ES2206402T3 - Compuestos de pteridina para el tratamiento de soriasis. - Google Patents

Compuestos de pteridina para el tratamiento de soriasis.

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ES2206402T3 ES01906493T ES01906493T ES2206402T3 ES 2206402 T3 ES2206402 T3 ES 2206402T3 ES 01906493 T ES01906493 T ES 01906493T ES 01906493 T ES01906493 T ES 01906493T ES 2206402 T3 ES2206402 T3 ES 2206402T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo: R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo Cl-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R10, un grupo arilo o heteroarilo los cuales ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR10, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R10, alquilo C1-C6 o trifluorometilo; uno de R2 y R3 es hidrógeno, y el otro es alquilo C3-C4 sustituido con uno o más grupos hidroxi.

Description

Compuestos de pteridina para el tratamiento de soriasis.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos, a procedimientos e intermedios usados para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
Las quimioquinas juegan un papel importante en las respuestas inmune e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo de cisteína conservado. Actualmente, la superfamilia de quimioquinas comprende tres grupos que muestran motivos estructurales característicos, las familias C-X-C, C-C y C-X_{3}-C. Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencias y se distinguen entre sí en base a una inserción de un único aminoácido entre el par NH-proximal de los residuos de cisteína. La familia C-X_{3}-C se distingue de las otras dos familias en base a que tiene una inserción de tres aminoácidos entre el par NH-proximal de los residuos de cisteína.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, tales como interleuquina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos. Los ejemplos incluyen proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (expresado y segregado por células T normales, regulado con la activación), eotaxina y las proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de los macrófagos (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
La quimioquina C-X_{3}-C (también conocida como fractalquina) es un potente quimioatrayente y activador de microglías en el Sistema Nervioso Central (SNC) así como de monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Los estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3,
CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C); y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, puesto que los agentes que modulen a estos receptores serán útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.
La Solicitud de Patente Internacional WO 00/39129 describe ciertos derivados pteridínicos, que son útiles para el tratamiento y/o prevención de rechazos a transplantes y/o para el tratamiento de estados inflamatorios.
La Solicitud de Patente Internacional WO 01/19825, que tiene una fecha de publicación de 22 de marzo de 2001, describe 8H-pteridin-7-onas, tetrahidropteridin-7-onas, 5H,8H-pteridin-6,7-dionas y pteridin-7-ureas que inhiben las enzimas serin/treonin-quinasa dependiente de ciclina, la tirosin-quinasa Wee 1, y tirosin-quinasa mediada por el factor de crecimiento, y como tales son útiles para tratar enfermedades y trastornos de la proliferación celular.
Los documentos Chem. Ber., volumen 107, 1974, Manfred OH et al., páginas 339-361; Nucl. Acid. Chem, volumen 2, 1978, Manfred OH et al., páginas 735-739; y Dev. Biochem, volume 4, 1978, Kiriasis et al. páginas 49-53, describen 4-amino-7, 8-dihidro-pteridin-7-ona sustituida en la posición 2 con grupos alquiltio. Estos compuestos son intermedios en la preparación de otros productos.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
1
en la que:
A es un grupo de fórmula (a) o (b):
2
R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, un grupo arilo o heteroarilo los cuales ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es alquilo C_{3}-C_{4} sustituido con uno o más grupos hidroxi.
R^{4} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}
o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, sistema de anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16};
X es O, S o NR^{8};
Y es CR^{18}R^{19};
Z es CR^{20} en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{21} y -NR^{22}R^{23}, o un grupo acilo seleccionado de CO_{2}R^{21} o CONR^{22}R^{23}; y
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, excepto que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alquenilo, o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado.
Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S, O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención engloba todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I), y las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
Adecuadamente, el grupo R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, pudiendo estar estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, un grupo arilo o heteroarilo los cuales ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición adecuada de los grupos R^{1}, arilo y heteroarilo, incluyendo átomos de nitrógeno de grupos heteroarilo. Compuestos de fórmula (I) particularmente ventajososo son aquellos en los que R^{1} representa un grupo bencilo opcinoalmente sustituido. Más preferiblemente, R^{1} representa bencilo o bencilo sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o átomos de halógeno, aún más preferiblemente bencilo sustituido con dos átomos de flúor, y lo más preferible bencilo sustituido con dos átomos de flúor que están en orto y meta con respecto del enlace del CH_{2} bencílico.
Adecuadamente, R^{2} representa hidrógeno o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, pudiendo estar estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6} -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} o -NR^{8}SO_{2}R^{9}, y R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{10} y -NR^{11}R^{12}; o R^{2} y R^{3} representan un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8} y él mismo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, halógeno u OR^{4}.
Preferiblemente, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH, CH(Et)CH_{2}OH, C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH o CH(CH_{2}OH)_{2}. Cuando uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH o CH(Et)CH_{2}OH, los compuestos de fórmula (I) resultantes están preferiblemente en forma del isómero (R). Lo más preferible, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH.
Cuando A es un grupo de fórmula (a), X representa O, S o NR^{8}. Cuando X representa NR^{8}, entonces R^{8} es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Preferiblemente, X es S. Adecuadamente, Y es CR^{18}R^{19}, preferiblemente Y es CH_{2}.
Preferiblemente, A es un grupo de fórmula (b) y Z es CR^{20}, lo más preferible Z es CH.
Compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen:
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[(fenilmetil)tio]-6H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(8H)-ona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
(2R)-2-[[2-[[2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7,8-dihidro-7-oxo-4-pteridinil]amino]-propanamida
2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)-amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(2R)-2-[[2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7,8-dihidro-7-oxo-4-pteridinil]
amino]propil]-carbámico
Monohidrocloruro de 4-[[(1R)-2-amino-1-metiletil]amino]-2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
Monotrifluoroacetato de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Fluoro-2-metoxifenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[[4-(Difluorometoxi)fenil]metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(4-hidroxifenil)-metil]tio]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(3-metilfenil)-metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[(1,3-Benzodioxol-4-ilmetil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,4-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[(5-isoxazolil-metil)tio]-7(8H)-pteridinona
4-[[-2-hidroxi-1-(hidroximetiletil]amino]-2-[(5-isoxazolilmetil)tio]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(5-metil-2-furanil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(2-tienil)-metil)tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-4-[[-2-hidroxi-1-(hidroxi-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
4-[[-2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-[(2-tienilmetil)tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-5-metilfenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
4-[(2-Aminoetil)amino]-2-[[(2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-metil-7(8H)-pteridinona
Éster etílico del ácido 2-[[(2,3-difluorofenil)-metil]tio]-7,8-dihidro-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino]-7-oxo-6-pteridincarboxílico
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(trifluorometil)-7(8H)-pteridinona
Sal sódica de 2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-(etilamino)-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-(isopropilamino)-7(8H)-pteridinona
(+/-)-4-(sec-Butilamino)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
2-({2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)acetamida
(+/-)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxipropil)-amino]-7(8H)-pteridinona
(S)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1-metil-etil)amino]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1-metil-etil)amino]-7(8H)-pteridinona
(R)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxipropil)-amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(3-hidroxipropil)amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]-7(8H)-pteridinona
3-[{2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}(metil)amino]propanonitrilo
(R)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-propil]amino}-7(8H)-pteridinona
(R)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-propil]amino}-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(4-hidroxibutil)amino]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-{[1-{hidroximetil)-propil]amino}-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[etil(2-hidroxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-4-[(3-Amino-2-hidroxipropil)amino]-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(1,3-dimetilbutil)-amino]-7(8H)-pteridinona
(1R,2R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-ciclopentil)amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(5-hidroxipentil)amino]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-butil]amino}-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-({2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)propanoato de metilo
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)amino]-7(8H)-pteridinona
(1R,2R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]amino}-7(8H)-pteridinona
4-[bis(2-hidroxietil)amino]-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2,2-dimetoxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
4-{[2-(dietilamino)etil]amino}-2-[(2,3-difluorobencil)-tio]-7(8H)-pteridinona
(S)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]amino}-7(8H)-pteridinona
(R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(6-hidroxihexil)amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-7(8H)-pteridinona
(S)-2-({2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)-3-hidroxipropanoato de etilo
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula (IIA):
3
en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I), o es un derivado protegido de la misma, y L es un grupo saliente, con una amina HNR^{2}R^{3}, o
(b) tratar un compuesto de fórmula (IIB):
4
en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I), o es un derivado protegido de la misma, y L es un grupo saliente, con una amina HNR^{2}R^{3}, o
(c) tratar un compuesto de fórmula (IIC):
5
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de la misma, con un tiol R^{1}SH, o
(d) tratar un compuesto de fórmula (IID):
6
en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I), o es un derivado protegido de la misma, y L' es un grupo saliente, con una amina HNR^{2}R^{3}, y
opcionalmente después del proceso (a), (b), (c) o (d), y en cualquier orden:
- eliminar cualquiera de los grupos protectores
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
La reacción de compuestos de fórmula (IIA) y (IIB) con una amina HNR^{2}R^{3} se puede llevar a cabo en un disolvente tal como N-metil-pirrolidinona a una temperatura entre 0ºC y 150ºC. Los grupos salientes L adecuados incluyen halógeno, especialmente cloro o bromo.
