JP4422335B2 - グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのスルホニルアミノカルボン酸n−アリールアミド - Google Patents
グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのスルホニルアミノカルボン酸n−アリールアミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP4422335B2 JP4422335B2 JP2000559081A JP2000559081A JP4422335B2 JP 4422335 B2 JP4422335 B2 JP 4422335B2 JP 2000559081 A JP2000559081 A JP 2000559081A JP 2000559081 A JP2000559081 A JP 2000559081A JP 4422335 B2 JP4422335 B2 JP 4422335B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- group
- formula
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 title description 2
- -1 CO- aryl Chemical group 0.000 claims description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 81
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 31
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 claims description 25
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011514 Familial renal glucosuria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007278 renal glycosuria Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 24
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 48
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 24
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 4
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- MDKHWJFKHDRFFZ-OLQVQODUSA-N (3s,5r)-3,5-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1COC[C@@H](C)N1 MDKHWJFKHDRFFZ-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MDKHWJFKHDRFFZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylmorpholine Chemical compound CC1COCC(C)N1 MDKHWJFKHDRFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MYERLVWEOOVQGT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]-4,5-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MYERLVWEOOVQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical group NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHWATVEWGHHHF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-phenylpropanoic acid Chemical group OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 BQHWATVEWGHHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYRWZSRLNFOEX-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)-5-chloro-n-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C(CCC2)=O)C=CC=1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HJYRWZSRLNFOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFUWWQRUDHNTGF-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WFUWWQRUDHNTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJBQTDFDVLWEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N=S(=O)=O NNJBQTDFDVLWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJUBINIAQUXUHD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 FJUBINIAQUXUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXRLEAYMVULSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NPXRLEAYMVULSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOIZPCWGGJMTR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NQOIZPCWGGJMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYNJDYTAOPWLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CCC(=O)O)C(O)=O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LLYNJDYTAOPWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKHKHRXGQGUMU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VNKHKHRXGQGUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRJJSCOWHWGGX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-diazepine Chemical compound C1N=CC=CC=N1 MSRJJSCOWHWGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYRWLYYAKURPU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MFYRWLYYAKURPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEQOLWUFFONPD-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZNEQOLWUFFONPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABHEIGYAHXNDE-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 YABHEIGYAHXNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSYSMZBNOALDP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKSYSMZBNOALDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLNCDXRGPFFTQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-n-(3,4-dichlorophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QDLNCDXRGPFFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHEANSAJXULRQU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-n-(3,5-dimethoxyphenyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 HHEANSAJXULRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHOGIPTBUDEJQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxyphenyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 IYHOGIPTBUDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRYKRSTWPYXQB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-n-(4-phenylmethoxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PZRYKRSTWPYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUASFDVEKIVTEZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-n-(6-methylpyrazin-2-yl)benzamide Chemical compound CC1=CN=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 XUASFDVEKIVTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYKCHHFRWMCHDY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DYKCHHFRWMCHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQDQTQDBSVZDO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(3,5-dichlorophenyl)-2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FXQDQTQDBSVZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQFYGCYQHFWBIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(3-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CQFYGCYQHFWBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- HWQCYQDXQBINOI-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC(CO)=C1NC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC(CO)=C1NC(C1=CC=CC=C1)=O HWQCYQDXQBINOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(CC(C(CC1)C(N**)=O)NS(*)(=O)=O)CC1(*)N Chemical compound CC(CC(C(CC1)C(N**)=O)NS(*)(=O)=O)CC1(*)N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004654 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010003591 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZGGBXPEATMFV-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LHZGGBXPEATMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N [5-[1-(phenylmethyl)-3-indazolyl]-2-furanyl]methanol Chemical compound O1C(CO)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001280 effect on cGMP Effects 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007350 electrophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 229940126514 guanylate cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JPYGFQYQGAMFRK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]-2-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JPYGFQYQGAMFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- MOUVXFSAUJCEAS-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[[5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]phenyl]oxamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MOUVXFSAUJCEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRNUCZQKFEPOF-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-5-chloro-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZQRNUCZQKFEPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMADKIYIBIZCZ-UHFFFAOYSA-N n-phenoxy-n-phenyl-2-(sulfonylamino)benzamide Chemical class C=1C=CC=C(N=S(=O)=O)C=1C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 JOMADKIYIBIZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LJDZFAPLPVPTBD-UHFFFAOYSA-N nitroformic acid Chemical class OC(=O)[N+]([O-])=O LJDZFAPLPVPTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical group N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、式I:
【化4】
[式中、A1、A2、R2及びR3は、後記式Iに示す意味を有する]の化合物(これらは、例えば、心血管系疾患{例えば、高血圧、狭心症、心不全、血栓症又はアテローム性動脈硬化症}などの疾患の治療及び予防のための、価値ある薬学的活性化合物である)に関する。式Iの化合物は、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の体内生産を調節することができ、また、一般に、乱れたcGMPバランスに関係した病態の治療及び予防のために適切である。本発明は、目的とした疾患状態の治療及び予防のための、及びそれらのために医薬を製造するための、式Iの化合物の使用、新規な式Iの化合物、それらを含む医薬製剤、及びそれらの製造方法に関する。
【0002】
cGMPは、重要な細胞内メッセンジャーであり、これは、cGMP依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ、及びイオンチャンネルを調節することで、数多くの薬理学的効果を誘発する。例えば、平滑筋弛緩、血小板活性化の阻害、並びに平滑筋細胞増殖及び白血球癒着の阻害などである。cGMPは、数多くの細胞外及び細胞内刺激に対する応答として、粒状及び溶解性グアニル酸シクラーゼによって産生される。粒状グアニル酸シクラーゼの場合には、ペプチド性メッセンジャー物質(例えば、心房ナトリウム***増加性ペプチド又は脳ナトリウム***増加性ペプチド)によって、刺激が本質的に起こる。しかしながら、溶解性グアニル酸シクラーゼ(sGC)(これは、サイトゾルヘテロ二量体ヘムタンパクである)は、一群の低分子性、酵素的形成因子によって本質的に制御されている。最も重要な刺激物は、一酸化窒素(NO)又はそれに密接に関連した種である。他の因子(例えば、一酸化炭素又はヒドロキシラジカル)の重要性は、まだなお明らかにされていない。5配位ヘム−ニトロシル錯体の形成による、NOのヘムへの結合は、NOによる活性化のメカニズムとして議論されている。基底状態で鉄に結合しているヒスチジンに関係した遊離によって、酵素が活性化コンフォーメーションに変化する。
