JP3100469B2 - 乾癬治療剤 - Google Patents
乾癬治療剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なメトトレキセー
ト誘導体、更に詳しくは、乾癬治療剤として有用な新規
なメトトレキセート誘導体に関する。 【０００２】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】メトトレ
キセートは古くより白血病の治療薬として用いられてき
たが、１９５１年Ｇｕｂｎｅｒらが慢性関節リウマチ
（ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告して以来ＲＡの治
療薬として欧米で使用されてきた。比較的最近になっ
て、用法、用量の詳細な検討が実施され、低用量メトト
レキセート療法が比較的副作用が少なく、しかも優れた
有効性を発揮することが明らかになってきた。しかしメ
トトレキセート服用により生ずる肝障害や肺繊維化等の
副作用も無視できないため、さらに副作用が少なく、か
つ効力の優れた薬物の登場が望まれている。 【０００３】これまでに、Ｎ１０にメチル基以外のアル
キル基が導入されているメトトレキセート誘導体として
は、例えば下記式 【化２】 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，８６２（１９７
９））や式 【化３】 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，８７７（１９８
２））等が知られているが、満足な活性を示すものでは
なかった。 【０００４】本発明者らは、この種のメトトレキセート
誘導体において抗乾癬作用面でより優れた化合物を求め
て鋭意研究し、本発明をなすに至った。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ） 【化４】 式中、Ｒ１はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２
Ｓ、ＣＨ２ＳＯ、ＣＨ２ＳＯ２およびＣＨ２ＮＨから成
る群より選ばれた一員を示し；Ｒ２は水素原子または炭
素数１乃至４の低級アルキル基を示し；ｎは１から４ま
での整数を示し；Ｒ３は一般式ＣＯＯＲ４（ここでＲ４
は水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示
す）または一般式ＮＨＣＯＲ５（ここでＲ５は置換され
ていてもよいフェニル基を示す）または一般式ＣＯＮＲ
６Ｒ７（ここでＲ６は水素原子または炭素数１乃至４の
低級アルキル基を示し；Ｒ７は炭素数１乃至４の低級ア
ルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示
す）またはＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈで表される基を示す；
で示されるメトトレキセート誘導体を提供するものであ
る。 【０００６】本発明の化合物は、いずれも文献未載の新
規化合物であり、例えば以下の様にして合成される。 （方法Ａ） 【化５】（方法Ｂ） 【化６】（方法Ｃ） 一般式（Ｉ）におけるＲ３が、一般式 【化７】 （Ｒ′：水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル
基）を示すとき 【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味を
示し、Ｒ′は水素原子または炭素数１乃至４の低級アル
キル基を示し、Ａ１およびＡ２は保護基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。） 【０００７】方法Ａにおいて、一般式（１）の化合物か
ら一般式（２）の化合物を得る反応は、一般式（１）の
化合物を塩化チオニル、オキサリルクロリド等の酸ハロ
ゲン化剤に懸濁し、触媒量のジメチルホルムアミド等の
共存下、室温で撹拌することにより行う。式中、Ａ１で
示される保護基としては、カルボベンゾキシ基、トシル
基、アセチル基等が挙げられる。 【０００８】一般式（２）の化合物と一般式（３）の化
合物から一般式（４）の化合物を得る反応は、一般式
（２）の化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解したも
のを、氷冷下または水冷下で一般式（３）の化合物の水
溶液に加え、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基の共存下、室温で撹拌するこ
とにより行う。 【０００９】一般式（４）の化合物から一般式（５）の
化合物を得る反応は、アニソールやフェノール等を臭化
水素−酢酸溶液に溶解した溶液に一般式（４）の化合物
を加え、１０℃〜６０℃好ましくは室温で撹拌すること
により行う。またこの一般式（４）の化合物から一般式
（５）の化合物を得る反応は、一般式（４）の化合物を
メタノールやエタノール、酢酸等の溶媒に溶解させ、パ
ラジウム−炭素を加えた後、水素雰囲気下室温にて撹拌
することにより行ってもよい。 【００１０】一般式（６）の化合物と一般式（５）の化
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、一般式
（６）の化合物と一般式（５）の化合物をジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃〜１
００℃好ましくは５０℃〜６０℃で撹拌して行う。特に
Ｒ２が水素原子である場合は、さらにメタノールやエタ
ノール等の溶媒に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加
え、０℃〜６０℃好ましくは３５℃で撹拌して目的物を
得る。式中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、臭素
原子、塩素原子等が挙げられる。 【００１１】方法Ｂにおいて、一般式（６）の化合物と
一般式（８）の化合物から一般式（９）の化合物を得る
反応は、一般式（６）の化合物と一般式（８）の化合物
をジメチルアセトアミドやジメチルホルムアミド等の溶
媒中、０℃〜１００℃好ましくは５５℃で撹拌すること
により行う。 【００１２】一般式（９）の化合物と一般式（３）の化
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、一般式
（９）の化合物をジエチルリン酸シアニドや、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等の共存下、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中撹拌し
た後、一般式（３）の化合物を加え、０℃〜２００℃好
ましくは１０℃〜８０℃で撹拌することにより行う。特
にＲ２が水素原子である場合は、更にメタノールやエタ
ノール等の溶媒中、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加
え、０℃〜６０℃好ましくは室温で撹拌して目的物を得
る。 【００１３】方法Ｃにおいて、一般式（１０）の化合物
と式（１１）の化合物から一般式（１２）の化合物を得
る反応は、一般式（１０）の化合物をクロロホルム、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非
プロトン性溶媒に溶解し、式（１１）の化合物と水と例
えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリ
ウム、ピリジン等を加え、室温で撹拌することにより行
う。式中、Ａ２で示される保護基としては、カルボベン
ゾキシ基、トシル基、アセチル基等が挙げられる。 【００１４】一般式（１２）の化合物から一般式（１
３）の化合物を得る反応は、メタノール等の溶媒中、−
６０℃〜−２０℃好ましくは−３０℃で撹拌し、塩化チ
オニルを加えた後、還流することにより行う。 【００１５】一般式（１３）の化合物から一般式（１
４）の化合物を得る反応は、一般式（１３）の化合物を
エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等に溶解し、パラジウム−炭素の共存下、水素雰囲
気下室温で撹拌することにより行う。 【００１６】一般式（１４）の化合物と一般式（２）の
化合物から一般式（１５）の化合物を得る反応は、一般
式（２）の化合物をジクロロメタン等に溶解させ、この
溶解に一般式（１４）の化合物と炭酸カリウムまたはト
リエチルアミンと水を加え、室温で撹拌することにより
行うが、混合酸無水物法、活性エステルまたは活性アミ
ド法によりアミド化を行ってもよい。 【００１７】一般式（１５）の化合物から一般式（１
６）の化合物を得る反応は、一般式（１５）の化合物に
あらかじめフェノールまたはアニソールを溶かしておい
た臭化水素−酢酸を加え、室温で撹拌することにより行
う。 【００１８】一般式（６）の化合物と一般式（１６）の
化合物から一般式（１７）の化合物を得る反応は、ジメ
チルアセトアミドおよびジメチルホルムアミドのような
非プロトン性極性溶媒中２５℃〜１００℃好ましくは５
０℃〜６５℃で撹拌した後、例えばトリエチルアミン、
炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等を含む水中で
撹拌することにより行う。 【００１９】一般式（１７）の化合物から一般式（Ｉ）
の化合物を得る反応は、エタノール等の溶媒中、水酸化
ナトリウム溶液を加え、室温で撹拌して行う。 【００２０】 【作用】本発明により得られた一般式（Ｉ）で示される
化合物は乾癬治療作用を持つ。この作用は、以下に示す
実験例「ラットケラチノサイト増殖阻害実験」および
「ヒトケラチノサイト増殖阻害実験」を行うことにより
確認した。 【００２１】（方法） （１）ラットケラチノサイト増殖阻害実験 １）Ｓｗｉｓｓ３Ｔ３細胞をフィーダーレイヤーに用い
て初代培養したラットケラチノサイトを、成長因子（イ
ンシュリン、ハイドロコーチゾン、ＥＣＦ、コレラトキ
シン）含有ＭＣＤＢ１５３／ＤＭＥ／１０％ＦＣＳ培地
を用いて、ＴｙｐｅＩＶコラーゲン処理した２４穴プレ
ートに４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ／ｗｅｌｌの濃度で
播種し、５％ＣＯ２９５％Ａｉｒ３７℃で培養した。 【００２２】２）２４時間後、チミジンアデニン不含Ｍ
ＣＤＢ１５３培地で２回洗浄し、成長因子（インシュリ
ン、ハイドロコーチゾン、ＥＧＦ）含有チミジンアデニ
ン不含ＭＣＤＢ１５３培地（１．８ｍＭＣａ）で培地交
換を行い、薬物を添加した後、５％ＣＯ２９５％Ａｉｒ
３７℃で４日間培養した。 【００２３】３）０．５％ＭＴＴ（３−（４，５−ＤＩ
ＭＥＴＨＹＬＴＨＩＡＺＯＬ−２−ＹＬ）−２，５−Ｄ
ＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＺＯＬＵＭ ＢＲＯＭＩＤ
Ｅ）を１００μｌ／ｍｌ／ｗｅｌｌで添加し、３７℃で
４時間放置した後、培地を吸い取り、生細胞により生成
された色素（フォルマザン）を、ＤＭＳＯ（ジメチルス
ルホキシド）を２５０μｌ／ｍｌ／ｗｅｌｌ加えること
により溶解させた。溶解させた色素のＡ５４０の吸光度
を測定し、６穴の平均を細胞数の相対値として算出し
た。 【００２４】（２）ヒトケラチノサイト増殖阻害実験 １）クラボウ（株）より購入したヒトケラチノサイト
を、成長因子（インシュリン、ハイドロコーチゾン、ｒ
ｈＥＧＦ、エタノールアミン、フォスフォエタノールア
ミン）含有チミジンアデニン不含ＭＣＤＢ１５３培地
（０．１５ｍＭＣａ）を用いてＴｙｐｅＩＶコラーゲン
処理した２４穴プレートに２×１０４ｃｅｌｌ／ｍｌ／
Ｗｅｌｌの濃度で播種し、５％ＣＯ２９５％Ａｉｒ３７
℃で培養した。 【００２５】２）２４時間後、検体を添加し、５％ＣＯ
２９５％Ａｉｒ３７℃で４日間培養した。 【００２６】３）０．５％ＭＴＴ（３−（４，５−ＤＩ
ＭＥＴＨＹＬＴＨＩＡＺＯＬ−２−ＹＬ）−２，５−Ｄ
ＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＺＯＬＵＭ ＢＲＯＭＩＤ
Ｅ）を１００μｌ／ｍｌ／ｗｅｌｌで添加し、３７℃で
４時間放置した後、培地を吸い取り、生細胞により生成
された色素（フォルマザン）を、ＤＭＳＯ（ジメチルス
ルホキシド）を２５０μ１／ｍｌ／ｗｅｌｌ加えること
により溶解させた。溶解させた色素のＡ５５０の吸光度
を測定し、６穴の平均を細胞数の相対値として算出し
た。 【００２７】なお、用いた薬物は、下記のものである。 【化９】 【００２８】（結果）図１に「ラットケラチノサイト増
殖阻害実験」の結果を、図２に「ヒトケラチノサイト増
殖阻害実験」の結果を示した。それぞれ、薬物非添加時
の吸光度を１００％とした割合で示した。 【００２９】図１および図２から明らかなように、本発
明の化合物は対照薬より優れたケラチノサイト増殖阻害
作用（乾癬治療作用）を持つことが確認された。 【００３０】 【実施例】 【参考例１】１−カルボベンゾキシ−５−カルボキシインドリンの合
成 【００３１】５−カルボキシインドリン（２．０ｇ）と
水酸化ナトリウム（０．６ｇ）を水（２０ｍｌ）とジエ
チルエーテル（２０ｍｌ）の混合液に加えた後、氷−水
冷却下、カルボベンゾキシクロリド（２．５９ｇ）と水
酸化ナトリウム（２．１ｇ）を加え水（１０ｍｌ）を交
互に加え、室温下で２時間撹拌した。反応液を２Ｎ−塩
酸で酸性にし、析出した結晶を濾過した。エーテルで洗
浄後、風乾することにより目的物（２．８ｇ）を得た。 【００３２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２−
８．０（８Ｈ，ｍ） ｍｐ；１９４−１９６℃ 【００３３】 【参考例２】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの合成 【００３４】参考例１．の化合物（２．５ｇ）を塩化チ
オニル（１０ｍｌ）に懸濁後、触媒量のジメチルホルム
アミドを加え、室温で３０分間撹拌した。次いで減圧下
に過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をＮ−ヘキサンで
トリチュレートした。得られた結晶を濾過した後、ジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、このジクロロメタン
溶液を氷−水冷下、グルタミン酸ジエチルエステル塩酸
塩（３．０ｇ）とトリエチルアミン（２．８ｇ）を含む
ジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に滴下した。室温で
２．５時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
氷−水冷却下、酢酸エチル（２００ｍｌ）と希塩酸
（２００ｍｌ）の混合液を加えた。５分間撹拌した後、
有機層を分取した。有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで酢酸エ
チルを減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒を用い、目的物
（３．１ｇ）を得た。 【００３５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．１
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．１−２．６（４Ｈ，ｍ），３．０６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８−４．３（６Ｈ，
ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），
６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．７
（８Ｈ，ｍ） ｍｐ；１２０−１２１℃ 【００３６】 【参考例３】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｌ−グルタミン
酸ジエチルの合成 【００３７】参考例２．の化合物（１．８ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム
−炭素（０．４ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で
５時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を
濾去することにより、目的物（１．２ｇ）を得た。 【００３８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（３Ｈｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２．０−２．６（４Ｈ，ｍ），３．００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１９
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｍ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；９６−９７℃ 【００３９】 【実施例１】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルの合成 【００４０】参考例３．の化合物（２１４ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
塩・イソプロパノール付加物（２５０ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（３ｍｌ）に懸濁し、５０−５５℃で４時
間撹拌した。冷却後、反応液にトリエチルアミン（１２
４ｍｇ）を含む水（１５ｍｌ）を加え撹拌し、次いでク
ロロホルム（３５０ｍｌ）で４回に分けて抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下にて留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール
＝１０：１の混合溶媒を用い、目的物（２００ｍｇ）を
得た。 【００４１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１，３０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．５（４Ｈ，ｍ），３．
０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，
ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．
５７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ，＝９Ｈ
ｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１６８−１７０℃ 【００４２】 【実施例２】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリンカルボニル］−Ｌ−グルタミン酸
（化合物１）の合成 【００４３】実施例１．の化合物（１７０ｍｇ）をエタ
ノール（３３ｍｌ）に溶解し３５℃で１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（０．８４ｍｌ）を加え、同温度で４．５
時間撹拌した。更に２５℃で２０時間撹拌を続けた後、
反応液に水（２ｍｌ）を加えた。氷−水冷却下、反応液
を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷所で一夜放置
した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（１３０ｍｇ）
を得た。 【００４４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９４（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．９
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，
ｓ），６．７１（１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５７（１
Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）８．７２
（１Ｈ，ｓ） ｍＰ；２０１−２０４℃（ｄｅｃ．） 【００４５】 【参考例４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリ−５−カルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチルの合成 【００４６】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（３．１ｍｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に
懸濁後、触媒量のジメチルホルムアミドを加え、室温で
２時間撹拌した。次いで減圧下に過剰の塩化チオニルを
留去し、残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレートした。得
られた結晶を濾過した後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）
に溶解しこのジクロロメタン溶解を氷−水冷却下、Ｌ−
α−アミノアジピン酸ジメチル塩酸基（２．７ｇ）を含
む水溶液（３０ｍｌ）にて滴下した。さらに、この反応
溶液に炭酸カリウム（５．６ｇ）を添加した。室温で、
終夜撹拌後反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に
あけクロロホルムにて有機物を抽出した。クロロホルム
層を１Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒を用い目的物
（３．１ｍｇ）を得た。 【００４７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ
ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），
４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｂｓ），６．
８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２−７．５
（６Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ） 【００４８】 【参考例５】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｌ−α−アミノ
アジピン酸ジメチルの合成 【００４９】】アニソール（１．５ｇ）の３０％臭化水
素−酢酸（１５ｍｌ）溶液に参考例４．の化合物（１．
５ｇ）を加え４時間室温にて撹拌した。次いで反応液に
大量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿
した。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホル
ムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し
目的物（９６０ｍｇ）を得た。 【００５０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，
ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），
４．７８（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｍ），７．５
４（２Ｈ，ｍ） 【００５１】 【実施例３】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−α−ア
ミノアジピン酸ジメチルの合成 【００５２】参考例５．の化合物（９６０ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
塩・イソプロパノール付加物（１１４０ｍｇ）をジメチ
ルアセトアミド（２０ｍｌ）に懸濁し、５０〜６０℃で
６時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
にあけ、クロロホルムで３回に分けて目的物を抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル＝１００：１０の混合溶媒を用いて目的物（５２０ｍ
ｇ）を得た。 【００５３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，
ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），６．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｍ），８．７
７（１Ｈ，ｓ） 【００５４】 【実施例４】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−α−ア
ミノアジピン酸の合成 【００５５】実施例３．の化合物（４００ｍｇ）をエタ
ノール（２２ｍｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（３．１ｍｌ）を加え、同温度で４時間
撹拌した。さらに２５℃で２０時間撹拌を続けた後、反
応液に水（３ｍｌ）を加え、減圧下に、この反応溶液を
乾固した。このとき外温は３０℃を越えないようにし
た。得られた黄色固形物を水（１０ｍｌ）に溶解し、１
Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間
放置した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（３２０ｍ
ｇ）を得た。 【００５６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
−１．９（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，
ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（２
Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．７２（１Ｈ，ｓ） 【００５７】 【参考例６】Ｎα−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボ
ニル）−Ｎδ−ベンゾイル−Ｌ−オルニチンンメチルエ
ステルの合成 【００５８】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（１８０ｍｇ）に塩化チオニル（１．５ｍｌ）
を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液に触媒量のジメ
チルホルムアミドを添加し室温にて２時間撹拌した。次
に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得られた固形物をジ
クロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＮδ−
ベンゾイル−Ｌ−オルニチンメチルエステル（１５０ｍ
ｇ）、炭酸カルシウム（７５０ｍｇ）を加え、さらに水
（４ｍｌ）を加え室温にて激しく１２時間撹拌した。次
に反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、さらにク
ロロホルム層を１Ｎ−塩酸溶液で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物
（１４０ｍｇ）を得た。 【００５９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８
２（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１
Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．２０（８Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８
０（２Ｈ，ｍ） 【００６０】 【参考例７】Ｎα−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎδ−ベンゾ
イル−Ｌ−オルニチンメチルエステルの合成 【００６１】フェノール（１５０ｍｇ）の３０％臭化水
素−酢酸（２ｍｌ）溶液に参考例６．の化合物（１４０
ｍｇ）を加え４時間室温にて撹拌した。次に反応液に大
量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿し
た。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホルム
に懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し目的
物（５０ｍｇ）を得た。 【００６２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．７
９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．６（５Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｍ） 【００６３】 【実施例５】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ一
