sustancialmente según la ubicación de la inyección, el estado que va a ajustarse y el estado del paciente. Por tanto, el tiempo repetido puede variar desde aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 50 semanas, sin embargo un intervalo común es de aproximadamente 4 a aproximadamente 25 semanas, o incluso de aproximadamente 12 semanas a aproximadamente 16 semanas.
Las distancias entre administraciones, por ejemplo, inyecciones, puede variar desde aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 10 cm, adecuadamente desde aproximadamente 5 mm hasta aproximadamente 5 cm, y más habitualmente desde aproximadamente 1 cm hasta aproximadamente 3 cm. Por tanto, por ejemplo, puede administrarse de manera adecuada la toxina botulínica A mediante inyección intradérmica entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 U a una separación de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 10 cm.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de trastornos cutáneos que comprenden la etapa de administrar una formulación farmacéutica de la presente invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para reducir una secreción sebácea o mucosa. En realizaciones adicionales, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran a un paciente sin producir debilidad muscular. En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se inyectan en uno o más sitios de un párpado o una conjuntiva. En otra realización, las formulaciones de la presente invención se administran a una superficie corporal.
En otra realización, las formulaciones farmacéuticas se administran en una cantidad suficiente para reducir el crecimiento cutáneo bacteriano o fúngico, incluyendo pero sin limitarse a, Staphilococcus; Streptococcus y Moraxella. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran a un área
seleccionada del grupo que consiste en: párpado; cuero cabelludo; pies; ingle; y axila para reducir la infección cutánea.
Ejemplos
Ejemplo 1: actividades y estabilidades de composiciones farmacéuticas de Clostridium sólidas a modo de ejemplo con relación a las formulaciones de la técnica anterior
Se prepararon las disoluciones de toxina botulínica a granel mezclando una alícuota apropiada de una toxina botulínica tipo A con varias disoluciones de vehículo tal como se describe en las siguientes tablas 1-3. Se cargaron las disoluciones en viales de vidrio y se liofilizaron usando condiciones de liofilización convencionales. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones liofilizadas mediante el ensayo de potencia basado en células (CBPA) después de la reconstitución de los liófilos con solución salina. Los resultados de recuperación de potencia después de la liofilización y después del almacenamiento a temperaturas indicadas se proporcionan en las tablas y se normalizan con respecto a la potencia diana (cantidad conocida de toxinas que se añadieron a las formulaciones). Las potencias de las composiciones sólidas preparadas según aspectos de la presente invención se compararon con las formulaciones de la técnica anterior tal como se muestra en las tablas 1-3.
Tabla 1: (la formulación 1 no forma parte de la invención y se proporciona sólo a título informativo)
Tabla 2: (las formulaciones 2 y 3 no forman parte de la invención y se proporcionan sólo a título informativo)
Tabla 3: (las formulaciones 2 y 4 no forman parte de la invención y se proporcionan sólo a título informativo)
Ejemplo 2: Actividades de composiciones farmacéuticas de Clostridium líquidas en presencia o ausencia de antioxidantes
Se prepararon disoluciones de productos farmacológicos a granel mezclando una alícuota apropiada del principio activo NTBo/A (DS) con tres disoluciones diferentes de vehículo tal como se muestra en la tabla 4. Las tres formulaciones contenían el 8% p/p de trehalosa, el 4% p/p de P188 y tampón de histidina 20 mM a pH 6,0. La formulación 10 no contenía antioxidante. Las formulaciones 11 y 12 contenían NAC y metionina, respectivamente. Se cargaron las disoluciones a granel en viales de vidrio de 2 ml (carga de 1,25 ml), y se sellaron con tapón de goma y carcasa de aluminio. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones mediante el ensayo de potencia basado en células (CBPA) después del llenado (tiempo cero, t0) y almacenamiento durante un mes a cuatro temperaturas (-70, 5, 25 y 40°C). Los resultados de la prueba de potencia se proporcionan en la tabla 4. De manera breve, la formulación que contiene metionina (n.° 12) retuvo su potencia después de un mes de almacenamiento a las cuatro temperaturas, incluyendo 40°C, mientras que la formulación sin antioxidante perdió aproximadamente el
15% de potencia a 25°C y perdió esencialmente toda la actividad (es decir, inactivación completa) a 40°C. Un segundo antioxidante sometido a prueba, N-acetil-L-cisteína, aceleró la pérdida de potencia en comparación con la formulación sin antioxidante, demostrando que la N-acetil-L-cisteína actuó como prooxidante en esta formulación. Tabla 4: (las formulaciones 10 a 12 no forman parte de la invención y se proporcionan sólo a título informativo)
Ejemplo 3: impacto de antioxidantes a modo de ejemplo sobre la estabilidad de formulaciones líquidas a modo de ejemplo
Se prepararon disoluciones de productos farmacológicos a granel mezclando una alícuota apropiada del principio activo NTBo/A (DS) con diferentes antioxidantes tal como se muestra en la tabla 5. Todas las formulaciones contenían el 8% p/p de trehalosa, el 4% p/p de P188, tampón de histidina 20 mM a pH 6,0 y uno o más antioxidantes tal como se enumeran. La potencia diana fue de 100 U/ml. Se cargaron las disoluciones a granel en viales de vidrio de 2 ml (carga de 1,25 ml), y se sellaron con tapón de caucho y carcasa de aluminio. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones mediante el ensayo de potencia basado en células (CBPA) después del llenado (tiempo cero, t0) y almacenamiento durante dos semanas y 1 mes a 40°C. Los resultados de la prueba de potencia se proporcionan en la tabla 5.
Tabla 5: (las formulaciones 20-25 y 28 no forman parte de la invención y se proporcionan sólo a título informativo)
Tre = trehalosa.
P188 = poloxámero 188.
NAC = N-acetil-L-cisteína.
Met = metionina.
TRP = L-triptófano.
GSH = L-glutatión.
NaSul = sulfito de sodio.
PrpGal = galato de propilo.
EDTA = ácido etilendiaminotetraacético, sal de sodio.
His = L-histidina.
Ti: tiempo cero, actividad residual expresada en U/ml
2 sem./40°C: 2 semanas a 40°C, actividad residual expresada en U/ml
1 mes/40°C: 1 mes a 40°C, actividad residual expresada en U/ml
Pueden realizarse muchas alteraciones y modificaciones por los expertos habituales en la técnica, sin apartarse del alcance de la divulgación.
Claims (20)
1. Composición farmacéutica, que comprende:
(i) un principio activo de toxina de Clostridium;
(ii) un agente de tonicidad;
(iii) un poloxámero y/o un polisorbato; y
(iv) un antioxidante, en la que
el antioxidante comprende uno o más de metionina y N-acetil-cisteína, y en la que el antioxidante comprende además sal de sodio del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un análogo de EDTA.
2. Composición según la reivindicación 1, que comprende toxina botulínica, y/o que comprende trehalosa.
3. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende poloxámero 188 y/o polisorbato 20.
4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende toxina botulínica, trehalosa, uno de poloxámero 188 o polisorbato 20, y una de metionina o N-acetil-cisteína.
5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende toxina botulínica, trehalosa, poloxámero 188 y metionina,
en la que las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, poloxámero 188 y metionina están opcionalmente dentro de los siguientes intervalos:
trehalosa de 1 a 10
poloxámero 188 de 0,5 a 5
metionina de 0,1 a 0,3.
6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende toxina botulínica, trehalosa, polisorbato 20 y metionina,
en la que las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, polisorbato 20 y metionina están opcionalmente dentro de los siguientes intervalos:
trehalosa de 1 a 10
polisorbato 20 de 0,02 a 0,06
metionina de 0,1 a 0,3.
7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende toxina botulínica, trehalosa, poloxámero 188 y N-acetil-cisteína.
8. Composición según la reivindicación 7, en la que las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, poloxámero 188 y N-acetil-cisteína están dentro de los siguientes intervalos:
trehalosa de 1 a 10
poloxámero 188 de 0,5 a 5
N-acetil-cisteína de 0,01 a 0,5.
9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende toxina botulínica, trehalosa, polisorbato 20 y N-acetil-cisteína.
10. Composición según la reivindicación 9, en la que las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, polisorbato 20 y N-acetil-cisteína están dentro de los siguientes intervalos:
trehalosa de 1 a 10
polisorbato 20 de 0,02 a 0,06
N-acetil-cisteína de 0,01 a 0,5
11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende histidina, y/o que no comprende ninguna proteína de origen animal.
12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la cantidad en peso relativa (%, p/p) de EDTA oscila desde aproximadamente 0,01 hasta 0,10.
13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición es una formulación sólida, o
en la que la composición es una formulación líquida y tiene un pH de desde 5 hasta 7.
