KR20090091075A - 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 - Google Patents

심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 Download PDF

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전성수
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김진욱
이영주
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Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획; 및 약리학적 활성성분으로 딜티아젬, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 딜티아젬과 아토르바스타틴의 방출 속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지하고, 2종의 약을 단회 투여함으로써 환자의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.
딜티아젬, 아토르바스타틴, 약제학적 제제, 시간차 투약

Description

심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제{Pharmaceutical Preparation for treating cardiovascular disease}
본 발명은 딜티아젬과 아토르바스타틴을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
고혈압이란 혈압이 정상 범위를 넘어 높게 유지됨에 따라 초래되는 병증으로, 일반적으로 수축기 혈압이 140mmHg이상이거나 확장기 혈압이 90mmHg 이상인 경우를 의미한다. 우리나라 성인의 5명중 1명이 그 대상일 정도로 발생빈도가 높은 만성 순환기계 질환이며, 그 발생 빈도는 전세계적으로 증가하고 있는 추세이다. 또한 고혈압은 중증도 이하의 환자에서도 외견상의 증상이 없음에도 불구하고 뇌졸증, 심부전, 관상동맥질환등 치명적인 합병증을 유발할 수 있기 때문에 보다 적극적인 환자의 관리와 치료가 요구되는 질환이다.
한편, 고지혈증은　필요　이상으로　많은　지방성분　물질이　혈액　내에　존재하면서　혈관벽에　쌓여　염증을　일으키고　그　결과　심혈관계질환을　일으키는　상태로, 일반 적으로 총콜레스테롤이 240mg/㎗을 넘거나 중성지방이 200mg/㎗ 이상인 경우를 의미한다. 이러한 고지혈증은 관상동맥 질환의 1차적 원인이 될 수 있으며, 고혈압의 증상을 악화시킬 수 있다.
이처럼 고지혈증으로 인한 동맥경화와 고혈압은 증상을 상호 악화시킬 수 있기 때문에, 고혈압 환자는 모두가 동맥경화와 고혈압을 동시에 치료받음으로써 질병의 악화를 막아야 한다는 것이 이미 알려져 있다.[Hypertens Res 2001; 24: 3-11, Hypertens Res 2003; 26: 1-36]. 이에, 혈압강하 효과를 나타내는 칼슘 채널 차단제와 콜레스테롤 합성 억제효과를 나타내는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용 투여하면 상승효과를 나타낸다는 임상 결과가 많이 발표되어 왔다.
이와 관련하여, 비디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제인 딜티아젬은 항압제일 뿐 아니라 스타틴계 지질저하제인 아토르바스타틴의 지질저하 작용을 높여주는 기능이 있고, 아토르바스타틴은 딜티아젬과의 상승작용을 통해 혈압강하 작용을 증가시키는 기능이 있다고 알려져 있다. 그러나 딜티아젬과 아토르바스타틴을 동시에 투여하면 딜티아젬은 아토르바스타틴이 간에서 활성화되기 위하여 필요로 하는 사이토크롬 P450 3A4의 생성을 억제한다. 이러한 이유 때문에, 두 가지 약물군을 동시에 복용하였을 때, 두 약물군 사이의 이 같은 상호작용으로 인해 약효가 감소하고 부작용이 증가할 수 있다.
좀 더 구체적으로 살펴보면 딜티아젬은 벤조티아제핀 계열의 약물로서 간에서 사이트크롬 P450(CYP450)에 의해 N-디메틸레이션을 거쳐 대사된다.　이렇게 생성된 딜티아젬의 대사산물 중에서 N-데스메틸딜티아젬(N-Desmethyl diltiazem)은 간 의 마이크로좀에서 cDNA에 의해 발현된 사이토크롬P450 3A4와 대사성 중간 복합체(metabolite intermediate complex)를 형성하여, 딜티아젬의 치료가 계속되는 동안 딜티아젬보다 강력하게 사이토크롬 P450 3A4의 생성을 억제한다[Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 282: 294~300, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1116~1125].
또한, 딜티아젬과 아토르바스타틴 동시투여는 소장 흡수가 빠른 딜티아젬이 먼저 간에 도달하고 사이토크롬 P450 효소의 유도를 억제하여, 뒤따라 간으로 들어오거나 동시에 들어오게 되는 아토르바스타틴의 상당 부분은 사이토크롬 P450 효소의 대사 작용을 받지 못하므로 혈중으로 필요 이상의 아토르바스타틴이 이행하게 되어 결국 근조직 내로 분포하는 약물 농도를 상승시켜 횡문근융해증과 같은 근 장애 또는 급성 간염을 유발시킬 수도 있다. [Ann Pharmacother. 2002; 36:1546-1549].