ベンゾイル−Ｌ−オルニチンメチルエステルの合成 【００６４】参考例７．の化合物（５０ｍｇ）と６−ブ
ロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩
イソプロパノール付加物（４４ｍｇ）をジメチルアセト
アミド（１ｍｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間撹拌
した。冷却後、反応液にトリエチルアミン（２２ｍｇ）
を含む水（３ｍｌ）を加え撹拌し、次にクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（３４ｍ
ｇ）を得た。 【００６５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５
３（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｓ），６．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６２（２
Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，
ｓ） 【００６６】 【実施例６】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
ベンゾイル−Ｌ−オルニチンの合成 【００６７】実施例５．の化合物（３４ｍｇ）をエタノ
ール（５ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液（０．１ｍｌ）を加え、３５℃で４．５時間撹拌
した。２５℃で２０時間撹拌した後に反応液に水（１ｍ
ｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固した。このと
き外温は３０℃を超えないようにした。得られた黄色固
形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．
７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。析出した沈
殿物を濾取し、目的物（２６ｍｇ）を得た。 【００６８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．９
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５
３（２Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｍ），７．４５（３
Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，
ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４
３（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１７９−１８３℃（ｄｅｃ．） 【００６９】 【参考例８】Ｎ−フタロイル−Ｎ−カルボベンゾキシ−オルニチン
メチルエステルの合成 【００７０】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．０ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に無水
フタル酸（２．４５ｇ）を加え、次いで水（７０ｍ
ｌ）、炭酸カリウム（１．１２ｇ）を加え１５時間室温
にて撹拌した。反応液を減圧にて６０ｍｌまで濃縮し１
Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析出した沈殿を濾取し真空
乾燥をした。得られた白色固体を低水分メタノール（８
０ｍｌ）に溶解し、この溶液を−３０℃まで冷却し、１
０分撹拌した。次に、同温にて塩化チオニル（２ｍｌ）
をゆっくりと滴下した。反応溶液をゆっくり室温にもど
し、さらに２時間還流を行った。溶媒を減圧にて留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝１０
０：１を用い目的物（２．１６ｇ）を得た。 【００７１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．６９（５Ｈ，ｍ），４．２
０（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．７０（１
Ｈ，ｍ），７．２９（５Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，
ｍ），７．８１（２Ｈ，ｍ） 【００７２】 【参考例９】Ｎ−フタロイル−オルニチン メチルエステルの合成 【００７３】参考例８．の化合物（２．１６ｇ）のメタ
ノール溶液（１００ｍｌ）に、１０％パラジウム−炭素
（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２０
時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾
去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（２２
３ｍｇ）を得た。 【００７４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８
３（３Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８４（２
Ｈ，ｍ） 【００７５】 【参考例１０】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）フタロイル−オルニチンメチルエステルの合成 【００７６】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（２９７ｍｇ）に塩化チオニル
（２．５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時
間撹拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させ、こ
の溶液に参考例９．の化合物（２５０ｍｇ）、炭酸カリ
ウム（６４０ｍｇ）を加え、さらに水（７ｍｌ）を加え
室温にて激しく１２時間撹拌した。次に反応液を水にあ
けクロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１Ｎ
−塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１００：３を用い目的物（３３０ｍｇ）を
得た。 【００７７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，
ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８
４（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．５（６Ｈ，
ｍ），７．５−７．９（６Ｈ，ｍ） 【００７８】 【参考例１１】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎ−フタロイル
−オルニチン メチルエステルの合成 【００７９】フェノール（３００ｍｇ）の３０％臭化水
素−酢酸（８ｍｌ）溶液に参考例１０．の化合物（３３
０ｍｇ）を加え４時間、室温にて撹拌した。次に反応液
に大量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈
殿した。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホ
ルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去
し、目的物（１４７ｍｇ）を得た。 【００８０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８
６（１Ｈ，ｍ），６．５−６．７（２Ｈ，ｍ），７．５
２（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８２（２
Ｈ，ｍ） 【００８１】 【実施例７】Ｎ−［１−［２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メ
チル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−フタロイ
ル−オルニチン メチルエステルの合成 【００８２】参考例１１．の化合物（１４６ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（１１５ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（１．０ｍｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で
４時間撹拌した。冷却後、反応液のトリエチルアミン
（３０ｍｇ）を含む水（４ｍｌ）を加え撹拌し、次にク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目
的物（１４０ｍｇ）を得た。 【００８３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５
３（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），６．４５−
６．６２（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７
１（２Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ），８．８２（１
Ｈ，ｓ） 【００８４】 【実施例８】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−へミフ
タロイル−オルニチン（化合物２）の合成 【００８５】実施例７．の化合物（１４０ｍｇ）を２Ｎ
−水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に懸濁させ、３０
℃で１２時間撹拌した。減圧下にてこの反応液を乾固
し、得られた黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放
置した。析出した沈殿物を濾取した。得られた黄色固形
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒と
してクロロホルム：メタノール：２８％−アンモニア水
＝５：４：１の混合溶媒を用い目的物（２０ｍｇ）を得
た。 【００８６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．５−２．１（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ），
７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），
８．７１（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１９５−１９９℃（ｄｅｃ．） 【００８７】 【参考例１２】Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−オルニチン メチルエステルの合成 【００８８】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にイソ
フタル酸モノメチルエステルクロライド（２．１ｇ）を
加え、次いで水（４０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．４
ｇ）を加え１５時間室温にて撹拌した。反応液を減圧に
て３０ｍｌまで濃縮し１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析
出した沈殿を濾取し真空乾燥をした。得られた白色固体
を低水分メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液
を−３０℃まで冷却し、１０分撹拌した。次に、同温に
て塩化チオニル（３ｍｌ）をゆっくりと滴下した。反応
溶液をゆっくり室温にもどし、さらに２時間還流を行っ
た。溶媒を減圧にて留去し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール＝１００：１を用い目的物（６００ｍ
ｇ）を得た。 【００８９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７
０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３４（１
Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（５Ｈ，ｓ），７．４
５（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．４１（１
Ｈ，ｓ） 【００９０】 【参考例１３】Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチ
ン メチルエステルの合成 【００９１】参考例１２．の化合物（６００ｍｇ）のメ
タノール溶液（１００ｍｌ）に、１０％パラジウム−炭
素（１００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２
０時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を
濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（３
６０ｍｇ）を得た。 【００９２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７
２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．４９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｍ），
８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ） 【００９３】 【参考例１４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−オ
ルニチン メチルエステルの合成 【００９４】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（３５０ｍｇ）に塩化チオニル
（５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液に触
媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時間撹
拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得られた
固形物をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させ、この溶
液に参考例１３．の化合物（３６０ｍｇ）、炭酸カリウ
ム（６５０ｍｇ）を加え、さらに水（７ｍｌ）を加え室
温にて激しく１２時間撹拌した。次に反応液を水にあけ
クロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１Ｎ−
塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メ
タノール＝１００：３を用い目的物（３９０ｍｇ）を得
た。 【００９５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２６（２
Ｈ，ｂｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．２−７．６（７Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），
７．９−８．１（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ） 【００９６】 【参考例１５】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎ−（３−メト
キシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエステ
ルの合成 【００９７】アニソール（０．５ｇ）の３０％臭化水素
酢酸（６ｍｌ）溶液に参考例１４．の化合物（３９０ｍ
ｇ）を加え４時間、室温にて撹拌した。次に反応液に大
量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿し
た。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホルム
に懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。
得られた白色個体をｎ−ヘキサン−クロロホルム−メタ
ノールから再結晶し目的物（１９２ｍｇ）を得た。 【００９８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８
９（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５５（２
Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，
ｓ） 【００９９】 【実施例９】−Ｎ［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−（３−
メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエ
ステルの合成 【０１００】参考例１５．の化合物（１９２ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩（１４２ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２．５ｍ
ｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間撹拌した。冷却
後、反応液のトリエチルアミン（４３ｍｇ）を含む水
（５ｍｌ）を加え撹拌し、次にクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メ
タノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（１１０ｍ
ｇ）を得た。 【０１０１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，δ）：１．
７−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，
ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．４−７・７（３Ｈ，ｍ），８．０−８．２
（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．７７（１
Ｈ，ｓ） 【０１０２】 【実施例１０】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−イソフ
タロイル−オルニチンの合成 【０１０３】実施例９．の化合物（１１０ｍｇ）をエタ
ノール（１４ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ一水酸化ナト
リウム溶液（０．４８ｍｌ）を加え、３５℃で４．５時
間撹拌した。２５℃で２０時間撹拌した後、反応液に水
（１ｍｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固した。
このとき外温は３０℃を超えないようにした。得られた
黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ
＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。析出
した沈殿物を濾取し、目的物（７８ｍｇ）を得た。 【０１０４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ），
４．５６（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，
ｍ）８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，
ｓ），８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ） 【０１０５】 【参考例１６】Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−オルニチン メチルエステルの合成 【０１０６】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．０ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にテレ
フタル酸モノメチルエステルクロライド（３．０ｇ）を
加え、次いで水（６０ｍｌ）、炭酸カリウム（４．８
ｇ）を加え１５時間室温にて攪拌した。反応液を減圧に
て５０ｍｌまで濃縮し１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析
出した沈殿を濾取し真空乾燥した。得られた白色固体を
低水分メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を
−３０℃まで冷却し、１０分攪拌した。次に、同温にて
塩化チオニル（３ｍｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶
液をゆっくり室温にもどし、さらに２時間還流を行っ
た。溶媒を減圧にて留去し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール＝１００：１を用い目的物（７１０ｍ
ｇ）を得た。 【０１０７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７
４（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．４３（１
Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，
ｍ），６．６３（１Ｈ，ｂｓ），７．３４（５Ｈ，
ｓ），７．８３（２Ｈｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） 【０１０８】 【参考例１７】Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチ
ン メチルエステルの合成 【０１０９】参考例１６．の化合物（７１０ｍｇ）のメ
タノール溶液（１００ｍｌ）に１０％パラジウム一炭素
（１００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２０
時間攪拌した。セライトを用いてパラジウム一炭素を濾
去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（４１
０ｍｇ）を得た。 【０１１０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７
３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．２０（１
Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） 【０１１１】 【参考例１８】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−オ
ルニチン メチルエステルの合成 【０１１２】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（２６０ｍｇ）に塩化チオニル
（２．５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時
間攪拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させ、こ
の溶液に参考例１７．の化合物（２４５ｍｇ）、炭酸カ
リウム（８１２ｍｇ）を加え、さらに水（６ｍｌ）を加
え室温にて激しく１２時間攪拌した。次に反応液を水に
あけクロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１
Ｎ−塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール１００：３を用い目的物（３１０ｍｇ）
を得た。 【０１１３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．２９（２
Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｍ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ） 【０１１４】 【参考例１９】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎ−（４−メト
キシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエステ
ルの合成 【０１１５】フェノール（１．０ｇ）の３０％臭化水素
−酢酸（１０ｍｌ）溶液に参考例１８．の化合物（４０
０ｍｇ）を加え４時間、室温にて攪拌した。次に反応液
に大量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈
殿した。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホ
ルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、目的物をクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒
を留去した。得られた白色固体をｎ−ヘキサン−クロロ
ホルム−メタノールから再結晶し目的物（１４５ｍｇ）
を得た。 【０１１６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９
４（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ） 【０１１７】 【実施例１１】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−（４−メ
トキシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエス
テルの合成 【０１１８】参考例１９・の化合物（１４０ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩（１０５ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２．０ｍ
ｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間攪拌した。冷却
後、反応液のトリエチルアミン（３２ｍｇ）を含む水
（４ｍｌ）を加え攪拌し、次に目的物をクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（１８０
ｍｇ）を得た。 【０１１９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，８．８Ｈ
ｚ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），
４．８３（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ） 【０１２０】 【実施例１２】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−テレフタ
ロイル−オルニチンの合成 【０１２１】実施例１１．の化合物（１５０ｍｇ）をエ
タノール（２４ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液（０．８ｍｌ）を加え、３５℃で４．５時
間攪拌した。２５℃で２０時間攪拌した後、反応液に水
（１ｍｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固した。
このとき外温は３０℃を超えないようにした。得られた
黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ
＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。析出
した沈澱物を濾取し、目的物（１０９ｍｇ）を得た。 【０１２２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．５
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５
４（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６
１（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；２１５−２２０℃（ｄｅｃ．） 【０１２３】 【参考例２０】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アニリド−Ｌ−グル
