KR100720844B1 - 황 치환된 설포닐아미노카복실산 ｎ-아릴아미드, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 예를 들어 고혈압, 협심증, 심부전증, 혈전증 또는 아테롬성 동맥경화증과 같은 심혈관 질환을 치료하고 예방하는데 있어 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
Figure 112001000315655-pct00019
상기식에서,
A1, A2, R1, R2, R3, X 및 n은 본문에서 기술한 바와 같다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 체내 생성을 조절할 수 있고 cGMP 균형 파괴와 관련된 질환을 치료하고 예방하는데 일반적으로 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법, 상기한 질환을 치료하고 예방하기 위한 이의 용도, 상기한 목적의 약제를 제조하기 위한 이의 용도, 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
황 치환된 설포닐아미노카복실산 N-아릴아미드, 가용성 구아닐레이트 사이클라제, 활성화제, 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP), 심혈관 질환

Description

황 치환된 설포닐아미노카복실산 Ｎ-아릴아미드, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 제제{Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, and pharmaceutical preparations comprising them}
본 발명은, 예를 들어 고혈압, 협심증, 심부전증, 혈전증 또는 아테롬성 동맥경화증과 같은 심혈관 질환을 치료하고 예방하는데 있어 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112001000315655-pct00001
상기식에서,
A1, A2, R1, R2, R3, X 및 n은 하기하는 바와 같다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 체내 생성을 조 절할 수 있고 cGMP 균형 파괴와 관련된 질환을 치료하고 예방하는데 일반적으로 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법, 상기한 질환을 치료하고 예방하기 위한 이의 용도, 상기한 목적의 약제를 제조하기 위한 이의 용도, 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
cGMP는 cGMP-의존적인 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 및 이온 채널의 조절을 통해 다수의 상이한 효과를 유발시키는 중요한 세포내 전령이다. 이의 예에는 평활근 이완, 혈소판 활성화 억제, 평활근 세포 증식 억제 및 백혈구 부착 억제가 있다. cGMP는 다수의 세포외 및 세포내 자극에 대한 반응으로서 입자성 및 가용성 구아닐레이트 사이클라제에 의해 생성된다. 입자성 구아닐레이트 사이클라제의 경우, 자극은 펩타이드성 전령, 예를 들어 심방 나트륨이뇨 펩타이드 또는 뇌 나트륨이뇨 펩타이드에 의해 본질적으로 초래된다. 이와 반대로, 세포질의 이종이량체성 헴(heme) 단백질인 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 효소적으로 형성되는 저분자량 인자의 패밀리에 의해 본질적으로 조절된다. 가장 중요한 자극제는 일산화질소(NO) 또는 이와 밀접하게 관련된 종류이다. 일산화탄소 또는 하이드록시 라디칼과 같은 다른 인자의 기능은 여전히 매우 불확실하다. NO가 헴에 결합하여 5-배위의 헴-니트로실 복합체를 형성하는 것은 NO에 의한 활성화의 활성화 작용기작인 것으로서 논의되고 있다. 기저 상태에서 철에 결합되어 있는 히스티딘의 관련된 방출은 효소를 활성 배위로 전환시킨다.
활성 가용성 구아닐레이트 사이클라제는 각각 α 및 β 소단위로 구성된다. 서열, 조직-특이적 분포 및 상이한 발생 단계에서의 발현과 관련하여 서로 상이한 몇개의 소단위 아유형이 기술되어 있다. 아유형 α1 및 β1은 주로 뇌와 폐에서 발현되지만, β2는 특히 간과 신장에서 발견된다. 아유형 α2는 사람의 태아 뇌에 존재하는 것으로 밝혀졌다. α3 및 β3으로 명명되는 소단위는 사람 뇌로부터 분리되었고 α1 및 β1과 상동성을 갖는다. 가장 최근의 연구는 촉매적 도메인내에 삽입체를 포함하는 α2i 소단위가 있다는 것을 확인하였다. 모든 소단위는 촉매적 도메인 영역에서 상당한 상동성이 있다. 당해 효소는 β1-Cys-78 및/또는 β1-His-105를 통해 결합되어 있고 조절 중심의 일부인 헴을 이종이량체당 한 개 포함하는 것으로 추정된다.
병리학적 상태하에, 구아닐레이트 사이클라제 활성화 인자의 형성이 감소되거나, 자유 라디칼의 발생 증가로 인해 이의 분해가 촉진될 수 있다. sGC의 활성화가 감소되면 개별적인 cGMP-매개된 세포내 반응이 약화되어, 예를 들어 혈압 상승, 혈소판 활성화, 또는 증가된 세포 증식 및 세포 부착을 유발시킨다. 그 결과, 내피세포 기능부전 형성, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 안정형 또는 불안정형 협심증, 혈전증, 심근경색증, 졸중 또는 발기부전이 일어난다. sGC의 약리학적 자극은 cGMP 생성을 정상화시키는 가능성을 제공하므로 상기한 장애를 치료하고/하거나 예방할 수 있다.
sGC의 약리학적 자극을 위해, 유기 질산염과 같이 중간체 NO 방출을 기본으로 하는 활성을 갖는 화합물이 지금까지 거의 전적으로 사용되어 왔다. 이러한 치료의 단점은 내성을 발달시키고 활성을 감소시키므로, 높은 용량이 요구된다는 것이다.
NO 방출을 통해 작용하지 않는 다양한 sGC 자극제가 연속 간행물로 베슬리(Vesely)에 의해 기술되었다. 그러나, 대부분이 호르몬, 식물 호르몬, 비타민 또는 천연 화합물(예: 도마뱀 독)인 화합물은 세포 용해물에서 cGMP 형성에 대해 미약한 효과만을 갖는다[참조 문헌: D. L. Vesely, Eur.J.Clin. Invest. 15(1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1224]. 프로토포르피린 Ⅸ에 의해 헴-비함유 구아닐레이트 사이클라제를 자극시키는 것은 이그나로 등에 의해 입증되었다[참조 문헌: Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35]. 페티본 등[참조 문헌: Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307]은 디페닐요오도늄 헥사플루오로포스페이트의 항고혈압 작용을 기술하였으며, 이것이 sGC의 자극에 기여한다고 생각하였다. 유 등[참조 문헌: Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587]에 따르면, 분리된 랫트 대동맥에 대해 이완 작용을 갖는 이소리퀴리티게닌이 또한 sGC를 활성화시킨다. 코 등[참조 문헌: Ko et al., Blood 84 (1994) 4226], 유 등[참조 문헌: Yu et al., Biochem. J. 306 (1995) 787] 및 휴 등[참조 문헌: Wu et al., Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973]은 1-벤질-3-(5-하이드록시메틸-2-푸릴)인다졸의 sGC-자극 활성과 항증식성 작용 및 혈소판 억제 작용을 입증하였다. sGC 자극 활성을 나타내는 피라졸 및 융합된 피라졸은 유럽 특허원 제908456호 및 독일 특허원 제19744027호에 기술되어 있다.
N-아릴 그룹이 티오 치환체를 포함하는 2-설포닐아미노벤조산 N-아릴아미드 시리즈가 문헌에 언급되어 있다. N-아릴 그룹이 쉽게 산화될 수 있는 추가의 치환체 그룹으로서, 예를 들어 서로에 대해 파라 위치에 있는 2개의 하이드록시 그룹을 일반적으로 포함하는 화합물(이 경우에 하이드로퀴논 유도체로서 간주될 수 있다)은 사진 물질 제조용 보조제이다[참조 문헌: Chemical Abstracts 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224 or 126, 257007]. 분리된 구조적 요소가 고려되는 경우, 상기한 공지된 화합물에서 N-아릴 그룹은 화학식 Ⅰ의 R1-S(O)n-A1[여기서, A1는 위치 2 및 5에 하이드록시 그룹(또는 옥시 치환체)을 포함하는 1,4-페닐렌 잔기이고 n은 0이다]에 상응한다. 영국 특허 공보 제876526호(Chemical Abstracts 56, 15432e)는 나방으로부터 양모를 보호하는데 사용될 수 있는 3,5-디클로로-2-메틸설포닐아미노벤조산 N-(5-클로로-2-(4-클로로페닐머캅토)-페닐)-아미드를 기술하고 있다. 영국 특허 공보 제876526에 포함되는 화합물은, 잔기 R3과 함께 그룹 C(=X)-NH- 및 NH-SO2R2를 연결하는 탄소원자를 포함하는 환 A1이 염소 및 브롬 계열의 1 내지 4개의 할로겐원자를 함유하는 벤젠 환이고, R2가 (C1-C4)-알킬이고, X가 산소이고, 그룹 R1-S(O)n-A1-이 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸로 치환되고 또한 메틸 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있는 페닐머캅토페닐 잔기(=페닐티오페닐)이며, 할로겐원자 및 트리플르오로메틸 그룹의 총 수가 2를 초과하는 화학식 Ⅰ의 화합물에 상응한다. 이러한 공지된 2-설포닐아미노벤조산 N-아릴아미드의 약리학적 활성은 기재되어 있지 않다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물이 구아닐레이트 사이클라제를 크게 활성화시키는데 효과적이어서 낮은 cGMP 수준과 연관된 장애를 치료하고 예방하는데 적합한 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
Figure 112001000315655-pct00002
상기식에서,
A1은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CHO, -CO-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C4)-알킬, -S(O)n-페닐 및 -S(O)n-톨릴로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로아릴렌으로부터의 이가 잔기이고,
그룹 C(=X)-NH- 및 NH-SO2R2와 연결된 탄소원자를 포함하는 환 A2는 벤젠 환, 나프탈렌 환, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3-원 내지 7-원 카보사이클, 또는 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 또는 방향족 모노사이클릭 5-원 내지 7-원 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 또는 방향족 바이사이클릭 8-원 내지 10-원 헤테로사이클이고,
R1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C1-C18)-알킬이거나, R1-S(O)n-에서 n이 2인 경우에 R1은 또한 NR5R6일 수 있거나, R1-S(O)n-에서 n이 0인 경우에 R1은 또한 -CN일 수 있고,
R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴, NR5R6 또는 (C1-C10)-알킬이고,
R3은 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 할로겐, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C 1-C7)-알킬, -O-아릴, (C1-C2)-알킬렌디옥시, N02, -CN, NR7R8, -CO-NR7R8 , -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)n-(C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기이고,
R4는 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C 1-C7)-알킬, -O-아릴, -CN, NR7R8, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C 1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고,
R5는 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4 및/또는 아릴로 치환될 수 있는 (C1-C10)- 알킬이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, -CO-NR7R 8, -CO-아릴 또는 -CO-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬 잔기는 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있다)이고,
R5와 독립적으로 R6은 R5에 대해 명시한 의미중 하나를 갖거나, R5 와 R6은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 불소, (C1- C5)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, -(C1-C3)-알킬-O-(C 1-C4)-알킬, 아릴, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C 7)-알킬, (C2-C3)-알킬렌디옥시, NR7R8, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C 1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, CHO, -CO-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C 1-C4)-알킬, -S(O)n-NH2, -S(O)n-NH-(C1-C3)-알킬, -S(O)n-N((C1-C3)-알킬)2, 옥소, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C 4)-알킬 및 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2(이때, 치환체 -(CH 2)m-N((C1-C4)-알킬)2에서, 2개의 알킬 그룹은 단일 결합에 의해 연결된 다음, 이들과 연결된 질소원자와 함께, 질소원자 및 탄소원자 이외에 환 구성원으로 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 포함할 수 있는 5-원 내지 7-원 환을 형성할 수 있다)로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5-원 내지 8-원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환을 형성하고,
R7은 수소, 또는 OH, -O-(C1-C5)-알킬, NH2, -NH-(C1-C 4)-알킬 및 -N((C1-C4)-알킬)2(이때, 치환체 -N((C1-C4)-알킬)2에서, 2개의 알킬 그룹은 단일 결합에 의해 연결된 다음, 이들과 연결된 질소원자와 함께 질소원자 및 탄소원자 이외에 환 구성원으로서 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 포함할 수 있는 5-원 내지 7-원 환을 형성할 수 있다)로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬이고,
R7과 독립적으로 R8은 상기한 R7의 의미 중 하나이거나 -CO-(C1-C 4)-알킬이고,
아릴은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, -O-CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CHO, -CO-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C4)-알킬, -S(O)n-페닐 및 -S(O)n-톨릴로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,
헤테로아릴 및 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 각각 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 바이사이클릭 8-원 내지 10-원 방향족 헤테로사이클 잔기이고,
헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하고 불소, (C1-C5)-알킬, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C 4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, -CN, -CO-NH 2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH 및 -CO-O-(C1-C5)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 5-원 내지 11-원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 잔기이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 2, 3 또는 4이고,
X는 O 또는 NH이거나, X는 단일결합을 통해 그룹 A1에서의 환 탄소원자(이때 환 탄소원자는 그룹 -NH-C(=X)-와 연결된 A1에서의 탄소원자와 직접 인접해있어 그룹 -NH-C(=X)-는 이와 연결된 A1에서의 탄소원자와 함께 축합된 이미다졸 환을 형성한다)에 결합되어 있는 질소원자이고,
단, 그룹 C(=X)-NH- 및 NH-SO2R2와 연결된 탄소원자를 포함하는 환 A2가 3 및 5위치에서 염소로 치환된 벤젠 환인 동시에, R2가 메틸이고, X가 산소이고, R1-S(O)n-A1-이 5-클로로-2-(4-클로로페닐머캅토)-페닐 잔기인 화학식 Ⅰ의 화합물은 제외된다.