La reacción de los compuestos (IIC) con un tiol R^{1}SH se puede llevar a cabo en un disolvente, tal como N-metil-pirrolidinona, usando una base, tal como terc-butóxido de potasio, a una temperatura entre 0ºC y 150ºC.
La reacción de compuestos de fórmula (IID) con una amina HNR^{2}R^{3} se puede llevar a cabo usando una amina pura HNR^{2}R^{3} o en un disolvente tal como 1-metilimidazol a una temperatura entre 50ºC y 200ºC, con o sin la ayuda de radiación de microondas.
Los compuestos de fórmula (IIA), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo saliente, tal como cloro, se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1} es como se define anteriormente y L es un grupo hidroxilo, con un agente halogenante, tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se puede llevar a cabo a reflujo en presencia de N,N-dimetilanilina.
Los compuestos de fórmula (IIA), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo hidroxilo, se pueden preparar por tratamiento ácido de un compuesto de fórmula (III), en la que R^{1} y L son como se definen anteriormente. Los ácidos adecuados incluyen ácido p-toluenosulfónico, y la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como tolueno a reflujo.
7
Los compuestos de fórmula (III), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo hidroxilo, se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (IV), en la que R^{1} y L son como se definen anteriormente, con un agente reductor en presencia de bromoacetato de etilo. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como etanol a temperatura ambiente usando un agente reductor tal como borohidruro de sodio.
8
Los compuestos de fórmula (IV), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo hidroxilo, se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (V), en la que R^{1} y L son como se definen anteriormente, con un tiocianato metálico en presencia de bromo. La reacción se puede realizar en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC en presencia de piridina,usando tiocianato potásico.
9
Los compuestos de fórmula (V), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo hidroxilo, se preparan adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
10
con un compuesto de fórmula R^{1}X en la que R^{1} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente, tal como bromuro, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio. La reacción se puede llevar a cabo en NMP acuoso a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (VI) están comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (IIB), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo saliente, tal como bromo, se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (IIB), en la que R^{1} es como se define anteriormente y L es NH_{2}, con un agente de diazotación, tal como nitrito de isoamilo, en presencia de un agente halogenante, tal como bromoformo. La reacción se puede realizar en un disolvente, tal como DMSO, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula (IIB), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es NH_{2}, se pueden preparar:
i) Por tratamiento de un compuesto de fórmula (VII):
11
en la que R^{1} y L son como se definen anteriormente, con glioxilato de etilo en presencia de una base, tal como metóxido de sodio, en un disolvente, tal como metanol, a temperatura ambiente, o
ii) Tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII):
12
en la que R^{1} y L son como se definen anteriormente, con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base tal como butil-litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente, tal como DMF, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula (VII), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es NH_{2}, se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (VIII), en la que R^{1} y L son como se definen anteriormente, con un agente reductor, tal como hidrosulfito de sodio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente, tal como agua, a reflujo.
13
Los compuestos de fórmula (VIII), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es NH_{2}, se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (IX), en la que R^{1} y L son como se definen anteriormente, con un agente nitrosante, tal como nitrito de sodio. La reacción se puede realizar en un disolvente, tal como ácido acético acuoso, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
14
Los compuestos de fórmula (IX), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es NH_{2}, se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula R^{1}X, en la que R^{1} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente, tal como bromuro, en presencia de una base, tal como terc-butóxido de potasio. La reacción se puede realizar en un disolvente, tal como DMSO, a temperatura ambiente.
15
Los compuestos de fórmula (IIC), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), por tratamiento con un perácido, tal como ácido peracético. La reacción se puede realizar en un disolvente, tal como ácido acético, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula (IID), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo alcoxi, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IID), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo tioalquilo, por tratamiento con un alcohol adecuado en presencia de una base. Los alcoholes adecuados incluyen isopropanol, y la base puede ser sodio, y la reacción se puede realizar a una temperatura entre 0ºC y 150ºC.
Los compuestos de fórmula (IID), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo tioalquilo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XI) por tratamiento secuencial con un haluro de alquilo R^{1}X seguido de glioxalato de etilo en presencia de una base. La reacción se puede realizar en un disolvente, tal como metanol, a una temperatura entre 0ºC y 150ºC, usando sodio como la base.
16
Los compuestos de fórmula (X) y (XI) están comercialmente disponibles.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procedimientos de la presente invención, ciertos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino, en los reactivos de partida o compuestos intermedios, pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De este modo, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales está totalmente descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos intermedios nuevos forman un aspecto adicional de la invención. En particular, los compuestos de fórmula (IIA) y (IIB) son nuevos, y forman un aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se pueden convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente una sal de adición de bases, tal como la sal de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición de ácidos, tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas (especialmente CXCR2), y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de estados/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que son exacerbadas o provocadas por producción excesiva o no regulada de quimioquinas. Ejemplos de tales estados/enfermedades incluyen:
(1) (el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
(2) (hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis soriática y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
(3) (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermititis eccematosas, dermatitis seborréica, líquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, Alopecia areata y conjuntivitis vernal;
(4) (aparato gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos remotos del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema;
(5) (sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia del SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, poliradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatías; desmielinización del SNC, por ejemplo, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo, miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, por ejemplo, paraparesia espástica tropical, y síndrome del hombre rígido: síndromes paraneoplásticos, por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; migraña; y apoplejía.
(6) (otros tejidos y enfermedad sistémica) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótico; fascitis eosinófila, síndrome hiperIgE, lepra lepromatosa, y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones pos-operatorias, y sepsia.
(7) (rechazo de aloinjerto) agudo o crónico tras, por ejemplo, transplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de hospedante frente a injerto;
(8) Cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso, y metástasis de tumores;
(9) Enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas CXCR2 (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética).
(10) Fibrosis cística, lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, limbos periféricos y otros órganos.
(11) Heridas menores y úlceras crónicas de la piel
(12) Enfermedades del aparato reproductor (por ejemplo, trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, dolores antes del parto, endometriosis).
De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimioquinas pertenece a la subfamilia de receptores de quimioquinas CXC; más preferiblemente, el receptor de quimioquinas diana es el receptor CXCR2.
Los estados particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son soriasis, enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas CXCR2, y COPD. Se prefiere que los compuestos de la invención se usen para tratar soriasis.
Como un aspecto adicional de la presente invención, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden tener utilidad como antagonistas del receptor de CX3CR1. Se espera que tales compuestos sean particularmente útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y periférico, y de otros estados caracterizados por una activación de microglías y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, apoplejía/isquemia y trauma cerebral).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados mórbidos del ser humano en los que es beneficioso la modulación de la actividad del receptor de quimioquinas.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", excepto que haya indicaciones específicas en sentido contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben interpretar en consecuencia.
La invención aún proporciona adicionalmente un compuesto para uso en un método para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas, en la que la quimioquina se une a un receptor de quimioquinas (especialmente CXCR2), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define aquí anteriormente.
La invención también proporciona un compuesto para uso en un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente soriasis, en un paciente que padece de, o con riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno diagnosticado.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IA) para uso en un método para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas, en la que la quimioquina se une a uno o más receptores de quimioquinas, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo
17
en la que:
A es un grupo de fórmula (a) o (b):
18
19
R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, un grupo arilo o heteroarilo los cuales ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
R^{2} representa hidrógeno o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{10} y -NR^{11}R^{12};
o
R^{2} y R^{3} representan un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8} y él mismo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, halógeno u OR^{4};
R^{4} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}
o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, sistema de anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16};
X es O, S o NR^{8};
Y es CR^{18}R^{19};
Z es CR^{20} en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{21} y -NR^{22}R^{23}, o un grupo acilo seleccionado de CO_{2}R^{21} o CONR^{22}R^{23}; y
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo.
La invención proporciona además un compuesto de fórmula (IA) en el método anterior en el que el receptor de quimioquinas pertenece a la familia de receptores de quimioquinas CXC, o más específicamente es el receptor CXCR2.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles heptafluoroalcánicos y formulaciones en polvo secas; o sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o por administración subcutánea, o por administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente. Preferiblemente, los compuestos de la invención se administran oralmente.
La invención se ilustrará ahora adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos. En los ejemplos, Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 ó 400 MHz, y los espectros de Espectrometría de Masas (MS) se midieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform. Cuando fue necesario, las reacciones se realizaron en una atmósfera inerte de nitrógeno o de argón. La cromatografía se realizó generalmente usando Matrex Silica 60® (35-70 micrómetros) o Prolabo Silica gel 60® (35-70 micrómetros) adecuados para la cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de líquidos a alta presión se realizó usado un Waters Micromass LCZ con un controlador de bomba Waters 600, un detector Waters 2487 y un colector de fracciones Gilson FC024, o un Waters Delta Prep 4000. Las abreviaturas p.f. y DMSO usadas en los ejemplos representan el punto de fusión y dimetilsulfóxido, respectivamente.
