DE19903126A1 - Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE19903126A1
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Ursula Schindler
Karl Schoenafinger
Hartmut Strobel
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Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Abstract

Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. DOLLAR A Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 in der A·1·, A·2·, R·1·, R·2·, R·3·, X und n die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, die wertvolle Arzneimittelwirkstoffe für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten sind, zum Beispiel von Herz-Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen oder Atherosklerose. Die Verbindungen der Formel I haben die Fähigkeit zur Modulation der körpereigenen Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und eignen sich generell zur Therapie und Prophylaxe von Krankheitszuständen, die mit einem gestörten cGMP-Haushalt verbunden sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung zur Therapie und Prophylaxe der bezeichneten Krankheitszustände und zur Herstellung von Arzneimitteln dafür, sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
in der A1, A2, R1, R2, R3, X und n die unten angegebenen Bedeutungen haben, die wertvolle Arzneimittelwirkstoffe für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten sind, zum Beispiel von Herz-Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen oder Arteriosklerose. Die Verbindungen der Formel I haben die Fähigkeit zur Modulation der körpereigenen Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und eignen sich generell zur Therapie und Prophylaxe von Krankheitszuständen, die mit einem gestörten cGMP-Haushalt verbunden sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung zur Therapie und Prophylaxe der bezeichneten Krankheitszustände und zur Herstellung von Arzneimitteln dafür, sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten.
cGMP ist ein wichtiger intrazellulärer Botenstoff, der über die Modulation cGMP­ abhängiger Proteinkinasen, Phosphodiesterasen und Ionenkanäle eine Reihe von pharmakologischen Effekten auslöst. Beispiele sind die Glattmuskelrelaxation, die Inhibition der Thrombozytenaktivierung und die Hemmung von Glattmuskelzellproliferation und Leukozytenadhäsion. cGMP wird durch partikuläre und lösliche Guanylatcyclasen als Antwort auf eine Reihe extrazellulärer und intrazellulärer Stimuli produziert. Im Falle der partikulären Guanylatcyclasen erfolgt die Stimulation im wesentlichen durch peptidische Signalstoffe, wie dem atrialen natriuretischen Peptid oder dem cerebralen natriuretischen Peptid. Die löslichen Guanylatcyclasen (sGC), bei denen es sich um cytosolische, heterodimere Hämproteine handelt, werden dagegen im wesentlichen durch eine Familie niedermolekularer, enzymatisch gebildeter Faktoren reguliert. Wichtigstes Stimulans ist das Stickstoffmonoxid (NO) oder eine nahe verwandte Spezies. Die Bedeutung anderer Faktoren wie Kohlenmonoxid oder dem Hydroxylradikal ist noch weitgehend ungeklärt. Als Aktivierungsmechanismus der Aktivierung durch NO wird die Anbindung von NO an das Häm unter Ausbildung eines pentakoordinierten Häm- Nitrosyl-Komplexes diskutiert. Die damit verbundene Freisetzung des im Basal- Zustand an das Eisen gebundenen Histidins überführt das Enzym in die aktivierte Konformation.
Aktive lösliche Guanylatcyclasen setzen sich aus je einer α- und einer β- Untereinheit zusammen. Von den Untereinheiten wurden mehrere Subtypen beschrieben, die sich untereinander bezüglich Sequenz, gewebespezifischer Verteilung und Expression in verschiedenen Entwicklungsstadien unterscheiden. Die Subtypen α1 und β1 werden hauptsächlich in Gehirn und Lunge exprimiert, während β2 vor allem in Leber und Niere gefunden wird. In humanem fötalem Gehirn konnte der Subtyp α2 nachgewiesen werden. Die als α3 und β3 bezeichneten Untereinheiten wurden aus menschlichem Gehirn isoliert und sind homolog zu α1 und β1. Neuere Arbeiten weisen auf eine α2i-Untereinheit hin, die ein Insert in der katalytischen Domäne enthält. Alle Untereinheiten zeigen große Homologien im Bereich der katalytischen Domäne. Die Enzyme enthalten vermutlich ein Häm pro Heterodimer, das über β1-Cys-78 und/oder β1-His-105 gebunden ist und Teil des regulatorischen Zentrums ist.
Unter pathologischen Bedingungen kann die Bildung Guanylatcyclase-aktivierender Faktoren vermindert sein oder es kann durch das vermehrte Auftreten freier Radikale ein verstärkter Abbau derselben erfolgen. Die daraus resultierende verminderte Aktivierung der sGC führt über die Abschwächung der jeweiligen cGMP- vermittelten Zellantwort beispielsweise zum Anstieg des Blutdrucks, zur Plättchenaktivierung oder zu vermehrter Zellproliferation und Zelladhäsion. Als Folge kommt es zur Ausbildung von endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Bluthochdruck, stabiler und instabiler Angina pectoris, Thrombosen, Myocardinfarkt, Schlaganfällen oder erektiler Dysfunktion. Die pharmakologische Stimulation der sGC bietet eine Möglichkeit zur Normalisierung der cGMP-Produktion und erlaubt damit die Behandlung bzw. Prävention derartiger Krankheiten.
Zur pharmakologischen Stimulation der sGC wurden bisher fast ausschließlich Verbindungen verwendet, deren Wirkung auf einer intermediären NO-Freisetzung beruht, beispielsweise organische Nitrate. Der Nachteil dieser Behandlungsweise liegt in der Toleranzentwicklung und Wirkungsabschwächung und der deshalb erforderlich werdenden höheren Dosierung.
Verschiedene nicht über eine NO-Freisetzung wirkende sGC-Stimulatoren wurden von Vesely in einer größeren Zahl von Arbeiten beschrieben. Die Verbindungen, bei denen es sich zumeist um Hormone, Pflanzenhormone, Vitamine oder zum Beispiel Naturstoffe wie Echsengifte handelt, zeigen jedoch durchweg nur schwache Effekte auf die cGMP-Bildung in Zellysaten (D.L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D.L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Eine Stimulation Häm-freier Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX wurde durch Ignarro et al. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35) nachgewiesen. Pettibone et al. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) beschrieben für Diphenyliodoniumhexafluorophoshat eine blutdrucksenkende Wirkung und führten diese auf eine Stimulation der sGC zurück. Isoliquiritiginin, das an isolierten Rattenaorten eine relaxierende Wirkung zeigt, aktiviert laut Yu et al. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) ebenfalls die sGC. Ko et al. (Blood 84 (1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) und Wu et al. (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) wiesen eine sGC-stimulierende Aktivität von 1- Benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-indazol nach und demonstrierten eine antiproliferative und thrombozytenhemmende Wirkung.
Verschiedene 2-Sulfonylaminobenzoesäure-N-arylamide, deren Arylgruppe einen Thio-Substituenten trägt, sind in der Literatur erwähnt. Bei diesen Verbindungen, in denen die Arylgruppe im allgemeinen als weitere Substituenten leicht oxidierbare Gruppen wie zum Beispiel zwei zueinander in para-Stellung stehende Hydroxygruppen trägt und die dann als Hydrochinonabkömmlinge anzusehen sind, handelt es sich um Hilfsstoffe für die Herstellung von photographischen Materialien (siehe zum Beispiel Chemical Abstracts 119, 105 757; 120, 41 858; 123, 70 224 oder 126, 257 007). Betrachtet man isolierte Strukturelemente, so entspricht der in diesen bekannten Verbindungen enthaltenen Arylgruppe die Gruppe R1-A1 in der Formel I, wenn A1 für einen 1,4-Phenylenrest steht, der in den Positionen 2 und 5 Hydroxygruppen (oder Oxy-Substituenten) trägt, und n für 0 steht. In der britischen Patentschrift 876 526 (Chemical Abstracts 56, 15 432e) ist das 3,5-Dichloro-2- methylsulfonylamino-benzoesäure-N-(5-chlor-2-(4-chlorphenylthio)-phenyl)-amid beschrieben, das zum Schutz von Wolle gegen Mottenbefall eingesetzt werden kann. Pharmakologische Wirkungen sind für diese bekannten 2-Sulfonylamino­ benzoesäure-N-arylamide nicht bekannt.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eine starke Guanylatcyclase-Aktivierung bewirken, aufgrund derer sie zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind, die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I,
in der
A1 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Phenylen, Naphthylen und Heteroarylen steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Tolyl, CF3, NO2, OH, O-C1-C5)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, NH-(C1-C3)-Alkyl, N((C1-C3)-Alkyl)2, NH-CHO, NH-CO-(C1-C5)-Alkyl, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, CO-OH, CO-O-(C1-C5)-Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO-(C1-C5)-Alkyl, S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S(O)n-Phenyl und S(O)n- Tolyl substituiert sein können;
der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen C(=X)-NH- und NH-SO2R2 tragen, für einen Benzolring, einen Naphthalinring, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3-gliedrigen bis 7-gliedrigen Carbocyclus, einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen 5-gliedrigen bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, oder einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen bicyclischen 8-gliedrigen bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, steht;
R1 für Aryl, Heterocyclyl oder (C1-C18)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche der verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht, oder wenn n in der Gruppe R1-S(O)n- für die Zahl 2 steht, auch für NR5R6 steht, oder wenn n in der Gruppe R1-S(O)n- für die Zahl 0 steht, auch für CN steht;
R2 für Aryl, Heterocyclyl, NR5R6 oder (C1-C10)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht;
R3 für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, CF3, OH, -O-(C1-C7)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C7)-Alkyl, O-Aryl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NO2, CN, NR7R8, CO-NR7R8, CO-OH, CO-O-(C1-C5)- Alkyl, Heterocyclyl, S(O)n-(C1-C5)-Alkyl und (C1-C5)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht;
R4 für Fluor, OH, -O-(C1-C10)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C7)-Alkyl, -O-Aryl, CN, NR7R8, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, CO-OH, CO-O-(C1-C5)- Alkyl, Heterocyclyl oder Oxo steht;
R5 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R4 und/oder durch Aryl substituiert sein kann, Aryl, Heterocyclyl, CO-NR7R8, CO-Aryl oder CO-(C1-C10)-Alkyl, worin der Alkylrest durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht;
R6 unabhängig von R5 eine der für R5 angegebenen Bedeutungen hat, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring bilden, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein oder mehrere weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C3)-Hydroxyalkyl, -(C1-C3)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, Aryl, CF3, OH, -O-(C1-C7)-Alkyl, -O-Aryl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C7)-Alkyl, (C2-C3)-Alkylendioxy, NR7R8, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, CO-OH, CO-O-(C1- C5)-Alkyl, CHO, CO-(C1-C5)-Alkyl, S(O)n(C1-C4)-Alkyl, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)- Alkyl, S(O)n-N((C1-C3)-Alkyl)2, Oxo, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(CH2)m-N((C1-C4)-Alkyl)2 substituiert sein kann, wobei in dem Substituenten -(CH2)m-N((C1-C4)-Alkyl)2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann;
R7 für Wasserstoff oder (C1-C7)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, NH2, -NH-(C1-C4)- Alkyl und -N((C1-C4)-Alkyl)2 substituiert sein kann, steht, wobei in dem Substituenten N((C1-C4)-Alkyl)2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann;
R8 unabhängig von R7 eine der Bedeutungen von R7 hat oder für CO-(C1-C4)-Alkyl steht;
Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Tolyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-Alkyl, (C1- C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C3)-Alkyl, -N((C1-C3)-Alkyl)2, NH-CHO, -NH-CO-(C1- C5)-Alkyl, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, CO-OH, CO-O- (C1-C5)-Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO-(C1-C5)-Alkyl, S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S(O)n- Phenyl und S(O)n-Tolyl substituiert sein können;
Heteroaryl und Heteroarylen für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10- gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten;
Heterocyclyl für den Rest eines monocyclischen oder polycyclischen, 5-gliedrigen bis 11-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, (C1-C5)-Alkyl, OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-Alkyl, NH2, -NH-(C1- C3)-Alkyl, -N((C1-C3)-Alkyl)2, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)- Alkyl)2, CO-OH und CO-O-(C1-C5)-Alkyl substituiert sein kann;
n für 0, 1 oder 2 steht;
m für 2, 3 oder 4 steht;
X für O oder NH steht oder X für ein Stickstoffatom steht, das über eine Einfachbindung an ein Ring-Kohlenstoffatom in der Gruppe A1 gebunden ist, das dem die Gruppe -NH-C(=X)- tragenden Kohlenstoffatom in A1 direkt benachbart ist, so daß die Gruppe -NH-C(=X)- zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen in A1 einen anellierten Imidazolring bildet;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
wobei die Verbindung der Formel I ausgeschlossen ist, in der gleichzeitig der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen C(=X)-NH- und NH-SO2R2 tragen, für einen Benzolring steht, der in den Positionen 3 und 5 durch Chlor substituiert ist, R2 für Methyl steht, X für Sauerstoff steht und R1-S(O)n-A1- für einen 2-(4-Chlorphenylmercapto)-5-chlorphenylrest steht.