R3, R4, R5, 아릴, 헤테로사이클릴, 알킬 등 또는 n 및 m 과 같이, 그룹 또는 치환체가 화학식 Ⅰ의 화합물에서 수개 존재할 수 있는 경우, 이들은 서로 독립적으로 상기한 의미를 가지고 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 이들이, 예를 들어 알콕시 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 아미노 그룹에서의 다른 그룹의 일부이거나 이들이 치환되는 경우에도 적용된다. 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 상기한 잔기들의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸이 있다. 본원에서, 용어 알킬은 또한 불포화 알킬 잔기, 예를 들어 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 알킬 잔기(예: 알케닐 잔기 및 알키닐 잔기)를 명백히 포함한다. 물론 불포화 알킬 그룹은 둘 이상의 탄소원자를 포함한다. 또한 탄소수가 1 내지 정해진 상한치로 다양할 수 있는 구체적인 알킬 그룹은 탄소수가 2 내지 정해진 상한치로 다양할 수 있는 불포화 알킬 그룹도 포함한다. 이러한 잔기의 예에는 비닐 잔기, 1-프로페닐 잔기, 2-프로페닐 잔기(알릴 잔기), 2-부테닐 잔기, 2-메틸-2-프로페닐 잔기, 3-메틸-2-부테닐 잔기, 에티닐 잔기, 2-프로피닐 잔기(프로파르길 잔기), 2-부티닐 잔기 또는 3-부티닐 잔기가 있다. 추가로 용어 알킬은 알킬 그룹내에서 내부 폐환에 의해 사이클릭 시스템이 형성되는 알킬 잔기를 명백히 포함하는데, 즉 용어 알킬은 또한 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 잔기 및 사이클로알킬-알킬 잔기(사이클로알킬로 치환된 알킬)를 포함한다. 물론, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 세개 이상의 탄소원자를 포함한다. 또한 탄소수가 1 내지 정해진 상한치로 다양할 수 있는 구체적인 알킬 그룹은 탄소수가 3 내지 정해진 상한치로 다양할 수 있는 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 및 적절한 사이클로알킬-알킬 그룹을 포함한다. 이러한 사이클로알킬의 예에는, 모두가 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 잔기, 특히 메틸로 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬 잔기의 예에는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이 있다. 또한, 별도로 제시하지 않더라도, 본원에서 용어 알킬은 또한 불포화된 알킬 잔기뿐만 아니라 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 아릴 잔기로 치환되는 알킬 잔기를 명백히 포함한다. 본원에서 용어 알킬은 또한 아릴알킬 잔기, 예를 들어 아릴-(C1-C4)-알킬(예: 벤질 잔기, 페닐에틸 잔기 또는 인다닐 잔기)를 명백히 포함한다. 치환된 알킬 잔기, 예를 들어 아릴알킬-, 하이드록시알킬-(예: -(C1-C3)-알킬-OH) 또는 알콕시알킬(예: -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬)에서, 치환체는 원하는 모든 위치로 존재할 수 있다.
환 A2를 나타내는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-원 내지 7-원 카보사이클은 모노사이클릭 모(母) 시스템인 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄으로부터 유도할 수 있다. 카보사이클이 불포화된 경우, 이는 예를 들어 한개의 이중결합을 포함할 수 있으며, 5-원 환, 6-원 환 또는 7-원 환인 경우, 분리되거나 공액화될 수 있는 2개의 이중결합을 포함할 수 있다. 이중 결합은 그룹 C(=X)-NH- 및 NH-SO2-R2에 대해 어떤 위치로도 존재할 수 있는데, 예를 들어 이중결합은 상기한 2개의 그룹이 연결된 2개의 환 탄소원자 사이에도 존재할 수 있다.
별도로 제시하지 않는 한, 페닐 잔기, 나프틸 잔기 및 헤테로사이클릭 잔기(예: 헤테로아릴 잔기)는 치환되지 않거나, 원하는 모든 위치로 존재할 수 있는 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 별도로 제시하지 않는 한, 상기한 잔기에서, 예를 들어 아릴 그룹의 치환체로서 제시된 치환체들이 존재할 수 있다. 아릴 잔기에 존재할 수 있는 바람직한 치환체 그룹은 치환체 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2-, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CHO, -CO-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C4)-알킬, -S(O)n-페닐 및 -S(O)n-톨릴에 의해 형성된다. 화학식 Ⅰ의 화합물에서 질소 그룹이 치환체로서 존재하는 경우, 총 2개 이하의 질소 그룹만이 분자에 존재할 수 있다. 페닐 잔기, 페녹시 잔기, 벤질 잔기 또는 벤질옥시 잔기가, 예를 들어 아릴 잔기(예: 페닐 잔기) 및/또는 헤테로사이클릭 잔기에서 치환체로서 존재하는 경우, 이러한 치환체중의 벤젠 환은 또한 치환되지 않거나 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기, 예를 들어 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시카보닐, ((C1-C4)-알콕시)카보닐, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-((C1-C4)-알킬)아미노 및 ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노로부터의 잔기로 치환될 수 있다.
일치환된 페닐 잔기에서 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 있을 수 있고, 이치환된 페닐 잔기에서 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 있을 수 있다. 삼치환된 페닐 잔기에서 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 있을 수 있다. 톨릴(=메틸페닐)은 2-톨릴, 3-톨릴 또는 4-톨릴일 수 있다. 나프틸은 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있다. 일치환된 1-나프틸 잔기에서, 치환체는 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에 있을 수 있고, 일치환된 2-나프틸 잔기에서는 1-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에 있을 수 있다.
일가 잔기와 관련하여 상기한 설명뿐만 아니라 하기하는 설명은 또한 이가 잔기인 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로아릴렌에도 상응하게 적용된다. 이가 잔기가 인접한 그룹에 결합되어 있는 자유 결합은 임의의 환 탄소원자에 존재할 수 있다. 페닐렌 잔기의 경우, 이들은 1,2-위치(오르토-페닐렌), 1,3-위치(메타-페닐렌) 또는 1,4-위치(파라-페닐렌)에 존재할 수 있다. 나프틸렌 잔기의 경우, 자유 결합은 1,2-위치(=1,2-나프틸렌 또는 1-2-나프탈린디일) 또는 1,3-위치, 1,4-위치, 1,5-위치, 1,6-위치, 1,7-위치, 1,8-위치, 2,3-위치, 2,6-위치 또는 2,7-위치에 존재할 수 있다. 한개의 헤테로원자를 포함한 5-원 환 방향족 화합물(예: 티오펜 또는 푸란)의 경우, 2개의 자유 결합이 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치 또는 3,4-위치에 존재할 수 있다. 피리딘으로부터 유도된 이가 잔기는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-피리딘디일 잔기일 수 있다. 비대칭 이가 잔기의 경우, 본 발명은 모든 위치의 이성체를 포함하는데, 즉 2,3-피리딘디일 잔기의 경우, 예를 들어 한개의 인접 그룹이 2-위치에 존재하고 다른 인접 그룹이 3-위치에 존재하는 화합물뿐만 아니라 한개의 인접 그룹이 3-위치에 존재하고 다른 인접 그룹이 2-위치에 존재하는 화합물도 포함된다.
헤테로아릴 잔기, 헤테로아릴렌 잔기, 헤테로사이클릴 잔기, 환 A2를 나타내는 헤테로사이클, 및 질소원자와 함께 이 질소원자에 결합된 2개의 그룹에 의해 형성된 환은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 원자를 포함하는 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 특히 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로부터 유도되는 것이 바람직하다. 별도의 언급이 없는 한, 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있는데, 예를 들어 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 이들은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 환은 바람직하게는 5-원 환, 6-원 환 또는 7-원 환이다. 화학식 Ⅰ의 화합물에 존재하는 잔기를 유도할 수 있는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 시스템의 예에는 각각이 포화된 형태(퍼하이드로형) 또는 부분적으로 불포화된 형태(예: 디하이드로형 또는 테트라하이드로형) 또는 최대로 불포화된 형태인 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3-디옥솔, 1,3-옥사졸(=옥사졸), 1,2-옥사졸(=이속사졸), 1,3-티아졸(=티아졸), 1,2-티아졸(=이소티아졸), 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피란, 티오피란, 1,4-디옥신, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,3-옥사제핀, 1,3-티아제핀, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, 1,8-나프티리딘 및 다른 나프티리딘, 프테리딘 또는 페노티아진이 있고, 각 형태는 공지되어 있고 안정하다. 따라서, 적합한 헤테로사이클에는 예를 들어 포화 헤테로사이클 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린이 포함된다. 헤테로사이클릭 그룹의 포화도는 이들의 개별적인 정의에 나타내었다. 불포화 헤테로사이클은, 예를 들어 환 시스템내에 1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 포함할 수 있다. 특히 5-원 환 및 6-원 환은 또한 방향족일 수 있다.
이러한 헤테로사이클로부터 유도된 잔기는 임의의 적합한 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 환 질소원자상에 수소원자 또는 치환체를 가질 수 있는 질소 헤테로사이클(예: 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 등)은 특히 문제의 헤테로사이클릭 잔기가 탄소원자에 결합되는 경우 환 질소원자를 통해 또한 결합될 수 있다. 예를 들어, 티에닐 잔기는 2-티에닐 잔기 또는 3-티에닐 잔기로서 존재할 수 있고, 푸릴 잔기는 2-푸릴 잔기 또는 3-푸릴 잔기로서, 피리딜 잔기는 2-피리딜 잔기, 3-피리딜 잔기 또는 4-피리딜 잔기로서, 피페리디닐 잔기는 1-피페리디닐 잔기(=피페리디노 잔기), 2-피페리디닐 잔기, 3-피페리디닐 잔기 또는 4-피페리디닐 잔기로서, (티오)모르폴리닐 잔기는 2-(티오)모르폴리닐 잔기, 3-(티오)모르폴리닐 잔기 또는 4-(티오)모르폴리닐 잔기(=티오모르폴리노 잔기)로서 존재할 수 있다. 탄소원자를 통해 결합된 1,3-티아졸 또는 이미다졸로부터 유도된 잔기는 2-위치, 4-위치 또는 5-위치를 통해 결합될 수 있다.