【0003】
活性な溶解性グアニル酸シクラーゼは、それぞれ1個のα−サブユニット及び1個のサブユニットからなる。配列、組織特異性分布、及び成長の多様な段階での発現に関して、お互いに異なったサブユニットのいくつかのサブタイプが、記載されてきた。サブタイブα1及びβ1は、主に脳及び肺で発現し、一方、β2は、特に肝及び腎臓で見られる。サブタイプα2は、ヒト胎児の脳で見つけられた。α3及びβ3と呼ばれるサブユニットは、ヒト脳から単離されたが、α1及びβ1と相同である。より最近の研究では、α2iサブユニットが指摘され、これは、触媒ドメインにおいて挿入を含む。すべてのサブユニットは、触媒ドメイン領域で、高い相同性を示す。その酵素は、多分、ヘテロ二量体あたり1個のヘム(これは、β1−Cys−78及び/又はβ1−His−105により結合しており、また、調節中心の一部分である)を含む。
【0004】
病態では、グアニル酸シクラーゼ活性化因子の形成が減少することがあるか、あるいは、その増加した分解が、フリーラジカルの発生の増加の結果として起こり得る。それから生じるsGCの活性化の減少のため、各々のcGMP媒介細胞応答の弱体化を介して、例えば、血圧の上昇、血小板活性化、又は細胞増殖の増加及び細胞接着につながる。その結果として、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定性及び不安定性狭心症、血栓症、心筋梗塞、発作、又は***不全が起こる。sGCの薬理学的刺激により、cGMP産生を正常化するための可能性が提供され、そして、それ故、このタイプの疾患の治療及び予防が可能になる。
【0005】
sGCの薬理学的刺激のために、今まで、その作用がNOの中間体遊離に基づく化合物、例えば、有機硝酸塩が、ほとんど限られて使用されてきた。この治療方法の欠点は、耐性が進展すること、及び活性か減少すること、並びにそれゆえ必要となる用量が高くなることである。
【0006】
NOの遊離によって作用しない種々のsGC刺激物は、ベセリー(Vesely)による一連の刊行物に記載されてきた。しかしながら、大部分はホルモンである化合物、植物ホルモン、ビタミン、又は、例えば、天然物質(例えば、トカゲの毒)は、細胞溶解物中のcGMP生成に対して、弱い効果しか主に示さなかった(D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258;D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88(1979)1244)。プロトポルフィリンIXによるヘム−フリーのグアニル酸シクラーゼの刺激は、イグナロ(Ignarro)らによって発見された(Adv. Pharmacol. 26(1994)35)。ペティボン(Pettibone)ら(Eur. J. Pharmacol. 116(1985)307)は、ジフェニルイオドニウム ヘキサフルオロホスフェートに対する降圧作用を記載し、そして、これをsGCの刺激によるものとした。ユ(Yu)らによれば(Brit. J. Pharmacol. 114(1995)1587)、イソリキリチジニン(これは、単離ラット大動脈に弛緩作用を示す)は、同様に、sGCを活性化した。コ(Ko)ら(Blood 84(1994)4226)、ユ(Yu)ら(Biochem. J. 306(1995)787)及びウ(Wu)ら(Brit. J. Pharmacol. 116(1995)1973)は、1−ベンジル−3−(5−ヒドロキシメチル−2−フリル)インダゾールのsGC刺激活性を発見し、抗増殖作用及び血小板阻害作用を示した。
【0007】
数多くの式Iのスルホニルアミノカルボン酸N−アリールアミドは、既に公知である。例えば、このタイプの化合物は、写真材料の製造において(例えば、Chemical Abstracts 119, 105 755; 116, 245 151及び104, 177 628を参照)使用され、そして、一般に、この目的のために、N−アリール基中に置換基として、容易に酸化できる基(例えば、お互いにパラ位にある2個のヒドロキシル基)を含む。式Iの多様な化合物について、薬理学的作用はまた、既に記載されてきた。従って、例えば、DE-A-3523705には、一連の2−フェニルスルホニルアミノベンズアミドについて駆虫作用が記載されている。2−スルホニルアミノ安息香酸N−(ヘテロ)アリールアミドの駆虫作用、抗菌作用、又は殺真菌作用はまた、例えば、EP-A-420805及びChemical Abstracts 122, 136 749;120, 560;119, 116 978;116, 228 237;116, 207 806;115, 158 666及び106, 152 850に言及されている。EP-A-347 168によれば、フェニルピバラート構造を有する式Iのある化合物は、エラスターゼ阻害剤であり、そして、アテローム性動脈硬化症又は関節炎の治療において使用することができる。Chemical Abstracts 104, 33 896には、ある2−スルホニルアミノ安息香酸N−フェノキシフェニルアミドについて、向精神作用が記載されている。多種の2−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−及び2−メチルスルホニルアミノ−置換ベンズアミドは、Hypertension 15(1998)823、J. Med. Chem. 33(1990)1312、EP-A 253 310、EP-A-324 377、EP-A-449 699、EP-A-530 702、及びUS-A-4 880 804に、血圧降下作用を有するアンギオテンシン II 受容体アンタゴニストとして記載されている。
【0008】
驚くべきことに、式Iの化合物が、強いグアニル酸シクラーゼ活性化を引き起こし、このため、これらが、低cGMPレベルに関係した疾患の治療及び予防に適当であることが今見出された。
【0009】
従って、本発明は、溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化のための医薬を製造するための、式I:
【化5】
[式中、A1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択された基(これらはすべて1個以上の同一又は異なった基R1によって置換されていてもよい)であり;
環A2(これは、基CO−NH−及びNH−SO2R2を結合している炭素原子を含む)は、ベンゼン環、ナフタレン環、飽和若しくは部分的不飽和の3員ないし7員炭素環、飽和、部分的不飽和若しくは芳香族の単環式5員ないし7員複素環(これは、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含む)、又は飽和、部分的不飽和若しくは芳香族の2環式8員ないし10員複素環(これは、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含む)であり;
【0010】
R1は、ハロゲン、アリール、CF3、NO2、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C7)−アルキル、−O−アリール、(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NR5R6、CN、CO−NR5R6、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、CHO、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、又は(C1−C10)−アルキル(これらは1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)であり;
R2は、アリール、ヘテロシクリル、 NR5R6、又は(C1−C10)−アルキル(これらは1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)であり;
R3は、水素、ハロゲン、CF3、OH、−O−(C1−C10)−アルキル、−O−(C1−C7)−アルキル−R7、−O−アリール、SH、−S−(C1−C10)−アルキル、−S−(C1−C7)−アルキル−R7、−S−アリール、(C1−C3)−アルキレンジオキシ、CN、NO2、NR8R9 、CO−NR5R6、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、S(O)n−(C1−C7)−アルキル、S(O)n−アリール、 S(O)n−NR5R6及び(C1−C7)−アルキル(これらは1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基であり;
【0011】
R4は、フッ素、OH、−O−(C1−C10)−アルキル、−O−(C1−C7)−アルキル−R7、−O−アリール、SH、−S−(C1−C10)−アルキル、−S−(C1−C7)−アルキル−R7、−S−アリール、 −P(O)(O−(C1−C5)−アルキル)2、−P(O)(OH)2、CN、NR8R9、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、又はオキソであり;
R5は、水素、(C1−C10)−アルキル(これは1個以上の同一又は異なった置換基R4によって、及び/又はアリールによって、置換されていてもよい)であるか、あるいは、アリール、 ヘテロシクリル、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、CO−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C10)−アルキル、SO2−アリール、又はSO2−ヘテロシクリルであり;
【0012】
R6は、R5から独立して、R5について示された意味の1つを持つか、あるいは、 R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員ないし8員飽和若しくは部分的不飽和環(これはまた、基R5及びR6を結合している窒素原子に加えて、N、O及びSからなる群から選択された1個以上のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、また、これは、フッ素、(C1−C5)−アルキル、(C1−C3)−ヒドロキシアルキル、−(C1−C3)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、アリール、CF3、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、−O−アリール、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C7)−アルキル、(C2−C3)−アルキレンジオキシ、NR8R9 、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、CHO、CO−(C1−C5)−アルキル、S(O)n−(C1−C4)−アルキル、S(O)n−NH2、S(O)n−NH−(C1−C3)−アルキル、S(O)n−N((C1−C3)−アルキル)2、オキソ、−(CH2)m−NH2、−(CH2)m−NH−(C1−C4)−アルキル、及び−(CH2)m−N((C1−C4)−アルキル)2〔ここで、置換基−(CH2)m−N((C1−C4)−アルキル)2中、2個のアルキル基は、単結合によって結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、5員ないし7員環{これはまた、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子、又は基NR5をさらに含んでいてもよい}を形成してもよい〕からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)を形成し;
【0013】
R7は、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C4)−アルキル、又は−N((C1−C4)−アルキル)2(ここで、置換基N((C1−C4)−アルキル)2中、2個のアルキル基は、単結合によって結合し、そして、それらを結合する窒素原子と一緒に、5員ないし7員環{これはまた、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基NR5をさらに含んでいてもよい}を形成してもよい)であり;
R8は、水素又は(C1−C7)−アルキル(これは、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C4)−アルキル、及び−N((C1−C4)−アルキル)2からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
R9は、R8から独立して、R8の意味の一つを持つか、あるいは、CO−(C1−C4)−アルキルであり;
アリールは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール(これはすべて、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル、フェニル、トリル、CF3、NO2、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C3)−アルキル、(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、−NH−(C1−C3)−アルキル、−N((C1−C3)−アルキル)2、NH−CHO、−NH−CO−(C1−C5)−アルキル、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、CHO、CO−(C1−C5)−アルキル、S(O)n−(C1−C4)−アルキル、S(O)n−フェニル、S(O)n−トリル、S(O)2−NH2、S(O)2−NH−(C1−C3)−アルキル、及びS(O)2−N((C1−C3)−アルキル)2からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
【0014】
ヘテロアリールは、単環式5員若しくは6員芳香族複素環の基、又は2環式8員ないし10員芳香族複素環の基(これらのそれぞれは、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含む)であり;
ヘテロシクリルは、単環式若しくは多環式5員ないし11員飽和若しくは部分的不飽和複素環の基(これは、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含み、また、これは、フッ素、(C1−C5)−アルキル、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C3)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C3)−アルキル、−N((C1−C3)−アルキル)2、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH及びCO−O−(C1−C5)−アルキルからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、2、3又は4である]
の化合物(すべてのこれらの立体異性体の形態を含む)、及びこれらの混合物(すべての比率を含む)、及びこれらの生理学的に許容できる塩の使用に関する。
【0015】
もし基又は置換基が、式Iの化合物中、数多くの回数出現し得るなら、これらは、すべて互いに独立して、示された意味を持ち、また、それぞれ同一又は異なっていてもよい。
【0016】
アルキル基は、直鎖又は分岐鎖状であってもよい。これはまた、もしこれらが他の基中に、例えば、アルコキシ基中に、アルコキシカルボニル基中に、又はアミノ基中に、含まれているならば、あるいは、もしこれらが置換されているならば、当てはまる。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの基のn−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルである。ここでの用語「アルキル」はまた、特に、不飽和アルキル基、即ち1個以上の2重結合及び/又は1個以上の3重結合を含むアルキル基、即ち、アルケニル基及びアルキニル基を意味するものとして理解される。そうした基の例は、ビニル基、2−プロペニル基(アリル基)、2−ブテニル基、2−メチル−2−プロペニル基、エチニル基、2−プロピニル基(プロパルギル基)、又は3−ブチニル基である。さらに、ここでの用語「アルキル」はまた、特に、環系が内部閉環によって形成される基を意味するものとして理解され、即ち、 用語「アルキル」はまた、飽和及び部分的不飽和シクロアルキル基、並びにシクロアルキルアルキル基(シクロアルキルによって置換されたアルキル)を含む。そうしたシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル(これらはすべて、例えば1個以上の同一又は異なった(C1−C4)−アルキル基によって、特にメチルによって置換されていてもよい)である。そうした置換シクロアルキル基の例は、4−メチルシクロヘキシル、4−tert−ブチルシクロヘキシル、又は2,3−ジメチルシクロペンチルである。さらに、用語「アルキル」はまた、他で言及しなければ、特に、非置換アルキル基、及び1個以上の、 例えば1個、2個、3個又は4個の、同一又は異なったアリール基によって置換されたアルキル基を含む。即ち、ここでの用語「アルキル」はまた、特に、アリールアルキル基、 例えばベンジル基、フェニルエチル基、又はインダニル基を意味するものとして理解される。
【0017】
環A2を表わす飽和若しくは部分的不飽和3員ないし7員炭素環は、単環式親構造:シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はシクロヘプタンから誘導することができる。もし炭素環が不飽和ならば、それは、例えば、2重結合を含んでもよく、あるいは、5員環、6員環、又は7員環の場合には、また、2個の2重結合(これは、孤立しているか又は共役していてもよい)を含んでもよい。2重結合は、基CO−NH−及びNH−SO2−R2に関してあらゆる望ましい位置に存在してもよく、それ故、2重結合はまた、例えば、これら2個の基を結合する2個の環炭素原子の間に位置してもよい。
【0018】