Ejemplo 1 Éster pirimidinílico del ácido 4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-2-[(fenilmetil)tio]-6H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(8H)-ona (a) Éster pirimidinílico del ácido 6-amino-1,4-dihidro-2-[(fenilmetil)tio]-4-oxo-5-tiociánico
Se calentaron juntos a 65ºC 6-amino-2-[(fenilmetil)tio]-4(1H)-pirimidinona (10,5 g) [preparación como se describe en el documento WO 9635678] y tiocianato de potasio (25 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml). Se añadió piridina (6,3 ml), y la disolución se enfrió hasta 5ºC. Se añadió lentamente bromo (2,2 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 5-10ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada, se agitó durante 1 hora, y el sólido se aisló por filtración. Tras lavar con agua y éter, se obtuvo una muestra pura tras trituración con metanol caliente.
MS (APCI) 291 (M+H, 100%).
(b) Éster etílico del ácido [[6-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-[(fenilmetil)tio]-5-pirimidinil]tio]-acético
A una suspensión del producto de la etapa a) (1,5 g) en etanol seco (100 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,570 g), y la disolución resultante se dejó agitar durante 15 min. A esta disolución se añadió bromoacetato de etilo (0,570 ml). La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, entonces se evaporó hasta sequedad y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo: diclorometano 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1,1 g).
MS (APCI) 352 (M+H, 100%).
(c) 2-[(Fenilmetil)tio]-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-4,7(6H,8H)-diona
Se añadió ácido p-toluenosulfónico (50 mg) a una disolución del producto de la etapa b) (0,30 g) en tolueno seco (60 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 11 horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter, y se secó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (0,290 g).
MS (APCI) 306 (M+H, 100%).
(d) 4-Cloro-2-[(fenilmetil)tio]-6H-pirimido[5,4-b][1,4]-tiazin-7(8H)-ona
Se calentó a reflujo durante 2 horas una suspensión del producto de la etapa c) (1,5 g), oxicloruro de fósforo (10 ml) y N,N-dimetil-anilina (1 ml). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se vertió con cuidado en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y se agitó durante 15 min. El producto bruto se extrajo en acetato de etilo y se purificó (SiO_{2}, diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,25 g).
MS (APCI) 324 (M+H+, 100%).
(e) 4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[(fenilmetil)-tio]-6H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(8H)-ona
El producto de la etapa e) (0,250 g) en NMP (5 ml) se trató con (R)-2-amino-1-propanol (0,116 g), y la mezcla de reacción se calentó hasta 110ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y se purificó el residuo (HPLC, columna C18 Symmetry®, acetato amónico acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución isocrática 75:25) para dar el compuesto del título (0,13 g).
MS: APCI 363 (M+H)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 10,84 (1H, s), 7,47-7,19 (5H, m), 6,26 (1H, d), 4,78 (1H, t), 4,36-4,19 (3H, m), 3,55-3,32 (4H, m), 1,12 (3H, d).
Ejemplo 2 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4,6-pirimidindiamina
Se disolvió 4,6-diamino-2-pirimidintiol (7,3 g) en DMSO (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió terc-butóxido de potasio (1M en THF, 48,3 ml) seguido de bromuro de 2,3-difluorobencilo (10,0 g). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entonces entre acetato de etilo y cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio (3x) y salmuera, entonces se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el producto del subtítulo como un sólido blanco (12,2 g).
MS: ADCI (+ve) 269 (M+1)
b) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-5-nitroso-4,6-pirimidindiamina
El producto de la etapa (a) (2,5 g) se disolvió en ácido acético (150 ml), y la disolución se enfrió hasta 5ºC. Se aádió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (625 mg) en agua (50 ml) dando como resultado una coloración azul oscura. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, tiempo durante el cual precipitó un sólido rosa de la disolución. Éste se aisló por filtración y se lavó con agua, entonces se secó a 50ºC para dar el producto del subtítulo como un sólido azul (4,14 g).
MS: ADCI (+ve) 298 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 4,44 (s, 2H), 7,13-7,54 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
c) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4,5,6-pirimidin-triamina
Se añadió en porciones Na_{2}S_{2}O_{4} (5,4 g) a una suspensión del producto de la etapa (b) (2 g) en agua hirviendo (40 ml). La suspensión se dejó enfriar y entonces se añadió lentamente ácido sulfúrico al 50%, y entonces la mezcla se enfrió hasta 0ºC. El sólido se aisló por filtración y se lavó con agua fría, entonces se secó sobre P_{2}O_{5} a 50ºC para dar el producto del subtítulo como un sólido amarillo.
MS: ADCI (+ve) 284 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 4,33 (s, 2H), 6,42 (br s, 3H), 7,10-7,48 (m, 3H)
d) 4-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El producto de la etapa (c) (100 mg) se disolvió en una disolución de sodio (0,05 g) en metanol (5 ml). Éste se dejó agitar durante 15 min a temperatura ambiente, entonces se añadió glioxalato de etilo (134 \mul) a la mezcla, la cual se dejó agitar durante 12 h a temperatura ambiente.
Se añadió agua (5 ml), después se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado para acidificar la disolución hasta \sim pH 5 con lo que precipitó un sólido que se aisló por filtración y se secó sobre P_{2}O_{5} a 50ºC para producir un sólido amarillo pálido (44,5 mg).
MS: ADCI (+ve) 322 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 4,18 (s, 2H), 7,11-7,58 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 12,69 (b s, 1H)
e) 4-Bromo-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El producto de la etapa (d) (6,0 g) se suspendió en DMSO (90 ml), se añadió bromoformo (60 ml), y la mezcla se calentó hasta 100ºC. Se añadió nitrito de isopentilo (25 ml), y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla se enfrió rápidamente en un baño de hielo, después se evaporó para dejar un aceite. Esto se repitió tres veces. Se añadió acetonitrilo (200 ml), y el sólido que se separó se eliminó por filtración. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano y después con acetato de etilo al 5% en diclorometano, para dar un sólido amarillo que se suspendió en éter, y entonces se recogió. El sólido se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (8,74 g).
MS: APCI (-ve) 382/4 (M-H), 382 (100%)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 4,47 (s, 2H), 7,13-7,55 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 13,33 (b s, 1H)
f) 2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El producto de la etapa (e) (8.7 g) se disolvió en N-metilpirrolidinona (40 ml), y se añadió la base de Hunigs (7,9 ml) seguido de D-alaninol (2,7 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 15 min. La disolución enfriada se vertió sobre agua, (11), y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Se recogió el sólido que se separó, se lavó con agua y se secó al aire. La cristalización en acetonitrilo dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7,4 g).
p.f. 215-217ºC
MS: APCI (+ve) 380 (M+H, 100%)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 1,14 (d, 3H), 3,48 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,45 (dd, 2H) 4,82 (t, 1H) 7,15 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 12,70 (s, 1H).
Como alternativa, el Ejemplo 2 se puede preparar mediante el siguiente procedimiento:
g) 2,4-bis[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
Se disolvió sodium (3,96 g) en metanol (150 ml), se añadió 5,6-diamino-2,4-pirimidinditiol (15 g), después se añadió lentamente bromuro de 2,3-difluorobencilo (30,9 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 10 min. Se añadió glioxalato de etilo (15 ml), seguido de más sodio (2,5 g), y la reacción se dejó durante otros 20 min. La reacción se paralizó entonces con ácido acético (10 ml), y se vertió sobre agua (600 ml) con agitación. El precipitado resultante se filtró a través de celita, y se lavó con agua. Se desechó el filtrado, y el sólido se lavó a través de celita usando acetona. La disolución se evaporó entonces hasta sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en DCM para dar el compuesto del subtítulo como un sólido crema (8 g).
MS: APCI (+ve) 465 (M+1)
h) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El producto del Ejemplo 2, etapa (g) (2,3 g), y D-alaninol (5 g) se pusieron en microondas a 150ºC durante 5 min. La disolución resultante se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso, y la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio (2x50 ml). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y se purificó dos veces mediante cromatografía en gel de sílice usando primero DCM:metanol 20:1 y después DCM:acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título (220 mg).
MS: APCI (+ve) 380 (M+1)
Ejemplo 3 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 4-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
A una disolución de fosfonoacetato de trietilo (15,0 g) en tetrahidrofurano (60 ml), enfriada en un baño de hielo, se añadió butil-litio (2,5 M en hexanos, 25,6 ml) a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 30ºC. A esta mezcla se añadió entonces una disolución del producto del Ejemplo 2, etapa (b) (10,0 g), en N,N-dimetilformamida (60 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente, y se paralizó con ácido acético (6 ml). El sólido así precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua, etanol y éter dietílico, y se secó sobre P_{2}O_{5} a 50ºC para dar el producto del subtítulo como un sólido verde pálido (9,3 g).