별도로 언급하지 않는한, 헤테로사이클릭 그룹은 치환될 수 없거나, 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있다. 헤테로사이클에서의 치환체는 원하는 모든 위치로 존재할 수 있는데, 예를 들어 2-티에닐 잔기 또는 2-푸릴 잔기의 경우, 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치로 존재할 수 있고, 3-티에닐 잔기 또는 3-푸릴 잔기의 경우, 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5위치로 존재할 수 있고, 2-피리딜 잔기의 경우, 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치로 존재할 수 있고, 3-피리딜 잔기의 경우, 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치로 존재할 수 있고, 4-피리딜 잔기의 경우, 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치로 존재할 수 있다. 별도로 언급하지 않는 한, 예를 들어 이러한 치환체들은 그룹 아릴의 정의에서 나타낸 헤테로사이클릭 그룹에서의 치환체로 존재할 수 있고, 포화된 헤테로사이클 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 경우, 추가의 치환체로서 옥소 그룹 및 티옥소 그룹이 또한 존재할 수 있다. 헤테로사이클상의 치환체뿐만 아니라 카보사이클상의 치환체가 또한 환을 형성할 수 있는데, 즉 환 시스템에 추가의 환이 축합되어, 예를 들어 사이클로펜타-축합된, 사이클로헥사-축합된 또는 벤조-축합된 환이 존재할 수 있게 된다. 헤테로사이클의 치환가능한 환 질소원자상의 적합한 치환체는, 특히 예를 들어 치환되지 않은 (C1-C5)-알킬 잔기 및 아릴 치환된 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아실 잔기(예: -CO-(C1-C5)-알킬) 또는 설포닐 잔기(예: -SO2-(C1-C5)-알킬)이다. 적합한 질소 헤테로사이클은 N-옥사이드, 또는 생리학적으로 허용되는 산으로부터 유도된 대이온(counterion)을 함유하는 4급 염으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 피리딜 잔기는 피리딘-N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 불소 또는 염소가 바람직하다.
본 발명을 제한하지 않으면서, 화학식 Ⅰ에서의 A2가 구체적인 정의를 갖는 본 발명의 화합물 그룹의 예를 화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg 및 Ⅰh에서 나타내었다.
Figure 112001000315655-pct00003
Figure 112001000315655-pct00004
Figure 112001000315655-pct00005
Figure 112001000315655-pct00006
Figure 112001000315655-pct00007
Figure 112001000315655-pct00008
Figure 112001000315655-pct00009
Figure 112001000315655-pct00010
화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg 및 Ⅰh에서,
A1, R1, R2, R3, X 및 n은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고,
화학식 Ⅰb에서
k는 1, 2, 3, 4 또는 5이고 특히 3 또는 4이다.
그룹 C(=X)-NH- 및 -NHSO2R2가 연결된 화학식 Ⅰa로 도시한 벤젠 환상에서는, 잔기 R3이 부착될 수 있는 4개의 위치가 존재한다. 이에 따라, 화학식 Ⅰa의 화합물은, R3의 정의에 따라 서로 독립적으로 수소일 수 있거나 수소와는 상이한 의미를 가질 수 있는 4개의 잔기 R3을 함유할 수 있는데, 즉 화학식 Ⅰa의 화합물중에서, 화학식 Ⅰa로 도시한 벤젠 환은 치환되지 않거나, 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 할로겐, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NO2, -CN, NR7R8, -CO-NR7R8, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)n-(C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알킬로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 이러한 설명은 또한 화학식 Ⅰb 내지 Ⅰh의 화합물에도 적용된다.
X가, 그룹 -NH-C(=X)-가 연결된 A1의 탄소원자에 환 탄소원자가 직접 인접해있어 이와 연결된 A1의 탄소원자와 함께 그룹 -NH-C(=X)-가 축합된 이미다졸 환을 형성하는, 단일 결합을 통해 그룹 A1에서의 환 탄소원자에 결합되어 있는 질소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰi로 나타낸다.
Figure 112001000315655-pct00011
상기식에서,
A2, R1, R2, R3 및 n은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.
X를 나타내는 질소원자에 결합을 형성함으로써 그룹 A1으로부터 생성되고 축합된 이미다졸 환의 질소 원자를 함유하는, 화학식 Ⅰi에 도시된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A3은 벤젠 환, 나프탈렌 환 또는 헤테로방향족 환이고, 이때 A1과 관련하여 상기한 설명은 이들 환에 대해서 상응하게 적용된다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 입체이성체형을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위일 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성체, 및 모든 비율의 둘 이상의 입체이성체의 혼합물(예: 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물)을 포함한다. 따라서, 좌선성 대장체 및 우선성 대장체 두가지의 에난티오머적으로 순수한 형태의 에난티오머, 라세미체 형태의 에난티오머 및 모든 비율의 두개의 에난티오머의 혼합물 형태인 에난티오머가 본 발명에 포함된다. 시스/트랜스 이성체화의 경우, 본 발명에는 시스형 및 트랜스형뿐만 아니라 모든 비율의 이들 형태의 혼합물이 포함된다. 개별적인 입체이성체의 제조는, 경우에 따라 통상적인 방법(예: 크로마토그래피 또는 결정화)에 의한 혼합물의 분리, 입체화학적으로 균일한 합성용 출발 물질의 사용 또는 입체선택적 합성에 의해 수행할 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성체를 분리하기 전에 수행할 수 있다. 입체이성체 혼합물의 분리는 화학식 Ⅰ의 화합물의 단계나 합성 동안의 중간체 단계에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 모든 호변이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 하나 이상의 산성 그룹 또는 염기성 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 생리학적으로 또는 독성적으로 허용되는 상응하는 염, 특히 약제학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 이에 따라, 산성 그룹을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 이들 그룹상에 존재할 수 있고, 본 발명에 따라 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 또는 암모니아 또는 유기 아민(예: 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산)과의 염이 있다. 염기성 그룹, 즉 양자화될 수 있는 그룹을 하나 이상 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 존재할 수 있고, 본 발명에 따라 무기 또는 유기산(예: 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등)과의 산 부가염의 형태로서 사용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 분자내에 산성 그룹 및 염기성 그룹을 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 언급한 염 형태 이외에 또한 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)도 포함한다. 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 용매 또는 분산제중에서 유기산 또는 무기산 또는 염기를 혼합하거나 다른 염으로부터 음이온 또는 양이온을 교환함으로써 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 생리학적 적합성이 낮아 약제에 직접 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 생리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 용매화물(예: 수화물, 또는 알콜과의 부가물) 및 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 유도체(예: 에스테르, 아미드, 프로드럭 및 활성 대사물)을 포함한다.
A1은 바람직하게는 페닐렌 잔기, 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴렌 잔기이고, 보다 바람직하게는 페닐렌이며, 이러한 모든 잔기는 치환되지 않거나 상기한 바와 같이 치환될 수 있다. 그룹 A1이 치환되는 경우, 즉 그룹 A1이 그룹 R1 -S(O)n 이외에 하나 이상의 추가 치환체를 함유하는 경우, 이는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 상기한 치환체로 치환되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, A1을 나타내는 페닐렌 잔기는 치환되지 않는데, 즉 그룹 R1-S(O)n 및 C(=X)-NH 이외에 이는 4개의 수소원자를 함유한다. 그룹 C(=X)-NH가 연결된 탄소원자에 직접 인접하지 않은, A1에서의 탄소원자에 그룹 R1-S(O)n이 결합하는 것이 바람직하다. A1이 페닐렌인 경우, 그룹 R1-S(O)n은 그룹 C(=X)-NH가 연결된 탄소원자에 대해 메타 위치 또는 파라 위치에 위치하는 것이 특히 바람직하고, 파라 위치에 위치하는 것이 보다 더욱 바람직하다.
그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-가 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2는 바람직하게는 방향족 환이고, 보다 바람직하게는 벤젠 환 또는 티오펜 환이고, 특히 바람직하게는 벤젠 환이며, 이러한 모든 환은 치환되지 않거나 수소가 아닌 하나 이상의 잔기 R3으로 치환될 수 있다.
R1은 바람직하게는 (C1-C7)-알킬, NR5R6 또는 아릴이고, 보다 바람직하게는 NR5R6, 페닐, 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 특히 바람직하게는 NR5R 6이며, 이러한 모든 잔기는 치환되지 않거나 상기한 바와 같이 치환될 수 있으며, 그룹 R1-S(O)n-에서 n이 2인 경우, R1은 NR5R6일 수 있다.
R2는 바람직하게는 아릴이고, 보다 바람직하게는 페닐, 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 특히 바람직하게는 페닐, 또는 N, O 및 S로부터의 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 잔기로, 예를 들어 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜이고, 특히 페닐 또는 2-티에닐이며, 이러한 모든 잔기는 치환되지 않거나 상기한 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직하게는, R2를 나타내는 아릴 잔기는 치환된다. R2를 나타내는 아릴 잔기가 치환되는 경우, 이는 1개, 2개 또는 3개, 특히 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 것이 바람직하다. R2를 나타내는 아릴 잔기에서의 치환체는 바람직하게는 할로겐, CF3, -O-CF3, NO2, -CN, (C1-C4)-알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬로부터의 치환체, 보다 바람직하게는 F, Cl, Br, CF3, -O-CF3, NO2, -CN, CH3 및 -OCH3로부터의 치환체이다. 특히 바람직하게는, R2를 나타내는 치환된 아릴 잔기는 Cl, 예를 들어 1개 또는 2개, 특히 1개의 염소원자로 치환된다.
A2를 나타내는 환은 치환되지 않거나 상기한 바와 같이 치환될 수 있다. 이들이 치환되지 않는 경우, 이들은 단지 수소인 R3만을 함유한다. 이들이 치환되는 경우, 이들은 수소가 아닌 하나 이상의 잔기 R3을 함유한다. 수소가 아닌 잔기 R3을 함유하지 않는 치환체 위치는 수소원자를 함유한다. 환 A2가 수소가 아닌 하나 이상의 잔기 R3을 함유하는 경우, 이는 바람직하게는 1개 또는 2개의 잔기 R3, 특히 1개의 잔기 R3을 함유한다. 수소가 아닌 잔기 R3은, 그룹 C(=X)-NH 및 R2-SO 2-NH에 직접 인접하지 않은 환 A2의 위치에 위치하는 것이 바람직하다. A2가 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클인 경우, 수소가 아닌 잔기 R3은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, 특히 메틸이다. A2가 방향족 환, 특히 A2가 벤젠 환인 경우, 수소가 아닌 잔기 R3은 바람직하게는 (C1-C3)-알킬, 할로겐, (C1-C3 )-알콕시 또는 CF3이고, 보다 바람직하게는 메틸, 염소 또는 메톡시이다. A2가 방향족 환, 특히 벤젠 환인 경우, 환이 치환체로서 1개의 염소원자 또는 2개의 메톡시 그룹을 함유하는 것이 특히 매우 바람직한데, 즉 염소인 1개의 잔기 R3이 존재하거나 메톡시인 2개의 잔기 R3이 존재하고 벤젠 환상의 다른 위치는 수소원자를 함유하는 것이 특히 매우 바람직하다. A2가 벤젠 환인 경우, 수소가 아닌 잔기 R3은 (1-위치에서의 그룹 C(=X)-NH 및 2-위치에서의 그룹 R2-SO2-NH에 비해) 위치 4 및/또는 5에 위치하는 것이 바람직하다.
그룹이 하나 이상의 잔기 R4로 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 특히 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환된다. R4는 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 디-((C1-C4)-알킬)아미노 또는 헤테로아릴이다.
R5 및 R6은 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, (C1-C9)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬-, 또는 5-원 또는 6-원 아릴이거나, R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, 5-원 또는 6-원 아릴, 카바모일, 하이드록시 및 옥소로부터의 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클을 형성한다. R5 및 R6이 이들 잔기를 운반하는 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, 5-원 또는 6-원 아릴, 카바모일, 하이드록시 및 옥소, 특히 (C1-C3)-알킬(예: 메틸)로부터의 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환될 수 있는 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하는 것이 특히 바람직하다. 그룹 R5 및 R6과 함께 이들 잔기와 연결된 질소원자로부터 형성되는 헤테로사이클은 포화되는 것이 바람직하다.
