KR100795758B1 - 건선 치료용 프테리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 프테리딘 화합물, 이의 제조 방법 및 중간체, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 치료시의 이들의 용도를 제공한다. 화학식 Ⅰ에 있어서 A는 화학식 a 또는 화학식 b의 기이다.

Description

건선 치료용 프테리딘 화합물{PTERIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS}
본 발명은 임의의 복소환 화합물, 이의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
케모카인은 천식 및 알레르기성 질병을 비롯한 다수의 질병 및 질환에서 면역 반응 및 염증 반응, 그리고 류마티스성 관절염 및 죽상경화증과 같은 자가 면역 병상에 중요한 역할을 한다. 이러한 분비된 작은 분자들은 보존 시스테인 모티브를 특징으로 하는 8∼14 kDa의 생장되는 단백질 상과이다. 현재, 케모카인 상과는 특징적 구조의 모티브를 나타내는 3개의 군들, 즉 C-X-C, C-C 및 C-X3-C 과들을 포함한다. 상기 C-X-C 및 C-C 과들은 서열 유사성을 보유하며 이들은 시스테인 잔기들의 NH-기부쌍 사이에 단일 아미노산이 삽입되어 있다는 점을 기초로 하여 서로 구별된다. C-X3-C 과는 시스테인 잔기들의 NH-기부쌍 사이에 3개의 아미노산이 삽입되어 있다는 점을 기초로 하여 서로 구별된다.
상기 C-X-C 케모카인은 예를 들어, 인터루킨-8(IL-8) 및 호중구 활성화 펩티드 2(NAP-2)와 같은 호중구의 몇몇의 강력한 주화인자 및 활성인자를 포함한다.
상기 C-C 케모카인은 호중구를 제외한 단핵구 및 림프구의 강력한 주화인자를 포함한다. 그 예들로서는 인간 단핵구 화학주성 단백질 1∼3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES(활성화의 조절, 정상 T 발현된 및 분비된 단백질 ; Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 및 대식 세포 염증 단백질 1α및 1β(MIP-1α및 MIP-1β)를 포함한다.
상기 C-X3-C 케모카인(프락트알킨이라고도 알려져 있음)은 중추신경계(CNS)의 미세아교세포 및 단핵구, T 세포, NK 세포 및 비만 세포의 강력한 주화인자 및 활성인자이다.
연구 결과 케모카인의 작용은 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 과에 관함) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 과에 관함) 및 C-X3-C 과에 관하여 CX3CR1 으로 표시되는 수용체들중 G 단백질 커플화 수용체의 아과들에 의하여 매개된다는 사실이 밝혀졌다. 상기 수용체들은 이들 수용체들을 조절하는 제제들이 전술한 바와 같은 질환 및 질병의 치료에 유용하기 때문에 약물 개발에 있어서 우수한 표적들을 제공한다,
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 제공한다.
Figure 112002027238389-pct00001
상기 식중, A는 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 b의 기이고 ;
Figure 112002027238389-pct00002
Figure 112002027238389-pct00003
R1은 C3∼C7 탄소환기, C1∼C8 알킬기, C2 ∼C6 알케닐기 또는 C2∼C6 알키닐기이며, 상기한 4개의 기들은 할로겐 원자들, -OR4, -NR5R6, -CONR5 R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5 R6, -NR8SO2R10, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수도 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자들, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR 5R6, - COOR7, -NR8COR10, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R10, C1∼C 6 알킬 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체들에 의하여 치환될 수도 있고 ;
R2는 수소 또는 C3∼C7탄소환기, C1∼C8알킬, C 2∼C6 알케닐 또는 C2∼C6 알키닐 기이고, 여기서 탄소환, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기들은 할로겐 원자들, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9 , -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6 또는 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기들로 치환될 수도 있고 ;
R3는 할로겐 원자들, 페닐, -OR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체에 의하여 치환될 수도 있는 C2∼C6 알킬 또는 수소이거나 ; 또는
R2 및 R3는 그 자체가 C1∼3알킬, 할로겐 또는 OR4에 의하여 치환될 수도 있고, O, S, NR8 로부터 선택된 1 이상의 원자들을 함유할 수도 있는 3∼8원 환이고 ;
R4는 수소, C1∼C6 알킬 또는 페닐 기로서, 여기서 알킬과 페닐은 할로겐 원자, 페닐, -OR11 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수도 있으며 ;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬 또는 페닐 기로서, 여기서 알킬 및 페닐은 할로겐 원자들, 페닐, -OR14 및 -NR15R16, -CONR15 R16, -NR15COR16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기들에 의하여 임의로 치환될 수도 있거나 ; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 산소 및 질소 원자들로부터 선택된 추가의 이종 원자를 임의로 포함할 수도 있는 4 ∼ 7원의 포화 복소환 환계를 형성하며, 여기서 상기 환계는, 그 자체가 할로겐 원자 및 -NR15R16 및 -OR17기들로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체들에 의하여 치환될 수도 있는, 페닐, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16 또는 C1∼C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수도 있으며 ;
R10은 C1∼C6 알킬 또는 페닐기로서, 각각은 할로겐 원자, 페닐, -OR17 및 -NR15R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기들에 의하여 임의로 치환될 수도 있고 ;
X는 O, S 또는 NR8이며 ;
Y는 CR18R19이고 ;
Z는 CR20 (여기서, 상기 R20은 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 페닐 기이고, 각각은 할로겐 원자, 페닐, -OR21 및 -NR22R23으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 또는, CO2R21 또는 CONR22R23으로부터 선택된 아실기이며;
R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 , R15, R16, R17, R18, R19, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 페닐 기이다.
본원의 명세서중에서 다른 언급이 없으면, 치환기중 알킬 또는 알케닐 기 또는 알킬 또는 알케닐 부는 직쇄형이거나 또는 분지쇄형일 수 있다.
아릴기들은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 헤테로아릴은 N, S, O로부터 선택되는 1 이상의 이종 원자들을 함유하는 5원 또는 6원 방향족 환으로 정의된다. 그 예들로서는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸 및 푸란을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 입체이성체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 기하이성체 및 광학이성체 및 라세미체들을 포함하는 이들의 혼합물을 포함한다는 사실을 이해할 수 있을 것이다. 호변이성체 및 이들의 혼합물들은 본 발명의 양상을 형성한다.
바람직하게 R1기는 C3∼C7 탄소환, C1∼C8 알킬, C2∼C6 알케닐 또는 C2∼C6 알키닐 기로서, 상기한 4개의 기들은 할로겐 원자들, -OR4, -NR5R6, -CONR 5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO 2NR5R6, -NR8SO2R10, 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기들에 의하여 임의로 치환될 수도 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR10, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R 10, C1∼C6 알킬 또는 트리플루오로메틸 기들로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체들에 의하여 임의로 치환될 수도 있다. 치환체들은 헤테로아릴기의 질소 원자를 비롯한 헤테로아릴, 아릴 및 R1의 임의의 적당한 위치상에 존재할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 특히 유리한 화합물들은 R1이 임의로 치환된 벤질기인 화합물들이다. R1은 벤질 또는, 1 이상의 C 1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 또는 할로겐 원자들로 치환된 벤질인 것이 더욱 바람직하며, 2개의 플루오로 원자들에 의하여 치환된 벤질인 것이 더더욱 바람직하고, 벤질 CH2 결합에 대하여 오르토 및 메타의 위치에서 2개의 플루오로 원자들에 의하여 치환된 벤질인 것이 가장 바람직하다.
적당하게, R2는 수소 또는 C3∼C7 탄소환 기, C1∼C8 알킬, C2∼C6 알케닐 또는 C2∼C6 알키닐 기로서, 여기서 탄소환, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기들은 할로겐 원자, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5 R6 또는 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기들에 의하여 치환될 수도 있고, 및 R3은 할로겐 원자들, 페닐, -OR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기들에 의하여 임의로 치환된 C2∼C6 알킬 또는 수소이거나 ; 또는 R2 및 R3는 그 자체가 C1∼3알킬, 할로겐 또는 OR4로 임의로 치환되고, 그리고 O, S, NR8 로부터 선택되는 1 이상의 원자들을 임의로 함유하는 3 ∼ 8 원 환이고 ;
R2 및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나는 1 이상의 히드록시기들로 치환되는 C3∼C4 알킬인 것이 바람직하다. R2 및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나는 CH(CH3)CH2OH, CH(Et)CH2OH, C(CH3)2CH2OH 또는 CH(CH2OH)2인 것이 더욱 바람직하다. R2 및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나가 CH(CH3)CH2OH 또는 CH(Et)CH2OH이면 생성되는 화학식 Ⅰ의 화합물들은 (R)이성체의 형태인 것이 바람직하다. R2 및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나는 CH(CH3)CH2OH인 것이 가장 바람직하다.
A가 화학식 a의 기인 경우, X는 O, S 또는 NR8이다. X가 NR8이면 R8은 수소 또는 C1∼6알킬인 것이 바람직하다. X는 S인 것이 바람직하다. Y는 CR18R19인 것이 적절하고, Y는 CH2인 것이 바람직하다.
A는 화학식 b의 기이고 Z는 CR20인 것이 바람직하며 Z는 CH인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[(페닐메틸)티오]-6H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(8H)-온,
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
(2R)-2-[[2-[[2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-4-프테리디닐]아미노]-프로판아미드,
2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]- 7(8H)-프테리디논,
2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
[(2R)-2-[[2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-4-프테리디닐]아미노]프로필]-카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르,
4-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논, 일염산염,
2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논, 모노트리플루오로아세테이트,
2-[[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(3-플루오로-2-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(4-히드록시페닐)메틸]티오]- 7(8H)-프테리디논,
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논,
2-[(1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2,4-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[(5-이속사졸릴메틸)티오]-7(8H)-프테리디논,
4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸에틸)]아미노]-2-[(5-이속사졸릴메틸)티오]-7(8H)-프테리디논,
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(2-티에닐)메틸)티오]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸에틸]아미 노]-7(8H)-프테리디논,
4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2-플루오로-5-메틸페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-6-메틸-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7-옥소-6-프테리딘카복실산 에틸 에스테르,
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미 노]-6-(트리플루오로메틸)-7(8H)-프테리디논,
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논 나트륨염,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-(에틸아미노)-7(8H)-프테리디논, 2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-(이소프로필아미노)-7(8H)-프테리디논,
(+/-)-4-(sec-부틸아미노)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논, 2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노)아세타미드,
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논,
(S)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
(R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(3-히드록시프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
3-[{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}(메틸)아미노]프로판니트릴,
(R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
(R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(4-히드록시부틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
(+/-)-4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논,
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(1,3-디메틸부틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
(1R,2R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시시클로펜틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(5-히드록시펜틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)부틸]아미노}-7(8H)-프테리디논,
(+/-)-메틸 2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노)프로파노에이트,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논(1R,2R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
4-{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논,
(S)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
(R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노} -7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(6-히드록시헥실)아미노]-7(8H)-프테리디논,
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
(S)-에틸 2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노)-3-히드록시프로파노에이트 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화합물을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 의하면 또한,
(a) 하기 화학식 ⅡA의 화합물을 아민 HNR2R3으로 처리하는 단계, 또는
(b) 하기 화학식 ⅡB의 화합물을 아민 HNR2R3으로 처리하는 단계, 또는
(c) 하기 화학식 ⅡC의 화합물을 티올 R1SH으로 처리하는 단계, 또는
(d) 하기 화학식 ⅡD의 화합물을 아민 HNR2R3으로 처리하는 단계, 및
임의로 상기 (a), (b), (c) 또는 (d) 단계 수행 이후 및 임의의 순서로
- 임의의 보호기들을 제거하는 단계
- 약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 단계
를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112002027238389-pct00004
Figure 112002027238389-pct00005
Figure 112002027238389-pct00006
Figure 112002027238389-pct00007
상기 화학식에서, R1, R2 및 R3는 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같고, L 및 L'는 이탈기이다.