MS: ADCI (+ve) 322 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 4,18 (s, 2H), 7,11-7,58 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 12,69 (bs, 1H)
b) 4-bromo-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El producto de la etapa (a) (0,5 g) se suspendió en DMSO (10 ml) y bromoformo (10 ml), y la mezcla se calentó hasta 125ºC. Se añadió nitrito de isoamilo (2 ml), y la mezcla se agitó a 125ºC durante 5 minutos antes de enfriarla en un baño de hielo. El disolvente se eliminó por evaporación a alto vacío, y el residuo se suspendió en diclorometano (100 ml). Esta suspensión se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml), y después se filtró a través de un tapón de celita. El filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 10% en diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0,22 g).
MS: ADCI (+ve) 386 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 4,47 (s, 2H), 7,13-7,55 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 13,33 (bs, 1H)
c) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (57 mg) se preparó a partir del producto de la etapa (b) (80 mg) y 2-amino-1,3-propanodiol (29 mg), usando el método del Ejemplo 2, etapa (f).
MS: ADCI (+ve) 396 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,73 (1H, br s), 7,85 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,15 (1H, m), 4,80 (2H, t), 4,45 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,55 (4H, m).
Ejemplo 4 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)-amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (52 mg) se preparó a partir del producto del Ejemplo 3 etapa (b) (150 mg) y etanolamina (35 \mul), usando el método del Ejemplo 2, etapa (f).
MS: ADCI (+ve) 366 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,71 (1H, br s), 8,09 (1H, br t), 7,84 (1H, s), 7,47 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,16 (1H, m), 4,78 (1H, t), 4,45 (2H, s), 3,53 (4H, m).
Ejemplo 5 (2R)-2-[[2-[[2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7,8-dihidro-7-oxo-4-pteridinil]amino]-propanamida
El compuesto del título (160 mg) se preparó a partir del producto del Ejemplo 3 etapa (b) (500 mg) e hidrocloruro de D-alaninamida (172 mg), usando el método del Ejemplo 2 etapa (f).
MS: ADCI (+ve) 393 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,77 (1H, br s); 7,88 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,55 (1H, br s), 7,47 (1H, t), 7,36 (1H, m), 7,19 (1H, br s), 7,16 (1H, m), 4,60 (1H, q), 4,46 (2H, q), 1,40 (3H, d).
Ejemplo 6 2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 4-Amino-2-[(fenilmetil)tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del subtítulo (16,5 g) se preparó por el método del Ejemplo 3, etapa (a), usando 5-nitroso-2-[(fenilmetil)tio]-4,6-pirimidindiamina (22,5 g).
MS (ESI) 286 (M+H, 100%).
b) 4-Amino-2-[(fenilmetil)sulfonil]-7(8H)-pteridinona
Una suspensión del producto del Ejemplo 6, etapa (a) (5,00 g), en ácido acético (500 ml) y ácido peracético (disolución al 36-40% en peso en ácido acético, 50 ml) se agitó a 50º durante 1 hora. Tras paralizar con sulfuro de dimetilo (15 ml), la disolución se vertió en agua con hielo (5000 ml). El sólido suspendido se eliminó por filtración, y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo pálido (4,53 g).
MS (ESI) 316 (M-H, 100%).
c) 3-Cloro-2-fluoro-bencenometanotiol
Se calentaron juntos a reflujo en etanol (10 ml), durante 1 hora, bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (1,00 g) y tiourea (0,35 g). El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se suspendió en hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml), y se calentó a reflujo durante 3 horas. La disolución se acidificó entonces con HCl conc., y se extrajo en éter. La concentración de la fase orgánica a vacío dio el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (0,71 g).
MS (EI) 176/178 (M+), 143/145 (100%).
d) 4-Amino-2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El producto del Ejemplo 6, etapa (c) (0,63 g), y una disolución 1M de t-butóxido en THF (3,5 ml) se añadieron a una suspensión del producto del Ejemplo 6, etapa (b) (1,11 g) en NMP (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora, se vertió en HCl 1 M (15 ml), y se diluyó con agua. El sólido suspendido se eliminó por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo pálido (1,14 g).
MS (ESI) 338 (M+H, 100%).
e) 4-Bromo-2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del subtítulo (0,318 g) se preparó por el método del Ejemplo 3, etapa (b) usando el producto del Ejemplo 6, etapa (d) (1,10 g).
MS (ESI) 399/401 (M-H, 100%).
f) 2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 2, etapa (f), usando el producto del Ejemplo 6, etapa (e) (75 mg). La mezcla de reacción se vertió en agua, y se acidificó con HCl conc. El sólido suspendido se eliminó por filtración, se secó en aire y se recristalizó en acetonitrilo para dar un sólido amarillo (37 mg).
p.f. 209 - 211º
MS (APCI) 396 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,71 (1H, br s), 7,83 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,48 (1H, t), 7,17 (1H, t), 4,82 (1H, t), 4,39-4,48 (2H, m), 4,28 (1H, m), 3,40-3,52 (2H, m), 1,13 (3H, d).
Ejemplo 7 2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)-amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (51 mg) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (f), usando el producto del Ejemplo 6, etapa (e) (75 mg), y etanolamina (25 \mul).
P.f. 195 - 196,5º
MS (APCI) 382 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,71 (1H, br s), 8,08 (1H, br m), 7,84 (1H, s), 7,64 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,17 (1H, t), 4,79 (1H, br m), 4,44 (2H, s), 3,53 (4H, br m).
Ejemplo 8 2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (51 mg) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (f), usando el producto del Ejemplo 6, etapa (e) (75 mg), y 2-amino-1,3-propanodiol (37 mg).
p.f. 218,5 - 220,5º
MS (APCI) 412 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,74 (1H, br s), 7,85 (1H, s), 7,67 (1H, t), 7,50 (2H, m), 7,16 (1H, t), 4,81 (2H, t), 4,44 (2H, s), 4,24 (1H, m), 3,51-3,62 (4H, m).
Ejemplo 9 Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(2R)-2-[[2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tiol-7,8-dihidro-7-oxo-4-pteridinil]-amino]propil]carbámico (a) Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [(1R)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]carbámico
Una disolución de hidrocloruro de D-alaninamida (3 g), en disolución al 10% de carbonato de sodio (50 ml) y dioxano (50 ml), se trató con cloruro de FMOC (6,24 g) en dioxano (40 ml), y se dejó agitar toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (500 ml), y el producto se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 9,0 g del compuesto del subtítulo.
MS (ESI) BP 311 (+H)
(b) Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [(1R)-2-amino-1-metiletil]carbámico
Se añadió complejo de borano/sulfuro de dimetilo (4,4 ml) a una disolución del producto del Ejemplo 9, etapa (a) (6,9 g) en THF (100 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se paralizó cuidadosamente por adición de metanol (100 ml), se evaporó hasta sequedad, y el residuo se recogió en metanol (100 ml) y se acidificó hasta pH 1-2 con ácido clorhídrico concentrado. Se calentó a reflujo durante 30 min, y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con éter para da un sólido, que se recogió por filtración, se disolvió en agua, y la base libre precipitó por adición de disolución acuosa de bicarbonato de sodio para dar el compuesto del subtítulo
(3,1 g).
MS (ESI) BP 297 (+H)
(c) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (2R)-[2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propil]carbámico
Se añadió dicarbonato de diterc-butilo (2,2 g) a una disolución agitada del producto del Ejemplo 9, etapa (b) (3,0 g), en THF (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y el producto bruto se purificó (SiO_{2} diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (3,8 g).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,76 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,39-26 (4H, s), 5,01 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,38 (2H, d), 4,19 (1H, t), 3,77 (1H, m), 3,18 (2H, m), 1,27 (9H, s).
(d) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(2R)-2-amino-propil]carbámico
Se añadió piperidina (5 ml) a una disolución del producto del Ejemplo 9, etapa (c) (3,8 g), en THF (100 ml), y la mezcla se dejó reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó (SiO_{2}, 5% metanol:diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,7 g).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 4,95 (1H, s), 3,13 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,87 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,08 (3H, d).
(e) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(2R)-2-[[2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7,8-dihidro-7-oxo-4-pteridinil]amino]propil]-carbámico
El compuesto del título (83 mg) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (f), usando el producto del Ejemplo 6, etapa (e) (75 mg) y el producto del Ejemplo 9, etapa (d) (72 mg).
MS (APCI) 495 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 7,95 (1H, br d), 7,83 (1H, s), 7,62 (1H, t), 7,48 (1H, t), 7,17 (1H, t), 6,94 (1H, br t), 4,34-4,53 (3H, m), 3,04-3,17 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,11 (3H, d).