Können Gruppen oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I vorkommen, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und können jeweils gleich oder verschieden sein.
Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie in anderen Gruppen enthalten sind, zum Beispiel in Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen oder in Aminogruppen, oder wenn sie substituiert sind. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, die n-Isomeren dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl. Unter dem Begriff Alkyl sind hier ausdrücklich auch ungesättigte Alkylreste zu verstehen, also Alkylreste, die eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten, also Alkenylreste und Alkinylreste. Beispiele für solche Reste sind der Vinylrest, der 2-Propenylrest (Allylrest), der 2-Butenylrest, der 2-Methyl-2- propenylrest, der Ethinylrest, der 2-Propinylrest (Propargylrest) oder der 3- Butinylrest. Weiterhin sind unter dem Begriff Alkyl hier ausdrücklich auch Reste zu verstehen, in denen durch einen internen Ringschluß ein cyclisches System gebildet wird, der Begriff Alkyl umfaßt also auch gesättigte und teilweise ungesättigte Cycloalkylreste und Cycloalkylalkylreste (durch Cycloalky) substituiertes Alkyl). Beispiele für solche Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cycloctyl, die alle auch zum Beispiel durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene (C1-C4)-Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein können. Beispiele für solche substituierten Cycloalkylreste sind 4- Methylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl oder 2,3-Dimethylcyclopentyl. Weiterhin umfaßt der Begriff Alkyl, soweit nichts anderes angegeben ist, hier ausdrücklich auch sowohl unsubstituierte Alkylreste als auch Alkylreste, die durch einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Arylreste substituiert sind. Unter dem Begriff Alkyl sind also hier also ausdrücklich auch Arylalkylreste zu verstehen, zum Beispiel Benzylreste, Phenylethylreste oder Indanylreste.
Ein für den Ring A2 stehender gesättigter oder teilweise ungesättigter 3-gliedriger bis 7-gliedriger Carbocyclus kann sich den von monocyclischen Grundkörpern Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan oder Cycloheptan ableiten. Ist der Carbocyclus ungesättigt, kann er zum Beispiel eine Doppelbindung enthalten oder im Falle des 5-Rings, 6-Rings oder 7-Rings auch zwei Doppelbindungen enthalten, die isoliert oder konjugiert sein können. Doppelbindungen können sich in beliebigen Positionen in Bezug auf die Gruppen C(=X)-NH- und NH-SO2-R2 befinden, es kann sich also beispielsweise auch eine Doppelbindung zwischen den beiden Ring-Kohlenstoffatomen befinden, die diese beiden Gruppen tragen.
Phenylreste, Naphthylreste und heterocyclische Reste, zum Beispiel Heteroarylreste, können, soweit nicht anders angegeben, unsubstituiert sein oder einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, die sich in beliebigen Positionen befinden können. Soweit nicht anders angegeben, können in diesen Resten als Substituenten zum Beispiel die in der Definition der Gruppe Aryl angegebenen Substituenten auftreten. Sind in Verbindungen der Formel I Nitrogruppen als Substituenten vorhanden, so können insgesamt nur bis zu zwei Nitrogruppen im Molekül vorhanden sein. Sind zum Beispiel in Arylresten wie zum Beipiel Phenylresten und/oder in heterocyclischen Resten Phenylreste, Phenoxyreste, Benzylreste oder Benzyloxyreste als Substituenten vorhanden, so kann in diesen der Benzolring auch wiederum unsubstituiert sein oder durch einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, zum Beispiel durch Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, ((C1-C4)-Alkoxy)carbonyl, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, (C1- C4)-Alkylamino, Di-((C1-C4)-alkyl)amino und ((C1-C4)-Alkyl)carbonylamino.
In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden, in disubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4- Position oder 3,5-Position befinden. In trisubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6- Position oder 3,4,5-Position befinden. Tolyl (= Methylphenyl) ist 2-Tolyl, 3-Tolyl oder 4-Tolyl. Naphthyl kann 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl sein. In monosubstituierten 1- Naphthylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position, der 4- Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position befinden, in monosubstituierten 2-Naphthylresten in der 1-Position, der 3-Position, der 4- Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position.
Die obigen Erläuterungen wie auch die nachfolgenden Erläuterungen zu den einwertigen Resten gelten entsprechend für die zweiwertigen Reste Phenylen, Naphthylen und Heteroarylen. Die freien Bindungen, über die der zweiwertige Rest an die benachbarten Gruppen gebunden ist, können sich an beliebigen Ring- Kohlenstoffatomen befinden. Bei einem Phenylenrest können sie sich in 1,2-Position (ortho-Phenylen), 1,3-Position (meta-Phenylen) oder 1,4-Position (para-Phenylen) befinden. Im Falle eines Naphthylenrestes können sich die freien Bindungen in 1,2- Position befinden (= 1,2-Naphthylen oder 1,2-Naphthalindiyl) oder in 1,3-Position, 1,4-Position, 1,5-Position, 1,6-Position, 1,7-Position, 1,8-Position, 2,3-Position, 2,6- Position oder 2,7-Position. Im Falle von 5-Ring-Heteroaromaten mit einem Heteroatom wie zum Beispiel Thiophen oder Furan können sich die beiden freien Bindungen in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position oder 3,4-Position befinden. Ein vom Pyridin abgeleiteter zweiwertiger Rest kann ein 2 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Pyridindiylrest sein. Im Falle von unsymmetrischen zweiwertigen Resten umfaßt die vorliegende Erfindung alle Positionsisomeren, beispielsweise im Falle eines 2,3- Pyridindiylrestes also die Verbindung, in der sich eine erste Nachbargruppe in der 2- Position befindet und eine zweite Nachbargruppe in der 3-Position, als auch die Verbindung, in der sich die erste Nachbargruppe in der 3-Position befindet und die zweite Nachbargruppe in der 2-Position.
Heteroarylreste, Heteroarylenreste, Heterocyclylreste, für den Ring A2 stehende Heterocyclen und Ringe, die von zwei an ein Stickstoffatom gebundenen Gruppen zusammen mit diesem Stickstoffatom gebildet werden, leiten sich bevorzugt von Heterocyclen ab, die ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome enthalten, besonders bevorzugt von Heterocyclen, die ein oder zwei oder drei, insbesondere ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Soweit nicht anders angegeben, können die Heterocyclen monocyclisch oder polycyclisch sein, zum Beispiel monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch. Bevorzugt sind sie monocyclisch oder bicyclisch. Die Ringe sind bevorzugt 5-Ringe, 6-Ringe oder 7-Ringe. Beispiele für monocyclische und bicyclische heterocyclische Systeme, von denen sich in den Verbindungen der Formel I vorkommende Reste ableiten können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,3-Dioxol, 1,3-Oxazol, 1,2-Oxazol, 9,3-Thiazol, 1,2-Thiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Thiopyran, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3- Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4- Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4- Diazepin, 1,3-Oxazepin, 1,3-Thiazepin, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thienothiophene, 1,8-Naphthyridin und andere Naphthyridine, Pteridin, oder Phenothiazin, alle jeweils in gesättigter Form (Perhydro-Form) oder in teilweise ungesättigter Form (zum Beispiel Dihydro-Form und Tetrahydro-Form) oder in maximal ungesättigter Form, soweit die betreffenden Formen bekannt und stabil sind. Zu den in Betracht kommenden Heterocyclen gehören somit beispielsweise auch die gesättigten Heterocyclen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin. Der Sättigungsgrad von heterocyclischen Gruppen ist bei den einzelnen Definitionen angegeben. Ungesättigte Heterocyclen können zum Beispiel eine, zwei oder drei Doppelbindungen im Ringsystem enthalten. 5-Ringe und 6- Ringe in monocyclischen und polycyclischen Heterocyclen können insbesondere auch aromatisch sein.