タミン酸α−ベンジルエステルの合成 【０１２４】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステル（２．２ｇ）とトリエチル
アミン（０．９２ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８
ｍｌ）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸イソブ
チル（０．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、アニリン（０．５
ｍｌ）を加えた後、１時間攪拌した。徐々に室温に戻
し、さらに２０時間攪拌した。減圧で溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝９９：１を用いて目的物
（１．７ｇ）を得た。 【０１２５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，δ）：１．
４４（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９７（１Ｈ，ｍ），
２．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４４
（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２２−５．
３８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．２６−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ） 【０１２６】 【参考例２１】γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステル
の合成 【０１２７】参考例２０．の化合物（１．７ｇ）を氷冷
下でトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解し３０分攪拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解
した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去し、目的物（１．３ｇ）を得た。 【０１２８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．８
６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８（１
Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３
−３．６０（１Ｈ，ｍ），５１５（２Ｈ，ｓ），７．０
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．３５
（７Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｓ） 【０１２９】 【参考例２２】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエ
ステルの合成 【０１３０】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（４１９ｍｇ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）
に溶解させ、この溶液に参考例２１．の化合物（４００
ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）の塩化メチ
レン溶液（２ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一晩攪
拌した。反応液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒とてジクロロメ
タン、次いでクロロホルムを用いて目的物（３１７ｍ
ｇ）を得た。 【０１３１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．５１（３
Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７６−
４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２
８（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２
３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，ｓ），
７．３９（５Ｈ，ｓ），７．４３−７．６６（４Ｈ，
ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．５７（１
Ｈ，ｂｓ） 【０１３２】 【参考例２３】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１３３】参考例２２．の化合物（５８０ｍｇ）をク
ロロホルム：メタノール＝１：２の混合溶媒（３０ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９
８ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水浴の温度を３
０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を水に溶解し、１Ｎ−塩酸で酸性にしたところで
クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を硫酸
ナトリウム乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物
（４１３ｍｇ）を得た。 【０１３４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２
Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５１−
４．６１（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．４
３−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｓ），
９．０２（１Ｈ，ｓ） 【０１３５】 【参考例２４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエス
テルの合成 【０１３６】参考例２３．の化合物（４７０ｍｇ）を乾
燥メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリル
ジアゾメタン（２ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。さ
らにトリメチルシリルジアゾメタン（３ｍｌ）を加え、
２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶
媒としてクロロホルム、次いでクロロホルム：メタノー
ル＝１９９：１を用いて目的物（２５２ｍｇ）を得た。 【０１３７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．０
６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．５６（３
Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８
（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４３
（５Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１
Ｈ，ｂｓ），８．６７（１Ｈ，ｂｓ） 【０１３８】 【参考例２５】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−アニリド−
Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成 【０１３９】参考例２４．の化合物（２５０ｍｇ）のメ
タノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（５０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝９９：１、次いでクロロホルム：メ
タノール＝１９：１を用いて目的物（１７２ｍｇ）を得
た。 【０１４０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
９−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（３
Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３，６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３
Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｂｓ），４．７９−４．８
８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３−７．６５（４Ｈ，
ｍ），９．０１（１Ｈ，ｂｓ） 【０１４１】 【実施例１３】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−アニリ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルヱステルの合成 【０１４２】参考例２５．の化合物（１６９ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩（２２３ｍｇ）をジメチルアセトアミド（５ｍｌ）
に懸濁させ、室温で２４時間攪拌した。反応液をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エ
チル、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１を用
いて目的物（８２ｍｇ）を得た。 【０１４３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．０
１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（３
Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７９−４．８９
（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３２
（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（４Ｈ，ｍ），８．
８１（１Ｈ，ｓ） 【０１４４】 【実施例１４】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−アニリ
ド−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１４５】実施例１３．の化合物（８２ｍｇ）をエタ
ノール：水＝２：１の混合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）を加
え、室温で６０時間攪拌した。水浴の温度を３０℃以下
に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を
用いてｐＨ＝３．７に調整した。析出した橙色沈澱物を
濾取し、目的物（６１ｍｇ）を得た。 【０１４６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１
（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３
２−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０（２
Ｈ，ｂｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−
７．６６（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８５（１Ｈ，
ｍ），７．８９−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），
９．９３（１Ｈ，ｓ） 【０１４７】 【参考例２６】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（２−メトキシカル
ボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエス
テルの合成 【０１４８】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステル（４９６ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（５ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気下、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２６２ｍｇ）を
加え１時間攪拌した。次いで、ｏ−アミノ安息香酸メチ
ル（０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）を加えた後、５時間攪拌した。徐々に室温に戻し、
さらに４８時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出
溶媒としてクロロホルムを用いて目的物（２７３ｍｇ）
を得た。 【０１４９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
１（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．１８（１Ｈ，ｍ），
２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７
（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．
４７（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１９−
５．２７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１
１．０６（１Ｈ，ｓ） 【０１５０】 【参考例２７】γ−（２−メトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステルの合成 【０１５１】参考例２６．の化合物（６３２ｍｇ）を氷
冷下でトリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し９０分
攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
に溶解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム、次い
でクロロホルム：メタノール＝９７：３を用いて目的物
（４８６ｍｇ）を得た。 【０１５２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
１−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１
Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５６
−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．
１７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．
０８（１Ｈ，ｂｓ） 【０１５３】 【参考例２８】１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−インドリン−５−カルボン酸の合成 【０１５４】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（８７ｍｇ）と６−ブロモメチル−２，４−ジ
アミノプテリジン臭化水素酸塩１／２イソプロパノール
付加物（１３６ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２ｍ
ｌ）に懸濁させ、５５℃で４時間攪拌した。反応液に水
（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫で一晩放置した。析出した
固体を濾取し、少量の１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝６．５に調整した。
析出した褐色沈澱物を濾取、目的物（５６ｍｇ）を得
た。 【０１５５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２
Ｈ，ｂｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｓ），８．
２５（１Ｈ，ｂｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ） 【０１５６】 【実施例１５】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（２−
メトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−
メチルエステルの合成 【０１５７】参考例２８．の化合物（１３４ｍｇ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ）のジメ
チルホルムアミド懸濁液（５ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲
気下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２３ｍｇ）
のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を加え３０
分攪拌した。次いで、参考例２７．の化合物のジメチル
ホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を加えた後、徐々に室
温に戻し２４時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチル、次い
でクロロホルム：メタノール＝１９：１を用いて目的物
（２９ｍｇ）を得た。 【０１５８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３
２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．７０（２
Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８９（３
Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．８３−４．９０
（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．４１−７．５９（３
Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７７（１
Ｈ，ｓ） 【０１５９】 【実施例１６】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（２−
カルボキシアニリド）−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１６０】実施例１５．の化合物（２８ｍｇ）をメタ
ノール（２．５ｍｌ）に懸濁させ、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（０．４１ｍｌ）を加え、１０℃で５時間攪
拌した。水浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に
調整した。析出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（２１
ｍｇ）を得た。 【０１６１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１，９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５８
（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３
８−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．３５（２
Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４−８．３９
（４Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１１．２５（２Ｈ，ｓ） 【０１６２】 【参考例２９】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メ
チルγ−ベンジルジエステルの合成 【０１６３】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸γ−ベンジルエステル（５．０ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（７５ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム
（２．５ｇ）を懸濁させた後、ヨウ化メチル（１０．５
２ｇ）のジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を加え
室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した
後、水（７０ｍｌ）を加え、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出
溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用いて
目的物（５．２ｇ）を得た。 【０１６４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
３（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０１（１Ｈ，ｍ），
２．１１−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．４２
（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．
４０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５
（５Ｈ，ｓ） 【０１６５】 【参考例３０】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メ
チルエステルの合成 【０１６６】参考例２９．の化合物（５．２ｇ）のメタ
ノール溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（１．１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで洗浄し
た。水層を分取した後、５％クエン酸を用いてｐＨ＝４
に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、
目的物（３．９ｇ）を得た。 【０１６７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
４（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０４（１Ｈ，ｍ），
２．０９−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２１（１
Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｂｓ） 【０１６８】 【参考例３１】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（３−エトキシカル
ボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステ
ルの合成 【０１６９】参考例３０．の化合物（１．６ｇ）と１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ｇ）のジクロロ
メタン懸濁液（１０ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１．５ｇ）のジクロロ
メタン溶液（５ｍｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、
ｍ−アミノ安息香酸エチル（１．５ｇ）を加えた後、徐
々に室温に戻し２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加え白色不溶物を濾去
した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を用
いて目的物（２．５ｇ）を得た。 【０１７０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，
ｓ），１．８２−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０−
２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，
ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４２（１
Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
５．３７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｂｓ） 【０１７１】 【参考例３２】 γ−（３−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタ
ミン酸α−メチルエステルの合成 【０１７２】参考例３１．の化合物（２．５ｇ）を氷冷
下でトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶解し１時間攪拌
した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶
解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル１９：１を用いて目的物（１．６ｇ）を得た。 【０１７３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，
ｓ），１．８２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１５−
２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（２Ｈ，
ｍ），３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１
Ｈ，ｂｓ） 【０１７４】 【参考例３３】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−（３−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−
グルタミン酸α−メチルエステルの合成 【０１７５】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（６１２ｍｇ）に塩化チオニル（４ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（４ｍｌ）
に溶解させ、この溶液に、参考例３２．の化合物（５２
９ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）のジクロ
ロメタン溶液（４ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一
晩攪拌した。反応液を２Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロ
ホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を
用いて目的物（８７０ｍｇ）を得た。 【０１７６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２２−２．０８
（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５７（３Ｈ，ｍ），３．
０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３
０−４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７８
−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｂｓ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−