フェニル基、ナフチル基、及び複素環基、例えばヘテロアリール基は、他で言及しなければ、非置換であるか、又は1個以上の、例えば1個、2個、3個又は4個の、同一又は異なった置換基(これは、あらゆる望ましい位置に存在していてもよい)を有していてもよい。もし他で言及しなければ、基アリールの定義において示された置換基は、例えば、これらの基において、置換基として存在してもよい。もし、式Iの化合物中で、ニトロ基が置換基として存在するならば、全体で2個までのニトロ基のみが、分子中に存在してもよい。もし、例えば、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基が、アリール基(例えば、フェニル基)中に、及び/又は複素環基中に、置換基として存在するならば、これらの中のベンゼン環はまた、非置換であるか、又は、1個以上の、例えば1個、2個、3個又は4個の、同一又は異なった基によって、例えば、(C1−C4)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、((C1−C4)アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、及び((C1−C4)−アルキル)カルボニルアミノからなる群から選択された基によって置換されていてもよい。
【0019】
モノ置換フェニル基において、置換基は、2−位、3−位、又は4−位で存在してもよく;ジ置換フェニル基においては、置換基は、2,3−位、2,4−位、2,5−位置、2,6−位、3,4−位、又は3,5−位で存在してもよい。トリ置換フェニル基においては、置換基は、2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位、又は3,4,5−位で存在してもよい。トリル(=メチルフェニル)は、2−トリル、3−トリル、又は4−トリルである。ナフチルは、1−ナフチル又は2−ナフチルであってもよい。モノ置換1−ナフチル基において、置換基は、2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位、又は8−位で存在してもよく;モノ置換2−ナフチル基においては、1−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位、又は8−位に存在してもよい。高置換ナフチル基、例えば1−ナフチル基又は2−ナフチル基(これらは、2個又は3個の置換基を結合している)においては、置換基はまた、すべての可能な位置に存在してもよい。
【0020】
ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、環A2を表わす複素環、及び、窒素原子と一緒に、窒素原子に結合した2個の基から生成した環は、好ましくは、1個、2個、3個又は4個の同一又は異なった環ヘテロ原子を含む複素環から;特に好ましくは1個、2個又は3個の、特に1個又は2個の、同一又は異なったヘテロ原子を含む複素環から誘導される。もし他で言及しなければ、複素環は、単環式又は多環式、例えば単環式、2環式、又は3環式であってもよい。これらは、好ましくは単環式又は2環式である。その環は、好ましくは5員環、6員環、又は7員環である。単環式及び2環式複素環系(これから、式Iの化合物で出現する基が誘導されてもよい)の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,3−ジオキソール、1,3−オキサゾール、1,2−オキサゾール、1,3−チアゾール、1,2−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、1,4−ジオキシン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,3−オキサゼピン、1,3−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、1,8−ナフチリジン及び他のナフチリジン、プテリジン、又はフェノチアジンであり、それぞれの場合においてすべて、飽和型(ペルヒドロ型)で、又は部分的不飽和型(例えばジヒドロ型及びテトラヒドロ型)で、あるいは、もし関係した型が公知で安定であるならば、最大限不飽和型で存在する。従って、適当な複素環は、また、例えば、飽和複素環:ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリンを含む。複素環基の飽和度は、個々の定義で示される。不飽和複素環は、環系において、例えば、1個、2個又は3個の2重結合を含んでもよい。単環式及び多環式複素環中の5員環及び6員環はまた、特に芳香族であってもよい。
【0021】
これらの複素環から誘導した基は、あらゆる適当な炭素原子によって結合してもよい。窒素複素環(これは、環窒素原子上に水素原子〔又は置換基〕を結合している)、例えば、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンなどは、また、特にもし関係した窒素複素環が炭素原子に結合しているならば、環窒素原子によって結合していてもよい。例えば、チエニル基は、2−チエニル基又は3−チエニル基として;フラン基は、2−フリル基又は3−フリル基として;ピリジル基は、2−ピリジル基、3−ピリジル基、又は4−ピリジル基として;ピペリジン基は、1−ピペリジル基、2−ピペリジル基、3−ピペリジル基、又は4−ピペリジル基として;チオモルホリン基は、2−チオモルホリニル基、3−チオモルホリニル基、又は4−チオモルホリニル基(=チオモルホリノ基)として存在してもよい。炭素原子によって結合した基(これは、1,3−チアゾールから、又はイミダゾールから誘導される)は、2−位、4−位、又は5−位で結合してもよい。
【0022】
もし他で言及しなければ、複素環基、例えば、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は、1個以上の、例えば、1個、2個、3個又は4個の同一又は異なった置換基を結合していてもよい。複素環中の置換基は、あらゆる望ましい位置に存在していてもよく、例えば、2−チエニル基又は2−フリル基では、3−位及び/又は4−位及び/又は5−位で;3−チエニル基又は3−フリル基では、2−位及び/又は4−位及び/又は5−位で;2−ピリジル基では、3−位及び/又は4−位及び/又は5−位及び/又は6−位で;3−ピリジル基では、2−位及び/又は4−位及び/又は5−位及び/又は6−位で;4−ピリジル基では、2−位及び/又は3−位及び/又は5−位及び/又は6−位で存在してもよい。もし他で言及しなければ、あり得る置換基は、例えば、基アリールの定義で示された置換基であり、さらなる置換基としての飽和若しくは部分的不飽和複素環の場合には、また、オキソ基及びチオキソ基である。複素環上の置換基及び炭素環上の置換基は、また、環を形成してもよく、それ故、さらなる環は環系に縮合してもよく、その結果、例えば、シクロペンタ−縮合環、シクロヘキサ−縮合環、又はベンゾ−縮合環が存在してもよい。複素環の置換可能な窒素原子上の適当な置換基は、特に、例えば、非置換(C1−C5)−アルキル基、及びアリール−置換アルキル基、アリール基、アシル基(例えば、CO−(C1−C5)−アルキル)、又はスルホニル基(例えば、SO2−(C1−C5)−アルキル)である。適当な窒素複素環は、また、N−オキシドとして、又は、生理学的に許容し得る酸から誘導されたアニオンを対イオンとして有する第4級塩として、存在してもよい。ピリジル基は、例えば、ピリジンN−オキシドとして存在してもよい。
【0023】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素である。
【0024】
本発明を制限することなく、本発明に係る、使用することができる化合物群の例は、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及びIhに示され、ここで、式I中のA2は特別の意味を持つ。式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及びIhにおいて、A1、R2及びR3は、式Iに対して上記に示された意味を持ち、式Ib中のk値は、1、2、3、4又は5である。
【0025】
【化6】
【0026】
本発明は、式Iの化合物のすべての立体異性体の形態を含む。式Iの化合物中に含まれる不斉中心は、すべて互いに独立して、S配置又はR配置を有する。本発明は、すべての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにすべての比率の、2個以上の立体異性体の形態の混合物(例えば、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物)を含む。従って、エナンチオマーは、右旋性として及び左旋性として両方の、エナンチオマー的に純粋な形態で、ラセミ化合物の形態で、及びすべての比率の2種のエナンチオマーの混合物の形態で、本発明に含まれる。シス/トランス異性の存在下、本発明は、シス型及びトランス型の両方、並びにすべての比率のこれらの型の混合物に関する。個々の立体異性体は、所望ならば、慣習的な方法に従った混合物の分割によって、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって、合成において立体化学的に均一な出発物質を用いることにより、あるいは、立体選択的な合成によって、調製することができる。適宜、立体異性体の分離の前に、誘導化を行ってもよい。立体異性体混合物の分離は、式Iの化合物の段階で、又は合成中の中間体の段階で行うことができる。もし可動性水素原子が存在するならば、本発明はまた、式Iの化合物のすべての互変異性体を含む。
【0027】
もし式Iの化合物が、1個以上の酸性又は塩基性基を含むならば、本発明はまた、その対応する生理学的に又は毒性学的に許容できる塩、特に薬学的に利用できる塩に関する。従って、酸性基を含む式Iの化合物は、これらの基の中で、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として存在することができ、また、本発明により使用することができる。そうした塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、若しくはアンモニア塩、又は有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、又はアミノ酸)との塩である。1個以上の塩基性、即ち、プロトン化することができる基を含む式Iの化合物は、存在してもよく、また、本発明により、生理学的に許容できる無機又は有機酸と一緒に、それらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩として使用してもよい。もし式Iの化合物が、分子中に同時に酸性基及び塩基性基を含むならば、本発明はまた、概略述べた塩の形態に加えて、内部塩又はベタイン(両性イオン)を含む。塩は、当業者に公知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒又は分散媒(dispersant)中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、あるいは他の塩からアニオン交換又はカチオン交換することによって、式Iの化合物から得ることができる。
【0028】
本発明はさらに、式Iの化合物のすべての溶媒和物、例えば、水和物又はアルコール付加物、また、式Iの化合物の誘導体(例えば、エステル、及びプロドラッグ並びに活性代謝物など)を含む。
【0029】
A1は、好ましくは フェニル、ナフチル、又は2環式ヘテロアリール(これらはすべて、1個以上の同一又は異なった基R1によって置換されてもよい)である。A1を表わす2環式ヘテロアリールは、特に好ましくは、10環員を有する2環式ヘテロアリール(これは、好ましくは、環ヘテロ原子として、1個又は2個の窒素原子、特に1個の窒素原子を含む)である。非常に特に好ましくは、A1を表わす2環式ヘテロアリールは、キノリンから誘導された基である。
【0030】
A2は、基R2−SO2−NH及び基CO−NHを結合する2個の原子と一緒に、好ましくは芳香環、特に好ましくはベンゼン環又はチオフェン環を形成する。
【0031】
A1は、非置換であり、即ち、水素原子を結合するのみであるか、又は、示したように、1個以上の例えば、1個、2個、3個、又は4個の同一又は異なった基R1によって置換されていてもよい。好ましくは、置換基A1は、1個、2個又は3個の、特に1個又は2個の、基R1によって置換される。基R1は、好ましくは、A1中の炭素原子(これは、基CO−NHを結合する炭素原子に直接隣接していない)に結合している。もしA1がフェニルならば、基R1は、特に好ましくは、基CO−NHを結合する炭素原子に相対的に、メタ−位及び/又はパラ−位である。もしA1を表わすフェニル基が基R1を結合するならば、多くの場合において、この基は、特に有利には、パラ−位で存在する。もしA1を表わすフェニル基が、基R1としてトリフルオロメチル基を結合するならば、これは、好ましくはメタ−位である。もしA1を表わすフェニル基が、塩素を表わす2個の基R1を結合するならば、2個の塩素原子は、好ましくは、3−位及び4−位である。
【0032】
好ましい基R1は、ハロゲン、特に塩素、トリフルオロメチル、(C3−C7)−アルキル、カルボキシメチル、CONR5R6、5員ないし7員ヘテロシクリル、−O−アリール、−CO−(C1−C10)−アルキル、−CO−アリール、 −NH−CO−(C1−C10)−アルキル、−NH−CO−アリール、−N(CO−(C1−C10)−アルキル)2、−N(CO−アリール)2、−NH−SO2−(C1−C10)−アルキル、−NH−SO2−アリール、−N(SO2−アリール)2及び−N(SO2−(C1−C10)−アルキル)2(ここで、すべてのアルキル基は、1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)である。R1を表わす基CONR5R6において、R5及びR6は、これらが結合する窒素原子と一緒に、好ましくは5員ないし8員飽和若しくは部分的不飽和環(これは、基R5及びR6を結合する窒素原子に加えて、N、O及びSからなる群から選択された1個以上のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、1個以上の同一又は異なった置換基によって、上記に示したように置換されていてもよい)を形成する。特に好ましい基R1の一群は、基:ハロゲン、特に塩素、トリフルオロメチル、−O−アリール、−NH−CO−(C1−C10)−アルキル、−NH−CO−アリール、−NH−SO2−(C1−C10)−アルキル、及び−NH−SO2−アリール(ここで、すべてのアルキル基は、1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)から成る。特に好ましい基R1のさらなる一群は、基:CONR5R6、−CO−(C1−C10)−アルキル、−CO−アリール、−NH−CO−(C1−C10)−アルキル、−NH−CO−アリール、−N(CO−(C1−C10)−アルキル)2、−N(CO−アリール)2、−NH−SO2−(C1−C10)−アルキル、−NH−SO2−アリール、−N(SO2−アリール)2及び−N(SO2−(C1−C10)−アルキル)2(ここで、すべてのアルキル基は、1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)から成る。
【0033】
R2は、好ましくはアリール、特に好ましくはフェニル、又は5員若しくは6員ヘテロアリール(ここで、基は、非置換であるか、又は上記に示したように置換されていてもよい)である。大変特に好ましくは、R2は、フェニル、チエニル、又はピラゾリル(これらは、すべてそれぞれの場合において、ハロゲン、CF3、及び(C1−C3)−アルキルからなる群から選択された、1個又は2個の同一又は異なった基によって置換されていてもよい)である。
【0034】
A2を表わす環は、非置換であるか、即ち、水素を表わすR3を結合しているだけであるか、又は、示したように置換されていてもよい、即ち、水素以外の1個以上の基R3を結合していてもよい。環A2(これは、水素以外のいかなる基R3も結合しない)上の他の置換基位置は、水素原子を結合する。もし環A2が、水素以外の1個以上の基R3を結合するならば、それは好ましくはこのタイプの1個又は2個の基R3、特にこのタイプの1個の基R3を結合する。このタイプの基R3は、好ましくは基CO−NH及びR2SO2−NHに直接隣接していない環A2のこれらの位置に存在する。もしA2が飽和若しくは部分的不飽和炭素環であるならば、このタイプのR3は、好ましくは(C1−C4)−アルキル、特にメチルである。もしA2が芳香環であるならば、特にもしA2がベンゼン環であるならば、このタイプのR3は、好ましくは(C1−C3)−アルキル、メトキシ、ハロゲン、又はCF3、特に好ましくはメチル又は塩素である。もしA2が芳香環、特にベンゼン環であるならば、これが1個の塩素原子を置換基として結合する場合、即ち、塩素を表わす1個の基R3が存在し、かつ、ベンゼン環上の他の置換位置が水素原子を結合する場合、それは非常にとりわけ好ましい。もしA2がベンゼン環であるならば、水素以外の基R3は、好ましくは4位及び/又は5位である。もしこのタイプの1個の基R3のみが、A2を表わすベンゼン環上に存在するならば、この基は、好ましくは5位に存在する(基CO−NHに対して、1−位である)。
【0035】
もし基が1個以上の基R4によって置換されるならば、それは好ましくは1個、2個又は3個の、特に1個又は2個の、同一又は異なった基R4によって置換される。R4は、好ましくはヒドロキシ、(C1−C4)−アルキルオキシ、ジ−((C1−C4)−アルキル)アミノ、又はヘテロアリールである。
【0036】
R5及びR6は、好ましくは互いに独立して、水素、(C1−C9)−アルキル、−(C1−C3)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、又は5員若しくは6員アリールであるか、あるいは、R5及びR6を結合する窒素原子と一緒に、5員ないし7員複素環(これはまた、基R5及びR6を結合する窒素原子に加えて、N、O及びSからなる群から選択されたさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、上記に示したように、1個以上の、例えば1個、2個、3個又は4個の、同一又は異なった基によって、特に(C1−C3)−アルキル 、5員アリール及び6員アリールからなる群から選択された基によって置換されていてもよい)を形成する。特に好ましくは、R5及びR6は、それらを結合している窒素原子と一緒に、5員ないし7員複素環(これはまた、基R5及びR6を結合する窒素原子に加えて、N、O及びSからなる群から選択された、さらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、上記に示したような1個以上の、例えば1個、2個、3個又は4個の、同一又は異なった基によって、特に(C1−C3)−アルキル、5員アリール、及び6員アリールからなる群から選択された基によって置換されていてもよい)を形成する。非常に特に好ましくは、それらを結合している窒素原子と一緒に、R5及びR6から形成される、そうした環は、モルホリン、チオモルホリン、1,1−ジオキソ−チオモルホリン、1−オキソチオモルホリン、3,5−ジメチルモルホリン、シス−3,5−ジメチルモルホリン、1−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン、ピペリジン−4−カルボキサミド、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン、1−メチルピペラジン、1−エチルピペラジンから;1−アリールピペラジンから;エチルピペラジン−1−カルボキシラート、ピペリジン、2−メチルピペリジン、4−ヒドロキシピペリジンから;4−オキソピペリジン又はそれらのケタール(例えば、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン)から;テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、1−メチルホモピペラジン、チアゾリジン、ピロリン、3−ヒドロキシピロリジン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから誘導される(ここで、環は、環窒素原子によって結合するか、又は、ピペラジン誘導体の場合においては、非置換環窒素原子によって結合している)。特に好ましくは、R5及びR6から、それらを結合している窒素原子と一緒に形成されるそうした環は、モルホリン、チオモルホリン、1,1−ジオキソチオモルホリン、1−オキソチオモルホリン、3,5−ジメチルモルホリン、シス−3,5−ジメチルモルホリン、1−(ピリミジン−2−イル)−ピペラジン、ピペリジン−4−カルボキサミド、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから誘導される。