따라서, 본 발명자들은 단일제제의 동시투여나 병용투여로 인한 약물의 상호 길항 작용을 예방할 수 있는 보다 효과적인 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제를 개발하기 위해 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 병용 투여 시에 임상적인 치료 효과를 높이면서도 부작용을 줄일 수 있는 방출성이 제어된, 딜티아젬 및 아토르바스타틴 함유 약제학적 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴(atorvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 딜티아젬(diltiazem), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
이하에서, "아토르바스타틴"은 특별한 언급이 없는한 그의 라세미체, 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 것을 의미하며, "딜티아젬" 또한 특별한 언급이 없는 한 그의 라세미체, 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에 의한 제제는 두 활성성분간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 유용한 치료효과를 제공한다.
본 발명은 아토르바스타틴이 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 내의 아토르 바스타틴 총량의 85% 이상이 방출되는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명은 아토르바스타틴이 그 방출개시 후 30분 이내, 바람직하게는 15분 이내에 제제 내의 아토르바스타틴 총량의 80% 이상이 방출되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 딜티아젬이 아토르바스타틴 방출개시 후 1시간 이후에 방출이 개시되고, 24시간 내에 방출이 완료되는 것인 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명 제제에서, 딜티아젬은 아토르바스타틴 방출개시 후 2시간 이후에 방출이 개시되고, 24시간 내에 방출이 완료되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명은 딜티아젬이 아토르바스타틴 방출개시 후 5 시간 이내에 단위 제제 중 딜티아젬 총량의 20% 이하로 방출되는 것인 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제에서, 딜티아젬이 아토르바스타틴 방출 개시 후 5 시간 이내에 단위 제제 중 딜티아젬 총량의 10% 이하로 방출되는 것이 보다 바람직하다. 또한, 딜티아젬은 아토르바스타틴 방출개시 후 12시간 이내에 제제중 딜티아젬 총량의 70% 이상이 방출되는 것이 바람직하다.
본 발명은 딜티아젬이 아토르바스타틴 보다 2시간 내지 4시간 늦게 간에서 흡수되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
1. 선(先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미하며, 약리학적 활성성분인 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 아토르바스타틴은 그의 이성질체인 (R,R) 이성질체, (R,S) 이성질체, (S,S) 이성질체 또는 (S,R )이성질체와 이들의 라세미체를 포함한다.
본 발명의 제제에서, 선방출성 구획 중 활성성분인 아토르바스타틴은 성인(체중 65 ～ 75 kg의 성인 남자) 1일 기준으로 제제(전체 200 ~ 1200 mg) 중 1 ～ 160 mg, 바람직하기로는 10 ～ 80 mg 을 포함한다.
(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 안정화제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 첨가제는 아토르바스타틴 1중량부에 대하여, 0.1 ~ 300 중량부를 포함한다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 희석제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 결합제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그 네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서 안정화제는 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있다. 상기 알칼리금속의 염 및 알칼리토금속의 염은 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있 다.
2. 지연방출성 구획
본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 딜티아젬, 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2)방출제어물질 또는 (3)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (4) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 딜티아젬 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 딜티아젬은 그의 이성질체인 (R,R) 이성질체, (R,S) 이성질체, (S,S) 이성질체 또는 (S,R)이성질체와 이들의 라세미체를 포함한다.
지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 딜티아젬으로 약 10 ~ 500mg 포함될 수 있다.
(2) 방출제어물질
본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다. 바람직하게는 장용성 고분자 및 수불용성 중합체 중에서 선택된 1종 이상을 포함한다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 방출제어물질은 딜티아젬 1중량부에 대하여, 0.01 ~ 100 중량부를 포함한다. 방출제어물질이 0.01 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과 시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
여기서, 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 데구사, 독일), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 데구사, 독일), 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
여기서, 장용성 고분자는 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.08 중량부 ~ 0.4 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 지연시간이 목적한 시간 이상이 되어 유의적인 효과를 얻지 못하는 문제점이 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에 서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트,트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트,트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체가 보다 바람직하다.
여기서, 수불용성 중합체는 딜디티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 의미한다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테 아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
여기서, 소수성 화합물은 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 0.5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 시간차 방출성을 얻을 수 없고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 의미한다. 여기서 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 셀룰로오스 유도 체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, - 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 카르복시비닐폴리머는 카보머인 것이 바람직하다.