Ejemplo 10 Monohidrocloruro de 4-[[(1R)-2-amino-1-metiletil]amino]-2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
Se agitó durante 2 horas una mezcla de dos fases del producto del Ejemplo 9 (76 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) y HCl conc. (0,3 ml), después se diluyó con agua (10 ml), y se liofilizó. El residuo se disolvió en agua (10 ml), se lavó con acetato de etilo (5 ml), y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (58 mg).
MS (APCI) 395 (M+H amina progenitora, 100%).
^{1}H NMR: \delta (D_{2}O) 7,86 (1H, s), 7,35 (1H, br t), 7,18 (1H, br t), 6,95 (1H, br t), 4,62 (1H, m), 4,20-4,41 (2H, m), 3,14-3,29 (2H, m), 1,33 (3H, br d).
Ejemplo 11 2-[[(3-Cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 4-Amino-2-[[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del subtítulo (1,36 g) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (d), usando el producto del Ejemplo 6, etapa (b) (1,21 g), y 3-cloro-4-metoxibenceno-metanotiol (0,72 g).
MS (ESI) 350 (M+H, 100%).
b) 4-Bromo-2-[[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del subtítulo (0,28 g) se preparó por el método del Ejemplo 3, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 11, etapa (a) (1,25 g).
MS (ESI) 411/413 (M-H, 100%).
c) 2-[[(3-Cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (89 mg) se preparó por el método del Ejemplo 8, usando el producto del Ejemplo 11, etapa (b) (0,100 g).
p.f. 209 - 211º
MS (APCI) 424 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,73 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,54 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,06 (1H, d), 4,81 (2H, br), 4,33 (2H, s), 4,20-4,28 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,51-3,63 (4H, m).
Ejemplo 12 Monotrifluoroacetato de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (15 mg) se preparó por el método del Ejemplo 2, etapa (f), usando el producto del Ejemplo 11 etapa (b) (50 mg), y etilendiamina (24 \mul). La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml), se liofilizó para dar un sólido, y se purificó (HPLC, columna C8 Symmetry®, ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución isocrática 75:25).
MS (APCI) 393 (M+H amina progenitora, 100%).
^{1}H NMR: \delta (D_{2}O) 7,89 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,28 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,23 (2H, s), 3,84 (5H, m), 3,25 (2H, br t).
Ejemplo 13 2-[[(2-Fluoro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]sulfonil]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
Se agitó 2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona (0,38 g) en acetonitrilo (150 ml) y agua (150 ml) con oxona (3,79 g) durante 18 h. Se eliminó el acetonitrilo a vacío para dejar una suspensión acuosa. El sólido se recogió y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,30 g).
MS (APCI) 412 (M+H) (100%)
b) 2-Fluoro-4-metoxi-bencenometanotiol
El compuesto del subtítulo (0,33 g) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (c), usando 1-(clorometil)-2-fluoro-4-metoxi-benceno (0,56 g).
MS (EI) 172 (M+), 139 (100%).
c) 2-[[(2-Fluoro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (d), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), el producto del Ejemplo 13, etapa (b) (0,10 g), y DMSO (2 ml) en vez de NMP como disolvente. La mezcla de reacción se purificó (HPLC, columna C8 Symmetry®, acetato amónico acuoso al 0,1%:acetonitrilo, gradiente de elución 80:20 a 20:80) para dar un sólido blanco (63 mg).
MS (APCI) 392 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,69 (1H, br s), 7,83 (1H, s); 7,75 (1H, br d), 7,53 (1H, t), 6,83 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,83 (1H, br t), 4,34 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,41-3,54 (2H, m), 1,16 (3H, d).
Ejemplo 14 2-[[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 2-Fluoro-3-metil-bencenometanotiol
El compuesto del subtítulo (0,36 g) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (c), usando bromuro de 2-fluoro-3-metilbencilo (0,55 g).
MS (El) 156 (M+), 123 (100%).
b) 2-[[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (56 mg) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y el producto del Ejemplo 14, etapa (a) (94 mg).
MS (APCI) 376 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,69 (1H, br s), 7,83 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,02 (1H, t), 4,83 (1H, t), 4,28-4,43 (3H, m), 3,41-3,54 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,15 (3H, d).
Ejemplo 15 2-[[(3-Fluoro-2-metoxifenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 1-(Clorometil)-3-fluoro-2-metoxi-benceno
Una disolución de 3-fluoro-2-metoxi-bencenometanol (documento WO 20000419) (0,50 g) y cloruro de tionilo (0,47 ml) en diclorometano (30 ml) se agitó durante 2 horas, y entonces se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
b) 3-Fluoro-2-metoxi-bencenometanotiol
El compuesto del subtítulo (0,31 g) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 15, etapa (a).
MS (EI) 172 (M+), 139 (100%).
c) 2-[[(3-Fluoro-2-metoxifenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (84 mg) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y el producto del Ejemplo 15, etapa (b) (0,10 g).
MS (APCI) 392 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,69 (1H, br s), 7,83 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,03 (1H, m), 4,83 (1H, br t), 4,31-4,42 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,42-3,53 (2H, m), 1,16 (3H, d).
Ejemplo 16 2-[[[4-(Difluorometoxi)fenil]metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 4-(Difluorometoxi)-bencenometanotiol
El compuesto del subtítulo (0,20 g) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (c), usando bromuro de 4-(difluorometoxi)bencilo (0,53 g).
MS (EI) 190 (M+), 107 (100%).
b) 2-[[[4-(Difluorometoxi)fenil]metil]]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (51 mg) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y el producto del Ejemplo 16, etapa (a) (0,17 g).
MS (APCI) 410 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,67 (1H, br s), 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,10 (2H, d), 4,82 (1H, t), 4,28-4,41 (3H, m), 3,39-3,52 (2H, m), 1,15 (3H, d).
Ejemplo 17 4-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(4-hidroxifenil)-metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (8 mg) se obtuvo como un subproducto durante la preparación del Ejemplo 16.
MS (APCI) 360 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,60 (1H, br), 9,35 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,70 (1H, d), 7,24 (2H, d), 6,68 (2H, d), 4,83 (1H, t), 4,23-4,36 (3H, m), 3,44-3,55 (2H, m), 1,17 (3H, d).
Ejemplo 18 4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(3-metilfenil)-metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (75 mg) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y 3-metil-bencenometano-tiol (75 mg).
MS (APCI) 358 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,66 (1H, br s), 7,82 (1H, s), 7,73 (1H, br d), 7,16-7,26 (3H, m), 7,05 (1H, br d), 4,82 (1H, br t), 4,34 (3H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,17 (3H, br d).
Ejemplo 19 2-[(1,3-Benzodioxol-4-ilmetil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 1,3-Benzodioxol-4-metanotiol
El compuesto del subtítulo (0,29 g) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (c), usando 4-(bromometil)-1,3-benzodioxol (0,51 g).
MS (EI) 168 (M+), 135 (100%).
b) 2-[(1,3-Benzodioxol-4-ilmetil)tio]4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (57 mg) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y el producto del Ejemplo 19, etapa (a) (0,10 g).
MS (APCI) 388 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,66 (1H, br s), 7,82 (1H, s), 7,75 (1H, br d), 6,99 (1H, d), 6,80 (2H, m), 6,04 (2H, s), 4,82 (1H, t), 4,33 (3H, m), 3,41-3,55 (2H, m), 1,16 (3H, d).
Ejemplo 20 2-[[(2,4-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 2,4-Difluoro-bencenometanotiol
El compuesto del subtítulo (0,35 g) se preparó por el método del Ejemplo 6, etapa (c), usando bromuro de 2,4-difluoro-bencilo (0,55 g).
MS (EI) 160 (M+), 127 (100%).
b) 2-[[(2,4-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (77 mg) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y el producto del Ejemplo 20, etapa (a) (87 mg).
MS (APCI) 380 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,70 (1H, br), 7,83 (1H, s), 7,67-7,76 (2H, m), 7,24 (1H, br t), 7,03 (1H, br t), 4,82 (1H, br), 4,30-4,37 (3H, m), 3,43-3,49 (2H, m), 1,15 (3H, br d).
Ejemplo 21 2-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (66 mg) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y 3-cloro-bencenometano-tiol (92 mg).
MS (APCI) 378 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,70 (1H, br s), 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, br d), 7,55 (1H, s), 7,45 (1H, br d), 7,34 (2H, m), 4,81 (1H, br t), 4,31-4,43 (3H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 1,15 (3H, br d).
Ejemplo 22 4-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[(5-isoxazolil-metil)tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,038 g) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,10 g), y 5-isoxazolilmetil-mercaptano (0,057 g).
P.f. 191-194ºC
MS (APCI) 335 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,71 (1H, br s); 8,47 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,80 (1H, d), 6,51 (1H, s), 4,81 (1H, t), 4,54 (2H, q), 4,26 (1H, m), 3,44 (2H, m), 1,13 (3H, d).
Ejemplo 23 4-[[-2-Hidroxi-1-(hidroximetiletil]amino]-2-[(5-isoxazolil-metil)tio]-7(8H)-pteridinona a) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]sulfonil]-4-[[-2-hidroxi-1-hidroximetiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
Se agitó 2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[-2-hidroxi-1-hidroximetiletil]amino]-7(8H)-pteridinona (2,25 g) en acetonitrilo (750 ml) y agua (750 ml) con oxona (22,5 g) durante 18 h. El acetonitrilo se eliminó a vacío para dejar una suspensión acuosa. La mezcla se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,92 g).
MS (APCI) 428 (M+H) (100%)
b) 4-[[-2-Hidroxi-1-(hidroximetiletil]amino]-2-[(5-isoxazolilmetil)tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,03 g) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 23, etapa (a) (0,20 g), y 5-isoxazolilmetil-mercaptano (0,1 g).
P.f. 199-203ºC
MS (APCI) 351 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 8,47 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,54 (1H, d), 6,55 (1H, s), 4,80 (2H, t), 4,56 (2H, s), 4,22 (1H, m), 3,55 (4H, m).
Ejemplo 24 4-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(5-metil-2-furanil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,058 g) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y 5-metil-2-furanilmetil-mercaptano (0,15 g de 80% de pureza).
P.f. 197-199ºC
MS (APCI) 348 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,65 (1H, br s); 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, d), 6,27 (1H, d), 5,96 (1H, d), 4,83 (1H, t), 4,37 (2H, s), 4,32 (1H, m), 3,47 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,17 (3H, d).
Ejemplo 25 2-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,089 g) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y 2-fluorobencil-mercaptano (0,083 g).
P.f. 203-205ºC
MS (APCI) 362 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,69 (1H, br s), 7,83 (1 H, s), 7,75 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,14 (1H, m), 4,82 (1H, t), 4,41 (2H, q), 4,31 (1H, m), 3,47 (2H, m), 1,15 (3H, d).
Ejemplo 26 4-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(2-tienil)-metil)tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,076 g) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y 2-tienilmetilmercaptano (0,050 g).
P.f. 209-212ºC
MS (APCI) 350 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,66 (1H, br s), 7,83 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,12 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 4,82 (1H, t), 4,62 (2H, q), 4,36 (1H, m), 3,46 (2H, m), 1,17 (3H, d).
Ejemplo 27 2-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-4-[[-2-hidroxi-1-(hidroxi-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,088 g) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 23 etapa (a) (0,21 g), y 2-fluorobencilmercaptano (0,83 g).
P.f. 206-208ºC
MS (APCI) 378 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,67 (1H, br s), 7,84 (1H, s), 7,66 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,32 (1H, m), 7,16 (2H,m), 4,80 (2H, t), 4,41 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,57 (4H, m).
Ejemplo 28 4-[[-2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-[(2-tienilmetil)tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,075 g) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 23, etapa (a) (0,21 g), y 2-tienilmetilmercaptano (0,05 g).
P.f. 220-223ºC
MS (APCI) 366 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,67 (1H, br s), 7,85 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,15 (1H,d), 6,93 (1H, dd), 4,81 (2H, t), 4,64 (2H, s), 4,28 (1H, m), 3,59 (4H, m).
Ejemplo 29 2-[[(2-Fluoro-5-metilfenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) Acetato de 2-fluoro-5-metil-bencenometanotiol
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,68 ml) a una disolución de trifenilfosfina (3,57 g) en THF seco (30 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota una disolución de 2-fluoro-5-metil-bencenometanol (0,96 ml) en THF seco (10 ml) durante 40 min. La mezcla se agitó durante 1 h, entonces se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó otras 3 h. Se evaporó el disolvente, y el residuo se suspendió con éter y se filtró. El filtrado se evaporó y purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 3% en isohexano para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (1,23 g).
GC/MS 100% (EI) 198 (M+), 123 (100%)
b) 2-Fluoro-5-metil-bencilmetanotiol
Se agitó acetato de 2-fluoro-5-metil-bencenometano-tiol (1,2 g) en metanol, previamente saturado con amoníaco (10 ml), a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre éter y agua. Las capas se separaron, y el agua se extrajo con éter. El éter combinado se lavó con agua, se secó y se evaporó para dejar un aceite (0,9 g).
GC/MS 97% (EI) 156(M+) 123(100%)
c) 2-[[(2-Fluoro-5-metilfenil)metil]tio]4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,093 g) se preparó por el método del Ejemplo 13, etapa (c), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a) (0,20 g), y el producto del Ejemplo 29, etapa (b).
P.f. 202-204ºC
MS (APCI) 376 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,68 (1H, br s), 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,07 (2H, m), 4,83 (1H, t), 4,33 (3H, m), 3,49 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,17 (3H, d).
Ejemplo 30 2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona a) 4-(1-Metiletoxi)-2-[[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]tio]-7(8H)-pteridinona
Se añadió 6-[[[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-metil]tio]-2-[[[3-(trifluorometil)fenil]metil]tio]-4,5-pirimidindiamina (7,12 g) a una disolución de metóxido sódico preparada a partir de sodio (0,62 g) y metanol (150 ml). Se añadió glioxalato de etilo (6,5 ml de 50% en tolueno), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Se evaporó el disolvente, y se redisolvió en 2-propanol. Se añadió sodio (1,1 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Se evaporó el disolvente, y el residuo se recogió en agua, y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrajo con diclorometano, y los extractos se lavaron con agua, después se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 10% en diclorometano dio el compuesto del subtítulo como un sólido (2,64 g).
P.f. 205-206ºC
MS (APCI) 415 (M+H, 100%)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 13,03 (1H, s), 8,06 (1H, t), 7,97 (1H, s), 7,70 (1H, t), 7,38 (1H,t), 5,38 (1H, m), 4,53 (2H, s), 1,31 (6H, d).
b) 2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El producto del Ejemplo 30, etapa (a) (0,3 g), y D-alaninol (0,6 ml) se sometieron a ultrasonidos con N-metilimidazol (1 ml) para formar una pasta. La pasta se caletó en un microondas de 300W a 160ºC durante 25 min. El disolvente se eliminó mediante destilación bulbo a bulbo, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar el compuesto del título (0,52 g).
P.f. 217-219ºC
MS (APCI) 430 (M+H, 100%)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 8,03 (1H, t), 7,83 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,35 (1H, t) 4,82 (1H, t), 4,47 (2H, q), 4,26 (1H, m), 3,45 (2H, m), 1,12 (3H, d).
Ejemplo 31 2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,049 g) se preparó por el método del Ejemplo 30, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 30, etapa (a) (0,30 g), y 2-aminopropano-1,3-diol (0,66 g).
P.f. 244-245ºC
MS (APCI) 446 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,76 (1H, s), 8,06 (1H, t), 7,85 (1H, s), 7,68 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,35 (1H, t), 4,81 (2H, t), 4,47 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,55 (4H, m).
Ejemplo 32 2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,072 g) se preparó por el método del Ejemplo 30, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 30, etapa (a) (0,30 g), y etanolamina (0,5 ml)
P.f. 221-222ºC
MS (APCI) 416 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 12,73 (1H, s), 8,08 (1H, m), 7,03 (1H, t), 7,85 (1H, s), 7,68 (1H, t), 7,36 (1H, t), 4,78 (1H, t), 4,47 (2H, s), 3,52 (4H, m).
Ejemplo 33 4-[(2-Aminoetil)amino]-2-[[(2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título (0,054 g) se preparó por el método del Ejemplo 30, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 30, etapa (a) (0,30 g), y etilendiamina (0,5 ml). El producto se purificó mediante cristalización metanol.
MS (APCI) 415 (M+H, 100%).
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 8,01 (1H, t), 7,91 (1H, br s), 7,67 (1H, m), 7,58 (1H, br s), 7,52 (1H, bs), 7,35 (1H, t), 7,17 (1H, br s), 4,45 (2H, s), 3,42 (2H,t), 3,15 (2H, br s), 2,75 (8H, m).
Ejemplo 34 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El producto del Ejemplo 2, etapa (e) (400 mg), se disolvió en N-metilpirrolidinona (15 ml), y se añadió base de Hunigs (0,36 ml) seguido de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (0,273 g). La mezcla se agitó a 110ºC durante 17 horas. La mezcla resultante se vertió en agua, y se dejó reposar toda la noche para permitir que precipitase un sólido. Este sólido se recogió por filtración, después se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Symmetry C-8®, usando acetonitrilo 10 a 95% en acetato de amonio acuoso al 0,1%, a 20 ml/min durante 10 min, para dar el compuesto del título como agujas blanquecinas (0,113 g).
MS: APCI (+ve) 410 (M+H)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 1,30 (3H, s), 3,54-3,58 (2H, m), 3,63-3,67 (2H, m), 4,45 (2H, s), 4,98-5,01 (2H, t), 7,13 (1H, s), 7,15-7,19 (1H, m), 7,31-7,36 (1H, m), 7,45-7,49 (1H, t), 7,84 (1H, s), 12,74 (1H, bs).
Ejemplo 35 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-metil-7(8H)-pteridinona a) 4-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-metil-7(8H)-pteridinona
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 2, etapa (b) (2 g), y fosfono-propionato de trietilo (3,2 g), usando el método del Ejemplo 3, etapa (a).
MS: APCI (+ve) 336 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 2,33 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,09-7,58 (m, 3H), 12,56 (bs, 1H).
b) 4-Bromo-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-metil-7(8H)-pteridinona
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 35, etapa (a) (1,5 g), y bromoformo (30 ml), usando el método del Ejemplo 3, etapa (b).
MS: APCI (+ve) 400 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 2,39 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,11-7,55 (m, 3H), 13,21 (bs, 1H).
c) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-metil-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 35, etapa (b) (200 mg), y D-alaninol (120 \mul), usando el método del Ejemplo 2, etapa (f).
MS: APCI (+ve) 394 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 1,12 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,24 4,33 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,85 (bs, 1H), 7,10-7,49 (m, 3H), 12,58 (s, 1H).
Ejemplo 36 Éster etílico del ácido 2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7,8-dihidro-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7-oxo-6-pteridincarboxílico a) Éster etílico del ácido 4-amino-2-[[(2,3-difluoro-fenil)metil]tio]-7,8-dihidro-7-oxo-6-pteridincarboxílico
El producto del Ejemplo 2, etapa (b) (5 g), se disolvió en malonato de dietilo (100 ml), y se calentó hasta 120ºC durante 10 h, con agitación. Se dejó enfriar a la mezcla de reacción, y el sólido que precipitó se filtró, se lavó con agua y se secó en el horno a 50ºC para dar el producto como un sólido amarillo (3,2 g).
MS: APCI (+ve) 394 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 1,29-1,33 (t, 3H), 4,28-4,35 (q, 2H), 4,42 (s, 2H) 7,11-7,59 (m, 3H), 7,88 (bs, 1H), 8,08 (bs, 1H), 13,05 (s, 1H).
b) Éster etílico del ácido 4-bromo-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7,8-dihidro-7-oxo-6-pteridin-carboxílico
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 36, etapa (a) (2 g), y bromoformo (40 ml) usando el método del Ejemplo 3, etapa (b).
MS: APCI (+ve) 458 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 1,31 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,13-7,55 (m, 3H), 13,05 (s, 1H).
c) Éster etílico del ácido 2-[[(2,3-difluorofenil)-metil]tio]-7,8-dihidro-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino]-7-oxo-6-pteridincarboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 36, etapa (b) (300 mg), y D-alaninol (180 \mul), usando el método del Ejemplo 2, etapa (f).
MS: APCI (+ve) 451 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 1,12 (d, 3H), 1,29 (t, 3H), 3,41-3,53 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,83-4,86 (t, 1H), 7,07-7,47 (m, 3H).
Ejemplo 37 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(trifluorometil)-7(8H)-pteridinona a) 4-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-(trifluorometil)-7(8H)-pteridinona
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 2, etapa (c) (5 g), y trifluoropiruvato (10 ml), usando el método del Ejemplo 2, etapa (d).
MS: APCI (+ve) 390 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 4,32 (s, 2H), 7,10-7,70 (m, 3H), 7,92-8,23 (2bs, 2H), 13,23 (bs, 1H).
b) 4-Bromo-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-(trifluorometil)-7(8H)-pteridinona
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 37, etapa (a) (1,5 g), y bromoformo (30 ml), usando el método del Ejemplo 3, etapa (b).
MS: APCI (+ve) 454 (M+1).
c) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(trifluorometil)-7(8H)-pteridinona
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 37, etapa (b) (150 mg), y D-alaninol (100 \mul), usando el método del Ejemplo 2, etapa (f).
MS: APCI (+ve) 448 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 1,15 (d, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,89 (t, 1H), 7,12-7,49 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 13,25 (bs, 1H).
Ejemplo 38 Sal sódica de 2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
El producto del Ejemplo 2, etapa (f), se suspendió en agua que contiene un equivalente de hidróxido sódico, seguido de la adición de una pequeña parte alícuota de tetrahidrofurano y metanol para ayudar a la disolución. La disolución resultante se liofilizó entonces para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
P.f. 255-260ºC (desc.)
MS: APCI (+ve) 380 (M+1)
^{1}H NMR: \delta (DMSO) 7,42 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,13 (1H, m), 6,89 (1H, d), 4,79 (1H, t), 4,40 (2H, s), 4,15 (1H, m), 3,45 (2H, m), 1,12 (3H, d).
Ejemplos 39-72
Los Ejemplos 39 a 72 se prepararon calentando el producto del Ejemplo 2, etapa (e) (2,5x10^{-6} moles), con la amina apropiada (2 equivalentes) y N-etildiisopropil-amina (6 equivalentes) en N-metilpirrolidinona (0,25 ml) en una vasija cerrada herméticamente, a 100ºC, durante 1 hora.
Ejemplo 39 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-(etilamino)-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 350 (M+1).
Ejemplo 40 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-(isopropilamino)-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 364 (M+1).
Ejemplo 41 (+/-)-4-(sec-butilamino)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 378 (M+1).
Ejemplo 42 2-({2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)acetamida
MS: APCI (+ve) 379 (M+1).
Ejemplo 43 (+/-)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxipropil)-amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
Ejemplo 44 (S)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1-metil-etil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
Ejemplo 45 (+/-)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
Ejemplo 46 (R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxipropil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
Ejemplo 47 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(3-hidroxipropil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
Ejemplo 48 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 380 (M+1).
Ejemplo 49 3-[{2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}(metil)amino]propanenitrilo
MS: APCI (+ve) 389 (M+1).
Ejemplo 50 (R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-propil]amino}-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
Ejemplo 51 (S)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-propil]amino}-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
Ejemplo 52 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(4-hidroxibutil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
Ejemplo 53 (+/-)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)propil]amino}-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
Ejemplo 54 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
Ejemplo 55 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[etil(2-hidroxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 394 (M+1).
Ejemplo 56 (+/-)-4-[(3-amino-2-hidroxipropil)amino]-2-[(2,3-difluoro-bencil)tio]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 395 (M+1).
Ejemplo 57 (+/-)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(1,3-dimetilbutil)-amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 406 (M+1).
Ejemplo 58 (1R,2R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-ciclopentil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 406 (M+1).
Ejemplo 59 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(5-hidroxipentil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 408 (M+1).
Ejemplo 60 (+/-)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)butil]amino}-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 408 (M+1).
Ejemplo 61 (+/-)-2-({2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)propanoato de metilo
MS: APCI (+ve) 408 (M+1).
Ejemplo 62 2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 408 (M+1).
Ejemplo 63 (1R,2R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]amino}-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
Ejemplo 64 4-[Bis(2-hidroxietil)aminol-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
Ejemplo 65 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
Ejemplo 66 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2,2-dimetoxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 410 (M+1).
Ejemplo 67 4-{[2-(dietilamino)etil]amino}-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 421 (M+1).
Ejemplo 68 (S)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]amino}-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 422 (M+1).
Ejemplo 69 (R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 422 (M+1).
Ejemplo 70 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(6-hidroxihexil)amino]-7(8H)-pteridinona
MS: APCI (+ve) 422 (M+1).
Ejemplo 71 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-7(8H)-pteridinona.
MS: APCI (+ve) 436 (M+1).
Ejemplo 72 (S)-2-({2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)-3-hidroxipropanoato de etilo
MS: APCI (+ve) 438 (M+1).
Datos farmacológicos de ensayo de unión a ligandos
La [^{125}I]IL-8 (humana, recombinante) se compró de Amersham, R.U., con una actividad específica de 2.000 Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN del plásmido se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM ditiotreitol, 1 mM EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM benzamidina, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC). La preparación de membranas se almacenó a -70ºC en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH_{2}PO_{4}), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol.
Todos los ensayos se realización en placas de filtración de 0,45 \mum MultiScreen de 96 pocillos (Millipore, R.U.). Cada ensayo contenía \sim50 pM de [^{125}I]IL-8 y membranas (equivalente a \sim200.000 células) en tampón de ensayo [disolución de sal de Tyrode suplementada con 10 mM HEPES (pH 7,4), 1,8 mM CaCl_{2}, 1 mM MgCl_{2}, 0,125 mg/ml de bacitracina y 0,1% (p/v) de gelatina]. Además, se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula (I) según los Ejemplos, y se añadió para alcanzar una concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo se inició con la adición de las membranas y, tras 1,5 horas a temperatura ambiente, las membranas se cosecharon por filtración usando un filtro de vacío Millipore MultiScreen, y se lavaron dos veces con tampón de ensayo (sin bacitracina). Las placas posteriores se retiraron del montaje de placas MultiScreen, los filtros se secaron a temperatura ambiente, se perforaron y entonces se contaron en un contador \gamma Cobra.
Se encontró que los compuestos de fórmula (I) según los Ejemplos tenían valores de IC_{50} menores que (<) 10 \muM.
Ensayo de movilización de calcio intracelular
Se prepararon neutrófilos humanos a partir de sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito previamente (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287, p. 70-72), en tampón de almacenamiento [disolución de sal de Tyrode (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH_{2}PO_{4}) suplementada con 5,7 mM glucosa y 10 mM HEPES (pH 7,4)].
La quimioquina GRO\alpha (humana, recombinante) se obtuvo de R&D Systems (Abingdon, R.U.). Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Los cambios en el calcio libre intracelular se midieron fluorométricamente cargando los neutrófilos con el colorante fluorescente sensible al calcio, fluo-3, como se ha descrito previamente (Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, p. 513-519). Las células se cargaron durante 1 hora a 37ºC en tampón de carga (tampón de almacenamiento con 0,1% (p/v) de gelatina) que contiene 5 \muM de éster AM de fluo-3, se lavaron con tampón de carga y entonces se resuspendieron en disolución de sal de Tyrode suplementada con 5,7 mM glucosa, 0,1% (p/v) de albúmina de suero bovino (BSA), 1,8 mM CaCl_{2} y 1 mM MgCl_{2}. Las células se pipetearon en microplacas de 96 pocillos de paredes negras y fondo transparente (Costar, Boston, U.S.A.), y se centrifugaron (200g, 5 minutos, temperatura ambiente).
Se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula (I) según los Ejemplos, y se añadió hasta una concentración final de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron por adición de una concentración A_{50} de GRO\alpha, y se monitorizó el aumento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (\lambda_{Ex} = 490 nm y \lambda_{Em}= 520 nm) usando un FLIPR (Lector de Placas Formador de Imágenes Fluorométrico, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Se analizaron los compuestos de fórmula (I) según los Ejemplos, y se encontró que eran antagonistas del receptor de CXCR2 en neutrófilos humanos.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
20
en la que:
A es un grupo de fórmula (a) o (b):
21
R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, un grupo arilo o heteroarilo los cuales ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es alquilo C_{3}-C_{4} sustituido con uno o más grupos hidroxi.
R^{4} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}
o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, sistema de anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16};
X es O, S o NR^{8};
Y es CR^{18}R^{19};
Z es CR^{20} en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{21} y -NR^{22}R^{23}, o un grupo acilo seleccionado de CO_{2}R^{21} o CONR^{22}R^{23}; y
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo C_{3}-C_{4} sustituido con uno o más grupos hidroxi.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH, CH(Et)CH_{2}OH, C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH o CH(CH_{2}OH)_{2}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en forma del isómero (R).
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A es un grupo de fórmula (b) y Z = CR^{20}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{20} es hidrógeno.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[(fenilmetil)tio]-6H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(8H)-ona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
(2R)-2-[[2-[[2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7,8-dihidro-7-oxo-4-pteridinil]amino]-propanamida
2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)-amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(2R)-2-[[2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7,8-dihidro-7-oxo-4-pteridinil]
amino]propil]-carbámico
Monohidrocloruro de 4-[[(1R)-2-amino-1-metiletil]amino]-2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
Monotrifluoroacetato de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Fluoro-2-metoxifenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[[4-(Difluorometoxi)fenil]metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(4-hidroxifenil)-metil]tio]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(3-metilfenil)-metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[(1,3-Benzodioxol-4-ilmetil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,4-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[(5-isoxazolil-metil)tio]-7(8H)-pteridinona
4-[[-2-hidroxi-1-(hidroximetiletil]amino]-2-[(5-isoxazolilmetil)tio]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(5-metil-2-furanil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-7(8H)-pteridinona
4-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-2-[[(2-tienil)-metil)tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-4-[[-2-hidroxi-1-(hidroxi-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
4-[[-2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-[(2-tienilmetil)tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-5-metilfenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metil]tio]-4-[(2-hidroxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
4-[(2-Aminoetil)amino]-2-[[(2-fuoro-3-(trifluorometil)-fenil)metil]tio]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-metil-7(8H)-pteridinona
Éster etílico del ácido 2-[[(2,3-difluorofenil)-metil]tio]-7,8-dihidro-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino]-7-oxo-6-pteridincarboxílico
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(trifluorometil)-7(8H)-pteridinona
Sal sódica de 2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-(etilamino)-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-(isopropilamino)-7(8H)-pteridinona
(+/-)-4-(sec-Butilamino)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
2-({2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)acetamida
(+/-)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxipropil)-amino]-7(8H)-pteridinona
(S)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1-metil-etil)amino]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1-metil-etil)amino]-7(8H)-pteridinona
(R)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxipropil)-amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(3-hidroxipropil)amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]-7(8H)-pteridinona
3-[{2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}(metil)amino]propanonitrilo
(R)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-propil]amino}-7(8H)-pteridinona
(R)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-propil]amino}-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(4-hidroxibutil)amino]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-{[1-{hidroximetil)-propil]amino}-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[etil(2-hidroxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-4-[(3-Amino-2-hidroxipropil)amino]-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(1,3-dimetilbutil)-amino]-7(8H)-pteridinona
(1R,2R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2-hidroxi-ciclopentil)amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-4-[(5-hidroxipentil)amino]-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-butil]amino}-7(8H)-pteridinona
(+/-)-2-({2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)propanoato de metilo
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)amino]-7(8H)-pteridinona
(1R,2R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]amino}-7(8H)-pteridinona
4-[bis(2-hidroxietil)amino]-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(2,2-dimetoxietil)amino]-7(8H)-pteridinona
4-{[2-(dietilamino)etil]amino}-2-[(2,3-difluorobencil)-tio]-7(8H)-pteridinona
(S)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]amino}-7(8H)-pteridinona
(R)-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-[(6-hidroxihexil)amino]-7(8H)-pteridinona
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-7(8H)-pteridinona
(S)-2-({2-[(2,3-difluorobencil)tio]-7-oxo-7,8-dihidro-4-pteridinil}amino)-3-hidroxipropanoato de etilo
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula (IIA):
22
en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I), o es un derivado protegido de la misma, y L es un grupo saliente, con una amina HNR^{2}R^{3}, o
(b) tratar un compuesto de fórmula (IIB):
23
en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I), o es un derivado protegido de la misma, y L es un grupo saliente, con una amina HNR^{2}R^{3}, o
(c) tratar un compuesto de fórmula (IIC):
24
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de la misma, con un tiol R^{1}SH, o
(d) tratar un compuesto de fórmula (IID):
25
en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I), o es un derivado protegido de la misma, y L' es un grupo saliente, con una amina HNR^{2}R^{3}, y
opcionalmente después del proceso (a), (b), (c) o (d), y en cualquier orden:
- eliminar cualquiera de los grupos protectores
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto intermedio de fórmula (IIA) o (IIB) o (IIC) como se define en la reivindicación 10.
12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
16. Un compuesto de fórmula (IA) para uso en un método para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas, en la que la quimioquina se une a uno o más receptores de quimioquinas, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo
26
en la que:
A es un grupo de fórmula (a) o (b):
27
R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, un grupo arilo o heteroarilo los cuales ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
R^{2} representa hidrógeno o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{10} y -NR^{11}R^{12};
o
R^{2} y R^{3} representan un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8} y él mismo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, halógeno u OR^{4};
R^{4} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}
o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, sistema de anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16};
X es O, S o NR^{8};
Y es CR^{18}R^{19};
Z es CR^{20} en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{21} y -NR^{22}R^{23}, o un grupo acilo seleccionado de CO_{2}R^{21} o CONR^{22}R^{23}; y
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en un método según la reivindicación 16, en el que el receptor de quimioquinas pertenece a la subfamilia de receptores de quimioquinas CXC.
18. Un compuesto según la reivindicación 16, en un método según la reivindicación 16 ó 17, en el que el receptor de quimioquinas es el receptor de CXCR2.
19. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente que padece de, o con riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualqueira de las reivindicaciones 1 a 9.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en un método según la reivindicación 19, en el que la enfermedad es soriasis, una enfermedad en la que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas CXCR2, o es COPD.
21. Un método según la reivindicación 19, en el que la enfermedad es soriasis.
22. Uso de un compuesto de fórmula (IA):
28
en la que:
A es un grupo de fórmula (a) o (b):
29
R^{1} representa bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
R^{2} representa hidrógeno o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{10} y -NR^{11}R^{12};
o
R^{2} y R^{3} representan un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8} y él mismo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, halógeno u OR^{4};
R^{4} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar estos dos últimos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}
o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, sistema de anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16};
X es O, S o NR^{8};
Y es CR^{18}R^{19};
Z es CR^{20} en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{21} y -NR^{22}R^{23}, o un grupo acilo seleccionado de CO_{2}R^{21} o CONR^{22}R^{23}; y
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad medida por quimioquinas.
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