【0037】
R8は、好ましくは水素、(C1−C3)−アルキル、ジ−((C1−C4)−アルキル)アミノ、又は−(C1−C3)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルである。
【0038】
R9は、好ましくは水素、(C1−C3)−アルキル、又はアセチルである。
【0039】
アリールは、好ましくはフェニル又はヘテロアリール、特にフェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールである。アリール基中の好ましい置換基は、ハロゲン、CF3、(C1−C3)−アルキル、シアノ、ニトロ、及び(C1−C3)−アルキルオキシであり、特に好ましい置換基は、CF3、塩素、メチル、及びメトキシである。
【0040】
ヘテロアリールは、好ましくは、ヘテロ芳香族:チオフェン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びテトラゾールから誘導される基を表わす。
【0041】
ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和複素環から誘導された基、特にピロリジン、ピペリジンから;N−アルキルピペラジンから;モルホリンから;ジアルキルモルホリンから;チオモルホリン又はテトラヒドロフランから誘導された基を表わす。
【0042】
もし基S(O)nが窒素原子に結合しているならば、ここでのn値は、好ましくは1又は2、特に好ましくは2である。
【0043】
本発明に係る好ましい化合物は、ここで含まれた1個以上の基が好ましい意味を持つ、式Iの化合物である(ここで、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが、本発明の主題である)。また、すべての好ましい式Iの化合物の中で、本発明は、すべてのこれらの立体異性体の形態、及びこれらの混合物(すべての比率を含む)、並びにこれらの生理学的に許容できる塩に関する。本発明に係る好ましい化合物の一群は、例えば、A1が、基R1を4−位で結合しているフェニルであり;環A2(これは、基CO−NH−及びNH−SO2R2を結合する炭素原子を含む)が、ベンゼン環又はチオフェン環であり;そしてR1が、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、CO−NR5R6、−NH−CO−(C1−C10)−アルキル、−NH−CO−アリール、−N(CO−(C1−C10)−アルキル)2、−N(CO−アリール)2、−NH−SO2−(C1−C10)−アルキル、−NH−SO2−アリール、−N(SO2−(C1−C10)−アルキル)2及び−N(SO2−アリール)2(ここで、すべてのアルキル基は、1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)からなる群から選択された置換基である、式Iのこれらの化合物(すべての立体異性体の形態を含む)、及びこれらの混合物(すべての比率を含む)、並びにこれらの生理学的に許容できる塩から成る。
【0044】
式Iの化合物は、文献に記載された製法に従って、又は、それに類似して、調製することができる。特にここでは、式Iの化合物が既に記載されている文書(例えば、DE-A-35 23 705及びその同等物)の対応する内容を参照されたい。これらの文書のそれぞれの内容は、本開示の一部分である。式Iの化合物の調製を、さらに、以下で説明する。
【0045】
スキーム1によれば、塩基存在下、溶媒(例えば、水、ピリジン又はエーテル)中で、式IIのアミノカルボン酸を、最初に式R2−SO2−Clの塩化スルホニル、又はスルホン酸無水物と反応させることができる。
【0046】
【化7】
【0047】
適当な塩基は、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又は、例えばピリジン又はトリエチルアミンのような有機塩基である。次に、得られた式IIIのスルホニルアミノカルボン酸を、例えば 、不活性溶媒中、5塩化リン、オキシ塩化リン又は塩化チオニルのような塩素化剤による反応で活性化することができ、式IVの酸塩化物を得て、次にアリールアミンと反応させる。しかしながら、式IIIの化合物中のカルボン酸基の活性化はまた、別の方法で、例えば、当業者に周知である数多くの方法(これは、ペプチド化学においてアミド結合の形成に用いられる)の一つによって、例えば、混合無水物又は活性化エステルへの変換によって、又はジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを用いることによって、行うことができる。
【0048】
活性化スルホニルアミノカルボン酸のアリールアミンとの反応は、有利には、例えば、ピリジン、テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性溶媒中で、例えば、第3級アミン又はピリジンのような不活性補助塩基を添加するか、あるいは、添加しないで行うことができる。もし活性化カルボン酸との反応において用いるアリールアミンが基A1中にすでに望ましい置換基R1を含むならば、即ち、もしアリールアミンが式A1−NH2(ここで、上記で示したように、基A1は、1個以上の置換基R1を含んでもよい)を有するならば、それ故、反応は直接最終的な式Iの化合物につながる。しかしながら、活性化カルボン酸は、また、最初に式R1a−A1−NH2(ここで、R1aは、水素又は1個以上の基R1{これは、A1中に置換基として含まれてもよい}であるか、あるいは、R1aは、上記の定義に従って基R1へ転化させることができる、1個以上の基である)のアリールアミンと反応させることができる。例えば、R1aは、水素原子(これは、親電子的反応で別の基{例えば、ハロゲン原子又はアルデヒド基}によって置換される)、あるいは、エステル基(これは、アミド基へ転化される)である。最初に得られた式Vの反応生成物の式Iの化合物への転化は、標準的工程によって行うことができる。
【0049】
式Iの化合物は、また、例えば、最初に式VIの適当に置換したニトロカルボン酸を活性化し(例えば、式VIIの対応する酸塩化物に転化するか、又は別の方法で)、次に、例えば、上記記載の方法に類似して(スキーム2参照)、式A1−NH2の置換アリールアミンと反応させることにより、得ることができる。
【0050】
【化8】
【0051】
得られた式VIIIのニトロ中間体生成物中で、ニトロ基をアミノ基に還元する前に、環A2上のニトロ基の活性化作用を利用することができ、そして、適当な基R3(例えば、ハロゲン原子)は、求核分子(例えば、アミン)との反応で、別の基R3によって置換されていてもよい。ニトロ基のアミノ基への還元は、例えば、貴金属触媒の存在下、又は好ましくはラネーニッケルの存在下、例えばエタノール、氷酢酸又はエタノール性塩酸のような溶媒中で、接触水素化によって、あるいは、酸の存在下、例えば、スズ、亜鉛、又は鉄のような塩基金属での還元によって、行うことができる。還元はまた、例えば、塩化スズ(II)で、又は亜ジチオン酸ナトリウムでの還元により、有利には、例えば、溶媒としてのメタノール、テトラヒドロフラン、及び水の混合物中で行うことができる。上記で記載した反応に類似して、活性化スルホン酸誘導体を使用することによる(例えば、ピリジンの存在下、塩化スルホニルを用いることによる)、式IXの還元生成物中のアミノ基のスルホニル化によって、最終的に式Iの化合物を与える。式A1−NH2のアリールアミンの代わりに、式R1a−A1−NH2のアリールアミンをまた、同様に用いることができる(ここで、R1aは、上記に示した意味を持ち、かつ、基R1aは、次に、基R1に転化される)。
【0052】
式Iの化合物を合成するためのすべての反応は、当業者にそれ自体周知であり、標準条件下で行うことができる。例えば、この終わりまでの詳細は、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Thieme−Verlag, Stuttgart又はOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに見られる。個々の場合における条件に依存して、式Iの化合物の合成中に副反応を回避するために、保護基を導入することにより、ある官能基を一時的にブロックし、後にそれらを再び遊離させること、あるいは、最初に前駆体(これから、次に、望ましい官能基が後の工程で作られる)の形態で官能基を用いることはまた、有利であるか、又は必要であり得る。そうした合成戦略、及び個々の場合に適した保護基又は前駆体は、当業者に公知である。得られた式Iの化合物は、場合により慣習的な精製方法によって、例えば、再結晶化又はクロマトグラフィーによって、精製することができる。式Iの化合物の調製のための出発化合物は、市販で入手できるか、又は文献の方法に従うか若しくはそれに類似して、調製することができる。
【0053】
式Iの化合物は、溶解性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性化によって、cGMP濃度の増加を引き起こし、それ故、疾患(これは、低cGMPレベル若しくは減少したcGMPレベルに関係するか、又はそうしたレベルによって引き起こされるか、あるいは、その治療若しくは予防のために、現cGMPレベルの増加若しくは正常化が望ましい)の治療及び予防のための有効な薬剤である。式Iの化合物によるsGCの活性化は、例えば、以下に記載された活性アッセイで調べることができる。
【0054】
低cGMPレベルに関係するか、cGMPレベルの増加若しくは正常化が望ましいか、そして、そのための治療及び予防のために式Iの化合物を使用することが可能である、疾患及び病態は、例えば、心血管系疾患(例えば、内皮機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、発作、心不全又は肺高血圧症)、あるいは、例えば、***不全、気管支喘息、慢性腎不全、及び糖尿病である。式Iの化合物は、また、肝硬変の治療において、及び制限された学習能力又は記憶力の改善において、使用することができる。好ましくは、式Iの化合物は、心血管系疾患(例えば、内皮機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、発作、心不全、又は肺高血圧症)において、***不全において、又は制限された学習能力若しくは記憶力の改善のために、使用される。
【0055】
それ故、式Iの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩は、動物に、好ましくは哺乳類に、及び特にヒトに、それ自身医薬として、互いの混合物において、又は他の活性化合物と一緒に、使用することができる。本発明はまた、それ故、特に、上記症候群の治療及び予防のための医薬の製造のために、式Iの化合物及びこれらの生理学的に許容できる塩を使用すること、並びに、乱れたcGMPバランスを増加させるか、又は正常化させるための医薬を製造するための使用に関する。本発明は、同様に、溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化のための、式Iの化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩の使用、上記症候群の治療及び予防のためのそれらの使用、並びに乱れたcGMPバランスを増加させるか又は正常化させるためのそれらの使用に関する。
【0056】
本発明に係る医薬は、経口で、例えば、丸剤、錠剤、フィルム−コート錠、コート錠、顆粒、硬及び軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性若しくは油性溶液、シロップ、エマルジョン若しくは懸濁液で、あるいは、直腸から、例えば、坐剤の形態で投与される。しかしながら、投与はまた、非経口で、例えば 、皮下に、筋肉内に又は静脈内に、注射用溶液又は点滴の形態で行うことができる。さらに可能性のある投与形態は、例えば、経皮投与又は局所投与(例えば、軟膏、チンキ、スプレー又は経皮治療システムの形態で)であるか、又は吸入投与(鼻スプレー又はエアロゾル混合物の形態で)であるか、あるいは、例えば、マイクロカプセル、インプラント又はロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療すべき疾患及びその重篤さに依存する。
【0057】
本発明に係る医薬は、医薬製剤の製造のための公知の標準方法に従って、製造することができる。このために、1種以上の式Iの化合物及び/又はこれらの生理学的に許容できる塩を、1種以上の固体若しくは液体医薬賦形剤及び/又は添加剤又は補助剤と一緒に、並びに、所望ならば、治療若しくは予防作用を有する他の薬学的活性化合物と組み合わせて、適当な投与形態又は投薬形態(これは、次に、ヒト若しくは獣医学において医薬として使用することができる)にする。医薬製剤は、治療的に若しくは予防的に活性のある用量の式Iの化合物及び/又はこれらの生理学的に許容できる塩(これは、通常、医薬製剤重量の0.5〜90%を占める)を含む。
【0058】
例えば、丸剤、錠剤、コート錠、及び硬ゼラチンカプセルを生産するために、ラクトース、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)若しくはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤のための賦形剤は、例えば、脂肪、ワックス、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなどである。液剤(例えば、注射用液剤)、又はエマルジョン若しくはシロップの調製のための適当な賦形剤は、例えば、水、生理学的食塩溶液、アルコール(例えば、エタノール)、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物オイルなどである。式Iの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩を凍結乾燥すること、及び、例えば注射製剤や点滴製剤の製造のために、得られた凍結乾燥物を使用することもまた可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための適当な賦形剤は、例えば、グリコール酸及び乳酸の共重合体である。
【0059】
活性化合物及び賦形剤に加えて、医薬製剤はさらに、慣習的な添加剤、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶媒若しくは可溶化剤、又は貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、あるいは抗酸化剤を含んでもよい。
【0060】
投与すべき式Iの活性化合物の用量、及び/又は生理学的に許容できる塩の中の1種の用量は、個々の場合に依存し、最適の作用のために慣習的なように個々の状態に適合すべきである。従って、それは、治療すべき疾患の性質及び重篤さに;また、性別、年齢、体重、及び治療すべきヒト又は動物の個々の反応性に;使用する化合物の有効性及び作用の持続性に;治療が急性的か若しくは慢性的又は予防的かに;あるいは、式Iの化合物に加えて他の活性化合物が投与されるかどうかに依存する。一般に、1日量約0.01から100mg/kg、好ましくは0.1から10mg/kg、特に0.3から5mg/kg(各場合において、体重1kgあたりのmg)が、望ましい結果を得るために、約75kgの体重の大人への投与の場合において適当である。1日量は、単回で投与してもよく、又は、特に比較的多くの量が投与されるときには、数回、例えば、2回、3回、4回の個々の量で分割してもよい。適宜、個々の反応に応じ、指示された1日量から増量するか又は減量することが必要であり得る。医薬製剤は、通常、式Iの活性化合物0.2〜500mg、好ましくは1〜200mg及び/又はその生理学的に許容できる塩を含む。
【0061】
式Iの化合物は、特に酵素のヘム結合ポケットに結合することによって、溶解性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この特性のために、ヒト医学及び獣医学における薬学的活性化合物とは別に、これらをまた、科学的手段として又は生化学的研究(ここで、このタイプのグアニル酸シクラーゼへの影響が解明される)のための補助手段として、及び、また、診断的目的のために、例えば、細胞若しくは組織サンプルのインビトロ診断において、用いることができる。式Iの化合物及びそれらの塩は、さらに、上記で既に述べたように、さらなる薬学的活性化合物の調製のための中間体として役に立ち得る。
【0062】
既に公知の化合物に加えて、基の上記の一般的定義を持つ式Iはまた、まだ記載されていない化合物も含む。本発明はまた、それ自身まだ公知でない式Iの化合物に関する。従って、本発明はまた、式Ii:
【化9】
[式中、A1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択された基(これはすべて1個以上の同一又は異なった基R1によって置換されていてもよい)であり;
環A2(これは、基CO−NH−及びNH−SO2R2を結合する炭素原子を含む)は、ベンゼン環、ナフタレン環、飽和若しくは部分的不飽和の3員ないし7員炭素環、飽和、部分的不飽和若しくは芳香族の単環式5員ないし7員複素環(これは、N、O、及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含む)、又は飽和、部分的不飽和若しくは芳香族の2環式8員ないし10員複素環(これは、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含む)であり;
【0063】