화학식 ⅡA 및 화학식 ⅡB의 화합물들과 아민 HNR2R3과의 반응은 0∼150℃의 온도하에 N-메틸-피롤리디논과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 적당한 이탈기 L로서는 할로겐, 특히 클로로 또는 브로모를 포함한다.
화학식 ⅡC의 화합물과 티올 R1SH와의 반응은 0∼150℃의 온도하에 tert-부톡시화칼륨과 같은 염기를 사용하여 N-메틸피롤리디논과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 ⅡD의 화합물과 아민 HNR2R3와의 반응은 50∼200℃의 온도하에 초단파 조사를 이용하거나 또는 이용하지 않고 순수한 아민 HNR2R3을 사용하거나 또는 1-메틸이미다졸과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 ⅡA의 화합물들(식중, R1은 상기 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같고 L은 염소와 같은 이탈기임)은 화학식 ⅡA의 화합물(식중, R1은 상기 정의한 바와 같고 L은 히드록실기임)을 옥시염화인과 같은 할로겐화제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 반응은 N,N-디메틸아닐린의 존재하에 환류시켜 수행될 수 있다.
화학식 ⅡA의 화합물(식중, R1은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같으며 L은 히드 록실기임)은 화학식 Ⅲ의 화합물(식중, R1 및 L은 상기 정의한 바와 같음)을 산 처리하여 제조될 수 있다. 적당한 산의 예로서는 p-톨루엔 설폰산을 포함하며 본 반응은 톨루엔과 같은 용매를 환류시켜 수행될 수 있다.
Figure 112002027238389-pct00008
화학식 Ⅲ의 화합물들(식중, R1은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같고 L은 히드록실기임)은 에틸 브롬아세테이트의 존재하에 하기 화학식 Ⅳ의 화합물(식중, R1 및 L은 상기 정의된 바와 같음)을 환원제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 반응은 실온에서 붕소수화나트륨과 같은 환원제를 사용하여 에탄올과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112002027238389-pct00009
화학식 Ⅳ의 화합물(식중, R1은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고 L은 히드록실기임)은 브롬의 존재하에 화학식 Ⅴ의 화합물(식중, R1 및 L은 상기 정의된 바와 같음)을 금속 티오시아네이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 반응은 0∼100℃의 온도에서 피리딘의 존재하에 티오시안화칼륨을 사용하여 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112002027238389-pct00010
화학식 Ⅴ의 화합물(식중, R1은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같으며 L은 히드록실기임)들은 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 R1X의 화합물(식중, R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 브롬화물과 같은 이탈기임)과 반응시켜 적당하게 제조될 수 있다. 본 반응은 실온에서 수성 NMP중에서 수행될 수 있다.
Figure 112002027238389-pct00011
화학식 Ⅵ의 화합물은 상업적으로 시판되고 있다.
화학식 ⅡB의 화합물들(식중, R1은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같고, L은 브로모와 같은 이탈기임)은 브로모포름과 같은 할로겐화제의 존재하에 화학식 ⅡB의 화 합물(식중, R1은 상기 정의된 바와 같고, L은 NH2임)을 이소아밀 아질산염과 같은 디아조화제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 반응은 0∼100℃의 온도하에 DMSO 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 ⅡB의 화합물(식중, R1은 상기 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같고, L은 NH2임)은
ⅰ) 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 실온하에 메탄올과 같은 용매중에서 메톡시화나트륨과 같은 염기의 존재하에 에틸 글리옥실레이트로 처리하는 단계, 또는
ⅱ) 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 부틸리튬과 같은 염기의 존재하에 트리에틸 포스포노아세테이트로 처리하는 단계와 같은, 두가지 단계중 어느 하나에 의하여 제조될 수 있다. 본 반응은 0∼100℃의 온도하에 DMF와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112002027238389-pct00012
Figure 112002027238389-pct00013
상기 식중, R1 및 L은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅶ의 화합물(식중, R1은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같으며, L은 NH2임)은 화학식 Ⅷ의 화합물(식중, R1 및 L은 상기 정의된 바와 같음)을 아황산수소 나트륨과 같은 환원제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 반응은 물과 같은 용매중에서 환류시켜 수행될 수 있다.
화학식 Ⅷ
Figure 112002027238389-pct00014

화학식 Ⅷ의 화합물(식중, R1은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같고, L은 NH2임)은 하기 화학식 Ⅸ의 화합물(식중, R1 및 L은 상기 정의된 바와 같음)을 아질산나트륨과 같은 니트로소화제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 반응은 0∼100℃의 온도 하에 수성 아세트산과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112002027238389-pct00015
화학식 Ⅸ의 화합물들(식중, R1은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같고, L은 NH2임)은 tert-부톡시화칼륨과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅹ의 화합물을 화학식 R1X의 화합물(식중, R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 브롬화물과 같은 이탈기임)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 반응은 실온에서 DMSO와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112002027238389-pct00016
화학식 ⅡC의 화합물(식중, R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같음)은 과아세트산과 같은 과산류로 처리하여 화학식 Ⅰ의 화합물들(식중, R1, R2 및 R3 는 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 본 반응은 0∼100℃의 온도하에 아세트산과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 ⅡD의 화합물(식중, R1은 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같고 L은 알콕시기임)은 염기의 존재하에 적당한 알코올로 처리하여 화학식 ⅡD의 화합물(식중, R1은 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같고, L은 티오알킬기임)로부터 제조될 수 있다. 적당한 알코올로서는 이소프로판올을 포함하며 염기는 나트륨일 수 있고 본 반응은 0∼150℃의 온도하에서 수행될 수 있다.
화학식 ⅡD의 화합물(식중, R1은 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같고 L은 티오알킬기임)은 할로겐화 알킬 R1X 처리 이후, 염기의 존재하에 에틸 글리옥살레이트로 연속적으로 처리하여 화학식 ⅩⅠ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 본 반응은 염기로서 나트륨을 사용하여 0∼150℃의 온도하에 메탄올과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112002027238389-pct00017
화학식 Ⅹ의 화합물 및 화학식 ⅩⅠ의 화합물은 상업적으로 시판되고 있다.
본 발명의 방법에 있어서 출발 시약 또는 중간 화합물들중 히드록실 또는 아 미노 기들과 같은 임의의 작용기들은 보호기에 의하여 보호될 필요가 있다는 사실은 당 업계의 숙련자들에 의하여 이해될 것이다. 그러므로, 화학식 Ⅰ의 화합물들의 제조에는, 적당한 단계에서, 1 이상의 보호기들을 제거하는 과정을 포함한다. 작용기의 보호 및 탈보호는 문헌[J.W.F.McOmie편저, 'Protective Groups in Organic Chemistry', Plenum Press 출판(1973) 및 T.W.Greene & P.G.M. Wuts저, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley-Interscience(1991), 제2판]에 자세히 기술되어 있다.
신규의 중간 화합물들이 본 발명의 추가의 실시 태양을 형성한다. 특히 화학식 ⅡA의 화합물 및 화학식 ⅡB의 화합물은 신규한 것이며 본 발명의 실시 태양을 형성한다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물들은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화합물로 전환될 수 있는데, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 마그네슘, 아연, 벤자딘, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸디아민, 메글루민, 트로메타민 또는 프로카인과 같은 염기 부가 염, 또는 염산염, 브롬화수소산염, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물들은 약제로서, 특히 케모카인 수용체(특히 CXCR2) 활성의 조절제로서의 활성을 보유하고, 케모카인의 과다한 생성 및 비조절적 생성에 의하여 유발되거나 또는 악화되는 인간 및 인간 이외의 동물들에서의 상태/질병의 치 료(치료법 또는 예방법)에 사용된다.
이러한 상태/질병의 예들로서는
(1)(호흡 기관)
만성 폐색성 폐질환(COPD) ; 기관지, 알레르기, 내인성, 외인성 및 먼지 천식과 같은 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들어, 말기 천식 및 기도 과민성 반응); 기관지염 ; 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 비롯한 만성 비염 및 급성, 알레르기성, 위축성 비염 ; 크루퍼스, 피브리노스 및 가막성 비염을 비롯한 막성 비염 및 선병성 비염; 신경성 비염(고초열) 및 혈관 운동성 비염을 포함하는 계절성 비염 ; 유육종증, 농부 폐병 및 관련 질병들, 섬유성 폐렴 및 특발성 세포간질 폐렴을 포함하는 폐색성 기도 질병 ;
(2) (골 및 관절)
류마티스성 관절염, 혈청반응 음성 척추관절증(강직성 척추염, 건선 관절염 및 라이터병을 포함), 베셋병, 쇼그렌증후군 및 전신성 경화증 ;
(3) (피부)
건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 수포증, 담마진, 맥관 피부염, 맥관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염 ;
(4) (소화기관)
복강성 질병, 직장염, 호산구증가성 위장염, 비만세포증가증, 크론병, 궤양성 대장염, 예를 들어, 편두통, 비염 및 습진과 같이, 창자로부터 멀리 떨어져서 효과를 나타내는 음식물 관련 알레르기 ;
(5) (중추 및 말초 신경계)
예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질병과 같은 신경 퇴행성 질병 및 치매성 질환, 크로이펠츠야콥병 및 기타 프리온병, HIV 뇌병증(AIDS 치매 합병증), 헌팅턴병, 전두측두성 치매, 루이 소체성 치매 및 맥관성 치매 ; 예를 들어, 귈랑 바레 증후군, 만성 염증성 탈수초다발성 신경병증, 다초점성 운동 신경병증, 신경총병증과 같은 다발성 신경병 ; 예를 들어 다발성 경화증, 급성 파종성/출혈성 뇌척수염, 및 아급성 경화 범뇌염과 같은 CNS 탈수초증 ; 예를 들어, 중증 근무력증 및 램버트-이튼 증후군과 같은 신경 근육성 질환 ; 예를 들어, 열대성 경련 대부전마비 및 전신근강직 증후군과 같은 척추 질환 ; 예를 들어, 소뇌변성 및 뇌척수염과 같은 부종양성 증후군 ; CNS 외상 ; 편두통 ; 및 졸중.