Die von diesen Heterocyclen abgeleiteten Reste können über jedes geeignete Kohlenstoffatom gebunden sein. Stickstoffheterocyclen, die an einem Ring- Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten tragen, zum Beispiel Pyrrol, Imidazol, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin etc., können auch über ein Ring- Stickstoffatom gebunden sein, insbesondere, wenn der betreffende Stickstoffheterocyclus an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Beispielsweise kann ein Thienylrest als 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest vorliegen, ein Furanrest als 2- Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4- Pyridylrest, ein Piperidinrest als 1-Piperidylrest, 2-Piperidylrest, 3-Piperidylrest oder 4-Piperidylrest, ein Thiomorpholinrest als 2-Thiomorpholinylrest, 3- Thiomorpholinylrest oder 4-Thiomorpholinylrest (= Thiomorpholinorest). Ein über ein Kohlenstoffatom gebundener Rest, der sich vom 1,3-Thiazol oder vom Imidazol ableitet, kann über die 2-Position, die 4-Position oder die 5-Position gebunden sein.
Soweit nicht anders angegeben, können die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sein oder einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Die Substituenten in Heterocyclen können sich in beliebigen Positionen befinden, beispielsweise in einem 2-Thienylrest oder 2-Furylrest in der 3-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 3-Thienylrest oder 3-Furylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 2-Pyridylrest in der 3- Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6- Position, in einem 3-Pyridylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, in einem 4-Pyridylrest in der 2-Position und/oder in der 3-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position. Soweit nicht anders angegeben, können als Substituenten zum Beispiel die in der Definition der Gruppe Aryl angegebenen Substituenten auftreten, im Falle von gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclen als weiterere Substituenten auch die Oxogruppe und die Thioxogruppe. Substituenten an einem Heterocyclus wie auch Substituenten an einem Carbocyclus können auch einen Ring bilden, es können also an ein Ringsystem weitere Ringe ankondensiert sein, so daß zum Beispiel cyclopenta-kondensierte, cyclohexa-kondensierte oder benzo-kondensierte Ringe vorliegen können. Als Substituenten an einem substituierbaren Stickstoffatom eines Heterocyclus kommen insbesondere zum Beispiel unsubstituierte (C1-C5)- Alkylreste und arylsubstituierte Alkylreste, Arylreste, Acylreste wie CO-(C1-C5)-Alkyl, oder Sulfonylreste wie SO2-(C1-C5)-Alkyl in Betracht. Geeignete Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide oder als Quartärsalze mit einem von einer physiologisch verträglichen Säure abgeleiteten Anion als Gegenion vorliegen. Pyridylreste können zum Beispiel als Pyridin-N-Oxide vorliegen.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Ohne die vorliegende Erfindung einzuschränken, sind in den Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig und Ih Beispiele für Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen wiedergegeben, in denen A2 in der Formel I spezifische Bedeutungen hat. In den Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig und Ih haben A1, R1, R2, R3, X und n die oben für die Formel I angegebenen Bedeutungen, die Zahl k in der Formel Ib steht für 1, 2, 3, 4 oder 5.
Die Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Stickstoffatom steht, das über eine Einfachbindung an ein Ring-Kohlenstoffatom in der Gruppe A1 gebunden ist, das dem die Gruppe -NH-C(=X)- tragenden Kohlenstoffatom in A1 direkt benachbart ist, so daß die Gruppe -NH-C(=X)- zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen in A1 einen anellierten Imidazolring bildet, werden durch die Formel Ii wiedergegeben.
In der Formel Ii haben A2, R1, R2, R3 und n die für die Formel I angegebenen Bedeutungen. Der Ring A3, der aus der Gruppe A1 durch Knüpfung einer Bindung zu dem für X stehenden Stickstoffatom hervorgegangen ist und der die beiden in der Formel Ii angegebenen Kohlenstoffatome umfaßt, die die Stickstoffatome des anellierten Imidazolringes tragen, steht für einen Benzolring, einen Naphthalinring oder einen heteroaromatischen Ring, wobei hier für diese Ringe die oben für A1 gegebenen Erläuterungen entsprechend gelten.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I. In den Verbindungen der Formel I enthaltene Asymmetriezentren können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren, ebenso Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen, so sind auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen enthalten, an diesen Gruppen beispielsweise als Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder als Ammoniumsalze vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden. Beispiele für solche Salze sind Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Ethanolamin, Triethanolamin oder Aminosäuren. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, das heißt protonierbare, Gruppen enthalten, können in Form ihrer Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren vorliegen und endungsgemäß verwendet werden, zum Beispiel als Salze mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäuren, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure usw. Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen) zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder auch durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch aus anderen Salzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel I, die sich wegen geringer physiologischer Verträglichkeit nicht direkt für eine Verwendung in Arzneimitteln eignen, aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung physiologisch verträglicher Salze in Betracht kommen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der Verbindungen der Formel I wie zum Beispiel Ester, und Pro-Drugs und aktive Metabolite.
A1 steht bevorzugt für Phenylen oder einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Heteroarylenrest, besonders bevorzugt für Phenylen, wobei alle diese Reste unsubstituiert sein können oder wie angegeben substituiert sein können. Wenn die Gruppe A1 substituiert ist, das heißt, wenn sie neben der Gruppe R1-S(O)n einen oder mehrere weitere Substituenten trägt, dann ist sie bevorzugt durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Substituenten substituiert. Die Gruppe R1-S(O)n ist bevorzugt an ein Kohlenstoffatom in A1 gebunden, das dem Kohlenstoffatom, das die Gruppe C(=X)-NH trägt, nicht direkt nachbart ist. Steht A1 für Phenylen, so befindet sich die Gruppe R1-S(O)n besonders bevorzugt in der meta-Position oder in der para-Position, ganz besonders bevorzugt in der para- Position, bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die Gruppe C(=X)-NH trägt.
A2 bildet bevorzugt zusammen mit den beiden die Gruppe R2-SO2-NH und die Gruppe C(=X)-NH tragenden Atomen einen aromatischen Ring, besonders, bevorzugt einen Benzolring oder einen Thiophenring.
R1 steht bevorzugt für (C1-C7)-Alkyl, NR5R6 oder Aryl, besonders bevorzugt für NR5R6, Phenyl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei alle diese Reste unsubstituiert oder wie angegeben substituiert sein können.
R2 steht bevorzugt für. Aryl, besonders bevorzugt für Phenyl oder 5-gliedriges oder 6- gliedriges Heteroaryl, wobei alle diese Reste unsubstituiert oder wie angegeben substituiert sein können.
Die für A2 stehenden Ringe können unsubstituiert sein, das heißt nur für Wasserstoff stehendes R3 tragen, oder wie angegeben substituiert sein, das heißt einen oder mehrere von Wasserstoff verschiedene Reste R3 tragen. Die anderen Substituentenpositionen am Ring A2, die keinen von Wasserstoff verschiedenen Rest R3 tragen, tragen Wasserstoffatome. Trägt der Ring A2 einen oder mehrere Reste R3, die von Wasserstoff verschieden sind, so trägt er bevorzugt einen oder zwei derartige Reste R3, insbesondere einen derartigen Rest R3. Derartige Reste R3 stehen bevorzugt in solchen Positionen des Ringes A2, die den Gruppen C(=X)NH und R2-SO2-NH nicht direkt benachbart sind. Wenn A2 für einen gesättigten oder teilweise ungesättigen Carbocyclus steht, steht derartiges R3 bevorzugt für (C1-C4)- Alkyl, insbesondere Methyl. Wenn A2 für einen aromatischen Ring steht, insbesondere wenn A2 für einen Benzolring steht, steht derartiges R3 bevorzugt für (C1-C3)-Alkyl, Halogen, (C1-C3)-Alkoxy oder CF3, besonders bevorzugt für Methyl, Chlor oder Methoxy. Wenn A2 für einen aromatischen Ring, insbesondere einen Benzolring, steht, ist es ganz besonders bevorzugt, wenn dieser ein Chloratom oder zwei Methoxygruppen als Substituenten trägt, das heißt, wenn ein für Chlor stehender Rest R3 oder zwei für Methoxy stehende Reste R3 vorhanden sind und die anderen Substituentenpositionen Wasserstoffatome tragen. Wenn A2 für einen Benzolring steht, stehen von Wasserstoff verschiedene Reste R3 bevorzugt in den Positionen 4 und/oder 5 (bezogen auf die Gruppe C(=X)NH in der 1-Position).
Wenn eine Gruppe durch einen oder mehrere Reste R4 substituiert ist, so ist sie bevorzugt durch einen, zwei oder drei, insbesondere einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert. R4 steht bevorzugt für Hydroxy, (C1-C4)-Alkyloxy, Di-((C1-C4)-alkyl)amino oder Heteroaryl.