７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（２Ｈ，
ｍ），７．７４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂ
ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｓ） 【０１７７】 【参考例３４】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−（３−エト
キシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチ
ルエステルの合成 【０１７８】参考例３３．の化合物（８４２ｍｇ）のメ
タノール溶液（１１ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（０．１７ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５
時間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾
去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロ
ホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を
用いて目的物（４４８ｍｇ）を得た。 【０１７９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５−２．２５
（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．
２５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｂ
ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．７３−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｂ
ｓ） 【０１８０】 【実施例１７】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（３−
エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−
メチルエステルの合成 【０１８１】参考例３４．の化合物（４４８ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（５８７ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、室温で３６時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：
メタノール＝９：１を用いて目的物（６５３ｍｇ）を得
た。 【０１８２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６−
２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５９（２Ｈ，
ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５
６−３．６６（５Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），４．４０−４．５６（３Ｈ，ｍ），６．
６６−６．７１（３Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３−７．６７（３Ｈ，ｍ）
７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２２（１
Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ） 【０１８３】 【実施例１８】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（３−
カルボキシアニリド）−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１８４】実施例１７．の化合物（３０３ｍｇ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（１．０６ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌
した。水（１ｍｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。水
浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。
析出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（１５７ｍｇ）を
得た。 【０１８５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８
（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３
３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６，９３（２
Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５７−７．８２（５Ｈ，ｍ），７．８８−８．０４
（ＩＨ，ｍ），８．０６−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．
１５−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ），
１０．１２（１Ｈ，ｓ） 【０１８６】 【参考例３５】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステルの合成 【０１８７】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸
α−ベンジルエステル（５０８ｍｇ）とトリエチルアミ
ン（０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸エチル
（０．１４ｍｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、ジメ
チル塩酸塩（１１２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１
９ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加えた後、
１時間攪拌した。徐々に室温に戻し、さらに２４時間攪
拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルムに溶解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、１Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝４９：１を用いて目的物（４
５３ｍｇ）を得た。 【０１８８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
７−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），
２．９０（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４１（１Ｈ，
ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），
５．８６−５．８９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１０Ｈ，
ｓ） 【０１８９】 【参考例３６】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１９０】参考例３５．の化合物（４５０ｍｇ）のメ
タノール溶液（５ｍｌ）に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（１．１５ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水
浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣を水に溶解し、１Ｎ−塩酸で酸性し
たところでクロロホルムを用いて抽出した。クロロホル
ム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留
去し、目的物（３４１ｍｇ）を得た。 【０１９１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（１
Ｈ，ｍ），２．４２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７６
−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．
００（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２７（１Ｈ，ｍ），
５．０９（２Ｈ，ｓ），６．０４−６．０６（１Ｈ，
ｍ），７．３７（１０Ｈ，ｓ） 【０１９２】 【参考例３７】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成 【０１９３】参考例３６．の化合物（３５３ｍｇ）を乾
燥メタノール（４ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルジ
アゾメタン（５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。減圧下
で溶媒を留去し、目的物（３３８ｍｇ）を得た。 【０１９４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
６−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２
８−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），
５．８０（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ） 【０１９５】 【参考例３８】γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α
−メチルエステルの合成 【０１９６】参考例３７．の化合物（５８０ｍｇ）をメ
タノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（７０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝１９：１を用いて目的物（１６０ｍ
ｇ）を得た。 【０１９７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２３（１
Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．４
９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ） 【０１９８】 【参考例３９】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミ
ン酸α−メチルエステルの合成 【０１９９】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（２９５ｍｇ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に反応液を減圧下で濃縮乾
固した。得られた固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に
溶解させ、この溶液に、参考例３８．の化合物（１６０
ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のジクロロ
メタン溶液（２．５ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え
一晩攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１
を用いて目的物（３５９ｍｇ）を得た。 【０２００】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２
２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５５（２
Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，
ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７
６（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），５．２８（２
Ｈ，ｓ），７．３６−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．７１
（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） 【０２０１】 【参考例４０】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−Ｎ′，Ｎ′
−ジメチルアミドーＬ−グルタミン酸α−メチルエステ
ルの合成 【０２０２】参考例３９．の化合物（３５９ｍｇ）のメ
タノール溶液（５ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（７
０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌
した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝９９：１を用いて目的物（１３１ｍｇ）を
得た。 【０２０３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（２
Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，
ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．１４（１Ｈ，ｂｓ），４．６０−４．７０
（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．５１−７．６２（３Ｈ，ｍ） 【０２０４】 【実施例１９】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−Ｎ′，
Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエ
ステルの合成 【０２０５】参考例４０．の化合物（１３１ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（２３３ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（４ｍｌ）に懸濁させ、室温で２４時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：
メタノール＝９：１を用いて目的物（９５ｍｇ）を得
た。 【０２０６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ，ｚ），
３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６４（３
Ｈ，ｓ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５５
（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．３４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ） 【０２０７】 【実施例２０】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−Ｎ′，
Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０２０８】実施例１９．の化合物（７０ｍｇ）をメタ
ノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（０．１５ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌し
た。水（２ｍｌ）を加え、さらに５時間攪拌した。水浴
の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。折
出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（１６ｍｇ）を得
た。 【０２０９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９
２（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２
７−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１−
７．６４（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，
ｂｓ） 【０２１０】 【参考例４１】Ｎ−１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メ
チル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリン
カルボン酸の合成 【０２１１】６−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテ
リジン臭化水素酸塩・イソプロパノール付加物（１７８
ｍｇ）と１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリ
ンカルボン酸（５５ｍｇ）をジメチルアセトアミド（３
ｍｌ）に懸濁し、６０〜６５℃で一夜攪拌した。冷却後
反応液に水（１０ｍｌ）を加え、氷−水冷却下、反応液
を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．５に調整し、冷所で一夜放置
した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（７０ｍｇ）を
得た。 【０２１２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
２．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，
ｓ） 【０２１３】 【実施例２１】 Ｎ−１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メ
チル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリン
カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの合成 【０２１４】トリエチルアミン（６０ｍｇ）とジエチル
ホスホロシアニデート（９８ｍｇ）を無水ジメチルホル
ムアミド（６ｍｌ）に懸濁し、さらに、参考例４１．の
化合物（６０ｍｇ）を加え攪拌した。溶解した後、反応
液を８０℃で３分間攪拌し、更に室温に戻して１０分間
攪拌した。次いでトリエチルアミン（２０ｍｇ）とグル
タミン酸ジエチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ）を加え、
８０℃で２時間攪拌した。反応後溶媒を減圧にて留去
し、残渣にクロロホルムを加え、クロロホルム層を飽和
重曹水で洗浄した。クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い
目的物（５０ｍｇ）を得た。 【０２１５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．１−１．４（６Ｈ，ｍ），１．８−２．４（４Ｈ，
ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），４．０−４．３（４Ｈ，ｍ），４．６４（１
Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｍ），８．６５
（２Ｈ，ｓ） 【０２１６】 【実施例２２】Ｎ−１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メ
チル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリン
カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０２１７】実施例２１．の化合物（５０ｍｇ）をエタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（０．２４ｍｌ）を加え、同温度で４．
５時間攪拌した。更に、２５℃で２０時間攪拌を続けた
後、反応液に水（１ｍｌ）を加えた。氷−水冷却下、反
応液を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷所で一夜
放置した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（２７ｍ
ｇ）を得た。 【０２１８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．８−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．
６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，
ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，
ｓ）ｍｐ；２０４−２０８℃（ｄｅｃ．） 【０２１９】 【参考例４２】４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−７−カルボン酸メチルの合成 【０２２０】６−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテ
リジン臭化水素酸塩・イソプロパノール付加物（４１０
ｍｇ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）をジメチ
ルアセトアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、浴温６５℃で４
時間、９０℃で１９時間攪拌した。冷却後、ジメチルア
セトアミドを減圧下濃縮し、クロロホルムと炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えた。析出物を濾去した後、有機層
を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：メタノール＝９７：３の混合溶媒で
溶出して、目的物（１００ｍｇ）を得た。 【０２２１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝
９：１，δ）：３．６３（２Ｈ，ｂｒｔ），３．８４
（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｔ），４．７２
（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ） 【０２２２】 【参考例４３】４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−７−カルボン酸の合成 【０２２３】参考例４２．の化合物（６０ｍｇ）を１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とメタノール
（２０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁し、２．５時間加熱還流
した。冷却後、溶媒を留去し水を加え、１Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ＝５（懸濁した）に調整した。冷所に一晩放置後、濾
取し、乾燥して目的物（６０．８ｍｇ）を得た。 【０２２４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．６３（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．７
１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１
Ｈ，ｓ） 【０２２５】 【実施例２３】Ｎ−［４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの合成 【０２２６】ジフェニルホスホロシアニデート（６４μ
１）、トリエチルアミン（６０μ１）、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）の溶液に参考例４３．の化合物
（５０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で５分攪拌
した。室温まで冷却し、トリエチルアミン（２０μｌ）
とグルタミン酸ジエチル（３４ｍｇ）を加え、再び８０
℃に加熱し、２．５時間攪拌した。冷却後、クロロホル
ムで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム：メタノール＝１９：１の混合溶媒にて溶出し
て、目的物（１０ｍｇ）を得た。 【０２２７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；ＣＤ３ＯＤ＝
９：１，δ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６
０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），４．２２．（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．
３２（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．６９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０ＨＺ），７．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．
７０（１Ｈ，ｓ） 【０２２８】 【実施例２４】Ｎ−［４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０２２９】実施例２３．の化合物（９ｍｇ）をエタノ
ール（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液を加えて、室温で４日間攪拌した。溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝５：４：１の混合溶媒
にて溶出し、目的物を含有するフラクションを集めて、
溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
０μｌ）を加えて溶解して、１Ｎ−塩酸を滴下してｐＨ
を約４（懸濁した）に調整し、冷所に一晩放置した。析
出物を濾取して乾燥し、目的物（２．８ｍｇ）を得た。 【０２３０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．８６．１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３
（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．
６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７
０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．７０（１
Ｈ，ｓ） １Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４６４，１６４２ ａｎｄ
１５１２ｃｍ−１ 【０２３１】
ト誘導体、更に詳しくは、乾癬治療剤として有用な新規
なメトトレキセート誘導体に関する。 【０００２】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】メトトレ
キセートは古くより白血病の治療薬として用いられてき
たが、１９５１年Ｇｕｂｎｅｒらが慢性関節リウマチ
（ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告して以来ＲＡの治
療薬として欧米で使用されてきた。比較的最近になっ
て、用法、用量の詳細な検討が実施され、低用量メトト
レキセート療法が比較的副作用が少なく、しかも優れた
有効性を発揮することが明らかになってきた。しかしメ
トトレキセート服用により生ずる肝障害や肺繊維化等の
副作用も無視できないため、さらに副作用が少なく、か
つ効力の優れた薬物の登場が望まれている。 【０００３】これまでに、Ｎ１０にメチル基以外のアル
キル基が導入されているメトトレキセート誘導体として
は、例えば下記式 【化２】 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，８６２（１９７