(6) (기타 조직 및 전신성 질병)
죽상경화증, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 홍반성 루프스, 전신성 루프스, 홍반성, 하시모토 갑상선염, 제Ⅰ형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가성 근막염, 과다 IgE 증후군, 나종나, 및 특발성 혈소판 감소증 퍼푸라(pupura) ; 수술후 유착증 및 폐혈증.
(7) (동종이식 거부반응)
급성 및 만성의 다음과 같은 질병들, 예를 들어 신장, 심장, 간, 허파, 골수, 피부 및 각막의 이식 ; 및 만성 이식편 대 숙주간 질병.
(8) 암, 특히 비 소세포성 폐암(NSCLC), 악성 흑색종, 전립선암 및 편평성 육종, 및 종양성 변형 ;
(9) 혈관 형성이 CXCR2 케모카인 수치의 증가와 관련있는 질병들 (예를 들어, NSCLC, 당뇨성 망막증).
(10) 심장, 뇌, 말단성 사지 및 기타 기관들에 있어서의 낭종성 섬유증, 재관류 손상.
(11) 화상 및 만성 피부 궤양
(12) 생식성 질병 (예를 들어, 배란, 월경 및 착상 이상증, 중절 수술, 자궁 내막증)
그러므로 본 발명은 전술한 바와 같이 치료에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 케모카인 수용체가 CXC 케모카인 수용체 아과에 속하는, 더욱 바람직하게는 표적 케모카인 수용체가 CXCR2 수용체인 질병을 치료하는데에 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들로 치료될 수 있는 특정 상태들은 건선, 혈관 형성이 CXCR2 케모카인 수치의 증가와 관련된 질병, 및 COPD이다. 본 발명의 화합물들은 건선의 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 실시 태양으로서, 화학식 Ⅰ의 임의의 화합물은 CX3CR1 수용체의 길항 물질로서의 용도를 보유할 수 있다. 이러한 화합물들은 특히 미세아교세포 의 활성화 및/또는 백혈구들의 침투를 특징으로 하는 중추 및 말초 신경계 및 기타 상태들에서의 질환(예를 들어, 졸중/허혈 및 두부 외상)의 치료에 유용하다.
다른 실시 태양에서, 본 발명은 전술한 바와 같이, 치료용으로 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시 태양에서, 본 발명은 전술한 바와 같이 케모카인 수용체 활성의 조절이 유리한 인간 질병 또는 상태의 치료용 약물의 제조에 있어서의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 명세서에서, "치료"란 용어는 특별한 언급이 없는한, "예방"의 의미도 포함하는 것이다. 따라서 "치료법의" 및 "치료학적으로"란 의미는 이에 따라서 추론되어야 한다.
본 발명은 케모카인이 케모카인(특히 CXCR2) 수용체에 결합하는 케모카인 매개성 질병의 치료 방법을 추가로 제공하는데, 이 방법은 환자에게 상기 정의한 바와 같은 치료학적으로 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 치료학적으로 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질병을 앓고 있거나 또는 발병의 위험이 있는 환자에서 염증성 질병, 특히 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
상기한 치료학적 용도에 관하여, 투여된 투약량은 물론, 사용된 화합물, 투 여 방식, 목적 치료법 및 제시된 질환에 따라서 다양하다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화합물은 그들 자체로서 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물/염/용매화합물(활성 성분)이 약학적으로 허용 가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 함께 결합된 약학 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라서, 약학 조성물은 0.05 ∼ 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 ∼ 80 중량%, 더더욱 바람직하게는 0.10 ∼ 70 중량%, 및 더더욱 바람직하게는 0.10 ∼50 중량%의 활성 성분을 포함하는 것이 바람직할 것이며, 여기서 모든 중량%는 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 결합한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 약학적으로 허용 가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물들은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로 국소적으로 투여(예를 들어, 폐 및/또는 기도 또는 피부에)되거나 ; 또는 예를 들어, 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구투여에 의하여 전신 투여되거나, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여되거나, 피하 투여 또는 좌약의 형태로 직장 투여 또는 경피 투여될 수 있다. 본 발명의 화합 물들은 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명은 다음의 실시예들을 통하여 추가로 예시될 것이다. 실시예에서, 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Varian Unity Inova 300 또는 400 MHz 분광계에서 측정되었으며, 질량 분광 (MS) 스펙트럼은 Finnigan Mat SSQ7000 또는 Micromass Platform 분광계상에서 측정되었다. 필요한 경우, 본 반응들은 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 대기하에서 수행되었다. 일반적으로 크로마토그래피는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 적당한 Matrex Silica 60(등록 상표명)(35 ∼ 70 미크론) 또는 Prolabo Silica Gel 60(등록 상표명)(35 ∼ 70 미크론)을 사용하여 수행되었다. 고압 액체 크로마토그래피 정제는 Waters 600 펌프 제어기, Waters 2487 검출기 및 Gilson FC024 분획 수집기가 장착된 Waters Micromass LCZ 또는 Waters Delta Prep 4000을 사용하여 수행되었다. 실시예에서 사용된 약자들 m.p. 및 DMSO는 각각 융점 및 디메틸 설폭시드를 나타내는 것이다.
실시예 1
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[(페닐메틸)티오]-6H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(8H)-온,
(a)6-아미노-1,4-디히드로-2-[(페닐메틸)티오]-4-옥소-5-티오시안산, 피리미디닐에스테르
N,N-디메틸포름아미드(200 ㎖)중 6-아미노-2-[(페닐메틸)티오]-4(1H)-피리미디논(10.5 g)[WO 96/35678에 기재된 바와 같이 제조] 및 티오시안화칼륨(25 g)을 65℃에서 함께 가열하였다. 피리딘(6.3 ㎖)를 첨가하고, 용액을 5℃로 냉각시켰다. 브롬(2.2㎖)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 5 ∼ 10℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각수에 부은후, 1 시간 동안 교반시키고, 고체를 여과해서 분리하였다. 물 및 에테르로 세정한 후, 더운 메탄올로 분쇄하여 순수한 시료를 얻었다.
MS (APCI) 291 (M+H, 100%).
(b)[[6-아미노-1,4-디히드로-4-옥소-2-[(페닐메틸)티오]-5-피리미디닐]티오]-아세트산, 에틸에스테르
무수 에탄올(100 ㎖)중 단계 a)로부터 얻은 산물의 현탁액(1.5 g)에 붕수소화 나트륨(0.570 g)을 첨가하고 이 용액을 15분 동안 교반시켰다. 이 용액에 에틸브로모아세테이트(0.570 ㎖)를 첨가했다. 이 혼합물을 진한 염산으로 중화시킨 후, 증발 건조시키고, 정제(SiO2, 용리액으로서 에틸아세테이트:디클로로메탄 1:1 사용)하여 무색의 고체인 상기 표제 화합물(1.1 g)을 얻었다.
MS (APCI) 352 (M+H, 100%).
(c)2-[(페닐메틸)티오]-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-4,7(6H,8H)-디온,
무수 톨루엔(60 ㎖)중 단계 b)로부터 얻은 산물의 용액(0.30 g)에 p-톨루엔 설폰산(50 mg)을 넣고, 이 용액을 환류하에서 11 시간 동안 가열하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 에테르로 세정한후 건조시켜서 무색의 고체인 상기 표제 화합물(0.290 g)을 얻었다.
MS (APCI) 306 (M+H, 100%).
(d)4-클로로-2-[(페닐메틸)티오]-6H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(8H)-온,
단계 c)로부터 얻은 산물의 현탁액(1.5 g), 옥시염화인(10 ㎖) 및 N,N-디메틸아닐린(1 ㎖)를 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 주의하여 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 이를 15 분 동안 교반시켰다. 미정제 산물을 에틸아세테이트로 추출하고, 정제(SiO2, 용리액으로서 디클로로메탄 사용)하여 상기 표제 화합물(0.25 g)을 얻었다.
MS (APCI) 324 (M+H+, 100%).
(e)4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[(페닐메틸)티오]-6H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(8H)-온,
NMP(5 ㎖)중 단계 e)로부터 얻은 산물(0.250 g)을 (R)-2-아미노-1-프로판올 (0.116 g)로 처리하고 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 정제하여(HPLC, Symmetry(등록상표) C18 컬럼, 0.1% 수성 암모늄아세테이트:아세토니트릴 등용매 용리(75:25))해서 상기 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다.
MS: APCI 363 (M+H)
1H NMR: δ(DMSO) 10.84(1H,s), 7.47-7.19(5H,m), 6.26(1H,d), 4.78(1H,t), 4.36-4.19(3H,m), 3.55-3.32(4H,m), 1.12(3H,d).
실시예 2
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4,6-피리미딘디아민
4,6-디아미노-2-피리미딘티올(7.3 g)을 실온에서 질소 대기하에 DMSO(100 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 t-부톡시화칼륨(THF중 1M, 48.3 ㎖)을 첨가한 후 브롬화 2,3-디루오로벤질(10.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 염화암모늄 사이로 분배하였다. 유기상을 염화암모늄(3x) 및 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 흰색 고체인 상기 부표제 산물(12.2 g)을 얻었다.
MS: ADCI (+ve) 269 (M+1)
b)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-5-니트로소-4,6-피리미딘디아민
단계(a)의 산물(2.5 g)을 아세트산(150 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 5℃로 냉각시켰다. 수(50 ㎖)중 아질산나트륨(625 mg)을 적가하였더니 암청색이 되었다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰더니 분홍색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 이것을 여과시켜서 분리시키고 물로 세정한 다음, 50℃에서 건조시켜서 청색 고체(4.14 g)인 상기 부표제 산물을 얻었다.
MS: ADCI (+ve) 298 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 4.44(s,2H), 7.13-7.54(m,3H), 8.13(s,1H), 8.51(s,1H), 9.10 (s,1H), 10.18(s,1H).
c) 2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4,5,6-피리미딘트리아민
끓는물(40 ㎖)중 단계(b)의 산물의 현탁액(2 g)에 Na2S2O4(5.4 g)을 일부분씩 첨가하였다. 이 현탁액을 냉각시킨 다음 50% 황산을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과해서 분리하고 찬물로 세정한 다음 50℃에서 P2O5로 건조시켜서 노란 고체인 상기 부표제 화합물을 얻었다.
MS : ADCI (+ve) 284 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 4.33(s,2H), 6.42(brs,3H), 7.10-7.48(m,3H)
d)4-아미노-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
단계(c)의 산물(100 mg)을 메탄올(5 ㎖)중 나트륨(0.05 g) 용액에 용해 시켰다. 이것을 실온에서 15 분 동안 교반시킨 다음, 에틸글리옥살레이트(134 ㎕)를 혼합물에 첨가하여 이를 상온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 여기에 물(5 ㎖)을 첨가한 후, 진한 염산을 천천히 첨가하여 pH 약 5로 용액을 산화시켜서, 고체를 침전시키고 이를 여과해서 분리하고, P2O5로 50℃에서 건조시켜서 담황색 고체(44.5 mg)를 수득하였다.