14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 8, 10, y 12, en la que la composición es una formulación sólida y la cantidad en peso relativa (%, p/p) de N-acetil-cisteína es de 0,01 a 0,05.
15. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 y 12, en la que la composición es una formulación líquida y tiene un pH de desde 5 hasta 7, en la que la cantidad en peso relativa de N-acetilcisteína es de 0,1 a 0,5.
16. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en métodos para el tratamiento de enfermedades, trastornos y estados que comprenden la etapa de administrar la composición a un sujeto que lo necesita.
17. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 16, en la que las enfermedades, los trastornos y estados se seleccionan de enfermedades neuromusculares, dolor, trastornos psicológicos, trastornos urológicos, inflamación y trastornos de la piel.
18. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 16, en la que el trastorno es depresión.
19. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 16, en la que el estado es arritmia cardiaca.
20. Método cosmético para modificar de manera cosmética características de los tejidos blandos, que comprende la etapa de administrar al menos una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 a un sujeto que lo necesita.
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---|---|---|---|---|
US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
KR20240023684A (ko) * | 2016-09-13 | 2024-02-22 | 알레간 인코포레이티드 | 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물 |
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US20200108129A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-04-09 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions |
KR102259423B1 (ko) * | 2018-11-30 | 2021-06-02 | 주식회사 휴온스바이오파마 | 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물 |
US20240024220A1 (en) * | 2019-05-11 | 2024-01-25 | Youngsuk Yi | Neurotoxin compositions and methods |
AR119101A1 (es) * | 2019-06-07 | 2021-11-24 | Nestle Skin Health S A | Tratamiento de líneas glabelares y líneas cantales laterales de moderadas a muy graves |
WO2021231669A1 (en) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Penland Foundation | Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin |
US10987411B1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-27 | Penland Foundation | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease using botulinum toxin |
US10973873B1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-13 | Penland Foundation | Treatment of asthma using botulinum toxin |
US11925677B2 (en) | 2021-07-12 | 2024-03-12 | Penland Foundation | Treatment of diabetes and chronic pancreatitis using botulinum toxin |
US11241479B2 (en) | 2019-10-18 | 2022-02-08 | Penland Foundation | Treatment methods using botulinum toxins |
US11090371B1 (en) | 2019-10-18 | 2021-08-17 | Penland Foundation | Treatment of cirrhosis using botulinum toxin |
US10960061B1 (en) | 2019-10-18 | 2021-03-30 | Penland Foundation | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using botulinum toxin |
WO2021077055A1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-22 | Penland Foundation | Botulinum toxin for use in treatment |
US10960060B1 (en) * | 2019-10-18 | 2021-03-30 | Penland Foundation | Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin |
US10967052B1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-06 | Penland Foundation | Treatment of dyslexia using botulinum toxin |
RU2746035C1 (ru) * | 2020-06-30 | 2021-04-06 | Государственное бюджетное учреждение Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе | Способ купирования болевого синдрома после эндопротезирования молочных желез |
WO2023287729A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Penland Foundation | Treatment of acute and chronic kidney disease |
WO2024102345A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Allergan, Inc. | Prevention of post-operative atrial fibrillation with a botulinum toxin |
Family Cites Families (443)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0229810B1 (en) | 1985-07-09 | 1991-10-16 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
US4958257A (en) | 1989-03-29 | 1990-09-18 | Hughes Aircraft Company | Heat conducting interface for electronic module |
US5945098A (en) | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
IL101007A (en) | 1992-02-18 | 1997-08-14 | Pharmos Ltd | Dry stable compositions prepared by lyophilization |
JPH07504662A (ja) * | 1992-03-13 | 1995-05-25 | ベアズレイ、テリー アール. | 免疫無防備状態の宿主における治療用途のための免疫促進剤 |
AU4646393A (en) | 1992-06-23 | 1994-01-24 | Interactive Biologics Associates | Pharmaceutical composition containing botulinum b complex |
DE69435270D1 (de) * | 1993-12-28 | 2010-04-01 | Allergan Inc | Verwendung der neurotoxischen Komponente von Botulinum Toxin zur Behandlung spastischer Muskeln |
ES2238969T3 (es) | 1994-05-09 | 2005-09-16 | William J. Binder | Neurotoxinas presinapticas para el tratamiento de cefaleas migrañosas. |
AU695623B2 (en) | 1994-05-31 | 1998-08-20 | Allergan, Inc. | Modification of clostridial toxins for use as transport proteins |
US5962637A (en) | 1994-06-03 | 1999-10-05 | Microbiological Research Authority | Toxin assay |
GB9411138D0 (en) | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Microbiological Res Authority | Toxin assay |
US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
US5756468A (en) | 1994-10-13 | 1998-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation |
US5512547A (en) | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
US5556771A (en) | 1995-02-10 | 1996-09-17 | Gen-Probe Incorporated | Stabilized compositions of reverse transcriptase and RNA polymerase for nucleic acid amplification |
GB9508204D0 (en) | 1995-04-21 | 1995-06-07 | Speywood Lab Ltd | A novel agent able to modify peripheral afferent function |
AU6034396A (en) | 1995-06-06 | 1996-12-24 | L. Bruce Pearce | Improved compositions and methods for chemodenervation using neurotoxins |
GB9617671D0 (en) | 1996-08-23 | 1996-10-02 | Microbiological Res Authority | Recombinant toxin fragments |
US8828432B2 (en) | 1996-10-28 | 2014-09-09 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles |
IL122732A0 (en) | 1997-01-15 | 1998-08-16 | Akzo Nobel Nv | Liquid gonadotropin-containing formulation its preparation and a device containing same |
US6777196B2 (en) | 1997-02-18 | 2004-08-17 | Genentech, Inc. | Neurturin receptor |
US9066943B2 (en) | 1997-07-15 | 2015-06-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions |
ES2385130T3 (es) | 1997-07-15 | 2012-07-18 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Uso de terapia con neurotoxinas para el tratamiento de enfermedades urológicas y de enfermedades relacionadas |
US6638621B2 (en) | 2000-08-16 | 2003-10-28 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Coated particles, methods of making and using |
CN1073626C (zh) | 1997-10-18 | 2001-10-24 | ***兰州生物制品研究所 | A型肉毒结晶毒素的生产工艺及生产该毒素所需的冻干保护液 |
SE510813C2 (sv) | 1997-12-08 | 1999-06-28 | Arla Ekonomisk Foerening | Bakteriestam av arten Lactobacillus Paracasei subsp. paracasei, sammansättning därav för användning i livsmedel, samt produkt innehållande stammen |
GB9818548D0 (en) | 1998-08-25 | 1998-10-21 | Microbiological Res Authority | Treatment of mucas hypersecretion |
TW574036B (en) * | 1998-09-11 | 2004-02-01 | Elan Pharm Inc | Stable liquid compositions of botulinum toxin |
US20050147690A1 (en) | 1998-09-25 | 2005-07-07 | Masters David B. | Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof |
PT1031347E (pt) | 1999-01-27 | 2002-09-30 | Idea Ag | Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis |
DK1031346T3 (da) | 1999-01-27 | 2002-08-12 | Idea Ag | Ikke-invasiv vaccination gennem huden |
US6776990B2 (en) | 1999-04-08 | 2004-08-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pancreatitis |
US6573244B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Previns as specific inhibitors and therapeutic agents for Botulinum toxin B and Tetanus neurotoxins |
DE19925739A1 (de) | 1999-06-07 | 2000-12-21 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin |
DE60032367T3 (de) | 1999-08-25 | 2011-03-10 | Allergan, Inc., Irvine | Aktivierbare rekombinante neurotoxine |
US20030180289A1 (en) | 1999-09-23 | 2003-09-25 | Foster Keith Alan | Inhibition of secretion from non-neuronal cells |
EP1221968B1 (en) | 1999-10-13 | 2010-01-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Method of obtaining cellular immune responses from proteins |
IL149778A0 (en) | 1999-11-22 | 2002-11-10 | Universal Preservation Technologies Inc | Preservation of sensitive biological material |