R5 und R6 stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C9)-Alkyl, -(C1-C3)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Aryl oder bilden zusammen mit dem R5 und R6 tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)- Hydroxyalkyl, 5-gliedriges oder 6-gliedriges Aryl, Carbamoyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann. Besonders bevorzugt bilden R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein weiteres Stickstoffatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Hydroxyalkyl, 5-gliedriges oder 6-gliedriges Aryl, Carbamoyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann. Ganz besonders bevorzugt leitet sich ein solcher Ring, der von R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom gebildet wird; ab vom Morpholin, Thiomorpholin, 1,1-Dioxo-thiomorpholin, 1-Oxo-thiomorpholin, 3,5-Dimethylmorpholin, cis-3,5- Dimethylmorpholin, 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin, Piperidin-4-carbonsäureamid, 1-(2- Hydroxyethyl)-piperazin, 1-Methylpiperazin, 1-Ethylpiperazin, von 1-Arylpiperazinen, vom Piperazin-1-carbonsäureethylester, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 4- Hydroxypiperidin, vom 4-Oxopiperidin oder einem Ketal davon wie 1,4-Dioxa-8-aza­ spiro[4.5]decan, vom Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, 1- Methylhomopiperazin, Thiazolidin, Pyrrolin, 3-Hydroxypyrrolidin, 1,2,3,4- Tetrahydraisochinolin oder 2,3-Dihydro-1H-isoindol, wobei der Ring über das Ring- Stickstoffatom bzw. im Falle der Piperazinderivate über das nicht substituierte Ring- Stickstoffatom gebunden ist. Speziell bevorzugt leitet sich ein solcher Ring, der von R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom gebildet wird, ab vom Morpholin, Thiomorpholin, 1,1-Dioxo-thiomorpholin, 1-Oxo-thiomorpholin, 3,5- Dimethylmorpholin, cis-3,5-Dimethylmorpholin, 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin, Piperidin-4-carbonsäureamid, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder 2,3-Dihydro-1H- isoindol.
R7 steht bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Di-((C1-C4)-alkyl)amino oder -(C1- C3)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl.
R8 steht bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl oder Acetyl.
Aryl bedeutet bevorzugt Phenyl oder Heteroaryl, insbesondere Phenyl oder 5- gliedriges oder 6-gliedriges Heteroaryl. Bevorzugte Substituenten in Arylresten sind Halogen, CF3, (C1-C3)-Alkyl, Cyano, Nitro und (C1-C3)-Alkyloxy, besonders bevorzugte Substituenten sind CF3, Chlor, Methyl und Methoxy.
Heteroaryl steht bevorzugt für Reste, die sich von den Heteroaromaten Thiophen, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und Tetrazol ableiten.
Heterocyclyl steht bevorzugt für Reste, die sich von gesättigten Heterocyclen ableiten, insbesondere für Reste, die sich vom Pyrrolidin, Piperidin, von N- Alkylpiperazinen, vom Morpholin, von Dialkylmorpholinen, vom Thiomorpholin oder Tetrahydrofuran ableiten.
Wenn eine Gruppe S(O)n an ein Stickstoffatom gebunden ist, steht darin die Zahl n bevorzugt für 1 oder 2, besonders bevorzugt für 2. Die Zahl n in der Gruppe R1-S(O)n steht bevorzugt für 0 und 2, besonders bevorzugt für 2.
X steht bevorzugt für O oder für ein Stickstoffatom, das über eine Einfachbindung an ein Ring-Kohlenstoffatom in der Gruppe A1 gebunden ist, das dem die Gruppe -NH- C(=X)-tragenden Kohlenstoffatom in A1 direkt benachbart ist, so daß die Gruppe -NH-C(=X)- zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen in A1 einen anellierten Imidazolring bildet. Besonders bevorzugt steht X für O.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen einer oder mehrere der darin enthaltenen Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Auch von allen bevorzugten Verbindungen der Formel I umfaßt die vorliegende Erfindung alle ihre stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die im folgenden erläutert sind und nach denen die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich sind. Gemäß dem Schema 1 können erfindungsgemäße Verbindungen beispielsweise hergestellt werden, indem zunächst eine Aminocarbonsäure der Formel II in einem Lösungsmittel wie Wasser, Pyridin oder einem Ether in Gegenwart einer Base mit einem Sulfonylchlorid der Formel R2-SO2-Cl oder einem Sulfonsäureanhydrid umgesetzt wird. Als Base kommen anorganische Basen wie zum Beispiel Natriumcarbonat oder organische Basen wie zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin in Betracht. Die erhaltene Sulfonylaminocarbonsäure der Formel III kann dann zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Chlorierungsagenz wie zum Beispiel Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel zu einem Säurechlorid der Formel IV aktiviert werden und dann mit einem Arylamin umgesetzt. werden. Die Aktivierung der Carbonsäuregruppe in der Verbindung der Formel III kann aber auch auf andere Art erfolgen, zum Beispiel durch eine der zahlreichen, dem Fachmann geläufigen Methoden, die in der Peptidchemie zur Knüpfung von Amidbindungen angewandt werden, zum Beipiel durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester oder unter Verwendung eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Schema 1
Die Umsetzung der aktivierten Sulfonylaminocarbonsäure mit einem Arylamin wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin, Tetrahydrofuran oder Toluol mit ohne ohne Zusatz einer inerten Hilfsbase, zum Beispiel eines tertiären Amins oder von Pyridin, durchgeführt. Enthält das in die Umsetzung mit der aktivierten Carbonsäure eingesetzte Arylamin bereits den gewünschten Substituenten R1-S(O)n, so führt die Umsetzung direkt zum Endprodukt der Formel I. Verbindungen der Formel I, in der n in der Gruppe R1-S(O)n für 1 oder 2 steht, können auch erhalten werden, indem man die aktivierte Carbonsäure mit einem mercaptosubstituierten Arylamin der Formel R1-S-A1-NH2 umsetzt und dann in der Verbindung der Formel V die Mercaptogruppe unter Standardbedingungen oxidiert, zum Beispiel mit einem Peroxid wie Wasserstoffperoxid oder einer Persäure wie 3- Chlorperbenzoesäure oder Monoperoxyphthalsäure in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Aceton. Die aktivierten Carbonsäuren können auch zunächst mit einem Arylamin der Formel A1-NH2 umgesetzt werden. Das resultierende Reaktionsprodukt der Formel VI kann dann unter Standardbedingungen chlorsulfoniert werden und die Chlorsulfonylgruppe dann ebenfalls unter Standardbedingungen in die Gruppe R1-SO2 umgewandelt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit geeigneten Aminen in Substanz oder in einem Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Toluol oder einem Ether, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase. In ähnlicher Weise können die aktivierten Carbonsäuren mit Fluorsulfonylarylaminen der Formel F-SO2-A1-NH2 umgesetzt werden und die erhaltenen Fluorsulfonylzwischenprodukte der Formel VII nach Standardverfahren in erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I überführt werden.
Einen weiteren Zugang zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bietet die Umsetzung der aktivierten Sulfonylaminocarbonsäuren, also zum Beispiel der in Schema 1 angegebenen Säurechloride der Formel IV, mit einem am Schwefel unsubstituierten Mercaptoarylamin der Formel H2 N-A1-SH. Das erhaltene Produkt der Formel VIII kann dann nachfolgend unter Standardbedingungen in einer nucleophilen Substitutionsreaktion am Schwefel mit einem Alkylhalogenid oder Arylhalogenid oder einer anderen reaktiven Verbindung alkyliert oder aryliert werden und dann gewünschtenfalls, wie für die Verbindungen der Formel V erläutert, am Schwefel zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden (siehe Schema 2).
Schema 2
Verbindungen der Formel I können zum Beispiel auch dadurch erhalten werden, daß zunächst eine geeignet substituierte Nitrocarbonsäure der Formel IX aktiviert wird, zum Beispiel durch Überführung in das entsprechende Säurechlorid der Formel X oder auf andere Art, und dann zum Beispiel mit einem substituierten Arylamin der Formel R1-S(O)n-A1-NH2 analog den oben beschriebenen Verfahren umgesetzt wird (siehe Schema 3). Als Arylamin kann auch wiederum ein Fluorsulfonylarylamin der Formel F-SO2-A1-NH2 eingesetzt werden und in dem erhaltenenen N- (Fluorsulfonylaryl)-carbonsäureamid der Formel XI die Fluorsulfonylgruppe dann in einem weiteren Schritt unter Standardbedingungen in eine erfindungsgemäße Gruppe R1-SO2 überführt werden, zum Beispiel mit einem Amin der Formel HNR5R6. Bevor dann in den erhaltenen Nitro-Zwischenprodukten der Formel XII die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert wird, kann die aktivierende Wirkung der Nitrogruppe auf den Ring A2 ausgenutzt werden und ein geeigneter Rest R3, zum Beispiel ein Halogenatom, durch Umsetzung mit einem Nucleophil, zum Beispiel einem Amin, durch einen anderen Rest R3 ausgetauscht werden. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators oder vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Eisessig oder ethanolischer Salzsäure erfolgen, oder durch Reduktion mit einem unedlen Metall wie Zinn, Zink oder Eisen in Gegenwart von Säure. Die Reduktion kann beispielsweise auch mit Zinn-(II)-chlorid oder durch Reaktion mit Natriumdithionit, vorteilhaft zum Beispiel in einem Gemisch von Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser als Lösungsmittel, vorgenommen werden. Die Sulfonylierung der Aminogruppe in dem Reduktionsprodukt der Formel XIII mit einem aktivierten Sulfonsäurederivat analog den oben beschriebenen Reaktionen, zum Beispiel mit einem Sulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin, ergibt schließlich die Verbindungen der Formel I.
Schema 3
Schema 4
Die Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Stickstoffatom steht, das über eine Einfachbindung an ein Ring-Kohlenstoffatom in der Gruppe A1 gebunden ist, das dem die Gruppe -NH-C(=X)- tragenden Kohlenstoffatom in A1 direkt benachbart ist, also die Benzimidazolderivate der Formel Ii, können beispielsweise erhalten werden, indem ein wie oben gemäß Schema 1 erhaltenes aktiviertes Sulfonylaminocarbonsäurederivat, zum Beispiel ein Carbonsäurechlorid der Formel IV, (oder analog gemäß Schema 3 ein Nitrocarbonsäurederivat) mit einem 1,2- Diaminoaromaten in Gegenwart eines wasserentziehenden Agenz, wie zum Beispiel Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, umgesetzt wird (siehe Schema 4). Die Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel in einem Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol. Der 1,2-Diaminoaromat kann bereits die Endgruppe R1-S(O)n enthalten oder eine Vorstufe davon, zum Beispiel die Gruppe R1-S. enthalten. Folgeschritte, zum Beispiel Reaktionen am Schwefelatom, können dann wiederum wie oben erläutert durchgeführt werden. So können die aus unsubstituierten 1,2-Diaminoaromaten resultierenden Produkte der Formel XIV zum Beispiel mit Chlorsulfonsäure chlorsulfoniert werden und die erhaltenen Sulfonylchloride in die Endverbindungen mit der Gruppe R1-SO2 umgewandelt werden, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin.