특히 바람직하게는, R5 및 R6과 함께 이들 잔기와 연결된 질소원자로부터 형성되는 헤테로사이클은 모르폴린, 티오모르폴린, 1,1-디옥소-티오모르폴린, 1-옥소-티오모르폴린, 디알킬모르폴린(예: 디메틸모르폴린), 2,6-디메틸모르폴린, 시스-2,6-디메틸모르폴린, 3,5-디메틸모르폴린, 시스-3,5-디메틸모르폴린, 1-(피리미딘-2-일)-피페라진, 피페리딘-4-카복스아미드, 1-(2-하이드록시에틸)-피페라진, 1-메틸피페라진, 1-에틸피페라진, 1-아릴피페라진, 에틸 피페라진-1-카복실레이트, 피페리딘, 2-메틸피페리딘, 2,6-디메틸피페리딘, 시스-2,6-디메틸피페리딘, 3,5-디메틸피페리딘, 시스-3,5-디메틸피페리딘, 4-하이드록시피페리딘, 4-옥소피페리딘 또는 이의 케탈(예: 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸), 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피리미딘, 1-메틸호모피페라진, 티아졸리딘, 피롤린, 피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌로부터 유도되는데, 이러한 환은 환 질소원자를 통해 결합되어 있거나, 피페라진 유도체의 경우 치환되지 않은 환 질소원자를 통해 결합되어 있다. 보다 특히 바람직하게는, R5 및 R6과 함께 이들 잔기와 연결된 질소원자로부터 형성되는 헤테로사이클은 모르폴린, 티오모르폴린, 1,1-디옥소-티오모르폴린, 1-옥소-티오모르폴린, 2,6-디메틸모르폴린, 시스-2,6-디메틸모르폴린, 3,5-디메틸모르폴린, 시스-3,5-디메틸모르폴린, 1-(피리미딘-2-일)-피페라진, 피페리딘-4-카복스아미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 보다 바람직하게는 모르폴린, 2,6-디메틸모르폴린 또는 시스-2,6-디메틸모르폴린, 특히 모르폴린 또는 시스-2,6-디메틸모르폴린으로부터 유도되는데, 이러한 환은 환 질소원자를 통해 결합되어 있거나, 피페라진 유도체의 경우 치환되지 않은 환 질소원자를 통해 결합되어 있다.
R7은 바람직하게는 수소, (C1-C3)-알킬, ((C1-C4)-알킬) 2N-(C1-C3)-알킬- 또는 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬-이다.
R8은 바람직하게는 수소, (C1-C3)-알킬 또는 아세틸이다.
아릴은 바람직하게는 페닐 또는 헤테로아릴, 특히 페닐, 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 별도로 언급하지 않는한, 아릴 잔기상의 바람직한 치환체는 할로겐, CF3, (C1-C3)-알킬, 시아노, 니트로 및 (C1-C3 )-알킬옥시, 보다 바람직한 치환체는 CF3, 염소, 메틸 및 메톡시이다.
헤테로아릴 및 헤테로아릴렌은 바람직하게는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클의 잔기, 특히 헤테로방향족 화합물인 티오펜, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 및 테트라졸로부터 유도된 잔기이다.
헤테로사이클릴은 바람직하게는 포화 헤테로사이클로부터 유도된 잔기이고, 보다 바람직하게는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클릭 잔기, 특히 피롤리딘, 피페리딘, N-알킬피페라진, 모르폴린, 디알킬모르폴린, 티오모르폴린 또는 테트라하이드로푸란으로부터 유도된 잔기이다. 또한, 잔기 R5 및 R6과 함께 이들과 연결된 질소원자에 의해 형성되는 바람직한 헤테로사이클에 대한 상기한 설명은 또한 환 질소원자를 통해 결합되어 있는 헤테로사이클릴 잔기에도 상응하게 적용된다.
그룹 S(O)n이 질소원자에 결합되는 경우, 이의 n은 바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 2이다. 그룹 R1-S(O)n에서 n은 바람직하게는 0 또는 2, 특히 바람직하게는 2이다.
X는 O, 또는 환 탄소원자가 그룹 -NH-C(=X)-와 연결된 A1의 탄소원자에 직접 인접해있어 이와 연결된 A1의 탄소원자와 그룹 -NH-C(=X)-가 함께 축합된 이미다졸 환을 형성하는, 단일 결합을 통해 그룹 A1에서의 환 탄소원자에 결합되어 있는 질소원자이다. 특히 바람직하게 X는 O이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은, 이에 포함된 하나 이상의 잔기가 바람직한 의미를 갖고 바람직한 치환체 정의의 모든 조합이 본 발명에 포함되는 화합물이다. 또한 모든 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해서, 본 발명은 모든 입체이성체형 및 모든 비율의 이의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 화합물 그룹은 또한, 예를 들어 하나 이상의 잔기가 바람직한 의미를 갖는, 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg 및 Ⅰh의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
특히 바람직한 화합물의 그룹은, 예를 들어
A1이 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3, -O-(C1 -C4)-알킬 및 -CN으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고,
그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2가 방향족 환이고,
R1이 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 (C1-C7 )-알킬, 또는 아릴이거나 그룹 R1-S(O)n-에서 n이 2인 경우에 또한 NR5R6 이고,
R2가 아릴이고,
R3이 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 할로겐, CF3, OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C 1-C4)-알킬, -O-아릴, NO2, -CN, NR7R8, -CO-NR7R8, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4 )-알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)n-(C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기이고,
R4가 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C 1-C7)-알킬, -O-아릴, -CN, NR7R8, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C 1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고,
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, (C1-C9)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬- 또는 아릴이거나, R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로 원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, 아릴, 카바모일, 하이드록시 및 옥소로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R7이 수소, (C1-C3)-알킬, ((C1-C4)-알킬)2 N-(C1-C3)-알킬- 또는 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬-이고,
R8이 수소, (C1-C3)-알킬 또는 아세틸이고,
아릴이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-CO-(C1-C4)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-OH 및 -CO-O-(C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐 또는 헤테로아릴이고,
헤테로아릴 및 헤테로아릴렌이 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 잔기이고,
헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 불소, (C1-C4)-알킬, OH, -O-(C1-C4)-알킬, NH2, -CN, -CO-NH2, -CO-OH 및 -CO-O-(C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클 잔기이고,
n이 0, 1 또는 2이며,
X가 산소인, 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 의해 형성된다.
보다 특히 바람직한 화합물의 그룹은, 예를 들어
A1이 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3, -O-(C1 -C4)-알킬 및 -CN으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐렌이고,
그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2가 벤젠 환이고,
R1이 NR5R6이고,
R2가 아릴이고,
R3이 수소, 할로겐, CF3, -O-(C1-C4)-알킬, -CN 및 (C1 -C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기이고,
R5 및 R6이 R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, 아릴, 카바모일, 하이드록시 및 옥소로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기로 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고,
아릴이 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-알킬, -NH-CO-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐 또는 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 페닐, 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고,
n이 2이며,
X가 산소인, 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 의해 형성된다.
보다 특히 바람직한 화합물의 그룹은, 예를 들어
A1이 치환되지 않은 이가 페닐렌 잔기이고,
그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2가 벤젠 환이고,
R1이 NR5R6이고,
R2가 아릴이고,
R3이 수소, 할로겐, -O-(C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기이고,
R5 및 R6이 R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소 원자 이외에 N, O 및 S로부터의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 아릴, 옥소 및 카바모일로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기로 치환될 수 있는 포화된 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
아릴이 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 -O-(C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 페닐, 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고,
n이 2이며,
X가 산소인, 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 의해 형성된다.
보다 더욱 바람직한 화합물의 그룹은, 예를 들어
A1이 치환되지 않은 이가 1,4-페닐렌 잔기이고,
잔기 R3과 함께, 그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2가 염소 및 메톡시로부터의 1개 또는 2개의 치환체를 함유하는 벤젠 환이고,
R1이 NR5R6이고,
R2가 1개 또는 2개의 염소원자로 치환되는, 페닐 또는 티에닐이고,
R5 및 R6이 R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 메틸 잔기로 치환되는 포화된 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
n이 2이며,
X가 산소인, 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 의해 형성된다.
본 발명은 또한 하기에서 기술되며 본 발명의 화합물을 수득할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물에 제조방법에 관한 것이다. 반응식 1에 따라서, 본 발명의 화합물은 물, 피리딘 또는 에테르와 같은 용매중 염기의 존재하에, 예를 들어 화학식 Ⅱ의 아미노카복실산을 화학식 R2-SO2-Cl의 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물과 먼저 반응시켜 수득할 수 있다. 적함한 염기는 무기 염기(예: 탄산나트륨) 또는 유기 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)이다. 이어서, 수득된 화학식 Ⅲ의 설포닐아미노카복실산을 불활성 용매의 존재하에, 예를 들어 염소화제(예: 오염화인, 옥시염화인 또는 염화티오닐)와 반응시킴으로써 활성화시켜 화학식 Ⅳ의 산 클로라이드를 수득한 다음, 이를 아릴아민과 반응시킨다. 그러나, 화학식 Ⅲ의 화합물중 카복실산 그룹의 활성화는 상이한 방법으로도 수행할 수 있는데, 예를 들어 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 펩타이드 화학에서의 수많은 아미드 결합 형성방법중 하나, 예를 들어 혼합 무수물 또는 활성화된 에스테르로 전환시키거나 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 사용하여 수행할 수 있다.
활성화된 설포닐아미노카복실산과 아릴아민과의 반응은 불활성 보조 염기(예: 3급 아민 또는 피리딘)의 존재 또는 부재하에 불활성 용매(예: 피리딘, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔)중에서 수행하는 것이 바람직하다. 활성화된 카복실산과 반응에 사용되는 아릴아민이 목적하는 치환체 R1-S(O)n을 이미 포함하는 경우, 반응은 화학식 Ⅰ의 최종 화합물을 바로 제공한다. 그룹 R1-S(O)n에서 n이 1 또는 2인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 활성화된 카복실산을 화학식 R1-S-A1-NH2의 머캅토 치환된 아릴아민과 반응시킨 다음, 표준 조건하에 예를 들어 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 아세톤)중에서 퍼옥사이드(예: 과산화수소) 또는 과산(예: 3-클로로퍼벤조산 또는 모노퍼옥시프탈산)을 사용하여 화학식 Ⅴ의 화합물중 머캅토 그룹을 산화시킴으로써 또한 수득할 수 있다. 활성화된 카복실산을 화학식 A1-NH2의 아릴아민과 먼저 반응시킬 수도 있다. 이어서, 수득된 화학식 Ⅵ의 반응 생성물을 표준 조건하에 클로로설폰화시킨 다음, 예를 들어 임의로 보조 염기의 존재하에 물질 또는 용매(예: N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 에테르)중에서 적합한 아민과 반응시킴으로써 표준 조건하에 클로로설포닐 그룹을 그룹 R1-SO2로 전환시킬 수 있다. 유사한 방법으로, 활성화된 카복실산을 화학식 F-SO2-A1-NH2의 플루오로설포닐아릴아민과 반응시키고, 이로써 수득된 화학식 Ⅶ의 플루오로설포닐 중간체를 표준 조건하에 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112001000315655-pct00012
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 활성화된 설포닐아미노카복실산, 예를 들어 반응식 1에 나타낸 화학식 Ⅳ의 산 클로라이드를, 황원자상에서 치환되지 않은 화학식 H2N-A1-SH의 머캅토아릴아민과 반응시켜 또한 수득할 수 있다. 친핵성 치환 반응에서, 수득된 화학식 Ⅷ의 생성물은 후속적으로 표준 조건하에 알킬 할로게나이드 또는 아릴 할로게나이드, 또는 다른 반응성 화합물을 사용하여 황원자상에서 알킬화 또는 아릴화시킬 수 있고, 경우에 따라 황원자상에서 산화시켜, 화학식 Ⅴ의 화합물에 관해 위에서 설명한 설폭사이드 또는 설폰을 수득할 수 있다(반응식 2를 참조한다).
Figure 112001000315655-pct00013
화학식 Ⅰ의 화합물은, 상기한 공정과 유사하게, 예를 들어 화학식 Ⅸ의 적절하게 치환된 니트로카복실산을 화학식 Ⅹ의 각각의 산 클로라이드로 전환시키거나 다른 공정을 수행하여 먼저 활성화시킨 다음, 이를 화학식 R1-S(O)n-A1-NH2의 치환된 아릴아민과 반응시킴으로써 또한 수득할 수 있다(반응식 3을 참조한다). 여기서, 또한 화학식 F-SO2-A1-NH2의 아릴아민 플루오로설포닐아릴아민을 사용할 수 있으므로, 수득된 화학식 ⅩⅠ의 N-(플루오로설포닐아릴)-카복스아미드에서, 플루오로설포닐 그룹을 표준 조건하에 예를 들어 화학식 NHR5R6의 아민을 사용하여 본 발명에 따른 그룹 R2-SO2로 전환시킬 수 있다.
Figure 112001000315655-pct00014
이어서, 수득된 화학식 ⅩⅡ의 니트로 중간체에서 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키기 전에, 환 A2상의 니트로 그룹의 활성화를 수행할 수 있고, 적합한 잔기 R3(예: 할로겐원자)을 친핵체(예: 아민)와 반응시켜 다른 잔기 R3으로 치환할 수 있다. 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키는 것은, 예를 들어 귀금속 촉매의 존재하에 또는 바람직하게는 라니(Raney) 니켈의 존재하에 용매(예: 에탄올, 빙초산 또는 염화수소의 에탄올성 용액)중에서 촉매적 수소화에 의해 수행하거나, 산의 존재하에 염기 금속(예: 아연, 주석 또는 철)을 사용하여 환원시킴으로써 수행할 수 있다. 또한 환원은, 예를 들어 염화주석(Ⅱ)을 사용하거나, 바람직하게는 용매로서 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물중 아이티온산 나트륨(sodium dithionite)과 반응시켜 수행할 수 있다. 활성화 설폰산 유도체를 사용하여 화학식 ⅩⅢ의 환원 생성물중 아미노 그룹을 설포닐화시키는 것은, 예를 들어 피리딘중 설폰산 클로라이드를 사용하여 상기한 반응과 유사하게 수행할 수 있고, 최종적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
X가 그룹 -NH-C(=X)-가 연결된 A1의 탄소원자에 환 탄소원자가 직접 인접해있는 그룹 A1에서의 환 탄소원자에 단일결합을 통해 결합되어 있는 질소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉 화학식 Ⅰi의 벤즈이미다졸 유도체는, 반응식 1에 따라 상기한 바와 같이 수득한 활성화 설포닐아미노카복실산 유도체, 예를 들어 화학식 Ⅳ의 카복실산 클로라이드(또는 반응식 3과 유사하게, 니트로카복실산 유도체)를 탈수제(예: 염화티오닐 또는 오염화인)의 존재하에 1,2-디아미노아렌과 반응시킴으로써 수득할 수 있다(반응식 4를 참조한다). 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예를 들어 탄화수소(예: 톨루엔 또는 크실렌)중에서 수행한다. 1,2-디아미노아렌은 이미 최종 그룹 R1-S(O)n이나 이의 전구체 그룹(예: 그룹 R1-S)를 포함할 수 있다. 후속적인 단계, 예를 들어 황원자상에서의 반응은 상기한 바와 같이 수행할 수 있다. 즉, 치환되지 않은 1,2-디아미노아렌을 사용할 수 있고, 수득한 화학식 ⅩⅣ의 생성물을, 예를 들어 클로로황산을 사용하여 클로로설폰화시킬 수 있고, 수득한 염화설포닐을, 예를 들어 적합한 아민과 반응시킴으로써 그룹 R1-SO2를 포함하는 최종 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112001000315655-pct00015
화학식 Ⅰ의 화합물을 합성하기 위한 모든 반응은 자체가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 문헌[참조 문헌: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기술되어 있는 공정에 따라 또는 이와 유사하게 표준 조건하에 수행할 수 있다. 각 경우의 환경에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물을 합성하는 동안에 부반응을 피하기 위해, 보호 그룹을 도입하여 일시적으로 작용 그룹을 차단하고 합성 과정의 추후 단계에서 이를 탈보호시키거나, 또는 전구체 그룹 형태로 작용 그룹을 도입한 후 이를 추후 반응 단계에서 목적하는 작용 그룹으로 전환시키는 것이 필요하거나 유리할 수 있다. 각 경우에서 적합한 이러한 합성 방법, 및 보호 그룹 및 전구체 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 경우에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상적인 정제 공정, 예를 들어 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물은 시중으로부터 입수하거나, 문헌 공정에 따라 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 활성화를 통해 cGMP 농도를 증가시키므로, 낮은 또는 감소된 cGMP 수준과 연관된 장애 또는 낮은 또는 감소된 cGMP에 의해 발생되는 장애, 또는 치료 또는 예방을 위해 현존하는 cGMP 수준을 증가시킬 필요가 있는 장애를 치료하고 예방하는데 있어 유용한 약제이다. 화학식 Ⅰ의 화합물에 의한 sGC의 활성화는, 예를 들어 하기하는 활성 검정으로 조사할 수 있다.
낮은 cGMP 수준과 관련되어 있거나, cGMP 수준을 증가시키는 것이 요구되고 치료 및 예방을 위해 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용할 수 있는 장애 및 병리학적 상태에는, 예를 들어 심혈관 질환(예: 내피세포 기능부전, 확장기 기능부전, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색증, 졸중, 심부전증), 폐 긴장항진, 발기부전, 천식성 기관지염, 만성 신부전 및 당뇨병이 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 간경화 치료와 또한 제한된 기억력 또는 학습력을 개선시키는데 추가로 사용할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 각각의 혼합물로 또는 약제학적 제제의 형태로 그 자체를 약제로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 주제는 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화시키고 교란된 cGMP 균형을 정상화시키기 위한 이의 용도, 특히 상기한 증후군을 치료 및 예방하기 위한 이의 용도뿐만 아니라 이러한 목적의 약제를 제조하기 위한 이의 용도이다. 또한, 본 발명의 주제는 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 통상의 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)이다. 본 발명의 주제는 또한 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제로서, 자체가 이미 공지되어 있으며 자체가 본 발명의 목적인 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 중에서 권리불청구(disclaimer)에 의해 배제된 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 약리학적 효과 및 용도와 관련하여 상기한 모든 설명 및 하기하는 모든 설명은, 동시에, 그룹 C(=X)-NH- 및 NH-SO2-R2가 연결된 탄소원자를 포함하는 환 A2가 3-위치 및 5-위치에서 염소로 치환된 벤젠 환이고, R2가 메틸이고, X가 산소이고, R1-S(O)n-A1-이 5-클로로-2-(4-클로로페닐머캅토)-페닐 잔기인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에도 또한 적용된다. 따라서, 본 발명의 주제는, 예를 들어 약제로서 사용하기 위한 상기한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 활성 성분으로서 상기한 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 통상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제제, 및 상기한 증후군의 치료 또는 예방에 있어 상기한 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도뿐만 아니라 상기한 목적의 제제를 제조하기 위한 이의 용도이다.
본 발명에 따르는 약제는, 예를 들어 환제, 정제, 에나멜 정제, 당의정, 입제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수용액, 알콜성 용액 또는 오일성 용액, 시럽제, 에멀젼 또는 현탁제의 형태로 경구적으로 투여하거나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내로 투여할 수 있다. 또한 비경구적으로, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내로 주사 또는 주입용 용액의 형태로 투여할 수 있다. 다른 적합한 투여형으로는, 예를 들어 연고제, 팅크제, 분무제 또는 경피 치료 시스템 형태의 경피 또는 국소 투여, 비강 분무형 또는 에어로졸 혼합물 형태의 흡입 투여, 또는 예를 들어 미세캡슐, 이식물(implant) 또는 로드(rod) 등이 있다. 바람직한 투여형은, 예를 들어 치료될 질환 또는 이의 중증도에 따라 좌우된다.
약제학적 제제중 화학식 Ⅰ의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 양은 일반적으로 투약량당 0.2 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 200㎎이지만, 약제학적 제제 유형에 따라 이보다 더 높을 수도 있다. 약제학적 제제는 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.5 내지 90중량% 함유한다. 약제학적 제제는 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이를 위해, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체의 약제학적 담체 물질 및/또는 첨가제(또는 보조 물질)와 함께, 경우에 따라 치료 또는 예방 작용을 갖는 다른 약제학적 활성 화합물과 혼합되어 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용할 수 있는 적합한 투여형 또는 투약형으로 형성될 수 있다.
환제, 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해서는, 예를 들어 락토스, 전분(예: 옥수수 전분) 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 담체에는, 예를 들어 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이 있다. 용액(예: 주사용 용액), 에멀젼 또는 시럽을 제조하는데 적합한 담체에는, 예를 들어 물, 생리학적 염화나트륨 용액, 알콜(예: 에탄올, 글리세룰, 폴리올), 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 식물성유 등이 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 동결건조시킬 수 있고, 수득한 동결건조물은 예를 들어 주사 또는 주입용 제제를 제조하는데 사용할 수 있다. 미세캡슐, 이식 또는 로드용으로 적합한 담체에는, 예를 들어 글리콜산 및 락트산의 공중합체가 있다.
활성 화합물 및 담체 이외에, 약제학적 제제는 또한 통상의 첨가제, 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 향기제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포(depot) 효과를 수득하기 위한 제제, 삼투압을 변화시키는 염, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다.
투여될 화학식 Ⅰ의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용량은 개개의 경우에 의존적이며, 최적의 효과를 수득하기 위해서는 통상적으로 개개의 환경에 맞도록 조절된다. 따라서, 이는 치료될 장애의 특성 및 중증도, 치료될 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적인 반응도, 사용된 화합물의 효능 및 작용 기간, 치료가 단기적 또는 장기적인지 또는 예방인지의 여부, 또는 화학식 Ⅰ의 화합물 이외에 다른 활성 화합물을 투여하는지에 따라 좌우된다. 일반적으로, 목적하는 결과를 수득하기 위해서는, 체중이 약 75㎏인 성인에게 약 0.01 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏, 특히 0.3 내지 5㎎/㎏(각 경우는 체중 ㎏당 ㎎)의 1일 용량을 투여하는 것이 적절하다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여할 수 있거나, 보다 다량을 투여하는 경우에는, 수회, 예를 들어 2회, 3회 또는 4회의 나누어진 용량으로 투여할 수 있다. 몇몇 경우에서, 개별적인 반응에 따라 주어진 1일 용량보다 더 많이 또는 더 적게 주어진 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 주로 효소의 헴 결합 포켓에 결합함으로써 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화시킨다. 이러한 특성 때문에, 의학 및 수의학에서 약제학적 활성 화합물로서 사용하는 것 외에도, 화학식 Ⅰ의 화합물을 구아닐레이트 사이클라제에 대한 이의 효과가 의도된 과학적 수단 또는 생화학적 조사용 보조 수단으로서도 사용할 수 있고, 예를 들어 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단시 진단용으로도 사용할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염은 이미 상기한 바와 같이, 다른 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수도 있다.
하기하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이를 제조하기 위한 중간체의 예는 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 설명할 것이다.
실시예 1
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조산
탄산나트륨 33.71g(0.32mol)을 물 250㎖에 용해시키고 60℃로 가온하였다. 2-아미노-4,5-디메톡시-벤조산 25.00g(0.13mol)을 이 용액에 도입하고, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 용액 29.55g(0.14mol)을 15분에 걸쳐 나누어서 이 용액에 가하였다. 이를 냉각시킨 후, 혼합물은 흡입 여과시키고, 잔사는 1% 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고 용액을 여과시키고, 1N 염산을 가하여 생성물을 침전시켰다. 융점이(mp)이 212 내지 214℃인 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조산 25.90g(55%)를 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 2: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조산: 융점: 210℃.
실시예 3: 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-벤조산.
실시예 5: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-사이클로펜탄카복실산: 융점: 147℃.
실시예 6: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-벤조산: 융점: 201℃.
실시예 7: 3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-티오펜-2-카복실산: 융점: 180℃.
실시예 8: 3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-피라졸-4-카복실산: 오일.
실시예 9: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-피리딘-3-카복실산: 융점: 분해 > 360℃.
실시예 10
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일 클로라이드
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조산 25.90g(0.07mol)을 톨루엔 75㎖와 혼합하고 오염화인 17.30g(0.08mol)을 가하고 혼합물을 40 내지 45℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 이의 용적을 절반으로 농축시키고, 침전된 생성물을 흡입 여과시키고 소량의 톨루엔으로 세척하였다. 융점이 175 내지 177℃인 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일 클로라이드 25.30g(93%)을 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 11: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일 클로라이드: 융점: 127℃.
실시예 12: 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일 클로라이드: 융점: 117℃.
실시예 13: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-사이클로펜탄카복실산 클로라이드: 융점: 107℃.
실시예 14: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-벤조일 클로라이드: 융점: 114℃.
실시예 15: 3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-티오펜-2-카복실산 클로라이드: 융점: 122℃.
실시예 16: 3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-피라졸-4-카복실산 클로라이드: 융점: 260℃(분해).