９））や式 【化３】 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，８７７（１９８
２））等が知られているが、満足な活性を示すものでは
なかった。 【０００４】本発明者らは、この種のメトトレキセート
誘導体において抗乾癬作用面でより優れた化合物を求め
て鋭意研究し、本発明をなすに至った。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ） 【化４】 式中、Ｒ１はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２
Ｓ、ＣＨ２ＳＯ、ＣＨ２ＳＯ２およびＣＨ２ＮＨから成
る群より選ばれた一員を示し；Ｒ２は水素原子または炭
素数１乃至４の低級アルキル基を示し；ｎは１から４ま
での整数を示し；Ｒ３は一般式ＣＯＯＲ４（ここでＲ４
は水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示
す）または一般式ＮＨＣＯＲ５（ここでＲ５は置換され
ていてもよいフェニル基を示す）または一般式ＣＯＮＲ
６Ｒ７（ここでＲ６は水素原子または炭素数１乃至４の
低級アルキル基を示し；Ｒ７は炭素数１乃至４の低級ア
ルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示
す）またはＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈで表される基を示す；
で示されるメトトレキセート誘導体を提供するものであ
る。 【０００６】本発明の化合物は、いずれも文献未載の新
規化合物であり、例えば以下の様にして合成される。 （方法Ａ） 【化５】（方法Ｂ） 【化６】（方法Ｃ） 一般式（Ｉ）におけるＲ３が、一般式 【化７】 （Ｒ′：水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル
基）を示すとき 【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味を
示し、Ｒ′は水素原子または炭素数１乃至４の低級アル
キル基を示し、Ａ１およびＡ２は保護基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。） 【０００７】方法Ａにおいて、一般式（１）の化合物か
ら一般式（２）の化合物を得る反応は、一般式（１）の
化合物を塩化チオニル、オキサリルクロリド等の酸ハロ
ゲン化剤に懸濁し、触媒量のジメチルホルムアミド等の
共存下、室温で撹拌することにより行う。式中、Ａ１で
示される保護基としては、カルボベンゾキシ基、トシル
基、アセチル基等が挙げられる。 【０００８】一般式（２）の化合物と一般式（３）の化
合物から一般式（４）の化合物を得る反応は、一般式
（２）の化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解したも
のを、氷冷下または水冷下で一般式（３）の化合物の水
溶液に加え、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基の共存下、室温で撹拌するこ
とにより行う。 【０００９】一般式（４）の化合物から一般式（５）の
化合物を得る反応は、アニソールやフェノール等を臭化
水素−酢酸溶液に溶解した溶液に一般式（４）の化合物
を加え、１０℃〜６０℃好ましくは室温で撹拌すること
により行う。またこの一般式（４）の化合物から一般式
（５）の化合物を得る反応は、一般式（４）の化合物を
メタノールやエタノール、酢酸等の溶媒に溶解させ、パ
ラジウム−炭素を加えた後、水素雰囲気下室温にて撹拌
することにより行ってもよい。 【００１０】一般式（６）の化合物と一般式（５）の化
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、一般式
（６）の化合物と一般式（５）の化合物をジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃〜１
００℃好ましくは５０℃〜６０℃で撹拌して行う。特に
Ｒ２が水素原子である場合は、さらにメタノールやエタ
ノール等の溶媒に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加
え、０℃〜６０℃好ましくは３５℃で撹拌して目的物を
得る。式中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、臭素
原子、塩素原子等が挙げられる。 【００１１】方法Ｂにおいて、一般式（６）の化合物と
一般式（８）の化合物から一般式（９）の化合物を得る
反応は、一般式（６）の化合物と一般式（８）の化合物
をジメチルアセトアミドやジメチルホルムアミド等の溶
媒中、０℃〜１００℃好ましくは５５℃で撹拌すること
により行う。 【００１２】一般式（９）の化合物と一般式（３）の化
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、一般式
（９）の化合物をジエチルリン酸シアニドや、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等の共存下、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中撹拌し
た後、一般式（３）の化合物を加え、０℃〜２００℃好
ましくは１０℃〜８０℃で撹拌することにより行う。特
にＲ２が水素原子である場合は、更にメタノールやエタ
ノール等の溶媒中、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加
え、０℃〜６０℃好ましくは室温で撹拌して目的物を得
る。 【００１３】方法Ｃにおいて、一般式（１０）の化合物
と式（１１）の化合物から一般式（１２）の化合物を得
る反応は、一般式（１０）の化合物をクロロホルム、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非
プロトン性溶媒に溶解し、式（１１）の化合物と水と例
えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリ
ウム、ピリジン等を加え、室温で撹拌することにより行
う。式中、Ａ２で示される保護基としては、カルボベン
ゾキシ基、トシル基、アセチル基等が挙げられる。 【００１４】一般式（１２）の化合物から一般式（１
３）の化合物を得る反応は、メタノール等の溶媒中、−
６０℃〜−２０℃好ましくは−３０℃で撹拌し、塩化チ
オニルを加えた後、還流することにより行う。 【００１５】一般式（１３）の化合物から一般式（１
４）の化合物を得る反応は、一般式（１３）の化合物を
エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等に溶解し、パラジウム−炭素の共存下、水素雰囲
気下室温で撹拌することにより行う。 【００１６】一般式（１４）の化合物と一般式（２）の
化合物から一般式（１５）の化合物を得る反応は、一般
式（２）の化合物をジクロロメタン等に溶解させ、この
溶解に一般式（１４）の化合物と炭酸カリウムまたはト
リエチルアミンと水を加え、室温で撹拌することにより
行うが、混合酸無水物法、活性エステルまたは活性アミ
ド法によりアミド化を行ってもよい。 【００１７】一般式（１５）の化合物から一般式（１
６）の化合物を得る反応は、一般式（１５）の化合物に
あらかじめフェノールまたはアニソールを溶かしておい
た臭化水素−酢酸を加え、室温で撹拌することにより行
う。 【００１８】一般式（６）の化合物と一般式（１６）の
化合物から一般式（１７）の化合物を得る反応は、ジメ
チルアセトアミドおよびジメチルホルムアミドのような
非プロトン性極性溶媒中２５℃〜１００℃好ましくは５
０℃〜６５℃で撹拌した後、例えばトリエチルアミン、
炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等を含む水中で
撹拌することにより行う。 【００１９】一般式（１７）の化合物から一般式（Ｉ）
の化合物を得る反応は、エタノール等の溶媒中、水酸化
ナトリウム溶液を加え、室温で撹拌して行う。 【００２０】 【作用】本発明により得られた一般式（Ｉ）で示される
化合物は乾癬治療作用を持つ。この作用は、以下に示す
実験例「ラットケラチノサイト増殖阻害実験」および
「ヒトケラチノサイト増殖阻害実験」を行うことにより
確認した。 【００２１】（方法） （１）ラットケラチノサイト増殖阻害実験 １）Ｓｗｉｓｓ３Ｔ３細胞をフィーダーレイヤーに用い
て初代培養したラットケラチノサイトを、成長因子（イ
ンシュリン、ハイドロコーチゾン、ＥＣＦ、コレラトキ
シン）含有ＭＣＤＢ１５３／ＤＭＥ／１０％ＦＣＳ培地
を用いて、ＴｙｐｅＩＶコラーゲン処理した２４穴プレ
ートに４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ／ｗｅｌｌの濃度で
播種し、５％ＣＯ２９５％Ａｉｒ３７℃で培養した。 【００２２】２）２４時間後、チミジンアデニン不含Ｍ
ＣＤＢ１５３培地で２回洗浄し、成長因子（インシュリ
ン、ハイドロコーチゾン、ＥＧＦ）含有チミジンアデニ
ン不含ＭＣＤＢ１５３培地（１．８ｍＭＣａ）で培地交
換を行い、薬物を添加した後、５％ＣＯ２９５％Ａｉｒ
３７℃で４日間培養した。 【００２３】３）０．５％ＭＴＴ（３−（４，５−ＤＩ
ＭＥＴＨＹＬＴＨＩＡＺＯＬ−２−ＹＬ）−２，５−Ｄ
ＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＺＯＬＵＭ ＢＲＯＭＩＤ
Ｅ）を１００μｌ／ｍｌ／ｗｅｌｌで添加し、３７℃で
４時間放置した後、培地を吸い取り、生細胞により生成
された色素（フォルマザン）を、ＤＭＳＯ（ジメチルス
ルホキシド）を２５０μｌ／ｍｌ／ｗｅｌｌ加えること
により溶解させた。溶解させた色素のＡ５４０の吸光度
を測定し、６穴の平均を細胞数の相対値として算出し
た。 【００２４】（２）ヒトケラチノサイト増殖阻害実験 １）クラボウ（株）より購入したヒトケラチノサイト
を、成長因子（インシュリン、ハイドロコーチゾン、ｒ
ｈＥＧＦ、エタノールアミン、フォスフォエタノールア
ミン）含有チミジンアデニン不含ＭＣＤＢ１５３培地
（０．１５ｍＭＣａ）を用いてＴｙｐｅＩＶコラーゲン
処理した２４穴プレートに２×１０４ｃｅｌｌ／ｍｌ／
Ｗｅｌｌの濃度で播種し、５％ＣＯ２９５％Ａｉｒ３７
℃で培養した。 【００２５】２）２４時間後、検体を添加し、５％ＣＯ
２９５％Ａｉｒ３７℃で４日間培養した。 【００２６】３）０．５％ＭＴＴ（３−（４，５−ＤＩ
ＭＥＴＨＹＬＴＨＩＡＺＯＬ−２−ＹＬ）−２，５−Ｄ
ＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＺＯＬＵＭ ＢＲＯＭＩＤ
Ｅ）を１００μｌ／ｍｌ／ｗｅｌｌで添加し、３７℃で
４時間放置した後、培地を吸い取り、生細胞により生成
された色素（フォルマザン）を、ＤＭＳＯ（ジメチルス
ルホキシド）を２５０μ１／ｍｌ／ｗｅｌｌ加えること
により溶解させた。溶解させた色素のＡ５５０の吸光度
を測定し、６穴の平均を細胞数の相対値として算出し
た。 【００２７】なお、用いた薬物は、下記のものである。 【化９】 【００２８】（結果）図１に「ラットケラチノサイト増
殖阻害実験」の結果を、図２に「ヒトケラチノサイト増
殖阻害実験」の結果を示した。それぞれ、薬物非添加時
の吸光度を１００％とした割合で示した。 【００２９】図１および図２から明らかなように、本発
明の化合物は対照薬より優れたケラチノサイト増殖阻害
作用（乾癬治療作用）を持つことが確認された。 【００３０】 【実施例】 【参考例１】１−カルボベンゾキシ−５−カルボキシインドリンの合
成 【００３１】５−カルボキシインドリン（２．０ｇ）と
水酸化ナトリウム（０．６ｇ）を水（２０ｍｌ）とジエ
チルエーテル（２０ｍｌ）の混合液に加えた後、氷−水
冷却下、カルボベンゾキシクロリド（２．５９ｇ）と水
酸化ナトリウム（２．１ｇ）を加え水（１０ｍｌ）を交
互に加え、室温下で２時間撹拌した。反応液を２Ｎ−塩
酸で酸性にし、析出した結晶を濾過した。エーテルで洗
浄後、風乾することにより目的物（２．８ｇ）を得た。 【００３２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２−
８．０（８Ｈ，ｍ） ｍｐ；１９４−１９６℃ 【００３３】 【参考例２】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの合成 【００３４】参考例１．の化合物（２．５ｇ）を塩化チ
オニル（１０ｍｌ）に懸濁後、触媒量のジメチルホルム
アミドを加え、室温で３０分間撹拌した。次いで減圧下
に過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をＮ−ヘキサンで
トリチュレートした。得られた結晶を濾過した後、ジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、このジクロロメタン
溶液を氷−水冷下、グルタミン酸ジエチルエステル塩酸
塩（３．０ｇ）とトリエチルアミン（２．８ｇ）を含む
ジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に滴下した。室温で
２．５時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
氷−水冷却下、酢酸エチル（２００ｍｌ）と希塩酸
（２００ｍｌ）の混合液を加えた。５分間撹拌した後、
有機層を分取した。有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで酢酸エ
チルを減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒を用い、目的物
（３．１ｇ）を得た。 【００３５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．１
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．１−２．６（４Ｈ，ｍ），３．０６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８−４．３（６Ｈ，
ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），
６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．７
（８Ｈ，ｍ） ｍｐ；１２０−１２１℃ 【００３６】 【参考例３】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｌ−グルタミン
酸ジエチルの合成 【００３７】参考例２．の化合物（１．８ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム
−炭素（０．４ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で
５時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を
濾去することにより、目的物（１．２ｇ）を得た。 【００３８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（３Ｈｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２．０−２．６（４Ｈ，ｍ），３．００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１９
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｍ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；９６−９７℃ 【００３９】 【実施例１】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルの合成 【００４０】参考例３．の化合物（２１４ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
塩・イソプロパノール付加物（２５０ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（３ｍｌ）に懸濁し、５０−５５℃で４時
間撹拌した。冷却後、反応液にトリエチルアミン（１２
４ｍｇ）を含む水（１５ｍｌ）を加え撹拌し、次いでク
ロロホルム（３５０ｍｌ）で４回に分けて抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下にて留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール
＝１０：１の混合溶媒を用い、目的物（２００ｍｇ）を
得た。 【００４１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１，３０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．５（４Ｈ，ｍ），３．
０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，
ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．
５７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ，＝９Ｈ
ｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１６８−１７０℃ 【００４２】 【実施例２】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリンカルボニル］−Ｌ−グルタミン酸
（化合物１）の合成 【００４３】実施例１．の化合物（１７０ｍｇ）をエタ
ノール（３３ｍｌ）に溶解し３５℃で１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（０．８４ｍｌ）を加え、同温度で４．５
時間撹拌した。更に２５℃で２０時間撹拌を続けた後、
反応液に水（２ｍｌ）を加えた。氷−水冷却下、反応液
を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷所で一夜放置
した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（１３０ｍｇ）
を得た。 【００４４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９４（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．９
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，
ｓ），６．７１（１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５７（１
Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）８．７２
（１Ｈ，ｓ） ｍＰ；２０１−２０４℃（ｄｅｃ．） 【００４５】 【参考例４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリ−５−カルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチルの合成 【００４６】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（３．１ｍｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に
懸濁後、触媒量のジメチルホルムアミドを加え、室温で
２時間撹拌した。次いで減圧下に過剰の塩化チオニルを
留去し、残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレートした。得
られた結晶を濾過した後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）
に溶解しこのジクロロメタン溶解を氷−水冷却下、Ｌ−
α−アミノアジピン酸ジメチル塩酸基（２．７ｇ）を含
む水溶液（３０ｍｌ）にて滴下した。さらに、この反応
溶液に炭酸カリウム（５．６ｇ）を添加した。室温で、
終夜撹拌後反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に
あけクロロホルムにて有機物を抽出した。クロロホルム
層を１Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒を用い目的物
（３．１ｍｇ）を得た。 【００４７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ
ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），
４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｂｓ），６．
８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２−７．５
（６Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ） 【００４８】 【参考例５】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｌ−α−アミノ
アジピン酸ジメチルの合成 【００４９】】アニソール（１．５ｇ）の３０％臭化水
素−酢酸（１５ｍｌ）溶液に参考例４．の化合物（１．
５ｇ）を加え４時間室温にて撹拌した。次いで反応液に
大量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿
した。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホル
ムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し
目的物（９６０ｍｇ）を得た。 【００５０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，
ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），
４．７８（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｍ），７．５
４（２Ｈ，ｍ） 【００５１】 【実施例３】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−α−ア
ミノアジピン酸ジメチルの合成 【００５２】参考例５．の化合物（９６０ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
塩・イソプロパノール付加物（１１４０ｍｇ）をジメチ
ルアセトアミド（２０ｍｌ）に懸濁し、５０〜６０℃で
６時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
にあけ、クロロホルムで３回に分けて目的物を抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル＝１００：１０の混合溶媒を用いて目的物（５２０ｍ
ｇ）を得た。 【００５３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，
ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），６．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｍ），８．７
７（１Ｈ，ｓ） 【００５４】 【実施例４】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−α−ア
ミノアジピン酸の合成 【００５５】実施例３．の化合物（４００ｍｇ）をエタ
ノール（２２ｍｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（３．１ｍｌ）を加え、同温度で４時間
撹拌した。さらに２５℃で２０時間撹拌を続けた後、反
応液に水（３ｍｌ）を加え、減圧下に、この反応溶液を
乾固した。このとき外温は３０℃を越えないようにし
た。得られた黄色固形物を水（１０ｍｌ）に溶解し、１
Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間
放置した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（３２０ｍ
ｇ）を得た。 【００５６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
−１．９（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，
ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（２
Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．７２（１Ｈ，ｓ） 【００５７】 【参考例６】Ｎα−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボ
ニル）−Ｎδ−ベンゾイル−Ｌ−オルニチンンメチルエ
ステルの合成 【００５８】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（１８０ｍｇ）に塩化チオニル（１．５ｍｌ）
を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液に触媒量のジメ
チルホルムアミドを添加し室温にて２時間撹拌した。次
に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得られた固形物をジ
クロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＮδ−
ベンゾイル−Ｌ−オルニチンメチルエステル（１５０ｍ
ｇ）、炭酸カルシウム（７５０ｍｇ）を加え、さらに水
（４ｍｌ）を加え室温にて激しく１２時間撹拌した。次
に反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、さらにク
ロロホルム層を１Ｎ−塩酸溶液で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物
（１４０ｍｇ）を得た。 【００５９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８
２（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１
Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．２０（８Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８
０（２Ｈ，ｍ） 【００６０】 【参考例７】Ｎα−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎδ−ベンゾ
イル−Ｌ−オルニチンメチルエステルの合成 【００６１】フェノール（１５０ｍｇ）の３０％臭化水
素−酢酸（２ｍｌ）溶液に参考例６．の化合物（１４０
ｍｇ）を加え４時間室温にて撹拌した。次に反応液に大
量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿し
た。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホルム
に懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し目的
物（５０ｍｇ）を得た。 【００６２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．７
９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．６（５Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｍ） 【００６３】 【実施例５】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ一
ベンゾイル−Ｌ−オルニチンメチルエステルの合成 【００６４】参考例７．の化合物（５０ｍｇ）と６−ブ
ロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩
イソプロパノール付加物（４４ｍｇ）をジメチルアセト
アミド（１ｍｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間撹拌
した。冷却後、反応液にトリエチルアミン（２２ｍｇ）
を含む水（３ｍｌ）を加え撹拌し、次にクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（３４ｍ
ｇ）を得た。 【００６５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５
３（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｓ），６．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６２（２
Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，
ｓ） 【００６６】 【実施例６】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
ベンゾイル−Ｌ−オルニチンの合成 【００６７】実施例５．の化合物（３４ｍｇ）をエタノ
ール（５ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液（０．１ｍｌ）を加え、３５℃で４．５時間撹拌
した。２５℃で２０時間撹拌した後に反応液に水（１ｍ
ｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固した。このと
き外温は３０℃を超えないようにした。得られた黄色固
形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．
７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。析出した沈
殿物を濾取し、目的物（２６ｍｇ）を得た。 【００６８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．９
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５
３（２Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｍ），７．４５（３
Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，
ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４
３（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１７９−１８３℃（ｄｅｃ．） 【００６９】 【参考例８】Ｎ−フタロイル−Ｎ−カルボベンゾキシ−オルニチン
メチルエステルの合成 【００７０】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．０ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に無水
フタル酸（２．４５ｇ）を加え、次いで水（７０ｍ
ｌ）、炭酸カリウム（１．１２ｇ）を加え１５時間室温
にて撹拌した。反応液を減圧にて６０ｍｌまで濃縮し１
Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析出した沈殿を濾取し真空
乾燥をした。得られた白色固体を低水分メタノール（８
０ｍｌ）に溶解し、この溶液を−３０℃まで冷却し、１
０分撹拌した。次に、同温にて塩化チオニル（２ｍｌ）
をゆっくりと滴下した。反応溶液をゆっくり室温にもど
し、さらに２時間還流を行った。溶媒を減圧にて留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝１０
０：１を用い目的物（２．１６ｇ）を得た。 【００７１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．６９（５Ｈ，ｍ），４．２
０（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．７０（１
Ｈ，ｍ），７．２９（５Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，
ｍ），７．８１（２Ｈ，ｍ） 【００７２】 【参考例９】Ｎ−フタロイル−オルニチン メチルエステルの合成 【００７３】参考例８．の化合物（２．１６ｇ）のメタ
ノール溶液（１００ｍｌ）に、１０％パラジウム−炭素
（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２０
時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾
去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（２２
３ｍｇ）を得た。 【００７４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８
３（３Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８４（２
Ｈ，ｍ） 【００７５】 【参考例１０】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）フタロイル−オルニチンメチルエステルの合成 【００７６】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（２９７ｍｇ）に塩化チオニル
（２．５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時
間撹拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させ、こ
の溶液に参考例９．の化合物（２５０ｍｇ）、炭酸カリ
ウム（６４０ｍｇ）を加え、さらに水（７ｍｌ）を加え
室温にて激しく１２時間撹拌した。次に反応液を水にあ
けクロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１Ｎ
−塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１００：３を用い目的物（３３０ｍｇ）を
得た。 【００７７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，
ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８
４（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．５（６Ｈ，
ｍ），７．５−７．９（６Ｈ，ｍ） 【００７８】 【参考例１１】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎ−フタロイル
−オルニチン メチルエステルの合成 【００７９】フェノール（３００ｍｇ）の３０％臭化水
素−酢酸（８ｍｌ）溶液に参考例１０．の化合物（３３
０ｍｇ）を加え４時間、室温にて撹拌した。次に反応液
に大量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈
殿した。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホ
ルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去
し、目的物（１４７ｍｇ）を得た。 【００８０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８
６（１Ｈ，ｍ），６．５−６．７（２Ｈ，ｍ），７．５
２（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８２（２
Ｈ，ｍ） 【００８１】 【実施例７】Ｎ−［１−［２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メ
チル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−フタロイ
ル−オルニチン メチルエステルの合成 【００８２】参考例１１．の化合物（１４６ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（１１５ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（１．０ｍｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で
４時間撹拌した。冷却後、反応液のトリエチルアミン
（３０ｍｇ）を含む水（４ｍｌ）を加え撹拌し、次にク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目
的物（１４０ｍｇ）を得た。 【００８３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５
３（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），６．４５−
６．６２（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７
１（２Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ），８．８２（１
Ｈ，ｓ） 【００８４】 【実施例８】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−へミフ
タロイル−オルニチン（化合物２）の合成 【００８５】実施例７．の化合物（１４０ｍｇ）を２Ｎ
−水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に懸濁させ、３０
℃で１２時間撹拌した。減圧下にてこの反応液を乾固
し、得られた黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放
置した。析出した沈殿物を濾取した。得られた黄色固形
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒と
してクロロホルム：メタノール：２８％−アンモニア水
＝５：４：１の混合溶媒を用い目的物（２０ｍｇ）を得
た。 【００８６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．５−２．１（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ），
７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），
８．７１（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１９５−１９９℃（ｄｅｃ．） 【００８７】 【参考例１２】Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−オルニチン メチルエステルの合成 【００８８】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にイソ
フタル酸モノメチルエステルクロライド（２．１ｇ）を
加え、次いで水（４０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．４
ｇ）を加え１５時間室温にて撹拌した。反応液を減圧に
て３０ｍｌまで濃縮し１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析
出した沈殿を濾取し真空乾燥をした。得られた白色固体
を低水分メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液
を−３０℃まで冷却し、１０分撹拌した。次に、同温に
て塩化チオニル（３ｍｌ）をゆっくりと滴下した。反応
溶液をゆっくり室温にもどし、さらに２時間還流を行っ
た。溶媒を減圧にて留去し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール＝１００：１を用い目的物（６００ｍ
ｇ）を得た。 【００８９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７
０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３４（１
Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（５Ｈ，ｓ），７．４
５（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．４１（１
Ｈ，ｓ） 【００９０】 【参考例１３】Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチ
ン メチルエステルの合成 【００９１】参考例１２．の化合物（６００ｍｇ）のメ
タノール溶液（１００ｍｌ）に、１０％パラジウム−炭
素（１００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２
０時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を
濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（３
６０ｍｇ）を得た。 【００９２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７
２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．４９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｍ），
８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ） 【００９３】 【参考例１４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−オ
ルニチン メチルエステルの合成 【００９４】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（３５０ｍｇ）に塩化チオニル
（５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液に触
媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時間撹
拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得られた
固形物をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させ、この溶
液に参考例１３．の化合物（３６０ｍｇ）、炭酸カリウ
ム（６５０ｍｇ）を加え、さらに水（７ｍｌ）を加え室
温にて激しく１２時間撹拌した。次に反応液を水にあけ
クロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１Ｎ−
塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メ
タノール＝１００：３を用い目的物（３９０ｍｇ）を得
た。 【００９５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２６（２
Ｈ，ｂｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．２−７．６（７Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），
７．９−８．１（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ） 【００９６】 【参考例１５】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎ−（３−メト
キシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエステ
ルの合成 【００９７】アニソール（０．５ｇ）の３０％臭化水素
酢酸（６ｍｌ）溶液に参考例１４．の化合物（３９０ｍ
ｇ）を加え４時間、室温にて撹拌した。次に反応液に大
量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿し
た。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホルム
に懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。
得られた白色個体をｎ−ヘキサン−クロロホルム−メタ
ノールから再結晶し目的物（１９２ｍｇ）を得た。 【００９８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８
９（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５５（２
Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，
ｓ） 【００９９】 【実施例９】−Ｎ［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−（３−
メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエ
ステルの合成 【０１００】参考例１５．の化合物（１９２ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩（１４２ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２．５ｍ
ｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間撹拌した。冷却
後、反応液のトリエチルアミン（４３ｍｇ）を含む水
（５ｍｌ）を加え撹拌し、次にクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メ
タノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（１１０ｍ
ｇ）を得た。 【０１０１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，δ）：１．
７−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，
ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．４−７・７（３Ｈ，ｍ），８．０−８．２
（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．７７（１
Ｈ，ｓ） 【０１０２】 【実施例１０】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−イソフ
タロイル−オルニチンの合成 【０１０３】実施例９．の化合物（１１０ｍｇ）をエタ
ノール（１４ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ一水酸化ナト
リウム溶液（０．４８ｍｌ）を加え、３５℃で４．５時
間撹拌した。２５℃で２０時間撹拌した後、反応液に水
（１ｍｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固した。
このとき外温は３０℃を超えないようにした。得られた
黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ
＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。析出
した沈殿物を濾取し、目的物（７８ｍｇ）を得た。 【０１０４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ），
４．５６（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，
ｍ）８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，
ｓ），８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ） 【０１０５】 【参考例１６】Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−オルニチン メチルエステルの合成 【０１０６】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．０ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にテレ
フタル酸モノメチルエステルクロライド（３．０ｇ）を
加え、次いで水（６０ｍｌ）、炭酸カリウム（４．８
ｇ）を加え１５時間室温にて攪拌した。反応液を減圧に
て５０ｍｌまで濃縮し１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析
出した沈殿を濾取し真空乾燥した。得られた白色固体を
低水分メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を
−３０℃まで冷却し、１０分攪拌した。次に、同温にて
塩化チオニル（３ｍｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶
液をゆっくり室温にもどし、さらに２時間還流を行っ
た。溶媒を減圧にて留去し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール＝１００：１を用い目的物（７１０ｍ
ｇ）を得た。 【０１０７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７
４（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．４３（１
Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，
ｍ），６．６３（１Ｈ，ｂｓ），７．３４（５Ｈ，
ｓ），７．８３（２Ｈｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） 【０１０８】 【参考例１７】Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチ
ン メチルエステルの合成 【０１０９】参考例１６．の化合物（７１０ｍｇ）のメ
タノール溶液（１００ｍｌ）に１０％パラジウム一炭素
（１００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２０
時間攪拌した。セライトを用いてパラジウム一炭素を濾
去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（４１
０ｍｇ）を得た。 【０１１０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７
３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．２０（１
Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） 【０１１１】 【参考例１８】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−オ
ルニチン メチルエステルの合成 【０１１２】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（２６０ｍｇ）に塩化チオニル
（２．５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時
間攪拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させ、こ
の溶液に参考例１７．の化合物（２４５ｍｇ）、炭酸カ
リウム（８１２ｍｇ）を加え、さらに水（６ｍｌ）を加
え室温にて激しく１２時間攪拌した。次に反応液を水に
あけクロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１
Ｎ−塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール１００：３を用い目的物（３１０ｍｇ）
を得た。 【０１１３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．２９（２
Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｍ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ） 【０１１４】 【参考例１９】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎ−（４−メト
キシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエステ
ルの合成 【０１１５】フェノール（１．０ｇ）の３０％臭化水素
−酢酸（１０ｍｌ）溶液に参考例１８．の化合物（４０
０ｍｇ）を加え４時間、室温にて攪拌した。次に反応液
に大量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈
殿した。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホ
ルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、目的物をクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒
を留去した。得られた白色固体をｎ−ヘキサン−クロロ
ホルム−メタノールから再結晶し目的物（１４５ｍｇ）
を得た。 【０１１６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９
４（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ） 【０１１７】 【実施例１１】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−（４−メ
トキシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエス
テルの合成 【０１１８】参考例１９・の化合物（１４０ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩（１０５ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２．０ｍ
ｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間攪拌した。冷却
後、反応液のトリエチルアミン（３２ｍｇ）を含む水
（４ｍｌ）を加え攪拌し、次に目的物をクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（１８０
ｍｇ）を得た。 【０１１９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，８．８Ｈ
ｚ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），
４．８３（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ） 【０１２０】 【実施例１２】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｎ−テレフタ
ロイル−オルニチンの合成 【０１２１】実施例１１．の化合物（１５０ｍｇ）をエ
タノール（２４ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液（０．８ｍｌ）を加え、３５℃で４．５時
間攪拌した。２５℃で２０時間攪拌した後、反応液に水
（１ｍｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固した。
このとき外温は３０℃を超えないようにした。得られた
黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ
＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。析出
した沈澱物を濾取し、目的物（１０９ｍｇ）を得た。 【０１２２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．５
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５
４（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６
１（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；２１５−２２０℃（ｄｅｃ．） 【０１２３】 【参考例２０】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アニリド−Ｌ−グル
タミン酸α−ベンジルエステルの合成 【０１２４】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステル（２．２ｇ）とトリエチル
アミン（０．９２ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８
ｍｌ）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸イソブ
チル（０．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、アニリン（０．５
ｍｌ）を加えた後、１時間攪拌した。徐々に室温に戻
し、さらに２０時間攪拌した。減圧で溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝９９：１を用いて目的物
（１．７ｇ）を得た。 【０１２５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，δ）：１．
４４（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９７（１Ｈ，ｍ），
２．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４４