Alle Reaktionen zur Synthese der Verbindungen der Formel I sind dem Fachmann an sich wohlbekannt und können unter Standardbedingungen nach oder analog zu Literaturvorschriften durchgeführt werden, wie sie zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, beschrieben sind. Je nach den Gegebenheiten des Einzelfalls kann es bei der Synthese der Verbindungen der Formel (zur Vermeidung von Nebenreaktionen auch vorteilhaft oder notwendig sein, bestimmte funktionelle Gruppen vorübergehend durch die Einführung von Schutzgruppen zu blockieren und später dann wieder freizusetzen oder funktionelle Gruppen zunächst in Form von Vorstufen einzusetzen, aus denen in einem späteren Schritt dann die gewünschte funktionelle Gruppe erzeugt wird. Solche Synthesestrategien und die für den Einzelfall geeigneten Schutzgruppen oder Vorstufen sind dem Fachmann bekannt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nach üblichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I sind käuflich erhältlich oder können nach oder analog zu Literaturvorschriften hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bewirken über die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC) eine Erhöhung der cGMP-Konzentration und sind deshalb wertvolle Agenzien zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einem niedrigen oder erniedrigten cGMP-Spiegel verbunden sind oder durch einen solchen verursacht werden oder zu deren Therapie oder Prophylaxe eine Erhöhung des vorhandenen cGMP-Spiegels angestrebt wird. Die Aktivierung der sGC durch die Verbindungen der Formel I kann zum Beispiel in dem unten beschriebenen Aktivitätsassay untersucht werden.
Krankheiten und pathologische Zustände, die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind oder bei denen eine Erhöhung des cGMP-Spiegels angestrebt wird und zu deren Therapie und Prophylaxe Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie endotheliale Dysfunktion, diastolische Dysfunktion, Arteriosklerose, Bluthochdruck, stabile und instabile Angina pectoris, Thrombosen, Restenosen, Myocardinfarkt, Schlaganfälle, Herzinsuffizienz oder Pulmonalhypertonie, oder zum Beispiel erektile Dysfunktion, Asthma bronchiale, chronische Niereninsuffizienz und Diabetes. Verbindungen der Formel I können darüber hinaus eingesetzt werden bei der Therapie der Leberzirrhose sowie zur Verbesserung einer eingeschränkten Lernfähigkeit oder Gedächtnisleistung.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Normalisierung eines gestörten cGMP-Haushalts und insbesondere ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der oben genannten Krankheitsbilder, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Präparate, die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon als aktiven Bestandteil neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen enthalten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die als solche bereits bekannte Verbindung der Formel I, in der gleichzeitig der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen C(=X)-NH- und NH-SO2R2 tragen, für einen Benzolring steht, der in den Positionen 3 und 5 durch Chlor substituiert ist, R2 für Methyl steht, X für Sauerstoff steht und R1-S(O)n-A1- für einen 2-(4-Chlorphenylmercapto)-5- chlorphenylrest steht, und ihre physiologisch verträglichen Salze als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase. Alle vorstehenden und nachfolgenden Ausführungen zur pharmakologischen Wirkung und zur Verwendung der Verbindungen der Formel I gelten für diese Verbindung entsprechend, Gegenstand der Erfindung sind also beispielsweise auch diese Verbindung sowie ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate, die eine wirksame Dosis dieser Verbindung und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon als aktiven Bestandteil neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindung und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in der Therapie oder Prophylaxe der oben erwähnten Krankheiten sowie die Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, zum Beispiel in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen, oder rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral erfolgen, zum Beispiel subkutan, intramuskulär oder intravenös in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen. Weitere in Betracht kommende Applikationsformen sind zum Beispiel die perkutane oder topische Applikation, zum Beispiel in Form von Salben, Tinkturen, Sprays oder transdermalen therapeutischen Systemen, oder die inhalative Applikation in Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen, oder zum Beispiel Mikrokapseln, Implantate oder Rods. Die bevorzugte Applikationsform hängt zum Beispiel von der zu behandelnden Krankheit und ihrer Stärke ab.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten normalerweise 0.5 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine geeignete Verabreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Für die Herstellung beispielsweise von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man Lactose, Stärke, zum Beispiel Maisstärke, oder Stärkederivate, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind zum Beispiel Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, zum Beispiel Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole wie Ethanol, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Mannit, pflanzliche Öle etc. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich zum Beispiel Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirkstoffen und Trägerstoffen noch übliche Zusatzstoffe enthalten, zum Beispiel Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den individuellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie ab von der Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, von der Wirkstärke und Wirkdauer der eingesetzten Verbindungen, davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0.3 bis 5 mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) bei Verabreichung an einen ca. 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung der angestrebten Wirkung angemessen. Die Tagesdosis kann in einer Einzeldosis verabreicht werden oder, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate enthalten normalerweise 0.2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg Wirkstoff der Formel I und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze.
Die Verbindungen der Formel I aktivieren die lösliche Guanylatcyclase, vornehmlich durch Bindung in der Häm-Bindungstasche des Enzyms. Aufgrund dieser Eigenschaft können sie außer als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und Veterinärmedizin auch als wissenschaftliches Tool oder als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine derartige Beeinflussung der Guanylatcyclase beabsichtigt ist, sowie für diagnostische Zwecke, zum Beispiel in der in vitro-Diagnostik von Zell- oder Gewebsproben. Ferner können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, wie bereits oben erwähnt, als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe dienen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiele
1) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoesäure.
33.71 g (0.32 mol) Natriumcarbonat wurden in 250 ml Wasser gelöst und auf 60°C erwärmt. In die Lösung wurden 25.00 g (0.13 mol) 2-Amino-4,5-dimethoxy­ benzoesäure eingetragen und zu dieser Lösung im Zeitraum von 15 min 29.55 g (0.14 mol) 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid portionsweise zugegeben. Nach Abkühlen des Gemisches wurde abgesaugt, der Rückstand in 1%iger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, filtriert und durch Zugabe von 1 N Salzsäure das Produkt gefällt. Man erhielt 25.90 g (55%) 2-(4-Chlor- phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoesäure vom Schmelzpunkt 212-214°C.
Auf analoge Art wurden erhalten:
2) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoesäure; Schmp.: 210°C
3) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-benzoesäure
5) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure; Schmp.: 147°C 3
6) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-benzoesäure; Schmp.: 201°C
7) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-thiophen-2-carbonsäure; Schmp.: 180°C
8) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyrazol-4-carbonsäure; Öl
9) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-nicotinsäure; Schmp.: Zers. < 360°C
10) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoesäurechlorid
25.90 g (0.07 mol) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoesäure wurden in 75 ml Toluol angeschlämmt, 17.30 g (0.08 mol) Phosphorpentachlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 2.5 h bei 40-45°C gerührt. Anschließend wurde im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, das ausfallende Produkt abgesaugt und mit wenig Toluol nachgewaschen. Man erhielt 25.30 g (93%) 2-(4-Chlor- phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoesäurechlorid vom Schmelzpunkt 175-177°C.
Auf analoge Art wurden erhalten:
11) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoesäurechlorid; Schmp.: 127°C.
12) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-benzoesäurechlorid; Schmp.: 117°C
13) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-cyclopentancarbonsäurechlorid; Schmp.: 107°C
14) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-benzoesäurechlorid; Schmp.: 114°C
15) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-thiophen-2-carbonsäurechlorid; Schmp.: 122°C
16) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyrazol-4-carbonsäurechlorid; Schmp.: 260°C (Zers.)
17) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-nicotinsäurechlorid
18) 4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoyl)-amino)- benzolsulfonsäurefluorid
10.00 g (25.6 mmol) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy- benzoesäurechlorid wurden in 300 ml Toluol angeschlämmt, 4.49 g (25.6 mmol) 4- Sulfanilsäurefluorid zugesetzt und das Gemisch 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Man erhielt 11.71 g (87%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 216-219°C.
Auf analoge Art wurden erhalten:
19) 4-((5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoyl)-amino)- benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 242°C
20) N-(4-Aminosulfonyl-phenyl)-5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzamid; Schmp.: 260°C
21) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-((4-(4-nitro-phenyl)-mercapto)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 255°C
22) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(phenylmercapto)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 169°C
23) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-methylmercapto-phenyl)- benzamid; Schmp.: 220°C
24) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)- benzamid; Schmp.: 251°C
25) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(3-diethylamino-2-hydroxy-propyl­ mercapto)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 102°C
26) 4-((5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-benzoyl)-amino)- benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 232°C
27) 4-(2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-cyclopentylcarbonylamino)- benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 211°C
28) 4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-benzoyl)-amino)- benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 224°C
29) 4-((3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-thiophen-2-carbonyl)-amino)- benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 255°C
30) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-mercepto~phenyl)-benzamid; Schmp.: 202°C
31) 4-((3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyrazol-4-carbonyl)-amino)- benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 251°C
32) 3-((5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoyl)-amino)- benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 224°C
33) 4-(2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyridin-3-carbonyl)-amino)- benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 263-265°C
34) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-methyl-5-(thiomorpholin-4- sulfonyl)-thiazol-2-yl)-benzamid; Schmp.: 265-267°C
35) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-methylmercapto-phenyl)- benzamid
36) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-methylmercapto-phenyl)- benzamid
37) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(5-methyl-isoxazol-3-yl- sulfamoyl)-phenyl)-benzamid
38) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-nitro-phenylsulfonyl)-phenyl)- benzamid
39) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino}-N-(5-ethylsulfonyl-2-hydroxy-phenyl)- benzamid
40) N-(3-Butylsulfamoyl-phenyl)-5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzamid
41) 5-Chlor-2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-nitro-5-propylmercapto-phenyl)- benzamid
42) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-thiocyanato-phenyl)-benzamid
43) N-(4-Acetylsulfamoyl-phenyl)-5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzamid
44) 5-Chlor-2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-phenylmercapto-phenyl)- benzamid
45) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-chlor-5-(2-cyano-ethylsulfamoyl)- phenyl)-benzamid
46) N-(5-Butylsulfamoyl-2-methoxy-phenyl)-5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)- benzamid
47) N-(4-Benzoylsulfamoyl-phenyl)-5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)- benzamid
48) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)- benzamid
49) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(hexadecylsulfonyl)-phenyl)- benzamid
50) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4- (butylaminocarbonylaminosulfonyl)-phenyl)-benzamid
51) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-sulfamoyl-phenyl)-benzamid
52) 5-Chlor-2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-methylmercapto-5-trifluormethyl­ phenyl)-benzamid
53) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-methylsulfonyl-phenyl)-benzamid
54) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-(2-hydroxy-ethylsulfonyl)-phenyl)- benzamid
55) (4-(5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-phenylmercapto)- essigsäure
56) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(3,4-dimethyl-isoxazol-5- ylsulfamoyl)-phenyl)-benzamid
57) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(thiazol-2-ylsulfamoyl)-phenyl)- benzamid
58) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-ethylmercapto-phenyl)- benzamid; Schmp.: 171°C
59) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid
500 mg (0.95 mmol) 4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoyl)- amino)-benzolsulfonsäurefluorid wurden in 1 ml Thiomorpholin gelöst und 30 min auf 90°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde auf 50 ml Eis/1N Salzsäure gegossen, der Niederschlag abgesaugt, im Vakuumtrockenschrank über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Hexan/Essigester umkristallisiert. Man erhielt 378 mg (65%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 241°C.