실시예 17: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-피리딘-3-카복실산 클로라이드.
실시예 18
4-((2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일 클로라이드 10.00g(25.6mmol)을 톨루엔 300㎖와 혼합하고, 4-아미노벤젠설포닐 플루오라이드 4.49g(25.6mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 침전된 고체를 흡입 여과시키고 톨루엔으로 세척하였다. 융점이 216 내지 219℃인 표제 화합물 11.71g(87%)을 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 19: 4-((5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 242℃.
실시예 20: N-(4-아미노설포닐-페닐)-5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 260℃.
실시예 21: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-((4-(4-니트로-페닐)-머캅토)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 255℃.
실시예 22: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(페닐머캅토)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 169℃.
실시예 23: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-메틸머캅토-페닐)-벤즈아미드: 융점: 220℃.
실시예 24: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-벤즈아미드: 융점: 251℃.
실시예 25: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(3-디에틸아미노-2-하이드록시프로필-머캅토)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 102℃.
실시예 26: 4-((5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 232℃.
실시예 27: 4-(2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-사이클로펜탄카보닐아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 211℃.
실시예 28: 4-((2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 224℃.
실시예 29: 4-((3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-티오펜-2-카보닐)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 255℃.
실시예 30: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-머캅토-페닐)-벤즈아미드: 융점: 202℃.
실시예 31: 4-((3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-피라졸-4-카보닐)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 251℃.
실시예 32: 3-((5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 224℃.
실시예 33: 4-(2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-피리딘-3-카보닐)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 263-265℃.
실시예 34: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-메틸-5-(티오모르폴린-4-설포닐)-티아졸-2-일)-벤즈아미드: 융점: 265-267℃.
실시예 35: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(2-메틸머캅토-페닐)-벤즈아미드.
실시예 36: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-메틸머캅토-페닐)-벤즈아미드.
실시예 37: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(5-메틸-이속사졸-3-일-설파모일)-페닐)-벤즈아미드.
실시예 38: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-니트로-페닐설포닐)-페닐)-벤즈아미드.
실시예 39: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(5-에틸설포닐-2-하이드록시-페닐)-벤즈아미드.
실시예 40: N-(3-부틸설파모일-페닐)-5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드.
실시예 41: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(2-니트로-5-프로필머캅토-페닐)-벤즈아미드.
실시예 42: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-티오시아네이토-페닐)-벤즈아미드.
실시예 43: N-(4-아세틸설파모일-페닐)-5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드.
실시예 44: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(2-페닐머캅토-페닐)-벤즈아미드.
실시예 45: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(2-클로로-5-(2-시아노-에틸설파모일)-페닐)-벤즈아미드.
실시예 46: N-(5-부틸설파모일-2-메톡시-페닐)-5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드.
실시예 47: N-(4-벤조일설파모일-페닐)-5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드.
실시예 48: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-벤즈아미드.
실시예 49: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(헥사데실설포닐)-페닐)-벤즈아미드.
실시예 50: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(부틸아미노카보닐아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드.
실시예 51: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(2-설파모일-페닐)-벤즈아미드.
실시예 52: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(2-메틸머캅토-5-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드.
실시예 53: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-메틸설포닐-페닐)-벤즈아미드.
실시예 54: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-(2-하이드록시-에틸설포닐)-페닐)-벤즈아미드.
실시예 55: (4-(5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일아미노)-페닐머캅토)-아세트산.
실시예 56: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(3,4-디메틸-이속사졸- 5-일설파모일)-페닐)-벤즈아미드.
실시예 57: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(티아졸-2-일설파모일)-페닐)-벤즈아미드.
실시예 58: 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-에틸머캅토-페닐)-벤즈아미드: 융점: 171℃.
실시예 59
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
4-((2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드 500㎎(0.95mmol)을 티오모르폴린 1㎖에 용해시키고 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 얼음/1N 염산 50㎖에 붓고, 침전물을 흡입 여과시키고, 진공-건조 챔버중 오산화인상에서 건조시키고 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 융점이 241℃인 표제 화합물 378㎎(65%)을 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 60: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-피리딘-3-카복스아미드: 융점: 256-258℃.
실시예 61: N-(4-(4-카바모일-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-피리딘-3-카복스아미드: 융점: 273-276℃.
실시예 62: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐)-피리딘-3-카복스아미드: 융점: 180-183℃.
실시예 63: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 246℃.
실시예 64: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 219℃.
실시예 65: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 259℃.
실시예 66: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 251℃.
실시예 67: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-하이드록시-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 255℃.
실시예 68: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 256℃.
실시예 69: 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 253℃.
실시예 70: 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 222℃.
실시예 71: 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 246℃.
실시예 72: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 172℃.
실시예 73: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 277℃.
실시예 74: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-사이클로펜탄카복스아미드: 융점: 180℃.
실시예 75: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-디에틸설파모일-페닐)-벤즈아미드: 융점: 226℃.
실시예 76: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 240℃.
실시예 77: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2-메톡시-에틸설파모일)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 209℃.
실시예 78: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점; 203℃.
실시예 79: 3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-티오펜-2-카복스아미드: 융점; 220℃.
실시예 80: 3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드: 오일.
실시예 81: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 238℃.
실시예 82: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 202℃.
실시예 83: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 하이드로클로라이드: 융점: 245℃.
실시예 84: 3-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-티오펜-2-카복스아미드: 융점: 229℃.
실시예 85: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 228℃.
실시예 86: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 234℃.
실시예 87: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 172℃.
실시예 88: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 208℃.
실시예 89: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-하이드록시-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 244℃.
실시예 90: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(피페리딘-3-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점; 258℃.
실시예 91: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티아졸리딘-3-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 261℃.
실시예 92: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-설포닐)-페닐-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 262℃.
실시예 93: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 252℃.
실시예 94: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(2-메틸-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 227℃.
실시예 95: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 243℃.
실시예 96: 4-(4-(2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일아미노)-페닐설포닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르: 융점: 245℃.
실시예 97: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(4-메틸-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 267℃.
실시예 98: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(4-메틸-퍼하이드로-[1.4]디아제핀-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 274℃.
실시예 99: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-에틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 191℃.
실시예 100: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-((2-디메틸아미노-에틸)-에틸-설파모일)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 분해 > 119℃.
실시예 101: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 분해 > 237℃.
실시예 102: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 분해 > 194℃.
실시예 103: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 분해 > 243℃.
실시예 104: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(인단-1-일설파모일)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 161℃.
실시예 105: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-((2-(1H-인돌-3-일)-에틸)-메틸-설파모일)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 182℃.
실시예 106: 1-(4-((2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일)-아미노)-페닐설포닐)-피페리딘-4-카복스아미드: 융점: 252℃.
실시예 107: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-사이클로프로필설파모일-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 222℃.
실시예 108: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 272℃.
실시예 109: N-(4-(알릴-사이클로헥실-설파모일)-페닐)-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤즈아미드: 융점: 182℃.
실시예 110: 1-(4-((2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일)-아미노)-페닐설포닐)-피롤리딘-2-카복실산: 융점: 240℃(소결).
실시예 111
5-클로로-2-니트로-벤조일 클로라이드
5-클로로-2-니트로벤조산 100.00g(0.50mol)을 염화티오닐 72.20g(0.61mol)과 혼합하고 혼합물은 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 과량의 염화티오닐은 진공하에 제거하였다. 조 5-클로로-2-니트로-벤조일 클로라이드 106.50g(약 98%)을 오일로서 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 112: 5-메틸-2-니트로-벤조일 클로라이드: 오일.
실시예 113
4-(5-클로로-2-니트로-벤조일아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드
5-클로로-2-니트로-벤조일 클로라이드 86.00g(0.39mol)을 톨루엔 300㎖에 용해시키고, 4-아미노벤젠설포닐 플루오라이드 용액 62.00g(0.35mol)을 적가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 냉각시킨 후 진공하에 용적을 절반으로 농축시킨 후, 냉각시키고, 침전된 고체를 흡입 여과시켰다. 융점이 182 내지 184℃인 표제 화합물 121.60g(86%)을 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 114: 4-(5-메틸-2-니트로-벤조일아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드: 융점: 179℃.
실시예 115: 5-클로로-N-(4-에틸머캅토-페닐)-2-니트로-벤즈아미드.
실시예 116
5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-니트로-벤즈아미드
4-(5-클로로-2-니트로-벤조일아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드 120.00g(0.33mol), 모르폴린 29.10g(0.33mol) 및 트리에틸아민 33.85g(0.33mol)을 톨루엔 1200㎖중 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡입 여과시키고 아세톤/n-헥산으로부터 재결정화하였다. 융점이 243 내지 245℃인 표제 화합물 102.10g(71%)을 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 117: 5-클로로-2-니트로-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 120℃.
실시예 118: 5-메틸-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-니트로-벤즈아미드: 융점: 249℃.
실시예 119
N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-5-(모르폴린-4-일)-2-니트로-벤즈아미드
모르폴린 48.5g(0.557mol)중 4-(5-클로로-2-니트로-벤조일아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드 20.00g(0.56mol)을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 얼음/염산에 붓고 흡입 여과시켰다. 융점이 252℃인 표제 화합물 26.0g(98%)을 수득하였다.
실시예 120
2-아미노-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-니트로-벤즈아미드 11.10g (26.1mmol)을 테트라하이드로푸란/메탄올(1:1) 440㎖에 용해시키고, 물 330㎖중 아이티오산 나트륨 27.23g(156.4mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 회전 증발기상에서 유기 용매를 제거하고, 침전된 생성물은 흡입 여과시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 융점이 229 내지 231℃인 표제 화합물 5.68g(55%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 121: 2-아미노-5-클로로-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 177℃.
실시예 122: 2-아미노-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-(5-모르폴린-4-일)-벤즈아미드: 융점: 228℃.
실시예 123: 2-아미노-5-클로로-N-(4-에틸설포닐-페닐)-벤즈아미드: 융점: 159-161℃.
실시예 124
5-클로로-2-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐-아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
2-아미노-5-클로로-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 250㎎(0.60mmol)을 무수 피리딘 10㎖에 용해시키고, 피리딘 5㎖중 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 195㎎(0.85mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 침전된 고체를 흡입 여과시키고 메틸렌 클로라이드/메탄올(98:2)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 융점이 215 내지 216℃인 표제 화합물 250㎎(69%)을 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 125: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(4-메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점; 214℃.
실시예 126: 5-클로로-2-(3,4-디메톡시-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 245℃.
실시예 127: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 195℃.
실시예 128: 2-((4-아세틸아미노-페닐)-설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 198℃.
실시예 129: 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포 닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 112℃.
실시예 130: 5-클로로-2-(5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-설포닐-아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 161℃.
실시예 131: 5-클로로-2-((1-메틸-이미다졸-4-설포닐)-아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 141℃.
실시예 132: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(피리딘-3-설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 222℃.
실시예 133: 2-(4-벤조일옥시-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 245℃.
실시예 134: 5-클로로-2-(에틸설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 274-276℃.
실시예 135: 2-((2-아세트아미데오-4-메틸-티아졸-5-설포닐)-아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 257℃.
실시예 136: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 216℃.
실시예 137: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 264℃.
실시예 138: 2-(4-브로모-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 232℃.
실시예 139: 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모 르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 209℃.
실시예 140: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(4-니트로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 239℃.
실시예 141: 5-클로로-2-(4-시아노-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 238℃.
실시예 142: 5-클로로-2-(4-메틸설포닐-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 181℃.
실시예 143: 5-클로로-2-(4-이소프로필-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 105℃.
실시예 144: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-((2-페닐-에테닐)-설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 278℃.
실시예 145: 5-클로로-2-(4,5-디브로모-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 232℃.
실시예 146: 5-클로로-2-(4-플루오로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 245℃.
실시예 147: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(5-페닐설포닐-티오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 103℃.
실시예 148: 5-클로로-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 274℃.
실시예 149: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(퀴놀린-8-설포닐아미 노)-벤즈아미드: 융점: 262℃.
실시예 150: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 240℃.
실시예 151: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(3-니트로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 220℃.
실시예 152: 5-클로로-2-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 269℃.
실시예 153: 5-클로로-2-메틸설포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 248℃.