（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２２−５．
３８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．２６−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ） 【０１２６】 【参考例２１】γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステル
の合成 【０１２７】参考例２０．の化合物（１．７ｇ）を氷冷
下でトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解し３０分攪拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解
した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去し、目的物（１．３ｇ）を得た。 【０１２８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．８
６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８（１
Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３
−３．６０（１Ｈ，ｍ），５１５（２Ｈ，ｓ），７．０
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．３５
（７Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｓ） 【０１２９】 【参考例２２】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエ
ステルの合成 【０１３０】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（４１９ｍｇ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）
に溶解させ、この溶液に参考例２１．の化合物（４００
ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）の塩化メチ
レン溶液（２ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一晩攪
拌した。反応液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒とてジクロロメ
タン、次いでクロロホルムを用いて目的物（３１７ｍ
ｇ）を得た。 【０１３１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．５１（３
Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７６−
４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２
８（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２
３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，ｓ），
７．３９（５Ｈ，ｓ），７．４３−７．６６（４Ｈ，
ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．５７（１
Ｈ，ｂｓ） 【０１３２】 【参考例２３】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１３３】参考例２２．の化合物（５８０ｍｇ）をク
ロロホルム：メタノール＝１：２の混合溶媒（３０ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９
８ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水浴の温度を３
０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を水に溶解し、１Ｎ−塩酸で酸性にしたところで
クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を硫酸
ナトリウム乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物
（４１３ｍｇ）を得た。 【０１３４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２
Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５１−
４．６１（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．４
３−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｓ），
９．０２（１Ｈ，ｓ） 【０１３５】 【参考例２４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエス
テルの合成 【０１３６】参考例２３．の化合物（４７０ｍｇ）を乾
燥メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリル
ジアゾメタン（２ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。さ
らにトリメチルシリルジアゾメタン（３ｍｌ）を加え、
２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶
媒としてクロロホルム、次いでクロロホルム：メタノー
ル＝１９９：１を用いて目的物（２５２ｍｇ）を得た。 【０１３７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．０
６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．５６（３
Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８
（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４３
（５Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１
Ｈ，ｂｓ），８．６７（１Ｈ，ｂｓ） 【０１３８】 【参考例２５】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−アニリド−
Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成 【０１３９】参考例２４．の化合物（２５０ｍｇ）のメ
タノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（５０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝９９：１、次いでクロロホルム：メ
タノール＝１９：１を用いて目的物（１７２ｍｇ）を得
た。 【０１４０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
９−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（３
Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３，６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３
Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｂｓ），４．７９−４．８
８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３−７．６５（４Ｈ，
ｍ），９．０１（１Ｈ，ｂｓ） 【０１４１】 【実施例１３】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−アニリ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルヱステルの合成 【０１４２】参考例２５．の化合物（１６９ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩（２２３ｍｇ）をジメチルアセトアミド（５ｍｌ）
に懸濁させ、室温で２４時間攪拌した。反応液をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エ
チル、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１を用
いて目的物（８２ｍｇ）を得た。 【０１４３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．０
１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（３
Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７９−４．８９
（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３２
（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（４Ｈ，ｍ），８．
８１（１Ｈ，ｓ） 【０１４４】 【実施例１４】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−アニリ
ド−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１４５】実施例１３．の化合物（８２ｍｇ）をエタ
ノール：水＝２：１の混合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）を加
え、室温で６０時間攪拌した。水浴の温度を３０℃以下
に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を
用いてｐＨ＝３．７に調整した。析出した橙色沈澱物を
濾取し、目的物（６１ｍｇ）を得た。 【０１４６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１
（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３
２−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０（２
Ｈ，ｂｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−
７．６６（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８５（１Ｈ，
ｍ），７．８９−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），
９．９３（１Ｈ，ｓ） 【０１４７】 【参考例２６】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（２−メトキシカル
ボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエス
テルの合成 【０１４８】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステル（４９６ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（５ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気下、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２６２ｍｇ）を
加え１時間攪拌した。次いで、ｏ−アミノ安息香酸メチ
ル（０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）を加えた後、５時間攪拌した。徐々に室温に戻し、
さらに４８時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出
溶媒としてクロロホルムを用いて目的物（２７３ｍｇ）
を得た。 【０１４９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
１（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．１８（１Ｈ，ｍ），
２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７
（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．
４７（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１９−
５．２７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１
１．０６（１Ｈ，ｓ） 【０１５０】 【参考例２７】γ−（２−メトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステルの合成 【０１５１】参考例２６．の化合物（６３２ｍｇ）を氷
冷下でトリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し９０分
攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
に溶解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム、次い
でクロロホルム：メタノール＝９７：３を用いて目的物
（４８６ｍｇ）を得た。 【０１５２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
１−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１
Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５６
−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．
１７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．
０８（１Ｈ，ｂｓ） 【０１５３】 【参考例２８】１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−インドリン−５−カルボン酸の合成 【０１５４】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（８７ｍｇ）と６−ブロモメチル−２，４−ジ
アミノプテリジン臭化水素酸塩１／２イソプロパノール
付加物（１３６ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２ｍ
ｌ）に懸濁させ、５５℃で４時間攪拌した。反応液に水
（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫で一晩放置した。析出した
固体を濾取し、少量の１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝６．５に調整した。
析出した褐色沈澱物を濾取、目的物（５６ｍｇ）を得
た。 【０１５５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２
Ｈ，ｂｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｓ），８．
２５（１Ｈ，ｂｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ） 【０１５６】 【実施例１５】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（２−
メトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−
メチルエステルの合成 【０１５７】参考例２８．の化合物（１３４ｍｇ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ）のジメ
チルホルムアミド懸濁液（５ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲
気下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２３ｍｇ）
のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を加え３０
分攪拌した。次いで、参考例２７．の化合物のジメチル
ホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を加えた後、徐々に室
温に戻し２４時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチル、次い
でクロロホルム：メタノール＝１９：１を用いて目的物
（２９ｍｇ）を得た。 【０１５８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３
２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．７０（２
Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８９（３
Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．８３−４．９０
（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．４１−７．５９（３
Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７７（１
Ｈ，ｓ） 【０１５９】 【実施例１６】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（２−
カルボキシアニリド）−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１６０】実施例１５．の化合物（２８ｍｇ）をメタ
ノール（２．５ｍｌ）に懸濁させ、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（０．４１ｍｌ）を加え、１０℃で５時間攪
拌した。水浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に
調整した。析出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（２１
ｍｇ）を得た。 【０１６１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１，９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５８
（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３
８−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．３５（２
Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４−８．３９
（４Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１１．２５（２Ｈ，ｓ） 【０１６２】 【参考例２９】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メ
チルγ−ベンジルジエステルの合成 【０１６３】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸γ−ベンジルエステル（５．０ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（７５ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム
（２．５ｇ）を懸濁させた後、ヨウ化メチル（１０．５
２ｇ）のジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を加え
室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した
後、水（７０ｍｌ）を加え、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出
溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用いて
目的物（５．２ｇ）を得た。 【０１６４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
３（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０１（１Ｈ，ｍ），
２．１１−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．４２
（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．
４０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５
（５Ｈ，ｓ） 【０１６５】 【参考例３０】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メ
チルエステルの合成 【０１６６】参考例２９．の化合物（５．２ｇ）のメタ
ノール溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（１．１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで洗浄し
た。水層を分取した後、５％クエン酸を用いてｐＨ＝４
に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、
目的物（３．９ｇ）を得た。 【０１６７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
４（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０４（１Ｈ，ｍ），
２．０９−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２１（１
Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｂｓ） 【０１６８】 【参考例３１】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（３−エトキシカル
ボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステ
ルの合成 【０１６９】参考例３０．の化合物（１．６ｇ）と１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ｇ）のジクロロ
メタン懸濁液（１０ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１．５ｇ）のジクロロ
メタン溶液（５ｍｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、
ｍ−アミノ安息香酸エチル（１．５ｇ）を加えた後、徐
々に室温に戻し２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加え白色不溶物を濾去
した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を用
いて目的物（２．５ｇ）を得た。 【０１７０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，
ｓ），１．８２−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０−
２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，
ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４２（１
Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
５．３７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｂｓ） 【０１７１】 【参考例３２】 γ−（３−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタ
ミン酸α−メチルエステルの合成 【０１７２】参考例３１．の化合物（２．５ｇ）を氷冷
下でトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶解し１時間攪拌
した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶
解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル１９：１を用いて目的物（１．６ｇ）を得た。 【０１７３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，
ｓ），１．８２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１５−
２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（２Ｈ，
ｍ），３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１
Ｈ，ｂｓ） 【０１７４】 【参考例３３】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−（３−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−
グルタミン酸α−メチルエステルの合成 【０１７５】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（６１２ｍｇ）に塩化チオニル（４ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（４ｍｌ）
に溶解させ、この溶液に、参考例３２．の化合物（５２
９ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）のジクロ
ロメタン溶液（４ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一
晩攪拌した。反応液を２Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロ
ホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を
用いて目的物（８７０ｍｇ）を得た。 【０１７６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２２−２．０８
（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５７（３Ｈ，ｍ），３．
０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３
０−４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７８
−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｂｓ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−
７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（２Ｈ，
ｍ），７．７４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂ
ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｓ） 【０１７７】 【参考例３４】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−（３−エト
キシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチ
ルエステルの合成 【０１７８】参考例３３．の化合物（８４２ｍｇ）のメ
タノール溶液（１１ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（０．１７ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５
時間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾
去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロ
ホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を