MS : ADCI (+ve) 322 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 4.18(s,2H), 7.11-7.58(m,3H), 7.84(s,1H), 12.69(bs,1H)
e)4-브로모-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
단계(d)의 산물(6.0 g)을 DMSO(90 ㎖)에 현탁시키고, 브로모포름(60 ㎖)을 첨가한후, 이 혼합물을 100℃로 가열하였다. 아질산이소페닐(25 ㎖)을 첨가하고 5 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 얼음조에서 급냉시킨 다음, 증발시켜서 오일을 생성하였다. 이 과정을 3회 반복 수행하였다. 아세토니트릴(200 ㎖)을 첨가하고 분리된 고체를 여과시켜서 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시킨 다음 디클로로메탄중 5% 에틸아세테이트를 용리시켜서 속성 크로마토그래피로 정제하여 에테르로 슬러리화 시킨후 수집하여 황색 고체를 얻었다. 상기 고체를 에테르로 세정한후 건조시켜 무색의 고체인 부표제 화합물(8.74 g)을 얻었다.
MS: APCI (-ve) 382/4 (M-H), 382 (100%)
1H NMR: δ(DMSO) 4.47(s,2H), 7.13-7.55(m,3H), 8.14(s,1H), 13.33(bs,1H)
f)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
단계(e)의 산물(8.7 g)을 N-메틸피롤리디논(40 ㎖)에 용해시키고 후닉스(Hunigs) 염기(7.9 ㎖)를 첨가한 후 D-알라닌올(2.7 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 15 분 동안 교반시켰다. 용액을 냉각시켜 물(1 ℓ)에 부은후, 묽은 염산으로 산화시켰다. 분리된 고체를 수집하여 물로 세정하고 공기중에서 건조시켰다. 아세토니트릴로 결정화시켜서 담황색 고체인 상기 표제 화합물(7.4 g)을 얻었다.
m.p.215-217℃
MS: APCI (+ve) 380 (M+H, 100%)
1H NMR: δ(DMSO) 1.14(d,3H), 3.48(m,2H), 4.31(m,1H), 4.45(dd,2H) 4.82(t,1H) 7.15(m, 1H), 7.33(m,1H), 7.47(t,1H), 7.76(d,1H), 7.83(d,1H), 12.70(s,1H).
선택적으로, 실시예 2는 다음의 절차에 따라서 제조될 수 있다.
g)2,4-비스[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
나트륨(3.96 g)을 메탄올(150 ㎖)에 용해시키고, 5,6-디아미노-2,4-피리미딘디티올(15 g)을 첨가한 다음, 브롬화 2,3-디플루오로벤질(30.9 g)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온의 질소 대기하에서 10 분 동안 교반시켰다. 에틸글리옥살레이트(15 ㎖)를 첨가한 후 나트륨(2.5 g)을 더 첨가하고, 반응물을 20분 동안 방치하였다. 반응물을 아세트산(10 ㎖)으로 급냉시킨 다음 교반하면서 물(600 ㎖)를 부었다. 생성된 침전물을 셀리트(Celite)를 통해 여과시킨후 이를 물로 세정하였다. 여과액은 버렸으며, 고체는 아세톤을 사용하여 셀리트를 통해서 세정하였다. 그 다음 용액을 증발 건조시키고, DCM중 10% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 크림색 고체인 상기 부표제 화합물(8 g)을 얻었다.
MS: APCI (+ve) 465 (M+1)
h)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
실시예 2, 단계(g)의 산물(2.3 g) 및 D-알라닌올(5 g)을 150℃에서 5분 동안 극초단파로 조사하였다. 이 용액을 에틸아세테이트 및 수성 염화암모늄 사이에 분할하고, 유기층을 염화암모늄(2x50 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 증발시켜 건조시키고, 20: 1 DCM:메탄올을 사용한 후 1:1 DCM:에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 2회 정제시킨 결과 상기 표제 화합물(220 ㎎)을 얻었다.
MS: APCI (+ve) 380 (M+1)
실시예 3
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)4-아미노-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
테트라히드로푸란(60 ㎖)중 트리에틸포스포노아세테이트의 용액(15.0 g)을 얼음조에서 냉각 시키고, 내부 온도가 30℃ 이하로 유지되도록 하는 비율로 부틸리튬(헥산중 2.5M, 25.6 ㎖)을 첨가하였다. 그 다음 이 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖)중 실시예 2의 단계(b)의 산물(10.0 g)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 아세트산(6 ㎖)으로 급냉시켰다. 이와 같이하여 침전된 고체를 여과해서 분리하고, 물, 에탄올 및 디에틸에테르로 세정하여 5O℃에서 P2O5로 건조시켜서 담녹색 고체인 상기 부표제 산물(9.3 g)을 얻었다.
MS: ADCI (+ve) 322 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 4.18(s,2H), 7.11-7.58(m,3H), 7.84(s,1H), 12.69(bs,1H)
b) 4-브로모-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
단계(a)의 산물(0.5 g)을 DMSO(10 ㎖) 및 브로모포름(10 ㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 125℃로 가열하였다. 아질산이소아밀(2 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 125℃에서 5 분 동안 교반시킨후 얼음조에서 냉각시켰다. 용매는 고 진공상태 하에서 증발시켜서 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄(1OO ㎖)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 포화 수성 염화암모늄(50 ㎖)로 세정한 다음, 셀리트의 플러그(p1ug)를 통해서 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 디클로로메탄중 1O% 에틸아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제해서, 흰색 고체인 상기 부표제 화합물(0.22 g)을 얻었다.
MS: ADCI (+ve) 386 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 4.47(s,2H), 7.13-7.55(m,3H), 8.14(s,1H), 13.33(bs,1H)
c)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(57 mg)은 단계(b)의 산물(80 mg) 및 2-아미노-1,3-프로판디올(29 mg)로부터 실시예 2, 단계(f)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS: ADCI (+ve) 396 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 12.73(1H,brs), 7.85(1H,s), 7.50(2H,m), 7.33(1H,m), 7.15 (1H,m), 4.80(2H,t), 4.45(2H,s), 4.23(1H,m), 3.55(4H,m).
실시예 4
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(52 mg)은 실시예 3, 단계(b)의 산물(150 mg) 및 에탄올아민 (35㎕)로부터 실시예 2, 단계(f)의 방법을 사용하여 제조했다.
MS: ADCI (+ve) 366 (M+ 1)
1H NMR: δ(DMSO) 12.71(1H,brs), 8.09(IH,brt), 7.84(1H,s), 7.47(1H,m), 7.32(1H,m), 7.16(1H,m), 4.78(1H,t), 4.45(2H,s), 3.53(4H,m).
실시예 5
(2R)-2-[[2-[[2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-4-프테리디닐]아미노]-프로판아미드
상기 표제 화합물(160 mg)은 실시예 3, 단계(b)의 산물(500 mg) 및 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드(172 mg)로부터 실시예 2, 단계(f)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS: ADCI (+ve) 393 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 12.77(1H,brs), 7.88(1H,s), 7.85(1H,d), 7.55(1H,brs), 7.47 (1H,t), 7.36(1H,m), 7.19(1H,brs), 7.16(1H,m), 4.60(1H,q), 4.46(2H,q), 1.40(3H,d).
실시예 6
2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a) 4-아미노-2-[(페닐메틸)티오]-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물(16.5 g)은 실시예 3, 단계(a)에 의해서, 5-니트로소-2-[(페닐메틸)티오]-4,6-피리미딘디아민(22.5 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI) 286 (M+H, 100%).
b)4-아미노-2-[(페닐메틸)설포닐]-7(8H)-프테리디논
아세트산(500 ㎖)중 실시예 6, 단계(a)로부터 얻은 산물의 현탁액(5.00 g)과 과아세트산(아세트산 50 ㎖중 36 ∼ 40 중량% 용액, 50 ㎖)을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 디메틸설피드로(15 ㎖)로 급냉시킨 후, 용액을 빙수(5000 ㎖)에 부었다. 현탁된 고체를 여과시켜 제거하고 진공 건조시켜 담황색의 분말인 상기 부표제화합물(4.53 g)을 얻었다.
MS (ESI) 316 (M-H, 100%).
c)3-클로로-2-플루오로-벤젠메탄티올
브롬화 3-클로로-2-플루오로벤질(1.00 g) 및 티오우레아(0.35 g)을 에탄올(10㎖)중에서 함께 환류시켜 1 시간 동안 가열하였다. 용매는 진공상태에서 제거하고, 잔류물은 10% 수성 수산화나트륨(10㎖)중에 현탁시킨후 3 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음 용액을 진한 염산을 가하여 산화시키고, 에테르로 추출하였다. 진공으로 유기상을 농축시켜서 담황색 오일인 상기 부표제 화합물(0.71 g)을 얻었다.
MS (EI) 176/178 (M+), 143/145 (100%).
d)4-아미노-2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
실시예 6, 단계(c)로부터 얻은 산물(0.63 g) 및 THF(3.5 ㎖)중 1M t-부톡시드 용액을 NMP(20 ㎖)중 실시예 6, 단계(b)로부터 얻은 산물(1.11 g)의 현탁액에 첨가했다. 이 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 1M 염산(15 ㎖)에 부은후 물로 희석하였다. 현탁된 고체는 여과시켜 제거하고 진공상태에서 건조시켜, 담황색 분말인 상기 부표제 화합물(1.14 g)을 얻었다.
MS (ESI) 338 (M+H, 100%).
e)4-브로모-2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물(0.318 g)은 실시예 3, 단계(b)의 방법에 따라 실시예 6, 단계(d)로부터 얻은 산물(1.10 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI) 399/401 (M-H,100%).
f)2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-
메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물은 실시예 2, 단계(f)의 방법에 따라 실시예 6, 단계(e)로부터 얻은 산물(75 mg)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 HCl로 산화시켰다. 현탁된 고체는 여과하여 제거하고, 공기중에서 건조시켜, 아세토니트릴로 재결정하여 황색 고체(37 mg)를 얻었다.
m.p. 209 - 211°
MS (APCI) 396 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.71(1H,brs), 7.83(1H,s), 7.76(1H,d), 7.64(1H,t), 7.48(1H,t), 7.17(1H,t), 4.82(1H,t), 4.39-4.48(2H,m), 4.28(1H,m), 3.40-3.52(2H,m), 1.13(3H,d).
실시예 7
2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(51 mg)은 실시예 6, 단계(f)의 방법에 따라 실시예 6, 단계(e)로부터 얻은 산물(75 mg) 및 에탄올아민(25 ㎕)를 사용하여 제조하였다.
m.p. 195 - 196.5°
MS (APCI) 382 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.71(1H,brs), 8.08(1H,brm), 7.84(1H,s), 7.64(1H,t), 7.49(1H,t), 7.17(1H,t), 4.79(IH,brm), 4.44(2H,s), 3.53(4H,brm).
실시예 8
2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(51 mg)은 실시예 6, 단계(f)의 방법에 따라 실시예 6, 단계(e) 로부터 얻은 산물(75 mg) 및 2-아미노-1,3-프로판디올(37 mg)을 사용하여 제조하였다.
m.p. 218.5 - 220.5°
MS (APCI) 412 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.74(1H,brs), 7.85(1H,s), 7.67(1H,t), 7.50(2H,m), 7.16(1H,t) , 4.81(2H,t), 4.44(2H,s), 4.24(1H,m), 3.51-3.62(4H,m).