실시예 154: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-페닐메틸설포닐아미노-벤즈아미드: 융점: 106℃.
실시예 155: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 208℃.
실시예 156: 2-(부틸-설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 102℃.
실시예 157: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 212℃.
실시예 158: 2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 267℃.
실시예 159: 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페 닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 234℃.
실시예 160: 5-클로로-2-(3-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 206℃.
실시예 161: 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 260℃.
실시예 162: 5-클로로-2-(2,6-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 244℃.
실시예 163: 5-클로로-2-(2-시아노-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 200℃.
실시예 164: 2-(4-부톡시-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 225℃.
실시예 165: 5-클로로-2-(7,7-디메틸-2-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 120℃.
실시예 166: 5-클로로-2-(3-플루오로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 204℃.
실시예 167: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-5-(모르폴린-4-일)-벤즈아미드: 융점: 264℃.
실시예 168: 5-클로로-N-(4-에틸설포닐-페닐)-2-(4-메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드: 융점: 188-192℃.
실시예 169: 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-에틸설포닐-페 닐)-벤즈아미드: 융점: 195-197℃.
실시예 170: 5-클로로-2-(4-클로로-2-니트로-페닐설포닐아미노)-N-(4-에틸설포닐-페닐)-벤즈아미드: 융점: 196-198℃.
실시예 171: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-에틸설포닐-페닐)-벤즈아미드: 융점: 180-185℃.
실시예 172: 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-에틸설포닐-페닐)-벤즈아미드: 융점: 분해 > 249℃.
실시예 173: 5-클로로-2-에틸설포닐아미노-N-(4-에틸설포닐-페닐)-벤즈아미드: 융점: 103℃.
실시예 174
4-클로로-N-(2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐)-벤젠설폰아미드
톨루엔 150㎖중 o-페닐렌디아민 296㎎(2.7mmol) 및 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일 클로라이드 1.00g(2.7mmol)을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 소량의 고체를 흡입 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 50㎖에 용해시키고, 염화티오일 600㎖을 가하고 혼합물을 환류하에 다시 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 침전된 고체를 흡입 여과시켰다. 융점이 225 내지 228℃인 표제 화합물 280㎎(25%)을 수득하였다.
실시예 175 및 176
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 및 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(1-옥소-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
아세톤 50㎖중 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 500㎎(0.82mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 아세톤 20㎖중 57% m-클로로퍼벤조산 371㎎(1.23mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 이를 물/얼음에 붓고, 침전물을 흡입 여과하였다. 혼합물로서 수득한 2개의 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(97:3)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 분리하였다.
유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 177: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 182℃.
실시예 178: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1-옥소-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 233℃.
실시예 179: 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-에틸설포닐-페닐)-벤즈아미드: 융점: 240℃.
실시예 180: 5-클로로-N-(4-에틸설포닐-페닐)-2-니트로-벤즈아미드.
실시예 181
4-클로로-N-(4-클로로-2-(6-(모르폴린-4-설포닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐)-벤젠설폰아미드
0℃에서 4-클로로-N-(2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐)-벤젠설폰아미드 200㎎(0.5mmol)을 클로로황산 1㎖에 가하고 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물/얼음에 붓고, 고체를 흡입 여과하고 건조시키고, 0℃에서 모르폴린 1㎖에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 얼음/염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 증발시키고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 융점이 225 내지 228℃인 표제 화합물 20㎎(7%)을 수득하였다.
1H-NMR(D6-DMSO): δ (ppm)=2.9(m, 4H, 모르폴린-H), 3.6(m, 4H, 모르폴린-H), 7.5(dd, 4H, 페닐렌-H), 7.4-8.2(m, 6H, 벤조-H, 페닐-H).
실시예 182
5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)-에틸설포닐아미노)-벤즈아미드
2-클로로-에틸설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물을 제조하였다. 중간체로서 분리된 1-(2-(4-클로로-2-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐카바모일)-페닐설파모일)-에틸)-피리디늄 클로라이드를 피롤리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(D6-DMSO): δ (ppm)=1.8(m, 4H, 피롤리딘-H), 2.65(m, 4H, 피롤리딘- H), 3.0(m, 4H, 모르폴린-H), 3.1(t, 2H, 에틸렌-H), 3.35(t, 2H, 에틸렌-H), 3.75(m, 4H, 모르폴린-H), 7.50(dd, 1H, H-4), 7.7(d, 1H, H-3), 7.75(dd, 1H, H-6), 7.85("dd", 4H, 페닐렌-H).
실시예 183
5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-이소프로필머캅토-페닐)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-머캅토페닐)-벤즈아미드 1.00g(2.21mmol)을 디메틸포름아미드 25㎖에 용해시키고, 칼륨 3급-부틸레이트 0.25g(2.21mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로마이드 0.27g(2.21mmol)을 적가하고, 혼합물을 8시간 동안 60℃로 가열하였다. 후처리를 위해, 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 증발시키고, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 융점이 168 내지 169℃인 표제 화합물 420㎎(39%)을 수득하였다.
유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 184: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-시아노메틸머캅토-페닐)-벤즈아미드: 융점: 104℃.
실시예 185: (4-((5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일)-아미노)-페닐머캅토)-아세트산 에틸 에스테르: 융점: 133℃.
실시예 186: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2-(모르폴린-4-일)-에틸머캅토)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 95℃.
실시예 187: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2-(2-메톡시-에톡시)-에틸머캅토)-페닐)-벤즈아미드: 오일.
실시예 188: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(프로프-2-이닐)-머캅토-페닐)-벤즈아미드: 융점: 185℃.
실시예 189: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-이소프로필머캅토-페닐)-벤즈아미드: 융점: 169℃.
실시예 190
5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨염
에탄올 250㎖중 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 7g과 미분된 수산화나트륨 0.48g의 혼합물을 잠깐 가열하여 용액으로 만들었다. 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 물 50㎖를 가하고 다시 진공하에 증발 건조시켰다. 이러한 공정을 2회 반복하였다. 수득한 생성물을 50℃에서 진공하에 건조시켰다: 융점: 343℃(분해).
상기한 화합물과 유사하게 하기 실시예의 화합물을 수득하였다.
실시예 191: 4,5-디메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-( 피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드 하이드로클로라이드: 융점: 214℃.
실시예 192: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드: 융점: 192℃.
실시예 193: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드: 융점: 254℃.
실시예 194: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(3,5-디메틸-피페리딘-1-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드: 융점: 242℃.
실시예 195: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(피페리딘-1-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드: 융점: 189℃.
실시예 196: 4,5-디메톡시-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 213℃.
실시예 197: 4,5-디메톡시-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 216℃.
실시예 198: 5-클로로-2-(2,4-디메틸-티아졸-5-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 190℃.
실시예 199: 4,5-디메톡시-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(3,5-디메틸-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 249℃(분해).
실시예 200: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 수지.
실시예 201: 3,4-디메톡시-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 241℃.
실시예 202: 5-브로모-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드: 융점: 249℃.
실시예 203: 5-브로모-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 244℃.
실시예 204: 5-브로모-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 197℃.
실시예 205: 4,5-디메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 213℃.
실시예 206: 4,5-디메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 232℃.
실시예 207: 4,5-디메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 213℃.
실시예 208: 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 260℃.
실시예 209: 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 65℃(소결).
실시예 210: 6-메틸-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(퍼하이드로아제핀-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 151℃.
실시예 211: 6-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 217℃.
실시예 212: 6-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-하이드록시부틸아미노)-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 수지.
실시예 213: 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(N-에틸-N-(피리딘-4-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 수지.
실시예 214: 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 209℃.
실시예 215: 3-메틸-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)-에틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 193℃.
실시예 216: 4,5-디플루오로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-아미노카보닐-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 227℃.
실시예 217: 4,5-디플루오로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 수지.
실시예 218: 5-클로로-4-메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 오일.
실시예 219: 5-클로로-4-메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 89℃.
실시예 220: 5-클로로-4-메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(N-피리딘-3-일)-N-메틸-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 135℃.
실시예 221: 4,5-디메톡시-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨염: 융점: 330℃(분해).
실시예 222: 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 230℃.
실시예 223: 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(3,5-디메틸피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 61℃.
실시예 224: 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 286℃.
실시예 225: 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-페닐설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 227℃.
실시예 226: 4-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드: 융점: 103℃.
약리학적 조사
1) 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화
구아노신 트리포스페이트(GTP)가 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 피로포스페이트로 전환되는 것을 촉매하는 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)가, 본 발명에 따른 화합물에 의해 활성화되는 것을 애머샴(Amersham)의 효소 면역분석(EIA)을 사용하여 정량화하였다. 이를 위해, 먼저 시험될 물질을 미세역가 플레이트에서 sGC와 함께 항온처리한 다음, 형성된 cGMP의 양을 측정하였다.
사용되는 sGC는 소의 폐로부터 분리하였다[참조 문헌: Methods in Enzymology, Volume 195, p. 377). 시험 용액(웰당 100㎕)은 50mM 트리에탄올아민(TEA) 완충액(pH 7.5), 3mM MgCl3, 3mM 환원된 글루타티온(GSH), 0.1mM GTP, 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX), 적절하게 희석된 효소 용액, 및 시험될 물질, 또는 대조 실험의 경우 용매를 함유하였다. 시험될 물질을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 용액을 DMSO/물로 희석시켜 시험 용액중 시험될 물질의 최종 농도 c가 표에 제시한 값을 갖도록 하였다. 시험 용액중 DMSO 농도는 5%(v/v)이였다. 반응은 sGC를 가함으로써 개시되었다. 반응 혼합물을 37℃에서 15분 내지 20분 동안 항온처리한 다음, 빙냉시키고 정지 시약(50mM EDTA, pH 8.0)을 가하여 정지시켰다. 50㎕의 분취량을 취하여, 애머샴 cGMP-EIA 키트의 아세틸화 프로토콜을 사용하여 cGMP 함량을 측정하는데 사용하였다. 샘플의 흡광도를 미세역가 플레이트 판독기에서 450㎚(참조 파장: 620㎚)에서 측정하였다. cGMP 농도는 동일한 시험 조건하에 수득된 표준 곡선을 사용하여 결정하였다. 시험 물질에 의해 sGC의 활성화는 대조 실험(시험 물질 대신에 용매 사용)에서 나타난 기저 효소 활성의 n-배 자극으로서 나타낸다(다음 수학식을 사용하여 계산함: n-배 자극=[cGMP]시험 물질/[cGMP]대조).
하기의 결과를 수득하였다.
실시예의 화합물 농도 c [μM] n-배 자극
23 50 14.7
59 50 34.8
63 50 33.9
64 50 23.9
65 50 24.6
66 50 33
67 50 29.6
68 50 12.1
69 50 28.3
70 50 25.1
71 50 13.4
72 50 27
73 50 16.5
75 50 5.1
76 50 10.6
77 50 5.9
79 50 15.4
84 50 23.7
86 50 32.9
87 50 12.5
88 50 24.4
89 50 11.6
124 50 31.2
129 50 8.6
130 50 35.3
132 50 9.9
134 50 7.2
136 50 24.2
137 50 4.6
139 50 21.9
145 50 8
146 50 10.2
148 50 15.5
150 50 15.3
151 50 19.9
155 50 7.8
156 50 7.8
157 50 4.6
175 50 21.1
176 50 13.9
191 10 27.5
192 10 26.7
193 10 31.1
194 5 20.0
195 10 16.2
196 10 21.9
206 50 19.3

실시예 번호 농도 c [μM] n-배 자극
208 10 23.1
209 10 28.5
222 10 29.5
223 10 27.1
224 50 27.8
225 10 13.4
226 25 3.3

2) 래트 대동맥 이완
상기 실험을 위해, 정상 혈압의 수컷 위스타-교토(Wistar-Kyoto) 래트를 목을 강타하여 희생시켰다. 정중흉골절개술에 의해 복강 및 흉곽을 개방하였다. 이어서, 하행 대동맥을 분리하여 연결 조직을 제거시킨 다음, 대략 4mm의 길이의 8개 환으로 나누었다. 핀셋의 끝을 8개 환 중 4개의 루멘속에 도입시켰다. 핀셋의 끝으로 환을 조심스럽게 감아서 내피를 제거하였다. 이어서, 수축 상태의 등장적 측정을 위해, 8개의 모든 대동맥 환(4개는 내피가 있으며 다른 4개는 내피가 없다)을 37℃의 일정 온도에서 유기 욕(Schuler-Organbad; Hugo Sachs Elektronik)에 현탁시켰다. 30분 동안 pH 7.4의 탄산화(95% O2; 5% CO2)된 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액(조성: Na+ 144.0mM; K+ 5.9mM; Cl- 126.9mM; Ca2+ 1.6mM; Mg2+ 1.2mM; H2PO4 - 1.2mM; SO4 2- 1.2mM; HCO3 - 25.0mM; D-글루코스 11.1mM)중 1g의 정지 긴장도에서 환의 지름을 측정하였다. 또한, 인도메타신 1μmol/ℓ를 크렙스-헨셀라이트 용액에 가하여 프로스타글란딘 생합성을 억제하였다. 이어서, 페닐에프린(용액중 농도: 1μM)을 가하여 환을 미리수축시킨 다음, 아세틸콜린(용액중 농도: 1μM)을 가하여 내피-의존적 이완 또는 내피의 기능 상실을 시험하였다. 30분 동안 세척한 후, 페닐에프린(1μM)을 가하여 환을 다시 미리수축시킨 다음, 화학식 Ⅰ의 시험 물질의 이완 작용을 당해 화합물의 축적량을 투여하여 측정하였다. 데이타는 표준 방법에 따라 평가하였다. IC50 농도는 수축이 50% 억제(50% 이완)되는 농도이다.