R1は、ハロゲン、アリール、CF3、NO2、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C7)−アルキル、−O−アリール、(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NR5R6、CN、CO−NR5R6、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、CHO、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、又は(C1−C10)−アルキル(これらは1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)であり;
R2は、アリール、ヘテロシクリル、NR5R6であり;
R3は、ハロゲン、 CF3、OH、−O−(C1−C10)−アルキル、−O−(C1−C7)−アルキル−R7、−O−アリール、SH、−S−(C1−C10)−アルキル、−S−(C1−C7)−アルキル−R7、−S−アリール、(C1−C3)−アルキレンジオキシ、CN、NO2、NR8R9、CO−NR5R6、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、S(O)n−(C1−C7)−アルキル、S(O)n−アリール、S(O)n−NR5R6、及び(C1−C7)−アルキル(これらは1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基であり;
【0064】
R4は、フッ素、OH、−O−(C1−C10)−アルキル、−O−(C1−C7)−アルキル−R7、−O−アリール、SH、−S−(C1−C10)−アルキル、−S−(C1−C7)−アルキル−R7、−S−アリール、−P(O)(O−(C1−C5)−アルキル)2、−P(O)(OH)2、CN、NR8R9 、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、又はオキソであり;
R5は、水素、(C1−C10)−アルキル(これは1個以上の同一又は異なった置換基R4によって、及び/又はアリールによって、置換されていてもよい)であるか、あるいはアリール、ヘテロシクリル、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、CO−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C10)−アルキル、SO2−アリール、又はSO2−ヘテロシクリルであり;
R6は、R5から独立して、R5について示された意味の1つを持つか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員ないし8員飽和若しくは部分的不飽和環(これはまた、基R5及びR6を結合する窒素原子に加えて、N、O及びSからなる群から選択された1個以上のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、フッ素、(C1−C5)−アルキル、(C1−C3)−ヒドロキシアルキル、−(C1−C3)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、アリール、CF3、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、−O−アリール、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C7)−アルキル、(C2−C3)−アルキレンジオキシ、NR8R9、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CON((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、CHO、 CO−(C1−C5)−アルキル、S(O)n−(C1−C4)−アルキル、S(O)n−NH2、S(O)n−NH−(C1−C3)−アルキル、S(O)n−N((C1−C3)−アルキル)2、オキソ、−(CH2)m−NH2、−(CH2)m−NH−(C1−C4)−アルキル、及び−(CH2)m−N((C1−C4)−アルキル)2〔ここで、置換基(CH2)m−N((C1−C4)−アルキル)2中、2個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、5員ないし7員環{これはまた、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基NR5をさらに含んでいてもよい}を形成してもよい〕からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)を形成し;
【0065】
R7は、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C4)−アルキル、又は−N((C1−C4)−アルキル)2(ここで、置換基N((C1−C4)−アルキル)2中、2個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、5員ないし7員環{これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基NR5をさらに含んでいてもよい}を形成してもよい)であり;
R8は、水素又は(C1−C7)−アルキル〔これは、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C4)−アルキル、及び−N((C1−C4)−アルキル)2(ここで、置換基N((C1−C4)−アルキル)2中、2個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それらを結合する窒素原子と一緒に、5員ないし7員環{これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基NR5をさらに含んでいてもよい}を形成してもよい)からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい〕 であり;
R9は、R8から独立して、R8の意味の一つを持つか、又はCO−(C1−C4)−アルキルであり;
【0066】
アリールは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール(これらはすべて、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル、フェニル、トリル、CF3、NO2、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C3)−アルキル、(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、−NH−(C1−C3)−アルキル、−N((C1−C3)−アルキル)2、NH−CHO、−NH−CO−(C1−C5)−アルキル、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、CHO、CO−(C1−C5)−アルキル、S(O)n−(C1−C4)−アルキル、S(O)n−フェニル、S(O)n−トリル、 S(O)2−NH2、S(O)2−NH−(C1−C3)−アルキル、及びS(O)2−N((C1−C3)−アルキル)2からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
【0067】
ヘテロアリールは、単環式5員若しくは6員芳香族複素環の基、又は2環式8員ないし10員芳香族複素環の基(これらはそれぞれの場合において、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含む)であり;
ヘテロシクリルは、単環式若しくは多環式5員ないし11員飽和若しくは部分的不飽和複素環の基(これは、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含み、また、これは、フッ素、(C1−C5)−アルキル、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C3)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C3)−アルキル、−N((C1−C3)−アルキル)2、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH及びCO−O−(C1−C5)−アルキルからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されてもよい)であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、2、3又は4である]
の化合物(すべてのこれらの立体異性体の形態を含む)、及びこれらの混合物(すべての比率を含む)、並びにこれらの生理学的に許容できる塩(ただし、以下の式Iiの化合物は除く:
【0068】
a) 同時に、A1がフェニルであり;A2が、基CO−NH及びR2SO2−NHを結合する炭素原子と一緒に、ベンゼン環を形成し;そして、R1が、ハロゲン、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、1,3−ベンゾチアゾール−2−イルオキシ、ピリミジン−4−イルオキシ、及びピリミジン−6−イルオキシ{これらはすべて、非置換であるか、又は置換されていてもよい}からなる群から選択された基である、式Iiの化合物;
b) あるいは、A1又はR2が、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルである、式Iiの化合物;
c) あるいは、A1が、2−ヒドロキシフェニル、2−エトキシカルボニルメトキシフェニル、2−カルボキシフェニル、2−カルボキシアルキルフェニル、又は2−カルバモイルフェニルである、式Iiの化合物;
【0069】
d) あるいは、同時に、環R3−A2が、基CO−NH及びR2SO2−NHを結合する炭素原子と一緒に、ベンゼン環(これは、5−位でニトロ又は臭素又は塩素で置換されるか、あるいは、5位及び6位で2個の塩素原子で置換される)を形成し;R2が、4−クロロフェニルであり;そして、A1が、3−トリフルオロメチルフェニルである、式Iiの化合物;
e) あるいは、環R3−A2が、基CO−NH及びR2SO2−NHを結合する炭素原子と一緒に、インドール環(この環上で、スルホニルアミノ基は、2−位である)、5−アミノピラゾール環(この環上で、スルホニルアミノ基は、3−位である)、4−ヒドロキシキノリン環(この環上で、スルホニルアミノ基は、2−位である)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環(この環上で、スルホニルアミノ基は、2−位である)、又はシクロヘキサン環を形成する、式Iiの化合物;
f) あるいは、同時に、環R3−A2が、基CO−NH及びR2SO2−NHを結合する炭素原子と一緒に、ベンゼン環を形成し;R2が、4−トリルであり;そして、A1が、4−ピリジルである、式Iiの化合物)に関する。
【0070】
はじめに与えられた置換基の関係した定義を含む式Iの化合物について与えられたすべての説明は、相応じて置換基の上記定義を含む式Iiの化合物に当てはまる。これは、例えば、数多く起こる基及び置換基はすべて、互いに独立していることという事実に当てはまるか、又は、アルキル基、アリール基、複素環基、可能な置換基、塩、異性体、互変異性体などに対するすべての説明に当てはまる。本発明はまた、式Iiの化合物のすべての塩(これは、生理学的許容性の低さのため、医薬においての使用には直接適していないが、例えば、化学合成のための中間体として、又は生理学的に許容できる塩の調製のために適している)を含む。式Iの化合物におけるように、式Iiの化合物中の環A2は、また、例えば、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及びIh中に示された意味を持つ(もしこれらが式Ii中の置換基の定義において排除されていないならば)。
【0071】
式I中の基のすべての好ましい意味は、また、式Ii中の基に相応じて当てはまる。同様に、好ましい式Iiの化合物は、1個以上の基が好ましい意味を持つ、これらの化合物である(ここで、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが、本発明の主題である)。式Iiの好ましい化合物の一群は、例えば、A1が、4−位で基R1を結合するフェニルであり;環A2(これは、基CO−NH−及びNH−SO2R2を結合する炭素原子を含む)が、ベンゼン環又はチオフェン環であり;そして、R1が、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、CO−NR5R6、−NH−CO−(C1−C10)−アルキル、−NH−CO−アリール、−N(CO−(C1−C10)−アルキル)2、−N(CO−アリール)2、−NH−SO2−(C1−C10)−アルキル、−NH−SO2−アリール、−N(SO2−(C1−C10)−アルキル)2及び−N(SO2−アリール)2(ここで、すべてのアルキル基は、1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)からなる群から選択された置換基である、これらの化合物(すべてのこれらの立体異性体の形態を含む)、及びこれらの混合物(すべての比率を含む)、並びにこれらの生理学的に許容できる塩から成る。
【0072】
さらに、本発明はまた、特別の式Iの化合物それ自体(ここで、環A2{これは、基CO−NH−及びNH−SO2Rを結合する炭素原子を含む}は、さらなる置換基を結合しない)、即ち、R3が水素である、式Iの化合物に関する。これらの化合物において、A1、A2、及びR1は、好ましくは式Iiの好ましい化合物について上記で示された意味を持つ。従って、本発明は、また、式Ik:
【化10】
[式中、環A2(これは、基CO−NH−及びNH−SO2R2を結合する炭素原子を含む)は、ベンゼン環又はチオフェン環であり;
【0073】
R1は、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、CO−NR5R6、−NH−CO−(C1−C10)−アルキル、−NH−CO−アリール、−N(CO−(C1−C10)−アルキル)2、−N(CO−アリール)2、−NH−SO2−(C1−C10)−アルキル、−NH−SO2−アリール、−N(SO2−(C1−C10)−アルキル)2 、及び−N(SO2−アリール)2(ここで、すべてのアルキル基は1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)からなる群から選択された置換基であり;
R2は、アリール、ヘテロシクリル、又はNR5R6であり;
R3は、水素、ハロゲン、CF3、OH、−O−(C1−C10)−アルキル、−O−(C1−C7)−アルキル−R7、−O−アリール、SH、−S−(C1−C10)−アルキル、−S−(C1−C7)−アルキル−R7、−S−アリール、(C1−C2)−アルキレンジオキシ、CN、NO2、NR8R9 、CO−NR5R6、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、 S(O)n−(C1−C7)−アルキル、S(O)n−アリール、S(O)n−NR5R6、及び(C1−C7)−アルキル(これらは1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基であり;
【0074】
R4は、フッ素、OH、−O−(C1−C10)−アルキル、−O−(C1−C7)−アルキル−R7、−O−アリール、SH、−S−(C1−C10)−アルキル、−S−(C1−C7)−アルキル−R7、−S−アリール、−P(O)(O−(C1−C5)−アルキル)2、−P(O)(OH)2、CN、NR8R9、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、又はオキソであり;
R5は、水素、(C1−C10)−アルキル(これは1個以上の同一又は異なった置換基R4によって、及び/又はアリールによって、置換されていてもよい)であるか、あるいは、アリール、ヘテロシクリル、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、CO−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C10)−アルキル、SO2−アリール、又はSO2−ヘテロシクリルであり;
R6は、R5から独立して、R5について示された意味の1つを持つか、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、5員ないし8員飽和若しくは部分的不飽和環〔これはまた、基R5及びR6を結合する窒素原子に加えて、N、O及びSからなる群から選択された1個以上のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、フッ素、(C1−C5)−アルキル、(C1−C3)−ヒドロキシアルキル、−(C1−C3)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、アリール、CF3、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、−O−アリール、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C7)−アルキル、(C2−C3)−アルキレンジオキシ、NR8R9、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、CHO、CO−(C1−C5)−アルキル、S(O)n−(C1−C4)−アルキル、S(O)n−NH2、S(O)n−NH−(C1−C3)−アルキル、S(O)n−N((C1−C3)−アルキル)2、オキソ、−(CH2)m−NH2、−(CH2)m−NH−(C1−C4)−アルキル、及び−(CH2)m−N((C1−C4)−アルキル)2(ここで、置換基−(CH2)m−N((C1−C4)−アルキル)2 中、2個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、5員ないし7員環{これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基NR5をさらに含んでいてもよい}を形成してもよい)からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基で置換されてもよい〕を形成し;
【0075】
R7は、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C4)−アルキル、又は−N((C1−C4)−アルキル)2(ここで、置換基N((C1−C4)−アルキル)2中、2個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、5員ないし7員環{これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基NR5をさらに含んでいてもよい}を形成してもよい)であり;