실시예 9
[(2R)-2-[[2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-4-프테리디닐]아미노]프로필]-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
(a)[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카밤산, 9H-플루오렌-9-일메틸에스테르
10% 탄산나트륨 용액(50㎖) 및 디옥산(50 ㎖)중 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드(3 g)의 용액을 디옥산(40 ㎖)중 염화 FMOC(6.24g)로 처리하고, 밤새도록 교반시켰다. 혼합물을 물(500 ㎖)로 희석시키고, 여과하여 산물을 수집하고 진공상태에서 건조시켜 9.0 g의 상기 부표제 화합물을 얻었다.
MS (ESI) BP 311 (+H)
(b) [(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]카밤산, 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
THF(100 ㎖)중 실시예 9, 단계(a)로부터 얻은 산물(6.9 g)의 용액에 붕소-메틸설피드 착물(4.4 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 메탄올(100 ㎖)을 첨가하여 조심스럽게 급냉시키고, 증발 건조시키고 잔류물에 메탄올(100 ㎖)을 첨가하고 진한 염산으로 pH 1 ∼ 2로 산화시켰다. 30 분 동안 환류하에서 가열한 다음 증발건조시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 고체를 얻었고, 이 남아있는 고체를 여과해서 수집하고, 물에 용해시켜서, 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 유리 염기를 침전시켜 상기 부표제 화합물(3.1 g)을 얻었다.
MS (ESI) BP 297 (+H)
(c)(2R)-[2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-프로필]카밤산,1,1-디메틸에틸에스테르.
THF(100 ㎖)중 실시예 9, 단계(b)(3.0 g)로부터 얻은 산물의 교반된 용액에 디tert-부틸디카보네이트(2.2 g)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키고 미정제 산물을 정제하여(SiO2, 용리제로서 디클로로메탄 사용), 상기 부표제 화합물(3.8 g)을 얻었다.
NMR δH (CDC13) 7.76(2H,m), 7.42(2H,m), 7.39-26(4H,s), 5.01(1H,s), 4.85(1H,s), 4.38(2H,d), 4.19(1H,t), 3.77(1H,m), 3.18(2H,m), 1.27(9H,s).
(d)[(2R)-2-아미노프로필]카밤산,1,1-디메틸에틸에스테르
THF(100 ㎖)내에 있는 실시예 9, 단계(c)로부터 얻은 산물(3.8 g)의 용액에 피페리딘(5 ㎖)를 첨가하고 이를 실온에서 1 시간 동안 방치시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 정제하여(SiO2, 용리액으로서 5% 메탄올:디클로로메탄 사용), 무색 오일인 상기 부표제 화합물(1.7 g)을 얻었다.
NMR δH (CDC13) 4.95(1H,s), 3.13(1H,m), 2.99(1H,m), 2.87(1H,m), 1.38(9H,s), 1.08(3H,d).
(e)[(2R)-2-[[2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-4-프테리디닐]아미노]프로필]-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 표제 화합물(83 mg)은 실시예 6, 단계(f)의 방법에 따라 실시예 6, 단계(e)로부터 얻은 산물(75 mg) 및 실시예 9, 단계(d)로부터 얻은 산물(72 mg)을 사용하여 제조하였다.
MS (APCI) 495 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 7.95(1H,brd), 7.83(1H,s), 7.62(1H,t), 7.48 (1H,t), 7.17(1H,t) 6.94(1H,brt), 4.34-4.53(3H,m), 3.04-3.17(2H,m), 1.32(9H,s), 1.11(3H,d).
실시예 10
4-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논,일염산염
1,4-디옥산(3 ㎖) 및 진한 염산(0.3 ㎖)중 실시예 9로부터 얻은 산물의 2가지 상의 혼합물(76 mg)을 2 시간 동안 교반시킨후, 물(10 ㎖)로 희석시키고 냉동건조하였다. 잔류물을 물(10 ㎖)에 용해시키고, 에틸아세테이트(5 ㎖)로 세정하고 냉동건조시켜서 담황색 고체인 상기 표제 화합물(58 mg)을 얻었다.
MS (APCI) 395 (M+H 근원 아민(parent amine), 100%).
1H NMR: δ(D2O) 7.86(1H,s), 7.35(1H,brt), 7.18(1H,brt), 6.95(1H,brt), 4.62(1H,m), 4.20-4.41(2H,m), 3.14-3.29(2H,m), 1.33(3H,brd).
실시예 11
2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)4-아미노-2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물(1.36 g)은 실시예 6, 단계(d)의 방법에 따라 실시예 6, 단계(b)로부터 얻은 산물(1.21 g) 및 3-클로로-4-메톡시-벤젠메탄티올(0.72 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI) 350 (M+H, 100%).
b) 4-브로모-2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물(0.28 g)은 실시예 3, 단계(b)의 방법에 따라 실시예 11, 단계(a)로 부터 얻은 산물(1.25 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI) 411/413 (M-H, 100%).
c)2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(89 mg)은 실시예 8의 방법에 따라 실시예 11, 단계(b)로부터 얻은 산물(O.1OO g)을 사용하여 제조하였다.
m.p. 209 - 211℃
MS (APCI) 424 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.73(1H,s), 7.85(1H,s), 7.54(1H,d), 7.45(2H,m), 7.06(1H,d), 4.81(2H,br), 4.33(2H,s), 4.20-4.28(1H,m), 3.82(3H,s), 3.51-3.63(4H,m).
실시예 12
4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논, 모노트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물(15 mg)은 실시예 2, 단계(f)의 방법에 따라 실시예 11, 단계(b)로부터 얻은 산물(50 mg) 및 에틸렌디아민(24 ㎕)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)로 희석하고, 냉동건조하여서 고체로 얻고, 이를 정제하여(HPLC, Symmetry(등록상표) C8 컬럼, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산:아세토니트릴 등용매 용리(75:25)함) 제조하였다.
MS (APCI) 393 (M+H 근원 아민, 100%).
1H NMR: δ(D2O) 7.89(1H,s), 7.39(1H,s), 7.28(1H,d), 6.92(1H,d), 4.23(2H,s), 3.84(5H,m), 3.25(2H,brt).
실시예 13
2-[[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]설포닐]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
아세토니트릴(150 ㎖) 및 물(150 ㎖)중에서 2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸] 티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논(0.38 g)을 옥손(3.79 g)과 함께 18시간 동안 교반시켰다. 아세토니트릴은 진공상태에서 제거하여 수성 현탁액을 남겼다. 고체를 수집하여 진공상태에서 건조시켜 상기 부표제 화합물(0.30 g)을 얻었다.
MS (APCI) 412 (M+H)(100%)
b)2-플루오로-4-메톡시-벤젠메탄티올
상기 부표제 화합물(0.33 g)은 실시예 6, 단계(c)의 방법에 따라 1-(클로로메틸)-2-플루오로-4-메톡시-벤젠(0.56 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (EI) 172 (M+), 139 (100%).
c)2-[[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물은 실시예 6, 단계(d)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g), 실시예 13, 단계(b)로부터 얻은 산물(0.10 g)과 용매로서 NMP 대신에 DMSO(2 ㎖)를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 정제하여(HPLC, Symmetry(등록상표) C8 컬럼, 0.1% 수성 암모늄아세테이트:아세토니트릴, 용리 구배는 80:20 ∼ 20:80임), 흰색 고체(63 mg)를 얻었다.
MS (APCI) 392 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.69(1H,brs), 7.83(1H,s), 7.75(1H,brd), 7.53(1H,t), 6.83(1H,d), 6.72(1H,d), 4.83(1H,brt), 4.34(3H,m), 3.75(3H,s), 3.41- 3.54(2H,m), 1.16(3H,d).
실시예 14
2-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)2-플루오로-3-메틸-벤젠메탄티올
상기 부표제 화합물(0.36 g)은 실시예 6, 단계(c)의 방법에 따라 브롬화 2-플루오로-3-메틸-벤질(0.55 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (EI) 156 (M+), 123 (100%).
b)2-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(56 mg)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a) 로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 실시예 14, 단계(a)로부터 얻은 산물(94 ㎎)을 사용하여 제조하였다.
MS (APCI) 376 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.69(1H,brs), 7.83(1H,s), 7.76(1H,d), 7.43(1H,t), 7.18(1H,t), 7.02(1H,t), 4.83(1H,t), 4.28-4.43(3H,m), 3.41-3.54(2H,m), 2.23(3H,s), 1.15(3H,d)
실시예 15
2-[[(3-플루오로-2-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에 틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)1-(클로로메틸)-3-플루오로-2-메톡시-벤젠
디클로로메탄(30 ㎖)중 3-플루오로-2-메톡시-벤젠메탄올(WO 2000/0419)(0.50 g) 및 염화티오닐(0.47 ㎖) 용액을 2 시간 동안 교반시킨 다음 진공상태에서 농축시켜 상기 부표제 화합물을 얻어서, 다음 단계에 직접 사용하였다.
b)3-플루오로-2-메톡시-벤젠메탄티올
상기 부표제 화합물(0.31 g)은 실시예 6, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 15, 단계(a)로부터 얻은 산물을 사용하여 제조하였다.
MS (EI) 172 (M+), 139 (100%).
c)2-[[(3-플루오로-2-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물(84 mg)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 실시예 15, 단계(b)로부터 얻은 산물(0.1O g)을 사용하여 제조하였다..
MS (APCI) 392 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.69 (1H,brs), 7.83(1H,s), 7.76(1H,d), 7.37(1H,d), 7.18(1H,m), 7.03(1H,m), 4.83(1H,brt), 4.31-4.42(3H,m), 3.91(3H,s), 3.42-3.53(2H,m), 1.16(3H,d).
실시예 16
2-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)4-(디플루오로메톡시)-벤젠메탄티올
상기 부표제 화합물(0.20 g)은 실시예 6, 단계(c)의 방법에 따라 브롬화4-(디플루오로메톡시)-벤질(0.53 g)을 사용하여서 제조하였다.
MS (EI) 190 (M+), 107 (100%).
b)2-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(51 mg)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 실시예 16, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.17 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (APCI) 410 (M+H, 100%) .
1H NMR: δ(DMSO) 12.67(1H,brs), 7.82(1H,s), 7.74(1H,d), 7.53(2H,d), 7.19(1H,t), 7.10(2H,d), 4.82(1H,t), 4.28-4.41(3H,m), 3.39-3.52(2H,m), 1.15(3H,d).
실시예 17
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(4-히드록시페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(8 mg)은 실시예 16을 제조하는 동안 부산물로서 얻을 수 있었다.
MS (APCI) 360 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.60(1H,br), 9.35(1H,s), 7.81(1H,s), 7.70(1H,d), 7.24(2H,d), 6.68(2H,d), 4.83(1H,t), 4.23-4.36(3H,m), 3.44-3.55(2H,m), 1.17(3H,d).
실시예 18
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(75 mg)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 3-메틸-벤젠메탄티올(75 mg)을 사용하여 제조하였다.
