TW202400122A - 肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生之用途、以及降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明大致有關於將肉毒桿菌毒素以特定使用劑量與注射方式用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途。具體而言，肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以11 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.07 ml至0.12 ml的體積施用於主體的皮膚中。此外，本發明係有關於使用特定使用劑量與注射方式以降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生的方法。
Description
本發明大致有關於將肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)以特定給藥方案(dosing regimens)與注射方式(injection schemes)用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂(sebum)產生之用途。具體而言，肉毒桿菌毒素以皮內注射(intradermal injection)的方式以11 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.07 ml至0.12 ml的體積施用於主體的皮膚中。此外，本發明係有關於使用特定給藥方案與注射方式以降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生的方法。
近年來，使用肉毒桿菌毒素不僅減少皺紋，還可改善皮膚品質的整體性方法已變得愈來愈流行。此外，「自拍文化」使得更多人，特別是年輕人，渴望擁有健康的皮膚。良好的皮膚品質被認為是健康與未受損的皮膚，其和年輕與有吸引力的外觀有關。
肉毒桿菌毒素的基本機制是藉由抑制突觸前乙醯膽鹼的胞吐作用(exocytosis)以使肌肉麻痺，它被廣泛地用於多種美容與治療應用中。最近，已發現肉毒桿菌毒素的皮內注射可藉由減少臉部鬆弛、縮短下頜長度（導致臉部拉提效果）、減少皮脂分泌與降低臉部毛孔的數量與密度來有效改善皮膚品質。這些效果可歸因於豎毛肌麻痺（毛孔尺寸降低）、抑制乙醯膽鹼釋放（皮脂分泌減少）、以及影響臉部肌肉的表層（請見，例如Park等人，Drugs Dermatol. 2021; 20(1):49-54; Li et al., J. Dermatol. Sci. 2013; 72:116-22）。
皮內注射肉毒桿菌毒素的多種不同方法是本技術領域已知的。這些方法的其中一種是"mesobotox"或"microbotox"法，這種方法使用超稀釋(hyperdiluted)的肉毒桿菌毒素（濃度小於10 U/ml）進行注射。皮內地施用少量（20
L及更少），每一臉頰至少15個注射點、每個前額至少20個注射點、及沿著下頜的輪廓／在臉的下部至少20至30次注射（Wu WTL. Facial rejuvenation without facelifts - personal strategies. Paper presented at: Regional Conference, in Dermatol. Laser and Facial Cosm. Surg. 2002; September 13-15, 2002; Hong Kong）。通常，這會導致超過100個注射點而帶給患者不必要的疼痛，並造成注射者不適與浪費時間。
文獻中描述的另一技術是Calvani等人發表的"SINB"技術（表層注射針刺肉毒桿菌(Superficial Injection Needling Botulinum)）（Plast. Surg., 2019; 27(2):156-161）。其包含真皮注射微劑量的肉毒桿菌毒素，並非使用傳統的注射器，而是藉由電子裝置進行由多個微滴組成的針刺技術。目的是減少汗水和皮脂腺活動，以改善皮膚紋理。再配製量(reconstitution volume)和之前描述的"mesobotox"或"microbotox"法不同，因為所得的濃度並非超稀釋而是濃度高的（＞ 60 U/ml）。
關於專門針對改善毛孔粗大和皮脂過度產生的皮內治療，許多出版物在再配製體積和劑量上提供不同的、有時甚至是矛盾的數據。推薦的再配製量從每100 U小瓶(vial)的肉毒桿菌毒素A型（BoNT/A）搭配5 ml鹽溶液，從而得到20 U/ml之濃度（請見，例如Park等人，supra, and Shah, A. R., J. Drugs Dermatol. 2008; 7(9):847-850），到每300 U小瓶的BoNT/A搭配3 ml鹽溶液，從而得到100 U/ml之濃度（請見Rose and Goldberg (2012), Dermatol. Surg, 2012; 39:443-448）。具體而言，Park等人（supra）以5 ml鹽溶液稀釋100 U的BoNT/A並在臉上進行74個點的皮內注射（側臉(lateral face)、前內側頰(anterior medial cheek)、下頜腺(mandibular line)與降口角肌(depressor anguli oris; DAO)），使用31G針，每一次治療總劑量92 U。
Min等人（Aesthet. Surg. J., 2015; 35(5):600-610）提出使用每100 U小瓶配2.5 ml的較低再配製體積，從而得到包含40 U/ml的濃度更高溶液。Min等人更建議在分布於前額中間的五個標準部位的多個注射點使用較大的注射量（每一注射點250
L或甚至500
L）。其他作者提出每一注射點注射包含2 U的BoNT/A的100
L的鹽水，並推薦多個注射之間間隔1 cm（Shah, supra; Li et al., supra; Sayed et al., J. Dermatol. Treat. 2021, 32(7):771-777）。
此外，WO 2004/016763 A2涉及以肉毒桿菌毒素治療全泌腺功能失調，包含藉由肉毒桿菌毒素之皮內注射來降低皮脂過度產生與毛孔尺寸。其揭露將BoNT/A與 BoNT/B注入前額、及將BoNT/B注入眉毛、前額、鼻子與法令紋(nasolabial folds)的皮膚來治療皮脂過度產生。然而，其並未提供關於治療毛孔粗大與皮脂過度產生的再配製量、注射劑量／體積、及注射方式的明確指示。
先前技術中的皮膚毛孔尺寸粗大與皮脂過度產生之治療有許多缺點。超稀釋法（使用較高的再配製比例，以得到濃度較低的溶液）造成效果較不明顯且持續時間不長，從而導致更加頻繁地前往醫事人員診所就診且使患者滿意度降低。相反地，濃度更高的劑量似乎未提供任何額外的效力（Shah, supra），反而可能需要增加注射點的數量，可能導致不良事件(adverse events)增加。
此外，如同Sapra等人所述（J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2017; 10(2):34-44），注射方案缺乏標準化（即基於患者個人需求進行治療，使用既未被控制也未標準化的治療量）可能導致不利影響。因此，有需要關於治療皮膚毛孔粗大與皮脂過度產生的再配製量、注射劑量與體積、及注射方式的明確指引。
而且，除了讓注射者與患者皆感到不快的功效缺乏之外，將肉毒桿菌毒素A用於美容方面適應症的主要問題在於移動／擴散至非預期肌肉之風險。因此，通常會希望給藥方案與注射方式不會造成接受治療的真皮層下的肌肉層中發生多餘的毒素擴散。
因此，本技術領域持續需要可降低皮膚毛孔尺寸及皮脂產生之治療，其可克服現有技術之缺點、安全且提供高度令人滿意的美容效果。
［本發明之目的］
本發明之目的在於提供既有效且安全的改良的肉毒桿菌毒素治療，用以降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生。
本發明提供施用肉毒桿菌毒素以降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之特定給藥方案與注射方式。提出的給藥方案，可選地結合提出的注射方式，可使臉部的上2/3部位的皮膚具有均衡與協調的外觀，可提升患者滿意度而不會增加副作用。更具體地，相對高的劑量將可延長效果持續時間，從而提升患者的便利性與滿意度，且相對高的量可引起達成所需療效必須的一定程度的擴散。
在第一方面，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以11 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.07 ml至0.12 ml的體積施用於主體的皮膚中。
優選地，肉毒桿菌毒素以16 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.115 ml的體積施用。注射方式優選地包含以7至15個注射點以皮內注射的方式施用於前額，優選係為11至13個注射點，前額包含眉間區域(glabellar area)，且以6至12個注射點以皮內注射的方式施用於每一臉頰，優選係為9個注射點，其中臉頰上多個注射點之間的距離係為0.9 cm至1.5 cm，前額上多個注射點之間的距離係為1.7 cm至2.3 cm，前額包含眉間區域。
在第二方面，本發明係有關於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生的方法，方法包含以皮內注射的方式以11 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.07 ml至0.12 ml的體積將肉毒桿菌毒素施用於主體的皮膚中。
隨附之附屬項、及以下實施方式結合其提供的多個示例與附圖列舉出多個優選實施例。
根據本發明使用的特定給藥方案，可選地結合特定注射方式，可得到安全且有效的治療，並具有可靠的療效與預期的結果。藉由減少毒素擴散至鄰近肌肉中可提升治療安全性，從而減少相關不良事件發生於臉部的可能性，例如笑容不對稱、眉毛及/或眼瞼下垂。同時，由於施用相對大量，擴散仍足以達成所需療效。
此外，相對高的劑量將會延長效果持續時間，從而增加患者的便利性與滿意度。而且，由於此處使用的特定給藥方案與注射方式涉及較少的注射點與每一注射點較高的注射量，可降低注射疼痛，從而進一步提升患者的滿意度。因此，本發明提供有效與安全的治療以降低（粗大的）皮膚毛孔尺寸及/或（過度的）皮脂產生，且可使臉部的上2/3部位的皮膚具有均衡與協調的外觀，可提升患者滿意度。
如此處使用的術語「皮膚毛孔尺寸」代表被毛孔影響的面積（即感興趣區域中毛孔佔據的面積，例如以mm
2表示）、以及因為毛孔是三維的可代表毛孔體積（即由於所選區域中存在毛孔所致的皮膚凹陷的總體積，例如以mm
3表示）。因此，在本發明的架構內，被毛孔影響的面積與毛孔體積降低。相反的，術語「毛孔計數(pore count)」或「毛孔數(pore number)」代表預先定義的面積中測得的個別毛孔數量，以數字表示。在語句「使用肉毒桿菌毒素以降低皮膚毛孔尺寸」中的術語「皮膚毛孔尺寸」優選地和粗大的皮膚毛孔尺寸有關。
在本發明意義內的術語「粗大的皮膚毛孔尺寸」可定義為在特定區域中比相應皮膚毛孔體積高至少20%、優選地至少25%、更優選地至少30%或至少35%、且最優選地至少40%或至少50%的皮膚毛孔體積，特定區域尤其是在臉頰與前額區域，相應皮膚毛孔體積是對正常（平均）主體進行測量而得。針對臉頰，當測量直徑介於0.1 mm和1.0 mm之間的皮膚毛孔（即偵測皮膚毛孔）時，假設正常主體每183 mm
2（13.5 mm x 13.5 mm）的臉頰面積中的皮膚毛孔體積是1.25 mm
3，粗大的毛孔尺寸可定義為每183 mm
2（13.5 mm x 13.5 mm）的臉頰面積中的皮膚毛孔體積
1.50 mm
3、優選地每183 mm
2的臉頰面積中的皮膚毛孔體積
1.56 mm
3、更優選地每183 mm
2的臉頰面積中的皮膚毛孔體積
1.63 mm
3或
1.69 mm
3、且最優選地每183 mm
2的臉頰面積中的皮膚毛孔體積
1.75 mm
3或
1.88 mm
3。
對於皮膚毛孔測量，最好使用相機以獲得影像，並使用對應軟體以分析皮膚，尤其是Antera 3D影像系統（Miravex Limited, Dublin, Ireland）。如此處使用的術語「Antera 3D影像系統」和術語「Antera 3D相機」同義，且旨在代表Miravex Ltd.（Dublin, Ireland）的用以分析皮膚的相機與軟體分析系統。可應用多種不同的濾鏡定義截圖以進行皮膚特徵的偵測，例如皮膚毛孔體積與面積。小濾鏡偵測直徑介於0.1 mm和0.5 mm之間的毛孔，中濾鏡測量直徑介於0.1 mm和1.0 mm之間的毛孔，且大濾鏡測量直徑介於0.1 mm和1.5 mm之間的毛孔。在本發明中，使用具有中濾鏡的Antera 3D相機進行測量是優選的。
針對前額，此處假設正常主體每183 mm
2（13.5 mm x 13.5 mm）的前額面積的皮膚毛孔體積是1.15 mm
3。因此，當測量直徑介於0.1 mm和1.0 mm之間的皮膚毛孔（即偵測皮膚毛孔）時，粗大的毛孔尺寸（即高至少20%、優選地至少25%、更優選地至少30%或至少35%、且最優選地至少40%或至少50%）可定義為每183 mm
2（13.5 mm x 13.5 mm）的前額面積中的皮膚毛孔體積
1.38 mm
3、優選地每183 mm
2的前額面積中的皮膚毛孔體積
1.44 mm
3、更優選地每183 mm
2的前額面積中的皮膚毛孔體積
1.50 mm
3或
1.55 mm
3、且最優選地每183 mm
2的前額面積中的皮膚毛孔體積
1.61 mm
3或
1.73 mm
3。
替代地，或者除了上述關於特定區域的皮膚毛孔體積的定義之外，在本發明意義內的術語「粗大的皮膚毛孔尺寸」還可定義為（雖然沒有那麼優選）可定義為在特定區域中比被毛孔影響的相應面積高至少20%、優選地至少25%、更優選地至少30%或至少35%、且最優選地至少40%或至少50%的被毛孔影響的面積（在特定區域中毛孔佔據的面積），特定區域尤其是在臉頰與前額區域，被毛孔影響的相應面積是對正常（平均）主體進行測量而得。針對臉頰，當測量直徑介於0.1 mm和1.0 mm之間的皮膚毛孔（即偵測皮膚毛孔）時，假設正常主體每183 mm
2（13.5 mm x 13.5 mm）的臉頰面積中被毛孔影響的面積是36.6 mm
2，增大的被毛孔影響的面積可定義為每183 mm
2（13.5 mm x 13.5 mm）的臉頰面積中被毛孔影響的面積
43.9 mm
2、優選地每183 mm
2的臉頰面積中被毛孔影響的面積
45.8 mm
2、更優選地每183 mm
2的臉頰面積中被毛孔影響的面積
47.6 mm
2或
49.4 mm
2、且最優選地每183 mm
2的臉頰面積中被毛孔影響的面積
51.2 mm
2或
54.9 mm
2。
針對前額，此處假設正常主體每183 mm
2（13.5 mm x 13.5 mm）的前額面積中被毛孔影響的面積是33.7 mm
2。因此，當測量直徑介於0.1 mm和1.0 mm之間的皮膚毛孔（即偵測皮膚毛孔）時，增大的毛孔尺寸（即高至少20%、優選地至少25%、更優選地至少30%或至少35%、且最優選地至少40%或至少50%）亦可定義為每183 mm
2（13.5 mm x 13.5 mm）的前額面積中被毛孔影響的面積
40.4 mm
2、優選地每183 mm
2的前額面積中被毛孔影響的面積
42.1 mm
2、更優選地每183 mm
2的前額面積中被毛孔影響的面積積
43.8 mm
2或
45.5 mm
2、且最優選地每183 mm
2的前額面積中被毛孔影響的面積
47.2 mm
2或 ≥ 50.6 mm
2。
如此處使用的術語「皮膚毛孔」或「毛孔」旨在代表皮膚表面的凹陷，皮膚表面的凹陷典型地具有圓形。皮膚毛孔具有相對較大的尺寸且肉眼可見。在本發明意義內的皮膚毛孔可定義為具有250
m至1000
m及以上的尺寸，形成0.05 mm
2至0.8 mm
2及以上的表面積，假設其具有圓形。從巨觀的角度來看，皮膚毛孔通常表現為微小的比色槽，使皮膚微地形具有類似「高爾夫球」的樣子。根據本發明之「皮膚毛孔」並非來自外泌汗腺開口或孔，來自外泌汗腺開口或孔具有較小的尺寸。
如此處使用的術語「皮脂產生」代表產生皮脂導致皮膚上有一定程度（或數量）的皮脂（例如以
g/cm
2表示）。優選地，此處使用的術語「皮脂產生」代表「臉部皮脂產生」。如此處使用的術語「皮脂」代表油狀、蠟狀物質，通常包含三酸甘油酯(triglycerides)、蠟酯(wax esters)、鯊烯(squalene)與皮脂腺產生的其他物質。
皮脂以各種方式維持皮膚健康，例如其有助於保持皮膚的水分並保護皮膚免受例如細菌與真菌等潛在有害病原體侵犯。然而，過度產生或過量生產皮脂可能導致油性皮膚。具有油性皮膚的人可能會注意到他們的毛孔看起來較大，且他們的皮膚看起來油膩或油亮。從而，在語句「用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生」中如此處使用的術語「皮脂產生」可代表「皮脂過度產生」。
優選地，如此處使用的術語「皮脂過度產生」可定義為在室溫條件下（例如20
與40-60%的相對溼度）以皮脂計（例如Sebumeter® SM 815, Courage+Khazaka）測得前額、T字部位與頭皮的皮脂量＞ 180
g/cm
2，頭髮的皮脂量＞ 100
g/cm
2，臉頰、眼瞼與太陽穴(temple)的皮脂量＞ 150
g/cm
2，嘴角的皮脂量＞ 130
g/cm
2。為了計算整個前額的皮脂絕對量，前額測得之單位為
g/cm
2的數值可乘上78 cm
2，因為典型的前額是6 cm x 13 cm。
根據本發明之肉毒桿菌毒素用於降低皮脂產生之用途優選地有關於純粹美容的（美學的）用途，例如有關於治療皮脂產生增加或過度而導致外觀不佳的健康主體，而和醫療狀況或疾病無關。換言之，肉毒桿菌毒素用於降低皮脂產生之用途係為美容用途以改善（「健康」）主體的皮膚品質而非治療皮膚疾病。具體而言，根據本發明之肉毒桿菌毒素用於「降低皮脂產生」之用途優選地排除涉及皮脂的醫療狀況或疾病，尤其是痤瘡(acne)、皮脂腺增生(sebaceous hyperplasia)、皮脂腺囊腫(steatocystoma)（單純性、多發性）、皮脂瘤(sebaceoma)（皮脂腺上皮瘤(sebaceous epithelioma)、腺瘤(adenoma)、上皮細胞癌(carcinoma)）、及脂漏性皮膚炎(seborrheic dermatitis)。
如此處使用的術語「前額」代表下邊界由眶上脊表示、上邊界是髮際線、橫向邊界由顳脊表示的臉部區域。此外，如此處使用的術語「臉頰」優選地代表中間臉部區域，中間臉部區域包含臉頰的前與內部（鼻唇與口頰次單元）。
如此處使用的術語「主體」不受特別限制，且特別代表有需要接受美容治療的人類，特別是在臉部，更特別是在臉部的上2/3部位。在本發明的範圍中，「主體」可和「患者」交替使用。優選地，如此處使用的術語「主體」有關於具有如此處定義之粗大皮膚毛孔尺寸及/或皮脂過度產生的主體。特別優選地，在本發明的範圍中的主體係為具有粗大毛孔尺寸的人類，粗大毛孔尺寸對應於研究者的SASSQ（皮膚品質科學評估量表）的至少3分。
在本發明的意義內，沒有小數位值的數值應理解為包含一或更多個小數位值的所有數值，其可用一般四捨五入規則來使數值沒有小數位值。例如，數值3包含2.5或2.50（其可四捨五入為3）、及3.4或3.49（其可四捨五入為3）、及所有介於之間的數字。關於範圍的端點亦可應用相同的規則，即範圍3至5可代表，例如2.5～3.4至4.5～5.4。可預期的是，本文揭露的每一數值、範圍的端點中的一或兩者，優選係為兩者，若這些數值沒有小數位值，其可以是（或被取代為）具有0的小數位值的數值，例如4可以是4.0。
如此處使用的術語「肉毒桿菌毒素」不受特別限制，且包含任意血清型的肉毒桿菌毒素（BoNT/A-H），優選係為血清型A與B，其可包含或不包含複合蛋白(complexing proteins)。因此，本發明內的術語「肉毒桿菌毒素」包含毒素複合物(toxin complex)，毒素複合物包含150 kDa的肉毒桿菌神經毒素與複合蛋白（例如500-900 kDa的肉毒桿菌毒素複合物）；或者，本發明內的術語「肉毒桿菌毒素」包含150 kDa的神經毒素且不含複合蛋白。在本發明的範圍中，肉毒桿菌毒素優選係為不含複合蛋白的150 kDa的神經毒素，尤其是血清型A。
和術語「包括」與「含有」相似的術語「包含」及其任意變化型態，例如複數型態的「包含」、「包括」與「含有」，旨在表示非排他性的包含，因此製程、方法、方法界定產物、組成物或配方包含、包括或含有一元件或元件列表並不代表只包含這些元件，其還可包含用於製程、方法、方法界定產物、組成物或配方的沒有明確列出的其他元件。另外，在本發明的架構內，每一術語「包含」、「包括」、「含有」及其任意變化型態可被取代為「由…組成」及其任意變化型態，「由…組成」及其任意變化型態將被理解為表示排他性的包含所指元件。此外，除非此處另有指明或和上下文明顯矛盾，否則在本發明的範圍中使用的術語「一」與「該」與相似參考可被理解為涵蓋單數型態與複數型態且從而亦可表示「至少一」或「多於一」。
在第一方面，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以11 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.07 ml至0.12 ml的體積施用於主體的皮膚中。
肉毒桿菌毒素亦可以2 U/ml至19 U/ml、13 U/ml至19 U/ml、14 U/ml至19 U/ml、15 U/ml至19 U/ml、16 U/ml至19 U/ml、17 U/ml至19 U/ml、18 U/ml至19 U/ml、11 U/ml至18 U/ml、12 U/ml至18 U/ml、13 U/ml至18 U/ml、14 U/ml至18 U/ml、15 U/ml至18 U/ml、16 U/ml至18 U/ml、17 U/ml至18 U/ml、11 U/ml至17 U/ml、12 U/ml至17 U/ml、13 U/ml至17 U/ml、14 U/ml至17 U/ml、15 U/ml至17 U/ml、16 U/ml至17 U/ml、11 U/ml至16 U/ml、12 U/ml至16 U/ml、13 U/ml至16 U/ml、14 U/ml至16 U/ml、15 U/ml至16 U/ml、11 U/ml至15 U/ml、12 U/ml至15 U/ml、13 U/ml至15 U/ml、14 U/ml至15 U/ml、11 U/ml至14 U/ml、12 U/ml至14 U/ml、或13 U/ml至14 U/ml的濃度施用。
另外，肉毒桿菌毒素可以每一注射點0.08 ml至0.12 ml、0.09 ml至0.12 ml、0.10 ml至0.12 ml、0.11 ml至0.12 ml、0.07 ml至0.11 ml、0.08 ml至0.11 ml、0.09 ml至0.11 ml、0.10 ml至0.11 ml、0.07 ml至0.10 ml、0.08 ml至0.10 ml、0.09 ml至0.10 ml、0.07 ml至0.09 ml、或0.08 ml至0.09 ml的體積施用。
此外，肉毒桿菌毒素可以每一注射點1.4 U至1.9 U、1.5 U至1.9 U、1.6 U至1.9 U、1.7 U至1.9 U、1.8 U至1.9 U、1.4 U至1.8 U、1.5 U至1.8 U、1.6 U至1.8 U、1.7 U至1.8 U、1.4 U至1.7 U、or 1.5 U至1.7 U、1.5 U至1.6 U、或1.6 U至1.7 U的劑量施用。
在本發明的架構內，此處揭露的肉毒桿菌毒素的濃度範圍可結合此處揭露的肉毒桿菌毒素的體積、劑量或體積和劑量。
優選地，肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.075 ml至0.12 ml的體積施用；更佳地，肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.075 ml至0.115 ml的體積施用；最佳地，肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.115 ml的體積施用。
關於注射方式，肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式大致施用於主體的前額及/或兩邊臉頰，前額包含眉間區域。優選地，肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以30 U 至75 U、優選以35 U至65 U、更優選以40 U至60 U、且最優選以45 U至55 U的總劑量施用於前額及兩邊臉頰，前額包含眉間區域。
肉毒桿菌毒素以多個注射點以皮內注射的方式施用，例如12至75個注射點、優選為15至60個注射點、更優選為20至50個注射點、最優選為25至40個注射點，多個注射點分布於前額與兩邊臉頰，前額包含眉間區域。本發明特別優選的是，將肉毒桿菌毒素以7至15個注射點、優選為11至13個注射點以皮內注射的方式施用於前額，前額包含眉間區域，並將肉毒桿菌毒素以6至12個注射點、優選為9個注射點以皮內注射的方式施用於每一臉頰。
關於注射模式，臉頰的多個注射點優選地排列為使多個注射點之間的距離為0.9 cm至1.5 cm、更優選為1.0 cm至1.5 cm或1.1 cm至1.5 cm、最優選為1.2 cm至1.4 cm，前額的多個注射點優選地排列為使多個注射點之間的距離為1.7 cm至2.3 cm、優選為1.8 cm至2.2 cm、最優選為2 cm，前額包含眉間區域。在本發明意義內，除非另有指明，否則術語「距離」代表任意特定注射點和最接近此特定注射點的另一注射點之間的距離。可預期的是，在本發明中，臉頰上任意兩相鄰注射點之間的距離不超過1.6 cm至2.2 cm，前額上任意兩相鄰注射點之間的距離不超過2.4 cm至3.0 cm。
此外，根據特別優選的注射模式，肉毒桿菌毒素以9個注射點以皮內注射的方式施用於每一臉頰，並以7至15個注射點、優選為10至12個注射點或11至13個注射點以皮內注射的方式施用於前額，前額包含眉間區域，其中每一臉頰的9個注射點沿著三條水平線與三條垂直線排列，所述水平線與垂直線彼此相交以定義9個注射點。此外，特別優選地，前額的4個注射點位於第一水平線上，前額的5個注射點位於第二水平線上，第二水平線在第一水平線下方，且可選地其中1個注射點位於眉間區域，此注射模式可單獨使用或和臉頰的特別優選注射模式一起使用。
特別優選地，肉毒桿菌毒素以分布於前額的12個注射點進行注射，前額包含眉間區域，其中這些注射點中的4個注射點位於第一水平線上，這些注射點中的5個注射點位於第二水平線上，第二水平線在第一水平線下方，且這些注射點中的2個注射點位於左側與右側眼眶邊緣上方（優選係為在眼眶邊緣上方且和眼眶邊緣距離至少2 cm）、及位於所述4個注射點和5個注射點下方，這些注射點中的1個注射點位於眉間部位的中央。
如此處使用的術語「肉毒桿菌毒素」不受特別限制，且包含任意血清型的肉毒桿菌毒素（BoNT/A-H）。例如，肉毒桿菌毒素可為血清型A或B。優選地，肉毒桿菌毒素係為血清型A，更優選係為血清型A1（BoNT/A1），最優選係為梭狀肉毒桿菌(
Clostridium botulinum) Hall菌株產生的BoNT/A1。此外，如此處使用的術語「肉毒桿菌毒素（BT）」以及同義使用的術語「肉毒桿菌神經毒素（BoNT）」旨在代表純肉毒桿菌神經毒素及/或其任意複合物，即純肉毒桿菌神經毒素和複合蛋白的任意複合物（以「毒素複合物」表示）。優選地，肉毒桿菌毒素係為純肉毒桿菌神經毒素血清型A。
如此處使用的術語「純肉毒桿菌神經毒素」代表不含複合蛋白的肉毒桿菌神經毒素（有時亦以「神經毒素成分」表示），或更精確地說，代表不含神經毒素相關複合蛋白(neurotoxin-associated complexing proteins; NAPs)的肉毒桿菌神經毒素。純肉毒桿菌神經毒素是（活性）神經毒素多肽，其最終抑制抑制乙醯膽鹼釋放。其為由輕鏈(light chain)（LC；大約50 kDa）與重鏈(heavy chain)（HC；大約100 kDa）組成的雙鏈蛋白，輕鏈與重鏈透過二硫鍵連接在一起。因此，此處的活性神經毒素多肽亦可稱為「150 kDa神經毒素」、「梭狀肉毒桿菌神經毒素（150 kD）」或「神經毒素成分」。優選地，肉毒桿菌神經毒素是Xeomin
中含有的（純）肉毒桿菌神經毒素或者是Xeomin
。
如此處使用的術語「毒素複合物」代表神經毒素成分和一組複合蛋白（NAPs）的高分子量複合物，包含900 kDa、500 kDa、及300 kDa的梭狀肉毒桿菌A型毒素複合物。複合蛋白係為非毒性非紅血球凝血素(nontoxic nonhaemagglutinin; NTNHA)、以及在血清型A-D菌株中不同的紅血球凝血素(haemagglutinins; HAs)。例如，900 kDa的複合物被包含於onabotulinumtoxin A（Botox
/Vistabel
, Allergan, Inc., Irvine, CA, USA）中，且abobotulinumtoxin A（Dysport
, Azzalure
, Ipsen, Paris, France）、Alluzience®（lpsen/Galderma）與Innotox
（Medytox）包含毒素複合物作為活性劑。優選地，肉毒桿菌毒素是Xeomin
中含有的純肉毒桿菌神經毒素或者是Xeomin
，或是Botox
或Dysport
中含有的毒素複合物或者是Botox
或Dysport
。
肉毒桿菌毒素可以是可從細菌梭狀肉毒桿菌得到的天然神經毒素，或可以是任意其他肉毒桿菌毒素，例如可從包含重組技術與基因或化學改造等其他來源獲得的肉毒桿菌毒素。嵌合或基因改造肉毒桿菌毒素，即包含變異（包含取代、刪除與***）的肉毒桿菌毒素，亦可以術語「肉毒桿菌毒素」、「神經毒素成分」等涵蓋之。優選地，變異不會損及肉毒桿菌毒素的任何生物活性。然而，亦可使用變異來調控肉毒桿菌毒素的生物活性。本發明亦包含化學改造胺基酸的肉毒桿菌毒素，例如醣基化(glycosylated)、乙醯化(acetylated)或以其他方式改造的一或更多的胺基酸，其可能有利於毒素的吸收或穩定性。特別優選的是神經毒素成分之脂化。
在本發明中，劑量以生物單位表示，因為所使用的肉毒桿菌毒素可含有，例如百分比可變化的無活性毒素，其會影響整體蛋白質負載(load)但不會影響功效。在本發明的範圍內，使用小鼠生物分析(mouse bioassay; MBA)來決定肉毒桿菌毒素的生物效價(biological potency)。在對小鼠進行腹腔內注射後，MBA決定毒素/神經毒素的半數致死量(LD
50)，即能殺死一群小鼠中的50%的毒素/神經毒素的劑量。以此為基礎，如此處使用的1單位(U)毒素/神經毒素定義為小鼠的LD
50（1.0 LD
50= 1.0 U）。LD
50小鼠生物試驗係為用於肉毒桿菌毒素的各種生物、化學或免疫檢測方法中的黃金標準，且是本技術領域中具有通常知識者已知的（請見例如Pearce, L.B.; Borodic, G.E.; First, E.R.; MacCallum, R.D. Measurement of botulinum toxin activity: Evaluation of the lethality assay. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994, 128, 69-77）。
用以決定肉毒桿菌毒素的生物活性的另一有用的方法是基於細胞的效價分析，例如WO2009/114748、WO 2013/049508或WO 2014/207109中揭露的。此基於細胞的效價分析得到的活性結果對應於小鼠中得到的活性數值（即LD
50分析），因為使用LD
50參考標準來測定數值。
由於市售肉毒桿菌毒素製劑的製造商使用的LD
50測試不同，製造商為其市售肉毒桿菌毒素製劑標示的單位效價都是專屬的且不能輕易進行比較。因此，在本發明的架構內，以下提供的轉換率用以建立incobotulinumtoxinA（"INCO"；Xeomin
、Bocouture
；botulinum toxin serotype A，不含複合蛋白；Merz Pharmaceuticals GmbH）、onabotulinumtoxinA（"ONA"；Botox®、Vistabel
；血清型A肉毒桿菌毒素複合物；Allergan Inc.）、abobotulinumtoxinA（"ABO"；Dysport
、Azzalure
；血清型A肉毒桿菌毒素複合物；Medicis Pharmaceutical Corp., Galderma Lab.）、rimabotulinumtoxinB（"RIM"；Myobloc
、NeuroBloc
；肉毒桿菌毒素血清型B；Solstice Neurosciences Inc.）、及PurTox
（"TBD"；肉毒桿菌毒素血清型A；Mentor Worldwide LLC）的比較效價(comparative potencies)。此處使用的ONA和INCO的轉換率是1:1。ONA/INCO:ABO的轉換率是1:2.5。ONA/INCO:RIM的轉換率是1:50，且ONA/INCO:TBD的轉換率是1:1.5。而且與優選地，在本發明的範圍內，1 U的INCO（Xeomin
）與1 U的onabotulinumtoxinA （"ONA"；Botox
）應被視為對應小鼠的LD50（1.0 LD
50）或1 U，如上述方法測量。
一般來說，本發明使用的肉毒桿菌毒素係為液體組成物的形式。液體組成物可依據所需應用而採用本技術領域中已知的各種技術調製。可提供為即用型(ready-to-use)液體製劑或冷凍乾燥粉末的形式，冷凍乾燥粉末在使用前通常以生理鹽水進行再配製。優選地，本發明中使用的肉毒桿菌毒素係為水溶液的形式，更優選係為鹽溶液或生理鹽水溶液，且最優選係為磷酸鹽緩衝生理鹽水溶液(phosphate buffered physiological saline solution)。水溶液還可包含一或更多的藥學上可接受物質。合適的藥學上可接受物質包含那些本技術領域中廣為人知的物質，請見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania。
尤其，水性肉毒桿菌毒素溶液或組成物可包含其他載劑或非毒性、非治療性、非免疫性穩定劑等。從而，水性肉毒桿菌毒素組成物可包含甘油、蛋白質穩定劑（HSA）或非蛋白質穩定劑，例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone; PVP)、玻尿酸(hyaluronic acid)或游離胺基酸，游離胺基酸例如甲硫胺酸(methionine)或組胺酸(histidine)。在一方面中，其可不包含胺基酸。在一方面中，其可不包含穩定胜肽(stabilizing peptides)（例如，由5至50個胺基酸、10至40個胺基酸、或15至30個胺基酸所組成）。在一方面中，合適的非蛋白質穩定劑揭露於WO 2005/007185或WO 2006/020208中。肉毒桿菌毒素組成物亦可包含非離子型或離子型介面活性劑，例如聚山梨醇酯(polysorbate)或泊洛沙姆(poloxamer)。包含根據本發明之肉毒桿菌毒素的HAS穩定製劑之合適配方例如揭露於US 8,398,998 B2中。
優選地，本發明中使用的肉毒桿菌毒素係為包含氯化鈉（NaCl）的水溶液的形式，更優選是生理鹽水溶液（即包含生理濃度的氯化鈉的溶液，例如約9 g/l的NaCl）的形式，其中水性肉毒桿菌毒素溶液包含(i) 無其他賦型劑（除了NaCl之外）、(ii) 人血清白蛋白(human serum albumin; HSA)與糖，尤其是單醣或雙醣、(iii) 人血清白蛋白與乳糖、(iv) 人血清白蛋白與蔗糖、(v) 單醣及/或雙醣（例如乳糖及/或蔗糖）、(vi) 無緩衝劑、(vii) 無單胺基酸、(viii) 無人血清白蛋白、氯化鈉與乳糖，或者無人血清白蛋白、氯化鈉與蔗糖、或(ix) 無人血清白蛋白與氯化鈉、或者(i)至(ix)的任意組合。
在一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以14 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以14 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以14 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積施用於主體的皮膚中。
在更優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積施用於主體的皮膚中。
在又更優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積施用於主體的皮膚中。
在再更優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積施用於主體的皮膚中。
在又再更優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至17 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至17 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積施用於主體的皮膚中。在另一優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至17 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積施用於主體的皮膚中。
在特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以14 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以14 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以14 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積與1.4 U至1.8 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.8 U，劑量更優選為1.6至1.8 U。
在更特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。
在又更特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積與1.4 U至1.8 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.8 U，劑量更優選為1.6至1.8 U。
在再更特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至18 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積與1.4 U至1.8 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.8 U，劑量更優選為1.6至1.8 U。
在又再更特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至17 U/ml的濃度與每一注射點0.08 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至17 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.11 ml的體積與1.4 U至1.9 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.9 U，劑量更優選為1.5至1.8 U。在另一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16 U/ml至17 U/ml的濃度與每一注射點0.09 ml至0.10 ml的體積與1.4 U至1.7 U的劑量施用於主體的皮膚中，劑量優選為1.5 U至1.7 U，劑量更優選為1.6至1.7 U。
在又一特別優選實施例中，本發明係有關於肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以16.67 U/ml的濃度與每一注射點0.10 ml的體積與1.67 U的劑量施用於主體的皮膚中。
此外，可預期的是，尤其是有關於前面11段中描述的優選與特別優選實施例，肉毒桿菌毒素優選地以皮內注射的方式施用於主體的前額及/或兩邊臉頰，優選地施用於主體的兩邊臉頰與前額，前額包含眉間區域。此外，如果肉毒桿菌毒素優選地以皮內注射的方式施用於兩邊臉頰與前額（前額包含眉間區域），施用的肉毒桿菌毒素的總劑量優選為30 U至75 U或35 U至65 U，更優選為40 U至60 U，且最優選為45 U至55 U。
在第二方面，本發明係有關於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生的方法，方法包含以皮內注射的方式以11 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.07 ml至0.12 ml的體積將肉毒桿菌毒素施用於主體的皮膚中。
此治療方法可用於純粹美學目的，即用於改善某些皮膚品質屬性以改善皮膚整體視覺上的外觀。
根據本發明之第二方面的方法密切有關於根據本發明之第一方面的用途。從而，此處提供的和根據本發明之第一方面的用途有關的所有定義、解釋、益處等可同等地應用於根據本發明之第二方面的方法。
根據本發明之第二方面的方法密切有關於根據本發明之第一方面的用途。從而，此處提供的和根據本發明之第一方面的用途有關的所有定義、解釋、益處等可同等地應用於根據本發明之第二方面的方法。
［示例］
［示例1］根據本發明之給藥方案與注射方式
用以降低粗大的皮膚毛孔尺寸及/或皮脂過度產生的特別優選的治療方案（即給藥方案與注射方式）涉及100 U小瓶（例如NT 201（Xeomin
））搭配6 ml鹽水（例如0.9% w/v NaCl溶液）之再配製，得到濃度16.67 U/ml。或者，50 U小瓶可和3 ml鹽水進行再配製。
接著，16.67 U/ml的再配製肉毒桿菌毒素製劑以分布於主體的前額與兩邊臉頰的30個注射點進行皮內注射，注射點分布如下：12個注射點在前額（每一注射點100