R8は、水素又は(C1−C7)−アルキル(これは、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C4)−アルキル、及び−N((C1−C4)−アルキル)2〔ここで、置換基N((C1−C4)−アルキル)2中、2個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それらを結合する窒素原子と一緒に、5員ないし7員環{これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基NR5をさらに含んでいてもよい}を形成してもよい〕からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
R9は、R8から独立して、R8の意味の一つを持つか、又はCO−(C1−C4)−アルキルであり;
【0076】
アリールは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール(これらはすべて、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル、フェニル、トリル、CF3、NO2、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C3)−アルキル、(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、−NH−(C1−C3)−アルキル、−N((C1−C3)−アルキル)2、NH−CHO、−NH−CO−(C1−C5)−アルキル、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、ヘテロシクリル、CHO、CO−(C1−C5)−アルキル、S(O)n−(C1−C4)−アルキル、S(O)n−フェニル、S(O)n−トリル、S(O)2−NH2、S(O)2−NH−(C1−C3)−アルキル、及びS(O)2−N(( C1−C3)−アルキル)2からなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
【0077】
ヘテロアリールは、単環式5員若しくは6員芳香族複素環の基、又は2環式8員ないし10員芳香族複素環の基(これらは、それぞれの場合において、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含む)であり;
ヘテロシクリルは、単環式若しくは多環式5員ないし11員飽和若しくは部分的不飽和複素環の基(これは、N、O及びSからなる群から選択された1個以上の環ヘテロ原子を含み、また、これは、フッ素、(C1−C5)−アルキル、OH、−O−(C1−C5)−アルキル、−O−(C2−C4)−アルキル−O−(C1−C3)−アルキル、NH2、−NH−(C1−C3)−アルキル、−N((C1−C3)−アルキル)2、CN、CO−NH2、CO−NH−(C1−C3)−アルキル、CO−N((C1−C3)−アルキル)2、COOH及びCO−O−(C1−C5)−アルキルからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、2、3又は4である]
の化合物(すべてのこれらの立体異性体の形態を含む)、及びこれらの混合物(すべての比率を含む)、並びにこれらの生理学的に許容できる塩に関する。
【0078】
はじめに与えられた置換基の関係した定義を有する式Iの化合物について与えられたすべての説明はまた、適用できるならば、相応じて置換基の上記定義を有する式Ikの化合物に当てはまる。これは、例えば、数多く起こる基及び置換基は、互いに独立しているという事実に当てはまるか、又は、アルキル基、アリール基、複素環基、可能な置換基、塩、異性体、互変異性体などに対するすべての説明に当てはまる。本発明はまた、式Ikの化合物のすべての塩(これは、生理学的許容性の低さのため、医薬においての使用には直接適していないが、例えば、化学合成のための中間体として、又は生理学的に許容できる塩の製造のために適している)を含む。式Iの化合物におけるように、式Ikの化合物中の環A2は、また、例えば、式Ia、If、Ig及びIh中に示された意味を持つことができる。式I中の基のすべての好ましい意味は、また、相応じて式Ik中の基に当てはまる。同様に、式Ikの好ましい化合物は、1個以上の基が好ましい意味を持つ、これらの化合物である(ここで、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが、本発明の主題である)。
【0079】
さらに、式Iの化合物の調製のための、及びこれらの生物学的特性のための、並びにこれらの使用のための、そして、これらを含む医薬製剤のための、上記の詳細は、また、式Ii及び式Ikの化合物に当然当てはまる。本発明はまた、上記で定義した式Ii及びIkの化合物の、上述した合成方法による製造方法、医薬及び医薬製剤(これらは、慣習的な薬学的に許容できる賦形剤及び/又は添加剤に加えて、活性成分として、有効量の少なくとも1種の式Ii若しくはIkの化合物、又は、有効量の生理学的に許容できるそれらの塩を含む)として使用するための、式Ii及びIkの化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩に関する。
【0080】
次の実施例の化合物(これは、文献に記載の方法に従って、又はそれに類似して調製された)は、本発明を説明するが、それを制限することはない。
【0081】
【実施例】
1) 2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド
M.p.: 169℃
2) 5−ブロモ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)ベンズアミド
M.p.: 220℃
3) 2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−ナフチル)ベンズアミド
M.p.: 189℃
4) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル )ベンズアミド
M.p.: 216℃
5) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−フェノキシフェニル)ベンズアミド
M.p.: 205℃
6) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(4−クロロフェノキシ)−フェニル)ベンズアミド
M.p.: 207℃
7) 2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−フェノキシフェニル)ベンズアミド
M.p.: 143℃
8) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−ベンズアミド
M.p.: 244℃
9) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ブロモフェニル)ベンズアミド
M.p.: 210℃
1O) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−クロロフェニル)−ベンズアミド
M.p.: 228℃
【0082】
11) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド
M.p.: 190℃
12) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−ナフチル)ベンズアミド
M.p.: 211℃
13) 5−クロロ−2−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンズアミド
M.p.: 250℃
14) エチル 4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾアート
M.p.: 185℃
15) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(ビスメチルスルホニル−アミノ)フェニル)ベンズアミド
M.p.: 235℃
16) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド
M.p.: 188℃
17) 5−クロロ−2−(3−クロロ−4−メトキシフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド
M.p.: 188℃
18) エチル 2−クロロ−5−(5−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ)ベンゾアート
M.p.: 202℃
19) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−クロロ―4−(4−クロロ−ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル)ベンズアミド
20) 2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−5−クロロ−N−(4−tert−ブチルフェニル)ベンズアミド
M.p.: 91℃
【0083】
21) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−イル)−フェニル)ベンズアミド
M.p.: 228.5℃
22) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(フェニルアミノ)フェニル)ベンズアミド
M.p.: 192.5℃
23) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−ベンズアミド
M.p.: 191℃
24) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−アセチルフェニル)−ベンズアミド
M.p.: 226℃
25) 2−フェニルスルホニルアミノ−5−クロロ−N−(4−(2−オキソピロリジン−1 −イル)フェニル)−ベンズアミド
M.p.: 218℃
26) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(5−メチルピラジン−3−イル)−ベンズアミド
M.p.: 248℃
27) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル)ベンズアミド
M.p.: 117℃
28) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)ベンズアミド
M.p.: 182.5℃
29) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−メトキシ−5−トリフルオロ−メチルフェニル)ベンズアミド
M.p.: 164.5℃
30) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
M.p.: 182℃
【0084】
31) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−メトキシフェニル)−ベンズアミド
M.p.: 163.5℃
32) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3,5−ジメトキシフェニル)−ベンズアミド
M.p.: 74.5℃
33) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4− カルボニル)フェニル)ベンズアミド
34) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)フェニル)ベンズアミド
35) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(1H−インドール−5−イル)ベンズアミド
36) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド
37) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル)ベンズアミド
38) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(イソキノリン−5−イル)ベンズアミド
39) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−エトキシ−2−ニトロ−フェニル)ベンズアミド
40) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)ベンズアミド
【0085】
41) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2,5−ジメトキシ−4−ニトロフェニル)ベンズアミド
42) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)ベンズアミド
43) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−シアノフェニル)ベンズアミド
44) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−シアノ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)ベンズアミド
45) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)ベンズアミド
46) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−シアノフェニル)ベンズアミド
47) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ベンゾイルアミノ−5−クロロ−2−メチルフェニル)ベンズアミド
48) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ベンズアミド
49) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−シアノフェニル)ベンズアミド
50) N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンズアミド
【0086】
51) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ジエチルアミノフェニル)ベンズアミド
52) N−(4−ブトキシフェニル)−5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンズアミド
53) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ヘキシルオキシフェニル)ベンズアミド
54) ジエチル(4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンジル)ホスホナート
55) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ペンチルフェニル)ベンズアミド
56) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)ベンズアミド
57) ジエチル 2−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾイルアミノ)ペンタンジオアート
58) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−メトキシ−ジベンゾフラン−3−イル)ベンズアミド
59) ブチル 4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾアート
60) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−フェノキシフェニル)ベンズアミド
【0087】
61) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−フェノキシフェニル)ベンズアミド
62) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ヒドロキシビフェニル−3−イル)ベンズアミド
63) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)ベンズアミド
64) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−ヒドロキシメチル−2−メチルフェニル)ベンズアミド
65) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(5−ヒドロキシメチル−2−メチルフェニル)ベンズアミド
66) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(4−メチルフェニルスルホニルアミノ)フェニル)ベンズアミド
67) 2−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)安息香酸
68) tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)フェニル)カルバメート
69) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
70) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−イル)ベンズアミド
【0088】
71) 3−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)安息香酸
72) 2−ジエチルアミノエチル 4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾアート
73) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−7−イル)ベンズアミド
74) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシメチル−4−メチルフェニル)ベンズアミド
75) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−(ピロール−1−イル)フェニル)ベンズアミド
76) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)ベンズアミド
77) エチル 3−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾアート
78) N−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンズアミド
79) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)ベンズアミド
80) メチル 2−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)−4,5−ジメトキシベンゾアート
【0089】
81) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−ニトロフェニル)ベンズアミド
82) メチル 3−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾアート
83) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−(モルホリン−4−イル)−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド
84) N−( 1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンズアミド
85) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−メトキシメチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル)ベンズアミド
86) N−(2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)−5−クロロ−2−(4−クロロフェニル−スルホニルアミノ)ベンズアミド
87) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−(N−フェニルカルバモイル)フェニル)ベンズアミド
88) N−(3−ベンゾイルフェニル)−5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンズアミド
89) メチル 4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)−2−メトキシベンゾアート
90) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−カルバモイルフェニル)ベンズアミド
【0090】
91) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−カルバモイルフェニル)ベンズアミド
92) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ベンズアミド
93) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(3−ジエチルアミノメチル−4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
94) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2,5−ジエトキシ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル)ベンズアミド
95) N−(3−アセチルアミノフェニル)−5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンズアミド
96) 3−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)フェニル)アクリル酸
97) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(シアノフェニルメチル)フェニル)ベンズアミド
98) 5−クロロ−2,4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド
99) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル)ベンズアミド
100) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(2−オキソ−2H−クロメン−6−イル)ベンズアミド
【0091】
101) N−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)フェニル)オキサミド
102) (4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾイルアミノ)酢酸
103) (4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)フェニル)酢酸
104) 3−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
105) (4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンジル)ホスホン酸
106) 4−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)フェニル)酪酸
107) 2−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)ベンゾイルアミノ)ペンタン二酸
108) (3−(5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンゾイルアミノ)フェニル)酢酸
109) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(1H−インダゾール−6−イル))ベンズアミド
110) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(キノリン−5−イル)ベンズアミド
111) 5−クロロ−2−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−N−(キノリン−6−イル)ベンズアミド
【0092】
薬理学的研究
溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化
本発明に係る化合物による、溶解性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性化(これは、グアノシン三リン酸(GTP)のサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)及びピロリン酸への変換を触媒する)を、Amersham製酵素イムノアッセイ(EIA)の助けをかりて定量した。このために、試験物質を、最初にsGCでミクロ滴定プレート中でインキュベートし、次に生成したcGMPの量を測定した。
【0093】
用いたsGCは、ウシ肺から単離された(Methods in Enzymology, Volume 195, p. 377参照)。試験溶液(1ウェル当たり100μl)は、50mMトリエタノールアミン(TEA)緩衝液(pH7.5)、3mM MgCl2、3mM還元グルタチオン(GSH)、0.1mM GTP、1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、適当に希釈した酵素溶液及び試験物質、又は、コントロール実験では、溶媒を含んでいた。試験物質を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、そして溶液をDMSO/水で希釈し、その結果、試験バッチ中の試験物質の最終濃度cは、以下に示された値であった。試験バッチ中のDMSO濃度は、5%(v/v)であった。反応をsGCの添加により開始した。反応混合物を37℃で15〜20分間インキュベートし、次に氷−冷却及び停止試薬(50mM EDTA、pH8.0)を加えることで、反応停止した。50μlのアリコートを取り、そして、それをAmersham cGMP EIAキットのアセチル化プロトコールを使用することによる、cGMP含量の測定のために使用した。マイクロ滴定プレート読取り機でサンプルの吸光度を450nm(参照波長620nm)で測定した。cGMP濃度を、同一試験条件下で得られた検量曲線を用いて測定した。試験物質によるsGCの活性化は、基礎酵素活性[これは、(試験物質の代わりに溶媒を用いた)コントロール実験において見られた]のn倍刺激(式:
【数1】
の式により計算した)として得た。
次の結果を得た:
【0094】
【表1】
Claims (8)
- 式I
環A2(これは、基CO−NH−及びNH−SO2R2を結合している炭素原子を含む)は、ベンゼン環であり;
R1は、ハロゲン、アリール、CF3、NO2、OH、−O−(C1−C7)−アルキル、−O−アリール、NR5R6、CN、CO−NR5R6、COOH、CO−O−(C1−C5)−アルキル、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、又は(C1−C10)−アルキル(これらは、1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい)であり;
R2は、フェニル(これは、ハロゲン、(C 1 −C 3 )−アルキル及び(C 1 −C 3 )−アルコキシからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
R3は、水素及びハロゲンからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基であり;
R4は、OH、−P(O)(O−(C1−C5)−アルキル)2 、−P(O)(OH)2 、NR8R9 、又はCOOHであり;
R5は、水素、(C1−C10)−アルキル(これは、1個以上の同一又は異なった置換基R4によって置換されていてもよい)であるか、あるいは、アリール、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、SO2−(C1−C10)−アルキル、又はSO2−アリールであり;
R6は、R5から独立して、R5について示された意味の1つを持つか、あるいは、R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン−4−イル基、2−オキソピロリジン−1−イル基、又は2,5−ジオキソピロリジン−1−イル基を形成し;
R 8は、水素又は(C1−C7)−アルキルであり;
R9は、R8から独立して、R8の意味の一つを持ち;
アリールは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール(これはすべて、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル、又は(C 1 −C 5 )−アルキル−COOHからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
ヘテロアリールは、ピロール−1−イル又はベンズイミダゾール−2−イルである]
の化合物(すべてのその立体異性体の形態を含む)、及びこれらの混合物(すべての比率を含む)、及び/又はこれらの生理学的に許容できる塩を含む、溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化のための医薬。 - A1が、フェニルである(ここで、フェニル基は、1個以上の同一又は異なった置換基R 1 によって置換されていてもよい)、式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容できる塩を含む、請求項1記載の医薬。
- R 1 が、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C 3 −C 7 )−アルキル、カルボキシメチル、CO−NR 5 R 6 、−O−アリール、−CO−(C 1 −C 10 )−アルキル、−CO−アリール、モルホリニル、−NH−CO−(C 1 −C 10 )−アルキル、−NH−CO−アリール、−N(CO−(C 1 −C 10 )アルキル) 2 、−N(CO−アリール) 2 、−NH−SO 2 −(C 1 −C 10 )アルキル、−NH−SO 2 −アリール、−N(SO 2 −アリール) 2 、又は−N(SO 2 −(C 1 −C 10 )アルキル) 2 である(ここで、すべてのアルキル基は、1個以上の同一又は異なった基R 4 によって置換されていてもよい)、式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容できる塩を含む、請求項1又は2記載の医薬。
- R 1 が、ハロゲン、トリフルオロメチル、−O−アリール、−NH−CO−(C 1 −C 10 )−アルキル、−NH−CO−アリール、−NH−SO 2 −(C 1 −C 10 )アルキル、又は−NH−SO 2 −アリールである(ここで、すべてのアルキル基は、1個以上の同一又は異なった基R 4 によって置換されていてもよい)、式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容できる塩を含む、請求項1ないし3のいずれか一項記載の医薬。
- R 1 が、CO−NR 5 R 6 、−CO−(C 1 −C 10 )−アルキル、−CO−アリール、−NH−CO−(C 1 −C 10 )−アルキル、−NH−CO−アリール、−N(CO−(C 1 −C 10 )アルキル) 2 、−N(CO−アリール) 2 、−NH−SO 2 −(C 1 −C 10 )アルキル、−NH−SO 2 −アリール、−N(SO 2 −アリール) 2 、又は−N(SO 2 −(C 1 −C 10 )アルキル) 2 である(ここで、すべてのアルキル基は、1個以上の同一又は異なった基R 4 によって置換されていてもよい)、式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容できる塩を含む、請求項1ないし3のいずれか一項記載の医薬。
- 請求項1ないし5のいずれか一項記載の式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容できる塩を含む、心血管系疾患、内皮機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、発作、心不全、肺高血圧症、***不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病、若しくは肝硬変の治療又は予防のための、あるいは制限された学習能力又は記憶力を改善するための医薬。
- 式Ik:
R1は、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、CO−NR5R6、−NH−CO−(C1−C10)−アルキル、−NH−CO−アリール、−N(CO−(C1−C10)−アルキル)2 、−N(CO−アリール)2 、−NH−SO2 −(C1−C10)−アルキル、−NH−SO2 −アリール、−N(SO2−(C1−C10)−アルキル)2 、及び−N(SO2−アリール)2 からなる群から選択された置換基であり(ここで、すべてのアルキル基は1個以上の同一又は異なった基R4によって置換されていてもよい);
R2は、フェニル(これは、ハロゲン、(C 1 −C 3 )−アルキル及び(C 1 −C 3 )−アルコキシからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
R3は、水素、及びハロゲンからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基であり;
R4は、OH、−P(O)(O−(C1−C5)−アルキル)2 、−P(O)(OH)2 、NR8R9、又はCOOH、であり;
R5は、水素、(C1−C10)−アルキル(これは1個以上の同一又は異なった置換基R4によって置換されていてもよい)であるか、あるいは、アリール、CO−(C1−C10)−アルキル、CO−アリール、SO2−(C1−C10)−アルキル、又はSO2−アリールであり;
R6は、R5から独立して、R5について示された意味の1つを持つか、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン−1−イル基、2−オキソピロリジン−1−イル基、又は2,5−ジオキソピロリジン−1−イル基を形成し;
R 8は、水素又は(C1−C7)−アルキルであり;
R9は、R8から独立して、R8の意味の一つを持ち;
アリールは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール(これらはすべて、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル、又は(C 1 −C 5 )−アルキル−COOHからなる群から選択された1個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい)であり;
ヘテロアリールは、ピロール−1−イル又はベンズイミダゾール−2−イルである]
の化合物(すべてのその立体異性体の形態を含む)、及びこれらの混合物(すべての比率を含む)、及びその生理学的に許容できる塩。 - 薬学的に無害の賦形剤及び/又は添加剤に加えて、請求項7記載の式Ikの化合物1種以上及び/又はこれらの生理学的に許容できる塩を含む、医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19830431.5 | 1998-07-08 | ||
DE19830431A DE19830431A1 (de) | 1998-07-08 | 1998-07-08 | Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren |
PCT/EP1999/004427 WO2000002850A2 (de) | 1998-07-08 | 1999-06-25 | Sulfonylamino-carbonsäure-n-arylamide als guanylatcyclase-aktivatoren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002520308A JP2002520308A (ja) | 2002-07-09 |
JP4422335B2 true JP4422335B2 (ja) | 2010-02-24 |
Family
ID=7873292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000559081A Expired - Fee Related JP4422335B2 (ja) | 1998-07-08 | 1999-06-25 | グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのスルホニルアミノカルボン酸n−アリールアミド |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6548547B1 (ja) |
