KR100619458B1 - 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유용한 특성을 지니는 화학식 Ⅰ의 신규한 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 및 이들의 혼합물 및 이들의 염에 관한 것이다. 그러므로, E가 시아노 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 기타 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체이고, E가 RbNH-C(=NH)- 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물은 약리학적 특성이 유용하며, 특히 트롬빈 억제 효과와 트롬빈 시간 연장 효과를 갖는다.
화학식 Ⅰ
Ra - A - Het - B - Ar - E
위의 화학식 Ⅰ에서,
A, B, Ar, Het 및 Ra는 제1항에서 정의한 바와 같다.
이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 호변이성체, 입체이성체, 트롬빈 억제 효과, 트롬빈 시간 연장 효과

Description

이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and a pharmaceutical composition containing them}
본 발명은 유용한 특성을 지니는 화학식 Ⅰ의 신규한 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 및 이들의 혼합물 및 이들의 염, 특히 유기산, 무기산, 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Ra- A - Het - B - Ar - E
E가 시아노 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 기타 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체이고, E가 RbNH-C(=NH)- 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 호변이성체 및 이의 입체이성체는 약리학적 특성이 유용하며, 특히 트롬빈 억제 활성과 트롬빈 시간 연장 효과를 갖는다.
그러므로, 본 발명은 위의 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물, 이의 제조방법, 약리학적 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅰ에 있어서,
A는 그룹 Het의 벤조 잔기, 피리도 잔기, 피리미도 잔기, 피라지노 잔기, 피리다지노 잔기 또는 티에노 잔기(이들 잔기는 R1 그룹을 함유할 수 없다)에 연결되어 있는 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고,
B는, 그룹 Het 또는 Ar에 연결되어 있는 메틸렌 그룹이 산소원자 또는 황원자로 대체되거나 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹 또는 -NR1 그룹(여기서, R1은 수소원자 또는 C1-6-알킬 그룹이다)으로 대체될 수 있는 에틸렌 그룹이며,
E는 시아노 또는 RbNH-C(=NH)- 그룹(여기서, Rb는 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-3-알킬 그룹 또는 생체 내에서 분해될 수 있는 그룹이다)이고,
Ar은 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로 임의로 치환되거나 트리플루오로메틸, C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐렌 그룹 또는 나프틸렌 그룹이거나, 탄소 골격이 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 티에닐렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹이며,
Het는 화학식
Figure 112005038204769-pct00001
의 비사이클릭 헤테로사이클[여기서, X는 질소원자이고, Y는 산소원자 또는 황원자이거나 C1-6-알킬 그룹 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 질소원자이며, 비사이클릭 헤테로사이클의 페닐 잔기의 1개 또는 2개의 비각형(非角刑) 메틴 그룹은 각각 질소원자로 추가로 대체될 수 있거나, X는 그룹 R1으로 임의로 치환된 메틴 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)이고, Y는 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 질소원자이다]이거나,
Het는 화학식
Figure 111999009485826-pct00002
,
Figure 111999009485826-pct00003
,
Figure 111999009485826-pct00004
,
Figure 111999009485826-pct00005
,
Figure 111999009485826-pct00006
또는
Figure 111999009485826-pct00007
의 그룹[여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, Z는 산소원자 또는 황원자이며, 그룹 D 및 그룹 G 중의 하나는 질소원자이고, 다른 그룹 D 또는 G는 메틴 그룹이다]이며,
Ra는 C1-6-알킬 그룹, C1-3-알킬 그룹(여기서, C1-3-알킬 그룹은 카복실 그룹 또는 생체 내에서 카복실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)으로 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 R2NR3- 그룹[여기서, R2는 카복시 그룹, C1-6-알킬옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, C1-3-알킬설포닐아미노카보닐 그룹, 페닐설포닐아미노카보닐 그룹, 트리플루오로설포닐아미노 그룹, 트리플루오로설포닐아미노카보닐 그룹 또는 1H-테트라졸릴 그룹으로 치환될 수 있는 C1-4-알킬 그룹, 또는 하이드록시 그룹, 페닐-C1-3-알콕시 그룹, 카복시-C1-3-알킬아미노 그룹, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 그룹 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-4-알킬 그룹(상기 그룹에 있어서, 인접한 질소원자에 대하여 α-위치에 있는 탄소원자는 치환될 수 없다)이거나, C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 피페리디닐 그룹이고, R3은 수소원자, C1-6-알킬 그룹, C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹, C3-6-알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹(여기서, 불포화 부분은 R2NR3- 그룹의 질소원자에 직접 연결될 수 없다)이거나, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로 임의로 치환되거나 C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, 벤질 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리디닐 그룹, 피리미디닐 그룹, 피라지닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 피롤릴 그룹, 티에닐 그룹 또는 이미다졸릴 그룹이거나, R2와 R3은 이들 사이의 질소원자와 함께, 페닐 환이 추가로 융합될 수 있는 카복시 그룹 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹으로 임의로 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹을 형성한다]이다.
그러므로, 생체 내에서 분해될 수 있는 그룹을 함유하는 위의 화학식 Ⅰ의 화합물은 프로드러그이고 생체 내에서 분해될 수 있는 그룹을 2개 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 소위 이중 프로드러그(double prodrug)이다.
"생체 내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹"이라는 구절은, 예를 들면, 하이드록시메틸 그룹, 알콜로 에스테르화된 카복시 그룹[여기서, 알콜 잔기는 바람직하게는 C1-6-알칸올이다], 페닐-C1-3-알칸올, C3-9-사이클로알칸올(여기서, C5-8-사이클로알칸올은 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), C5-8-사이클로알칸올(여기서, 3 또는 4위치에 있는 메틸렌 그룹은 산소원자로 대체되거나 C1-3-알킬 그룹, 페닐-C1-3-알킬 그룹, 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹 또는 C2-6-알카노일 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 대체될 수 있고 사이클로알칸올 잔기는 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), C4-7-사이클로알케놀, C3-5-알케놀, 페닐-C3-5-알케놀, C3-5-알키놀 또는 페닐-C3-5-알키놀(단, 산소원자에 대한 결합은 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 탄소원자로부터 생성되지 않는다), C3-8-사이클로알킬-C1-3-알칸올, 전체 탄소수가 8 내지 10인 비사이클로알칸올(이는, 비사이클로알킬 잔기가 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), 1,3-디하이드로-3-옥소-1-이소벤조푸라놀 또는
화학식 R4-CO-O-(R5CR6)-OH의 알콜(여기서, R4는 C1-8-알킬 그룹, C5-7-사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹이고, R5는 수소원자, C1-3-알킬 그룹, C5-7-사이클로알킬 그룹 또는 페닐 그룹이며, R6은 수소원자 또는 C1-3-알킬 그룹이다)을 의미하거나,
"생체 내에서 이미노 그룹 또는 아미노 그룹으로부터 분해될 수 있는 그룹"이라는 구절은, 예를 들면, 하이드록시 그룹, 아실 그룹(예: 벤조일 그룹 또는 피리디노일 그룹) 또는 C1-16-알카노일 그룹(예: 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부타노일 그룹, 펜타노일 그룹 또는 헥사노일 그룹), 알릴옥시카보닐 그룹, C1-16-알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, 부톡시카보닐 그룹, 3급 부톡시카보닐 그룹, 펜톡시카보닐 그룹, 헥스옥시카보닐 그룹, 옥틸옥시카보닐 그룹, 노닐옥시카보닐 그룹, 데실옥시카보닐 그룹, 운데실옥시카보닐 그룹, 도데실옥시카보닐 그룹 또는 헥사데실옥시카보닐 그룹), 페닐-C1-6-알콕시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐 그룹, 페닐에톡시카보닐 그룹 또는 페닐프로폭시카보닐 그룹), C1-3-알킬설포닐-C2-4-알콕시카보닐, C1-3-알콕시-C2-4-알콕시-C2-4-알콕시카보닐 또는 R4 CO-O-(R5CR6)-O-CO- 그룹(여기서, R4 내지 R6은 위에서 정의한 바와 같다)을 의미한다.
카복시 그룹에 대해 바람직한 프로드러그 그룹의 예는 C1-6-알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, n-프로필옥시카보닐 그룹, 이소프로필옥시카보닐 그룹, n-부틸옥시카보닐 그룹, n-펜틸옥시카보닐 그룹, n-헥실옥시카보닐 그룹 또는 사이클로헥실옥시카보닐 그룹) 또는 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐 그룹)을 포함하고,
이미노 그룹 또는 아미노 그룹에 대한 바람직한 프로드러그 그룹의 예는 C1-9-알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, n-부틸옥시카보닐, n-펜틸옥시카보닐, n-헥실옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, n-헵틸옥시카보닐, n-옥틸옥시카보닐 또는 n-노닐옥시카보닐 그룹), 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐 그룹), C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 페닐카보닐 그룹(예: 벤조일 그룹 또는 4-에틸-벤조일 그룹), 피리디노일 그룹(예: 니코티노일 그룹), C1-3-알킬설포닐-n-C2-3-알콕시카보닐 그룹 또는 C1-3-알콕시-C2-3-알콕시-C2-4-알콕시카보닐 그룹[예: 2-메틸설포닐에톡시카보닐 그룹 또는 2-(2-에톡시)-에톡시카보닐 그룹]을 포함한다.
또한, 위에서 언급한 바와 같이, 탄소수 3 초과의 알카노일 및 불포화 알킬 잔기 뿐만 아니라 탄소수 2 초과의 포화 알킬 및 알콕시 잔기는 이의 측쇄 이성체(예: 이소프로필 그룹, 3급 부틸 그룹, 이소부틸 그룹 등)를 포함한다.
그러나, 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은,
A가 그룹 Het의 벤조 잔기, 피리도 잔기, 피리미도 잔기, 피라지노 잔기, 피리다지노 잔기 또는 티에노 잔기(이들 잔기는 R1 그룹을 함유할 수 없다)에 연결되어 있는 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고,
B가, 그룹 Het 또는 Ar에 연결되어 있는 메틸렌 그룹이 산소원자 또는 황원자로 대체되거나 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹 또는 -NR1- 그룹(여기서, R1은 수소원자 또는 C1-5-알킬 그룹이다)으로 대체될 수 있는 에틸렌 그룹이며,
E가 RbNH-C(=NH)- 그룹(여기서, Rb는 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-3-알킬 그룹 또는 생체 내에서 분해될 수 있는 그룹이다)이고,
Ar이 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로 임의로 치환되거나 트리플루오로메틸, C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐렌 그룹이거나, 탄소 골격이 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 티에닐렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹이며,
Het가 화학식
Figure 111999009485826-pct00009
의 비사이클릭 헤테로사이클[여기서, X는 질소원자이고, Y는 산소원자 또는 황원자이거나, C1-6-알킬 그룹 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 질소원자이고, 비사이클릭 헤테로사이클의 페닐 잔기의 1개 또는 2개의 비각형 메틴 그룹은 각각 질소원자로 추가로 대체될 수 있거나, X는 그룹 R1(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)로 임의로 치환된 메틴 그룹이고, Y는 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 질소원자이다]이거나,
Het가 화학식
Figure 111999009485826-pct00010
,
Figure 111999009485826-pct00012
,
Figure 111999009485826-pct00013
,
Figure 111999009485826-pct00038
,
Figure 111999009485826-pct00014
또는
Figure 111999009485826-pct00015
의 그룹[여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, Z는 산소원자 또는 황원자이며, 그룹 D 및 그룹 G 중의 하나는 질소원자이고, 다른 그룹 D 또는 G는 메틴 그룹이다]이며,
Ra가 C1-6-알킬 그룹, C1-3-알킬 그룹(여기서, C1-3-알킬 그룹은 카복실 그룹 또는 생체 내에서 카복실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)으로 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 R2NR3- 그룹[여기서, R2는 카복시 그룹, C1-6-알킬옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, C1-3-알킬설포닐아미노카보닐 그룹, 페닐설포닐아미노카보닐 그룹, 트리플루오로설포닐아미노 그룹, 트리플루오로설포닐아미노카보닐 그룹 또는 1H-테트라졸릴 그룹으로 치환될 수 있는 C1-4-알킬 그룹, 또는 하이드록시 그룹, 페닐-C1-3-알콕시 그룹, 카복시-C1-3-알킬아미노 그룹, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 그룹 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-4-알킬 그룹(상기 그룹에 있어서, 인접한 질소원자에 대하여 α-위치에 있는 탄소원자는 치환될 수 없다)이거나, C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 피페리디닐 그룹이고, R3은 수소원자, C1-6-알킬 그룹, C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹, C3-6-알케닐 그룹 또는 C3-6-알키닐 그룹(여기서, 불포화 부분은 R2NR3- 그룹의 질소원자에 직접 연결될 수 없다)이거나, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로 임의로 치환되거나 C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹, 벤질 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 피롤릴 그룹, 티에닐 그룹, 피리디닐 그룹, 피리미디닐 그룹, 피라지닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 이미다졸릴 그룹 또는 피페리디닐 그룹이거나, R2와 R3은 이들 사이의 질소원자와 함께, 페닐 환이 추가로 융합될 수 있는 카복시 그룹 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹으로 임의로 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹인 화합물, 특히 Het가 위에서 언급한 벤즈이미다졸릴렌 그룹, 벤조티아졸릴렌 그룹, 벤즈옥사졸릴렌 그룹, 인돌릴렌 그룹, 퀴나졸리닐렌 그룹, 퀴녹사졸리노닐렌 그룹, 이미다조[4,5-b]피리디닐렌 그룹, 이미다조[1,2-a]피리디닐렌 그룹, 티아졸로[5,4-b]피리디닐렌 그룹 및 티에노[2,3-d]이미다졸릴렌 그룹 중의 하나인 화합물, 이의 호변이성체, 이의 프로드러그, 이의 이중 프로드러그, 이의 입체이성체 및 이들의 염이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은,
A가 그룹 Het의 벤조 잔기, 피리도 잔기, 피리미도 잔기, 피라지노 잔기, 피리다지노 잔기 또는 티에노 잔기(이들 잔기는 R1 그룹을 함유할 수 없다)에 연결되어 있는 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고,
B가, 그룹 Ar에 연결되어 있는 메틸렌 그룹이 산소원자 또는 황원자로 대체되거나 -NR1- 그룹(여기서, R1은 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이다)으로 대체될 수 있는 에틸렌 그룹이며,
E가 RbNH-C(=NH)- 그룹[여기서, Rb는 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-9-알콕시카보닐 그룹, 사이클로헥실옥시카보닐 그룹, 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹, 벤조일 그룹, p-C1-3-알킬-벤조일 그룹 또는 피리디노일 그룹(여기서, C1-9-알콕시카보닐 그룹의 2위치에 있는 에톡시 잔기는 C1-3-알킬설포닐 그룹 또는 2-(C1-3-알콕시)-에틸 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)이다]이고,
Ar이 염소원자로 임의로 치환되거나 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 1,4-페닐렌 그룹이거나, 2,5-티에닐렌 그룹이며,
Het가 1-(C1-3-알킬)-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 1-사이클로프로필-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 2,5-벤조티아졸릴렌 그룹, 1-(C1-3-알킬)-2,5-인돌릴렌 그룹, 1-(C1-3-알킬)-2,5-이미다조[4,5-b]피리디닐렌 그룹, 3-(C1-3-알킬)-2,7-이미다조[1,2-a]-피리디닐렌 그룹 또는 1-(C1-3-알킬)-2,5-티에노[2,3-d]이미다졸릴렌 그룹이고,
Ra가 R2NR3- 그룹[여기서, R2는 카복시 그룹, C1-6-알킬옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, C1-3-알킬설포닐아미노카보닐 그룹 또는 1H-테트라졸-5-일 그룹으로 치환된 C1-4-알킬 그룹, 또는 하이드록시 그룹, 벤질옥시 그룹, 카복시-C1-3-알킬아미노 그룹, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 그룹 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-4-알킬 그룹(상기 그룹에 있어서, 인접한 질소원자에 대하여 α-위치에 있는 탄소원자는 치환될 수 없다)이고, R3은 C3-7-사이클로알킬 그룹, 프로파르길 그룹(여기서, 불포화 부분은 R2NR3 그룹의 질소원자에 직접 연결될 수 없다); 불소원자, 염소원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 메틸 그룹으로 임의로 치환된 피라졸릴 그룹, 피리다졸릴 그룹 또는 피리디닐 그룹이거나, R2와 R3은 이들 사이의 질소원자와 함께, 페닐 환이 추가로 융합될 수 있는, 카복시 그룹 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹으로 임의로 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹이다]인 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 및 이들의 염이다.
가장 특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은,
A가 그룹 Het의 벤조 잔기, 피리도 잔기 또는 티에노 잔기(이들 잔기는 R1 그룹을 함유할 수 없다)에 연결되어 있는 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고,
B가, 그룹 Ar에 연결되어 있는 메틸렌 그룹이 산소원자 또는 황원자로 대체되거나 -NR1- 그룹(여기서, R1은 수소원자 또는 메틸 그룹이다)으로 대체될 수 있는 에틸렌 그룹이며,
E가 RbNH-C(=NH)- 그룹[여기서, Rb는 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-9-알콕시카보닐 그룹, 사이클로헥실옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 벤조일 그룹, p-C1-3-알킬-벤조일 그룹 또는 니코티노일 그룹(여기서, C1-9-알콕시카보닐 그룹의 2위치에 있는 에톡시 잔기는 C1-3-알킬설포닐 그룹 또는 2-(C1-3-알콕시)-에틸 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)이다]이고,
Ar이 염소원자로 임의로 치환되거나 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 1,4-페닐렌 그룹이거나, 2,5-티에닐렌 그룹이며,
Het가 1-메틸-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 1-사이클로프로필-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 2,5-벤조티아졸릴렌 그룹, 1-메틸-2,5-인돌릴렌 그룹, 1-메틸-2,5-이미다조[4,5-b]피리디닐렌 그룹, 3-메틸-2,7-이미다조[1,2-a]피리디닐렌 그룹 또는 1-메틸-2,5-티에노[2,3-d]이미다졸릴렌 그룹이고,
Ra가 R2NR3- 그룹[여기서, R2는 카복시 그룹, C1-6-알킬옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 메틸설포닐아미노카보닐 그룹 또는 1H-테트라졸-5-일 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹, 또는 하이드록시 그룹, 벤질옥시 그룹, 카복시-C1-3-알킬아미노 그룹, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 그룹 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-3 알킬 그룹(상기 그룹에 있어서, 인접한 질소원자에 대하여 α-위치에 있는 탄소원자는 치환될 수 없다)이고, R3은 프로파르길 그룹(여기서, 불포화 잔기는 R2NR3 그룹의 질소원자에 직접 연결될 수 없다); 불소원자, 염소원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 피리디닐 그룹이다]이고,
특히
A가 그룹 Het의 벤조 잔기 또는 티에노 잔기에 연결되어 있는 카보닐 그룹이고,
B가, 그룹 Ar에 연결되어 있는 메틸렌 그룹이 -NR1 그룹(여기서, R1은 수소원자 또는 메틸 그룹이다)으로 대체될 수 있는 에틸렌 그룹이며,
E가 RbNH-C(=NH)- 그룹[여기서, Rb는 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-9-알콕시카보닐 그룹, 사이클로헥실옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 벤조일 그룹, p-C1-3-알킬-벤조일 그룹 또는 니코티노일 그룹(여기서, C1-9-알콕시카보닐 그룹의 2위치의 에톡시 잔기는 메틸설포닐 그룹 또는 2-에톡시-에틸 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)이다]이고,
Ar이 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 1,4-페닐렌 그룹이거나, 2,5-티에닐렌 그룹이며,
Het가 1-메틸-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 2,5-벤조티아졸릴렌 그룹, 1-메틸-2,5-인돌릴렌 그룹 또는 1-메틸-2,5-티에노[2,3-d]이미다졸릴렌 그룹이고,
Ra가 R2NR3- 그룹[여기서, R2는 카복시 그룹, C1-6-알킬옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 메틸설포닐아미노카보닐 그룹 또는 1H-테트라졸-5-일 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹, 또는 하이드록시 그룹, 벤질옥시 그룹, 카복시-C1-3-알킬아미노 그룹, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 그룹 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-3-알킬 그룹(상기 그룹에 있어서, 인접한 질소원자에 대하여 α-위치에 있는 탄소원자는 치환될 수 없다)이고, R3은 불소원자로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, 2-피리디닐 그룹이다]인 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 또는 이들의 염이다.
다음 화합물들을 특히 바람직한 화합물의 예로서 언급할 수 있다:
a) 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-카복시에틸)-아미드,
b) 2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
c) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
d) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-하이드록시카보닐프로필)-아미드,
e) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드,
f) 1-메틸-2-[2-(2-아미디노티오펜-5-일)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
g) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
h) 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
i) 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
j) 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드,
k) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드,
l) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
m) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
n) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
o) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[(N-하이드록시카보닐에틸-N-메틸)-2-아미노에틸]-아미드,
p) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
q) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
r) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
s) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
t) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 및
u) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
이의 호변이성체, 이의 프로드러그, 이의 이중 프로드러그, 이의 입체이성체 및 이들의 염.
신규한 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다:
a. 화학식 Ⅰ의 화합물[여기서, E는 RbNH-C(=NH)- 그룹(여기서, Rb는 수소원자, 하이드록시 그룹 또는 C1-3-알킬 그룹이다)이다]을 제조하기 위해, 반응 혼합물 속에서 임의로 형성되는 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 아민과 반응시킨다:
Ra- A - Het - B - Ar - C(=NH) - Z1
H2N - Rb'
위의 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ에서,
A, B, Ar, Het 및 Ra는 위에서 정의한 바와 같고,
Z1은 알콕시 그룹 또는 아르알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹 또는 벤질옥시 그룹)이거나, 알킬티오 그룹 또는 아르알킬티오 그룹(예: 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, n-프로필티오 그룹 또는 벤질티오 그룹)이며,
Rb'는 수소원자, 하이드록시 그룹 또는 C1-3-알킬 그룹이다.
반응은, 예를 들면, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 상응하는 산 부가염(예: 탄산암모늄)과 함께 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 메탄올/물, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 등의 용매 속에서 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 120℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식 Ⅱ의 화합물은, 예를 들면, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, E는 시아노 그룹이다)을 산(예: 염산)의 존재하에 상응하는 알콜(예: 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 벤질 알콜)과 반응시키거나, 상응하는 아미드를 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 속에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 20℃의 온도에서 트리알킬옥소늄 염(예: 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트)과 반응시키거나, 상응하는 니트릴을 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 적당하게는 용매(예: 피리딘 또는 디메틸포름아미드) 속에서 황화수소와 반응시키고, 이어서 생성된 티오아미드를 상응하는 알킬 할라이드 또는 아르알킬 할라이드로 알킬화하여 수득할 수 있다.
b. 화학식 Ⅰ의 화합물[여기서, Ra-A- 그룹과 E는 위에서 정의한 바와 같고, 단 Ra-A- 그룹은 카복시 그룹을 함유하고, E는 위에서 정의한 바와 같거나, Ra-A- 그룹은 위에서 정의한 바와 같고, E는 NH2-C(=NH)- 그룹이거나, Ra-A- 그룹은 카복시 그룹을 함유하고, E는 NH2-C(=NH)- 그룹이다]을 제조하기 위해, 화학식 Ⅳ의 화합물을 가수분해, 산 또는 염기 처리, 열분해 또는 가수소분해하여 화학식 Ⅰ의 화합물[여기서, Ra-A- 그룹과 E는 위에서 정의한 바와 같고, 단 Ra-A- 그룹은 카복시 그룹을 함유하고, E는 위에서 정의한 바와 같거나, Ra-A- 그룹은 위에서 정의한 바와 같고 E는 NH2-C(=NH)- 그룹이거나, Ra-A- 그룹은 카복시 그룹을 함유하며, E는 NH2-C(=NH)- 그룹이다]로 전환시킨다:
Ra' - A - Het - B - Ar - C - E'
위의 화학식 Ⅳ에서,
A, B, Ar 및 Het는 위에서 정의한 바와 같고,
Ra'-A- 그룹과 E'는 Ra-A- 그룹과 E에 대해 위에서 정의한 바와 같다(단, Ra'-A- 그룹은 가수분해, 산 또는 염기 처리, 열분해 또는 가수소분해에 의해 카복실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 함유하고,
E'는 E에 대해 위에서 정의한 바와 같거나, E'는 가수분해, 산 또는 염기 처리, 열분해 또는 가수소분해에 의해 NH2-C(=NH)- 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이거나,
Ra'-A- 그룹은 Ra-A- 그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같거나, Ra'-A- 그룹은 가수분해, 산 또는 염기 처리, 열분해 또는 가수소분해에 의해 카복실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 함유하고,
E'는 가수분해, 산 또는 염기 처리, 열분해 또는 가수소분해에 의해 NH2-C(=NH)- 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이다).
카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹의 예는 보호 그룹으로 보호되어 있는 카복실 그룹 및 이의 관능성 유도체(예: 편리하게는 가수분해에 의해 카복실 그룹으로 전환될 수 있는 치환되지 않거나 치환된 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 트리메틸실릴에스테르, 오르토에스테르 또는 이미노에스테르), 3급 알콜과의 이의 에스테르(예: 3급 부틸에스테르)(이는, 편리하게는 산 처리 또는 열분해에 의해 카복실 그룹으로 전환된다) 및 아르알칸올과의 이의 에스테르(예: 벤질에스테르)(이는, 편리하게는 가수소분해에 의해 카복실 그룹으로 전환된다)를 포함한다.
가수분해는 산(예: 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물)의 존재하에 또는 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 적절한 용매(예: 물, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 물/테트라하이드로푸란 또는 물/디옥산) 속에서 -10 내지 120℃(예: 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도)에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식 Ⅳ의 화합물에서 Ra'-A- 그룹 및/또는 E'가 3급 부틸 그룹 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹을 함유하는 경우, 예를 들면, 이들은 임의로 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 속에서, 바람직하게는 -10 내지 120℃(예: 0 내지 60℃)의 온도에서 산(예: 트리플루오로아세트산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 황산, 염산, 인산 또는 폴리인산)으로 처리하거나, 임의로 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 속에서, 바람직하게는 촉매량의 산(예: p-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 폴리인산)의 존재하에, 바람직하게는 사용하는 용매의 비점(예: 40 내지 120℃의 온도)에서 열분해적으로 분해될 수도 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물에서 Ra'-A- 그룹 및/또는 E'가 벤질옥시 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹을 함유하는 경우, 예를 들면, 이들은 수소화 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드) 속에서, 바람직하게는 0 내지 50℃(예: 실온)의 온도에서 1 내지 5bar의 수소 압력하에 가수소분해에 의해 분해될 수도 있다.
c. 화학식 Ⅰ의 화합물[여기서, Ra-A- 그룹은 Ra-A- 그룹의 정의에서 언급한 에스테르 그룹들 중의 하나를 함유한다]을 제조하기 위해, 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 알콜 또는 이의 포름아미드 아세탈 또는 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시킨다:
Ra"- A - Het - B - Ar - E
HO - R7
Z2 - R8
위의 화학식 Ⅴ, 화학식 Ⅵ 및 화학식 Ⅶ에서,
B, E, Ar 및 Het는 위에서 정의한 바와 같고,
Ra"-A- 그룹은 Ra-A- 그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같으며(단, Ra"-A- 그룹은 카복실 그룹, 또는 알콜에 의해 상응하는 에스테르 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 함유한다),
R7은 생체 내에서 분해될 수 있는, 위에서 언급한 그룹들(단, 카복실 그룹을 위한 R6-CO-O-(R5CR6)- 그룹 제외) 중의 어느 하나의 알킬 잔기이고,
R8은 생체 내에서 분해될 수 있는, 위에서 언급한 그룹들(단, 카복실 그룹을 위한 R6-CO-O-(R5CR6)- 그룹 제외) 중의 어느 하나의 알킬 잔기이며,
Z2는 이탈 그룹[예: 할로겐 원자(예: 염소원자 또는 브롬원자)]이다.
화학식 Ⅵ의 알콜과의 반응은 용매 또는 용매 혼합물(예: 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 속에서 수행하는 것이 편리하지만, 바람직하게는 화학식 Ⅵ의 알콜 속에서, 임의로 산(예: 염산)의 존재하에 또는 탈수제(예: 이소부틸클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 염산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-티오닐디이미다졸, 트리페닐포스핀/사염화탄소 또는 트리페닐포스핀/디에틸아조디카복실레이트)의 존재하에, 임의로 염기(예: 탄산칼륨, N-에틸-디이소프로필아민 또는 N,N-디메틸아미노-피리딘)의 존재하에, 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
화학식 Ⅶ의 화합물과의 반응은 일반적으로 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 아세톤) 속에서, 임의로 반응 촉진제(예: 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨)의 존재하에, 바 람직하게는 염기(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에 또는 3급 유기 염기(예: N-에틸-디이소프로필아민 또는 N-메틸-모르폴린)(이는, 동시에 용매로서 작용할 수 있다)의 존재하에, 또는 임의로 탄산은 또는 산화은의 존재하에 -30 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
d. 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, Rb는 생체 내에서 분해될 수 있는 그룹이다)을 제조하기 위해, 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅸ의 화합물과 반응시킨다:
Ra- A - Het - B - Ar - C(=NH) - NH2
Z2- R5
위의 화학식 Ⅷ 및 화학식 Ⅸ에서,
Ra, A, Het, B 및 Ar은 위에서 정의한 바와 같고,
R5는 생체 내에서 분해될 수 있는 그룹이며,
Z2는 구핵성 이탈 그룹(nucleofugic leaving group), 예를 들면, 할로겐 원자(예: 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자)이다.
반응은 용매(예: 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드) 속에서, 임의로 무기 염기 또는 3급 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 20℃ 내지 사용하는 용매의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅸ의 화합물(여기서, Z2는 구핵성 이탈 그룹이다)과의 반응은 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드) 속에서, 임의로 염기(예: 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 3급 부톡사이드 또는 N-에틸-디이소프로필아민)의 존재하에 0 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
e. 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, B는, 메틸렌 그룹이 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹으로 대체된 에틸렌 그룹이다)을 제조하기 위해, 화학식 Ⅹ의 화합물을 산화시킨다:
Ra- A -Het - B' - Ar - E
위의 화학식 Ⅹ에서,
A, E, Ar, Het 및 Ra는 위에서 정의한 바와 같고,
B'는, 메틸렌 그룹이 설페닐 그룹 또는 설피닐 그룹으로 대체된 에틸렌 그룹이다.
산화는 용매 또는 용매 혼합물(예: 물, 물/피리딘, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 빙초산, 빙초산/아세트산 무수물, 묽은 황산 또는 트리플루오로아세트산) 속에 서 사용하는 산화제에 따라 -80 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
상응하는 화학식 Ⅰ의 설피닐 화합물을 제조하기 위해, 산화는 1당량의 산화제를 사용하여 수행하는 것이 편리한데, 예를 들면, 0 내지 20℃에서 빙초산, 트리플루오로아세트산 또는 포름산 속에서 또는 0 내지 60℃에서 아세톤 속에서 과산화수소를 사용하여 수행하거나, 0 내지 50℃에서 빙초산 또는 트리플루오로아세트산 속에서 과산(예: 과포름산)을 사용하여 수행하거나, -20 내지 80℃에서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디옥산 속에서 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 수행하거나, -15 내지 25℃에서 수성 메탄올 또는 에탄올 속에서 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하여 수행하거나, 빙초산 또는 수성 아세트산 속에서 임의로 약염기(예: 아세트산나트륨)의 존재하에 브롬을 사용하여 수행하거나, 에탄올 속에서 N-브로모석신이미드를 사용하여 수행하거나, -80 내지 -30℃에서 메탄올 속에서 3급 부틸하이포클로라이트를 사용하여 수행하거나, 0 내지 50℃에서 수성 피리딘 속에서 요오도벤조디클로라이드를 사용하여 수행하거나, 0 내지 20℃에서 빙초산 속에서 질산을 사용하여 수행하거나, 0 내지 20℃에서 아세톤 속에서 또는 빙초산 속에서 크롬산을 사용하여 수행하거나, -70℃에서 메틸렌 클로라이드 속에서 설푸릴 클로라이드를 사용하여 수행하고, 생성된 티오에테르 염소 착물은 수성 에탄올을 사용하여 가수분해하는 것이 편리하다.
화학식 Ⅰ의 설포닐 화합물을 제조하기 위해, 산화는 편리하게는 1당량 이상의 산화제를 사용하여 상응하는 설피닐 화합물로부터 출발하거나, 편리하게는 2당량 이상의 산화제를 사용하여 상응하는 설페닐 화합물로부터 출발하여 수행하는데, 예를 들면, 빙초산/아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 또는 20 내지 100℃의 포름산 또는 0 내지 60℃의 아세톤 속에서 과산화수소를 사용하여 수행하거나, 과산(예: 퍼포름산)을 사용하거나 0 내지 60℃의 온도에서 빙초산, 트리플루오로아세트산, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 속에서 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 수행하거나, 0 내지 20℃에서 빙초산 속에서 질산을 사용하여 수행하거나, 0 내지 20℃에서 빙초산, 물/황산 또는 아세톤 속에서 크롬산 또는 과망간산칼륨을 사용하여 수행한다. 따라서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 상응하는 양의 m-클로로퍼벤조산으로 처리함으로써, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 속에서 상응하는 설페닐 화합물로부터 출발하여 산화를 수행함으로써, 화학식 Ⅰ의 상응하는 설포닐 화합물이 수득되는데, 이는 상응하는 설피닐 화합물을 여전히 소량 함유할 수 있다.
f. 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, E는 시아노 그룹이고, B는, 그룹 Het 또는 Ar에 연결된 메틸렌 그룹이 산소원자 또는 황원자로 대체되거나, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹 또는 -NR1- 그룹으로 대체된 에틸렌 그룹이다)을 제조하기 위해, 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 화학식 ⅩⅡ의 화합물과 반응시킨다:
Ra- A - Het - U
V - Ar - CN

위의 화학식 ⅩⅠ 및 화학식 ⅩⅡ에서,
Ra, A, Ar 및 Het는 위에서 정의한 바와 같고,
그룹 U 및 그룹 V 중의 하나는 HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- 또는 HNR1- 그룹이고 다른 그룹은 Z3CH2- 그룹[여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, Z3은 구핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자)이다]이다.
반응은 용매(예: 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드) 속에서, 임의로 무기 염기 또는 3급 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 20℃ 내지 사용하는 용매의 비점의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
g. 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, E는 시아노 그룹이고, Ra는 R2NR3- 그룹이다)을 제조하기 위해, 화학식 ⅩⅢ의 화합물을 화학식 ⅩⅣ의 아민 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킨다:
H - A - Het - B - Ar - CN
Figure 111999009485826-pct00016

위의 화학식 ⅩⅢ 및 화학식 ⅩⅣ에서,
A, B, Het, Ar, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 ⅩⅢ의 산의 반응은 용매 또는 용매 혼합물(예: 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 속에서 또는 상응하는 화학식 Ⅲ의 아민 속에서, 임의로 탈수제[예: 이소부틸클로로포르메이트, 테트라에틸오르토카보네이트, 트리메틸오르토아세테이트, 2,2-디메톡시프로판, 테트라메톡시실란, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시-벤조트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트/1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소]의 존재하에, 임의로 염기(예: 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸-모르폴린 또는 트리에틸아민)를 첨가하면서, 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 임의로 수행한다.
화학식 ⅩⅢ의 상응하는 반응성 화합물(예: 이의 에스테르, 이미다졸리드 또는 할라이드)과 화학식 ⅩⅣ의 아민과의 반응은 용매 등의 상응하는 아민 속에서, 임의로 기타 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 에테르)의 존재하에, 바람직하게는 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 N-메틸-모르폴린)의 존재하에 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
h. 화학식 Ⅰ의 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴 화합물(여기서, B는 에틸렌 그룹이다)을 제조하기 위해, 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 화학식 ⅩⅥ의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킨다:
Figure 111999009485826-pct00017
HO - CO - CH2CH2- Ar - E
위의 화학식 ⅩⅤ 및 화학식 ⅩⅥ에서,
Ra, A, Y, Ar 및 E는 위에서 정의한 바와 같다.
반응은 용매 또는 용매 혼합물(예: 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 속에서, 임의로 탈수제[예: 이소부틸클로로포르메이트, 테트라에틸오르토카보네이트, 트리메틸오르토아세테이트, 2,2-디메톡시프로판, 테트라메톡시실란, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시-벤조트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트/1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소]의 존재하에, 임의로 염기(예: 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸-모르폴린 또는 트리에틸아민)를 첨가하면서, 적절하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식 ⅩⅥ의 상응하는 반응성 화합물(예: 이의 에스테르, 이미다졸리드 또는 할라이드)과 화학식 ⅩⅤ의 아민과의 반응은 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 에테르 또는 테트라하이드로푸란) 속에서, 바람직하게는 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 N-메틸-모르폴린)(이는, 동시에 용매로서 사용할 수 있다)의 존재하에 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
i. 퀴녹살린-2-온 화합물을 제조하기 위해, 화학식 ⅩⅦ의 화합물을 화학식 ⅩⅧ의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킨다:
Figure 111999009485826-pct00018
HO - CO - COCH2- Ar - E
위의 화학식 ⅩⅦ 및 화학식 ⅩⅧ에서,
Ra, R1, A, Ar 및 E는 위에서 정의한 바와 같다.
반응은 용매 또는 용매 혼합물(예: 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 디옥산) 속에서, 임의로 탈수제[예: 이소부틸 클로로포르메이트, 테트라에틸 오르토카보네이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 2,2-디메톡시프로판, 테트라메톡시실란, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시-벤조트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트/1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소]의 존재하에, 임의로 염기(예: 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민)를 첨가하면서, 적절하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 그러나, 화학식 ⅩⅧ의 상응하는 반응성 화합물(예: 이의 에스테르, 이미다졸리드 또는 할라이드)을 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 에테르, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란) 속에서 임의로 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 N-메틸-모르폴린)(이는, 동시에 용매로서 작용할 수 있다)의 존재하에 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 화학식 ⅩⅦ의 아민과 반응시키는 것이 특히 바람직하다.
j. 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R2는 알킬설포닐아미노카보닐 그룹으로 치환된 C1-4-알킬 그룹이다)을 제조하기 위해, 화학식 ⅨⅩ의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 화학식 ⅩⅩ의 화합물의 염과 반응시킨다.
Figure 111999009485826-pct00019
C1-3-알킬-SO2-NH2
위의 화학식 ⅨⅩ 및 화학식 ⅩⅩ에서,
R3, A, B, E 및 Het는 위에서 정의한 바와 같고,
R2'는 카복시 그룹으로 치환된 C1-4-알킬 그룹이다.
화학식 ⅨⅩ의 상응하는 반응성 화합물(예: 이의 에스테르, 이미다졸리드 또 는 할라이드)과 화학식 ⅩⅩ의 화합물의 염, 바람직하게는 이의 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염)과의 반응은 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 에테르, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드) 속에서 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
위에서 언급한 반응에 있어서, 존재하는 반응성 그룹(예: 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹 또는 이미노 그룹)은 반응한 후에 분해되어 제거되는 통상적인 보호 그룹에 의해 반응 도중에 보호될 수 있다.
예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴 그룹, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 3급 부틸 그룹, 트리틸 그룹, 벤질 그룹 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고, 카복실 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴 그룹, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있으며, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 3급 부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 벤질 그룹, 메톡시벤질 그룹 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있고, 아미노 그룹에 대해서는 프탈릴 그룹일 수 있다.
이어서, 임의로, 보호 그룹은 수성 용매(예: 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물) 속에서 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 가수분해되어 분해되거나, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 에테르 분해되어 분해될 수 있다.
그러나, 벤질 그룹, 메톡시벤질 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹은, 예를 들면, 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산) 속에서, 임의로 산(예: 염산)을 첨가하면서 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력하에 0 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 수소를 사용하여 가수소분해적으로 분해될 수 있다.
또한, 메톡시벤질 그룹은 산화제[예: 세륨(Ⅳ)암모늄 니트레이트]의 존재하에 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물) 속에서 0 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 분해될 수 있다.
그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 트리플루오로아세트산 속에서 아니솔의 존재하에 분해되는 것이 바람직하다.
3급 부틸 그룹 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 임의로 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 에테르)를 사용하여 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리함으로써 분해하는 것이 바람직하다.
프탈릴 그룹은 하이드라진 또는 1급 아민(예: 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민)의 존재하에 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산) 속에서 20 내지 50℃의 온도에서 분해하는 것이 바람직하다.
알릴옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서, 바람직하게는 과량의 염기(예: 모르폴린 또는 1,3-디메돈)의 존재하에 0 내지 100℃에서, 바람직하게는 실온에서 불활성 가스하에 촉매량의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)으로 처리하여 분해하거나, 용매(예: 수성 에탄올) 속에서, 임의로 염기(예: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄)의 존재하에 20 내지 70℃의 온도에서 촉매량의 트리스-(트리페닐포스핀)-로듐(Ⅰ)-클로라이드로 처리하여 분해한다.
출발 물질로서 사용하는 화학식 Ⅱ의 화합물 내지 화학식 ⅩⅩ의 화합물은 이들 중의 일부가 문헌에 공지되어 있으며 문헌으로부터 공지된 방법으로 수득할 수 있고, 또한 이의 제조방법은 실시예에 기재되어 있다.
그러므로, 예를 들면, 화학식 Ⅱ의 화합물은, 공정 f 내지 공정 h로 또한 편리하게 수득되는 상응하는 니트릴을 염화수소 또는 브롬화수소의 존재하에 상응하는 티올 또는 알콜과 반응시킴으로써 수득된다.
편리하게는, 출발 물질로서 사용하는 화학식 Ⅳ의 화합물, 화학식 Ⅴ의 화합물, 화학식 Ⅷ의 화합물, 화학식 Ⅹ의 화합물 및 화학식 ⅨⅩ의 화합물은 본 발명의 공정에 따라 수득된다.
편리하게는, 화학식 ⅩⅠ의 출발 화합물(여기서, U는 할로메틸 그룹이다)은, o-위치가 적당한 할로겐 원자와 메톡시아세트아미도 그룹으로 치환된 상응하는 에스테르를 폐환시켜 상응하는 비사이클릭 2-알콕시메틸 화합물을 형성시키고, 임의로 가수분해한 다음, 임의로 생성된 카복실산을 상응하는 아민을 사용하여 아미드화하고, 이렇게 하여 수득한 알콕시메틸 화합물을 상응하는 할로메틸 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 적당한 화합물을 사용하여 목적 화합물로 전환시킴으로써 수득된다. 적당한 탄산 유도체를 사용하여 폐환을 수행하는 경우, 화학식 ⅩⅠ의 출발 화합물(여기서, U는 하이드록시 그룹, 머캅토 그룹 또는 아미노 그룹이다)이 수득된다.
화학식 ⅩⅢ의 출발 화합물은, 상응하는 o-이치환된 에스테르를 폐환시키고, 생성된 에스테르를 비누화한 다음, 이렇게 하여 수득한 카복실산을 상응하는 아민을 사용하여 아미드화함으로써 수득된다.
또한, 5위치가 메틸 그룹으로 치환되고 폐환시킴으로써 수득되는 이미다조피리딘은 상응하는 N-옥사이드를 통하여 상응하는 하이드록시메틸 화합물로 전환되고, 이를 산화시켜 화학식 ⅩⅢ의 목적하는 카복실산으로 전환될 수 있다.
출발 물질로서 사용하는 화학식 Ⅲ의 화합물, 화학식 Ⅵ의 화합물, 화학식 Ⅶ의 화합물, 화학식 Ⅸ의 화합물 및 화학식 ⅩⅡ의 화합물은 통상적인 방법, 예를 들면, o-위치가 임의로 치환된 아미노 그룹과 니트로 그룹으로 치환된 방향족 에스테르를 환원시키고, 임의로 생성된 o-디아미노 화합물을 상응하는 카복실산을 사용하여 폐환시킴으로써 수득된다.
또한, 이렇게 하여 수득한 화학식 Ⅰ의 화합물은 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다.
그러므로, 예를 들면, 라세미 형태로 수득되는 화학식 Ⅰ의 화합물은 그 자체로 공지된 방법[참조: Allinger N. L. 및 Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]으로 이의 광학 대장체(optical antipode)로 분리될 수 있고, 비대칭 탄소원자를 2개 이상 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 물리-화학적 차이를 근거로 하여 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 크로마토그라피 및/또는 분별 결정법으로 이의 부분입체이성체로 분리될 수 있는데, 이것이 라세미 형태로 나타나는 경우, 위에서 언급한 바와 같이, 거울상이성체로 분리될 수 있다.
거울상이성체의 분리는 키랄 상에서 컬럼 분리하거나, 광학 활성 용매로부터 재결정화하거나, 광학 활성 물질, 특히 라세미 화합물과 염 또는 유도체(예: 에스테르 또는 아미드)를 형성하는 산 및 이의 활성화 유도체 또는 알콜과 반응시켜 수행하는 것이 바람직하고, 이렇게 하여 수득한 부분입체이성체 염 혼합물 또는 유도체의 분리는, 예를 들면, 상이한 용해도를 근거로 하여 수행하는 반면, 유리 대장체는 적당한 시약을 작용시켜 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 특히, 통상적인 광학 활성 산은, 예를 들면, D형 및 L형 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴 타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 및 퀴날드산이다. 광학 활성 알콜의 예는, 예를 들면, (+)-멘톨 또는 (-)-멘톨을 포함하고, 아미드에서의 광학 활성 아실 그룹의 예는, 예를 들면, (+)-멘틸옥시카보닐 또는 (-)-멘틸옥시카보닐을 포함한다.
또한, 수득한 화학식 Ⅰ의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 적당한 산의 예는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이다.
또한, 이렇게 하여 수득한 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물은, 카복실 그룹을 함유하는 경우, 경우에 따라, 무기 염기 또는 유기 염기와의 이의 염으로 전환될 수 있으며, 보다 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 적당한 염기의 예는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
이미 언급한 바와 같이, 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물과 이의 염은 중요한 특성을 갖는다. 그러므로, E가 시아노 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 기타 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간체 생성물이고, E가 RbNH-C(=NH)- 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 중요한 약리학적 특성, 특히 트롬빈 억제 효과, 트롬빈 시간 연장 효과 및 관련 세린 프로테아제(예: 트립신, 우로키나아제 인자 Ⅶa, 우로키나아제 인자 Ⅹa, 우로키나아제 인자 Ⅸ, 우로키나아제 인자 ⅩⅠ 및 우로키나아제 인자 ⅩⅡ)에 대한 억제 효과를 갖는 반면, 몇 가지 화합물(예: 실시예 16의 화합물)은 혈소판 응집에 대한 경미한 억제 효과도 동시에 갖는다.
예를 들면, 다음 화합물들은 트롬빈 시간에 대한 이의 효과에 대해 다음과 같이 연구되었다:
A = 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-카복시에틸)-아미드,
B = 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-하이드록시카보닐프로필)-아미드,
C = 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드,
D = 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
E = 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드,
F = 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드 및
G = 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드:
재료: 시트레이트 첨가된 사람 혈액으로부터의 혈장.
시험 트롬빈(소), 30U/㎖, 마르부르크(Marburg)에 소재하는
베링 베르케(Behring Werke) 제품
디에틸바비투레이트 아세테이트 완충액, ORWH 60/61, 마르부르크에
소재하는 베링 베르케 제품
바이오매틱 B10 응고계(Biomatic B10 coagulometer),
자르슈테트(Sarstedt) 제품
방법:
트롬빈 시간은 자르슈테트가 제조한 바이오매틱 B10 응고계를 사용하여 측정하였다.
시험 물질로서, 시트레이트 첨가된 사람 혈장 0.1m와 디에틸바비투레이트 완충액(DBA 완충액) 0.1㎖를 제조자가 처방한 시험편에 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 1분 동안 항온처리하였다. 응괴 반응은 DBA 완충액 0.1㎖ 속에 0.3U 시험 트롬빈을 첨가함으로써 시작하였다. 시간은 트롬빈을 첨가하여 혼합물이 응괴될 때까지 장치를 사용하여 측정하였다. DBA 완충액을 0.1㎖ 첨가한 혼합물은 대조군으로서 사용하였다.
위의 정의에 따라, 용량-활성 곡선을 사용하여 물질의 유효 농도, 즉 트롬빈 시간이 대조군의 시간에 비하여 2배가 되는 농도를 측정하였다.
다음의 표에는 측정 결과가 기재되어 있다:
물질 트롬빈 시간(ED200(μM))
A 0.04
B 0.06
C 0.15
D 0.03
E 0.09
F 0.03
G 0.03

예에 의하면, 화합물 A, 화합물 D, 화합물 E 및 화합물 G를 10mg/kg i.v. 이하의 투여량으로 래트에 투여하는 경우, 급성 독성 부작용이 관찰되지 않았다. 따라서, 당해 화합물은 안정하게 허용된다.
이러한 약리학적 특성 면에서, 신규한 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염은 정맥 및 동맥 혈전성 질환[예: 다리 심정맥 혈전증(deep leg vein thrombosis)]의 예방 및 치료; 대체 혈관 수술 또는 혈관 형성[PT(C)A]한 후의 재폐색, 말초 동맥 질환의 폐색(예: 폐 색전증) 및 전염성 혈관내 응괴의 방지; 관상동맥 혈전증, 발작증, 및 단락 또는 스텐트(stent) 폐색의 방지에 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, rt-PA 또는 스트렙토키나제(streptokinase)를 사용하는 혈전용해 치료에 있어서의 항혈전성 지지대(antithrombotic support)로서; PT(C)A 후의 장기간 재협착증의 예방; 및 응괴 의존성 종양과 피브린 의존성 염증성 과정의 전이 및 성장의 방지에 적합하다.
이러한 효과를 달성하는 데 필요한 복용량은, 정맥내 경로로는 적절하게는 0.1 내지 30mg/kg, 바람직하게는 0.3 내지 10mg/kg이고, 경구 경로로는 0.1 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.3 내지 30mg/kg이며, 각각의 경우, 1일당 1 내지 4회 투여된다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따라 제조된 화학식 Ⅰ의 화합물은, 임의로 기타의 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질(예: 경질 지방) 또는 이들의 적합한 혼합물을 사용하여 제형화하여 통상적인 생약 제제(예: 무피 또는 제피 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제)를 제조할 수 있다.
다음 실시예로 본 발명을 설명하고자 한다:
예비 해설
특별히 언급하지 않는 한, Rf 값은 항상 다름슈타트에 소재하는 에 메르크(E. Merck)가 제조한 폴리그램 실리카 겔 판을 사용하여 측정하였다.
EKA 질량 스펙트럼(양이온의 전자분무 질량 스펙트럼)은, 예를 들면, 문헌[참조: "Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991)]에 기재되어 있다.
실시예 1
3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]-피리딘-6-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
a) 메틸 6-메틸아미노-5-니트로-니코티네이트
메틸 6-클로로-5-니트로-니코티네이트 1.6g(7.4mMol)[참조: Bernie et al., J. Chem. Soc. 1951, 2590]을 실온에서 30분 동안 40% 수성 메틸아민 용액 20㎖ 속에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고, 형성된 황색 침전물 여과하여 제거하고, 건조시켰다.
수율 : 1.2g(이론치의 80%)
Rf 값: 0.66(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/빙초산 = 90:5:5)
b) 메틸 5-아미노-6-메틸아미노-니코티네이트
목탄상 팔라듐(10%) 1g을 에탄올/디클로로메탄(3:1) 100㎖ 중의 메틸 6-메틸아미노-5-니트로-니코티네이트 3.1g(15mMol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 5bar의 수소 압력하에 실온에서 1.5시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하였다. 수득한 조 오일성 생성물을 추가로 직접 반응시켰다.
수율: 2.4g(이론치의 92%)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:10:1)
c) 메틸 5-[2-(4-시아노페닐)에틸카보닐아미노]-6-메틸아미노-니코티네이트
무수 테트라하이드로푸란 25㎖ 중의 3-(4-시아노페닐)프로피온산 2.6g(15mMol)의 용액을 N,N'-카보닐디이미다졸 2.4g(15mMol)과 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이미다졸리드를 디메틸포름아미드 25㎖ 중의 메틸 5-아미노-6-메틸아미노-니코티네이트 2.3g(13mMol)의 용액과 혼합하고, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 다시 용매를 제거하였다. 수득한 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 구배: 디클로로메탄 대 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)로 정제하였다.
수율: 2.1g(이론치의 50%) 베이지색 고체
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:10:1)
d) 메틸일 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트
빙초산 50㎖ 중의 메틸 5-[2-(4-시아노페닐)에틸카보닐아미노]-6-메틸아미노-니코티네이트 2.0g(5.9mMol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 다시 증류시켜 제거하였다.
수율: 1.7g(이론치의 89%), 갈색 고체
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:10:1)
e) 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산
메탄올 150㎖ 중의 메틸 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트 3.2g(10mMol)의 용액을 물 20㎖ 중의 수산화리튬 1.5g의 용액과 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 50㎖로 희석시키고, 알콜을 증류시켜 제거한 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄/메탄올(9:1)로 수 회 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류시켜 제거하였다.
수율: 2.1g(이론치의 70%), 베이지색 고체
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)

f) 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]-피리딘-6-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
디클로로메탄 100㎖ 중의 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 2.0g(6.5mMol)의 용액을 티오닐 클로라이드 20㎖와 혼합하고, 2시간 동안 환류시켰다. 액체 성분을 증류시켜 제거한 후, 조 생성물을 디클로로메탄에 2회 이상 용해시키고, 용매를 매 회 증류시켜 제거하였다. 이렇게 하여 수득한 조 산 클로라이드(2g)를 테트라하이드로푸란 100㎖에 현탁시키고, N-(2-에톡시카보닐에틸)아닐린 1.2g(6.5mMol)과 혼합하였다. 이어서, 트리에틸아민 0.73g(7.2mMol)을 5분 이내에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시키고, 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 디클로로메탄 대 디클로로메탄/에탄올 = 49:1)한 다음, 목적 화합물을 갈색 오일로서 분리시켰다.
수율: 1.9g(이론치의 65%)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:10:1)
g) 3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]-피리딘-6-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
출발 물질이 박층 크로마토그라피로 더 이상 검출되지 않을 때까지, 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.8g(3.7mMol)을 염화수소로 포화된 에탄올 100ℓ 속에서 먼저 0℃에서, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시켜 제거하고, 오일성 잔사를 무수 에탄올 50㎖에 용해시킨 다음, 탄산암모늄 3.6g(37mMol)과 혼합하였다. 4시간 후, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 구배: 디클로로메탄/에탄올 19:1 내지 4:1)로 정제한 다음, 다시 증발시켰다.
수율: 1.6g(이론치의 80%), 베이지색 고체
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:5:5)
실시예 2
3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]-피리딘-6-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
에탄올 10㎖ 중의 3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 535mg(1.0mMol)의 용액을 2N 수산화나트륨 용액 5㎖와 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 10㎖로 희석시키고, 알콜을 증류시켜 제거한 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트 20㎖로 세척하고, 진한 염산으로 산성화시켜 목적 화합물을 백색 결정의 형태로 침전시켰다.
수율: 375mg(이론치의 74%)
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:5:5)
C26H26N6O3 (470.54)
질량 스펙트럼:(M+H)+ = 471
실시예 3
3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드, 메탄올성 염산, 메탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 75%
C26H27N7O3 (485.55)
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼:(M+H)+ = 486
실시예 4
3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-에톡시카보닐메틸-아미드-하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-에톡시카보닐메틸-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 84%
C27H28N6O3 (484.56)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼:(M+H)+ = 485
실시예 5
3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-하이드록시카보닐메틸-아미드-하이드로클로라이드
실시예 2와 유사하게 3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-에톡시카보닐메틸-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 85%
C25H24N6O3 (456.51)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼:(M+H)+ = 457
실시예 6
2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-3-메틸-6-(2-메톡시카보닐-2,3-디하이드로인돌-1-일-카보닐)-이미다조[4,5-b]피리딘-하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-3-메틸-6-(2-메톡시카보닐-2,3-디하이드로인돌-1-일-카보닐)-이미다조[4,5-b]피리딘, 메탄올성 염산, 메탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 20%
C27H26N6O3 (482.54)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼:(M+H)+ = 483
실시예 7
2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-3-메틸-6-(2-카복시-2,3-디하이드로인돌-1-일-카보닐)-이미다조[4,5-b]피리딘-하이드로클로라이드
실시예 2와 유사하게 2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-3-메틸-6-(2-메톡시카보닐-2,3-디하이드로인돌-1-일-카보닐)-이미다조[4,5-b]피리딘-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 90%
C26H24N6O3 (468.52)
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼:(M+H)+ = 469
(M+Na)+ = 491
실시예 8
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
a) 2-아미노-3-메틸아미노-6-메틸-피리딘
2-메틸-5-메틸아미노-6-니트로-피리딘[참조: Heterocycles 38, 529 (1994)] 8.35g(50mMol)을 에틸 아세테이트 300ℓ에 용해시키고, 라니 니켈(Raney nickel) 1.5g으로 실온에서 3.5시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 생성된 잔사를 석유 에테르로부터 결정화한 후, 5.75g(이론치의 84%)을 올리브 녹색 결정으로서 수득하였다.
C7H11N3 (137.20)
융점: 112 내지 113℃
b) 1,5-디메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]-피리딘
4-시아노-페녹시아세트산 11.4g(63mMol)을 무수 테트라하이드로푸란 200㎖에 용해시키고, 실온에서 N,N'-카보닐디이미다졸 10.2g(63mMol)과 혼합하였다. 60℃에서 15분 후, 2-아미노-3-메틸아미노-6-메틸-피리딘 5.70g(41.5mMol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 후, 용매를 증류시켜 제거하고, 결정성 잔사를 물과 혼합한 다음, 물로 세척하고, 건조시켰다. 에탄올로부터 결정화한 후, 9.95g(이론치의 91%)을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
C16H14N4O (278.32)
질량 스펙트럼:M+ = 278
c) 1,5-디메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-4-N-옥사이드
1,5-디메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘 2.62g(10mMol)을 디클로로메탄 125㎖에 현탁시키고, m-클로로퍼벤조산 2.62g(12.7mMol)과 혼합하여 투명한 용액을 수득하였다. 실온에서 2시간 후, 용매를 증류시켜 제거하고, 수득한 잔사를 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 30분 후, 수득한 백색 결정성 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 40℃에서 건조시켰다.
수율: 2.45g(이론치의 83%)
C16H14N4O2 (294.30)
질량 스펙트럼:M+ = 294
d) 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-5-하이드록시메틸-이미다조[4,5-b]피리딘
1,5-디메틸-2-[(4-시아노페닐)-옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-4-N-옥사이드 2.40g(8.2mMol)을 디클로로메탄 75㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 2.4㎖(16.9mMol)와 혼합하여 투명한 용액을 수득하였다. 실온에서 16시간 후, 용매를 증류시켜 제거하고, 수득한 점성 잔사를 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 이어서 2M 탄산수소나트륨 용액 50㎖로 처리하였다. 3시간 동안 격렬하게 교반한 후, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 40℃에서 건조시켰다.
수율: 1.85g(이론치의 78%), 백색 분말
C16H14N4O2 (294.30)
융점: 172℃
e) 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카브알데히드
1-메틸-2-[(4-시아노페닐)-옥시메틸]-5-하이드록시메틸-이미다조[4,5-b]피리딘 3.65g(12.5mMol)을 디클로로메탄 500㎖에 용해시키고, 이산화망간 15.0g과 혼합하였다. 실온에서 96시간 후, 규조토를 통하여 혼합물을 여과하고, 용매를 증류시켜 제거하였다. 수득한 여액을 증발시키고, 결정성 침전물을 에테르로 연마한 다음, 흡인 여과하고, 건조시켰다.
수율: 3.05g(이론치의 84%), 백색 분말
C16H12N4O2 (292.30)
융점: 231 내지 234℃
f) 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-5-카복시-이미다조[4,5-b]피리딘
1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카브알데히드 1.25g(4.3mMol)을 포름산 10㎖에 용해시키고, 0℃에서 (33% 농도의) 과산화수소 1.0㎖와 혼합하였다. 4℃에서 12시간 후, 형성된 백색 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 40℃에서 건조시켰다.
수율: 0.81g(이론치의 61%)
C16H12N4O3 (308.7)
g) 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-5-카복시-이미다조[4,5-b]피리딘 308mg(1.0mMol)을 디메틸포름아미드 5㎖에 현탁시키고, N-메틸-모르폴린 303mg(3.0mMol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 321mg(1.0mMol)과 혼합하였다. 실온에서 10분 후, 디메틸포름아미드 2㎖ 중의 메틸 N-(2-피리딜)-3-아미노-프로피오네이트 215mg(1.2mMol)의 용액을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 실온에서 12시간 후, 반응 용액을 빙수 속에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 합한 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 수득한 잔사를 디클로로메탄/에탄올(90:1 내지 25:1)을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피를 수행하였다.
수율: 165mg(이론치의 35%), 백색 분말
C25H12N6O4 (407.50)
융점: 139 내지 140℃
h) 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 1g와 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 140mg(0.3mMol)을 염화수소로 포화된 에탄올 및 탄산암모늄/에탄올과 반응시켜 제조하였다. 생성된 생성물을 디클로로메탄/에탄올(19:1 내지 4:1)을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피로 정제하였다.
수율: 48mg(이론치의 36%), 백색 분말
C26H27N7O4 (501.57)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 502
실시예 9
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
a) 에틸 4-플루오로-3-메톡시아세트아미도-벤조에이트
클로로벤젠 50㎖ 중의 에틸 3-아미노-4-플루오로-벤조에이트[참조: L. S. Fosdick, A. F. Dodds, J. Amer. Chem. Soc. 65, 2305 (1943)] 2.8g(15.3mMol)과 메톡시아세틸클로라이드 1.56㎖(1.85g = 17.0mMol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 15분 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 100:1)로 정제하였다. 처음에는 오일성인 목적 화합물은 수 일 이내에 고화된다.
수율: 3.8g(이론치의 98%)
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
b) 에틸-2-메톡시메틸-벤조티아졸-5-카복실레이트
4-플루오로-3-메톡시아세트아미도-벤조산 3.0g(11.7mMol)과 라웨슨 시약(Lawesson's reagent) 2.1g(5.2mMol)과의 혼합물을 톨루엔 90㎖ 속에서 6시간 동안 환류시키고, 라웨슨 시약 1.0g과 혼합한 다음, 추가로 6시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 크실렌으로 대체한 후, 혼합물을 가압 용기 속에서 추가로 8시간 동안 180℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 5:95)로 정제한 다음, 다시 증발시켰다.
수율: 2.1g(이론치의 72%), 황색 결정
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3:7)
c) 2-메톡시메틸-벤조티아졸-5-카복실산
에틸 2-메톡시메틸-벤조티아졸-5-카복실레이트 2.1g(8.36mMol)과 2N 수산화나트륨 용액 16㎖와의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 에탄올 60㎖ 속에서 교반하였다. 이어서, 알콜을 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 물 20㎖에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 50㎖로 세척하고, 얼음으로 냉각시키면서 수성 상을 진한 염산으로 산성화시켰다. 이로써 침전된 핑크빛 베이지색 화합물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다.
수율: 1.6g(이론치의 86%)
Rf 값: 0.12(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 29:1)
d) 2-메톡시메틸-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
디클로로메탄 60㎖ 중의 2-메톡시메틸-벤조티아졸-5-카복실산 1.6g(7.2mMol)의 현탁액을 티오닐 클로라이드 1.6㎖(22mMol)와 혼합하고, 1시간 동안 환류시켰다. 20분 후에 고체가 용해된다. 액상 성분을 증류시킨 후, 조 생성물을 디클로로메탄에 2회 이상 용해시키고, 용매를 매회 증류시켜 제거하였다. 이렇게 하여 수득한 조 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란 50㎖에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 N-(2-에톡시카보닐에틸)아닐린 1.4g(7.2mMol)과 트리에틸아민 3.0㎖(21mMol)와의 혼합물에 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 30㎖에 용해시킨 다음, 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류하고, 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 구배: 디클로로메탄/에탄올 98.5:1.5 내지 80:20)한 후, 목적 화합물을 갈색 오일로서 분리시켰다.
수율: 2.05g(이론치의 72%)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:1)
e) 2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
2-메톡시메틸-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 2.05g(5.14mMol)과 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소 1M 용액 5.7㎖(5.7mMol)의 혼합물을 추가의 디클로로메탄 60㎖에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 40㎖로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류시켜 제거하였다. 이렇게 하여 수득한 조 2-브로모메틸-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드(2.4g)를 N,N-디이소프로필-에틸아민 5.0㎖에 용해시키고, 4-아미노-벤조니트릴 0.64g(5.4mMol)과 혼합하였다. 1시간 동안 130℃로 가열한 후, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 구배: 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:3 내지 1:1)로 정제한 다음, 용출물을 증발시켜 오렌지색 기포질(foam)을 수득하였다.
수율: 1.1g(이론치의 44%)
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 7:3)
f) 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
박층 크로마토그라피로 출발 물질이 더 이상 검출되지 않을 때까지, 2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.1g(2.27mMol)을 염화수소로 포화된 에탄올 100㎖ 속에서 0℃에서 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 최대 30℃의 욕 온도에서 증류시켜 제거하고, 오일성 잔사를 무수 에탄올 100㎖에 용해시킨 다음, 탄산암모늄 1.6g(22mMol)과 혼합하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 구배: 물/에탄올 = 19:1 내지 4:1)로 정제하였다. 용출액이 증발되는 경우, 목적 화합물이 백색 기포질로서 수득된다.
수율: 0.77g(이론치의 63%)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 3:7)
C27H27N5O3S (501.60)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 502
실시예 10
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-카복시에틸)-아미드
2-[N-(4-아미노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 0.45g(0.84mMol)을 에탄올 15㎖에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액 2㎖와 혼합한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2N 염산 3㎖로 산성화시키고, 용매를 증류시켜 제거하였다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/에탄올(2:1) 5㎖에 용해시키고, 여과하여 불용성 염화나트륨을 제거하였다. 용매를 증류시킨 후, 목적 화합물을 황색 기포질로서 수득하였다.
수율: 0.26g(이론치의 67%)
Rf 값: 0.47(실리카 겔, 메탄올/5% 수성 염화나트륨 = 6:4)
C25H23N5O3S (473.55)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 474
실시예 11
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 9와 유사하게 2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드, 메탄올성 염산, 메탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 68%
C25H24N6O3S (488.57)
Rf 값: 0.13(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 489
실시예 12
2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시 카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 9와 유사하게 2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 95%
C26H25N5O3S (487.58)
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 488
실시예 13
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 9와 유사하게 2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 68%
C25H24N6O3S (488.57)
Rf 값: 0.14(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 489
실시예 14
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 10과 유사하게 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 90%
C23H20N6O3S (460.52)
Rf 값:
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 461
(M+Na)+ = 483
(M+2Na)++ = 253
실시예 15
2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 2-[N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 9e와 유사하게 4-시아노-N-메틸-아닐린과 2-메톡시메틸-벤조티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 57%
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1).
b) 2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 9와 유사하게 2-[N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 73%
C28H29N5O3S (515.64)
Rf 값: 0.29(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 516
실시예 16
2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 10과 유사하게 2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 96%
C26H25N5O3S (487.58)
Rf 값: 0.48[머크(Merck) RP-8, 메탄올/5% NaCl 용액 = 6:4]
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 488
(M+2Na)++ = 266.5
실시예 17
2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 9와 유사하게 2-[(4-시아노페닐)티오메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 61%
C27H26N4O3S2 (518.66)
Rf 값: 0.27(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 519
실시예 18
2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 10과 유사하게 2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 95%
C25H22N4O3S2 (490.61)
Rf 값: 0.25(머크 RP-8, 메탄올/5% NaCl 용액 = 6:4)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 491
(M+Na)+ = 513
실시예 19
2-[N-(4-아미디노페닐)아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 9와 유사하게 2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 82%
C26H25N5O3S (487.58)
Rf 값: 0.21(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 488
실시예 20
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 10과 유사하게 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 75%
C24H21N5O3S (459.53)
Rf 값: 0.14(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 460
(M+Na)+ = 482
실시예 21
2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 9와 유사하게 2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 80%
C28H28N4O3S (500.62)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방 울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 501
실시예 22
2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 10과 유사하게 2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 77%
C26H24N4O3S (472.57)
Rf 값: 0.18(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 473
(M+Na)+ = 495
(M+H+Na)++ = 259
실시예 23
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 9와 유사하게 2-[N-(4-시아노페닐)아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 83%
C24H29N5O3S (467.59)
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 468
(2M+H)+ = 935
실시예 24
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 10과 유사하게 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 75%
C22H25N5O3S (439.54)
Rf 값: 0.14(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 440
(M+H+Na)++ = 231.6
실시예 25
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 4-메틸아미노-3-니트로-벤조산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
트리에틸아민 13.1g(0.13mol)을 교반하면서 실온에서 15분 동안 테트라하이드로푸란 300㎖ 중의 4-메틸아미노-3-니트로-벤조산 클로라이드 24.7g(0.115mol)과 N-(2-에톡시카보닐에틸)-아닐린 22.3g(0.115mol)의 용액에 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 수 분사 진공(water-jet vacuum)하에 증류시켜 제거하고, 잔사를 교반하면서 물 700㎖와 혼합하였다. 혼합물을 디클로로메탄 200㎖로 3회 추출하고, 유기 추출물을 2N 염산 200㎖로 2회 세척한 다음, 물 300㎖로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시켜 제거하고, 이렇게 하여 수득한 오일성 생성물을 컬럼 크로마토그라피(1kg 실리카 겔, 용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하였다.
수율: 35.0g(이론치의 82%)
Rf 값: 0.28(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 50:1)
b) 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실온에서 5bar의 수소 압력하에 팔라듐/목탄(10%)을 약 4g 첨가한 후, 4-메틸아미노-3-니트로-벤조산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 12.1g(0.0326mol)을 에탄올 300㎖와 디클로로메탄 150㎖ 속에서 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 10.6g(이론치의 95%)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 50:1)
c) 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
N-(4-시아노페닐)글리신 6.17g(0.035mol)과 N,N'-카보닐디이미다졸 5.68g(0.035mol)을 30분 동안 테트라하이드로푸란 300㎖ 속에서 환류시키고, 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 10.6g(0.032mol)을 첨가한 다음, 혼합물을 추가로 5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 잔사를 빙초산 150㎖에 용해시킨 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 빙초산을 진공하에 증류시켜 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 약 300㎖에 용해시킨 다음, 용액을 물 약 150㎖로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 800g, 용출제:1 내지 2%의 에탄올을 포함하는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 8.5g(이론치의 57%)
Rf 값: 0.51(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
d) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.2g(2.49mMol)을 실온에서 6시간 동안 포화 에탄올성 염산 100㎖ 속에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 잔사를 에탄올 100㎖에 용해시킨 다음, 탄산암모늄 2.5g(26mMol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류시킨 후, 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 100g, 용출제: 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)로 정제하였다. 용출액을 농축시켜 목적 화합물을 백색의 무정형 고체로서 수득하였다.
수율: 1.10g(이론치의 83%)
Rf 값: 0.18(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C28H30N6O3 x HCl(498.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 499
(M+2H)++ = 250
(M+H+Na)++ = 261
실시예 26
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
1-메틸-2-[N-(4-아미노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 300mg(0.56mMol), 에탄올 15㎖, 물 4㎖ 및 수산화나트륨 120mg(3.0mMol)과의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 약 20㎖로 희석시키고, 빙초산을 사용하여 약알칼리성으로 만들었다. 결정화된 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 60℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 250mg(이론치의 95%)
C26H26N6O3 (470.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 471
(M+H+Na)++ = 247
(M+2Na)++ = 258
실시예 27
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 4-메틸아미노-3-클로로아세트아미도-벤조산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
테트라하이드로푸란 75㎖ 중의 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드[3-아미노-4-에틸아미노-벤조산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드와 유사하게 제조함] 1.8g(5.9mMol), N,N'-카보닐디이미다졸 1.1g(6.8mMol) 및 클로로아세트산 0.65g(6.9mMol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 49:1)로 정제하였다.
수율: 1.7g(이론치의 77%), 황색 오일
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:10:1)

b) 2-클로로메틸-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
4-메틸아미노-3-클로로아세트아미도-벤조산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.6g(4.3mMol)을 아세트산 25㎖ 속에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/에탄올(9:1) 40㎖에 용해시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액 20㎖로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 1.5g(이론치의 100%), 갈색 오일
Rf 값: 0.63(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:10:1)
c) 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
2-클로로메틸-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.5g(4.1mMol)과 p-시아노티오페놀 0.65g(4.8mMol)과의 혼합물을 디메틸포름아미드 10㎖와 디이소프로필에틸아민 10㎖ 속에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 30㎖에 용해시킨 다음, 물 30㎖로 세척하고, 농축시킨 다음, 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 49:1 내지 19:1)로 정제하였다.
수율: 1.5g(이론치의 79%), 갈색 오일
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:10:1)
d) 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
박층 크로마토그라피로 출발 물질이 더 이상 검출되지 않을 때까지, 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.4g(3.01mMol)을 염화수소로 포화된 에탄올 50㎖ 속에서 먼저 0℃에서 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 30℃의 최대 욕 온도에서 증류시켜 제거하고, 오일성 잔사를 무수 에탄올 40㎖에 용해시킨 다음, 탄산암모늄 2.8g과 혼합하였다. 18시간 후, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 19:1 내지 4:1)로 정제하였다.
수율: 1.3g(이론치의 83%), 연한 베이지색 고체
Rf 값: 0.29(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
C25H31N6O3S (481.62)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 482
실시예 28
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 0.52g(1.0mMol)을 에탄올 15㎖에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액 5㎖와 혼합한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 5㎖ 첨가하고, 알콜을 증류시켜 제거한 다음, 진한 염산으로 산성화시켰다. 물을 진공하에 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 에탄올 5㎖에 용해시킨 다음, 여과하여 불용성 염화나트륨을 제거하였다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 0.43g(이론치의 88%)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
C23H27N5O3S (453.57)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 454
(M+Na)+ = 476
실시예 29
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-메틸프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 27과 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-메틸프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 83%
C25H31N6O3S (495.65)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 496
실시예 30
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 27과 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 90%
C28H29N5O3S (515.64)
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 516
(M+H+Na)++ = 269.7
실시예 31
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 28과 유사하게 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 76%
C26H25N5O3S (487.58)
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 488
(M+Na)+ = 510
실시예 32
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-메틸-아미드-하이드로클로라이드
a) 4-클로로-3-니트로벤젠설폰산-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-메틸-아미드
4-클로로-3-니트로-벤젠설폰산 클로라이드 3.8g(15mMol)을 얼음으로 냉각시키면서 피리딘 60㎖ 중의 1-메틸-4-메틸아미노-피페리딘 2.2㎖(15mMol)의 용액에 배취식으로 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키면서 2시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조시킨 다음, 잔사를 물 약 50㎖와 혼합하고, 격렬하게 교반하면서 진한 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 침전된 조 생성물을 흡인 여과하고, 박층 크로마토그라피(실리카 겔 250g, 용출제:1.5%의 에탄올을 포함하는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 1.6g(이론치의 31%)
C13H18ClN3O4S (347.8)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
b) 4-메틸아미노-3-니트로벤젠설폰산-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아미드
4-클로로-3-니트로벤젠설폰산-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드 1.6g(4.6mMol)을 40% 메틸아민 용액 30㎖와 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 밀폐 플라스크 속에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 약 40㎖로 희석시키고, 침전된 생성물을 흡인 여과한 다음, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 1.5g(이론치의 95%)
C14H22N4O4S (343.4)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
c) 3-아미노-4-메틸아미노벤젠설폰산-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아미드
4-메틸아미노-3-니트로벤젠설폰산-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드 1.5g(4.4mMol)을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 실온에서 5bar의 수소 압력(10% 팔라듐/목탄)하에 촉매를 사용하여 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 생성된 오일성 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 1.4g(이론치의 100%)
C14H24N4O2S (312.4)
Rf 값: 0.33(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
d) 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드
4-시아노페닐옥시아세트산 532mg(3.0mMol)과 1,1'-카보닐디아미다졸 486mg(3.0mMol)을 테트라하이드로푸란 40㎖에 용해시키고, 15분 동안 환류시켰다. 이어서, 3-아미노-4-메틸아미노벤젠설폰산-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드 700mg(2.24mMol)을 첨가하고, 추가로 8시간 동안 계속 비등시켰다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 오일성 잔사를 빙초산 30㎖ 속에서 1시간 동안 환류시켰다. 빙초산을 증류시켜 제거하고, 잔사를 물 약 30㎖와 혼합한 다음, 진한 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고, 용액을 디클로로메탄 약 20㎖로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 400mg(이론치의 39%)
C23H27N5O3S (453.6)
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
e) 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아미드, 에탄올성 염산 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 370mg(이론치의 83%)
C23H30N6O3S (470.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 471
(M+2H)++ = 236
실시예 33
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-메틸-N-페닐-아미드-하이드로클로라이드
실시예 32와 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-메틸-N-페닐-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 46%
C23H23N5O3S (449.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 450
(M+H+메탄올)+ = 482
(M+2H)++ = 223
실시예 34
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-(3-에톡시카보닐-n-프로필)-N-페닐-아미드-하이드로클로라이드
실시예 32와 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-(3-에톡시카보닐-n-프로필)-N-페닐-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 57%
C28H31N5O5S (549.7)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 550

실시예 35
1-메틸-2-[(3-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-피롤리다이드-하이드로클로라이드
실시예 32와 유사하게 1-메틸-2-[(3-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-피롤리다이드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 71%
C20H23N5O3S (413.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 414
실시예 36
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-메톡시카보닐프로필)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-3급 부틸옥시카보닐프로필)-아미드, 메탄올성 염산, 메탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 83.5%
Rf 값: 0.17(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C29H31N5O3 (497.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 498
(M+H+Na)++ = 260.7
실시예 37
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-하이드록시카보닐프로필)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-메톡시카보닐프로필)-아미드-디하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 92%
Rf 값: 0.09(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C28H29N5O3 (483.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 484
(M+Na)+ = 506
(M+H+Na)++ = 253.7

실시예 38
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-에톡시카보닐프로필)-아미드-디하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-3급 부틸옥시카보닐프로필)-아미드
실시예 25c와 유사하게 N-(4-시아노페닐)글리신과 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-페닐-N-(3-3급 부틸옥시카보닐프로필)-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 65%
Rf 값: 0.17(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
b) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-에톡시카보닐프로필)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-3급 부틸옥시카보닐프로필)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 68%
Rf 값: 0.12(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C29H32N6O3 (512.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 513
(M+H+Na)++ = 268
실시예 39
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-하이드록시카보닐프로필)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-에톡시카보닐프로필)-아미드-디하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 73.5%
C27H28N6O3 (484.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 485
(M+2H)++ = 243
(M+H+Na)++ = 254
실시예 40
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 73%
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C28H29N5O3 (483.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 484
(M+H+Na)++ = 253.7
실시예 41
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 97%
C26H25N5O3 (455.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 456
(M+Na)+ = 478
(M+2Na)++ = 250.6
실시예 42
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 76%
Rf 값: 0.17(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C27H27N5O4 (485.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 486
(M+H+Na)++ = 254.7
실시예 43
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 58%
C25H23N5O4 (457.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 458
(M+Na)+ = 480
(M+2Na)++ = 251.6
실시예 44
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 74%
Rf 값: 0.12(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 485
(M+H+Na)++ = 254
실시예 45
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 84%
C25H24N6O3 (456.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 457
(M+Na)+ = 479
(M+2Na)++ = 251
실시예 46
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(4-피리미딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(4-피리미딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 14%
C26H27N7O4 (501.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 502
실시예 47
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 44%
Rf 값: 0.12(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C26H26N6O4 (486.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 487
(M+2H)++ = 244
(M+H+Na)++ = 255
실시예 48
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 85%
C24H22N6O4 (458.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 459
(M+Na)+ = 481
(M+2Na)++ = 252
실시예 49
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피 리딜)-N-에톡시카보닐메틸-아미드
실시예 25c와 유사하게 N-(4-시아노페닐)-글리신과 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-(2-피리딜)-N-에톡시카보닐메틸-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 24%
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 4:1)
b) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 70%
Rf 값: 0.16(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C26H27N7O3 (485.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 486
(M+2H)++ = 243.7
(M+H+Na)++ = 254.6
실시예 50
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 91%
C24H23N7O3 (457.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 458
(M+Na)+ = 480
(M+2Na)++ = 251.7
실시예 51
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 90%
Rf 값: 0.17(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 485
(M+2H)++ = 243
(M+H+Na)++ = 254
실시예 52
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 89%
C25H24N6O3 (456.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 457
(M+Na)+ = 479

실시예 53
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 메탄올성 염산, 메탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 87%
Rf 값: 0.11(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 485
(M+2H)++ = 243
(M+H+Na)++ = 254
실시예 54
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 79.5%
C28H29N5O4 (499.6)
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 500.0
(M+H+Na)++ = 261.7
실시예 55
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 82%
C26H25N5O4 (471.5)
Rf 값: 0.11(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 472
(M+H+Na)++ = 247.6
(M+Na)+ = 494
(M+2Na)++ = 258.6
실시예 56
1-메틸-2-[2-(2-아미디노티오펜-5-일)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[2-(2-시아노티오펜-5-일)-에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 25c와 유사하게 3-(2-시아노티오펜-5-일)-프로피온산과 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 18%
Rf 값: 0.66(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
b) 1-메틸-2-[2-(2-아미디노티오펜-5-일)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(2-시아노티오펜-5-일)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 53%
C26H28N6O3S (504.6)
Rf 값: 0.22(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 505
(M+H+Na)++ = 264
실시예 57
1-메틸-2-[2-(2-아미디노티오펜-5-일)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[2-(2-아미디노티오펜-5-일)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 98%
C24H24N6O3S (476.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 477
(M+Na)+ = 499
(M+2H)++ = 239
실시예 58
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 25c와 유사하게 N-(4-시아노페닐)-글리신과 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 61%
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
b) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 71%
C27H29N7O3 (499.6)
Rf 값: 0.28(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 500
(M+H+Na)++ = 261.8
(M+2H)++ = 250.8
실시예 59
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 91%
C25H25N7O3 (471.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 472
(M+H+Na)++ = 247.6
(M+2H)++ = 236.7
(M+2Na)++ = 258.6

실시예 60
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 149a와 유사하게 3-(4-시아노페닐)프로피온산과 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 22%
Rf 값: 0.68(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
b) 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 85%
C28H30N6O3 (498.6)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 499
(M+H+Na)++ = 261
실시예 61
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 97%
C26H26N6O3 (470.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 471
(M+H+Na)++ = 247
(M+Na)+ = 493
실시예 62
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 86%
C29H31N5O3 (497.6)
Rf 값: 0.11(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 498
(M+2H)++ = 249.8
실시예 63
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 71%
C27H27N5O3 (469.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 470
(M+H+Na)++ = 246.6
(M+Na)+ = 492
(M+2H)++ = 235.6
실시예 64
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(메톡시카보닐메틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(메톡시카보닐메틸)-아미드, 메탄올성 염산, 메탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 73%
C25H25N7O3 (471.5)
Rf 값: 0.12(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 472
(M+H+Na)++ = 247.8

실시예 65
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드, 메탄올성 염산, 메탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 78%
C26H27N7O3 (485.6)
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 486
(M+H+Na)++ = 254.8
실시예 66
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드
실시예 25c와 유사하게 3-(4-시아노페닐)-프로피온산과 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 67%
IR 질량 스펙트럼(KBr): 3439.5cm-1(N-H); 2235.5cm-1(C≡N);
1631.6cm-1(C=O)에서 특징적인 밴드
b) 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 92%
C27H27N9O (493.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 494
(M+Na)+ = 516
(M+2H)++ = 258.7
실시예 67
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 29%
C26H26N10O (494.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 495
실시예 68
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-n-헥실옥시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노페닐]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 0.60g(1.1mMol)을 염화수소로 포화된 n-헥산올 약 30㎖에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥산올을 진공하에 증류시켜 제거하고, 잔사를 교반하면서 1N 암모니아 용액 약 5㎖와 혼합한 다음, 1회 이상 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)로 정제하였다.
수율: 이론치의 53%
C31H37N7O3 (555.7)
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 556
실시예 69
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 25c와 유사하게 N-(4-시아노페닐)-N-메틸-글리신과 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 71%
Rf 값: 0.66(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
b) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 77%
C28H31N7O3 (513.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 514
(M+H+Na)++ = 268.7
실시예 70
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 66%
C26H27N7O3 (485.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 486
(M+Na)++ = 508
(M+2Na)++ = 265.6
실시예 71
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-사이클로펜틸-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-사이클로펜틸-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 65%
C28H35N5O3 (489.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 490
실시예 72
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-사이클로펜틸-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 89%
C26H31N5O3 (461.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 462
(M+H+Na)++ = 242.6
(M+Na)+ = 484
(M+2H)++ = 231.6
실시예 73
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-사이클로펜틸-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-사이클로펜틸-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 60%
C27H34N6O3 (490.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 491
실시예 74
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-사이클로펜틸-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 45%
C25H30N3O4 (462.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 463
(M+H+Na)++ = 243
(M+Na)+ = 485
(M+2Na)++ = 254
실시예 75
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 54%
C27H29N7O3 (499.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 500
(M+2H)++ = 250.7
실시예 76
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(에톡시카보닐메틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 68%
C25H25N7O3 (471.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 472
(M+Na)+ = 494
(M+2Na)++ = 258.6

실시예 77
1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 91%
C28H30N6O3 (498.6)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 499
실시예 78
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 86%
C27H29N7O3 (499.6)
Rf 값: 0.09(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 500
실시예 79
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-디하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 85%
C25H25N7O3 (471.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 472
(M+2H)++ = 236.6
(M+2Na)++ = 258.6
실시예 80
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 64%
C28H31N7O3 (513.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 514
실시예 81
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 70%
C26H27N7O3 (485.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 486
(M+Na)+ = 508
(M+2Na)++ = 265.6
실시예 82
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 25c와 유사하게 N-(4-시아노페닐)-N-메틸-글리신과 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 71%
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
b) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 74%
C29H32N6O3 (512.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 513
(M+H+Na)++ = 268
(M+2H)++ = 257
실시예 83
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 80%
C27H28N6O3 (484.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 485
(M+H+Na)++ = 254
(M+Na)+ = 507
(M+2Na)+ = 265

실시예 84
1-에틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-에틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 85%
C28H31N7O3 (513.6)
Rf 값: 0.21(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 514
(M+H+Na)++ = 268.6
(M+2H)++ = 257.7
실시예 85
1-에틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-에틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 2N 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 49%
C26H27N7O3 (485.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 486
(M+H+Na)++ = 254.6
(M+2H)++ = 243.6
(M+2Na)++ = 265.7
실시예 86
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 88%
C28H29FN6O3 (516.6)
Rf 값: 0.08(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 517
(M+H+Na)++ = 270
(M+2H)++ = 259
실시예 87
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 45%
C26H25FN6O3 (488.5)
Rf 값: 0.05(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 489
(M+H+Na)++ = 267
(M+2H)++ = 256

실시예 88
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-메틸페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-메틸페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 79%
C29H32N6O3 (512.6)
Rf 값: 0.10(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 513
(M+H+Na)++ = 268
실시예 89
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-메틸페닐)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-메틸페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 62%
C27H28N6O3 (484.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 485
(M+H+Na)++ = 254
(M+Na)+ = 507
(M+2Na)++ = 265
실시예 90
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 1.1g(2.06mMol)을 테트라하이드로푸란 40㎖와 물 10㎖와의 혼합물에 용해시키고, 탄산칼륨 570mg(4.12mMol)과 n-헥실 클로로포르메이트 362mg(2.2mMol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 포화 염수 용액 약 50㎖와 혼합한 다음, 생성된 용액을 디클로로메탄 20㎖로 3회 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 100g, 디클로로메탄 + 5% 에탄올)로 정제하였다.
수율: 이론치의 78%
C35H42N6O5 (626.8)
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 627
(M+H+Na)++ = 325
(M+2H)++ = 314
실시예 91
1-메틸-2-[N-[4-(N-메톡시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 41%
C30H32N6O5 (556.6)
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 557
(M+H+Na)++ = 290
(M+Na)+ = 579
실시예 92
1-메틸-2-[N-[4-(N-에톡시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 62%
C30H32N6O5 (556.6)
Rf 값: 0.51(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 557
(M+H+Na)++ = 290
(M+2H)++ = 279
실시예 93
1-메틸-2-[N-[4-(N-사이클로헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 사이클로헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 25%
C34H38N6O5 (610.7)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 611
(M+2H)++ = 306
실시예 94
1-메틸-2-[N-[4-[N-[2-(메틸설포닐)에틸옥시카보닐]-아미디노]페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 2-(메틸설포닐)-에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 66%
C32H36N6O7S (648.8)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 649
(M+H+Na)++ = 336
(M+2H)++ = 325
실시예 95
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-옥틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-옥틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 41%
C36H44N6O5 (640.8)
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 641
(M+Na)+ = 663
실시예 96
1-메틸-2-[N-[4-(N-하이드록실아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
1-메틸-2-[N-[4-(시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 1.44g(3.0mMol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.625g(9.0mMol) 및 탄산나트륨 0.425g(4.0mMol)을 에탄올 80㎖에 용해시키고, 7시간 동안 환류시켰다. 이어서, 추가의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 210mg과 탄산나트륨 170mg을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5시간 동안 비등시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 약 30㎖에 용해시키고, 수득한 용액을 물 20㎖로 세척한 다음, 유기 상을 건조, 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 200g, 디클로로메탄 + 4% 에탄올)로 정제하였다.
수율: 이론치의 39%
C28H30N6O4 (514.6)
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 515
(M+Na)+ = 537
(2M+H)+ = 1029
(2M+Na)+ = 1051
실시예 97
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헵틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헵틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 43%
C35H42N6O5 (626.8)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 627
(M+H+Na)++ = 325
(M+Na)+ = 649
실시예 98
1-메틸-2-[N-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 88%
C34H32N6O4 (588.7)
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
1H-NMR 스펙트럼(D6-DMSO): 2.61(t,2H), 3.54(s,3H), 3.76(s,3H), 4.10(t,2H), 4.61(d,2H), 6.83(d,2H), 7.05 내지 7.55(m,12H), 8.03(d,2H), 8.25(dd,2H), 8.98(s,1H), 10.48(s,1H).
실시예 99
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 54%
C34H40N6O5 (612.7)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 613
실시예 100
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-n-프로필옥시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-n-프로필옥시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 31%
C36H44N6O5 (640.8)
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 641
(M+H+Na)++ = 332
(M+Na)+ = 663

실시예 101
1-메틸-2-[N-[4-(N-에톡시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 72%
C29H31N7O5 (557.6)
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 558
(M+H+Na)++ = 290.8
(M+Na)+ = 580
실시예 102
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-옥틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-옥틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 57%
C35H43N7O5 (641.8)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 642
(M+H+Na)++ = 332.8
(M+Na)+ = 664
실시예 103
1-메틸-2-[N-[4-(N-메톡시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 48%
C29H31N7O5 (557.6)
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 558
(M+H+Na)++ = 290.7
(M+Na)+ = 580
실시예 104
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-옥틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-옥틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 0.7g(1.1mMol)을 수산화나트륨 0.12g(3.0mMol), 물 5㎖ 및 메탄올 10㎖의 혼합물 속에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 20㎖로 희석시키고, 빙초산을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 이어서, 디에틸 에테르 약 5㎖를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이렇게 하여 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 약간의 물로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 이론치의 80%
C34H41N7O5 (627.8)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 628
(M+H+Na)++ = 325.7
(M+Na)+ = 650
(M+2Na)++ = 337.7
실시예 105
1-메틸-2-[N-[4-[N-(2-메틸설포닐에틸옥시카보닐)-아미디노]-페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 2-(메틸설포닐)-에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 65%
C31H35N7O7S (649.7)
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 650
(M+H+Na)++ = 336.6
(M+Na)+ = 672
(M+2Na)++ = 347.6
실시예 106
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-부틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-부틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 30%
C31H35N7O5 (585.7)
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 586
(M+H+Na)++ = 304.7
(M+2H)++ = 293.7
실시예 107
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 51%
C33H39N7O5 (613.7)
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 614
(M+H+Na)++ = 318.7
(M+2H)++ = 307.6
실시예 108
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헵틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헵틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 21%
C34H41N7O5 (627.8)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 628
(M+H+Na)++ = 325.7
(M+2H)++ = 314.7
실시예 109
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-펜틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-펜틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 66%
C32H37N7O5 (599.7)
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 600
(M+H+Na)++ = 311.7
(M+Na)++ = 622
실시예 110
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-노닐옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-노닐 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 60%
C36H45N7O5 (655.8)
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 656
(M+H+Na)++ = 339.8
(M+Na)++ = 678
실시예 111
1-메틸-2-[N-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 62%
C33H31N7O4 (589.7)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 590
(M+Na)++ = 612
실시예 112
1-메틸-2-[N-[4-(N-니코티노일아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 니코틴산 클로라이드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 40%
C32H30N8O4 (590.7)
Rf 값: 0.47(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 591
(M+H+Na)++ = 307
(M+Na)++ = 613
실시예 113
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 51%
C34H41N7O5 (627.8)
Rf 값: 0.53(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 628
(M+H+Na)++ = 325.7
(M+2H)++ = 314.7
실시예 114
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-옥틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-옥틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 57%
C36H45N7O5 (655.8)
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 656
(M+H+Na)++ = 339.7
(M+2H)++ = 328.7
실시예 115
1-메틸-2-[N-[4-[N-(2-메틸설포닐에틸옥시카보닐)아미디노]-페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-에톡시카보닐메틸-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-에톡시카보닐메틸-아미드-하이드로클로라이드와 2-(메틸설포닐)-에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 72%
C30H33N7O7S (635.7)
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 636
(M+H+Na)++ = 329.8
실시예 116
1-메틸-2-[N-[4-(N-사이클로헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-메톡시카보닐메틸-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-메톡시카보닐메틸-아미드-하이드로클로라이드와 사이클로헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 40%
C32H35N7O5 (597.7)
Rf 값: 0.26(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 598
(M+Na)+ = 620

실시예 117
1-메틸-2-[N-[4-(N-메톡시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-에톡시카보닐메틸-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-에톡시카보닐메틸-아미드-하이드로클로라이드와 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 62%
C28H29N7O5 (543.6)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 544
(M+H+Na)++ = 283.8
(M+Na)+ = 566
실시예 118
1-메틸-2-[N-[4-(N-에톡시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-메톡시카보닐메틸-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-메톡시카보닐메틸-아미드-하이드로클로라이드와 에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 42%
C28H29N7O5 (543.6)
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 544
실시예 119
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-옥틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-옥틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 35%
C36H45N7O5 (655.8)
Rf 값: 0.28(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 656
(M+2H)++ = 328.7

실시예 120
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 58%
C35H43N7O5 (641.2)
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 642
(M+H+Na)++ = 332.7
실시예 121
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-옥틸옥시카보닐아미디노)-페닐]-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-옥틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 36%
C37H47N7O5 (669.8)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 670
(M+H+Na)++ = 346.8
(M+2H)++ = 335.6
실시예 122
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-부틸옥시카보닐아미디노)페닐]-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-부틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 34%
C33H39N7O5 (613.7)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 614
(M+H+Na)++ = 318.7
(M+Na)+ = 636
실시예 123
1-메틸-2-[N-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 63%
C35H35N7O4 (617.7)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 618
(M+H+Na)++ = 320.7
(M+Na)+ = 640
실시예 124
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-(1-에톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤-하이드로클로라이드
a) 4-클로로페닐-(1-하이드록시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤
3-(4-클로로벤조일)-프로피온산 8.4g(40mMol)을 테트라하이드로푸란 300㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(파라핀 오일 중의 50 내지 60% 현탁액) 5.8g(120mMol)을 배취식으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 1.5시간 동안 환류시키고, 1,5-디요오도펜탄 8.9㎖(60mMol)를 적가한 다음, 추가로 3시간 동안 계속 비등시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 빙수 200㎖ 속에서 교반한 다음, 테트라하이드로푸란을 진공하에 증류시켜 제거하고, 생성된 수용액을 2N 염산으로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄 150㎖로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시킨 다음, 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 500g, 용출제: 1 내지 2%의 에탄올을 포함하는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 6.2g(이론치의 55%), 오일상 생성물
C15H17ClO3 (280.8)
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
b) 4-클로로-3-니트로페닐-(1-하이드록시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤
4-클로로페닐-(1-하이드록시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤 7.0g(25mMol)을 -5 내지 -10℃에서 교반하면서 발연 질산 80㎖에 배취식으로 첨가하였다. 이어서, 용액을 추가로 10분 동안 교반하고, 빙수 200㎖ 속에서 교반한 다음, 침전된 생성물을 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 7.8g(이론치의 96%)
C15H16ClNO5 (325.8)
Rf 값: 0.41(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:6)
c) 4-메틸아미노-3-니트로페닐-(1-하이드록시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤
4-클로로-3-니트로페닐-(1-하이드록시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤 7.8g(23.9mMol)을 실온에서 14시간 동안 40% 메틸아민 수용액 100㎖ 속에서 교반하고, 이어서 물 약 150㎖로 희석시킨 다음, 빙초산을 사용하여 약산성으로 되도록 하였다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다.
수율: 7.1g(이론치의 93%)
C16H20N2O5 (320.4)
Rf 값: 0.34(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
d) 4-메틸아미노-3-니트로페닐-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤
4-메틸아미노-3-니트로페닐-(1-하이드록시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤 4.9g(15mMol)을 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고, 1,1'-카보닐-디이미다졸 2.4g(15mMol)을 첨가한 다음, 혼합물을 15분 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 제거하고, 메탄올 30㎖를 첨가한 다음, 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 비등시켰다. 메탄올을 증류시켜 제거한 다음, 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 250g, 용출제: 1 내지 5%의 에탄올을 포함하는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 2.4g(이론치의 48%)
C17H22N2O5 (334.4)
Rf 값: 0.76(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
e) 3-아미노-4-메틸아미노페닐-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤
4-메틸아미노-3-니트로페닐-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤 2.4g(7.2mMol)을 실온에서 5bar의 수소압하에 메탄올 100㎖ 속에서 촉매적으로 수소화하였다(목탄상 10% 팔라듐). 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 2.1g(이론치의 96%)
Rf 값: 0.34(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
f) 3-(4-시아노페닐옥시아세틸아미노)-4-메틸아미노페닐-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤
4-시아노페닐옥시아세트산 620mg(3.5mMol)과 1,1'-카보닐-디이미다졸 570mg(3.5mMol)을 테트라하이드로푸란 50㎖ 속에서 15분 동안 환류시켰다. 이어서, 3-아미노-4-메틸아미노페닐-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤 1.0g(3.28mMol)을 가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 비등시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 제거하고, 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 150g, 용출제: 0 내지 2%의 에탄올을 포함하는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 1.4g(이론치의 93%)
C26H29N3O5 (463.5)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
g) 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤
3-(4-시아노페닐옥시아세틸아미노)-4-메틸아미노페닐-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤 1.4g(3.02mMol)을 빙초산 50㎖ 속에서 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 빙초산을 증류시켜 제거하고, 잔사를 물 20㎖와 혼합한 다음, 진한 암모니아를 사용하여 알칼리성이 되도록 하였다. 당해 용액을 디클로로메탄 20㎖로 3회 추출하고, 유기 추출물을 건조, 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 100g, 용출제: 0 내지 2%의 에탄올을 포함하는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 700mg(이론치의 52%)
C26H27N3O4 (445.5)
h) 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-(1-에톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-(4-시아노페닐옥시메틸)-벤즈이미다졸-5-일-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로헥스-1-일)-케톤 700mg(1.57mMol), 에탄올성 염산 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 390mg(이론치의 50%)
C27H32N4O4 (476.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 477
1H-NMR 스펙트럼(d6-DMSO): 1.10(t,3H), 1.0 내지 2.15(m,10H), 3.36(s,3H), 3.90(s,2H), 3.94(q,2H), 5.60(s,2H), 7.25 내지 7.40(m,3H), 7.56 내지 7.75(m,2H), 7.90(d,2H), 9.20(넓은 s, 4H)ppm.
실시예 125
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-3급 부틸-케톤-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-3급 부틸-케톤, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 59%
C21H25N5O (363.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 364
실시예 126
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-(1-메틸사이클로펜트-1-일)-케톤-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-(1-메틸사이클로펜트-1-일)-케톤, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 63.5%
C23H27N5O (389.5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 390
실시예 127
2-[(4-아미디노페닐)설피닐메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
아세트산 10㎖ 중의 2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤조티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 0.15g(0.27mMol)의 용액을 30% 과산화수소 용액 0.09㎖(약 0.81mMol)와 혼합하고, 실온에서 교반하였다. 4일 후, 과산화수소 용액 0.18㎖를 추가로 가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 추가로 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 10:1 내지 4:1)로 정제하였다.
수율: 이론치의 58%
C27H26N4O4S2 (534.66)
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 535
실시예 128
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)설포닐메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
포름산 10㎖ 중의 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 0.40g(0.70mMol)의 용액을 30% 과산화수소 용액 2㎖와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하여 목적 화합물(약간의 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)설피닐메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(n-프로필)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드로 오염되어 있음)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
수율: 이론치의 95%
C25H31N6O5S (513.62)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/1N 염산 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 514
실시예 129
2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 메틸 5-아미노-6-클로로-니코티네이트
무수 에탄올 25㎖ 중의 메틸 6-클로로-5-니트로-니코티네이트[참고: A. H. Berrie, G. T. Newbold, F. S. Spring, J. Chem. Soc., 2590, 1951] 1.08g(5.00mMol)의 용액을 물 0.53㎖(29mMol), 철 분말 3.2g(57mMol) 및 진한 염산 0.030㎖와 연속적으로 혼합하고, 1시간 동안 가열하여 비등시켰다. 이어서, 등량의 물, 철 분말 및 염산을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 가열하여 비등시켰다. 냉각시켜 침전물을 형성시키고, 이를 여과하여 제거한 다음, 에탄올로 세척하고, 이어서 용매를 진공하에 증류시켜 제거하였다.
수율: 0.75g(이론치의 81%) 녹황색 고체
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:4)
C7H7ClN2O2 (186.60)
YEF 질량 스펙트럼: M+ = 186 및 188(염소 동위원소)
b) 메틸 6-클로로-5-메톡시아세트아미도-니코티네이트
클로로벤젠 20㎖ 중의 메틸 5-아미노-6-클로로-니코티네이트 0.75g(4.02mMol) 및 메톡시아세틸 클로라이드 0.43g(0.35㎖, 4.5mMol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 100:1)로 정제하고, 진공하에 다시 증발시킨 다음, 석유 에테르로 분해시켰다.
수율: 0.55g(이론치의 53%) 담황색 무정형 고체
Rf 값: 0.33(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:4)
c) 메틸 2-메톡시메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실레이트
메틸 6-클로로-5-메톡시아세트아미도-니코티네이트 0.53g(2.05mMol)과 라웨슨 시약 0.42g(1.0mMol)의 혼합물을 크실렌 25㎖ 속에서 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 100:1)로 정제하고, 진공하에 다시 증발시켰다.
수율: 0.33g(이론치의 67%) 황색 무정형 고체
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:4)
d) 2-메톡시메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실산
메틸 2-메톡시메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실레이트 1.1g(4.62mMol)과 2N 수산화나트륨 용액 9.2㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 에탄올 50㎖ 속에서 교반하였다. 이어서, 2N 염산을 9.2㎖ 가하고, 알콜을 증류시켜 제거한 다음, 물 20㎖로 희석시켰다. 얼음으로 냉각시키면서, 진한 염산을 사용하여 수성 상을 산성화시키고, 형성된 베이지색 침전물을 여과하여 제거한 다음, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 1.03g(이론치의 100%)
Rf 값: 0.10(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3:7)
e) 2-메톡시메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 40㎖ 중의 2-메톡시메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실산 1.03g(4.62mMol)의 현탁액을 티오닐 클로라이드 1.6g(1.0㎖, 13.5mMol)과 혼합하고, 90분 동안 환류시키는데, 이 시간 동안 고체는 서서히 용해된다. 액체 성분을 증류시켜 제거한 후, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드에 2회 이상 용해시킨 다음, 다시 농축시켰다. 생성된 조 산 클로라이드(1.2g)를 테트라하이드로푸란 40㎖에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 N-(2-에톡시카보닐에틸)아닐린 0.94g(4.86mMol)과 트리에틸아민 2.1㎖(13.8mMol)의 혼합물에 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 200㎖로 희석시키고, 14% 염수 용액 100㎖로 세척한 다음, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 100:1)로 정제하였다.
수율: 1.57g(이론치의 87%) 황색 오일
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1)
f) 2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화붕소의 1M 용액 4.3㎖(4.3mMol)과 2-메톡시메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.54g(3.85mMol)과의 혼합물을 추가의 메틸렌 클로라이드 30㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 40㎖로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류시켜 제거하였다. 조 생성물 1.9g을 N,N-디이소프로필에틸아민 15.0㎖에 용해시키고, 4-아미노벤조니트릴 0.50g(4.2mMol)과 혼합한 다음, 1시간 동안 가열하여 비등시켰다. 이어서, 용매를 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 100㎖에 용해시킨 다음, 유기 상을 물 100㎖로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔; 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 35:65 내지 1:1)로 정제하고, 진공하에 다시 증발시켰다.
수율: 0.45g(이론치의 24%) 황색 무정형 고체
Rf 값: 0.34(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:1)
g) 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
출발 물질이 박층 크로마토그라피로 더 이상 검출되지 않을 때까지, 2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 0.39g(0.803mMol)을 염화수소로 포화된 에탄올 40㎖ 속에서 0℃에 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 30℃의 최대 욕 온도에서 증류시켜 제거하고, 오일상 잔사를 무수 에탄올 40㎖에 용해시킨 다음, 탄산암모늄 0.5g과 혼합하였다. 18시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1 내지 4:1)로 정제하였다.
수율: 이론치의 78%, 황색 기포질
C26H26N6O3S (502.60)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 503
실시예 130
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)메틸티오]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-머캅토-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 6.5g(19mMol)과 N,N'-티오카보닐디아미다졸 4.5g(22.8mMol)의 용액을 질소 대기하에 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고, 용액을 4시간 동안 90℃로 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 65:35)로 정제하였다.
수율: 6.8g(이론치의 93%), 베이지색 결정성 고체
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
b) 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)메틸티오]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
1-메틸-2-머캅토벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.30g(3.4mMol), 탄산칼륨 0.52g(3.74mMol) 및 4-브로모메틸벤조니트릴 0.66g(3.4mMol)의 용액을 무수 에탄올 40㎖에 용해시키고, 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 30㎖에 용해시킨 다음, 물 40㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증류시킨 후, 목적 화합물을 베이지-백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.8g(이론치의 100%)
Rf 값: 0.64(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
c) 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)메틸티오]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
출발 물질이 박층 크로마토그라피로 더 이상 검출되지 않을 때까지, 1-메틸-2-[(4-시아노페닐)메틸티오]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 1.5g(3.0mMol)을 염화수소로 포화된 에탄올 80㎖ 속에서 먼저 0℃에서 이어서 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 용매를 30℃의 최대 욕 온도에서 증류시켜 제거하고, 오일성 잔사를 무수 에탄올 80㎖에 용해시킨 다음, 탄산암모늄 1.0g(10.5mMol)과 혼합하였다. 18시간 후, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1 내지 10:1)로 정제하였다.
수율: 이론치의 78%, 옅은 베이지색 고체
C28H29N5O3S (515.63)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 516
(M+H+Na)++ = 269.7
(M+2H)++ = 258.7
실시예 131
1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)메틸티오]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 10과 유사하게 1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)메틸티오]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 57%
C26H25N5O3S (487.58)
Rf 값: 0.23(역상 실리카 겔 RP-8, 메탄올/5% 염수 용액 = 6:4)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 488
(M+Na)+ = 510
(M+Na+H)++ = 255.6
실시예 132
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-프로파르길-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-프로파르길-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 81%
C25H28N6O3 (460.6)
Rf 값: 0.094(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 461
(M+H+Na)++ = 242
(M+2H)++ = 231

실시예 133
1-메틸-2-[2-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 72%
C35H42N6O5 (626.8)
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 627
(M+Na)+ = 649
실시예 134
1-메틸-2-[2-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 79%
C35H34N6O4 (602.7)
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 603
(M+Na)+ = 625
실시예 135
1-메틸-2-[2-[4-(N-니코티노일아미디노)페닐]에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 니코틴산 클로라이드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 56%
C34H33N7O4 (603.7)
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 604
(M+Na)+ = 626
실시예 136
1-사이클로프로필-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-사이클로프로필-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 31%
C30H33N6O3 (524.6)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 525
(M+H+Na)++ = 274
(M+2H)++ = 263
실시예 137
1-사이클로프로필-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-사이클로프로필-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 64%
C28H28N6O3 (496.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 497
(M+H+Na)++ = 260
(M+Na)+ = 519
(M+2Na)++ = 271
실시예 138
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-(n-부틸)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-N-(n-부틸)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 62%
C32H38N6O3 (554.7)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 555
(M+H+Na)++ = 289
(M+2H)++ = 278
실시예 139
1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-클로로-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노-2-클로로-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 82%
C28H29ClN6O3 (533.1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 533/5
(M+H+Na)++ = 278/9
실시예 140
1-메틸-2-[N-[4-(n-옥틸옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-옥틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 34%
C37H46N6O5 (654.8)
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 655
(M+H+Na)++ = 339
(M+Na)++ = 677
실시예 141
1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-에틸-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노-2-에틸-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 61%
C30H34N6O3 (526.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 527
(M+H+Na)++ = 275
(M+2H)++ = 264
실시예 142
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-벤질아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-벤질아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 63%
C24H24N6O (412.5)
Rf 값: 0.76(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 413

실시예 143
1-메틸-2-[N-[4-(N-(2-(2-에톡시에톡시)에틸옥시)-카보닐아미디노)-페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 43%
C34H41N7O7 (659.8)
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 660
(M+H+Na)++ = 341.7
실시예 144
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 60%
C26H30N8O3 (502.6)
Rf 값: 0.13(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 503
(M+H+Na)++ = 263
(M+2H)++ = 252
실시예 145
3-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 3-메틸-2-[(4-시아노페닐)티오메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 88%
C27H28N6O3S (516.63)
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 517
(M+H+Na)++ = 270
실시예 146
3-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 3-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 82%
C27H29N7O3 (499.58)
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 500
(M+H+Na)++ = 261.7
실시예 147
3-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페 닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 2와 유사하게 3-메틸-2-[(4-아미디노페닐)티오메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 88%
C25H24N6O3S (488.56)
Rf 값: 0.21(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 489
(M+Na)+ = 511
실시예 148
3-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 2와 유사하게 3-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 80%
C25H25N7O3 (471.52)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 472
(M+Na)+ = 494
(M+2Na)++ = 258.6
실시예 149
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
3-니트로-4-메틸아미노-벤젠설폰산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 2.54g(6.2mMol)을 에탄올 75㎖와 디클로로메탄 75㎖와의 혼합물 속에서 팔라듐/목탄(10%)상에서 5bar의 수소 압력하에 실온에서 수소화하였다. 생성된 조 3-아미노-4-메틸아미노-벤젠설폰산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드를 정제하지 않고 옥시염화인 30㎖에 용해시키고, N-(4-시아노페닐)-글리신 1.1g(6.2mMol)을 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키면서 물 약 70㎖에 첨가하고, 이러한 방법으로 과량의 옥시염화인을 분해시켰다. 생성된 용액을 고체 탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 30㎖로 3회 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 100g, 용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:3)로 정제하였다.
수율: 860mg(이론치의 26.8%)
융점: 188 내지 191℃
C27H27N5O3S (517.6)
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 518
(M+Na)+ = 540
b) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 87%
C27H30N6O4S (534.6)
Rf 값: 0.13(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 535
(M+H+Na)++ = 279
실시예 150
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 38%
C25H30N8O4S (538.6)
Rf 값: 0.09(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 539
실시예 151
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-5-(2,3-디하이드로인돌-1-일-설포닐)-벤즈이미다졸-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-5-(2,3-디하이드로인돌-1-일-설포닐)-벤즈이미다졸, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 15%
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 4:1)
C24H24N6O2S (460.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 461
실시예 152
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 24%
Rf 값: 0.55(역상 RP-18 실리카 겔, 메탄올/5% 염수 용액 = 3:2)
C25H26N6O4S (506.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 507
(M+Na)+ = 529
(M+2Na)++ = 276
실시예 153
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-5-(이소인돌린-2-일-설포닐)-벤즈이미다졸-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-5-(이소인돌린-2-일-설포닐)-벤즈이미다졸, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 33%
Rf 값: 0.32(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 4:1)
C24H24N6O2S (460.6)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 461
실시예 154
2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-퀴나졸린-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a. 에틸 4-메틸-3-니트로-벤조에이트
에틸 p-톨릴레이트 4.9g(0.03mol)을 5℃에서 교반하면서 진한 염산 3㎖와 진한 황산 4㎖의 용액에 적가하고, 빙욕 속에서 냉각시키면서 1시간 동안 교반하였다. 주위온도로 가열한 후, 혼합물을 빙수 속으로 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켰다.
수율: 5.7g(이론치의 90%)
Rf 값: 0.81(실리카 겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 1:1)
b. 메틸 4-(2-디메틸아미노비닐)-3-니트로-벤조에이트
에틸 4-메틸-3-니트로-벤조에이트 1.0g(4.8mMol), 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 0.74g(6.2mMol) 및 디메틸포름아미드 2㎖를 3시간 동안 교반하면서 140℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 증류시켜 제거하고, 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 1.2g(이론치의 100%)
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 1:1)
c. 메틸 4-포르밀-3-니트로-벤조에이트
메틸 4-(2-디메틸아미노비닐)-3-니트로-벤조에이트 1.2g(4.8mMol)을 테트라하이드로푸란/물(1:1) 120㎖에 용해시키고, 나트륨 메타퍼요오데이트 3.0g(14.3mMol)을 첨가한 다음, 혼합물을 주위온도에서 20시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물과 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그라피하고 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:3)으로 용출시켰다.
수율: 0.6g(이론치의 63%)
Rf 값: 0.63(실리카 겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 1:1)
d. 메틸 3-아미노-4-포르밀-벤조에이트
메틸 4-포르밀-3-니트로-벤조에이트 0.6g(2.9mMol), 철 분말 1.2g(21.4mMol) 및 진한 염산 0.01㎖를 에탄올/빙초산/물(2:2:1) 25㎖의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하면서 환류시켰다. 철을 분리 제거하고, 용액을 물로 희석시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켰다.
수율: 0.3g(이론치의 58%)
Rf 값: 0.74(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9.5:0.5)
e. 메틸 3-[3-(4-시아노페닐)-프로피오닐아미노]-4-포르밀-벤조에이트
메틸 3-아미노-4-포르밀-벤조에이트 1.0g(5.6mMol)과 4-시아노페닐프로피온산 클로라이드 1.1g(5.6mMol)을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 용해시키고, N-에틸-디이소프로필아민을 0.7g(5.6mMol) 첨가한 다음, 혼합물을 주위온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 용액으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그라피하고 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:3)으로 용출시켰다.
수율: 0.6g(이론치의 32%)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 1:1)
f. 메틸 2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-퀴나졸린-7-카복실레이트
에틸 3-[3-(4-시아노페닐)-프로피오닐아미노]-4-포르밀-벤조에이트 0.6g(1.8mMol)과 메탄올성 암모니아 용액 10㎖를 가압 용기 속에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그라피하고 0 내지 1% 메탄올 함유 메틸렌 클로라이드로 용출시켰다.
수율: 0.35g(이론치의 62%)
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 1:1)
g. 2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-퀴나졸린-7-카복실산
메틸 2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-퀴나졸린-7-카복실레이트 0.3g(0.94mMol)을 1N 수산화리튬 용액 4.7㎖와 테트라하이드로푸란 4㎖에 용해시키고, 주위온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 4.7㎖를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다.
수율: 0.30g(이론치의 100%)
Rf 값: 0.1(실리카 겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 1:1)
h. 2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-퀴나졸린-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-퀴나졸린-7-카복실산 0.4g(1.3mMol)과 티오닐 클로라이드 5㎖를 50℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 메틸 3-(N-페닐아미노)-프로피오네이트 0.24g(1.3mmMol) 및 N-에틸디이소프로필아민 0.22㎖(1.3mMol)와 혼합하고, 주위온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그라피하고 1% 메탄올 함유 메틸렌 클로라이드로 용출시켰다.
수율: 230mg(이론치의 37%)
Rf 값: 0.64(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
i. 2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-퀴나졸린-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-퀴나졸린-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 230mg(0.5mMol)을 주위온도에서 포화 에탄올성 염산 30㎖ 속에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 증발건조시키고, 잔사를 에탄올 20㎖에 용해시킨 다음, 탄산암모늄 0.5g(5.0mMol)과 합하고, 주위온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그라피하고 메틸렌 클로라이드/에탄올(4:1)로 용출시켰다.
수율: 100mg(이론치의 39%)
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1)
C29H29N5O3 (495.59)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 496
실시예 155
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26으로부터 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-설폰산-N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 95%
C23H26N8O4S (510.6)
Rf 값: 0.53(역상 실리카 겔 RP-18, 메탄올 + 5% 염수 용액)
EKA 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 511
(M+Na)+ = 533
(M+2Na)++ = 278
실시예 156
1-메틸-2-[N-(3-아미디노-피리딘-6-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 3-[(N-3급 부톡시카보닐-아미노)아세틸아미노]-4-메틸아미노-벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
N-3급 부틸옥시카보닐글리신 19.2g(0.11mol)을 디메틸포름아미드 175㎖에 용해시키고, Ο-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 35.2g(0.11mol), 트리에틸아민 11.0g 및 3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 34.2g(0.10mol)과 혼합한 다음, 주위온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 빙수 5ℓ와 혼합하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 회색 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 활성탄을 첨가하면서 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
수율: 39.85g(이론치의 80%)
C25H33N5O6 (499.6)
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1)
b) 1-메틸-2-(N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
3-[(N-3급 부톡시카보닐-아미노)아세틸아미노]-4-메틸아미노-벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 10.0g(0.02mol)을 빙초산 50㎖에 용해시키고, 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 빙수와 혼합한 다음, 2N 암모니아를 첨가하여 pH 8로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 합한 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 먼저 메틸렌 클로라이드로 용출시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드/에탄올(50:1) 및 (25:1)로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그라피하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켰다.
수율: 5.85g(이론치의 61%)
C25H31N5O5 (481.6)
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
c) 1-메틸-2-아미노메틸-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-트리플루오로아세테이트
1-메틸-2-(N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 4.81g(0.10mol)을 메틸렌 클로라이드 25㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5㎖와 혼합한 다음, 주위온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발제거하고, 잔사를 에테르와 함께 교반하였다. 이렇게 하여 수득한 결정을 여과하여 제거하고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켰다.
수율: 3.15g(이론치의 68%)
C20H23N5O3 (381.4)
Rf 값: 0.18(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
d) 1-메틸-2-[N-(3-시아노-피리딘-6-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
1-메틸-2-아미노메틸-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-트리플루오로아세테이트 1.5g(3.25mol)을 N-에틸-디이소프로필아민 10㎖ 속에서 교반하고, 15분 동안 100℃로 가열하였다. 2-클로로-5-시아노-피리딘 720mg(5.25mMol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 125℃로 가열하였다. 주위온도로 냉각시킨 후, 물 약 20㎖와 함께 교반하고, 1N 염산을 첨가하여 pH 4로 조절한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 먼저 메틸렌 클로라이드로 용출시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드/에탄올(25:1) 및 (19:1)로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그라피하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켰다.
수율: 1.05g(이론치의 67%)
C26H25N7O (483.6)
질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 484
e) 1-메틸-2-[N-(3-아미디노-피리딘-6-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(3-시아노-피리딘-6-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 38%
C28H28N8O3 (500.6)
질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 501
실시예 157
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)아미노메틸]-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로요오다이드
a) 4-니트로-벤조산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
4-니트로벤조산 16.7g(0.1mol)을 티오닐 클로라이드 50㎖와 디메틸포름아미드 세 방울 속에서 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거한 후, 조 생성물을 테트라하이드로푸란 150㎖에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 250㎖와 트리에틸아민 42㎖(0.3mol) 중의 N-(2-메톡시카보닐에틸)아닐린 18g(0.1mol)의 용액에 적가하였다. 주위온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 250㎖로 희석시키고, 14% 염수 용액 200㎖로 2회 세척하였다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 잔사를 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드)하여 황색 오일을 수득하고, 이는 서서히 고화된다.
수율: 32.6g(이론치의 100%)
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
b) 4-아미노-벤조산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
4-니트로-벤조산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 22g(67mmol)을 메탄올 500㎖ 속에서 3bar의 수소 압력하에 3시간 동안 10% 목탄상 팔라듐 2g으로 수소화하였다. 여과하고, 용매를 증류시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 100㎖로 세척하고, 백색 결정성 생성물을 직접 추가로 반응시켰다.
수율: 18.6g(이론치의 94%)
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1)
c) 2-메틸-3-티오메틸-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
4-아미노-벤조산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 26.8g(91mmol)을 메틸렌 클로라이드 500㎖에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 다음, 갓 제조한 3급 부틸 하이포클로라이트[참조: M. J. Mintz et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, page 184]와 함께 30분 이내에 혼합하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 40㎖ 중의 메틸티오아세톤 9.46g(91mMol)을 10분 내에 적가한 다음, 추가로 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 25㎖ 중의 트리에틸아민 12.7㎖(9.1g, 91mMol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 방치하고, 밤새 주위온도로 서서히 가온하였다. 물 50㎖로 2회 세척한 후, 유기 상을 분리제거하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 크로마토그라피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2:8 내지 3:7)로 정제하여 백색 무정형 물질을 수득하였다.
수율: 24.1g(이론치의 69%)
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:1)
C21H22N2O3S (382.49)
질량 스펙트럼 : (M)+ = 382
d) 1-3급 부톡시카보닐-2-메틸-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
2-메틸-3-티오메틸-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 8.9g(23mol)을 에탄올 600㎖에 용해시키고, 라니 니켈 약 150mg과 혼합한 다음, 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다[P. G. Gassman et al., Organic Synthesis Coll. Vol. 6, page 601과 유사함]. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이렇게 하여 수득한 조 생성물(8g)을 무수 테트라하이드로푸란 200㎖에 용해시키고, 디메틸아미노피리딘 150mg 및 디-3급 부틸 피로카보네이트 6.84g(32mMol)과 혼합한 다음, 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거한 후, 조 생성물을 크로마토그라피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:4)로 정제하였다.
수율: 10.0g(이론치의 98%)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3:7)
e) 2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
1-3급 부톡시카보닐-2-메틸-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 3.5g(8mmol)을 사염화탄소 80㎖에 용해시키고, N-브로모-석신이미드 1.5g(8.4mMol) 및 아조비스이소부티로니트릴 20mg과 혼합한 다음, 2.5시간 동안 환류시켰다. 여전히 따뜻한 용액을 여과하고, 수득한 여액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후, 조 생성물을 N-에틸-디이소프로필아민 30㎖에 용해시키고, 4-아미노벤조니트릴 1.0g(8mMol)과 혼합한 다음, 2.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 수득한 잔사를 크로마토그라피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:4 내지 1:1)로 정제하였다.
수율: 1.1g(이론치의 30%)
Rf 값: 0.21(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:1)
f) 1-메틸-2-[N-(4-티오카바모일-페닐)-아미노메틸]-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
2-[N-(4-시아노페닐)아미노메틸]-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 1.5g(3.3mmol)을 크실렌 60㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 0.45g(3.3mMol) 및 메틸 p-톨루엔설포네이트 0.5㎖(3.3mmol)와 혼합한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 동일량의 탄산칼륨과 메틸 톨루엔설포네이트를 2차로 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이를 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 이렇게 하여 수득한 여액을 농축시킨 후, 수득한 잔사를 크로마토그라피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:4 내지 2:3)로 정제하였다. 수득한 N-메틸화 인돌(수율: 0.64g, 이론치의 41%)을 피리딘 20㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.67㎖(1.37mMol)와 혼합하였다. 이어서, 황화수소 기체를 이렇게 하여 수득한 용액으로 도입하였다. 4.5일 후, 반응 용액을 통하여 질소를 30분 동안 통과시키고, 용매를 증류시켜 제거한 다음, 수득한 잔사를 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 99:1 내지 98:2)로 정제하였다.
수율: 0.30g(이론치의 43%)
C28H28N4O3S (500.62)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 501
(M+Na)+ = 523
g) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)아미노메틸]-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로요오다이드
1-메틸-2-[N-(4-티오카바모일)-페닐)아미노메틸]-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 0.30g(0.60mMol)을 메틸 요오다이드 0.75㎖(12mMol)와 함께 아세톤 20㎖에 용해시키고, 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 조 생성물을 에탄올 12㎖ 및 메틸렌 클로라이드 5㎖ 속에서 40℃에서 20시간 동안 아세트산암모늄 1.0g과 함께 교반하였다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 수득한 잔사를 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1 내지 4:1)로 정제하였다.
수율: 이론치의 55%
C28H29N5O3 (483.58)
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 1방울)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 484
실시예 158
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)아미노메틸]-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 이미노에틸 메톡시아세테이트 하이드로클로라이드
에탄올 29㎖(23g, 0.50mol)와 무수 디에틸 에테르 30㎖ 중의 메톡시아세토니트릴 35.5g(0.50mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화수소 가스 22.5g(0.62mol)을 1시간에 걸쳐서 도입하면, 가스 도입 말기에 반응 생성물이 결정화된다. 침전을 완결하기 위해, 디에틸 에테르 130㎖를 첨가하고, 무색 침상 결정을 여과하여 제거하였다.
수율: 66.4g(이론치의 86%)
융점: 117 내지 118℃
b) 4-하이드록시메틸-2-메톡시메틸-이미다졸
이미노에틸메톡시아세테이트-하이드로클로라이드 30.6g(0.20mol), 1,3-디하이드록시아세톤 18g(0.20mol) 및 액체 암모니아 200㎖의 혼합물을 교반식 오토클레이브 속에서 27bar의 압력하에 3시간 동안 68℃로 가열하였다[P. Dziuron et al., Arch. Pharm. 307, 1974, p. 470과 유사함]. 암모니아를 제거하고, 메틸렌 클로라이드를 200㎖ 첨가하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하여 제거하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 수득한 잔사를 크로마토그라피(산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 90:10 내지 85:15)로 정제하였다.
수율: 26.7g(이론치의 94%)
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
C6H10N2O2 (142.20)
질량 스펙트럼 :(M)+ = 142
c) 5-하이드록시메틸-2-메톡시메틸-1-메틸-이미다졸과의 1:1 혼합물로서의 4-하이드록시메틸-2-메톡시메틸-1-메틸-이미다졸
4-하이드록시메틸-2-메톡시메틸이미다졸 7.1g(50mMol), 수산화칼륨 분말 3.0g(53mMol) 및 메틸 요오다이드 3.4㎖(0.55mMol)의 혼합물을 디메틸포름아미드 100㎖ 속에서 4시간 동안 50℃로 가열하였다[I. Sinclair et al., J. Med. Chem., 29, 1986, 261과 유사함]. 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 99:1 내지 95:5)로 정제하였다.
수율: 6.1g(이론치의 78%, 두 가지 레지오이성체의 1:1 혼합물)
Rf 값: 0.32(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1)
d) 5-클로로-4-하이드록시메틸-2-메톡시메틸-1-메틸-이미다졸
4-하이드록시메틸-2-메톡시메틸-1-메틸-이미다졸과 5-하이드록시메틸-2-메톡시메틸-1-메틸-이미다졸과의 1:1 혼합물 7.7g(49mMol)과 N-클로로-석신이미드 7.3g(55mMol)을 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 48㎖ 및 디옥산 70㎖ 속에서 10시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 99:1 내지 90:10)로 정제하여 순수한 이성체성 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.4g(이론치의 36%)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1)
e) 5-클로로-4-포르밀-2-메톡시메틸-1-메틸-이미다졸
5-클로로-4-하이드록시메틸-2-메톡시메틸-1-메틸-이미다졸 3.4g(18mMol)을 메틸렌 클로라이드 100㎖에 용해시키고, 이산화망간을 2시간 간격으로 첨가하였다(2 x 6.0g, 전체 0.14mol). 4시간 후, 무기 성분을 여과하여 제거하고, 용매를 제거한 다음, 수득한 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 3.0g(이론치의 89%)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 50:1)
f) 에틸 1-메틸-2-메톡시메틸-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실레이트
에틸 티오글리콜레이트 1.9㎖(2.1g, 17mMol)를 갓 제조한 에탄올 15㎖ 중의 나트륨 에톡사이드 용액(나트륨의 391mg, 17mMol)에 적가하였다. 주위온도에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 에탄올 20㎖ 중의 5-클로로-4-포르밀-2-메톡시메틸-1-메틸-이미다졸 1.6g(8.5mMol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다[B. Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1457과 유사함]. 5시간 후, 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 50㎖에 용해시킨 다음, 물 20㎖로 세척하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드 20㎖로 다시 세척하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드)로 정제하였다.
수율: 1.0g(이론치의 46%)
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 50:1)
C11H14N2O3S (254.31)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 255
(M+Na)+ = 277
g) 1-메틸-2-메톡시메틸-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산
2N 수산화나트륨 용액 5㎖를 에탄올 30㎖ 중의 에틸 1-메틸-2-메톡시메틸-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실레이트 0.90g(3.54mMol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 잔사를 물 5㎖에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 10㎖로 세척하였다. 수성 상을 2N 염산 6㎖로 산성화시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 침전된 결정을 여과하여 제거하였다.
수율: 0.50g(이론치의 63%)
Rf 값: 0.21(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1 + 아세트산 몇방울)
C9H10N2O3S (226.26)
질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 226
h) 1-메틸-2-메톡시메틸-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 20㎖ 중의 1-메틸-2-메톡시메틸-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산 0.50g(2.2mMol)의 현탁액을 티오닐 클로라이드 2.0㎖(3.2g, 27mMol)와 혼합하고, 60분 동안 환류시키면 그 동안에 고체가 서서히 용해된다. 액체 성분을 증류시킨 후, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드에 2회 이상 용해시켰다. 용매를 1회 이상 제거한 후, 조 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 N-(2-메톡시카보닐에틸)아닐린 0.42g(2.3mMol) 및 트리에틸아민 0.92㎖(6.6mMol)의 혼합물에 적가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 수득한 조 생성물을 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 100:1)로 정제하였다.
수율: 0.66g(이론치의 77%)
Rf 값: 0.47(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1)
i) 1-메틸-2-(N-4-시아노페닐아미노메틸)-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화붕소 1M 용액 2.9㎖(2.9mMol)를 5℃에서 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 1-메틸-2-메톡시메틸-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 0.73g(1.88mMol)의 용액에 적가하였다. 주위온도에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 20㎖로 세척하고, 유기 상을 분리제거한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 N-에틸-디이소프로필아민 14㎖ 및 4-아미노벤조니트릴 0.43g(3.64mMol)과 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드를 진공하에 증류시켜 제거하고, 수득한 잔사를 1시간 동안 50℃로 가열한 다음, 나머지 용매를 진공하에 증류시켜 제거하였다. 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 99:1 내지 97:3)하여 황색 오일을 수득하고, 이는 서서히 고화된다.
수율: 0.37g(이론치의 42%)
Rf 값: 0.29(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 50:1 + 암모니아 몇방울)
j) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)아미노메틸]-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
출발 물질이 박층 크로마토그라피로 더 이상 검출되지 않을 때까지, 1-메틸-2-(N-4-시아노페닐아미노메틸)-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 0.38g(0.80mMol)을 염화수소로 포화된 에탄올 40㎖ 속에서 먼저 0℃에서 이어서 주위온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 최대 28℃의 욕 온도에서 증류시켜 제거하고, 오일성 잔사를 무수 에탄올 40㎖에 용해시킨 다음, 탄산암모늄 1.1g과 혼합하였다. 18시간 후, 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고, 조 생성물을 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1 내지 4:1)로 정제하였다.
수율: 이론치의 57%
C26H28N6O3S (504.62)
Rf 값: 0.21(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1 + 아세트산 몇방울)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 505
(M+H+Na)++ = 264
실시예 159
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)아미노메틸]-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 2와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)아미노메틸]-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 85%
C24H24N6O3S (476.56)
Rf 값: 0.36(역상 실리카 겔 RP-8, 메탄올 + 5% 염수 용액)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 477
(M+Na)+ = 499
(M+2Na)++ = 250
실시예 160
1-메틸-3-[N-(4-아미디노페닐)티오메틸]-퀴녹살린-2-온-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 1-메틸-3-[N-(4-시아노페닐)티오메틸]-퀴녹살린-2-온-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드
3-아미노-4-메틸아미노-벤조산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 2.5g(7.6mMol) 및 에틸 3-(4-시아노페닐)티오-2-옥소-프로피오네이트 2.4g(9.6mMol)의 용액을 에탄올 50㎖ 속에서 30분 동안 가열하여 비등시켰다. 용매를 제거한 후, 수득한 조 생성물을 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드)로 정제하였다.
수율: 1.6g(이론치의 40%)
Rf 값: 0.63(실리카 겔, EtOAc/EtOH/암모니아 = 90:10:1)
b) 1-메틸-3-[N-(4-아미디노페닐)티오메틸]-퀴녹살린-2-온-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 1-메틸-3-[N-(4-시아노페닐)티오메틸]-퀴녹살린-2-온-6-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 23%
C28H27N5O4S(543.64)
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 544
(M+Na)+ = 566
실시예 161
3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
a) 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산[Y. Katsura et al., Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1424-1438과 유사하게 4-브로모-1-(4-시아노페닐)-1-펜텐-3-온과 메틸 2-아미노피리딘-4-카복실레이트로부터 제조] 1.4g(4.6mMol)을 티오닐 클로라이드 15㎖에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 1시간 동안 가열하여 비등시켰다. 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거한 후, 산 클로라이드를 추가로 정제하지 않고 피리딘 15㎖에 용해시키고, 0℃에서 N-(2-에톡시카보닐에틸)-아닐린 1.0g(5.2mMol)과 혼합하였다. 1시간 후, 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 30㎖에 용해시킨 다음, 1N 염산 15㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후, 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 0 내지 2%)하여 갈색 오일을 수득하였다.
수율: 1.48g(이론치의 64%)
Rf 값: 0.73(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 90:10:1)
b) 3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산-N-페 닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 62%
C29H31N5O3 (497.60)
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 498
실시예 162
3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 2와 유사하게 3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 92%
C27H27N5O3 (469.55)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 470
(M+Na)+ = 492
(M+2H)++ = 235.7
(M+H+Na)++ = 246.7
(M+2Na)++ = 257.7
실시예 163
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[(N-에톡시카보닐에틸-N-메틸)-2-아미노에틸]-아미드-디하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[(N-에톡시카보닐에틸-N-메틸)-2-아미노에틸]-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 80%
C31H37N7O3 (555.7)
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 556
(M+H+Na)++ = 289.8
(M+2H)++ = 278.8
실시예 164
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[(N-하이드록시카보닐에틸-N-메틸)-2-아미노에틸]-아미드-하이드로클로라이드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[(N-에톡시카보닐에틸-N-메틸)-2-아미노에틸]-아미드-디하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 79%
C29H33N7O3 (527.6)
Rf 값: 0.43(역상 실리카 겔 RP-18, 메탄올/5% 수성 염수 용액 = 6:4)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 528
(M+H+Na)++ = 275.6
(M+2H)++ = 264.6
실시예 165
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-하이드록시-n-프로필)-아미드-하이드로클로라이드
5bar의 수소 압력하에 주위온도에서 팔라듐/목탄(10%)으로 수소화하여 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-벤질옥시-n-프로필)-아미드-하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 61%
C26H28N6O2 (456.6)
Rf 값: 0.70(역상 실리카 겔 RP-18, 메탄올/5% 수성 염수 용액 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 457
(M+H+Na)++ = 240
실시예 166
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 97%
C32H37N7O5 (599.7)
Rf 값: 0.22(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 600
(M+H+Na)++ = 311.7
(M+2H)++ = 300.8
(M+2Na)++ = 322.8
실시예 167
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-하이드록시-n-프로필)-아미드
실시예 165와 유사하게 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-벤질옥시-n-프로필)-아미드로부터 촉매적 탈벤질화하여 제조하였다.
수율: 이론치의 26%
C33H40N6O4 (584.7)
Rf 값: 0.39(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 585
(M+H+Na)++ = 304
(M+Na)+ = 607

실시예 168
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 42%
C28H29FN6O3 (516.6)
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 517
(M+H+Na)++ = 270
실시예 169
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(4-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(4-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 90%
C28H29FN6O3 (516.6)
Rf 값: 0.29(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 5:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 517
(M+H+Na)++ = 270
실시예 170
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 97%
C26H25FN6O3 (488.5)
Rf 값: 0.13(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 489
(M+Na)+ = 511
(M+2Na)++ = 267
실시예 171
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(4-플루오로페닐)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 89%
C26H25FN6O3 (488.5)
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 489
(M+Na)+ = 511
(M+2Na)++ = 267
실시예 172
1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산 -N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 89%
C29H32N6O4 (528.6)
Rf 값: 0.13(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 529
(M+H+Na)++ = 276
(M+2H)++ = 265
실시예 173
1-메틸-2-[N-[4-(N-4-에틸벤조일아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 4-에틸벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 64%
C36H37N7O4 (631.7)
Rf 값: 0.78(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 632
(M+H+Na)++ = 327.8
(M+Na)+ = 654
실시예 174
1-메틸-2-[N-[4-(N-벤질옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 벤질 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 64%
C35H35N7O5 (633.6)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 634
(M+H+Na)++ = 328.8
(M+Na)+ = 656
실시예 175
1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 71%
C27H28N6O4 (500.6)
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 501
(M+Na)+ = 523
(M+2Na)++ = 273
실시예 176
1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산 -N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 67%
C28H31N7O4 (529.6)
Rf 값: 0.16(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 530
실시예 177
1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 78%
C26H27N7O4 (501.6)
Rf 값: 0.12(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 502
실시예 178
1-메틸-2-[N-[4-(N-벤질옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 104와 유사하게 1-메틸-2-[N-[4-(N-벤질옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 62%
C33H31N7O5 (605.7)
Rf 값: 0.26(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 606
(M+Na)+ = 628
(M-H+2Na)+ = 650
(M+2H)++ = 303.8
(M+H+Na)++ = 314.8
(M+2Na)++ = 325.7
실시예 179
1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-벤질옥시-n-프로필)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25와 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-벤질옥시-n-프로필)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 61%
C33H34N6O2 (546.7)
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 547
(M+H+Na)++ = 285
실시예 180
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-벤질옥시-n-프로필)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-벤질옥시-n-프로필)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 73%
C40H46N6O4 (674.9)
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 675
(M+H+Na)++ = 349
(M+Na)+ = 697
(M+K)+ = 713
실시예 181
3-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 3-메틸-2-[2-(4-시아노페닐)에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 53%
C28H30N6O3 (498.59)
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 = 50:45:5)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 499
(M+2Na)++ = 272
(M+H+Na)++ = 261
(M+2H)++ = 250
실시예 182
1-메틸-2-[N-(3-아미디노-피리딘-6-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(3-시아노피리딘-6-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 40%
C24H24N8O3 (472.9)
Rf 값: 0.67(역상 실리카 겔 RP-8, 메탄올/5% 염수 용액 = 1:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 473

실시예 183
1-메틸-2-[N-[4-(N-하이드록실아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-[2-(메탄설포닐아미노카보닐)-에틸]-아미드
a. 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-[2-(메탄설포닐아미노카보닐)-에틸]-아미드
1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드 2.0g(4.5mMol)과 카보닐디이미다졸 0.73g(4.7mMol)을 테트라하이드로푸란 80㎖와 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시키고, 주위온도에서 30분 동안 교반한 다음, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 마찬가지로, 메탄설폰산 아미드 0.55g(5.8mMol)과 수소화나트륨 0.28g(5.8mMol)을 디메틸포름아미드 15㎖에 현탁시키고, 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 현탁액을 주위온도에서 테트라하이드로푸란 용액에 첨가하였다. 주위온도에서 12시간 후, 물 50㎖를 첨가하고, pH 값을 6.8로 조절하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 4회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그라피[메틸렌 클로라이드/에탄올(40:1)]하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켰다.
수율: 1.05g(이론치의 44%)
C26H25N7O4S (531.6)
Rf 값: 0.72(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
b. 1-메틸-2-[N-[4-(N-하이드록실아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-[2-(메탄설포닐아미노카보닐)-에틸]-아미드
실시예 96과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-시아노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-[2-(메탄설포닐아미노카보닐)-에틸]-아미드와 하이드록실아민으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 27%
C26H28N8O5S (564.6)
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 7:3 + 1% 빙초산)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 565
(M+Na)+ = 587
실시예 184
1-메틸-2-[N-(5-아미디노-티아졸-2-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(5-시아노-티아졸-2-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
실시예 185
1-메틸-2-[N-(5-아미디노-티아졸-2-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(5-아미디노-티아졸-2-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
실시예 186
1-메틸-2-[N-(2-아미디노-피라진-5-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드
실시예 25d와 유사하게 1-메틸-2-[N-(2-시아노-피라진-5-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 에탄올성 염산, 에탄올 및 탄산암모늄으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 19%
C25H27N9O3 (501.6)
Rf 값: 0.28(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 4:1 + 1% 빙초산)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 502
(M+H+Na)+ = 262.5
실시예 187
1-메틸-2-[N-(2-아미디노-피라진-5-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
실시예 26과 유사하게 1-메틸-2-[N-(2-아미디노-피라진-5-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 수산화나트륨 용액으로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 11%
C23H23N9O3 (473.5)
Rf 값: 0.55(역상 실리카 겔 RP-8, 5% 염수 용액/메탄올 = 6:4)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 474
(M+H+Na)+ = 496.6
실시예 188
1-메틸-2-[2-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)-에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드와 n-헥실 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
실시예 189
1-메틸-2-[N-(2-메톡시-4-n-펜톡시카보닐아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-펜틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 53%
C35H42N6O6 (642.7)
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 643
(M+H+Na)++ = 333.4
실시예 190
1-메틸-2-[N-(4-n-헵틸옥시카보닐아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다 졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헵틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 68%
C37H46N6O6 (670.8)
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 671
(M+H+Na)++ = 347.4
실시예 191
1-메틸-2-[N-(4-에톡시카보닐아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 43%
C31H35N7O6 (601.7)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 602
(M+H+Na)++ = 312.8
실시예 192
1-메틸-2-[N-(2-메톡시-4-n-펜톡시카보닐아미디노-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-펜틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
수율: 이론치의 72%
C34H41N7O6 (643.7)
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 644
(M+H+Na)++ = 333.9

실시예 193
1-메틸-2-[N-(2-메톡시-4-n-헵틸옥시카보닐아미디노-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
실시예 90과 유사하게 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드와 n-헵틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다. 수율: 이론치의 55%
삭제
C36H45N7O6 (671.8)
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
EKA 질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 672
(M+H+Na)++ = 347.9
실시예 194
10㎖당 활성 물질을 75mg 함유하는 무수 앰플
조성:
활성 물질 75.0mg
만니톨 50.0mg
주사용 물 총 10.0㎖가 되게 하는 양
제조:
활성 물질과 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장한 후, 용액을 냉동 건조시킨다. 즉시 사용할 수 있는 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주사용 물에 용해시킨다.
실시예 195
2㎖당 활성 물질을 35mg 함유하는 무수 앰플
조성:
활성 물질 35.0mg
만니톨 100.0mg
주사용 물 총 2.0㎖가 되게 하는 양
제조:
활성 물질과 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장한 후, 용액을 냉동 건조시킨다. 즉시 사용할 수 있는 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주사용 물에 용해시킨다.
실시예 196
활성 물질을 50mg 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 락토즈 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 스테아르산마그네슘 2.0mg
215.0mg
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액으로 과립화한다. (5)를 건조된 과립 물질에 첨가한다. 양면에 절단면을 갖고 한 면에 홈이 있는 양면형 정제를 혼합물로부터 압착시킨다.
정제 직경: 9mm.
실시예 197
활성 물질을 350mg 함유하는 정제
제조:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 락토즈 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 스테아르산마그네슘 4.0mg
600.0mg
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액으로 과립화한다. (5)를 건조된 과립 물질에 첨가한다. 양면에 절단면을 갖고 한 면에 홈이 있는 양면형 정제를 혼합물로부터 압착시킨다.
정제 직경: 12mm.
실시예 198
활성 물질을 50mg 함유하는 캡슐제
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 무수 옥수수 전분 58.0mg
(3) 락토즈 분말 50.0mg
(4) 스테아르산마그네슘 2.0mg
160.0mg
제조:
(1)을 (3)으로 연마한다. 이렇게 연마한 물질을 격렬하게 혼합하면서 (2)와 (4)와의 혼합물에 첨가한다.
분말 혼합물을 캡슐 충전기 속에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 199
활성 물질을 350mg 함유하는 캡슐제
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 무수 옥수수 전분 46.0mg
(3) 락토즈 분말 30.0mg
(4) 스테아르산마그네슘 4.0mg
430.0mg
제조:
(1)을 (3)으로 연마한다. 이렇게 연마한 물질을 격렬하게 혼합하면서 (2)와 (4)와의 혼합물에 첨가한다.
분말 혼합물을 캡슐 충전기 속에서 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 200
활성 물질을 100mg 함유하는 좌제
좌제 1개의 함유물:
활성 물질 100.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 1500) 600.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 6000) 460.0mg
폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 화학식 Ⅰ의 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 및 이들의 염.
    화학식 Ⅰ
    Ra - A - Het - B - Ar - E
    위의 화학식 Ⅰ에 있어서,
    A는 그룹 Het의 벤조 잔기, 피리도 잔기 또는 티에노 잔기에 연결되어 있는 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고,
    B는 그룹 Ar에 연결되어 있는 메틸렌 그룹이 산소원자 또는 황원자로 대체되거나 -NR1- 그룹으로 대체될 수 있는 에틸렌 그룹이고, 여기서, R1은 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고,
    E는 RbNH-C(=NH)- 그룹이고, 여기서, Rb는 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-9-알콕시카보닐 그룹, 사이클로헥실옥시카보닐 그룹, 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹, 벤조일 그룹, p-C1-3-알킬-벤조일 그룹 또는 피리디노일 그룹이고, 여기서, 위에서 언급한 C1-9-알콕시카보닐 그룹의 2위치에 있는 에톡시 잔기는 C1-3-알킬설포닐 그룹 또는 2-(C1-3-알콕시)-에틸 그룹으로 추가로 치환될 수 있고,
    Ar은 1,4-페닐렌 그룹, 또는 염소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 치환된 1,4-페닐렌 그룹이거나, 2,5-티에닐렌 그룹이며,
    Het는 1-(C1-3-알킬)-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 1-사이클로프로필-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 2,5-벤조티아졸릴렌 그룹, 1-(C1-3-알킬)-2,5-인돌릴렌 그룹, 1-(C1-3-알킬)-2,5-이미다조[4,5-b]피리디닐렌 그룹, 3-(C1-3-알킬)-2,7-이미다조[1,2-a]-피리디닐렌 그룹, 1-(C1-3-알킬)-2,5-티에노[2,3-d]이미다졸릴렌 그룹 또는 3-(C1-3-알킬)-2,6-이미다조[4,5-b]피리디닐렌 그룹이고,
    Ra는 R2NR3- 그룹이고, 여기서, R2는 카복시 그룹, C1-6-알킬옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, C1-3-알킬설포닐아미노카보닐 그룹 또는 1H-테트라졸-5-일 그룹으로 치환될 수 있는 C1-4-알킬 그룹, 또는 하이드록시 그룹, 벤질옥시 그룹, 카복시-C1-3-알킬아미노 그룹, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 그룹 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-4-알킬 그룹(상기 그룹에 있어서, 인접한 질소원자에 대하여 α-위치에 있는 탄소원자는 치환될 수 없다)이고, R3은 C3-7-사이클로알킬 그룹, 프로파르길 그룹(여기서, 불포화 부분은 R2NR3 그룹의 질소원자에 직접 연결될 수 없다); 페닐 그룹, 또는 불소원자, 염소원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 치환된 페닐 그룹; 또는 피라졸릴 그룹, 피리다졸릴 그룹 또는 피리디닐 그룹, 또는 메틸 그룹으로 치환된 피라졸릴 그룹, 피리다졸릴 그룹 또는 피리디닐 그룹이거나, R2와 R3은 이들 사이의 질소원자와 함께, 페닐 환이 추가로 융합될 수 있는, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹, 또는 카복시 그룹 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹으로 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹을 형성한다.
  4. 제3항에 있어서,
    A가 그룹 Het의 벤조 잔기, 피리도 잔기 또는 티에노 잔기에 연결되어 있는 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고,
    B가, 그룹 Ar에 연결되어 있는 메틸렌 그룹이 산소원자 또는 황원자로 대체되거나 -NR1- 그룹으로 대체될 수 있는 에틸렌 그룹이고, 여기서, R1이 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    E가 RbNH-C(=NH)- 그룹이고, 여기서, Rb가 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-9-알콕시카보닐 그룹, 사이클로헥실옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 벤조일 그룹, p-C1-3-알킬벤조일 그룹 또는 니코티노일 그룹이고, 여기서, 위에서 언급한 C1-9-알콕시카보닐 그룹의 2위치에 있는 에톡시 잔기가 C1-3-알킬설포닐 그룹 또는 2-(C1-3-알콕시)-에틸 그룹으로 추가로 치환될 수 있고,
    Ar이 1,4-페닐렌 그룹, 또는 염소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 치환된 1,4-페닐렌 그룹이거나, 2,5-티에닐렌 그룹이며,
    Het가 1-메틸-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 1-사이클로프로필-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 2,5-벤조티아졸릴렌 그룹, 1-메틸-2,5-인돌릴렌 그룹, 1-메틸-2,5-이미다조[4,5-b]피리디닐렌 그룹, 3-메틸-2,7-이미다조[1,2-a]피리디닐렌 그룹 또는 1-메틸-2,5-티에노[2,3-d]이미다졸릴렌 그룹이고,
    Ra가 R2NR3- 그룹이고, 여기서, R2가 카복시 그룹, C1-6-알킬옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 메틸설포닐아미노카보닐 그룹 또는 1H-테트라졸-5-일 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹, 또는 하이드록시 그룹, 벤질옥시 그룹, 카복시-C1-3-알킬아미노 그룹, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 그룹 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-3-알킬 그룹(상기 그룹에 있어서, 인접한 질소원자에 대하여 α-위치에 있는 탄소원자는 치환될 수 없다)이고, R3이 프로파르길 그룹(여기서, 불포화 부분은 R2NR3 그룹의 질소원자에 직접 연결될 수 없다); 페닐 그룹, 또는 불소원자, 염소원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 치환된 페닐 그룹이거나, 피리디닐 그룹인 화학식 Ⅰ의 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 및 이들의 염.
  5. 제3항에 있어서,
    A가 그룹 Het의 벤조 잔기 또는 티에노 잔기에 연결되어 있는 카보닐 그룹이고,
    B가, 그룹 Ar에 연결되어 있는 메틸렌 그룹이 -NR1 그룹으로 대체될 수 있는 에틸렌 그룹이고, 여기서, R1이 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    E가 RbNH-C(=NH)- 그룹이고, 여기서, Rb가 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-9-알콕시카보닐 그룹, 사이클로헥실옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 벤조일 그룹, p-C1-3-알킬-벤조일 그룹 또는 니코티노일 그룹이고, 여기서, 위에서 언급한 C1-9-알콕시카보닐 그룹의 2위치에 있는 에톡시 잔기가 메틸설포닐 그룹 또는 2-에톡시-에틸 그룹으로 추가로 치환될 수 있고,
    Ar이 1,4-페닐렌 그룹, 또는 메톡시 그룹으로 치환된 1,4-페닐렌 그룹이거나, 2,5-티에닐렌 그룹이며,
    Het가 1-메틸-2,5-벤즈이미다졸릴렌 그룹, 2,5-벤조티아졸릴렌 그룹, 1-메틸-2,5-인돌릴렌 그룹 또는 1-메틸-2,5-티에노[2,3-d]이미다졸릴렌 그룹이고,
    Ra가 R2NR3- 그룹이고, 여기서, R2가 카복시 그룹, C1-6-알킬옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 메틸설포닐아미노카보닐 그룹 또는 1H-테트라졸-5-일 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹, 또는 하이드록시 그룹, 벤질옥시 그룹, 카복시-C1-3-알킬아미노 그룹, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 그룹 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-3-알킬 그룹(상기 그룹에 있어서, 인접한 질소원자에 대하여 α-위치에 있는 탄소원자는 치환될 수 없다)이고, R3이 페닐 그룹, 또는 불소원자로 치환된 페닐 그룹이거나, 2-피리디닐 그룹인 화학식 Ⅰ의 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 및 이들의 염.
  6. 제3항에 있어서, 화학식 I이 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 및 이들의 염:
    a) 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-카복시에틸)-아미드,
    b) 2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈티아졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    c) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    d) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-하이드록시카보닐프로필)-아미드,
    e) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드,
    f) 1-메틸-2-[2-(2-아미디노티오펜)-5-일)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    g) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    h) 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    i) 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    j) 1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드,
    k) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드,
    l) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    m) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    n) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-N-메틸-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    o) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[(N-하이드록시카보닐에틸-N-메틸)-2-아미노에틸]-아미드,
    p) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(3-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    q) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    r) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    s) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    t) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-인돌-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미드 및
    u) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드.
  7. 제6항에 있어서, 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드 및 이의 염.
  8. 제6항에 있어서, 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드 및 이의 염.
  9. 제6항에 있어서, 1-메틸-2-[N-(4-아미디노-2-메톡시-페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드 및 이의 염.
  10. 제3항에 있어서, 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 및 이의 염.
  11. 제4항에 따르는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  12. 2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈티아졸-5-카복실산-N-페닐-N-(2-카복시에틸)-아미드,
    1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(3-하이드록시카보닐프로필)-아미드,
    1-메틸-2-[(4-아미디노페닐)옥시메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드,
    1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(하이드록시카보닐메틸)-아미드,
    1-메틸-2-[2-(4-아미디노페닐)에틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-페닐-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미드,
    1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 또는 이들의 염을 함유하거나 이를 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 불활성 담체 및 희석제와 함께 함유하는, 정맥 및 동맥 혈전성 질환의 예방 및 치료; 다리 심정맥 혈전증(deep leg vein thrombosis)의 예방 및 치료; 대체 혈관 수술 또는 혈관 형성[PT(C)A]한 후의 재폐색, 말초 동맥 질환의 폐색, 폐 색전증 및 전염성 혈관내 응괴의 방지; 관상 동맥 혈전증, 발작증, 및 단락 또는 스텐트(stent) 폐색의 방지; rt-PA 또는 스트렙토키나제(streptokinase)를 사용하는 혈전용해 치료에 있어서의 항혈전성 지지대(antithrombotic support)로서; PT(C)A 후의 장기간 재협착증의 예방; 및 응괴 의존성 종양과 피브린 의존성 염증성 과정의 전이 및 성장의 방지에 유용한 약제학적 조성물.
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