Durch analoge Umsetzungen wurden erhalten:
60) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-nicotinamid; Schmp.: 256-258°C
61) N-(4-(4-Carbamoyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-chlor- phenylsulfonylamino)-nicotinamid; Schmp.: 273-276°C
62) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-nicotinamid; Schmp.: 180-183°C
63) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 246°C
64) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 219°C
65) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2,6-dimethyl-morpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 259°C
66) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2,6-dimethyl-morpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 251°C
67) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-hydroxy-piperidin-1-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 255°C
68) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan- 8-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 256°C
69) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 253°C
70) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 222°C
71) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-methyl-piperazin-1- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 246°C
72) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 172°C
73) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 277°C
74) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- cyclopentancarboxamid; Schmp.: 180°C
75) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-diethylsulfamoyl-phenyl)- benzamid; Schmp.: 226°C
76) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 240°C
77) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2-methoxy-ethylsulfamoyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 209°C
78) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 203°C
79) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-thiophen- 2-carboxamid; Schmp.: 220°C
80) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-1H- pyrazol-4-carboxamid; Öl
81) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 238°C
82) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-(thiomorpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 202°C
83) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 245°C
84) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- thiophen-2-carboxamid; Schmp.: 229°C
85) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 228°C
86) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 234°C
87) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4-methyl-piperazin-1- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 172°C
88) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Schmp.: 208°C
89) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-hydroxy-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)- 4,5-dimethoxy-benzamid; Schmp.: 244°C
90) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(piperidin-3-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 258°C
91) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiazolidin-3-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 261°C
92) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2,5-dihydropyrrol-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5- dimethoxy-benzamid; Schmp.: 262°C
93) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-sulfonyl)- phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Schmp.: 252°C
94) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(2-methyl-piperidin-1- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 227°C
95) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(piperazin-1-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 243°C
96) 4-(4-(2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoylamino)- phenylsulfonyl)-piperazin-1-Carbonsäureethylester; Schmp.: 245°C
97) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4-methyl-piperidin-1- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 267°C
98) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4-methyl-[1,4]diazepan-1- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 274°C
99) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5- dimethoxy-benzamid; Schmp.: 191°C
100) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-((2-dimethylamino-ethyl)-ethyl- sulfamoyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Schmp.: Zers. < 119°C
101) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(5,6-dihydro-4H-pyrimidin-1-sulfonyl)- phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Schmp.: Zers. < 237°C
102) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4-(pyrimidin-2-yl)- piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: Zers. < 194°C
103) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-(4-chlor-phenyl)-piperazin-1-sulfonyl)- phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Schmp.: Zers. < 243°C
104) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(indan-1-ylsulfamoyl)-phenyl)-4,5- dimethoxy-benzamid; Schmp.: 161°C
105) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-((2-(1H-indol-3-yl)-ethyl)-methyl­ sulfamoyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Schmp.: 182°C
106) 1-(4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoyl)-amino)- phenylsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäureamid; Schmp.: 252°C
107) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-cyclopropylsulfamoyl-phenyl)-4,5- dimethoxy-benzamid; Schmp.: 222°C
108) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-sulfonyl)- phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Schmp.: 272°C
109) N-(4-(Allyl-cyclohexyl-sulfamoyl)-phenyl)-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-4,5- dimethoxy-benzamid; Schmp.: 182°C
110) 1-(4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoyl)-amino)- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure; Schmp.: 240°C (Sinterung)
111) 5-Chlor-2-nitro-benzoylchlorid
100.00 g (0.50 mol) 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure wurden in 72.20 g (0.61 mol) Thionylchlorid aufgeschlämmt und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen. Es verblieben 106.50 g (ca. 98%) rohes 5-Chlor-2-nitro-benzoylchlorid (Öl).
Auf analoge Art wurde erhalten:
112) 5-Methyl-2-nitro-benzoylchlorid; Öl
113) 4-(5-Chlor-2-nitro-benzoylamino)-benzolsulfonsäurefluorid
86.00 g (0.39 mol) 5-Chlor-2-nitro-benzoylchlorid wurden in 300 ml Toluol gelöst, eine Lösung von 62.00 g (0.35 mol) Sulfanilsäurefluorid in 600 ml Toluol zugetropft und das Gemisch 4 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde abgekühlt, im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, erneut abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 121.60 g (86%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 182-184°C.
Auf analoge Art wurden erhalten:
114) 4-(5-Methyl-2-nitro-benzoylamino)-benzolsulfonsäurefluorid; Schmp.: 179°C
115) 5-Chlor-N-(4-ethylmercapto-phenyl)-2-nitro-benzamid
116) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-nitro-benzamid
120.00 g (0.33 mol) 4-(5-Chlor-2-nitro-benzoylamino)-benzolsulfonsäurefluorid, 29.10 g (0.33 mol) Morpholin und 33.85 g (0.33 mol) Triethylamin wurden in 1200 ml Toluol 2 Tage bei 60°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 102.10 g (71%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 243-245°C.
Auf analoge Art wurden erhalten:
117) 5-Chlor-2-nitro-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 120°C
118) 5-Methyl-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-nitro-benzamid; Schmp.: 249°C
119) N-(4-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-5-(morpholin-4-yl)-2-nitro-benzamid
20.00 g (0.56 mol) 4-(5-Chlor-2-nitro-benzoylamino)-benzolsulfonsäurefluorid wurden in 48.5 g (0.557 mol) Morpholin 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde abgekühlt, auf Eis/Salzsäure gegossen und abgesaugt. Man erhielt 26.0 g (98%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 252°C.
120) 2-Amino-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid
11.10 g (26.1 mmol) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-nitro-benzamid wurden in 440 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) gelöst und eine Lösung von 27.23 g (156.4 mmol) Natriumdithionit in 330 ml Wasser wurde zugetropft. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurden die organischen Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) chromatographiert. Man erhielt 5.68 g (55%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 229-231°C.
Auf analoge Art wurden erhalten:
121) 2-Amino-5-chlor-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 177°C
122) 2-Amino-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-(5-morpholin-4-yl)-benzamid; Schmp.: 228°C
123) 2-Amino-5-chlor-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Schmp.: 159-161°C
124) 5-Chlor-2-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl-amino)-N-(4- (thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid
250 mg (0.60 mmol) 2-Amino-5-chlor-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid wurden in 10 ml trockenem Pyridin gelöst und bei 0°C eine Lösung von 195 mg (0.85 mmol) 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid in 5 ml Pyridin zugetropft. Nach 2 h wurde auf Eis gegossen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) chromatographiert. Man erhielt 250 mg (69%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 215-216°C.
Auf analoge Art wurden erhalten:
125) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-methyl-phenylsulfonylamino)- benzamid; Schmp.: 214°C
126) 5-Chlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 245°C
127) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-trifluormethoxy- phenylsulfonylamino)-benzamid; Schmp.: 195°C
128) 2-((4-Acetylamino-phenyl)-sulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 198°C
129) 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 112°C
130) 5-Chlor-2-(5-chlor-1,3-dimethyl-pyrazol-4-sulfonyl-amino)-N-(4-(morpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 161°C
131) 5-Chlor-2-((1-methyl-imidazol-4-sulfonyl)-amino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 141°C
132) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(pyridin-3-sulfonylamino)- benzamid; Schmp.: 222°C
133) 2-(4-Benzoyloxy-phenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 245°C
134) 5-Chlor-2-(ethylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 274-276°C
135) 2-((2-Acetamido-4-methyl-thiazol-5-sulfonyl)-amino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 257°C
136) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(thiophen-2-sulfonylamino)- benzamid; Schmp.: 216°C
137) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-trifluormethyl- phenylsulfonylamino)-benzamid; Schmp.: 264°C
138) 2-(4-Brom-phenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 232°C
139) 2-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 209°C
140) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-nitro-phenylsulfonylamino)- benzamid; Schmp.: 239°C
141) 5-Chlor-2-(4-cyano-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 238°C
142) 5-Chlor-2-(4-methylsulfonyl-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 181°C
143) 5-Chl 16319 00070 552 001000280000000200012000285911620800040 0002019903126 00004 16200or-2-(4-isopropyl-phenylsulfonyfamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 105°C
144) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-((2-phenyl-ethenyl)- sulfonylamino)-benzamid; Schmp.; 278°C
145) 5-Chlor-2-(4,5-dibrom-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 232°C
146) 5-Chlor-2-(4-fluor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 245°C
147) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(5-phenylsulfonyl-thiophen-2- sulfonylamino)-benzamid; Schmp.: 103°C
148) 5-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxy-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 274°C
149) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- benzamid; Schmp.: 262°C
150) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(2,4,6-trimethyl- phenylsulfonylamino)-benzamid; Schmp.: 240°C
151) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(3-nitro-phenylsulfonylamino)- benzamid; Schmp.: 220°C
152) 5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 269°C
153) 5-Chlor-2-methylsulfonylamino-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 248°C.
154) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-phenylmethylsulfonylamino­ benzamid; Schmp.: 106°C
155) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(2,2,2-trifluor­ ethylsulfonylamino)-benzamid; Schmp.: 208°C
156) 2-(Butyl-sulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 102°C
157) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(3-trifluormethyl- phenylsulfonylamino)-benzamid; Schmp.: 212°C
158) 2-(4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 267°C
159) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(2-trifluormethyl- phenylsulfonylamino)-benzamid; Schmp.: 234°C
160) 5-Chlor-2-(3-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 206°C
161) 2-(4-Brom-2-methoxy-phenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 260°C
162) 5-Chlor-2-(2,6-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 244°C
163) 5-Chlor-2-(2-cyano-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 200°C
164) 2-(4-Butoxy-phenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 225°C
165) 5-Chlor-2-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]heptan-1-sulfonylamino)-N-(4- (morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 120°C
166) 5-Chlor-2-(3-fluor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid; Schmp.: 204°C
167) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-5- morpholin-4-yl-benzamid; Schmp.: 264°C
168) 5-Chlor-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-2-(4-methyl-phenylsulfonylamino)- benzamid; Schmp.: 188-192°C
169) 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)- benzamid; Schmp.: 195-197°C
170) 5-Chlor-2-(4-chlor-3-nitro-phenylsulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)- benzamid; Schmp.: 196-198°C
171) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Schmp.: 180-185°C
172) 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)- benzamid; Schmp.: Zersetzung < 249°C
173) 5-Chlor-2-ethylsulfonylamino-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Schmp.: 103°C
174) 4-Chlor-N-(2-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-chlor-phenyl)-benzolsulfonamid
1.00 g (2.7 mmol) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoesäurechlorid und 296 mg (2.7 mmol) o-Phenylendiamin wurden in 150 ml Toluol 1 h unter Rückfluß erhitzt. Eine geringe Menge Feststoff wurde abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Toluol aufgenommen, mit 600 mg Thionylchlorid versetzt und erneut 10 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Man erhielt 280 mg (25%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 225-228°C.
175) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(1,1-dioxo-thiomorpholin- 4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid
und
176) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(1-oxo-thiomorpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid
500 mg (0.82 mmol) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4- (thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid wurden in 50 m) Aceton vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 371 mg (1.23 mmol) 57%iger m-Chlor­ perbenzoesäure in 20 ml Aceton wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde auf Wasser/Eis gegeben und abgesaugt. Die beiden als Gemisch vorliegenden Produkte wurden durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (97 : 3) getrennt.
Auf analoge Art wurden erhalten:
177) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4- sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 182°C
178) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(1-oxo-thiomorpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid; Schmp.: 233°C
179) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)- benzamid; Schmp.: 240°C
180) 5-Chlor-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-2-nitro-benzamid
181) 4-Chlor-N-(4-chlor-2-(6-(morpholin-4-sulfonyl)-1H-benzimidazol-2-yl)-phenyl)- benzolsulfonamid
200 mg (0.5 mmol) 4-Chlor-N-(2-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-chlor-phenyl)- benzolsulfonamid wurden bei 0°C zu 1 ml Chlorsulfonsäure gegeben und 30 min auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde auf Wasser/Eis gegossen, abgesaugt, der Feststoff getrocknet und bei 0°C zu 1 ml Morpholin gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde auf Eis/Salzsäure gegossen, mit Essigester extrahiert, eingeengt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigester (1 : 1) chromatographiert. Man erhielt 20 mg (7%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 225-228°C.
1H-NMR (D6-DMSO): δ (ppm) = 2.9 (m, 4H, Morpholin-H), 3.6 (m, 4H, Morpholin-H), 7.5 (dd, 4H, Phenylen-H), 7.4-8.2 (m, 6H, Benzo-H, Phenyl-H)
182) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)- ethylsulfonylamino)-benzamid
Die Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Chlor-ethylsulfonylchlorid hergestellt. Das als Zwischenprodukt isolierte 1-(2-(4-Chlor-2-(4-(morpholin-4- sulfonyl)-phenylcarbamoyl)-phenylsulfamoyl)-ethyl)-pyridiniumchlorid wurde mit Pyrrolidin zur Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (D6-DMSO): δ (ppm) = 1.8 (m, 4H, Pyrrolidin-H), 2.65 (m, 4H, Pyrrolidin-H), 3.0 (m, 4H, Morpholin-H), 3.1 (t, 2H, Ethylen-H), 3.35 (t, 2H, Ethylen-H), 3.75 (m, 4H, Morpholin-H), 7.50 (dd, 1H, H-4), 7.7 (d, 1H, H-3), 7.75 (dd, 1H, H-6), 7.85 ("dd", 4H, Phenylen-H)
183) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-isopropylmercapto-phenyl)- benzamid
1.00 g (2.21 mmol) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-mercapto-phenyl)- benzamid wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und 0.25 g (2.21 mmol) Kalium­ tert-butylat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 0.27 g (2.21 mmol) Isopropylbromid zugetropft und es wurde 8 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden einrotiert und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan : Essigester (3 : 1) chromatographiert. Man erhielt 420 mg (39%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 168-169°C.
Auf analoge Art wurden erhalten:
184) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-cyanomethylmercapto-phenyl)- benzamid; Schmp.: 104°C
185) (4-((5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoyl)-amino)- phenylmercapto)-essigsäureethylester; Schmp.: 133°C
186) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2-(morpholin-4-yl)- ethylmercapto)-phenyl)-benzamid; Schmp.: 95°C
187) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2-(2-methoxy-ethoxy)- ethylmercapto)-phenyl)-benzamid; Öl
188) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(prop-2-inyl)-mercapto-phenyl)- benzamid; Schmp.: 185°C
189) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-isopropylmercapto-phenyl)- benzamid; Schmp.: 169°C
190) 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid-Natriumsalz
Eine Mischung aus 0.48 g fein gepulvertem Natriumhydroxid und 7 g 5-Chlor-2-(5- chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid in 250 ml Ethanol wurde durch kurzzeitiges Erhitzen in Lösung gebracht. Dann wurde die Mischung im Vakuum eingedampft, mit 50 ml Wasser versetzt und erneut im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Das resultierende Produkt wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Schmp.: 343°C (Zers.)
Pharmakologische Untersuchungen 1) Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase
Die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC), die die Umwandlung von Guanosintriphosphat (GTP) in cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und Pyrophosphat katalysiert, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe eines Enzym-Immuno-Assays (EIA) der Firma Amersham quantifiziert. Dazu wurden die Prüfsubstanzen zunächst mit sGC in Mikrotiterplatten inkubiert und dann die Menge des entstandenen cGMP bestimmt.
Die eingesetzte sGC war aus Rinderlunge isoliert worden (siehe Methods in Enzymology, Band 195, S. 377). Die Testlösungen (100 µl pro well) enthielten 50 mM Triethanolamin(TEA)-Puffer (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 3 mM reduziertes Glutathion (GSH), 0.1 mM GTP, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), geeignet verdünnte Enzymlösung sowie die Prüfsubstanz bzw. bei den Kontrollversuchen Lösungsmittel. Die Prüfsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und die Lösung mit DMSO/Wasser verdünnt, so daß die Endkonzentration c an Prüfsubstanz im Testansatz 50 µM betrug. Die DMSO-Konzentration im Testansatz betrug 5% (v/v). Die Reaktion wurde durch Zugabe der sGC gestartet. Der Reaktionsmix wurde für 15 bis 20 Minuten bei 37°C inkubiert und dann durch Eiskühlung und Zugabe des Stop-Reagenz (50 mM EDTA, pH 8.0) gestoppt. Ein Aliquot von 50 µl wurde entnommen und zur Bestimmung des cGMP-Gehaltes mit dem Acetylierungs- Protokoll des Amersham-cGMP-EIA-Kits eingesetzt. Die Absorption der Proben wurde bei 450 nm (Referenz Wellenlänge 620 nm) in einem Mikrotiterplatten- Lesegerät gemessen. Die cGMP-Konzentration wurde über eine Eichkurve ermittelt, die unter denselben Versuchsbedingungen erhalten wurde. Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird angegeben als n-fache Stimulation der basalen Enzymaktivität, die bei den Kontrollversuchen (mit Lösungsmittel statt Prüfsubstanz) gefunden wurde (berechnet nach der Formel
n-fache Stimulierung = [cGMP]Prüfsubstanz/[cGMP]Kontrolle).
