ES2223177T3 - Heterociclos biciclicos disustituidos, en particular con un efecto inhibidor de la trombina. - Google Patents
Heterociclos biciclicos disustituidos, en particular con un efecto inhibidor de la trombina.Info
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Abstract
Heterociclos bicíclicos disustituidos de la fórmula general Ra - Het - B - Ar - E , (I) en la que B significa un grupo etileno, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, pudiendo estar reemplazado un grupo metileno del grupo etileno, que está enlazado con el radical Het o Ar, por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, carbonilo o -NR1, representando R1 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o o B significa también un grupo alquileno C3-5 de cadena lineal, en el que un grupo metileno, que no está enlazado con el radical Het ni con el radical Ar, está reemplazado por un grupo -NR1, en el que R1 está definido como se ha mencionado precedentemente, E significa un grupo ciano o RbNH-C(=NH), en el que Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-3 o un radical separable in vivo, Ar significa un grupo fenileno o naftileno, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, significa un grupo tienileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno, eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo C1-3, Het significa un heterociclo bicíclico.
Description
Heterociclos bicíclicos disustituidos, en
particular con un efecto inhibidor de la trombina.
Son objeto de la presente invención nuevos
heterociclos bicíclicos disustituidos de la fórmula general
(I)R_{a}-Het-B-Ar-E,
sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales
fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos, que presentan valiosas
propiedades.
Los compuestos de la fórmula general I anterior,
en los que E representa un grupo ciano, representan valiosos
productos intermedios para la preparación de los restantes
compuestos de la fórmula general I, y los compuestos de la fórmula
general I anterior en los que E representa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), así como sus tautómeros y sus
estereoisómeros, presentan valiosas propiedades farmacológicas, en
particular un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del
tiempo de trombina.
Por consiguiente, son objeto de la presente
solicitud los nuevos compuestos de la fórmula general I anterior,
así como su preparación, los medicamentos que contienen los
compuestos farmacológicamente activos y su empleo.
En la fórmula general anterior,
B significa un grupo etileno,
eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}, pudiendo estar reemplazado un grupo
metileno del grupo etileno, que está enlazado con el radical Het o
Ar, por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo,
sulfonilo, carbonilo o
-NR_{1},
- representando R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o
o B significa también un grupo
alquileno C_{3-5} de cadena lineal, en el que un
grupo metileno, que no está enlazado con el radical Het ni con el
radical Ar, está reemplazado por un grupo -NR_{1}, en
el que R_{1} está definido como se ha mencionado
precedentemente,
E significa un grupo ciano o
R_{b}NH-C(=NH), en el
que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1-3} o un radical separable in vivo,
Ar significa un grupo fenileno o
naftileno, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o
bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3},
significa un grupo tienileno,
tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o
piridazinileno, eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos
con un grupo alquilo
C_{1-3},
Het significa un heterociclo
bicíclico de la
fórmula
en la
que
- X representa un átomo de nitrógeno o un grupo metino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, e
- Y representa un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-5} o cicloalquilo C_{3-7}, un átomo de oxígeno o azufre o
- X representa un átomo de nitrógeno e
- Y representa un grupo imino sustituido con un grupo alquilo C_{1-5} o cicloalquilo C_{3-7}, estando sustituido el sustituyente alquilo y cicloalquilo en cada caso con un grupo carboxi o con un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, pudiendo estar reemplazado en uno de los heterociclos precedentemente mencionados adicionalmente un grupo metino no angular por un átomo de nitrógeno,
o Het significa un grupo de las
fórmulas
estando R_{1} definido como se ha
mencionado
precedentemente,
y R_{a} significa un grupo
fenil-alcoxi
C_{1-3},
un grupo
amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-amino que está sustituido
en el átomo de nitrógeno adicionalmente con un grupo
fenil-alquilo
C_{1-3},
un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N, en los
que
- R_{3} representa un grupo alquilo C_{1-5}, fenil-alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo o tetrahidroisoquinolilo y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-5} o fenil-alquilo C_{1-3}, que en cada caso está sustituido en la parte de alquilo con un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, con un grupo carboxi o tetrazolilo, con un grupo aminocarbonilo o alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, que en cada caso están sustituidos en el átomo de nitrógeno adicionalmente con un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi-alquilo C_{1-3}, o con un grupo carboxi, representa un grupo alquilo C_{2-5} sustituido en posición terminal con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o un grupo cicloalquilo C_{3-7}.
Por un grupo transformable in vivo en un
grupo carboxi se ha de entender, por ejemplo, un grupo
hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol en el
que la parte alcohólica es preferentemente un alcanol
C_{1-6}, un fenil-alcanol
C_{1-3}, un cicloalcanol
C_{3-9}, pudiendo estar sustituido un cicloalcanol
C_{5-8} adicionalmente con uno o dos grupos
alquilo C_{1-3}, un cicloalcanol
C_{5-8}, en el que un grupo metileno en la
posición 3 ó 4 está reemplazado por un átomo de oxígeno o por un
grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{1-3}, fenil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo o alcanoílo
C_{2-6}, y la parte de cicloalcanol puede estar
adicionalmente sustituida con uno o dos grupo alquilo
C_{1-3}, un ci-cloalquenol
C_{4-7}, un alquenol C_{3-5}, un
fenil-alquenol C_{3-5}, un
alquinol C_{3-5} o fenil-alquinol
C_{3-5}, con la condición de que ningún enlace en
el átomo de oxígeno parta de un átomo de carbono que porta un doble
o triple enlace, un cicloalquil
C_{3-8}-alcanol
C_{1-3}, un bicicloalcanol con un total de 8 a 10
átomos de carbono que en la parte de bicicloalquilo está sustituido
adicionalmente con uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}, un
1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol
o un alcohol de la fórmula
R_{5}-CO-O
-
(R_{6}CR_{7})-OH,
en la
que
- R_{5} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
o por un radical separable in
vivo de un grupo imino o amino se ha de entender, por ejemplo,
un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoílo o
piridinoílo o un grupo alcanoílo C_{1-16} tal como
el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o
hexanoílo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi
C_{1-16}-carbonilo tal como el
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
hexoxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo,
deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo o
hexadeciloxicarbonilo, un grupo fenil-alcoxi
C_{1-16}-carbonilo tal como el
grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o
fenilpropoxicarbonilo, un grupo alquil
C_{1-3}-sulfonil-alcoxi
C_{2-4}-carbonilo, alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{2-4}-alcoxi
C_{2-4}-carbonilo o
R_{5}CO-O-(R_{6}CR_{7})-O-CO,
en el que R_{5} a R_{7} están definidos como se ha mencionado
precedentemente.
Además, en la definición de las partes de alquilo
y alcoxi saturadas precedentemente mencionadas que contienen más de
2 átomos de carbono, así como las partes de alcanoílo y de alquilo
insaturadas, que contienen más de 3 átomos de carbono, se incluyen
también sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo
isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc.
Compuestos preferidos de la fórmula general I
anterior son aquellos en los que
B significa un grupo etileno,
eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, pudiendo estar
reemplazado un grupo metileno del grupo etileno, que está enlazado
con el radical Het o Ar, por un átomo de oxígeno o azufre, por un
grupo carbonilo o -NR_{1},
representando
- R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
o B significa también un grupo
n-propileno, en el que el grupo metileno central
está reemplazado por un grupo -NR_{1}, en el que
R_{1} está definido como se ha mencionado
precedentemente,
E significa un grupo ciano o
R_{b}NH-C(=NH), en el
que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi C_{1-8}-carbonilo, un grupo cicloalquiloxi C_{5-7}-carbonilo, benzoílo, nicotinoílo o isonicotinoílo,
Ar significa un grupo fenileno,
eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con
un grupo trifluorometilo, metilo o metoxi, o un grupo tienileno,
eventualmente sustituido con un grupo
metilo,
Het significa un heterociclo
bicíclico de la
fórmula
en la
que,
- X representa un átomo de nitrógeno o un grupo metino, eventualmente sustituido con un grupo metilo, e
- Y representa un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-7}, un átomo de oxígeno o azufre, o
- X representa un átomo de nitrógeno e
- Y representa un grupo imino sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, estando sustituida la parte de alquilo adicionalmente con un grupo carboxi o alquiloxi C_{1-3}-carbonilo,
o Het significa un grupo de las
fórmulas
estando R_{1} definido como se ha
mencionado precedentemente,
y
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
y R_{a} significa un grupo
benciloxi,
un grupo
amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-amino que está sustituido
en el átomo de nitrógeno adicionalmente con un grupo
bencilo,
un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N, en los
que
- R_{3} representa un grupo alquilo C_{1-4}, bencilo, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo o tetrahidroisoquinolilo y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, que está sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo o alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, estando sustituidos los grupos aminocarbonilo y alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, en cada caso en el átomo de nitrógeno, adicionalmente con un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, o un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
sus isómeros y sus
sales.
Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula general I anterior son aquellos en los que
B significa un grupo etileno
eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, pudiendo estar
reemplazado un grupo metileno del grupo etileno, que está enlazado
con el radical Het o Ar, por un átomo de oxígeno o azufre, por un
grupo carbonilo o -NR_{1},
representando
R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo,
o B significa también un grupo
n-propileno, en el que el grupo metileno central
está reemplazado por un grupo -NR_{1}, en el que
R_{1} está definido como se ha mencionado
precedentemente,
E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el
que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi C_{1-8}-carbonilo, un grupo cicloalquiloxi C_{5-7}-carbonilo o benzoílo,
Ar significa un grupo fenileno,
eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con
un grupo trifluorometilo, metilo o metoxi, o un grupo tienileno,
eventualmente sustituido con un grupo metilo en el esqueleto de
carbonos,
Het significa un heterociclo
bicíclico de la
fórmula
en la
que,
- X representa un átomo de nitrógeno o un grupo metino, eventualmente sustituido con un grupo metilo, e
- Y representa un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-7}, un átomo de oxígeno o azufre, o
- X representa un átomo de nitrógeno e
- Y representa un grupo imino sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, estando sustituida la parte de alquilo adicionalmente con un grupo carboxi o alquiloxi C_{1-3}-carbonilo,
y R_{a} significa un grupo
benciloxi,
un grupo
amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-amino que está sustituido
en el átomo de nitrógeno adicionalmente con un grupo
bencilo,
un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N, en los
que
- R_{3} representa un grupo alquilo C_{1-4}, bencilo, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo o tetrahidroisoquinolilo y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, que está sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo o alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, estando sustituidos los grupos aminocarbonilo y alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, en cada caso en el átomo de nitrógeno, adicionalmente con un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, o un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
en particular aquellos compuestos
de la fórmula general I anterior, en los
que
R_{a} en posición 5 significa un
grupo R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N, en los
que R_{3} y R_{4} están definidos como se ha mencionado
precedentemente,
sus isómeros y sus
sales.
Compuestos muy particularmente preferidos son
aquellos de la fórmula general Ia
en la
que
X significa un grupo metino o un
átomo de
nitrógeno,
B significa un grupo etileno,
estando reemplazado el grupo metileno enlazado con Ar por un átomo
de oxígeno o un grupo
imino,
Ar significa un grupo
1,4-fenileno,
E significa un grupo
amidino,
R_{1} significa un grupo metilo
y
R_{a} significa un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N,
representando
- R_{4} un grupo metilo sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, carboximetilaminocarbonilo o alcoxi C_{1-3}-carbonilmetilaminocarbonilo, y
- R_{3} representa un grupo isoquinolin-8-ilo,
en particular aquellos compuestos
de la fórmula general Ia precedentemente mencionados, en los que
R_{a} representa un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N,
sus isómeros y sus
sales.
Como compuestos de la fórmula general I anterior
particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los
siguientes:
(a)
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol,
(b)
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(N'-(hidroxicarbonilmetil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol,
(c)
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y
(d)
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol,
así como sus
sales.
Los nuevos compuestos se pueden preparar según
procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes
procedimientos:
a. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el que R_{b} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo
C_{1-3}:
reacción de un compuesto,
eventualmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula
general
(II)R_{a}-Het-B-Ar-C(=NH)-Z_{1},
en la
que
B, Ar, Het y R_{a} están
definidos como se ha mencionado al comienzo
y
Z_{1} representa un grupo alcoxi
o aralcoxi tal como el grupo metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi o benciloxi, o un grupo
alquiltio o aralquiltio tal como el grupo metiltio, etiltio,
n-propiltio o benciltio, con una amina de la
fórmula
general
general
(III)H_{2}N-R_{b}',
en la
que
R_{b}' representa un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo
C_{1-3}.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente tal como metanol, etanol, n-propanol,
agua, metanol/agua, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre
0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 20 y 120ºC, con un
compuesto de la fórmula general III o con una correspondiente sal
por adición de ácidos tal como, por ejemplo, carbonato de
amonio.
Un compuesto de la fórmula general II se obtiene,
por ejemplo, por reacción de un compuesto de la fórmula general I,
en la que E representa un grupo ciano, con un correspondiente
alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol o alcohol bencílico, en presencia de un ácido tal como
ácido clorhídrico, o por reacción de una correspondiente amida con
una sal de trialquiloxonio tal como tetrafluoroborato de
trietiloxonio, en un disolvente tal como cloruro de metileno,
tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero
preferiblemente a 20ºC, o de un correspondiente nitrilo con sulfuro
de hidrógeno, convenientemente en un disolvente tal como piridina o
dimetilformamida y en presencia de una base tal como trietilamina y
subsiguiente alquilación de la tioamida formada con un
correspondiente halogenuro de alquilo o aralquilo.
b. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a} y E
están definidos como se ha mencionado al comienzo, con la condición
de que el grupo R_{a} contenga un grupo carboxi y E esté definido
como al comienzo, o el grupo R_{a} esté definido como al comienzo
y E represente un grupo NH_{2}-C(=NH), o el grupo
R_{a} contenga un grupo carboxi y E represente un grupo
NH_{2}-C(=NH):
transformación de un compuesto de
la fórmula
general
(IV)R_{a}'-Het-B-Ar-E',
en la
que
A, B, Ar y Het están definidos como
al comienzo
y
el grupo R_{a}' y E' poseen los
significados mencionados al comienzo para el grupo R_{a} y E, con
la condición de que el grupo R_{a}' contenga un grupo
transformable en un grupo carboxilo mediante hidrólisis, tratamiento
con un ácido o base, termolisis o hidrogenolisis, y E esté definido
como al comienzo, o E' represente un grupo transformable en un grupo
NH_{2}-C(=NH) mediante hidrólisis, tratamiento con
un ácido o base, termolisis o hidrogenolisis y el grupo R_{a}'
presente los significados mencionados al comienzo para el grupo
R_{a}, o el grupo R_{a}' contenga un grupo transformable en un
grupo carboxilo mediante hidrólisis, tratamiento con un ácido o
base, termolisis o hidrogenolisis, y E' represente un grupo
transformable en un grupo NH_{2}-C(=NH) mediante
hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o
hidrogenolisis,
mediante hidrólisis, tratamiento
con un ácido o base, termolisis o hidrogenolisis en un compuesto de
la fórmula general I, en la que el grupo R_{a} y E están definidos
como se ha mencionado al comienzo, con la condición de que el grupo
R_{a} contenga un grupo carboxi y E esté definido como al
comienzo, o el grupo R_{a} presente los significados mencionados
al comienzo y E represente un grupo NH_{2}-C(=NH),
o el grupo R_{a} contenga un grupo carboxi y E represente un grupo
NH_{2}-C(=NH).
Como un grupo transformable en un grupo carboxi
entra en consideración, por ejemplo, un grupo carboxilo protegido
con un radical protector tal como sus derivados funcionales, por
ejemplo sus amidas, ésteres, tioésteres, ésteres trimetilsilílicos,
ortoésteres o iminoésteres no sustituidos o sustituidos que,
convenientemente, se transforman en un grupo carboxilo mediante
hidrólisis,
sus ésteres con alcoholes
terciarios, por ejemplo el éster terc-butílico, que
se transforma en un grupo carboxilo convenientemente mediante
tratamiento con un ácido o termolisis,
y
sus ésteres con aralcanoles, por
ejemplo el éster bencílico, que se transforman en un grupo carboxilo
convenientemente mediante
hidrogenolisis.