MS (APCI) 358 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.66(1H,brs), 7.82(1H,s), 7.73(1H,brd), 7.16-7.26(3H,m), 7.05(1H,brd), 4.82(1H,brt), 4.34(3H,m), 3.40-3.54(2H,m), 2.28(3H,s), 1.17(3H,brd).
실시예 19
2-[(1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)1,3-벤조디옥솔-4-메탄티올
상기 부표제 화합물(0.29 g)은 실시예 6, 단계(c)의 방법에 따라 4-(브로모메틸)-1,3-벤조디옥솔(0.51 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (EI) 168 (M+), 135 (100%).
b)2-[(1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(57 mg)은 실시예 13, 단계(c)의 방법을 사용하여 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 실시예 19, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.1O g)을 사용하여 제조하였다..
MS (APCI) 388 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.66(1H,brs), 7.82(1H,s), 7.75(1H,brd), 6.99(1H,d), 6.80(2H,m), 6.04(2H,s), 4.82(1H,t), 4.33(3H,m), 3.41-3.55(2H,m), 1.16(3H,d).
실시예 20
2-[[(2,4-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)2,4-디플루오로-벤젠메탄티올
상기 부표제 화합물(0.35 g)은 실시예 6, 단계(c)의 방법에 따라 브롬화 2,4-디플루오로-벤질(0.55 g)을 사용하여 제조하였다.
MS (EI) 160 (M+), 127 (100%).
b)2-[[(2,4-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸] 아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(77 mg)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 실시예 20, 단계(a)로부터 얻은 산물(87 mg)을 사용하여 제조하였다.
MS (APCI) 380 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.70(1H,br), 7.83(1H,s), 7.67-7.76(2H,m), 7.24(1H,brt), 7.03(1H,brt), 4.82(1H,br), 4.30-4.37(3H,m), 3.43-3.49(2H,m), 1.15(3H,brd).
실시예 21
2-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(66 mg)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 3-클로로-벤젠메탄티올(92 mg)을 사용하여 제조하였다.
MS (APCI) 378 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.70(1H,brs), 7.82(1H,s), 7.74(1H,brd), 7.55(1H,s), 7.45(1H,brd), 7.34(2H,m), 4.81(1H,brt), 4.31-4.43(3H,m), 3.43-3.50(2H,m), 1.15(3H,brd).
실시예 22
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[(5-이속사졸릴메틸)티오]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.038 g)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.10 g) 및 5-이속사졸릴메틸머캅탄(0.057 g)을 사용하여 제조하였다.
Mp 191-194℃
MS (APCI) 335 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.71(1H,brs), 8.47(1H,s), 7.84(1H,s), 7.80(1H,d), 6.51(1H,s), 4.81(1H,t), 4.54(2H,q), 4.26(1H,m), 3.44(2H,m), 1.13(3H,d).
실시예 23
4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸에틸]아미노]-2-[(5-이속사졸릴메틸)티오]-7(8H)-프테리디논
a)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]설포닐]-4-[[-2-히드록시-1-히드록시메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
아세토니트릴(750 ㎖) 및 물(750 ㎖)중 2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[-2-히드록시-1-히드록시메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논(2.25 g)을 옥손(22.5 g)과 함께 18 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공상태에서 제거하여 수성 현탁액을 얻었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합된 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 건조(MgSO4)시켜 용매를 진공상태에서 제거하여 상기 부표제 화합물(1.92 g)을 얻었다.
MS (APCI) 428 (M+H)(100%)
b)4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸에틸]아미노]-2-[(5-이속사졸릴메틸)티오]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.03 g)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 23, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 5-이속사졸릴메틸머캅탄(0.1 g)을 사용하여 제조하였다.
mp 199-203℃
MS (APCI) 351 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 8.47(1H,s), 7.86(1H,s), 7.54(1H,d), 6.55(1H,s), 4.80(2H,t), 4.56(2H,s), 4.22(1H,m), 3.55(4H,m).
실시예 24
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.058 g)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 5-메틸-2-푸라닐메틸머캅탄(순도 80%, 0.15 g)을 사용하여 제조하였다.
Mp 197- 199℃
MS (APCI) 348 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.65(1H,brs), 7.82(1H,s), 7.74(1H,d), 6.27(1H,d), 5.96(1H,d), 4.83(1H,t), 4.37(2H,s), 4.32(1H,m), 3.47(2H,m), 2.22(3H,s), 1.17(3H,d).
실시예 25
2-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.089 g)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 2-플루오로벤질머캅탄(0.083 g)을 사용하여 제조하였다.
Mp 203-205℃
MS (APCI) 362 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.69(1H,brs), 7.83(1H,s), 7.75(1H,d), 7.64(1H,m), 7.32(1H,m), 7.20(1H,m), 7.14(1H,m), 4.82(1H,t), 4.41(2H,q), 4.31(1H,m), 3.47(2H,m), 1.15(3H,d).
실시예 26
4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(2-티에닐)메틸)티오]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.076 g)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)(0.20 g)로부터 얻은 산물 및 2-티에닐메틸머캅탄(0.050 g)을 사용하여 제조하였다.
Mp 209-212℃
MS (APCI) 350 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.66(1H,brs), 7.83(1H,s), 7.77(1H,d), 7.37(1H,d), 7.12(1H,d), 6.93(1H,dd), 4.82(1H,t), 4.62(2H,q), 4.36(1H,m), 3.46(2H,m), 1.17(3H, d).
실시예 27
2-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.088 g)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 23 단계(a)로부터 얻은 산물(0.21 g) 및 2-플루오로벤질머캅탄(0.83 g)을 사용하여 제조하였다.
mp 206-208℃
MS (APCI) 378 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.67(1H,brs), 7.84(1H,s), 7.66(1H,t), 7.47(1H,d), 7.32(1H,m), 7.16(2H,m), 4.80(2H,t), 4.41(2H,s), 4.25(1H,m), 3.57(4H,m).
실시예 28
4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-[(2-티에닐메틸)티오]- 7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.075 g)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 23, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.21 g) 및 2-티에닐메틸머캅탄(0.05 g)을 사용하여 제조하였다.
mp 220-223℃
MS (APCI) 366 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.67(1H,brs), 7.85(1H,s), 7.49(1H,d), 7.38(1H,d), 7.15(1H,d), 6.93(1H,dd), 4.81(2H,t), 4.64(2H,s), 4.28(1H,m), 3.59(4H,m).
실시예 29
2-[[(2-플루오로-5-메틸페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)2-플루오로-5-메틸-벤젠메탄티올,아세테이트
디이소프로필아조디카복실레이트(2.68 ㎖)를 0℃에서 무수 THF(30 ㎖)중 트리페닐포스핀 용액(3.57 g)에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 무수 THF(10 ㎖)중 2-플루오로-5-메틸-벤젠메탄올(0.96 ㎖)를 40분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 데우고 3시간 동안 추가로 교반시켰다. 용매는 증발시키고, 잔류물을 에테르로 슬러리화시킨 후 여과했다. 여과액을 증발시키고, 이소헥산중 3% 에틸 아세테이트로 용리하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 상태인 상기 부표제 화합물(1.23 g)을 얻었다.
GC/MS 100% (EI) 198 (M+), 123 (100%)
b)2-플루오로-5-메틸-벤질메탄티올
2-플루오로-5-메틸-벤젠메탄티올 아세테이트(1.2 g)를 암모니아(10 ㎖)로 미리 포화시킨 메탄올중에서 상온하에 30분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 및 물 사이로 분배하였다. 상기 층들을 분리시키고 에테르로 물을 추출하였다. 혼합된 에테르를 물로 세정하고, 건조시키고 증발시켜서 오일 형태인 상기 표제 화합물(0.9 g)을 얻었다.
GC/MS 97% (EI) 156(M+) 123(100%)
(c)2-[[(2-플루오로-5-메틸페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.093 g)은 실시예 13, 단계(c)의 방법에 따라 실시예 13, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.20 g) 및 실시예 29, 단계(b)로부터 얻은 산물을 사용하여 제조하였다.
Mp 202-204℃
MS (APCI) 376 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.68(1H,brs), 7.82(1H,s), 7.74(1H,d), 7.41(1H,d), 7.07(2H,m), 4.83(1H,t), 4.33(3H,m), 3.49(2H,m), 2.25(3H,s), 1.17(3H,d).
실시예 30
2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록 시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
a)4-(1-메틸에톡시)-2-[[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
6-[[[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]티오]-2-[[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]티오]-4,5-피리미딘디아민(7.12 g)을 나트륨(0.62 g) 및 메탄올(150 ㎖)로부터 제조된 메톡시화나트륨의 용액에 첨가하였다. 에틸 글리옥살레이트(톨루엔중 50%, 6.5 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 2-프로판올에 재용해시켰다. 나트륨(1.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물에 녹이후, 묽은 염산으로 산화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여 추출물을 물로 씻은 다음 건조시키고(MgS04), 증발시켰다. 디클로로메탄중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여 고체 상태인 상기 부표제 화합물(2.64 g)을 얻었다.
mp 205-206℃
MS (APCI) 415(M+H, 100%)
1H NMR: δ(DMSO) 13.03(1H,s), 8.06(1H,t), 7.97(1H,s), 7.70(1H,t), 7.38(1H,t), 5.38(1H,m), 4.53(2H,s), 1.31(6H,d).
b)2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
실시예 30, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.3 g) 및 D-알라닌올(0.6 ㎖)을 N-메틸이미다졸(1 ㎖)를 사용하여 초음파 파쇄시켜 페이스트를 형성하였다. 상기 페이스트를 30OW 극초단파로 160℃에서 25분 동안 가열하였다. 용매는 벌브(bulb)로써 벌브 증류하여 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC를 사용하여 정제해서 상기 표제 화합물(0.52 g)을 얻었다.
Mp 217-219℃
MS (APCI) 430 (M+H, 100%)
1H NMR: δ(DMSO) 8.03(1H,t), 7.83(1H,s), 7.76(1H,d), 7.68(1H,t), 7.35(1H,t), 4.82(1H,t), 4.47(2H,q), 4.26 (1H,m), 3.45(2H,m), 1.12(3H,d).
실시예 31
2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.049 g)은 실시예 30, 단계(b)의 방법에 따라 실시예 30, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.30 g) 및 2-아미노프로판-1,3-디올(0.66 g)을 사용하여 제조하였다.
Mp 244-245℃
MS (APCI) 446 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.76(1H,s), 8.06(1H,t), 7.85(1H,s), 7.68(1H,t), 7.52(1H,d), 7.35(1H,t), 4.81(2H,t), 4.47(2H,s), 4.23(1H,m), 3.55(4H,m).
실시예 32
2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
상기 제목 화합물(0.072 g)은 실시예 30, 단계(b)의 방법에 따라 실시예 30, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.30 g) 및 에탄올아민(0.5 ㎖)을 사용하여 제조하였다.
Mp 221-222℃
MS (APCI) 416 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 12.73(1H,s), 8.08(1H,m), 7.03(1H,t), 7.85(1H,s), 7.68(1H,t), 7.36(1H,t), 4.78(1H,t), 4.47(2H,s), 3.52(4H,m).
실시예 33
4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물(0.054 g)은 실시예 30, 단계(b)의 방법에 따라 실시예 30, 단계(a)로부터 얻은 산물(0.30 g) 및 에틸렌디아민(0.5 ㎖)을 사용하여 제조하였다. 산물을 메탄올로부터 결정화시켜서 정제하였다.
MS (APCI) 415 (M+H, 100%).
1H NMR: δ(DMSO) 8.01(1H,t), 7.91(1H,brs), 7.67(1H,m), 7.58(1H,brs), 7.52(1H,bs), 7.35(1H,t), 7.17(1H,brs), 4.45(2H,s), 3.42(2H,t), 3.15(2H,brs), 2.75(8H,m).
실시예 34
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논
실시예 2, 단계(e)의 산물(400 mg)을 N-메틸피롤리디논(15 ㎖)에 용해시키고, 후닉스 염기(0.36 ㎖)를 첨가한 후 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(0.273 g)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 17 시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 물에 붓고, 밤새도록 방치하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과해서 수집한후, symmetry(등록상표) C-8O상에서 0.1% 수성 암모늄아세테이트중 10∼95% 아세토니트릴을 20㎖/분의 속력으로 10 분 이상 사용하여 역상 분석용 HPLC로 정제한 결과, 회백색의 침상 결정체들인 상기 표제 화합물(0.113 g)을 얻었다.
MS : APCI (+ve) 410 (M+H)
1HNMR: δ(DMSO) 1.30(3H,s), 3.54-3.58(2H,m), 3.63-3.67(2H,m), 4.45(2H,s), 4.98-5.01(2H,t), 7.13(1H,s), 7.15-7.19(1H,m), 7.31-7.36(1H,m), 7.45-7.49(1H,t), 7.84(1H,s), 12.74(1H,bs).
실시예 35
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-6-메틸-7(8H)-프테리디논
a)4-아미노-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메틸-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물은 실시예 2, 단계(b)의 산물(2 g) 및 트리에틸포스포노 프로피오네이트(3.2 g)로부터 실시예 3, 단계(a)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 336 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 2.33(s,3H), 4.40(s,2H), 7.09-7.58(m,3H), 12.56(bs,1H).
b) 4-브로모-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메틸-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물은 실시예 35, 단계(a)로부터 얻은 산물(1.5 g) 및 브로모포름(30 ㎖)로부터 실시예 3, 단계(b)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS : APCI (+ve) 400 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 2.39(s,3H), 4.52(s,2H), 7.11-7.55(m,3H), 13.21(bs,1H).
c)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-6-메틸-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물은 실시예 35, 단계(b)로부터 얻은 산물(200 mg) 및 D-알라닌올(120 ㎕)로부터 실시예 2, 단계(f)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 394 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 1.12(d,3H), 2.34(s,3H), 3.45(m,2H,), 4.24-4.33(m,1H), 4.43(s,2H), 4.85(bs,1H), 7.10-7.49(m,3H), 12.58 (s,1H).
실시예 36
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7-옥소-6-프테리딘카복실산 에틸 에스테르
a)4-아미노-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-6-프테리딘카복실산 에틸 에스테르
실시예 2, 단계(b)의 산물(5 g)을 디에틸 말로네이트(100 ㎖)에 용해시키고, 이를 120℃에서 10시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜서 침전된 고체를 여과하고, 이를 물로 세정한후 50℃의 오븐내에서 건조시켜 황색 고체인 상기 표제 화합물(3.2 g)을 얻었다.
MS: APCI (+ve) 394 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 1.29-1.33(t,3H), 4.28-4.35(q,2H), 4.42(s,2H) 7.11-7.59(m,3H), 7.88(bs,1H), 8.08(bs,1H), 13.05(s,1H).
b)4-브로모-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-6-프테리딘카복실산 에틸 에스테르
상기 부표제 화합물은 실시예 36, 단계(a)의 산물(2 g) 및 브로모포름(40 ㎖)으로부터 실시예 3, 단계(b)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 458 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 1.31(t,3H), 4.40(q,2H), 4.52(s,2H), 7.13-7.55(m,3H), 13.05(s,IH).
c)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7-옥스-6-프테리딘카복실산 에틸 에스테르
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계(b)의 산물(300 mg) 및 D-알라닌올(I80 ㎕)로부터 실시예 2, 단계(f)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 451 (M+1) '
1H NMR: δ(DMSO) 1.12(d,3H), 1.29(t,3H), 3.41-3.53(m,2H), 4.22-4.32(m,3H), 4.51(s,2H), 4.83-4.86(t,1H), 7.07-7.47(m,3H).
실시예 37
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-6-(트리플루오로메틸)-7(8H)-프테리디논
a)4-아미노-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물은 실시예 2, 단계(c)의 산물(5g) 및 트리플루오로피루베이트(10 ㎖)로부터 실시예 2, 단계(d)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 390 (M+1) .
1H NMR: δ(DMSO) 4.32(s,2H), 7.10-7.70(m,3H), 7.92-8.23(2bs,2H), 13.23(bs,1H).
b)4-브로모-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-7(8H)-프테리디논
상기 부표제 화합물을 실시예 37, 단계(a)의 산물(1.5 g) 및 브로모포름(30 ㎖)로부터 실시예 3, 단계(b)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 454 (M+1).
c)2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-6-(트리플루오로메틸)-7(8H)-프테리디논
상기 표제 화합물은 실시예 37, 단계(b)의 산물(150 mg) 및 D-알라닌올(100 ㎕)로부터 실시예 2, 단계(f)의 방법을 사용하여 제조하였다.
MS : APCI (+ve) 448 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 1.15(d,3H), 3.50(m,2H), 4.37(m,1H), 4.47(s,2H), 4.89(t,1H), 7.12-7.49(m,3H), 7.79(d,1H), 13.25(bs,1H).
실시예 38
2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논 나트륨 염
실시예 2, 단계(f)로부터 얻은 산물을 1 당량인 수산화나트륨을 함유하는 물에 현탁시킨 후, 테트라히드로푸란 및 메탄올의 소 분취량을 첨가하여 용해를 보조하였다. 그 다음 생성 용액을 냉동 건조하여 무색의 고체인 상기 표제 화합물을 얻었다.
m.p. 255-260℃ (dec)
MS: APCI (+ve) 380 (M+1)
1H NMR: δ(DMSO) 7.42(1H,m), 7.37(1H,s), 7.31(1H,m), 7.13(1H,m), 6.89(1H,d), 4.79(1H,t), 4.40(2H,s), 4.15(1H,m), 3.45(2H,m), 1.12(3H,d).
실시예 39 ∼ 72
실시예 39 ∼ 72는 밀봉된 용기내에서 실시예 2, 단계(e)의 산물(2.5x10-6 mo1)을 N-메틸피롤리디논(0.25 ㎖)중 적당한 아민(2 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민(6 당량)과 함께 100℃에서 1 시간 동안 가열하여 제조하였다.
실시예 39
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-(에틸아미노)-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 350 (M+1).
실시예 40
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-(이소프로필아미노)-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 364 (M+1).
실시예 41
(+/-)-4-(sec-부틸아미노)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI(+ve) 378 (M+1).
실시예 42
2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노) 아세트아미드
MS : APCI (+ve) 379 (M+1).
실시예 43
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시프로필)아미노]- 7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
실시예 44
(S)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
실시예 45
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
실시예 46
(R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
실시예 47
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(3-히드록시프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
실시예 48
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-7(8H)- 프테리디논
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
실시예 49
3-[{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}(메틸)아미노]프로판니트릴
MS: APCI (+ve) 389 (M+1).
실시예 50
(R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
실시예 51
(S)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논
MS : APCI (+ve) 394 (M+1).
실시예 52
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(4-히드록시부틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
실시예 53
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)프로필]아미 노}-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
실시예 54
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
실시예 55
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
실시예 56
(+/-)-4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 395 (M+1).
실시예 57
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(1,3-디메틸부틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 406 (M+1).
실시예 58
(1R,2R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시시클로펜틸)아미 노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 406 (M+1).
실시예 59
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(5-히드록시펜틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 408 (M+1).
실시예 60
(+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)부틸]아미노}-7(8H)-프테리디논
MS : APCI (+ve) 408 (M+1).
실시예 61
(+/-)-메틸 2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노)프로파노에이트
MS: APCI (+ve) 408 (M+1).
실시예 62
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 408 (M+1).
실시예 63
(1R,2R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸) 프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
실시예 64
4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
실시예 65
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
실시예 66
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
실시예 67
4-{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논
MS : APCI (+ve) 421 (M+1).
실시예 68
(S)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로 필]아미노}-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 422 (M+1).
실시예 69
(R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 422 (M+1).
실시예 70
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(6-히드록시헥실)아미노]-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 422 (M+1).
실시예 71
2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논
MS: APCI (+ve) 436 (M+1).
실시예 72
(S)-에틸 2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노)-3-히드록시프로파노에이트
MS: APCI (+ve) 438 (M+1).
약리학적 데이터
리간드 결합 검정법
특이적 활성이 2,000Ci/m㏖인 [125I]IL-8(인간, 재조합체)을 영국에 소재하는 Amersham으로부터 구입하였다. 기타의 모든 화학 약품들은 분석용의 것으로 준비하였다. hrCXCR2를 HEK 293 세포(인간 배 신장 293 세포 ECACC 번호 85120602)(Lee 외 다수 (1992) J.Biol.Chem.267 pp16283 ∼ 16291)에서 발현시켰다. hrCXCR2 cDNA 를 증폭시킨후 인간 호중구 mRNA로부터 클로닝하였다. DNA를 PCRScript(Stratagene)로 클로닝한후 클론들을 DNA를 사용하여 동정하였다. 암호화 서열을 진핵 세포 발현 벡터인 RcCMV(Invitrogen)에 서브클로닝하였다. 플라스미드 DNA를 Quiagen Megaprep 2500을 사용하여 제조한후 리포펙타민 시약(Gibco BRL)을 사용하여 이를 HEK 293 세포에 형질감염시켰다. 클론의 발현 수준이 가장 높은 세포들을 0.2%(w/v) 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)를 함유하는 포스페이트 완충 염수에 수집한후 이를 원심분리(200g, 5분)시켰다. 세포 펠렛을 얼음 냉각 균질화 완충액[10 mM HEPES(pH 7.4), 1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EDTA 및 단백질 분해 효소 억제제 패널(1 mM 플루오르화 페닐 메틸 설포닐, 2 ㎍/㎖ 간장콩 트립신 억제제, 3 mM 벤자미딘, 0.5 ㎍/㎖ 류펩틴 및 100 ㎍/㎖ 바시트라신)]에 재현탁시킨후 상기 세포들을 10분 동안 팽창되도록 방치하였다. 세포 제조물을 수동식 유리 막자사발/PTFE 막자 균질화기를 사용하여 분쇄한후 원심분리(4℃, 100,000g, 45분)에 의해 세포막들을 수집하였다. 상기 막 제조물을 Tyrode 염 용액(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.4 mM NaH2PO4), 0.1%(w/v) 젤라틴 및 10%(v/v) 글리세롤이 보강된 균질화 완충액에서 -70℃하에 저장하였다.