다음 결과를 수득하였다.
실시예의 화합물 IC50
59 내피가 없는 환 0.27μM
59 내피가 있는 환 0.52μM
88 내피가 없는 환 0.29μM
88 내피가 있는 환 0.67μM
129 내피가 없는 환 0.31μM
129 내피가 있는 환 0.46μM
3) 돼지에서의 혈역학적 효과
3마리의 돼지(German landrace)를 마취시켰다(일시 주사로 분당 0.16㎎/㎏으로, 케타민 20㎎/㎏ i.m., 메토미데이트 8㎎/㎏ i.p., 크실라진 2.5㎎/㎏ i.m. 및 펜토바비탈 25㎎/㎏ i.v.). 기관지에 삽관하고, 공기를 사용하여 동물을 인공적으로 호흡시켰다. 산소를 가하여 혈액 가스 파라미터를 정상 범위로 유지시켰다. 스타탐(Statham) 23Db 변압기에 의해 혈압(BP; BP(s)=심장 수축압, BP(d)=심장 확장압)을 기록하기 위해, 카테테르를 대퇴 우동맥에 삽입하였다. 좌심실압(LVP), 좌심실 확장말기압(LVEDP), 수축력(dP/dt) 및 심박수(HR)를, 우심실에 삽입된 밀라(Millar) PC 350 카테테르 "팁 압력계(tip manometer)"로 측정하였다. 30분 동안 혈역학적 파라미터를 안정화시킨 후, 카테테르를 사용하여 노출된 십이지장에 제시된 용량의 시험 물질을 투여하였다. 측정된 데이타를 표준 방법에 따라 평가하였다.
출발 값 및 개별적인 파라미터의 최대 변화량(=최대 효과)의 평균 및 표준편차(M±SEM)를 수득하였다.
하기의 결과를 수득하였다.
실시예 88의 화합물(용량 10㎎/㎏ i.d.)
파라미터 출발 값 최대 변화량 작용 기간(분)
BP(s)(mmHg) 123±26 -23±6 > 180
BP(d)(mmHg) 83±24 -20±8 > 180
LVEDP(mmHg) 4±0.6 -1.3±0.3 > 180
dP/dtmax(mmHg/sec) 1800±289 -633±33 > 180
HR(맥박/분) 98±2 -8±2 > 180

Claims (21)

  1. 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    Figure 112004027468588-pct00016
    상기식에서,
    A1은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CHO, -CO-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C4)-알킬, -S(O)n-페닐 및 -S(O)n-톨릴로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로아릴렌으로부터의 이가 잔기이고;
    그룹 C(=X)-NH- 및 NH-SO2R2와 연결된 탄소원자를 포함하는 환 A2는 벤젠 환, 나프탈렌 환, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3-원 내지 7-원 카보사이클, 또는 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 또는 방향족 모노사이클릭 5-원 내지 7-원 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 또는 방향족 바이사이클릭 8-원 내지 10-원 헤테로사이클이고;
    R1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C1-C18)-알킬이거나, R1-S(O)n-에서 n이 2인 경우에 R1은 또한 NR5R6일 수 있거나, R1-S(O)n-에서 n이 0인 경우에 R1은 또한 -CN일 수 있고;
    R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴, NR5R6 또는 (C1-C10)-알킬이고;
    R3은 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 할로겐, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, (C1-C2)-알킬렌디옥시, N02, -CN, NR7R8, -CO-NR7R8, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)n-(C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기이고;
    R4는 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -CN, NR7R8, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고;
    R5는 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4 및/또는 아릴로 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, -CO-NR7R8, -CO-아릴 또는 -CO-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬 잔기는 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있다)이고;
    R5와 독립적으로 R6은 R5에 대해 명시한 의미중 하나를 갖거나, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 불소, (C1-C5)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 아릴, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, (C2-C3)-알킬렌디옥시, NR7R8, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, CHO, -CO-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C4)-알킬, -S(O)n-NH2, -S(O)n-NH-(C1-C3)-알킬, -S(O)n-N((C1-C3)-알킬)2, 옥소, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-알킬 및 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2(이때, 치환체 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2에서, 2개의 알킬 그룹은 단일 결합에 의해 연결된 다음, 이들과 연결된 질소원자와 함께, 질소원자 및 탄소원자 이외에 환 구성원으로 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 포함할 수 있는 5-원 내지 7-원 환을 형성할 수 있다)로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5-원 내지 8-원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환을 형성하고;
    R7은 수소, 또는 OH, -O-(C1-C5)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 및 -N((C1-C4)-알킬)2(이때, 치환체 -N((C1-C4)-알킬)2에서, 2개의 알킬 그룹은 단일 결합에 의해 연결된 다음, 이들과 연결된 질소원자와 함께 질소원자 및 탄소원자 이외에 환 구성원으로서 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 포함할 수 있는 5-원 내지 7-원 환을 형성할 수 있다)로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬이고;
    R7과 독립적으로 R8은 상기한 R7의 의미중 하나이거나 -CO-(C1-C4)-알킬이고;
    아릴은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, -O-CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CHO, -CO-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C4)-알킬, -S(O)n-페닐 및 -S(O)n-톨릴로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고;
    헤테로아릴 및 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 각각 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 바이사이클릭 8-원 내지 10-원 방향족 헤테로사이클 잔기이고;
    헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하고 불소, (C1-C5)-알킬, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH 및 -CO-O-(C1-C5)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 5-원 내지 11-원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 잔기이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 2, 3 또는 4이고;
    X는 O 또는 NH이거나, X는 단일결합을 통해 그룹 A1에서의 환 탄소원자(이때 환 탄소원자는 그룹 -NH-C(=X)-이 연결된 A1에서의 탄소원자와 직접 인접해있어 그룹 -NH-C(=X)-는 이와 연결된 A1에서의 탄소원자와 함께 축합된 이미다졸 환을 형성한다)에 결합되어 있는 질소원자이고,
    단, 그룹 C(=X)-NH- 및 NH-SO2R2와 연결된 탄소원자를 포함하는 환 A2가 3 및 5위치에서 염소로 치환된 벤젠 환인 동시에, R2가 메틸이고, X가 산소이고, R1-S(O)n-A1-이 5-클로로-2-(4-클로로페닐머캅토)-페닐 잔기인 화학식 Ⅰ의 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, A1이 치환되지 않거나 치환될 수 있는, 페닐렌 잔기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴렌 잔기인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 탄소원자를 포함하는 환 A2가 방향족 환인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 산소인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 치환되지 않은 아릴 또는 치환된 아릴인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 치환되지 않거나 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬, 아릴 또는 NR5R6인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 NR5R6이고 R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, (C1-C9)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬- 또는 5-원 또는 6-원 아릴이거나, R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, 5-원 또는 6-원 아릴, 카바모일, 하이드록시 및 옥소로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하는 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1이 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2가 방향족 환이고;
    R1이 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬, 또는 아릴이거나 그룹 R1-S(O)n-에서 n이 2인 경우에 또한 NR5R6이고;
    R2가 아릴이고;
    R3이 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기 R4로 치환될 수 있는 할로겐, CF3, OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, -O-아릴, NO2, -CN, NR7R8, -CO-NR7R8, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)n-(C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기이고;
    R4가 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -CN, NR7R8, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C3)-알킬, -CO-N((C1-C3)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고;
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, (C1-C9)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬- 또는 아릴이거나, R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, 아릴, 카바모일, 하이드록시 및 옥소로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R7이 수소, (C1-C3)-알킬, ((C1-C4)-알킬)2N-(C1-C3)-알킬- 또는 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬-이고;
    R8이 수소, (C1-C3)-알킬 또는 아세틸이고;
    아릴이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-CO-(C1-C4)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-OH 및 -CO-O-(C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
    헤테로아릴 및 헤테로아릴렌이 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 잔기이고;
    헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 불소, (C1-C4)-알킬, OH, -O-(C1-C4)-알킬, NH2, -CN, -CO-NH2, -CO-OH 및 -CO-O-(C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클 잔기이고;
    n이 0, 1 또는 2이며;
    X가 산소인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1이 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐렌이고;
    그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2가 벤젠 환이고;
    R1이 NR5R6이고;
    R2가 아릴이고;
    R3이 수소, 할로겐, CF3, -O-(C1-C4)-알킬, -CN 및 (C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기이고;
    R5 및 R6이 R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, 아릴, 카바모일, 하이드록시 및 옥소로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기로 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클을 형성하고;
    아릴이 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-알킬, -NH-CO-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐 또는 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    n이 2이며;
    X가 산소인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1이 치환되지 않은 이가 페닐렌 잔기이고;
    그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2가 벤젠 환이고;
    R1이 NR5R6이고;
    R2가 아릴이고;
    R3이 수소, 할로겐, -O-(C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기이고;
    R5 및 R6이 R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 (C1-C3)-알킬, 아릴, 옥소 및 카바모일로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기로 치환될 수 있는 포화된 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    아릴이 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 -O-(C1-C4)-알킬로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐 또는 N, O 및 S로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    n이 2이며;
    X가 산소인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1이 치환되지 않은 이가 1,4-페닐렌 잔기이고;
    잔기 R3과 함께, 그룹 R2-SO2-NH 및 C(=X)-NH-와 연결된 2개의 탄소원자를 포함하는 환 A2가 염소 및 메톡시로부터의 1개 또는 2개의 치환체를 함유하는 벤젠 환이고;
    R1이 NR5R6이고;
    R2가 1개 또는 2개의 염소원자로 치환되는 페닐 또는 티에닐이고;
    R5 및 R6이 R5 및 R6이 연결된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6이 연결된 질소원자 이외에 O 및 S로부터의 하나의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 메틸 잔기로 치환되는 포화된 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    n이 2이며;
    X가 산소인 모든 입체이성체형의 화학식 Ⅰ의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 화학식 Ⅱ의 사이클릭 아미노카복실산을 화학식 Ⅲ의 설포닐아미노카복실산으로 전환시키고, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키거나;
    화학식 Ⅸ의 사이클릭 니트로카복실산을 화학식 ⅩⅡ의 니트로카복스아미드로 전환시키고, 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키고 아미노 그룹을 설포닐화시킴으로써 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킴을 포함하여, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112004027468588-pct00017
    Figure 112004027468588-pct00018
    상기식에서,
    그룹 A1, A2, R1, R2, R3, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같거나,
    잔기 또는 작용 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로도 존재할 수 있다.
  13. 삭제
  14. 제1항에 따른 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 심혈관 질환, 내피세포 기능부전, 확장기 기능부전, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색증, 졸중, 심부전증, 폐 긴장항진, 발기부전, 천식성 기관지염, 만성 신부전, 당뇨병 또는 간경화의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 제제.
  15. 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제로서 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서, 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항에 있어서, 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항, 제2항 및 제17항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 나트륨염.
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