l/1.67 U），且9個注射點在每一臉頰（總共18個注射點；每一注射點100
l/1.67U）。注射模式如第1圖所示。
從圖式可以看出，前額的多個注射點之間的距離約為2 cm，臉頰區域的多個注射點之間的距離約為1 cm至1.5 cm（取決於患者頭部的臉部特徵、表面積與尺寸）。可使用任何合適的注射裝置，例如配備30G至33G針頭（例如32 G或33G針頭）的0.5-1.0 ml注射器，來進行皮內注射以施用肉毒桿菌毒素溶液。
所述再配製量、注射劑量／體積與注射方式的組合可有效治療臉部的上2/3部位的粗大的毛孔與皮脂過度產生，可提升患者滿意度而不會增加副作用。
［示例2］調查肉毒桿菌毒素在治療粗大的毛孔與皮脂過度產生方面的功效與安全性之研究
調查肉毒桿菌毒素在治療臉部的粗大的毛孔與皮脂過度產生方面的功效與安全性之典型研究描述如下。例如，總共30位受試者（男性或女性）被納入隨機、雙盲、有安慰劑對照(placebo-controlled)的研究中。主要的納入標準係為粗大的毛孔尺寸（例如至少在研究者的SASSQ（皮膚品質科學評估量表）上獲得高分，例如
3分），且前額是油性肌膚（例如，以皮脂測量法測得＞ 180
g/cm
2），年齡例如18-50歲或21-39歲。除此之外，在過去12個月內接受過肉毒桿菌毒素治療與其他臉部美容治療（例如雷射或超音波治療）的受試者並未被納入研究中。
總共30位受試者被隨機分為兩個不同的治療組，隨機分配比例例如2:1（肉毒桿菌毒素組：安慰劑組）。以皮內注射的方式將肉毒桿菌毒素（例如NT 201，incobotulinumtoxinA）的鹽水溶液（0.9%的氯化鈉）或安慰劑注入所有受試者的上臉部(upper face)，例如使用示例1所述的給藥方案與注射方式。安慰劑係為安慰劑溶液（0.9%的氯化鈉），其僅含有所使用的肉毒桿菌毒素的鹽水溶液之賦型劑（即蔗糖與人血清白蛋白，在使用NT 201的情況下）。
接著，追蹤所有隨機分配的受試者一段時間，例如90天（在第1天注射）。在基準線（第1天）決定功效變項，並定期追蹤功效變項，例如於第1週、第4週、第8週與第12週，以評估毛孔尺寸（例如在本研究中的毛孔體積）與皮脂產生的下降情況。此外，使用包含不良事件(Adverse Events; AEs)的安全性參數評估安全性，包含特別關注不良事件(AESIs)與嚴重不良事件(SAEs)。適合用於評估肉毒桿菌毒素在降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生方面的功效之具體功效變項說明如下。
＜毛孔體積＞毛孔體積是由於所選區域中存在毛孔所致的皮膚凹陷的總體積，以mm
3表示。在此研究中，使用相機獲得影像並使用對應軟體分析皮膚，以測量左邊和右邊臉頰區域以及前額從基準線至特定時間點，例如第4週，的毛孔體積的絕對變化（主要結果變項）。尤其，為了此目的，可使用Antera3D相機（Miravex Limited, Dublin, Ireland）與對應皮膚分析軟體（請見，例如Messaraa et al., Antera 3D capabilities for pore measurements, Skin Res. Technol. 2018; 24(4):606-613）。將相機直接放在皮膚上，不過度按壓並使用中等濾鏡(medium filter)，以對臉頰與前額區域進行三重測量(triplicate measurements)。在臉頰，分析900 mm
2（30x30 mm
2）的中央區域。在前額，分析全區，即3136 mm
2（56x56 mm
2）的區域。除了毛孔體積，還可評估與分析以下毛孔參數：毛孔數（在預定義區域偵測到的個別毛孔數量，以數字表示）、及被毛孔影響的面積（感興趣區域中毛孔佔據的面積，以mm
2表示）。
使用Antera 3D與中等濾鏡測量13.5 mm x 13.5 mm（183 mm
2）的中間臉頰區域，具有正常皮膚的受試者具有約1.25 mm
3的毛孔體積（且毛孔數約54）。假設具有粗大毛孔的受試者在相同區域（183 mm
2）的毛孔體積比數值1.25 mm
3多至少20%，粗大毛孔尺寸（毛孔體積）可定義為，例如每183 mm
2的臉頰區域毛孔尺寸（毛孔體積）
1.50 mm
3。考量如上述定義之臉頰評估區域涵蓋900 mm
2，使用Antera 3D與中等濾鏡測得之具有粗大毛孔的受試者在臉頰區域的基準線毛孔體積估計約為7.4 mm
3。
＜皮脂產生＞皮膚表面上的脂質層由皮脂腺產生的表皮脂質所組成。皮膚表面上的皮脂量是評估皮膚狀態的重要因子，且提供關於檢驗區域中的皮脂腺的數量與活性的資訊。在此研究中，使用皮脂計（例如Sebumeter
SM 815, Courage+Khazaka）以皮脂測量法測量前額中的皮脂量 [
g/cm
2] 的時間進程(time course)與相對於基準線的變化。為了此目標，以半透明塑膠片收集前額中線（請見第2圖）上，例如64 mm
2的測量區域中，的皮膚表面的皮脂，並以
g/cm
2表示數值。前額中線定義為距受試者的眉間約2 cm。前額的皮脂過度產生（油性皮膚）被定義為具有＞ 180
g/cm
2的數值。
＜皮脂組成＞使用本技術領域已知的質譜儀測量前額的皮脂組成的變化。分析以下脂質類別：三酸甘油酯、鯊烯、蠟酯、游離脂肪酸與膽固醇。為了皮脂組成分析，以皮脂吸收試紙（SebuFix, Courage+Khazaka）從前額的左側或右側的皮膚表面收集皮脂樣品，前額的左側或右側被定義為瞳孔中線(midpupillary line)上的前額中部。若在將試紙用於前額期間或將膠帶轉移至容器期間發生任何技術錯誤導致其無效，可使用另一試紙收集瞳孔中線上的前額中部的相反側（請見第2圖的皮脂測量位置）。將油脂檢測試紙用於前額10分鐘，並從約4 cm
2的區域收集皮脂。將油脂檢測試紙轉移至無菌容器中，可選地儲存於至少-20
中（最佳是-80
中），且接著使用質譜儀進行脂質體學(lipidomic)分析。
＜皮膚油性(skin oiliness)＞此外，使用SOS（皮膚油性量表(Skin Oiliness Scale)）決定皮膚油性。SOS是經過驗證的六點量表，其與皮脂計測量結果相關（Baumann et al., A Validated Questionnaire for Quantifying Skin Oiliness, J. Cosmet. Dermatol. Sci. Appl., 2014, 4, 78-84）。SOS通過問卷調查進行評估，以準確決定皮膚油性，並可用於篩選和增加納入研究的患者。在本研究中，SOS隨時間的變化由受試者評估。
＜受試者與研究者的SASSQ＞SASSQ（皮膚品質科學評估量表）係為直觀、標準化、科學的評估工具以測量人類皮膚的皮膚品質。在此研究中，受試者和研究者評估用於毛孔尺寸、皺紋、皮膚表面粗糙度、紅斑(erythema)和瑕疵的SASSQ之時間進程，並決定相對於基準線的變化。量表的五個影像等級顯示這些變化的老化過程的明顯嚴重性。量表的反應選項為：0表示沒有，1表示輕微，2表示中等，3表示劇烈，且4表示非常劇烈的變化。SASSQ將臉部分為11個臉部群（前額、眉間、右眼、左眼、左臉頰、鼻子、右臉頰、口周區(perioral area)、左下頜輪廓區、下巴區、右下頜輪廓區）。此研究中使用的臉部群可以是，例如前額、眉間、左臉頰、右臉頰。
＜研究者與受試者的GAIS＞GAIS（整體美學改善量表）係為平衡的7點選項的李克特量表（從-3至+3），其常用於美容醫學以在治療後評價外觀的整體美學改善。研究者與受試者使用GAIS從例如第1週開始，對毛孔外觀（尺寸與體積）及皮脂產生相較於基準線照片記錄的注射之前的狀態的美學改善個別進行整體評估。
＜FACE-Q＞FACE-Q
係為患者自述結果(patient-reported outcome; PRO)測量工具，其可用於從患者觀點測量面部醫美處理與產品之結果。每一FACE-Q
量表由一系列項目（或問題）組成，以評估感興趣的概念。患者對於項目的回應採用4點選項量表，且被要求回答時考慮他們的臉／臉部的外觀。量表的答案被加總並轉換為介於0至100分的分數。對於多數FACE-Q
量表，較高的分數代表較好的結果。以下FACE-Q問卷可用於此研究中：FACE-Q皮膚滿意度（臉部皮膚外觀）、FACE-Q臉部外觀滿意度（整張臉的外觀）、FACE-Q老化評估（受測者對於他／她的臉看起來的年齡的感受）、FACE-Q年齡評估視覺模擬量表（感知年齡與實際年齡的比較）、FACE-Q外觀相關的社會心理痛苦（外觀相關的痛苦）、及FACE-Q治療的早期生活影響（受測者在醫美處理後的感受如何）。
主要結果變項是相對於基準線的毛孔尺寸的改變，更具體係為毛孔體積。另一關鍵結果變項係為相對於基準線的皮脂產生減少量。數據的統計分析證明了毛孔體積與皮脂產生的顯著降低。
無
第1圖係繪示根據本發明之示例性注射模式以降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生；及
第2圖係繪示皮脂測量位置，圓形：皮脂計(sebumeter)測量，以實線表示的左邊方形：油脂檢測試紙(sebutape)測量，以虛線表示的右邊方形：備用油脂檢測試紙測量。
Claims (15)
- 一種肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及/或皮脂產生之用途，其中肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以11 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.07 ml至0.12 ml的體積施用於一主體的皮膚中。
- 如請求項1所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以13 U/ml至19 U/ml、14 U/ml至19 U/ml、15 U/ml至19 U/ml、16 U/ml至19 U/ml、14 U/ml至18 U/ml、15 U/ml至18 U/ml、或16 U/ml至18 U/ml的濃度施用。
- 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以每一注射點0.08 ml至0.12 ml、0.08 ml至0.11 ml、0.09 ml至0.12 ml、0.09 ml至0.11 ml、或0.10 ml至0.11 ml的體積施用。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以每一注射點1.4 U至1.9 U、1.5 U至1.9 U、1.6 U至1.9 U、1.5 U至1.8 U、或1.6 U至1.8 U的劑量施用。
- 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以15 U/ml 至19 U/ml的濃度與每一注射點0.075 ml至0.12 ml的體積施用。
- 如請求項1至請求項5中任一項所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式施用於該主體的前額及/或兩邊臉頰，該前額包含眉間區域。
- 如請求項1至請求項6中任一項所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以皮內注射的方式以30 U 至75 U、優選以35 U至65 U、更優選以40 U至60 U、且最優選以45 U至55 U的總劑量施用於前額及兩邊臉頰，該前額包含眉間區域。
- 如請求項1至請求項7中任一項所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以12至75個、優選以15至60個、更優選以20至50個、且最優選以25至40個注射點以皮內注射的方式施用，該些注射點分布於前額與兩邊臉頰，該前額包含眉間區域。
- 如請求項1至請求項8中任一項所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以7至15個、優選以11至13個注射點以皮內注射的方式施用於前額，該前額包含眉間區域，該肉毒桿菌毒素以6至12個、優選以9個注射點以皮內注射的方式施用於每一臉頰。
- 如請求項8或請求項9所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以9個注射點以皮內注射的方式施用於每一臉頰，且以7至15個注射點、優選以11至13個注射點以皮內注射的方式施用於前額，該前額包含眉間區域， 且其中每一前額的9個該注射點沿著三條水平線與三條垂直線排列，該些水平線與該些垂直線彼此相交以定義9個該注射點。
- 如請求項8至請求項10中任一項所述之用途，其中該前額的該些注射點中的4個該注射點位於一第一水平線上，該前額的該些注射點中的5個該注射點位於一第二水平線上，該第二水平線在該第一水平線下方，可選地該前額的該些注射點中的1個該注射點位於眉間區域。
- 如請求項8至請求項11中任一項所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素以12個分布於前額的注射點以皮內注射的方式施用，該前額包含眉間區域， 其中該前額的該些注射點中的4個該注射點位於一第一水平線上，該些注射點中的5個該注射點位於一第二水平線上，該第二水平線在該第一水平線下方，該些注射點中的2個該注射點位於左側與右側眼眶邊緣上方且在位於該第一水平線上的4個該注射點與位於該第二水平線上的5個該注射點下方，該些注射點中的1個該注射點位於眉間部位的中央。
- 如請求項1至請求項12中任一項所述之用途，其中該臉頰的該些注射點之間的一最短距離係為0.9 cm至1.5 cm，該前額的該些注射點之間的一最短距離係為1.7 cm至2.3 cm，該前額包含眉間區域。
- 如請求項1至請求項12中任一項所述之用途，其中該肉毒桿菌毒素係為150 kDa的肉毒桿菌神經毒素與複合蛋白的毒素複合物，或者該肉毒桿菌毒素係為不含複合蛋白的150 kDa的神經毒素之形式，及/或其中肉毒桿菌毒素係為血清型A或B。
- 一種降低皮膚毛孔及/或皮脂產生的方法，包含以皮內注射的方式將肉毒桿菌毒素施用於一主體的皮膚中，該肉毒桿菌毒素以11 U/ml至19 U/ml的濃度與每一注射點0.07 ml至0.12 ml的體積施用，該方法優選地以請求項2至請求項14中任一項所定義。
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