用いて目的物（４４８ｍｇ）を得た。 【０１７９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５−２．２５
（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．
２５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｂ
ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．７３−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｂ
ｓ） 【０１８０】 【実施例１７】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（３−
エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−
メチルエステルの合成 【０１８１】参考例３４．の化合物（４４８ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（５８７ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、室温で３６時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：
メタノール＝９：１を用いて目的物（６５３ｍｇ）を得
た。 【０１８２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６−
２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５９（２Ｈ，
ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５
６−３．６６（５Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），４．４０−４．５６（３Ｈ，ｍ），６．
６６−６．７１（３Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３−７．６７（３Ｈ，ｍ）
７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２２（１
Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ） 【０１８３】 【実施例１８】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（３−
カルボキシアニリド）−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１８４】実施例１７．の化合物（３０３ｍｇ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（１．０６ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌
した。水（１ｍｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。水
浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。
析出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（１５７ｍｇ）を
得た。 【０１８５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８
（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３
３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６，９３（２
Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５７−７．８２（５Ｈ，ｍ），７．８８−８．０４
（ＩＨ，ｍ），８．０６−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．
１５−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ），
１０．１２（１Ｈ，ｓ） 【０１８６】 【参考例３５】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステルの合成 【０１８７】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸
α−ベンジルエステル（５０８ｍｇ）とトリエチルアミ
ン（０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸エチル
（０．１４ｍｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、ジメ
チル塩酸塩（１１２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１
９ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加えた後、
１時間攪拌した。徐々に室温に戻し、さらに２４時間攪
拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルムに溶解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、１Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝４９：１を用いて目的物（４
５３ｍｇ）を得た。 【０１８８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
７−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），
２．９０（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４１（１Ｈ，
ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），
５．８６−５．８９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１０Ｈ，
ｓ） 【０１８９】 【参考例３６】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０１９０】参考例３５．の化合物（４５０ｍｇ）のメ
タノール溶液（５ｍｌ）に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（１．１５ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水
浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣を水に溶解し、１Ｎ−塩酸で酸性し
たところでクロロホルムを用いて抽出した。クロロホル
ム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留
去し、目的物（３４１ｍｇ）を得た。 【０１９１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（１
Ｈ，ｍ），２．４２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７６
−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．
００（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２７（１Ｈ，ｍ），
５．０９（２Ｈ，ｓ），６．０４−６．０６（１Ｈ，
ｍ），７．３７（１０Ｈ，ｓ） 【０１９２】 【参考例３７】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成 【０１９３】参考例３６．の化合物（３５３ｍｇ）を乾
燥メタノール（４ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルジ
アゾメタン（５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。減圧下
で溶媒を留去し、目的物（３３８ｍｇ）を得た。 【０１９４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
６−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２
８−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），
５．８０（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ） 【０１９５】 【参考例３８】γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α
−メチルエステルの合成 【０１９６】参考例３７．の化合物（５８０ｍｇ）をメ
タノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（７０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝１９：１を用いて目的物（１６０ｍ
ｇ）を得た。 【０１９７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２３（１
Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．４
９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ） 【０１９８】 【参考例３９】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミ
ン酸α−メチルエステルの合成 【０１９９】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（２９５ｍｇ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に反応液を減圧下で濃縮乾
固した。得られた固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に
溶解させ、この溶液に、参考例３８．の化合物（１６０
ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のジクロロ
メタン溶液（２．５ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え
一晩攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１
を用いて目的物（３５９ｍｇ）を得た。 【０２００】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２
２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５５（２
Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，
ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７
６（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），５．２８（２
Ｈ，ｓ），７．３６−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．７１
（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） 【０２０１】 【参考例４０】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−Ｎ′，Ｎ′
−ジメチルアミドーＬ−グルタミン酸α−メチルエステ
ルの合成 【０２０２】参考例３９．の化合物（３５９ｍｇ）のメ
タノール溶液（５ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（７
０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌
した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝９９：１を用いて目的物（１３１ｍｇ）を
得た。 【０２０３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（２
Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，
ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．１４（１Ｈ，ｂｓ），４．６０−４．７０
（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．５１−７．６２（３Ｈ，ｍ） 【０２０４】 【実施例１９】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−Ｎ′，
Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエ
ステルの合成 【０２０５】参考例４０．の化合物（１３１ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（２３３ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（４ｍｌ）に懸濁させ、室温で２４時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：
メタノール＝９：１を用いて目的物（９５ｍｇ）を得
た。 【０２０６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ，ｚ），
３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６４（３
Ｈ，ｓ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５５
（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．３４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ） 【０２０７】 【実施例２０】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−Ｎ′，
Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０２０８】実施例１９．の化合物（７０ｍｇ）をメタ
ノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（０．１５ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌し
た。水（２ｍｌ）を加え、さらに５時間攪拌した。水浴
の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。折
出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（１６ｍｇ）を得
た。 【０２０９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９
２（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２
７−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１−
７．６４（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，
ｂｓ） 【０２１０】 【参考例４１】Ｎ−１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メ
チル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリン
カルボン酸の合成 【０２１１】６−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテ
リジン臭化水素酸塩・イソプロパノール付加物（１７８
ｍｇ）と１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリ
ンカルボン酸（５５ｍｇ）をジメチルアセトアミド（３
ｍｌ）に懸濁し、６０〜６５℃で一夜攪拌した。冷却後
反応液に水（１０ｍｌ）を加え、氷−水冷却下、反応液
を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．５に調整し、冷所で一夜放置
した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（７０ｍｇ）を
得た。 【０２１２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
２．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，
ｓ） 【０２１３】 【実施例２１】 Ｎ−１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メ
チル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリン
カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの合成 【０２１４】トリエチルアミン（６０ｍｇ）とジエチル
ホスホロシアニデート（９８ｍｇ）を無水ジメチルホル
ムアミド（６ｍｌ）に懸濁し、さらに、参考例４１．の
化合物（６０ｍｇ）を加え攪拌した。溶解した後、反応
液を８０℃で３分間攪拌し、更に室温に戻して１０分間
攪拌した。次いでトリエチルアミン（２０ｍｇ）とグル
タミン酸ジエチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ）を加え、
８０℃で２時間攪拌した。反応後溶媒を減圧にて留去
し、残渣にクロロホルムを加え、クロロホルム層を飽和
重曹水で洗浄した。クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い
目的物（５０ｍｇ）を得た。 【０２１５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．１−１．４（６Ｈ，ｍ），１．８−２．４（４Ｈ，
ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），４．０−４．３（４Ｈ，ｍ），４．６４（１
Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｍ），８．６５
（２Ｈ，ｓ） 【０２１６】 【実施例２２】Ｎ−１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メ
チル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリン
カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０２１７】実施例２１．の化合物（５０ｍｇ）をエタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（０．２４ｍｌ）を加え、同温度で４．
５時間攪拌した。更に、２５℃で２０時間攪拌を続けた
後、反応液に水（１ｍｌ）を加えた。氷−水冷却下、反
応液を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷所で一夜
放置した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（２７ｍ
ｇ）を得た。 【０２１８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．８−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．
６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，
ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，
ｓ）ｍｐ；２０４−２０８℃（ｄｅｃ．） 【０２１９】 【参考例４２】４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−７−カルボン酸メチルの合成 【０２２０】６−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテ
リジン臭化水素酸塩・イソプロパノール付加物（４１０
ｍｇ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）をジメチ
ルアセトアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、浴温６５℃で４
時間、９０℃で１９時間攪拌した。冷却後、ジメチルア
セトアミドを減圧下濃縮し、クロロホルムと炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えた。析出物を濾去した後、有機層
を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：メタノール＝９７：３の混合溶媒で
溶出して、目的物（１００ｍｇ）を得た。 【０２２１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝
９：１，δ）：３．６３（２Ｈ，ｂｒｔ），３．８４
（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｔ），４．７２
（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ） 【０２２２】 【参考例４３】４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−７−カルボン酸の合成 【０２２３】参考例４２．の化合物（６０ｍｇ）を１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とメタノール
（２０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁し、２．５時間加熱還流
した。冷却後、溶媒を留去し水を加え、１Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ＝５（懸濁した）に調整した。冷所に一晩放置後、濾
取し、乾燥して目的物（６０．８ｍｇ）を得た。 【０２２４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．６３（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．７
１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１
Ｈ，ｓ） 【０２２５】 【実施例２３】Ｎ−［４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの合成 【０２２６】ジフェニルホスホロシアニデート（６４μ
１）、トリエチルアミン（６０μ１）、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）の溶液に参考例４３．の化合物
（５０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で５分攪拌
した。室温まで冷却し、トリエチルアミン（２０μｌ）
とグルタミン酸ジエチル（３４ｍｇ）を加え、再び８０
℃に加熱し、２．５時間攪拌した。冷却後、クロロホル
ムで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム：メタノール＝１９：１の混合溶媒にて溶出し
て、目的物（１０ｍｇ）を得た。 【０２２７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；ＣＤ３ＯＤ＝
９：１，δ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６
０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），４．２２．（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．
３２（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．６９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０ＨＺ），７．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．
７０（１Ｈ，ｓ） 【０２２８】 【実施例２４】Ｎ−［４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸の合成 【０２２９】実施例２３．の化合物（９ｍｇ）をエタノ
ール（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液を加えて、室温で４日間攪拌した。溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝５：４：１の混合溶媒
にて溶出し、目的物を含有するフラクションを集めて、
溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
０μｌ）を加えて溶解して、１Ｎ−塩酸を滴下してｐＨ
を約４（懸濁した）に調整し、冷所に一晩放置した。析
出物を濾取して乾燥し、目的物（２．８ｍｇ）を得た。 【０２３０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．８６．１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３
（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．
６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７
０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．７０（１
Ｈ，ｓ） １Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４６４，１６４２ ａｎｄ
１５１２ｃｍ−１ 【０２３１】
【図面の簡単な説明】
図１は「ラットケラチノサイト増殖阻害作用」を、図２
は「ヒトケラチノサイト増殖阻害作用」を表わす。被験
薬物のそれぞれの濃度における吸光度を、薬物非添加時
の吸光度を１００％とした時の割合で示してある。
は「ヒトケラチノサイト増殖阻害作用」を表わす。被験
薬物のそれぞれの濃度における吸光度を、薬物非添加時
の吸光度を１００％とした時の割合で示してある。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
// Ｃ０７Ｄ 475/08 Ｃ０７Ｄ 475/08
Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/505,31/536
A61K 31/5415,31/66
C07D 475/08
C07F 9/6561
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２
Ｓ、ＣＨ２ＳＯ、ＣＨ２ＳＯ２およびＣＨ２ＮＨから成
る群より選ばれた一員を示し；Ｒ２は水素原子または炭
素数１乃至４の低級アルキル基を示し；ｎは１から４ま
での整数を示し；Ｒ３は一般式ＣＯＯＲ４（ここでＲ４
は水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示
す）または一般式ＮＨＣＯＲ５（ここでＲ５は置換され
ていてもよいフェニル基を示す）または一般式ＣＯＮＲ
６Ｒ７（ここでＲ６は水素原子または炭素数１乃至４の
低級アルキル基を示し；Ｒ７は炭素数１乃至４の低級ア
ルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示
す）またはＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈで表される基を示す；
で表される化合物を有効成分として含有する乾癬治療
剤。
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Country Status (1)
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2359551A (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
-
1992
- 1992-07-02 JP JP04214465A patent/JP3100469B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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