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung des Beispiels Nr.
n-fache Stimulation bei c = 50 µM
23 14.7
59 34.8
63 33.9
64 23.9
65 24.6
66 33
67 29.6
68 12.1
69 28.3
70 25.1
71 13.4
72 27
73 16.5
75 5.1
76 10.6
77 5.9
79 15.4
84 23.7
86 32.9
87 12.5
88 24.4
89 11.6
124 31.2
129 8.6
130 35.3
132 9.9
134 7.2
136 24.2
137 4.6
139 21.9
145 8
146 10.2
148 15.5
150 15.3
151 19.9
155 7.8
156 7.8
157 4.6
175 21.1
176 13.9
2) Relaxation der Ratten-Aorta
Für diesen Test wurden 16 Monate alte, männliche spontan hypertensive Ratten durch einen Schlag auf das Genick getötet. Der Bauchraum und der Brustkorb wurden durch eine mittlere Sternotomie eröffnet. Anschließend wurde die deszendierende Aorta entnommen, von Bindegewebe befreit und in 8 Ringe von ca. 4 mm Länge geteilt. In das Lumen von 4 der 8 Ringe wurde eine Pinzettenspitze eingebracht. Durch vorsichtige, rollende Bewegungen der Ringe über die Pinzettenspitze wurde das Endothel entfernt. Alle 8 Aortenringe (4 mit Endothel und 4 ohne Endothel) wurden anschließend in ein Organbad (Schuler-Organbad; Hugo Sachs Elektronik) mit konstanter Temperatur von 37°C zur isometrischen Messung des kontraktilen Tonus eingehängt. Die Ringe wurden 30 Minuten bei einer Ruhespannung von 1 g in carbonierter (95% O2; 5% CO2) Krebs-Henseleit-Lösung (Zusammensetzung: Na+ 144.0 mM; K+ 5.9 mM; Cl- 126.9 mM; Ca2+ 1.6 mM; Mg2+ 1.2 mM; H2PO4 - 1.2 mM; SO4 2- 1.2 mM; HCO3 - 25.0 mM; D-Glucose 11.1 mM) vom pH- Wert 7.4 kalibriert. Außerdem wurde der Krebs-Henseleit-Lösung 1 µmol/l Indomethacin zur Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese zugegeben. Anschließend wurden die Ringe durch Zugabe von Phenylephrin (Konzentration in der Lösung: 1 µM) vorkontrahiert und die endothelabhängige Relaxation bzw. der funktionelle Verlust des Endothels durch Gabe von Acetylcholin (Konzentration in der Lösung: 1 µM) getestet. Im Anschluß an eine 30-minütige Waschperiode wurden die Ringe dann erneut durch Zusatz von Phenylephrin (1 µM) vorkontrahiert und durch Gabe von kumulativen Dosen der Prüfsubstanzen der Formel I deren relaxierende Wirkung bestimmt. Die Auswertung der Daten erfolgte nach Standardverfahren. Angegeben wird die Konzentration IC50, durch die die Kontraktion um 50% gehemmt wird (50%ige Relaxation).
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
3) Hämodynamische Wirkung am Schwein
Drei Schweine (Deutsche Landrasse) wurden narkotisiert (Ketamin 20 mg/kg i.m., Methomidat 8 mg/kg i. p., Xylazin 2.5 mg/kg i. m. und Pentobarbital 25 mg/kg i. v. als Bolus plus 0.16 mg/kg pro Minute). Die Trachea wurde intubiert und die Tiere wurden künstlich mit Luft beatmet. Sauerstoff wurde zugegeben, um die Blutgaswerte im Normalbereich zu halten. Ein Katheter wurde in die rechte A. Femoralis zur Messung des Blutdrucks (BD; BD(s) = systolischer Blutdruck, BD(d) = diastolischer Blutdruck) mittels eines Statham-23-Db-Druckaufnehmers eingeschoben. Der linksventrikuläre Druck (LVD), der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDD), die Kontraktilität (dP/dt) und die Herzfrequenz (HF) wurden mit einem Millar-PC-350-Katheter "Tipmanometer", der in den linken Ventrikel eingeschoben wurde, gemessen. Nach einer Stabilisierungszeit der hämodynamischen Parameter von 30 Minuten wurde die Prüfsubstanz in der angegebenen Dosis mittels eines Katheters in das freigelegte Duodenum appliziert. Die Auswertung der Meßdaten erfolgte nach Standardverfahren. Angegeben werden die Mittelwerte mit den Standardabweichungen (M ± SEM) der Ausgangswerte und der maximalen Änderungen der einzelnen Parameter (= maximale Effekte).
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung des Beispiels 88 (Dosierung 10 mg/kg i.d.)

Claims (12)

1. Verbindungen der Formel I,
in der
A1 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Phenylen, Naphthylen und Heteroarylen steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Tolyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, NH-(C1-C3)-Alkyl, N((C1-C3)-Alkyl)2, NH-CHO, NH-CO-(C1-C5)-Alkyl, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, CO-OH, CO-O-(C1-C5)-Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO-(C1-C5)-Alkyl, S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S(O)n-Phenyl und S(O)n- Tolyl substituiert sein können;
der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen C(=X)-NH- und NH-SO2R2 tragen, für einen Benzolring, einen Naphthalinring, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3-gliedrigen bis 7-gliedrigen Carbocyclus, einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen 5-gliedrigen bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, oder einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen bicyclischen 8-gliedrigen bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, steht;
R1 für Aryl, Heterocyclyl oder (C1-C18)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche der verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht, oder wenn n in der Gruppe R1-S(O)n- für die Zahl 2 steht, auch für NR5R6 steht, oder wenn n in der Gruppe R1-S(O)n- für die Zahl 0 steht, auch für CN steht;
R2 für Aryl, Heterocyclyl, NR5R6 oder (C1-C10)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht;
R3 für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, CF3, OH, -O-(C1-C7)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C7)-Alkyl, -O-Aryl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NO2, CN, NR7R8, CO-NR7R8, CO-OH, CO-O-(C1-C5)- Alkyl, Heterocyclyl, S(O)n-(C1-C5)-Alkyl und (C1-C5)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht;
R4 für Fluor, OH, -O-(C1-C10)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C7)-Alkyl, -O-Aryl, CN, NR7R8, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, CO-OH, CO-O-(C1-C5)- Alkyl, Heterocyclyl oder Oxo steht;
R5 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R4 und/oder durch Aryl substituiert sein kann, Aryl, Heterocyclyl, CO-NR7R8, CO-Aryl oder CO-(C1-C10)-Alkyl, worin der Alkylrest durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht;
R6 unabhängig von R5 eine der für R5 angegebenen Bedeutungen hat, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring bilden, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein oder mehrere weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C3)-Hydroxyalkyl, -(C1-C3)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, Aryl, CF3, OH, -O-(C1-C7)-Alkyl, -O-Aryl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C7)-Alkyl, (C2-C3)-Alkylendioxy, NR7R8, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, CO-OH, CO-O-(C1- C5)-Alkyl, CHO, CO-(C1-C5)-Alkyl, S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)- Alkyl, S(O)n-N((C1-C3)-Alkyl)2, Oxo, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(CH2)m-N((C1-C4)-Alkyl)2 substituiert sein kann, wobei in dem Substituenten -(CH2)m-N((C1-C4)-Alkyl)2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 enthalten als Ringglied kann;
R7 für Wasserstoff oder (C1-C7)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, NH2, -NH-(C1-C4)- Alkyl und -N((C1-C4)-Alkyl)2 substituiert sein kann, steht, wobei in dem Substituenten N((C1-C4)-Alkyl)2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann;
R8 unabhängig von R7 eine der Bedeutungen von R7 hat oder für CO-(C1-C4)-Alkyl steht;
Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Tolyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-Alkyl, (C1- C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C3)-Alkyl, -N((C1-C3)-Alkyl)2, NH-CHO, -NH-CO-(C1- C5)-Alkyl, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, CO-OH, CO-O- (C1-C5)-Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO-(C1-C5)-Alkyl, S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S(O)n- Phenyl und S(O)n-Tolyl substituiert sein können;
Heteroaryl und Heteroarylen für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10- gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten;
Heterocyclyl für den Rest eines monocyclischen oder polycyclischen, 5-gliedrigen bis 11-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, (C1-C5)-Alkyl, OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-Alkyl, NH2, -NH-(C1- C3)-Alkyl, -N((C1-C3)-Alkyl)2, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-Alkyl, CO-N((C1-C3)- Alkyl)2, CO-OH und CO-O-(C1-C5)-Alkyl substituiert sein kann;
n für 0, 1 oder 2 steht;
m für 2, 3 oder 4 steht;
X für O oder NH steht oder X für ein Stickstoffatom steht, das über eine Einfachbindung an ein Ring-Kohlenstoffatom in der Gruppe A1 gebunden ist, das dem die Gruppe -NH-C(=X)- tragenden Kohlenstoffatom in A1 direkt benachbart ist, so daß die Gruppe -NH-C(=X)- zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen in A1 einen anellierten Imidazolring bildet;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
wobei die Verbindung der Formel I ausgeschlossen ist, in der gleichzeitig der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen C(=X)-NH- und NH-SO2R2 tragen, für einen Benzolring steht, der in den Positionen 3 und 5 durch Chlor substituiert ist, R2 für Methyl steht, X für Sauerstoff steht und R1-S(O)n-A1- für einen 2-(4-Chlorphenylmercapto)-5-chlorphenylrest steht.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A1 für Phenylen oder einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Heteroarylenrest steht, wobei diese Reste unsubstituiert sein können oder substituiert sein können, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin A2 zusammen mit den beiden die Gruppe R2-SO2-NH und die Gruppe C(=X)-NH tragenden Atomen einen aromatischen Ring bildet, der unsubstituiert oder substituiert sein kann, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin X für Sauerstoff steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 für (C1-C7)-Alkyl, Aryl oder NR5R6 steht, wobei diese Reste unsubstituiert oder substituiert sein können, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin R1 für NR5R6 steht und R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C9)-Alkyl, -(C1-C3)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Aryl stehen oder zusammen mit dem R5 und R6 tragenden Stickstoffatom einen 5- gliedrigen bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Hydroxyalkyl, 5-gliedriges oder 6-gliedriges Aryl, Carbamoyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine cyclische Aminocarbonsäure der Formel II in eine Sulfonylaminocarbonsäure der Formel III überführt wird und diese in eine Verbindung der Formel I überführt wird,
oder daß eine cyclische Nitrocarbonsäure der Formel IX in eine Verbindung der Formel XII überführt wird und diese durch Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe und Sulfonylierung der Aminogruppe in eine Verbindung der Formel I überführt wird,
wobei in den Formeln I, II, III, IX und XII die Gruppen A1, A2, R1, R2, R3 und X und n die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben oder Reste oder funktionelle Gruppen auch in Form von Vorstufen oder in geschützter Form vorliegen können.
9. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel.
10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze neben pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen enthält.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, endothelialer Dysfunktion, diastolischer Dysfunktion, Arteriosklerose, Bluthochdruck, Angina pectoris, Thrombosen, Restenosen, Myocardinfarkt, Schlaganfällen, Herzinsuffizienz, Pulmonalhypertonie, erektiler Dysfunktion, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Diabetes oder Leberzirrhose oder zur Verbesserung einer eingeschränkten Lernfähigkeit oder Gedächtnisleistung.
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