여기서, 친수성 고분자는 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.14~0.7 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 지연시간이 9시간 이상이 되어 유의적인 효과를 얻지 못하는 문제점이 있다.
본 발명의 제제에서, 방출제어물질은 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐아세테 이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노 에틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리 메틸 메타크릴레이트 에틸 아크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐폴리머, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스프탈레이트, 산화티탄 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
(3) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제
본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
여기서, 삼투압 조절제는 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 0.5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 시간차 방출성을 얻을 수 없고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.
본 발명에서, 반투과성막 코팅기제는 약제학적 제제의 코팅층에 배합되는 물질로서, 일부 성분은 통과시키지만 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용되는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성 코팅기제는 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 있다.
여기서, 반투과성막 코팅기제는 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
(4) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2) 방출제어물질 및 (3) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제로 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
예를 들어, 희석제로 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며; 결합제로 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
붕해제로는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
윤활제로 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는 라우릴황산나 트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제수, 에탄올이 바람직하다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 선방출성 구획을 이루는 과립 등과 지연방출성 구획을 이루는 과립 등에 선택적으로 첨가제를 후 혼합하여 타정한 것으로, 단일 정제 내에 선방출성 구획과 지연방출성 구획을 갖게 되어 각각 구획의 활성성분이 별도로 용출하게 되어 각각의 약효를 나타내게 되는 나정 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과, 이를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 아토르바스타틴이 먼저 용출되게 된다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.
또한, 본 발명의 약제학적제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과 성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.
상기 캡슐제의 지연방출성 구획으로 이루어진 정제는 삼투제를 정제 내부에 포함하고, 정제의 표면에 삼투성 반투막 코팅층을 갖는 삼투성 코팅정일 수 있다.
상기 캡슐제의 재질은 젤라틴, 숙시네이트 젤라틴, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 그 혼합물 중에서 선택된 하나일 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지 만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.
코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.
코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 저녁투여용인 본 발명에 의한 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 하루에 한 번 특히 저녁시간(17 ~ 22 내지 23시)에 복용함으로써, 각각의 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화할 수 있다. 일반적으로 고혈압, 고지혈증 환자의 치료에서 고려해야할 중요한 요소는 생체리듬이 다. 일례로 간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지고, 고혈압 질환자를 포함한 일반인의 혈압은 밤과 새벽 사이에 하강하고 기상 후 오전 중에 혈압이 상승하기 시작하여 일과시간 중(활동 중)에 최고조에 이르게 된다. 이러한 사실을 감안할 때, 본 발명의 제제를 저녁시간에 복용할 경우 선방출되는 아토바스타틴이 간 효소가 활성화 되는 시간대에 투여 되어 더 큰 지질 저하 효과를 보이고 지연방출되는 딜티아젬에 의해 새벽 이후의 혈압이 효과적으로 강하되어 새벽부터 오전 시간에 혈압을 균등하게 유지시켜 줄 수 있으므로 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하며 각각의 유효 성분의 효과를 최대화할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다.
상기 심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증등을 적용한다.
본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chrontherpeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 1 단계는 딜티아젬을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 딜티아젬을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 2 단계는 아토르바스타틴과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.
상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.
상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제3단계의 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조
제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.
[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 별도로 아토르바스타틴을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜　제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.
[다] 다층정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
[라] 유핵정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅 하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.
[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[바] 캡슐제(펠렛)의 제조
(1) 딜티아젬과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
(2)　아토르바스타틴과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 딜티아젬을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[사] 키트의 제조
제 1 단계에서 얻어진 딜티아젬 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 아토르바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.
본 발명의 제제는 딜티아젬과 아트로바스타틴의 병용 투여에 따른 상승효과를 제공하고, 제어 방출을 통해서 시간에 따른 개별 약물의 체내 흡수, 대사 및 작용 기전을 유도함으로써 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하여 각각의 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용, 예를 들어 근증에 대한 위험성은 최소화하는 효과가 있으며, 1일 1회 1정을 복용함으로써 환자의 복약 순응도를 더욱 높인 효과가 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
< 실시예 1> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 다층정의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출 층의 제조
표1에 나타낸 성분 및 함량으로 염산딜티아젬, 미결정셀롤로오스(AvicelPH, FMC Biopolymer, 미국), 포비돈(콜리돈30, D-Basf, 독일), 푸마르산(대정화금, 한국)을 35 호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합한 후 정제수(30mg)와 함께 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하여 연합하였다. 연합물을 익스트루더(EXDCS-100, Fuji Denki Kogyo Company, 일본)를 통하여 압출하고 압축물을 적당한 크기로 구형화하였다. 이 구형물을 온수 건조기를 이용하여 60℃로 건조하고 25체로 체과하여 비드를 제조하였다. 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HYPROMELLOSE, Shinetsu, 일본), 산화티탄(Kronos, 미국), 탈크(Nippon talc, 일본), 폴리소르베이트 80(덕산화학, 한국), 시메티콘 에멀젼(Polydimethylsiloxane 30%, Dow corning, 미국)을 혼합하고 폴리(메틸 메타크릴레이트 에틸 아크릴레이트) 공중합체(유드라짓 NE 30D, 데구사, 독일)를 넣어 코팅액을 제조하였다. 코팅액 제조가 완료된 후, 상기 비드를 유동층 코팅기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 투여하고 적당한 두께(약 0.05mm)로 코팅하였다. 코팅된 비드는 오븐에 45℃로 건조하고 건조 후 폴리메타크릴레이트 공중합체(유드라짓 L100, 데구사, 독일), 폴리 비닐 아세테이트/포비돈 혼합물 (콜리돈 SR, D-Basf, 독일), 스테아린산 마그네슘(Nof cor, 일본)을 넣고 실온에서 최종 더블 콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하여 표제의 층을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출층의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 미결정셀룰로오스, 유당(Lactose 200, DMV pharm), 침강 탄산 칼슘(Nitto Funka kogyo, 일본), 전호화 전분(Colorcon, 미국), 라우릴황산나트륨(덕산화학, 한국)을 35호체로 사과하고 실온에서 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하여 주성분 혼합물을 제조하였다.　　별도로 히드록시프로필셀룰로오스을 물에 녹여 결합액을 제조하고, 이를 주성분 혼합물이 존재하는 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하여 과립을 제조하였다.　이 과립에 크로스 카멜로스 나트륨(Acdisol, DMV pharm, 독일), 콜로이드성 이산화규소(Aerisol 200, 데구사, 독일)를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 첨가한후, 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하여 표제의 층을 제조하였다.
(3)　타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T, 세종파마텍, 한국)에서, 상기 (2)의 아토르바스타틴 선방출층을 1차 분말공급기에 넣고, 상기(1)의 딜티아젬 지연방출층을 2차 분말 공급기에 넣어 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)에, 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(Shinetsu, 일본), 히드록시프로필 셀룰로 오스를 에탄올(255mg), 정제수(63.75mg)에 용해 후 산화티탄 및 탈크를 분산시켜 제조한 코팅액을 투입하여, 필름 코팅층을 형성시킨후 다층정을 제조하였다.
< 실시예 2 > 딜티아젬 - 아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 혼합한 후, 이를 고속 혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하고 폴리 비닐 아세테이트(콜리코트 SR30D, D-Basf, 독일)를 첨가한 후 연합하였다.　　이후, 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20 호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하여 과립을 제조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg) 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅시켜 표제의 과립을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 미결정셀룰로오스, 유당, 침강 탄산 칼슘, 전호화 전분, 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물이 존재하는 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ?에서 건조한 후 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하여 표제의 과립을 제조하였다.
(3)　후혼합, 타정 및 코팅
상기 제조된 공정 (1)의 딜티아젬 지연방출성 과립과 공정 (2)의 아토르바스타틴 선방출성 과립을 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 실온에서 혼합하고, 이를 다음표 1의 실시예2 중 선방출성 구획에 기재된 용량으로 크로스 카멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소와 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하여 최종 혼합물을 제조하였다.
상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하고, 타정이 완료된 물질에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스을 에탄올(255mg), 정제수(63.75mg)에 용해 후 산화티탄 및 탈크를 분산시켜 제조한 코팅액을 하이코터(SFC-30N, 세종 파마텍, 한국)에 투입하고 필름 코팅 층을 형성하여, 표제의 정제를 제조하였다.
<실시예 3> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼 합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 투입하고, 별도로 에틸셀룰로오스(Aqualon, Hercules, 미국)를 에탄올(50mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성시키고 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg) 혼합액에 용해시킨 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체(유드라짓 RS PO, 데구사, 독일) 용액을 분무하여 과립을 코팅하여 표제의 과립을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예2의 공정(2)의 방법과 동일하게 실하여 표제의 과립을 제조하였다.
(3)　후혼합, 타정 및 코팅
상기에서 제조된 (1) 및 (2)를 실시예2의 공정(3)의 방법과 동일하게 실시하여 표제의 정제를 제조하였다.
< 실시예 4> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 다층정의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출층의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산 및 히드록프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하고, 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 투입하고, 에틸셀룰 로오스를 에탄올(50mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성시키고 건조시켰다.　이후, 상기 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼합액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하여 표제의 층을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출층의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예1의 공정(2)의 방법과 동일하게 수행하여, 표제의 층을 제조하였다.
3)　타정 및 코팅
상기에서 제조된 (1) 및 (2)를 실시예1의 공정(3)의 방법과 동일하게 실시하여 표제의 정제를 제조하였다.
<실시예 5> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 캡슐제 형태의 2상 제제
(1)　딜티아젬 지연방출성 펠렛의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 슈가 시드(sugar sphere)를 35호체로 사과하고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 슈가시드(sugar sphere)와 함께 투입하여 혼합한 뒤, 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수(100mg)에 녹여 만든 결합액을 분무 하여 딜티아젬 함유 펠렛을 형성시킨후 건조하였다.　상기 펠렛에 폴리 비닐 아세테이트 30% 현탁액(콜리코트 SR 30D, D-Basf, 독일)를 분무하였다. 상기의 펠렛을 건조 후 다시 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 펠렛을 코팅하여 표제의 펠렛을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예2의 공정(2)의 방법과 동일하게 수행하여, 표제의 과립을 제조하였다.
(3)　혼합 및 캡슐 충전
상기 공정 (1)과 (2)의 펠렛 생성물을 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 실온에서 혼합시키고, 여기에 표1의 선방출성 구획에 기재된 크로스 카멜로스 나트륨을 투입하여 혼합시킨 후, 이에 콜로이드성 이산화규소를 투입 혼합시키고, 스테아린산 마그네슘을 마지막으로 투입하고 최종 혼합시켰다.　　최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 젤라틴 경질캡슐에 딜티아젬 360 mg과 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 10.85 mg을 함유하도록 충전하여 표제의 캡슐을 제조하였다.
< 실시예 6> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 캡슐제 형태의 2상 제제
(1)　딜티아젬 지연방출성 펠렛의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 슈가 시드(sugar sphere)와 함께 투입하여 혼합한 뒤, 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수(100mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 딜티아젬 함유 펠렛을 형성시키고 건조시켰다.　상기 딜티아젬 함유 펠렛에 폴리 비닐 아세테이트 30% 현탁액(콜리코트 SR30D, D-Basf, 독일)를 분무하였다. 상기의 펠렛을 건조 후 다시 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼액에 용해시킨 폴리메타크릴레이트 공중합체(유드라짓 L100, D-Basf, 독일)용액을 분무하여 표제의 펠렛을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 정제의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예1의 공정(2)의 방법과 동일하게 수행하여, 표제의 정제를 제조하였다.
(3)　캡슐 충전
상기 공정 (1) 과 공정 (2)의 최종 생성물을 캡슐충진기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 히드록시프로필메틸셀룰로스 경질캡슐에 딜티아젬 360mg과 아토르바스타틴 10.85mg을 함유하도록 충전하였다.
< 실시예 7> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 캡슐제 형태의 2상제제
(1)　딜티아젬 지연방출성 과립 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하였다.　　　상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 투입하고 별도로 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체(유드라짓 RS PO, 데구사, 독일)를 정제수(100mg)에 현탁시켜 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성시킨후 건조시켰다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅시켜 표제의 과립을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예2의 공정(2)의 방법과 동일하게 수행하여, 표제의 과립을 제조하였다.
(3)　혼합 및 충전
상기 공정(1)과 공정(2)의 최종 생성물을 더블콘믹서로 실온에서 혼합하고, 여기에 다음 표1의 실시예7의 선방출성 구획에 기재된, 크로스카멜로스 나트륨을 투입한 후 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하고, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 젤라틴 경질캡슐에 딜티아젬 360mg과 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 10.85mg을 함유하도록 충 전하여 표제의 캡슐제를 제조하였다.
< 실시예 8 > 딜티아젬 - 아토르바스타틴 캡슐제 형태의 2상 제제
(1)　딜티아젬 지연방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이, 염산딜티아젬, 푸마르산 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1, Glatt, 독일) 에 투입한 다음 유드라짓 L100과 에틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼액에 용해시킨 결합액을 분무하여 과립을 형성시킨후 건조시켜 표제의 과립을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예2의 공정(2)의 방법과 동일하게 수행하여, 표제의 과립을 제조하였다.
(3)　혼합 및 충전
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예7의 공정(3)의 방법과 동일하게 수행하여, 표제의 캡슐제를 제조하였다.
< 실시예 9 > 딜티아젬 - 아토르바스타틴 캡슐제 형태의 2상 제제
(1)　딜티아젬 지연방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산 및 폴리에틸렌옥사이드를 35호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 실온에서 혼합하였다.　상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1, Glatt, 독일) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수(100mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성시킨 후 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하여 표제의 과립을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 정제의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예1의 공정(2)의 방법과 동일하게 수행하여, 과립을 제조하였다. 이후, 그 과립을 로타리 타정기(MRC-30, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 1 정당 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 10.85mg이 포함되도록 타정하였다.
(3)　캡슐 충전
상기 공정 (1)과 공정 (2)의 최종 생성물을 캡슐충진기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 히드록시프로필메틸셀룰로스 경질캡슐에 딜티아젬 360mg과 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 10.85mg을 함유하도록 충전하여 표제의 캡슐을 제조하였다.
< 실시예 10 > 딜티아젬 - 아토르바스타틴 캡슐제 형태의 2상 제제
(1)　딜티아젬 지연방출성 과립의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이, 염산딜티아젬, 푸마르산 및 카르복시비닐폴리머(카보머 71G, Lubrizol, 미국)를 35 호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합한 후 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하고 폴리비닐 아세테이트(콜리코트 SR30D, D-Basf, 독일)를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.　　여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하여 표제의 과립을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 정제의 제조
다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량을 실시예9의 공정(2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 정제를 제조하였다.
(3)　캡슐 충전
상기 공정 (1)과 공정 (2)의 최종 생성물을 실시예9의 공정(3)과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 캡슐제를 제조하였다.
< 실시예 11> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 다층정의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출층의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량과 같이, 염산딜티아젬, 푸마르산 및 카르복시비닐폴리머(카보머 71G, Lubrizol, 미국)를 35 호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합한 후 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하고 폴리 비닐 아세테이트(콜리코트 SR30D, D-Basf, 독일)를 가하여 혼합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.　여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하여 표제의 층을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출층의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량을 실시예1의 공정(2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 층을 제조하였다.(실시예1의 (2)에서 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 대신에, 아토르바스타틴 스트론튬 무수화물을 사용하였다)
(3) 타정 및 코팅
상기 공정(1) 및 (2)의 최종 생성물을 실시예1의 공정(3)과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 다층정을 제조하였다.
< 실시예 12> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 다층정의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출층의 제조
다음 표2에 나타낸 성분및 함량과 같이 염산 딜티아젬, 미결정 셀롤로오스, 콜리돈 30, 푸마르산을 35 호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합한 후 정제수(30mg)와 함께 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하여 연합하였다. 연합물을 익스트루더(EXDCS-100, Fuji Denki Kogyo Company, 일본)를 통하여 압출하고 압축물을 적당한 크기로 구형화하였다. 이 구형물을 온수 건조기를 이용하여 60℃로 건조하고 25체로 체과하였다. 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910, 산화티탄, 탈크, 폴리소르베이트 80, 시메티콘 에멀젼을 혼합하고 유드라짓 NE 30D를 넣어 코팅액을 제조하였다. 코팅액 제조가 완료된 후, 상기 비드를 유동층 코팅기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 투여하고 적당한 두께(약 0.05mm)로 코팅하였다. 코팅된 비드를 오븐에 45℃로 건조시키고 유드라짓 L100, 콜리돈 SR, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하여 표제의 층를 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출층의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량을 실시예1의 공정(2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 층을 제조하였다. 실시예1의 (2)에서 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 대신에, 아토르바스타틴 칼슘 무수화물을 사용하였다)
(3)　타정 및 코팅
상기 공정(1) 및 (2)의 최종 생성물을 실시예1의 공정(3)과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 다층정을 제조하였다.
< 실시예 13> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출성 과립의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 혼합하고, 이를 고속 혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다.　이후, 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20 호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하여 표제의 과립을 제조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅시켜 표제의 과립을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 과립의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량을 실시예2의 공정(2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 과립을 제조하였다.(실시예2의 (2)에서 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 대신에 아토르바스타틴 칼슘 무수물을 사용함)
(3)　후혼합, 타정 및 코팅
상기 제조된 공정 (1)과 공정 (2) 최종 생성물을 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하고, 크로스 카멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합한 후 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하였다.
상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 파마텍, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 표제의 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
< 실시예 14 > 딜티아젬 - 아토르바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출성 과립의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 투입하고 별도로 에틸셀룰로오스를 에탄올(50mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성시키고 건조시켰다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg) 혼합액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하여 표제의 과립을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 과립의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량을 실시예2의 공정(2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 과립을 제조하였다.(실시예2의 (2)에서 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 대신에 아토르바스타틴 칼슘 무수물을 사용함)
(3)　후혼합, 타정 및 코팅
상기 제조된 공정(1)과 공정(2)의 최종 생성물을 실시예13의 공정(3)과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 정제를 제조하였다.
<실시예 15 > 딜티아젬 - 아토르바스타틴 다층정의 제조
(1)　딜티아젬 지연방출층의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산 및 히드록프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)로 혼합하고, 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 투입하고, 별도로 에틸셀룰로오스를 에탄올(50mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성시키고 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하여 표제의 층을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출층의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량을 실시예11의 공정(2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 층을 제조하였다.
(3) 타정 및 코팅
상기 공정(1) 및 (2)의 최종 생성물을 실시예1의 공정(3)과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 다층정 제제를 제조하였다.
< 실시예 16> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 캡슐제 형태의 2상 제제
(1)　딜티아젬 지연방출성 펠렛의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 슈가 시드(sugar sphere)와 함께 투입하여 혼합한 뒤, 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수(100mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 딜티아젬 함유 펠렛을 형성시킨후 상기 펠렛에 폴리 비닐 아세테이트 30% 현탁액(콜리코트 SR 30D, D-Basf, 독일)을 분무하였다. 상기의 펠렛을 건조 후 다시 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg) 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 표제의 펠렛을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 과립의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량을 실시예2의 공정(2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 과립을 제조하였다. (실시예2의 공정(2)에서 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 대신에 아토르바스타틴 스트론튬 무수화물을 사용함)
(3)　혼합 및 캡슐 충전
상기 공정 (1)과 (2)의 최종 생성물을 실시예7의 공정(3)과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 캡슐제를 제조하였다.
< 실시예 17> 딜티아젬 - 아토르바스타틴 캡슐제 형태의 2상 제제
(1)　딜티아젬 지연방출성 펠렛의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량과 같이 염산딜티아젬, 푸마르산, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 35호체로 사과하고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt, 독일)에 슈가 시드(sugar sphere)와 함께 투입하여 혼합한 뒤, 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수(100mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 딜티아젬 함유 펠렛을 형성시킨 후 상기 딜티아젬 함유 펠렛에 폴리 비닐 아세테이트(콜리코트 SR30D, D-Basf, 독일)를 분무하였다. 상기의 펠렛을 건조 후 다시 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 (200mg: 200mg)혼액에 용해시킨 폴리 메타크릴산 공중합체(유드라짓 L100, 데구사, 독일)용액을 분무하여 표제의 펠렛을 제조하였다.
(2)　아토르바스타틴 선방출성 정제의 제조
다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량을 실시예9의 공정(2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 정제를 제조하였다.
(3)　캡슐 충전
상기 공정 (1) 과 공정 (2)의 최종 생성물을 캡슐충진기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 히드록시프로필메틸셀룰로스 경질캡슐에 딜티아젬 360mg과 아토르바스타틴 스트론튬 무수화물 11.595 mg을 함유하도록 충전하여 표제의 캡슐제를 제조하였다.
[표 1]
Figure 112009010826112-PAT00001
Figure 112009010826112-PAT00002
[표 2]
Figure 112009010826112-PAT00003
Figure 112009010826112-PAT00004
<실험예> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 염산딜티아젬/아토르바스타틴 다층정제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 화이자, 카디젬 LA: 딜티아젬 단일제, 바이오베일), 실시예 8, 16에 따라 제조된 염산딜티아젬/아토르바스타틴 캡슐제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 화이자, 카디젬 CD: 딜티아젬 단일제, 바이오베일)의 비교 용출시험을 실시하였다.　　　딜티아젬 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액(0.01M-염산용액)에서 인공 장액(pH 6.8)으로 변경하여 용출시험을 진행하였으며, 각 용출시험 방법은 다음과 같다.　　　
[딜티아젬 시험방법]
용출시험 근거: 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법: 패들법(Paddle method), 75회전/분 (USP 30 Diltiazem HCl extended release tablet)
시험액: 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간), pH6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후)
분석방법: UV 분석기
[아토르바스타틴 시험방법]
용출시험 근거: 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액: pH=7.0 완충액(조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 0.5% 중 량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL
컬럼: Capcell Pak, C18, 3μm
분석방법: 고성능액체크로마토그래피법 (검출 파장 = 최대 240nm)
도 1에 의하면 실시예1의 제제에서 선방출성 구획의 아토르바스타틴 성분은 하기 조건에서 용출 시험 시 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었다. 한편, 실시예1의 제제에서 지연방출 구획의 약리활성성분인 딜티아젬 성분은 대조 제제인 카디젬 LA와 비교할 때 용출의 개시시점이 약 2시간 가량 늦어진 것을 알 수 있다.　　즉, 실시예1의 염산 딜티아젬/아토르바스타틴의 다층정제는 3시간까지의 딜티아젬 성분의 용출률이 모두 0.5% 이내로서 대조 제제의 용출률(약 6%) 보다 느렸다.
도 2에 의하면 실시예8 및 16의 제제에서 선방출성 구획의 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 실시예8 및 16의 제제에서 지연방출성 구획의 약리활성성분인 딜티아젬 성분은 대조 제제인 카디젬 CD와 비교할 때 용출의 개시시점이 늦어진 것을 알 수 있다.　실시예 8 및 16의 염산 딜티아젬/아토르바스타틴의 제제는 3시간까지의 딜티아젬 성분의 용출률이 모두 3% 이내로서 대조 제제의 용출률(약 17%) 보다 훨씬 느렸다.
이처럼 본 발명의 염산 딜티아젬/아토르바스타틴의 정제 및 캡슐은 대조약인 딜티아젬 단일제와 달리 딜티아젬의 방출 시작 시점이 아토르바스타틴의 방출이 종료된 시점보다 뒤에 시작됨으로써 딜티아젬이 아토르바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다.
본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자하는 이종 약물 대사학(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 치료법(Chronotherapeutics)을 제제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬 P 450계 효소에 영향을 주거나 또는 효소활성을 저해하는 성분인 딜티아젬과 아토르바스타틴을 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 시간차 방출 물질 및 속방성 물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 별도로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 만성 순환기 질환의 예방과 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 기능성 시간차 투여 약제학적 제제를 실현케 할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 약제학적 제제를 한 번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 복약이 용이하다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 딜티아젬/아토르바스타틴의 약제학적 제제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 카디젬 LA: 딜티아젬 단일제)의 비교 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 8 및 16에 따라 제조된 딜티아젬/아토르바스타틴의 약제학적 제제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 카디젬 CD: 딜티아젬 단일제)의 비교 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims (37)

  1. 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 딜티아젬, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 아토르바스타틴은 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 중 아토르바스타틴 총량의 85% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 딜티아젬은 아토르바스타틴 방출개시 후 2시간 이후에 방출이 개시되고, 24시간 내에 방출이 완료되는 것인 약제학적 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 딜티아젬이 아토르바스타틴 방출개시 후 5 시간 이내에 단위 제제 중 딜티아젬 총량의 20% 이하로 방출되는 약제학적 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 약제학적 제제 중 1 내지 160 mg 범위로 포함되는 약제학적 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 딜티아젬은 약제학적 제제 중 10 내지 500 mg 범위로 포함되는 약제학적 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 방출제어물질을 1종 이상 포함하는 것인 약제학적 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 딜티아젬 1중량부에 대하여 0.01 내지 100 중량부로 함유된 것인 약제학적 제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 장용성 고분자 및 수불용성 중합체에서 선택된 1종인 약제학적 제제.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  11. 제10 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말 레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는　폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트,및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 내지 10 중량부인 약제학적 제제.
  13. 제 7 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트,트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 딜디티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 내지 10 중량부인 약제학적 제제.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체인 약제학적 제제.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 내지 10 중량부인약제학적 제제.
  17. 제 7 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 이 고;, 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 이며;, 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물중에서 선택된 1종 이상 이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  19. 제17항에 있어서, 소수성 화합물이 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 내지 10 중량부인 약제학적 제제.
  20. 제 7 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중 에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제.
  22. 제 20 항에 있어서, 친수성 고분자가 딜티아젬 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 내지 10 중량부인 약제학적 제제.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과, 이를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
  28. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
  32. 제 30 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
  33. 제 1 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
  34. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
  35. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법.
  37. 제 7항에 있어서, 방출제어물질이 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노 에틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리 메틸 메타크릴레이트 에틸 아크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐폴리머, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스프탈레이트, 산화티탄 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
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