US6500436B2 (en) | 2000-01-19 | 2002-12-31 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain |
US7780967B2 (en) | 2000-02-08 | 2010-08-24 | Allergan, Inc. | Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
PT1398038E (pt) | 2000-02-08 | 2007-02-28 | Allergan Inc | Composições farmacêuticas de toxina botulínica |
US20030138460A1 (en) | 2000-02-08 | 2003-07-24 | Allergan, Inc | Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions |
US8632785B2 (en) | 2000-02-08 | 2014-01-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment |
US20060269575A1 (en) | 2000-02-08 | 2006-11-30 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin |
US20030118598A1 (en) | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US6306423B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Neurotoxin implant |
US20040033241A1 (en) | 2000-06-02 | 2004-02-19 | Allergan, Inc. | Controlled release botulinum toxin system |
US7491799B2 (en) | 2000-07-21 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Modified botulinum neurotoxins |
US6653062B1 (en) | 2000-07-26 | 2003-11-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preservation and storage medium for biological materials |
US6630330B1 (en) | 2000-08-02 | 2003-10-07 | Biopolo S.C.A.R.L. | Ascorbic acid production from yeast |
HUP0301487A2 (hu) | 2000-10-31 | 2003-11-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Piranon proteáz inhibitorok orális adagolású önemulgeáló formulációi |
US7223577B2 (en) | 2000-11-17 | 2007-05-29 | Allergan, Inc. | Post-translational modifications and Clostridial neurotoxins |
US7273722B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-09-25 | Allergan, Inc. | Neurotoxins with enhanced target specificity |
US7255865B2 (en) | 2000-12-05 | 2007-08-14 | Allergan, Inc. | Methods of administering botulinum toxin |
ITUD20010002A1 (it) | 2001-01-05 | 2002-07-05 | Univ Degli Studi Udine | Uso della tossina botulinica per la soluzione di patologie articolari, in particolare della coxartrosi, della epicondilite e della patolo |
US7442686B2 (en) | 2001-04-12 | 2008-10-28 | Bioaxone Therapeutique Inc. | Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions |
US20060134140A1 (en) | 2001-04-12 | 2006-06-22 | Dana Lasko | Compositions and methods for treating tumor spreading |
US9157875B2 (en) | 2001-05-16 | 2015-10-13 | Benjamin P. Warner | Drug development and manufacturing |
US8022172B2 (en) | 2001-08-28 | 2011-09-20 | Allergan, Inc. | Luminescence resonance energy transfer (LRET) assays for clostridial toxin activity |
US7208285B2 (en) | 2001-08-28 | 2007-04-24 | Allergan, Inc. | Fret protease assays for botulinum serotype A/E toxins |
US7332567B2 (en) | 2001-08-28 | 2008-02-19 | Allergan, Inc. | Fret protease assays for clostridial toxins |
US20030104996A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
US20050215472A1 (en) | 2001-10-23 | 2005-09-29 | Psma Development Company, Llc | PSMA formulations and uses thereof |
US20040161776A1 (en) | 2001-10-23 | 2004-08-19 | Maddon Paul J. | PSMA formulations and uses thereof |
MXPA01011542A (es) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Alcon Inc | Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel. |
US7691394B2 (en) | 2002-05-28 | 2010-04-06 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | High-potency botulinum toxin formulations |
US20040009180A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Allergan, Inc. | Transdermal botulinum toxin compositions |
US7183066B2 (en) | 2002-09-27 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | Cell-based fluorescence resonance energy transfer (FRET) assays for clostridial toxins |
KR20050052666A (ko) | 2002-10-10 | 2005-06-03 | 다이버사 코포레이션 | 프로테아제, 이를 암호화하는 핵산, 및 이를 제조하고사용하는 방법 |
ES2532906T5 (es) | 2002-10-25 | 2022-03-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Espuma cosmética y farmacéutica |
US20040086532A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
WO2004043534A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Inertial drug delivery system |
US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
US20060002862A1 (en) | 2002-12-17 | 2006-01-05 | Medimmune Vaccines, Inc. | High pressure spray-dry of bioactive materials |
JP2006519761A (ja) | 2002-12-20 | 2006-08-31 | ボツリヌム・トクシン・リサーチ・アソシエイツ・インコーポレイテッド | 改善された薬学的ボツリヌス毒素組成物 |
GB0300427D0 (en) | 2003-01-09 | 2003-02-05 | Univ Strathclyde | Pharmaceutical composition |
PT1587789E (pt) | 2003-01-16 | 2008-12-16 | Acadia Pharm Inc | Agonistas inversos selectivos para receptores 2a/2c da serotonina como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas |
US20060153876A1 (en) | 2003-02-24 | 2006-07-13 | Ira Sanders | Cell membrane translocation of regulated snare inhibitors, compositions therefor, and methods for treatment of disease |
DK2163643T3 (en) | 2003-03-05 | 2015-03-23 | Halozyme Inc | Soluble hyaluronidaseglycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, pharmaceutical compositions and uses thereof covered |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20040204471A1 (en) | 2003-03-20 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Treatment and prevention of otic disorders with Cox-2 inhibitors alone or in combination with otic agents |
US20040214753A1 (en) | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
CA2520392C (en) | 2003-03-26 | 2014-08-12 | Sudhir Paul | Covalent attachment of ligands to nucleophilic proteins guided by non-covalent binding |
US7341843B2 (en) | 2003-04-11 | 2008-03-11 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin A peptides and methods of predicting and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy |
US7393537B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-07-01 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder |
US7396535B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-07-08 | Ackerman Alan H | Therapy for obsessive compulsive head banging |
AU2004253571A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Alza Corporation | Microprojection array immunization patch and method |
DE10333317A1 (de) | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
US20050042775A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Nicholas Pomato | Botulinum antitoxin compositions and methods |
US8153591B2 (en) | 2003-08-26 | 2012-04-10 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein biomaterials and biocoacervates and methods of making and using thereof |
US7160699B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-09 | Allergan, Inc. | Media for clostridium bacterium and processes for obtaining a clostridial toxin |
WO2006096164A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Allergan, Inc. | Media for clostridium bacterium and processes for obtaining a clostridial toxin |
US7148041B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-12-12 | Allergan, Inc. | Animal product free media and processes for obtaining a botulinum toxin |
US8734810B2 (en) * | 2003-10-29 | 2014-05-27 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders |
JP2007509704A (ja) | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | 経皮的ワクチン送達のための系および方法 |
US20050112135A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-05-26 | Cormier Michel J. | Ultrasound assisted transdermal vaccine delivery method and system |
GB0328060D0 (en) | 2003-12-04 | 2004-01-07 | Sod Conseils Rech Applic | Botulinum toxin treatment |
AU2004296851A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-06-23 | Gel-Del Technologies, Inc. | Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof |
JP4869077B2 (ja) | 2003-12-23 | 2012-02-01 | インフィニティー ディスカヴァリー インコーポレイテッド | 癌治療に使用するベンゾキノン包含アンサマイシン類のアナログ |
CN1946452A (zh) | 2004-01-09 | 2007-04-11 | 阿尔扎公司 | 频率促进的药物透皮释放方法和*** |
FR2865131B1 (fr) | 2004-01-15 | 2007-08-24 | Gattefosse Ets Sa | Utilisation d'un extrait d'acmella oleracea pour son effet botox like dans une composition cosmetique anti-rides |
WO2005082096A2 (en) | 2004-02-24 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin screening assays |
US20100266638A1 (en) | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
US9078892B2 (en) | 2004-02-26 | 2015-07-14 | Allergan, Inc. | Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder |
US20050191321A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-09-01 | Allergan, Inc. | Methods for treating headache |
US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
EP1729821B1 (en) | 2004-03-03 | 2013-07-17 | ReVance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
US7674454B2 (en) | 2004-03-06 | 2010-03-09 | Innovata Limited | Enzyme-prodrug therapy for prosthetic joint repair |
US20050214325A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Vvii Newco 2003, Inc. | Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment |
CA2562932A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-27 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine |
KR101255016B1 (ko) | 2004-04-09 | 2013-04-17 | 와이어쓰 엘엘씨 | 소포성 구내염 바이러스의 상승적 감쇠, 그의 벡터 및 그의 면역원성 조성물 |
MXPA06011971A (es) | 2004-04-13 | 2007-04-16 | Johnson & Johnson | Aparato y metodo para suministro transdermico de multiples vacunas. |
CA2565678C (fr) | 2004-05-05 | 2013-07-09 | Pharmaleads | Substrats peptidiques reconnus par la toxine botulique de type a, bont/a et leurs utilisations |
US7591806B2 (en) | 2004-05-18 | 2009-09-22 | Bai Xu | High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances |
MXPA06013490A (es) | 2004-05-19 | 2007-06-12 | Johnson & Johnson | Metodo y formulacion para el suministro transdermico de agentes inmunologicamente activos. |
DE102004026152A1 (de) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Basf Ag | Fermentative Herstellung von Feinchemikalien |
WO2005123120A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Smart Drug Systems Inc. | Sustained release vaccine composition |
CA2572180C (en) | 2004-06-28 | 2014-05-20 | Lifecycle Pharma A/S | Porous tablets as carriers for liquid formulations |
WO2006011966A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Allergan, Inc. | Optimizing expression of active botulinum toxin type e |
US7514088B2 (en) | 2005-03-15 | 2009-04-07 | Allergan, Inc. | Multivalent Clostridial toxin derivatives and methods of their use |
US20060004185A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
GB2416122A (en) | 2004-07-12 | 2006-01-18 | Ipsen Ltd | Botulinum neurotoxin composition |
KR100852822B1 (ko) | 2004-07-26 | 2008-08-18 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 보툴리눔 신경독소를 포함하는 치료 조성물 |
GB2419527A (en) | 2004-10-28 | 2006-05-03 | Ipsen Ltd | Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin |
TR201708749T4 (tr) | 2004-08-04 | 2018-03-21 | Ipsen Biopharm Ltd | Botuli̇num nörotoksi̇n a2 i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m |
AU2005271372B2 (en) | 2004-08-04 | 2012-05-03 | Allergan, Inc. | Optimizing expression of active botulinum toxin type A |
ATE416191T1 (de) | 2004-09-01 | 2008-12-15 | Allergan Inc | Abbaubare clostridientoxine |
WO2006029411A2 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
CA2518650A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-10 | Dimitrios Dimitrakoudis | Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight |
US7399607B2 (en) | 2004-09-22 | 2008-07-15 | Allergan, Inc. | Fluorescence polarization assays for determining clostridial toxin activity |
CA2582096C (en) | 2004-10-01 | 2014-01-07 | Ramscor, Inc. | Conveniently implantable sustained release drug compositions |
WO2006042149A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Allergan, Inc. | Determining and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy using botulinum toxin a peptides |
US7205018B2 (en) | 2004-10-07 | 2007-04-17 | Next Proteins, Inc. | Carbonated protein drink and method of making |
AU2005301046B2 (en) | 2004-11-02 | 2012-02-23 | Chr. Hansen A/S | Stabilized bacteriophage formulations |
WO2007001451A2 (en) | 2004-11-09 | 2007-01-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stabilized hme composition with small drug particles |
PL1877073T3 (pl) | 2004-12-01 | 2014-03-31 | The Sec Dep For Health | Niecytotoksyczne koniugaty białkowe |
GB0426394D0 (en) | 2004-12-01 | 2005-01-05 | Health Prot Agency | Fusion proteins |
EP1830872B1 (en) | 2004-12-01 | 2010-11-17 | Health Protection Agency | Fusion proteins |
US8192979B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-06-05 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Compositions, methods and devices for preparing less painful Botulinum toxin formulations |
US7727537B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-06-01 | Dpm Therapeutics Corp. | Stabilized compositions for topical administration and methods of making same |
US7838011B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-11-23 | Pankaj Modi | Stabilized protein compositions for topical administration and methods of making same |
EP1861112A4 (en) | 2005-03-03 | 2009-07-22 | Revance Therapeutics Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TOPICAL APPLICATION AND TRANSDERMAL DELIVERY OF BOTULINUM TOXINS |
EP1871789B1 (en) | 2005-03-15 | 2013-11-06 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with altered targeting capabilities for clostridial toxin target cells |
JP5190654B2 (ja) | 2005-03-31 | 2013-04-24 | 国立大学法人広島大学 | 分子マーカーを用いた間葉系幹細胞の識別方法及びその利用 |
WO2006107921A2 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Allergan, Inc. | Lipophilic dye-based fret assays for clostridial toxin activity |
US20070029252A1 (en) | 2005-04-12 | 2007-02-08 | Dunson James B Jr | System and process for biomass treatment |
WO2006122123A2 (en) | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Levin Bruce H | Methods of alleviating disorders and their associated pain |
US8926991B2 (en) | 2005-06-14 | 2015-01-06 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect |
PE20110072A1 (es) | 2005-06-27 | 2011-02-04 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica |
US8323666B2 (en) | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
WO2008051186A2 (en) | 2005-08-09 | 2008-05-02 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion containing compositions having ant i -inflammatory activity |
WO2007035455A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Merial Limited | Stabilizers for freeze-dried vaccines |
DK1926744T4 (en) | 2005-09-19 | 2019-01-28 | Allergan Inc | CLOSTRIDIUM TOXIN-ACTIVABLE CLOSTRIDIAL TOXINES |
US8137677B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
CN101175478A (zh) * | 2005-10-06 | 2008-05-07 | 阿勒根公司 | 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物 |
AU2013202329B2 (en) * | 2005-10-06 | 2016-04-14 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
US20090324647A1 (en) | 2005-10-11 | 2009-12-31 | Borodic Gary E | Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use |
DE102005051789B4 (de) | 2005-10-28 | 2014-08-07 | Toxogen Gmbh | Der Botulinus Neurotoxin A Proteinrezeptor und seine Anwendungen |
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
KR20080080525A (ko) | 2005-12-08 | 2008-09-04 | 노파르티스 아게 | 유전자 전사에 대한 fgfr3의 억제제의 효과 |
DK3326681T3 (da) | 2005-12-30 | 2019-09-30 | Rdd Pharma Ltd | Indretning til behandling af analsphincteren |
EP1979366A4 (en) | 2006-01-10 | 2011-05-25 | Ruey J Yu | N- (PHOSPHONOALKYL) -AMINOACES, DERIVATIVES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
BRPI0706947B8 (pt) | 2006-01-24 | 2021-05-25 | Ansun Biopharma Inc | método de preparação de uma composição de micropartícula |
US7666912B2 (en) | 2006-03-23 | 2010-02-23 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Compositions and methods for reducing body fat |
EP2105500A1 (de) | 2008-03-26 | 2009-09-30 | Pharmazell GmbH | Neue 12alpha-Hydroxysteroiddehydrogenasen, deren Herstellung und deren Verwendung |
US7473559B2 (en) | 2006-04-05 | 2009-01-06 | Charles Lee | Method for measuring the content of a botulinum toxin in a formulation |
US7309602B2 (en) | 2006-04-13 | 2007-12-18 | Ambrozea, Inc. | Compositions and methods for producing fermentation products and residuals |
ITTO20060282A1 (it) | 2006-04-14 | 2007-10-15 | Univ Degli Studi Torino | Mezzo di coltura e composizione farmaceutica per la rigenerazione del tessuto cartilagineo relativo procedimento relativi usi e prodotti |
WO2008008803A2 (en) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced translocation capabilities and altered targeting activity for clostridial toxin target cells |
AU2007347781B2 (en) | 2006-07-11 | 2013-10-03 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced translocation capability and enhanced targeting activity |
DE102006035618A1 (de) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz |
TW200824678A (en) | 2006-08-11 | 2008-06-16 | Combinatorx Inc | Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders |
US9061025B2 (en) | 2006-08-31 | 2015-06-23 | Allergan, Inc. | Methods for selecting headache patients responsive to botulinum toxin therapy |
US8043845B2 (en) | 2006-09-20 | 2011-10-25 | American Sterilizer Company | Sterilization indicator |
EP2511844B1 (en) | 2006-10-10 | 2015-08-12 | XRpro Sciences, Inc. | X-ray microscope |
EP1917971A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-07 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers |
EP1921149A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-14 | AEterna Zentaris GmbH | Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof |
SG177184A1 (en) | 2006-12-01 | 2012-01-30 | Anterios Inc | Amphiphilic entity nanoparticles |
TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明(cyclopamine)類似物類 |
GB0700523D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
WO2008118691A2 (en) | 2007-03-22 | 2008-10-02 | The Regents Of The University Of Colorado | Method of preparing an immunologically-active adjuvant-bound dried vaccine composition |
WO2008133884A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Combinatorx, Incorporated | Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders |
EP1985276A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-10-29 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Treatment of movement disorders by a combined use of a chemodenervating agent and automated movement therapy |
JP5259710B2 (ja) | 2007-07-10 | 2013-08-07 | メディ‐トックス、インク. | ボツリヌス毒素の安定性が改善された薬学的液状組成物 |
ES2657485T3 (es) | 2007-09-14 | 2018-03-05 | Sanofi Pasteur Biologics, Llc | Composiciones farmacéuticas que contienen toxoides A y B de Clostridium difficile |
US8486467B1 (en) | 2007-09-20 | 2013-07-16 | Albert G. Prescott | Dermal filler and method of using same |
MX350501B (es) | 2007-10-12 | 2017-09-07 | Massachusetts Inst Technology | Nanotecnologia de vacuna. |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
TWI661833B (zh) | 2007-11-30 | 2019-06-11 | 百慕達商艾伯維生物技術有限責任公司 | 蛋白質調配物及製造其之方法 |
EP2238239A4 (en) | 2007-11-30 | 2011-07-06 | Univ California | BIOLOGICAL SYSTEMS FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS WITH COMMERCIAL VALUE |
US9044477B2 (en) | 2007-12-12 | 2015-06-02 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin formulation |
US9161970B2 (en) | 2007-12-12 | 2015-10-20 | Allergan, Inc. | Dermal filler |
WO2009093104A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | B & T S.R.L | Use of transesterified olive oil in the cosmetic field |
CN101932707B (zh) | 2008-01-31 | 2013-08-21 | 库瑞瓦格有限责任公司 | 作为免疫刺激剂/佐剂的式(I)(NuGlXmGnNv)a的核酸及其衍生物 |
US9107815B2 (en) | 2008-02-22 | 2015-08-18 | Allergan, Inc. | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
CA2715033C (en) | 2008-03-14 | 2014-11-25 | Allergan, Inc. | Immuno-based botulinum toxin serotype a activity assays |
KR101604515B1 (ko) | 2008-03-14 | 2016-03-17 | 알러간, 인코포레이티드 | 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 a 활성 검정 |
EP2271301A4 (en) | 2008-03-27 | 2014-07-02 | Agigma Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF AGENTS |
US8617571B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-12-31 | Allergan, Inc. | Suture line administration technique using botulinum toxin |
US9119866B2 (en) | 2008-04-08 | 2015-09-01 | Huiru Wang | Glycan-based drugs, therapies and biomarkers |
KR101100866B1 (ko) | 2008-04-14 | 2012-01-02 | 한국과학기술원 | 게놈 수준에서의 부탄올 생산 미생물의 대사 네트워크 모델 및 이를 이용한 부탄올 생성 미생물의 대사특성분석 및 결실 표적 스크리닝 방법 |
RU2649370C2 (ru) | 2008-04-30 | 2018-04-02 | Ксилеко, Инк. | Переработка биомассы |
KR20090120222A (ko) | 2008-05-19 | 2009-11-24 | (주)메디톡스 | 식물 유래 성분 함유 배지 및 가요성 폐쇄 용기를 이용하여클로스트리디움 보툴리눔 독소를 생산하는 방법 |
US9415006B2 (en) | 2008-05-23 | 2016-08-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same |
KR102080429B1 (ko) | 2008-06-26 | 2020-02-21 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 경피 운반 |
WO2010011597A2 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of obesity and related disorders |
WO2010037402A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Dako Denmark A/S | Molecular vaccines for infectious disease |
BRPI0914440A8 (pt) | 2008-10-17 | 2016-01-19 | Joule Unlimited Inc | Método para produção biogênica de etanol e cianobactéria geneticamente modificada |
US9072688B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
CA3039251C (en) | 2008-11-10 | 2024-01-09 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
CA2745657C (en) | 2008-12-04 | 2022-06-21 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use |
CN105833254A (zh) | 2008-12-10 | 2016-08-10 | 阿勒根公司 | 梭菌毒素药物组合物 |
EP2379059A4 (en) | 2008-12-10 | 2012-10-31 | Anhui Zhongren Technology Co Ltd | COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE |
WO2010071817A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Characterization of o-linked glycans |
DK3332805T3 (da) | 2008-12-31 | 2022-05-16 | Revance Therapeutics Inc | Injicerbare botulinumtoksinformuleringer |
US8399006B2 (en) | 2009-01-29 | 2013-03-19 | Forsight Vision4, Inc. | Posterior segment drug delivery |
US9744237B2 (en) | 2009-01-29 | 2017-08-29 | Kambiz Thomas Moazed | Method and system for effecting changes in pigmented tissue |
CA2751311C (en) | 2009-02-19 | 2019-08-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Means and methods for manufacturing highly pure neurotoxin |
MX2011009606A (es) | 2009-03-13 | 2011-09-28 | Allergan Inc | Ensayo de actividad de endopeptidasa redirigida basados en inmunoensayos. |
SG174350A1 (en) | 2009-03-13 | 2011-10-28 | Allergan Inc | Cells useful for immuno-based botulinum toxin serotype a activity assays |
CA2757449A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Revance Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating skin conditions associated with vascular hyper-reactivity |
EP2248518B1 (en) | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
US20180027833A1 (en) | 2009-04-24 | 2018-02-01 | Nestec S.A. | Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same |
EP2421387B1 (en) | 2009-04-24 | 2016-11-23 | Nestec S.A. | Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same |
US9539233B2 (en) | 2009-05-04 | 2017-01-10 | Aridis Pharmaceuticals Inc. | Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases |
SG10201911942UA (en) | 2009-05-05 | 2020-02-27 | Muthiah Manoharan | Lipid compositions |
WO2013170052A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Sio2 Medical Products, Inc. | Saccharide protective coating for pharmaceutical package |
LT2440183T (lt) | 2009-06-10 | 2018-08-10 | Arbutus Biopharma Corporation | Patobulinta lipido kompozicija |
EP2445481B1 (en) | 2009-06-18 | 2017-03-22 | Rdd Pharma Ltd. | Methods and devices for delivery of pharmaceutical agents within orifices of the body |
US8591884B2 (en) | 2009-06-24 | 2013-11-26 | CNSS IP Holdings, Inc | Compositions and methods for enhancing metal ion dependent drug therapies |
BRPI1015938A2 (pt) | 2009-06-25 | 2016-09-27 | Revance Therapeutics Inc | formulações da toxina botulínica livre de albumina |
CN102470096B (zh) | 2009-06-30 | 2013-12-18 | 株式会社爱茉莉太平洋 | 一种含有覆盆子提取物的改善皮肤皱纹用化妆品组合物 |
US9458536B2 (en) | 2009-07-02 | 2016-10-04 | Sio2 Medical Products, Inc. | PECVD coating methods for capped syringes, cartridges and other articles |
US8129139B2 (en) | 2009-07-13 | 2012-03-06 | Allergan, Inc. | Process for obtaining botulinum neurotoxin |
JP2013500019A (ja) | 2009-07-24 | 2013-01-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 糖輸送、混合糖の発酵および生物燃料の産生を促進させる方法ならびに組成物 |
CA2770570A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Sigmoid Pharma Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
US8821879B2 (en) | 2009-09-04 | 2014-09-02 | Xoma Technology Ltd. | Anti-botulism antibody coformulations |
US20110059079A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xoma Technology Ltd. | Antibody Coformulations |
CN102597252A (zh) | 2009-09-14 | 2012-07-18 | Gs加特克斯公司 | 生物燃料物质及生物化学物质的制备方法 |
US20130017587A1 (en) | 2009-12-15 | 2013-01-17 | Stratley Ag | Method for Recovery of Organic Components from Dilute Aqueous Solutions |
WO2011075623A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Latitude Pharmaceuticals, Inc. | One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids |
DE212011100034U1 (de) | 2010-01-20 | 2012-07-04 | Theracoat Ltd. | Material zur Behandlung von inneren Hohlräumen |
US10471150B2 (en) | 2010-01-20 | 2019-11-12 | Urogen Pharma Ltd. | Material and method for treating internal cavities |
WO2011103465A2 (en) | 2010-02-20 | 2011-08-25 | Alexey Gennadievich Zdanovsky | Botulinum neurotoxin antigenic compositions and methods |
GB201004072D0 (en) | 2010-03-11 | 2010-04-28 | Turzi Antoine | Process, tube and device for the preparation of wound healant composition |
US9327105B2 (en) | 2010-03-26 | 2016-05-03 | Itrace Biomedical Inc. | Active transdermal drug delivery system and the method thereof |
US8940308B2 (en) | 2010-03-30 | 2015-01-27 | Allergan, Inc. | Methods for treating depression |
KR20130108983A (ko) | 2010-05-26 | 2013-10-07 | 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. | 커플링되지 않은 애주번트를 갖는 나노담체 조성물 |
BRPI1002601E2 (pt) | 2010-06-01 | 2020-06-30 | Embrapa Pesquisa Agropecuaria | composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos |
KR101209266B1 (ko) | 2010-06-30 | 2012-12-06 | 한국과학기술연구원 | 생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도 |