EP (1) | EP1095015B1 (ja) |
JP (1) | JP4422335B2 (ja) |
KR (1) | KR101021042B1 (ja) |
AR (1) | AR019231A1 (ja) |
AT (1) | ATE296800T1 (ja) |
AU (1) | AU5155399A (ja) |
BR (1) | BR9911942B1 (ja) |
CA (1) | CA2336702C (ja) |
DE (2) | DE19830431A1 (ja) |
DK (1) | DK1095015T3 (ja) |
ES (1) | ES2242407T3 (ja) |
PT (1) | PT1095015E (ja) |
WO (1) | WO2000002850A2 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19830431A1 (de) * | 1998-07-08 | 2000-01-13 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren |
DE69928260T2 (de) | 1998-07-08 | 2006-07-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
BR0011571A (pt) * | 1999-06-24 | 2002-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas do receptor de limpeza de macrófago |
EP2014285B1 (en) * | 1999-11-26 | 2010-05-05 | Shionogi&Co., Ltd. | NPYY5 antagonists |
WO2001098264A1 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Smithkline Beecham Corporation | Macrophage scavenger receptor antagonists |
EP1317260A2 (en) * | 2000-08-30 | 2003-06-11 | Signature Bioscience, Inc. | Methods for treating tumors using sulfonyl compounds |
DE10046029A1 (de) * | 2000-09-18 | 2002-03-28 | Bayer Ag | Indazole |
SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
AUPR738301A0 (en) * | 2001-08-30 | 2001-09-20 | Starpharma Limited | Chemotherapeutic agents |
WO2005085188A2 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Compass Pharmaceuticals Llc | Compounds and methods for anti-tumor therapy |
DE102005000666B3 (de) * | 2005-01-04 | 2006-10-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP1839655A1 (en) * | 2005-01-20 | 2007-10-03 | Shionogi Co., Ltd. | Ctgf expression inhibitor |
JP2009026126A (ja) * | 2007-07-20 | 2009-02-05 | Nec Electronics Corp | 半導体装置 |
EP3802514B1 (en) * | 2018-06-01 | 2022-08-03 | Promega Corporation | Inhibitors of oplophorus luciferase-derived bioluminescent complexes |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US61887A (en) * | 1867-02-05 | Improved gas appakatus | ||
US171352A (en) * | 1875-12-21 | Improvement in shirt-fronts | ||
US994730A (en) * | 1910-10-06 | 1911-06-13 | Jesse M Evans | Automatic funnel. |
GB865735A (en) * | 1957-12-24 | 1961-04-19 | Geigy Ag J R | Process for the production of new aminobenzoic acid derivatives and their use in pest control |
FR1579473A (ja) * | 1966-10-21 | 1969-08-29 | ||
JPS5916871A (ja) * | 1982-07-20 | 1984-01-28 | Shionogi & Co Ltd | スルホンアミド系ベンズアミド類 |
JPS59162547A (ja) * | 1983-03-07 | 1984-09-13 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | フエノ−ル系シアンカプラ− |
DE3523705A1 (de) | 1985-07-03 | 1987-01-08 | Hoechst Ag | Arzneimittel und deren verwendung |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
CA1338238C (en) | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
US4880804A (en) | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
CA1340191C (en) | 1988-06-13 | 1998-12-15 | Katsuhiro Imaki | Derivatives of p-substituted phenyl ester of pivalic acid |
EP0420804A3 (en) * | 1989-09-26 | 1991-11-27 | Ciba-Geigy Ag | Anthelmintic compounds |
EP0420805A3 (en) | 1989-09-26 | 1991-10-16 | Ciba-Geigy Ag | Anthelmintic compounds |
FR2659655B1 (fr) | 1990-03-19 | 1992-07-24 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'oxypyrazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
SU1766919A1 (ru) * | 1990-12-13 | 1992-10-07 | Ф.С.Михайлицын и Н.П.Козырева | Способ получени N-(5,7-дибромбензо-2,1,3-тиадиазолил-4)-2-(4-хлорфенилсульфонамидо)-5-бромбензамида |
DE4129340A1 (de) | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
US5447939A (en) * | 1994-07-25 | 1995-09-05 | Glasky; Alvin J. | Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers and methods of use |
JPH0959236A (ja) * | 1995-08-23 | 1997-03-04 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンズアミド化合物 |
US5868159A (en) | 1996-07-12 | 1999-02-09 | Mks Instruments, Inc. | Pressure-based mass flow controller |
TW523506B (en) * | 1996-12-18 | 2003-03-11 | Ono Pharmaceutical Co | Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients |
DE69928260T2 (de) | 1998-07-08 | 2006-07-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
DE19830431A1 (de) | 1998-07-08 | 2000-01-13 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren |
AU2002213048A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-15 | Smith Kline Beecham Corporation | Phosphate transport inhibitors |
US7319111B2 (en) * | 2003-02-20 | 2008-01-15 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Phenylenediamine Urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists |
-
1998
- 1998-07-08 DE DE19830431A patent/DE19830431A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-25 CA CA002336702A patent/CA2336702C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-25 ES ES99936460T patent/ES2242407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 PT PT99936460T patent/PT1095015E/pt unknown
- 1999-06-25 WO PCT/EP1999/004427 patent/WO2000002850A2/de active IP Right Grant
- 1999-06-25 BR BRPI9911942-0B1A patent/BR9911942B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 DE DE59912117T patent/DE59912117D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 DK DK99936460T patent/DK1095015T3/da active
- 1999-06-25 JP JP2000559081A patent/JP4422335B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-25 AU AU51553/99A patent/AU5155399A/en not_active Abandoned
- 1999-06-25 US US09/743,199 patent/US6548547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 EP EP99936460A patent/EP1095015B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 KR KR1020017000297A patent/KR101021042B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 AT AT99936460T patent/ATE296800T1/de active
- 1999-07-06 AR ARP990103266A patent/AR019231A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-01-24 US US10/349,907 patent/US6809089B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-05 US US10/957,980 patent/US7351703B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2002520308A (ja) | 2002-07-09 |
AR019231A1 (es) | 2001-12-26 |
CA2336702A1 (en) | 2000-01-20 |
EP1095015B1 (de) | 2005-06-01 |
DE19830431A1 (de) | 2000-01-13 |
PT1095015E (pt) | 2005-09-30 |
US6548547B1 (en) | 2003-04-15 |
DK1095015T3 (da) | 2005-09-12 |
EP1095015A2 (de) | 2001-05-02 |
US7351703B2 (en) | 2008-04-01 |
AU5155399A (en) | 2000-02-01 |
WO2000002850A2 (de) | 2000-01-20 |
US20050080073A1 (en) | 2005-04-14 |
KR20010053437A (ko) | 2001-06-25 |
ES2242407T3 (es) | 2005-11-01 |
KR101021042B1 (ko) | 2011-03-14 |
US20030171352A1 (en) | 2003-09-11 |
WO2000002850A3 (de) | 2000-04-13 |
US6809089B2 (en) | 2004-10-26 |
DE59912117D1 (de) | 2005-07-07 |
CA2336702C (en) | 2010-03-09 |
BR9911942B1 (pt) | 2013-12-10 |
ATE296800T1 (de) | 2005-06-15 |
BR9911942A (pt) | 2001-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4422670B2 (ja) | 硫黄置換スルホニルアミノカルボン酸n−アリールアミド、それらの製造、それらの使用、及びそれらを含む医薬製剤 | |
KR100971093B1 (ko) | 치환된 4-아미노-2-아릴-피리미딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
RU2234497C2 (ru) | Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения | |
JP4695262B2 (ja) | 置換4−アミノ−2−アリールシクロペンタ[d]ピリミジン、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
JP4422335B2 (ja) | グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのスルホニルアミノカルボン酸n−アリールアミド | |
CZ292391B6 (cs) | Derivát benzamidu substituovaný heterocyklickými skupinami a jeho použití | |
US6660746B1 (en) | Substituted 4-amino-2-aryl-tetrahydoquinazolines, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them | |
MXPA00012966A (es) | N-arilamidas de acido sulfonilaminocarboxilico con sustitucion de azufre, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que las contienen | |
MXPA01001411A (en) | Substituted 4-amino-2-aryl-pyrimidines, their production and use and pharmaceutical preparations containing same | |
DE19903126A1 (de) | Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060609 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090324 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090624 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090624 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20090624 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090707 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090918 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090929 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091204 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121211 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121211 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131211 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |