KR20090047310A - 덱시부프로펜을 함유하는 다층정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 덱시부프로펜을 약효성분으로 하고, 각각 건조제 및 속효성 부형제를 포함하는 속방층과 건조제 및 방출조절제를 포함하는 서방층으로 구성된 다층정제에 관한 것으로서, 덱시부프로펜의 총함량을 바람직하게는 300mg으로 하되, 속방층은 90 내지 130mg, 서방층은 170 내지 210mg의 덱시부프로펜이 함유되도록 하여 높은 초기의 혈중 농도와 지속적인 유효 혈중 농도 유지를 모두 만족시킬 뿐만 아니라 1일 2회 투여가 가능한 덱시부프로펜 함유 다층정제에 관한 것이다.

Description

덱시부프로펜을 함유하는 다층정제{MULTILAYERED TABLET CONTAINING DEXIBUPROFEN}
본 발명은 덱시부프로펜을 약효성분으로 하고, 각각 건조제 및 속효성 부형제를 포함하는 속방층과 건조제 및 방출조절제를 포함하는 서방층으로 구성된 다층정제에 관한 것으로서, 덱시부프로펜의 총함량을 바람직하게는 300mg으로 하되, 속방층은 90 내지 130mg, 서방층은 170 내지 210mg의 덱시부프로펜이 함유되도록 하여 높은 초기의 혈중 농도와 지속적인 유효 혈중 농도 유지를 모두 만족시킬 뿐만 아니라 1일 2회 투여가 가능한 덱시부프로펜을 함유하는 다층정제에 관한 것이다.
이부프로펜(Ibuprofen)은 안전성과 유효성이 우수한 프로피온산(Propionic acid)계 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs;Nonsteroidal antiinflammatory drugs)의 대표적인 약물로서, 시클로옥시게나제(Cyclooxygenase)의 활성을 저해하여 프로스타글란(Prostaglandin)의 생합성을 억제하여 강력한 소염 진통 작용을 나타내므로, 류마티스성 관절염, 관절통, 통풍, 강직성 척추염 및 그 관련 질환의 치료와 외상에 관련된 수술 후의 진통 및 소염에 광범위하게 사용되고 있다.
또한, 이부프로펜은 속방성 제제 및 서방성 제제가 상업화되어 있는데, 속방성 제제의 경우 정제 1정 중 이부프로펜이 100 내지 600 mg이 함유되어 있고, 1회 200 내지 600 mg을 1일 3 내지 4회로 나누어 경구로 투여하며, 하루 최대 3,200 mg을 투여할 수 있으며, 서방성 제제의 경우 브루펜 리타드(Brufen Retard®;부츠 파마슈티컬스)가 있고, 정제 1정 중 이부프로펜 800 mg이 함유되어 있으며, 1일 1회에 2정씩 투여하도록 되어 있다.
이부프로펜은 통상 (R)체와 (S)체의 두 입체이성질체가 1:1의 비율로 혼합되어 있는 라세미체(racemate)의 형태로 존재한다. 이중 (R)체는 생체내에서 (S)체로 변환되어 약효를 나타낸다. 따라서 약리 활성을 띠는 광학 활성체인 (S)-이부프로펜만으로 구성된 제제는 상대적으로 적은 복용량으로 효율적인 약리 효과를 기대할 수 있을 뿐 아니라, 장기 복용시 약리학적으로 불활성한 (R)체의 축적에 의한 과민반응(Hypersensitivity) 등의 부작용의 우려를 완전히 배제할 수 있다.
이러한 덱시부프로펜의 유효 혈중 농도에 대한 보고된 연구는 부족한 편이며대개 이부프로펜의 유효 혈중농도를 근거로 하여 볼 수 있는데 약력학적 연구에 의하면 덱시부프로펜:이부프로펜=0.5:1로 결론을 내고 있으며, 와이어스 (Wyeth) 자료에 의하면 이부프로펜의 유효 혈중 농도는 (EC50) 6~10㎍/㎖이므로 덱시부프로펜의 유효 혈중 농도는 3~5㎍/㎖으로 볼 수 있고, 환자의 20% 이하 통증 경감 효과를 나타내는 농도는 이부프로펜의 경우 1~10㎍/㎖을 나타내어 덱시부프로펜의 경우 0.5~5㎍/㎖로 추정될 수 있다. (참고자료[1]: /briefing/3882B2_04_Wyeth-Ibuprophen.doc, [2]: Fakhreddin Jamali, Cornelia M. Kunz-Dober. Pain-mediated altered absorption and metabolism of ibuprofen: an explanation for decreased serum enantiomer concentration after dental surgery. Br JClin Pharmacol, 1999; 47: 391-396)
덱시부프로펜(Dexibuprofen,(S)-(+)-Ibuprofen)은 하기와 같은 구조를 가지는 쓴 맛이 있는 백색의 결정성 분말인 이부프로펜의 (S)광학이성질체로서 물에는 거의 녹지 않는 난용성 약물이다.
Figure 112007080051780-PAT00001
현재 상업화되어 있는 덱시부프로펜 경구투여용 정제는 덱시부프로펜이 300 mg이 함유되어 있고, 1회 1정을 3 내지 4회 경구로 투여하며, 하루 최대 1,200 mg을 투여하도록 되어 있으나, 상업화된 서방성 제제는 없다.
덱시부프로펜은 이부프로펜의 활성체로 이루어져 있어 상대적으로 투여용량 및 부작용이 적고, 이에 따라 복용이 용이하도록 투여단위를 줄일 수 있는 장점이 있으나, 매우 낮은 융점(약 52℃)으로 인한 취급상의 어려움 및 경구투여용 정제로 압축시 발생하는 열에 의해 활성성분이 용융되어 캡핑 및 스티킹 등의 생산상의 어 려움이 있다.
국제 특허공개 제WO 95/01781호에는 비스테로이드성 항염증성 물질을 포함하는 다층으로 된 경구투여용 정제가 기재되어 있다. 상기 특허는 활성성분으로서 이부프로펜 800 mg을 포함하는 이층 정제로서 속방출부에는 250 mg의 활성성분을 포함하며, 서방출부에는 550 mg의 활성성분을 포함한다. 속방출부는 활성성분 및 옥수수 전분을 혼합한 후 메틸 셀룰로오스 수용액으로 과립화하고, 체를 통과시켜 균질한 입자를 얻도록 건조시킨 후, 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈을 첨가하고 옥수수 전분, 카르복시메틸 스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 얻어진다. 서방출부는 이부프로펜을 만니톨, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 적량과 혼합하여 폴리비닐피롤리돈 알콜 용액으로 과립화하고, 체를 통과시켜 균질한 입자를 얻도록 건조시킨 후 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카를 넣어 혼합하여 제조한다. 얻어진 과립을 각각 제 1로딩 호퍼와 제 2로딩 호퍼에 넣고 압착하여 이부프로펜의 이층 정제를 제조하는 것을 기재하고 있다.
국제 특허공개 제WO 94/10993호에는 이부프로펜중 (S)-(+)-이부프로펜의 특징적인 약제학적 조성물에 대하여 기재되어 있다. 상기 특허의 경우, 활성성분으로서 40~70 %(w/w)(S)-(+)-이부프로펜을 함유하고, 폴리비닐피롤리돈을 제외하고 약제학적으로 허용가능한 수용성 결합제를 사용하여 과립을 제조 후, 2 %(w/w) 미만의 실리카(silica)를 혼합하여 속방성 정제를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
미국특허 제5,869,102호에서는 활성성분이 덱시부프로펜, 희석제로서 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 및 붕해제로서 콜로이달 실리 카(Colloidal silica)를 함유하는 조성물을 직타법에 의해 제조하는 속방성 정제에 관하여 기재하고 있다.
또한, 미국특허 제5,631,296호에서는 90.0~99.0 %(w/w)의 (S)-(+)-이부프로펜과 무기염, 묽은 염화알칼리금속 및 그들의 혼합물 중에 선택된 물질 0.1∼10.0 %(w/w)를 포함하는 (S)-(+)-이부프로펜의 펠렛 제형을 기재하고 있다. 상기 특허의 경우, 실시예에서 활성성분의 지연방출(Delayed-release)을 위하여 에틸 아크릴레이트(Ethyl acrylate)를 사용하여 펠렛을 코팅 후, 캡슐에 충전하는 (S)-(+)-이부프로펜의 서방성 펠렛 캡슐 제형을 기재하고 있다.
그러나, 상기 특허들에 의한 조성물은 1일 3~4회의 고용량을 복용하여야 하는 단점이 있으며, 정제 제조시 이부프로펜 및 덱시부프로펜은 융점이 매우 낮아 냉각기 등의 별도 장치없이 현재 정제 제조에 사용되는 생산 기술로 정제로 압축할 경우 캡핑 및 스티킹등과 같은 문제가 발생하여 많은 양의 부형제를 포함해야 하고, 유효 혈중 농도를 나타내기 위해 활성성분의 투여 단위가 커야 하는 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 덱시부프로펜을 유효성분으로 하는 속방층 및 서방층으로 구성된 다층정을 특징으로 하여 기존의 제제에 비하여 타정성을 크게 향상시키고, 종래에 덱시부프로펜 300mg이 3~4회 투여되던 것을 1일 2회 투여가 가능 토록 할 뿐만 아니라 신속한 초기 유효 혈중 농도 도달 및 지속적인 유효 혈중 농도를 유지시킬 수 있는 덱시부프로펜 함유 다층정제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 덱시부프로펜, 건조제 및 속효성 부형제를 포함하는 속방층; 및 덱시부프로펜, 건조제 및 방출조절제를 포함하는 서방층으로 이루어진 덱시부프로펜 함유 다층정제를 제공한다.
본 발명에 따른 속방출부와 서방출부로 이루어진 다층으로 된 경구투여용 정제는 경구로 투여되어 즉각적인 치료 효과를 나타낼 뿐 아니라 상당 시간 동안 활성성분이 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지하므로, 투약 횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 결과적으로 환자들에 대한 약물 적응성을 높여 투약 순응도를 높일 수 있으므로 매우 유용하다.
본 발명은 덱시부프로펜을 약효성분으로 하고, 각각 건조제 및 속효성 부형제를 포함하는 속방층과 건조제 및 방출조절제를 포함하는 서방층으로 구성된 다층정제에 관한 것으로서, 덱시부프로펜의 총함량을 바람직하게는 300mg으로 하되, 속방층은 90 내지 130mg, 서방층은 170 내지 210mg의 덱시부프로펜이 함유되도록 하 여 높은 초기의 혈중 농도와 지속적인 유효 혈중 농도 유지를 모두 만족시킬 뿐만 아니라 1일 2회 투여가 가능한 덱시부프로펜 다층정제에 관한 것이다.
본 발명의 다층정제의 각 구성 성분들을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
(1) 덱시부프로펜
본 발명의 활성성분은 류마티스 관절염 등의 치료에 매우 효과적인 비스테로이드성 항소염제인 덱시부프로펜으로서, 덱시부프로펜의 약학적으로 허용가능한 염으로 예컨대 이의 아연염, 칼슘염, 알지네이트염 또는 리신염을 포함한다.
(2) 건조제
본 발명에 사용되는 건조제로는 경질무수규산, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트로부터 선택되어 질 수 있다.
특히, 이들 건조제는 정제로 압착시 발생할 수 있는 열에 의한 활성성분의 용융 때문에 발생하는 캡핑 및 스티킹 등을 감소시켜 생산 공정의 편의성을 제공한다. 이때, 흡착제는 활성성분 : 흡착제의 중량비가 1 : 0.01~3, 바람직하게는 1 : 0.1~2가 되도록 활성성분의 가온, 용융 후에 첨가될 수 있다.
(3) 속효성 부형제
본 발명에서는 속방층의 약물을 신속하게 용출시키고, 과립화를 용이하게 하 며, 정제로 압착시 결합력을 증진하기 위해 당알콜, 수용성 고분자, 유지성 기제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함시킬 수 있다. 이때, 활성성분에 대하여 당알콜, 수용성 고분자, 유지성 기제 또는 이들의 혼합물을 1 : 0~2의 중량비로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용 가능한 당알콜은 자일리톨, 솔리톨, 만니톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 유지성 기제는 자당지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔리토 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
(4) 서방화 담체
본 발명의 서방성 정제에서 활성성분을 지속적이며 일정한 속도로 방출시키기 위한 서방화 담체는 분자량 10,000 내지 9,000,000의 폴리에틸렌옥사이드, 분자량 1,000 내지 4,000,000의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 분자량 2,000 내지 2,000,000의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시비닐 고분자, 폴리비닐알콜, 크산탄 검, 구아 검, 로커스트 빈 검, 카복시메틸 셀룰로오스 및 그 유도체, 메틸 셀룰로오스 및 그 유도체, 및 포비돈-폴리비닐아세테이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 고체 분산체 및 서방화 담체는 1 : 0.01~3의 중량비, 바람직 하게는 1 : 0.05~2의 중량비로 사용될 수 있다.
(5) 다층정제
본 발명에 따른 다층정제는 상기 속방층 및 서방층으로 구성되며, 정제 1정 중 속방층에는 90 내지 130mg, 서방층에는 170 내지 210mg의 덱시부프로펜이 함유되도록 하며 더욱 바람직하게는 속방층에 110mg, 서방층에 190mg의 덱시부프로펜이 포함되도록 한다. 이때 속방층과 서방층의 합은 260 내지 340mg, 가장 바람직하게는 300mg이 되도록 한다.
본 발명의 대표적인 예로서 속방층과 서방층으로 이루어진 이층 정제를 제조할 경우에는, 상기 속방층을 1 차 타정한 후 그 위에 상기 서방층을 충진하여 2 차 타정을 실시함으로서 다층정제를 제조할 수 있다. 이 때, 반드시 속방층을 타정한 후에 서방층의 타정이 이루어져야 하는 것은 아니며, 서방층의 타정이 우선적으로 이루어지고 여기에 속방층의 과립을 충진하여 타정하는 것도 가능하다. 또한, 속방층 및 서방층을 각각 순차적으로 또는 역순으로 충진하여 단회 타정하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명의 다층정제는 속방층과 서방층으로 이루어진 삼층 정제, 및 속방층 조성물과 서방층 조성물의 혼합 조성물을 포함하는, 속방출 특성 및 서방출 특성을 동시에 갖는 단층 정제로도 제조될 수 있으며, 서방층을 제조한 후 이를 핵으로 하여 속방층으로 둘러싸인 형태의 서방성 코어(Core)가 포함된 다중 정제로도 제조될 수 있다.
본 발명에 따른, 동일한 활성성분을 포함하는 속방출부와 서방출부로 이루어진 다층정제는 용출액으로 인공 장액 (대한약전 제 8개정, 붕해시험 제 2액, pH 6.8) 900 ㎖를 사용하여 분당 100 회전의 패들법 (대한약전 제 8개정, 용출시험 제 2법)으로 용출 시험을 실시할 때, 용출 시험 개시 1시간 후에 35~55%, 3시간 후에 35~65%, 24시간 후에 80% 이상 방출되어야 한다.
본 발명의 다층정제는 신속하게 방출된 활성성분은 혈장 농도가 최소 유효 치료 농도에 신속하게 도달하게 하고, 지연 방출된 활성성분은 유효 혈중 농도를 계획된 시간 동안 지속적으로 유지하게 하는 장점이 있을 뿐만 아니라 복용량 및 투약 횟수가 획기적으로 감소될 수 있으므로 약제학적으로 매우 유용하다.
(가) 속방층
본 발명의 속방층은 상기 덱시부프로펜, 건조제 및 속효성 부형제로 구성된다. 본 발명의 속방층은 상기 조성물을 정제 형태로 압착하여 제조할 수 있으며, 초기 약물이 신속히 방출되어 활성성분의 유효 치료 농도에 신속히 도달하도록 해 준다.
(나) 서방층
본 발명의 서방층은 상기 덱시부프로펜, 건조제 및 방출조절제를 포함하고, 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 서방층은 상기 조성물을 정제 형태로 압착하여 제조할 수 있으며, 활성성분이 장시간에 걸쳐 균일한 방출속도를 유지할 수 있도록 해 준다.
(다) 약학적으로 허용가능한 부형제
본 발명에서는 적절한 정제의 투여 형태 및 경도 유지를 위해 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
부형제는 약학적 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 무엇이나 사용될 수 있고, 대표적인 예로는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 교차결합된 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카복시메틸 스타치, 메타아크릴레이트-다이비닐벤젠 공중합체 칼슘, 폴리비닐알콜, 락토스, 미결정 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 전분 및 그 유도체, 사이클로덱스트린 및 덱스트린 유도체, 프리젤라티나이즈드 스타치 및 그 유도체, 경질무수규산, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크 또는 수소화된 캐스터 오일 등이 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<고체 분산체의 제조>
실시예 1
덱시부프로펜(닥터레디스랩) 300.0 g을 용융시킨 후, 교반하면서 경질무수규산(데구사사) 60.0 g을 서서히 첨가한 후 약 45 분간 교반하여 균질하게 분산이 이루어지도록 하였다 (표 1 참조). 균질하게 분산이 이루어지면 계속하여 교반하면서 상온까지 냉각시켜 고형 덱시부프로펜 분산체 응집물을 제조하였다. 제조된 응집물을 상온에서 냉풍 (30 ℃)으로 약 2 시간 동안 냉각시키고, 고속 분쇄기로 분쇄 후 20 호 (850 ㎛) 체로 체과하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 2
경질무수규산 90.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 3
경질무수규산 110.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 4
만능 혼합기를 약 95℃까지 예열한 후 덱시부프로펜 300.0 g 및 자일리톨(카후아 후아강 파마슈티컬사) 50.0 g을 투입하고 용융시킨 후, 교반하면서 경질무수규산 60.0 g을 서서히 첨가한 다음 약 45 분간 교반하여 균질하게 분산이 이루어지도록 하였다. 이후 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 5
실시예 4의 자일리톨 50.0 g 대신 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(다우케미칼) 20.0 g을 사용하고 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 분산시킨 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.
Figure 112007080051780-PAT00002
<속방층의 제조>
실시예 6
하기 표 2의 조성에 따라 실시예 3으로부터 얻은 고체 분산체 150.3 ㎎ (덱시부프로펜 함량: 한정 당 110 ㎎)에 활택제인 탈크(니폰 탈크사) 8.4 ㎎을 넣어 5 분간 1차 혼합한 후, 약학적으로 허용가능한 부형제로서 유당(디엠브이 인터내셔널사) 7.4 ㎎, 미결정 셀룰로오스(에프엠씨 바이오폴리머사) 36.4 ㎎, 교차결합된 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨(디엠브이 인터내셔널사) 2.7 ㎎ 및 경질무수규산 3.7 ㎎을 60 분간 2 차 혼합하고, 경도 약 8 내지 12 kp로 압착하여 장방형 속방층 정제를 제조하였다.
실시예 7 내지 10
하기 표 2의 조성에 따라 1 차 혼합한 후, 약학적으로 허용가능한 부형제를 넣고 2 차 혼합한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 속방층 정제를 제조하였다.
Figure 112007080051780-PAT00003
<서방성 정제의 제조>
실시예 11 내지 14
하기 표 3의 조성에 따른 고체 분산체 및 활택제를 1 차 혼합 후, 방출조절제를 넣고 2 차 혼합한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 서방층 정제를 제조하였다.
Figure 112007080051780-PAT00004
실시예 15,16 및 비교예 1,2 : 속방층 및 서방층으로 이루어진 이층 정제의 제조
하기 표 4의 조성에 따른 속방층 성분들을 혼합하여 경도 약 2 내지 3 kp로 1 차 타정 후 그 위에 서방층 성분들을 충진하여 경도 약 8 내지 12 kp로 2 차 타정을 실시하여 이층 정제를 제조하였다.
Figure 112007080051780-PAT00005
시험예 1 : 약력학적 동등성 시험 (1)
실시예 15의 이층정 및 덱시부프로펜 정제로 시판중인 닥스펜®(덱시부프로펜으로서 300 mg정, 바이넥스사)정제의 약력학적 동등성을 평가하기 위하여 군당 12 명씩 2군으로 나누어 24명의 건강한 지원자를 대상으로, 1기 및 2기로 나눈 2-웨이 교차 약력학적 동등성 시험을 다음의 조건으로 실시하고, 그 결과를 하기 표 5 및 도 1에 나타내었다.
<시험 조건>
검체: 실시예 15 및 닥스펜®정제
군별 피험자: 군당 12 명씩 2 군, 총 24 명
투약: 1기 투약군중 1 군은 실시예 15의 이층정 2 정(덱시부프로펜으로서 600 mg)을 시험 개시와 함께 투약하고, 2 군은 닥스펜® 1 정(덱시부프로펜으로서 300 mg)을 시험 개시와 함께 투약하고 6시간 후 다시 닥스펜® 1 정(덱시부프로펜으로서 300 mg)을 투약하였다. 일정기간의 휴약기간을 가진 후, 2기 투약군을 1군과 2군의 투약 정제를 교차한 것을 제외하고는 1기 투약법과 같은 방법으로 투약하였다.
Figure 112007080051780-PAT00006
상기 표 5 및 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 15의 이층정 및 덱시부프로펜 정제로서 시판중인 닥스펜® 정제의 약력학적 동등성 시험결과, 두 제제는 90 % 신뢰구간에서 약력학적으로 동등한 약효를 발현하는 것으로 나타났다.
시험예 2 : 멀티 시뮬레이션
상기 시험예 1의 실시예 15 이층정 및 덱시부프로펜 정제로서 시판중인 닥스펜® 정제의 약력학적 동등성 시험결과을 바탕으로 72시간 동안 반복투여시의 시뮬레이션을 시행하고 그 결과를 하기 표 6 및 도 2에 나타내었다.
Figure 112007080051780-PAT00007
많은 약은 지속적인 치료효과를 가지기 위해 반복투여 처방을 거쳐야 하여 이러한 투여 처방은 혈중에서 과도한 농도 변동과 약물의 축적없이 적절한 혈중 농도를 유지하여야 한다. 따라서 상기 표 6 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 15의 이층정 및 덱시부프로펜 속방성 정제로서 시판중인 닥스펜® 정제의 약력학적 동등성 시험결과를 바탕으로 72시간 동안 반복투여시의 시뮬레이션을 시행한 결과, 두 제제는 반복투여시에도 약물의 축적없이 지속적인 효과를 가지는 것으로 나타났다.
시험예 3 : 약력학적 동등성 시험 (2)
비교예 1, 2의 이층정의 약력학적 프로필을 평가하기 위하여 군당 12 명씩 2군으로 나누어 24명의 건강한 지원자를 대상으로, 1기 및 2기로 나눈 2-웨이 교차 약력학적 시험을 다음의 조건으로 실시하고, 그 결과를 하기 표 7 및 도 3에 나타내었다.
<시험 조건>
검체: 비교예 1 및 비교예 2
군별 피험자: 군당 12 명씩 2 군, 총 24 명
투약: 1기 투약군중 1 군은 비교예 1의 이층정 2 정(덱시부프로펜으로서 600 mg)을 투약하고, 2 군은 비교예 2의 이층정 2 정(덱시부프로펜으로서 600 mg)을 시험 개시와 함께 투약하였다. 일정기간의 휴약기간을 가진 후, 2기 투약군을 1군과 2군의 투약 정제를 교차한 것을 제외하고는 1기 투약법과 같은 방법으로 투약하였다.
Figure 112007080051780-PAT00008
상기 표 7 및 도 3에 나타난 바와 같이, 비교예 1은 혈중 농도가 빠른 속도로 올라가고 Cmax가 월등히 높지만, 8시간 이전에 최소 유효혈중 농도 이하로 떨어지는 현상을 보였다. 비교예 2는 약효를 12시간 이상 유지하였으나 초반 혈중 농도가 낮아 약효 발현이 빨라야 하는 소염진통제에 있어서는 부적합한 것으로 판단된다.
시험예 4 : 속방층 정제의 용출시험
실시예 6 내지 10에서 제조된 속방층 정제를 이용하여 한국 식품의약품 안전청 『경구용 의약품의 용출규격 설정 가이드라인』의 속방성 약물의 설정방법에 근거한 다음의 조건에서 용출시험을 실시하고, 그 결과를 하기 표 8 및 도 4에 나타내었다.
<시험 조건>
검체: 실시예 6 내지 10의 속방층 정제
용출시험액: 대한약전 붕해시험법 제 2액(pH 6.8), 900 ㎖, 37ㅁ 0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
Figure 112007080051780-PAT00009
상기 표 8 및 도 4에 나타난 바와 같이, 실시예 6 내지 10에서 제조된 속방층 정제 모두 용출 개시 후 1시간 내에 85% 이상의 빠른 용출율을 나타내므로, 본 발명의 고체 분산체를 활성성분으로 사용한 속방성 정제는 신속한 약효를 발현하기에 적합하다.
시험예 5 : 서방층 정제의 용출시험
실시예 11 내지 14에서 제조된 서방층 정제를 이용하여 다음의 조건에서 용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 9 및 도 5에 나타내었다.
<시험 조건>
검체: 실시예 11 내지 14의 서방성 정제
용출시험액: 대한약전 붕해시험법 제 2액(pH 6.8), 900 ㎖, 37ㅁ 0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 100 회전
Figure 112007080051780-PAT00010
상기 표 9 및 도 5 에 나타난 바와 같이, 실시예 11 내지 14에서 제조된 서방성 정제는 12 시간 동안 서방층 부분의 활성성분이 서서히 지속적으로 용출되었다.
시험예 6 : 이층 정제의 용출시험 (1)
실시예 15, 16 및 비교예 2에서 제조된 이층 정제를 이용하여 다음의 조건에서 용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 10 및 도 6에 나타내었다.
<시험 조건>
검체: 실시예 15, 16 및 비교예 2의 이층 정제
용출시험액: 대한약전 붕해시험법 제 2액(pH 6.8), 900 ㎖, 37ㅁ 0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 100 회전
Figure 112007080051780-PAT00011
상기 표 10 및 도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 15 및 16에서 제조된 이층 정제는 초반에 용출율이 급격히 올라간 후 24 시간 동안 지속적으로 용출되었으며 1시간 후에 25~55 %, 3시간 후에 35~65 % 및 24시간에 80 % 이상의 용출 기준을 충족시켰다. 반면에 비교예 2의 경우 1시간의 용출 기준을 충족시키지 못하였으며 이는 약력학적 프로필에서 나타났던 패턴과 일치하는 결과였다.
시험예 7 : 이층 정제의 패들 회전수별 용출시험
실시예 16의 이층 정제를 이용하여 다음의 용출 조건에서 용출시험을 실시하여 그 결과를 하기 표 11 및 도 7에 나타내었다.
<시험 조건>
검체: 실시예 16의 이층 정제
용출시험액: 대한약전 붕해시험법 제 2액(pH 6.8), 900 ㎖, 37ㅁ 0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50, 100 및 150 회전
Figure 112007080051780-PAT00012
상기 표 11 및 도 7에 나타난 바와 같이, 회전수별 용출시험 결과 회전속도에 관계없이 초기 1 시간 동안의 빠른 용출로 신속한 약효를 발현할 수 있고, 이후 서서히 지속적으로 용출이 이루어져 지속적인 약효를 나타내기에 적합한 안정적인 방출패턴을 나타내었다.
본 발명에 따른 속방출부와 서방출부로 이루어진 다층으로 된 경구투여용 정제는 경구로 투여되어 즉각적인 치료 효과를 나타낼 뿐 아니라 상당 시간 동안 활성성분이 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지하므로, 투약 횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 결과적으로 환자들에 대한 약물 적응성을 높여 투약 순응도를 높일 수 있으므로 매우 유용하다.
도 1은 실시예 15 및 닥스펜®정의 약력학적 동등성 시험 결과를 나타낸 그래프이고,
도 2는 실시예 15 및 닥스펜®정의 멀티 시뮬레이션 결과를 나타낸 그래프이고,
도 3은 비교예 1 및 비교예 2의 약력학적 동등성 시험 결과를 나타낸 그래프이고,
도 4는 실시예 6 내지 실시예 10에서 제조된 속방출부를 포함하는 정제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이고,
도 5는 실시예 11 내지 실시예 14에서 제조된 서방출부로 이루어진 서방성 정제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이고,
도 6은 실시예 15, 16 및 비교예 2에서 제조된 속방출부와 서방출부로 이루어진 이층 정제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이고,
도 7은 실시예 16에서 제조된 정제의 패들 회전수에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (7)

  1. 덱시부프로펜, 건조제 및 속효성 부형제를 포함하는 속방층; 및
    덱시부프로펜, 건조제 및 방출조절제를 포함하는 서방층으로 이루어진
    덱시부프로펜 함유 다층정제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    1일 2회 투여하는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 다층정제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    속방층과 서방층의 덱시부프로펜 함량의 총합을 300mg으로 하는 덱시부프로펜 함유 다층정제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    덱시부프로펜이 정제 1정 중 속방출부에는 90 내지 130mg, 서방출부에는 170 내지 210mg으로 함유되는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 다층정제.
  5. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다층형 정제가 속방출부와 서방출부의 이층정으로 구성되고 대한약전 용출시험 제 2법(패들법), 대한약전 붕해시험 제 2액(pH6.8 인공장액) 및 분당 100 회전의 시험 조건에서, 1시간 후에 35~55 %, 3시간 후에 35~65 % 및 24시간에 80 % 이상의 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 다층정제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    건조제가 경질무수규산, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 다층정제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    방출조절제는 분자량 10,000 내지 9,000,000의 폴리에틸렌옥사이드, 분자량 1,000 내지 4,000,000의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 분자량 2,000 내지 2,000,000의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시비닐 고분자, 폴리비닐알콜, 크산탄 검, 구아검, 로커스트 빈 검, 카복시메틸 셀룰로오스 및 그 유도체, 메틸 셀룰로스 및 그 유도체, 및 포비돈-폴리비닐아세테이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 다층정제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102228441A (zh) * 2011-06-23 2011-11-02 湖北丝宝药业有限公司 一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法
WO2013154512A1 (en) * 2012-04-13 2013-10-17 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising dexibuprofen
CN104546732A (zh) * 2013-10-24 2015-04-29 北京韩美药品有限公司 一种右旋布洛芬缓释片及其制备工艺

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