PL3434346T3 (pl) | 2010-07-30 | 2021-04-06 | Medimmune, Llc | Oczyszczone aktywne polipeptydy lub immunokoniugaty |
JP5990176B2 (ja) | 2010-10-12 | 2016-09-07 | メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン | タンパク質の安定化に好適な哺乳動物性賦形剤非含有製剤 |
US8685381B2 (en) | 2010-10-23 | 2014-04-01 | Joel Schlessinger | Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin |
WO2012055408A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Quantibact A/S | Capture of target dna and rna by probes comprising intercalator molecules |
WO2012061653A2 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | The Regents Of The University Of California | Biofuel and chemical production by recombinant microorganisms via fermentation of proteinacious biomass |
FR2967913A1 (fr) | 2010-11-29 | 2012-06-01 | Vetalis | Composition galenique adaptee a l'administration a un animal non-humain, utilisations de celle-ci et methodes associees |
RS56460B1 (sr) | 2011-01-07 | 2018-01-31 | Revance Therapeutics Inc | Topikalna supstanca koja sadrži botulinski toksin i boju |
US20120328701A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-12-27 | Anterios, Inc. | Nanoparticle compositions, formulations thereof, and uses therefor |
AU2012217728B2 (en) | 2011-02-15 | 2017-04-27 | Vaxiion Therapeutics, Llc | Therapeutic compositions and methods for antibody and Fc-containing targeting molecule-based targeted delivery of bioactive molecules by bacterial minicells |
WO2012116209A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Ams Research Corporation | Drug releasing pelvic treatment system and method |
US8512679B2 (en) | 2011-03-04 | 2013-08-20 | Elwha Llc | Glassy compositions |
CA2829400C (en) * | 2011-03-10 | 2022-02-15 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs |
JP2014510530A (ja) | 2011-03-31 | 2014-05-01 | ネステク ソシエテ アノニム | アルギニンレベルを増加させる栄養組成物及びその使用方法 |
EP3241547B1 (en) * | 2011-03-31 | 2020-05-20 | Medy-Tox Inc. | Lyophilized preparation of botulinum toxin |
WO2012137201A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Hcl Cleantech Ltd. | Lignocellulose conversion processes and products |
CA2831341A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Nestec S.A. | Nutritional compositions including branched chain fatty acids for wound healing |
EP2699113A1 (en) | 2011-04-18 | 2014-02-26 | Nestec S.A. | Nutritional compositions having alpha-hica and eicosapentaenoic acid |
WO2012153193A2 (en) | 2011-05-08 | 2012-11-15 | Legochem Biosciences, Inc. | Protein-active agent conjugates and method for preparing the same |
CA2836273C (en) | 2011-05-17 | 2019-01-15 | Soligenix, Inc. | Thermostable vaccine compositions and methods of preparing same |
US20130309273A1 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Kimberly Hassett | Thermostable Vaccine Compositions and Methods of Preparing Same |
AU2012271359B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-05-19 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
US8586020B2 (en) | 2011-06-30 | 2013-11-19 | Korea Institute Of Science And Technology | Poly(organophosphazene) composition for biomaterials |
US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
US20130053792A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-02-28 | Ablative Solutions, Inc. | Expandable catheter system for vessel wall injection and muscle and nerve fiber ablation |
KR20130022923A (ko) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | 삼성전자주식회사 | 가상 시점 합성 예측을 이용한 부호화/복호화 장치 및 부호화/복호화 방법 |
US11707410B2 (en) | 2011-10-25 | 2023-07-25 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
EA032088B1 (ru) | 2011-10-27 | 2019-04-30 | Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи | Аминокислотные производные, функционализованные на n-конце, способные образовывать микросферы, инкапсулирующие лекарственное средство |
US9283217B2 (en) | 2011-11-10 | 2016-03-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions |
JP6095678B2 (ja) | 2011-11-11 | 2017-03-15 | エスアイオーツー・メディカル・プロダクツ・インコーポレイテッド | 薬剤パッケージ用の不動態化、pH保護又は滑性皮膜、被覆プロセス及び装置 |
US9554968B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-01-31 | Sio2 Medical Products, Inc. | Trilayer coated pharmaceutical packaging |
US20140356340A1 (en) | 2011-12-15 | 2014-12-04 | Nestec S.A. | Extensional viscosity to promote safe swallowing of food boluses |
ES2891026T3 (es) | 2011-12-15 | 2022-01-25 | Nestle Sa | Líquidos poco densos cohesivos para estimular la deglución segura en pacientes disfágicos |
DK2797622T3 (en) | 2011-12-30 | 2017-01-16 | Halozyme Inc | PH20 polypeptide variants, formulations and uses thereof |
EP2634190A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-04 | Lead Discovery Center GmbH | Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors |
MY175391A (en) | 2012-04-26 | 2020-06-23 | Adisseo France Sas | Method of production of 2,4-dihydroxybutyric acid |
WO2014005039A2 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Cytosorbents Corporation | Methods of using polymers |
US20150297800A1 (en) | 2012-07-03 | 2015-10-22 | Sio2 Medical Products, Inc. | SiOx BARRIER FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE AND COATING PROCESS |
JP6488232B2 (ja) | 2012-07-03 | 2019-03-20 | エスアイオーツー・メディカル・プロダクツ・インコーポレイテッド | 薬剤パッケージのSiOxバリア及び被覆プロセス |
ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
BR112015000167B1 (pt) | 2012-07-06 | 2021-11-23 | Genmab B.V. | Proteína dimérica, proteína, composição, kit de partes e seus usos, bem como método para aumentar a oligomerização em solução de uma proteína dimérica compreendendo um primeiro e segundo polipeptídeo, cada um compreendendo pelo menos as regiões ch2 e ch3 de uma cadeia pesada de igg1 humana e proteína dimérica variante |
AU2013298645B2 (en) | 2012-07-31 | 2016-11-03 | Société des Produits Nestlé S.A. | Nutritional composition for promoting musculoskeletal health in patients with inflammatory bowel disease (IBD) |
EP4273257A3 (en) | 2012-08-05 | 2024-02-28 | ABSCI Corporation | Inducible coexpression system |
US10980865B2 (en) | 2012-08-10 | 2021-04-20 | Aquavit Pharmaceuticals, Inc. | Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations |
US10894062B2 (en) | 2012-08-10 | 2021-01-19 | Aquavit Pharmaceuticals, Inc. | Vitamin supplement compositions for injection |
WO2015020982A2 (en) | 2013-08-04 | 2015-02-12 | Aquavit Pharmaceuticals, Inc. | Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations |
WO2019135244A2 (en) | 2018-01-07 | 2019-07-11 | Avraham Amir | High-load microneedles and compositions for skin augmentation |
FR2996855B1 (fr) | 2012-10-16 | 2016-11-11 | Lesaffre & Cie | Souches de levures pour la production de biomasse sur un substrat comprenant un sucre en c5, leurs procedes d'obtention et utilisations de la biomasse produite |
US20140120077A1 (en) | 2012-10-28 | 2014-05-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and Methods for Safe Treatment of Rhinitis |
GB201219602D0 (en) | 2012-10-31 | 2012-12-12 | Syntaxin Ltd | Recombinant clostridium botulinum neurotoxins |
BR112015003591B1 (pt) | 2012-11-21 | 2022-02-01 | Ipsen Bioinnovation Limited | Usos de lys-c e métodos para fabricação de um polipeptídeo proteoliticamente processado |
BR112015012123A8 (pt) | 2012-11-26 | 2018-01-23 | Borody Thomas J | composições para a recuperação de uma microbiota fecal e métodos para produzir e usar as mesmas. |
EP2939025B1 (en) | 2012-12-28 | 2018-04-25 | Cellestis Limited | A cell mediated immune response assay |
KR102487577B1 (ko) | 2013-01-11 | 2023-01-11 | 임파서블 푸즈 인크. | 코아세르베이트를 포함하는 비-낙농 치즈 모조물 |
US9956287B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-05-01 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
US9650608B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-05-16 | Medivet America, Llc | Activating adipose-derived stem cells for transplantation |
EP2961858B1 (en) | 2013-03-01 | 2022-09-07 | Si02 Medical Products, Inc. | Coated syringe. |
US9937099B2 (en) | 2013-03-11 | 2018-04-10 | Sio2 Medical Products, Inc. | Trilayer coated pharmaceutical packaging with low oxygen transmission rate |
KR102637496B1 (ko) | 2013-03-13 | 2024-02-19 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 스테이플드 및 스티치드 폴리펩티드 및 그의 용도 |
JP2016513966A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-19 | ニューサート サイエンシーズ, インコーポレイテッド | サーチュイン活性化剤によるペットの処置 |
JP2016516405A (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-09 | ニューサート サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ペットの処置のための組成物、方法、およびキット |
US9603799B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Htd Biosystems Inc. | Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same |
BR112015023409B1 (pt) | 2013-03-15 | 2023-11-28 | Rhythm Metabolic, Inc. | Complexo iônico, composição farmacêutica compreendendo o referido complexo, seu uso e métodos de produção do referido complexo |
AU2014242565A1 (en) | 2013-03-26 | 2015-10-15 | Premier Nutrition Corporation | Methods for enhancing muscle protein synthesis following concurrent training |
WO2014165617A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Stc.Unm | Mesoporous alum nanoparticles as universal platform for antigen adsorption, presentation, and delivery |
US20160073650A1 (en) | 2013-04-16 | 2016-03-17 | Nestec S.A. | Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same |
RU2535115C1 (ru) | 2013-05-15 | 2014-12-10 | Бости Трейдинг Лтд | Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина |
WO2014186754A2 (en) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Board Of Regents The University Of Texas System | Dry solid aluminum adjuvant-containing vaccines and related methods thereof |
CN103257233B (zh) | 2013-05-31 | 2015-08-05 | 南京祥中生物科技有限公司 | 一种同时可视化检测多种抗生素、非法添加剂及生物毒素的生物芯片及方法 |
AU2014286177B2 (en) | 2013-07-02 | 2018-01-18 | Austrianova Singapore Pte Ltd. | A method of freeze-drying encapsulated cells, freeze-dried encapsulated cells, compositions containing freeze-dried encapsulated cells and uses of such cells and compositions |
CA2920114A1 (en) | 2013-08-15 | 2015-02-19 | Lallemand Hungary Liquidity Management Llc | Methods for the improvement of product yield and production in a microorganism through glycerol recycling |
US9480731B2 (en) | 2013-12-12 | 2016-11-01 | Medy-Tox, Inc. | Long lasting effect of new botulinum toxin formulations |
CN103705913A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-09 | 柳州市工人医院 | A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用 |
EP3090070B1 (en) | 2014-01-02 | 2020-04-29 | Trelys, Inc. | Compositions and methods for biological production of amino acids in hydrogenotrophic microorganisms |
US10260111B1 (en) | 2014-01-20 | 2019-04-16 | Brett Eric Etchebarne | Method of detecting sepsis-related microorganisms and detecting antibiotic-resistant sepsis-related microorganisms in a fluid sample |
US10071103B2 (en) | 2014-01-29 | 2018-09-11 | Vyome Biosciennces Pvt. Ltd. | Treatments for resistant acne |
DK3102184T3 (da) | 2014-02-06 | 2019-05-06 | Xeris Pharmaceuticals Inc | Stabile formuleringer af peptider og fremgangsmåder til fremstilling |
CN106535908A (zh) | 2014-02-14 | 2017-03-22 | 凡赛尔医药股份有限公司 | 包括动物双歧杆菌亚种乳酸菌lmg p‑28149的组合物 |
TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
US9389162B2 (en) | 2014-04-10 | 2016-07-12 | City University Of Hong Kong | Detection of analyte using coffee-ring effect |
LT3129406T (lt) | 2014-04-11 | 2019-04-10 | Medimmune, Llc | Konjuguoti junginiai, apimantys inžineriniu būdu sukonstruotus cisteino antikūnus |
EP3132022A4 (en) | 2014-04-15 | 2017-12-13 | Industrial Microbes, Inc. | Synthetic methanotrophic and methylotrophic microorganisms |
GB201407525D0 (en) | 2014-04-29 | 2014-06-11 | Syntaxin Ltd | Manufacture of recombinant clostridium botulinum neurotoxins |
JP6738739B2 (ja) * | 2014-04-30 | 2020-08-12 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 膀胱内滴下注入用生物製剤 |
US11345908B2 (en) | 2014-05-30 | 2022-05-31 | Braskem S.A. | Modified microorganisms comprising an optimized system for oligosaccharide utilization and methods of using same |
US9901627B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-02-27 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
US11484580B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-11-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
SG11201700552SA (en) | 2014-07-23 | 2017-02-27 | Landy Toth | Precision chemical ablation and treatment of tissues |
CN107105749A (zh) | 2014-08-13 | 2017-08-29 | 阿克索生物医药公司 | 抗微生物化合物和组合物及其用途 |
US10913736B2 (en) | 2014-08-22 | 2021-02-09 | University Of Washington | Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase |
US10729896B2 (en) | 2014-09-23 | 2020-08-04 | Avidas Pharmaceuticals Llc | Delivery and induction of therapeutic agents and uses thereof |
US10381112B2 (en) | 2014-10-21 | 2019-08-13 | uBiome, Inc. | Method and system for characterizing allergy-related conditions associated with microorganisms |
US10410749B2 (en) | 2014-10-21 | 2019-09-10 | uBiome, Inc. | Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cutaneous conditions |
US10325685B2 (en) | 2014-10-21 | 2019-06-18 | uBiome, Inc. | Method and system for characterizing diet-related conditions |
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US9107906B1 (en) | 2014-10-28 | 2015-08-18 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
BR102014028009B1 (pt) | 2014-11-10 | 2023-04-18 | Universidade Federal De Pelotas | Composições filmogênicas para bioadesivos anestésicos tópicos (bats) para liberação controlada de princípios ativos e bioadesivos anestésicos tópicos |
GB201421013D0 (en) | 2014-11-26 | 2015-01-07 | Turzi Antoine | New standardizations & medical devices for the preparation of platelet rich plasma (PRP) or bone marrow centrate (BMC) |
EP3226849A4 (en) | 2014-12-03 | 2018-05-09 | Velicept Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms |
US20160166703A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-16 | JJSK R&D Pte Ltd | Carrier Molecule Compositions and Related Methods |
JP6936145B2 (ja) | 2014-12-26 | 2021-09-15 | コンジュゴン,インコーポレーテッド | 創傷治療用及び表面治療用の細菌製剤の増殖、保存、及び使用のための方法及び組成物 |
US11040022B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-06-22 | William H. Cross, III | Compositions and methods for pain relief |
MX2017011616A (es) | 2015-03-11 | 2018-04-11 | Melinta Therapeutics Inc | Compuestos antimicrobianos y métodos para hacerlos y usarlos. |
SG10202101108RA (en) | 2015-03-13 | 2021-03-30 | Evolve Biosystems Inc | Compositions that metabolize or sequester free sugar monomers and uses thereof |
AU2016235388B2 (en) | 2015-03-20 | 2022-02-03 | Children's National Medical Center | Generating virus or other antigen-specific T cells from a naive T cell population |
US11150242B2 (en) | 2015-04-10 | 2021-10-19 | President And Fellows Of Harvard College | Immune cell trapping devices and methods for making and using the same |
SG11201708635QA (en) | 2015-04-23 | 2017-11-29 | Kaleido Biosciences Inc | Microbiome regulators and related uses thereof |
CN107847611A (zh) | 2015-05-26 | 2018-03-27 | 阿德瓦希斯公司 | 个性化的基于递送载体的免疫疗法及其用途 |
EP3334439B1 (en) | 2015-08-11 | 2021-10-13 | Akeso Biomedical, Inc. | Antimicrobial preparation and uses thereof |
EP3337490A4 (en) | 2015-08-20 | 2019-07-24 | Genomatica, Inc. | COMPOSITIONS AND MULTIPLEX SYSTEMS FOR COUPLED CELL-FREE TRANSCRIPTION TRANSLATION AND PROTEIN SYNTHESIS AND METHOD FOR USE THEREOF |
WO2017051254A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates |
WO2017066121A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Toth, Landy | Controlled and precise treatment of cardiac tissues |
WO2017089894A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto |
PT3380124T (pt) | 2015-11-25 | 2024-04-30 | Legochem Biosciences Inc | Conjugados que compreendem grupos autoimoladores e métodos com eles relacionados |
CN107847605B (zh) | 2015-11-25 | 2021-12-24 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法 |
CN105363018B (zh) | 2015-12-02 | 2019-08-30 | 南京碧迪可医药科技有限公司 | 一种硫肽环素的新用途 |
EP3380899B1 (en) | 2016-01-11 | 2020-11-04 | Siemens Aktiengesellschaft | Program randomization for cyber-attack resilient control in programmable logic controllers |
JP7046833B2 (ja) | 2016-01-21 | 2022-04-04 | セルックス・ダイアグノスティクス・インコーポレイテッド | 迅速な抗菌剤感受性試験のための方法 |
US20170209553A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Transderm, Inc. | Delivery of botulinum with microneedle arrays |
US11268124B2 (en) | 2016-01-25 | 2022-03-08 | Bio-Rad Europe Gmbh | Digital microbiology |
US11771752B2 (en) | 2016-03-09 | 2023-10-03 | Prime Bio, Inc. | Composition for oral or nasal delivery of tetanus, diphtheria, and pertussis vaccine alone or in combination using neurotoxin associated proteins |
CA3221941A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Spogen Biotech Inc. | Methods for promoting plant health using free enzymes and microorganisms that overexpress enzymes |
WO2017161181A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Spogen Biotech Inc. | Fusion proteins, recombinant bacteria, and exosporium fragments for animal health and aquaculture |
CA3020400A1 (en) | 2016-04-12 | 2017-10-19 | Illustris Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for topical application of compounds |
WO2017179775A1 (en) | 2016-04-12 | 2017-10-19 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
EP3448399A4 (en) | 2016-04-25 | 2020-05-13 | Ubiome, Inc. | SKIN CONDITION CHARACTERIZATION METHOD AND SYSTEM |
US20190183988A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-06-20 | Ipsen Biopharm Limited | Neurotoxin formulation |
EP3463307A4 (en) | 2016-06-03 | 2020-01-15 | Velicept Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF SOLABEGRON WITH MODIFIED RELEASE FOR SYMPTOMS OF THE LOWER URINARY PATHWAYS |
TWI737742B (zh) | 2016-06-22 | 2021-09-01 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用 |
KR102430878B1 (ko) | 2016-07-08 | 2022-08-09 | 메타볼릭 익스플로러 | 당 포스포트랜스퍼라제 시스템 (pts)을 코딩하는 유전자를 포함하는 미생물에 의한 관심 분자의 발효적 생산을 위한 방법 |
WO2018038585A1 (ko) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 주식회사 에이비바이오 | 보툴리눔 독소 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법 |
WO2018038301A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
KR102552356B1 (ko) | 2016-08-26 | 2023-07-07 | 에스케이 조인트 벤처스 | 보툴리눔 독소의 효능 증대를 위한 생분해성 폴리머 제제 |
US11554108B2 (en) | 2016-08-29 | 2023-01-17 | Xeropedix, Inc. | Methods and compositions for treating cutaneous fungal infections |
KR20240023684A (ko) * | 2016-09-13 | 2024-02-22 | 알레간 인코포레이티드 | 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물 |
KR102463881B1 (ko) | 2016-10-04 | 2022-11-07 | (주)메디톡스 | 보툴리눔 독소 함유 용액으로부터 보툴리눔 독소를 분리하는 방법 |
CN110035777A (zh) | 2016-10-26 | 2019-07-19 | Oxy溶液有限公司 | 制剂 |
WO2018083692A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-11 | Tamar Levin | Novel methods for modulating protein expression in microorganisms |
KR20220150408A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-10 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
US20180147357A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-05-31 | Amir Marashi | Delivery method for preparation and administration of pharmaceutical compositions |
US11040090B2 (en) | 2016-12-08 | 2021-06-22 | Prime Bio, Inc | Botulinum neurotoxin compositions |
WO2018112419A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | uBiome, Inc. | Method and system for characterizing diet-related conditions |
EP3558281A4 (en) | 2016-12-15 | 2020-07-08 | Sharon Anavi-Goffer | TREATMENT OF MENTAL DISORDERS, MOVEMENT AND BEHAVIOR |
WO2018125891A1 (en) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | IMB Inc. | Processing human milk for generating compositions of fortified human milk products |
CN108322936B (zh) | 2017-01-16 | 2023-06-02 | 中兴通讯股份有限公司 | 数据重传的方法及装置 |
WO2018136425A1 (en) | 2017-01-17 | 2018-07-26 | White Dog Labs, Inc. | Proteinic biomass preparation comprising a non-native organism of the clostridia class |
US20200121739A1 (en) | 2017-01-18 | 2020-04-23 | Evelo Biosciences, Inc. | Bacteria for treating cancer |
KR101744900B1 (ko) | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
KR101776659B1 (ko) | 2017-02-27 | 2017-09-11 | 주식회사 쿼드메디슨 | 마이크로 니들 및 이의 제조방법 |
US11642319B2 (en) | 2017-03-24 | 2023-05-09 | The Regents Of The University Of Colorado | Targeted nanogels for urinary bladder therapies |
JP2020516318A (ja) | 2017-04-17 | 2020-06-11 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 操作された共生細菌及び使用方法 |
JOP20190245A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-10-15 | Novartis Ag | أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط |
US11221337B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-01-11 | Immundiagnostik Ag | Method and test kit for the quantitative determination of biomarkers in fecal samples |
US11623000B2 (en) | 2017-05-24 | 2023-04-11 | Atgc Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating foot pain disease including botulinum toxin and hyaluronic acid, and foot pain disease treatment method using same |
CA3065542A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Allergan, Inc. | Botulinum neurotoxin for treatment of disorders associated with melanocyte hyperactivity and/or excess melanin |
FR3067928B1 (fr) | 2017-06-23 | 2020-02-28 | Fondation Mediterranee Infection | Procede de conservation d'un echantillon de bacteries |
AU2018290765A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-01-23 | Bonti, Inc. | Clostridial neurotoxin formulations and use |
AR112328A1 (es) | 2017-07-05 | 2019-10-16 | Evelo Biosciences Inc | Composiciones y métodos para tratamiento de cáncer usando bifidobacterium animalis ssp. lactis |
JP7208223B2 (ja) | 2017-08-14 | 2023-01-18 | プソマーゲン, インコーポレイテッド | 疾患関連マイクロバイオーム特徴解析プロセス |
US20210162026A1 (en) | 2017-08-28 | 2021-06-03 | Revance Therapeutics, Inc. | Transmucosal botulinum toxin compositions, kits, and methods for treating bladder disorders |
WO2019046529A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Aobiome Llc | MICROORGANISMS OXIDIZING AMMONIA FOR THE TREATMENT OF ERY FESSIER, ATHLETE'S FOOT, CONTACT DERMATITIS, PERSPIRATION AND BODY ODORS |
WO2019051204A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | SYNERGISTIC COMBINATION OF IL4, INTERFERON GAMMA AND INTERFERON ALPHA RECEPTOR AGENTS FOR USE IN THE TREATMENT OF OVARIAN CANCER |
JP2020533291A (ja) | 2017-09-08 | 2020-11-19 | エヴェロ バイオサイエンシズ,インコーポレーテッド | プレボテラ(Prevotella)由来の細胞外小胞 |
KR20200053531A (ko) | 2017-09-08 | 2020-05-18 | 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. | 박테리아 세포외 소포 |
BR112020005814A2 (pt) | 2017-10-03 | 2020-09-24 | Crititech, Inc. | administração local de partículas antineoplásicas em combinação com administração sistêmica de agentes imunoterapêuticos para o tratamento de câncer |
US10525111B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-01-07 | Hugel, Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
WO2019075452A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Evelo Biosciences, Inc. | IDENTIFICATION OF BACTERIA FOR CANCER THERAPY |
CN111683957A (zh) | 2017-11-13 | 2020-09-18 | 埃克斯特雷莫凯姆有限公司 | 作为用于生物分子的稳定剂的中性糖基化酰胺和双阴离子葡萄糖醛酸化的酸 |
EP3710023A1 (en) | 2017-11-14 | 2020-09-23 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating disease using a blautia strain |
US20210361560A1 (en) | 2017-11-22 | 2021-11-25 | Aobiome Llc | Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms |
WO2019104135A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Aobiome Llc | Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms |
WO2019118393A1 (en) | 2017-12-11 | 2019-06-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dry adjuvanted immune stimulating compositions and use thereof for mucosal administration |
CN108205008B (zh) | 2017-12-28 | 2020-04-21 | 深圳大学 | 一种基于有机光电化学晶体管的毒素传感器及其制备方法 |
JP7416722B2 (ja) | 2018-01-24 | 2024-01-17 | オムニゲン リサーチ エルエルシー | 動物への投与のためのバチルス菌の組み合わせ |
EP3746121A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating immune disorders using lachnospiraceae bacteria |
KR20200118100A (ko) | 2018-02-06 | 2020-10-14 | 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. | 베일로넬라 박테리아를 이용한 암 및 면역 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
EP3743079A1 (en) | 2018-02-06 | 2020-12-02 | Regen Lab SA | Cross-linked hyaluronic acids and combinations with prp/bmc |
KR102063475B1 (ko) | 2018-02-22 | 2020-01-09 | 주식회사 에이비바이오 | 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법 |
WO2019166514A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | C-Lecta Gmbh | Enzymatic in-situ fortification of food with functional carbohydrates |
WO2019178055A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Evelo Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles from burkholderia |
EP3766529A4 (en) | 2018-03-14 | 2022-03-23 | Beacon Medcare (HK) Limited | COMPOSITION FOR PURIFICATION OF BIOFLUIDS |
WO2019178487A2 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating disease using klebsiella quasipneumoniae subsp. similipneumoniae |
WO2019178494A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer and inflammation using tyzzerella nexilis |
EP3764988A4 (en) | 2018-03-15 | 2022-04-20 | Adepthera LLC | GEL-FORMING POLYPEPTIDES |
WO2019178490A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer and inflammation using klebsiella oxytoca |
US20190321427A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | G&S Laboratories, Inc. | Compositions to Treat Anal Fissures |
EP4295902A3 (en) | 2018-05-03 | 2024-06-19 | Crigasseni AG | Probiotic bacterial strains producing antimicrobial proteins and compositions comprising these for use in the treatment of clostridium difficile infection |
WO2019226599A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Alkalidx, Inc. | Diagnostics and treatments of anesthetic insensitive subjects |
US11464858B2 (en) | 2018-06-23 | 2022-10-11 | University Of Wyoming | Magnetic nanoparticle delivery system for pain therapy |
US20200108129A1 (en) | 2018-09-13 | 2020-04-09 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions |
-
2017
- 2017-09-13 KR KR1020247004403A patent/KR20240023684A/ko not_active Application Discontinuation
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