모든 검정법들을 96 웰 MultiScreen 0.45 ㎛ 여과 플레이트(영국 소재 Millipore)에서 수행하였다. 각각의 검정법은 검정 완충액[10 mM HEPES(pH 7.4), 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.125 ㎎/㎖ 바시트라신 및 0.1%(w/v) 젤라틴으로 보강된 Tyrode 염 용액]중에 약 50 pM[125I]IL-8 및 막들(약 200,000 세포)을 함유하였다. 더욱이, 본 실시예들에 의한 화학식 Ⅰ의 화합물을 DMSO에 미리 용해시키고 최종 농도 1%(v/v) DMSO가 될 때까지 첨가하였다. 본 검정법은 막들을 첨가함으로써 개시되었으며 1시간 30분 경과후 실온에서 상기 막들을 Millipore의 MultiScreen 진공 다기관을 사용하여 여과시킴으로써 수집한후 이를 검정 완충액(바시트라신 무첨가)으로 2회 세정하였다. 상기 MultiScreen 플레이트 조립체로부터 백킹 플레이트를 제거하고, 상기 여과물을 실온에서 건조시킨후, 펀치 아웃시켜 Cobra γ-계수기상에서 계수하였다.
본 실시예들에 의한 화학식 Ⅰ의 화합물들은 IC50 수치가 10μM 미만이었다.
세포내 칼슘 유동화 검정법
인간 호중구들을 저장 완충액[5.7 mM 글루코즈 및 10 mM HEPES(pH 7.4)로 보강된 Tyrode 염 용액(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.4 mM NaH2PO4)]중에서 전술한 바와 같이 EDTA 처리된 말초 혈액으로부터 제조하였다[Baly외 다수 공저(1997) Methods in Enzymology 287 pp70 ∼ 72].
케모카인 GROα(인간, 재조합체)을 R&D Systems(영국 아빙돈 소재)으로부터 구입하였다. 다른 모든 화학 약품들은 분석용의 것을 준비하였다. 세포내 유리 칼 슘을 전술한 바와 같이 칼슘 감수성 형광 염료, 플루오-3과 함께 호중구를 로딩시킴으로써, 형광 계측적으로 측정하였다[Merritt외 다수 (1990) Biochem. J. 269, pp513 ∼ 519]. 세포들을 37℃에서 1 시간 동안 5μM 플루오-3 AM 에스테르를 함유하는 로딩 완충액(0.1%(w/v) 젤라틴을 함유하는 저장 완충액)내에 로딩시키고, 로딩 완충액으로 세정한후 5.7 mM 글루코즈, 0.1%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA), 1.8 mM CaCl2 및 1 mM MgCl2로 보강된 Tyrode 염용액에 재현탁시켰다. 상기 세포들을 검정색의 벽이 장착되고 바닥이 투명한, 96 웰 마이크로 플레이트(미국, 보스톤 소재, Costar)에 피펫팅한 후 이를 원심 분리하였다(실온, 5분, 200g).
본 실시예들에 의한 화학식 Ⅰ의 화합물을 DMSO 중에 미리 용해시킨후 DMSO의 최종 농도가 0.1%(v/v)가 될 때까지 첨가하였다. GROα의 A50 농축물을 첨가하여 검정법을 개시하였으며, 이때 FLIPR(미국 써니베일 소재, Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices)를 사용하여 플루오-3 형광도(λEx = 490 ㎚ 및 λEm = 520 ㎚)가 일시적으로 증가하였음을 관찰할 수 있었다.
본 실시예들에 의한 화학식 Ⅰ의 화합물들을 시험한 결과, 이들은 인간 호중구에서 CXCR2 수용체의 길항 물질임을 알 수 있었다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112007019549492-pct00025
    상기 식중, A는 하기 화학식 b의 기이고;
    화학식 b
    Figure 112007019549492-pct00027
    R1은 C3∼C7 탄소환기, C1∼C8 알킬기, C2∼C6 알케닐기 또는 C2∼C6 알키닐기이며, 상기한 4개의 기들은 할로겐 원자들, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R10, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수도 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 모두 할로겐 원자들, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR10, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R10, C1∼C6 알킬 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체들에 의하여 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고, 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸 및 푸란으로 이루어진 군에서 선택되며;
    R2 및 R3중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 1 이상의 히드록시기들에 의하여 치환된 C3∼C4 알킬이고;
    R4는 수소, C1∼C6 알킬 또는 페닐 기로서, 여기서 알킬 또는 페닐은 할로겐 원자, 페닐, -OR11 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수도 있으며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬 또는 페닐 기로서, 여기서 알킬 또는 페닐은 할로겐 원자들, 페닐, -OR14 및 -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기들에 의하여 임의로 치환될 수도 있거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 질소 원자들로부터 선택된 추가의 이종 원자를 임의로 포함할 수도 있는 4 ∼ 7원의 포화 복소환 환계를 형성하며, 여기서 상기 환계는, 그 자체가 할로겐 원자 및 -NR15R16 및 -OR17기들로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체들에 의하여 임의로 치환될 수도 있는, 페닐, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16 또는 C1∼C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의하여 치환될 수도 있고;
    R10은 C1∼C6 알킬 또는 페닐기로서, 각각은 할로겐 원자, 페닐, -OR17 및 -NR15R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기들에 의하여 임의로 치환될 수도 있고;
    Z는 CR20 (여기서, 상기 R20은 H를 나타냄)이며;
    R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17 각각은 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 페닐 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 1 이상의 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 또는 할로겐 원자들로 치환될 수 있는 벤질기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2 및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나는 1 이상의 히드록시기에 의하여 치환되는 C3∼C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2 및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나는 CH(CH3)CH2OH, CH(Et)CH2OH, C(CH3)2CH2OH 또는 CH(CH2OH)2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2 및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나가 CH(CH3)CH2OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (R) 이성체의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    (2R)-2-[[2-[[2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-4-프테리디닐]아미노]-프로판아미드,
    2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    [(2R)-2-[[2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7,8-디히드로-7-옥소-4-프테리디닐]아미노]프로필]-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르,
    4-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논, 일염산염,
    2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논, 모노트리플루오로아세테이트,
    2-[[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(3-플루오로-2-메톡시페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(4-히드록시페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논,
    4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논,
    2-[(1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2,4-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[(5-이속사졸릴메틸)티오]-7(8H)-프테리디논,
    4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸에틸)]아미노]-2-[(5-이속사졸릴메틸)티오]-7(8H)-프테리디논,
    4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-2-[[(2-티에닐)메틸)티오]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    4-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2-플루오로-5-메틸페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[[(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]티오]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-7(8H)-프테리디논 나트륨염,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-(에틸아미노)-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-(이소프로필아미노)-7(8H)-프테리디논,
    (+/-)-4-(sec-부틸아미노)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논,
    2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노)아세타미드,
    (+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    (S)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    (+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    (R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(3-히드록시프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    3-[{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}(메틸)아미노]프로판니트릴,
    (R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(4-히드록시부틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    (+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    (+/-)-4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논,
    (+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(1,3-디메틸부틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    (1R,2R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2-히드록시시클로펜틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(5-히드록시펜틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    (+/-)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)부틸]아미노}-7(8H)-프테리디논,
    (+/-)-메틸 2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노)프로파노에이트,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-7(8H)-프테리디논
    (1R,2R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
    4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-7(8H)-프테리디논,
    4-{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7(8H)-프테리디논,
    (S)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
    (R)-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-7(8H)-프테리디논,
    2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-4-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-7(8H)-프테리디논,
    (S)-에틸 2-({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-7-옥소-7,8-디히드로-4-프테리디닐}아미노)-3-히드록시프로파노에이트 및
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. (b) 하기 화학식 ⅡB의 화합물을 아민 HNR2R3로 처리하는 단계, 또는
    (c) 하기 화학식 ⅡC의 화합물을 티올 R1SH로 처리하는 단계, 또는
    (d) 하기 화학식 ⅡD의 화합물을 아민 HNR2R3로 처리하는 단계
    를 포함하는 제1항의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 ⅡB
    Figure 112007019549492-pct00022
    화학식 ⅡC
    Figure 112007019549492-pct00023
    화학식 ⅡD
    Figure 112007019549492-pct00024
    상기 식중, R1, R2 및 R3는 상기 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나 또는 이들의 보호된 유도체이고 L 및 L' 는 이탈기이다.
  11. 제10항에 정의된 화학식 ⅡB 또는 ⅡC의 화합물.
  12. 삭제
  13. 제1항 내지 제6항 및 제9항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제6항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료용으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 삭제
  16. 치료학적으로 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 케모카인이 1 이상의 케모카인 수용체에 결합하는 케모카인 매개성 질병의 치료 방법에서의 사용을 위한 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112007019549492-pct00028
    상기 식중, A는 하기 화학식 b의 기이고;
    화학식 b
    Figure 112007019549492-pct00030
    R1은 C3∼C7 탄소환기, C1∼C8 알킬기, C2∼C6 알케닐기 또는 C2∼C6 알키닐기이며, 상기한 4개의 기들은 할로겐 원자들, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R10, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수도 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 모두 할로겐 원자들, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR10, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R10, C1∼C6 알킬 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체들에 의하여 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고, 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸 및 푸란으로 이루어진 군에서 선택되며;
    R2 및 R3중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 1 이상의 히드록시기들에 의하여 치환된 C3∼C4 알킬이고;
    R4는 수소, C1∼C6 알킬 또는 페닐 기로서, 여기서 알킬 또는 페닐은 할로겐 원자, 페닐, -OR11 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수도 있으며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬 또는 페닐 기로서, 여기서 알킬 또는 페닐은 할로겐 원자들, 페닐, -OR14 및 -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기들에 의하여 임의로 치환될 수도 있거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 질소 원자들로부터 선택된 추가의 이종 원자를 임의로 포함할 수도 있는 4 ∼ 7원의 포화 복소환 환계를 형성하며, 여기서 상기 환계는, 그 자체가 할로겐 원자 및 -NR15R16 및 -OR17기들로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체들에 의하여 임의로 치환될 수도 있는, 페닐, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16 또는 C1∼C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의하여 치환될 수도 있고;
    R10은 C1∼C6 알킬 또는 페닐기로서, 각각은 할로겐 원자, 페닐, -OR17 및 -NR15R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기들에 의하여 임의로 치환될 수도 있고;
    Z는 CR20 (여기서, 상기 R20은 H를 나타냄)이며;
    R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17 각각은 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 페닐 기를 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서, 케모카인 수용체가 CXC 케모카인 수용체 아과에 속하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 케모카인 수용체가 CXCR2 수용체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제6항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 의한 치료학적으로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병을 앓고 있거나 또는 발병할 위험이 있는 환자에서 염증성 질병을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제6항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질병은 혈관 생성이 CXCR2 케모카인 수치의 증가와 관련된 질병인 건선이거나, 또는 만성 폐색성 폐질환(COPD)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제19항에 있어서, 상기 질병이 건선인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 삭제
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