La hidrólisis se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base tal como
hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un
disolvente adecuado tal como agua, agua/metanol, agua/etanol,
agua/isopropanol, metanol, etanol, agua/tetrahidrofurano o
agua/dioxano, a temperaturas entre -10 y 120ºC, por
ejemplo a temperaturas entre la temperatura ambiente y la
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Si el grupo R_{a}' y/o E' en un compuesto de la
fórmula IV contiene, por ejemplo, el grupo
terc-butilo o
terc-butiloxicarbonilo, entonces éstos también se
pueden separar mediante tratamiento con un ácido tal como ácido
trifluoroacético, ácido fórmico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, eventualmente en
un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano,
preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120ºC, por
ejemplo a temperaturas entre 0 y 60ºC, o también térmicamente,
eventualmente en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno,
cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano y,
preferiblemente, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico o ácido polifosfórico, preferiblemente a la
temperatura de ebullición del disolvente empleado, por ejemplo a
temperaturas entre 40 y 120ºC.
Si el grupo R_{a}' y/o E' en un compuesto de la
fórmula IV contiene, por ejemplo, el grupo benciloxi o
benciloxicarbonilo, entonces éstos se pueden separar también por
hidrogenolisis en presencia de un catalizador de hidrogenación tal
como paladio/carbono en un disolvente adecuado tal como metanol,
etanol, etanol/agua, ácido acético glacial, éster etílico de ácido
acético, dioxano o dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas
entre 0 y 50ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente, y una presión
de hidrógeno de 1 a 5 bares.
c. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a}
contiene uno de los grupos éster mencionados al comienzo en la
definición del grupo
R_{a}:
reacción de un compuesto de la
fórmula
general
(V)R_{a}''-Het-B-Ar-E,
en la
que
B, E, Ar y Het están definidos como
al comienzo
y
el grupo R_{a}'' presenta los
significados mencionados al comienzo para el grupo R_{a}, con la
condición de que el grupo R_{a}'' contenga un grupo carboxilo o un
grupo transformable en un correspondiente grupo éster mediante un
alcohol, con un alcohol de la fórmula
general
(VI)HO-R_{8},
en la
que
R_{8} representa la parte de
alquilo de uno de los radicales separables in vivo
mencionados al comienzo, con excepción del grupo
R_{5}-CO-O-(R_{5}CR_{7}) para
un grupo carboxilo, o con sus
formamidoacetales
o con un compuesto de la fórmula
general
(VII)Z_{2}-R_{9},
en la
que
R_{9} representa la parte de
alquilo de uno de los radicales separables in vivo
mencionados al comienzo, con excepción del grupo
R_{5}-CO-O-(R_{5}CR_{7}) para
un grupo carboxilo
y
Z_{2} representa un grupo lábil
tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o
bromo.
La reacción con un alcohol de la fórmula general
VI se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o mezcla de
disolventes tales como cloruro de metileno, benceno, tolueno,
clorobenceno, tetrahidrofurano,
benceno/tetrahidro-furano o dioxano, pero
preferiblemente en un alcohol de la fórmula general VI,
eventualmente en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico en
presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia
de éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo,
trimetilclorosilano, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diciclohexicarbodiimida/N-hidroxisuccinimida,
N,N'-carbonildiimidazol o
N,N'-tionildiimidazol, trifenilfosfina/tetracloruro
de carbono o trifenilfosfi-na/éster dietílico del
ácido azodicarboxílico, eventualmente en presencia de una base tal
como carbonato de potasio,
N-etil-diisopropilamina o
N,N-dimetil-amino-piridina,
convenientemente a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a
temperaturas entre 0 y 80ºC.
Con un compuesto de la fórmula general VII, la
reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como
cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida o acetona, eventualmente en presencia de un
acelerador de la reacción tal como yoduro de sodio o potasio y,
preferiblemente, en presencia de una base tal como carbonato de
sodio o carbonato de potasio o en presencia de una base orgánica
terciaria tal como
N-etil-diisopropilamina o
N-etil-morfolina que, al mismo
tiempo, pueden servir también como disolventes, o eventualmente en
presencia de carbonato de plata u óxido de plata, a temperaturas
entre -30 y 100ºC, pero preferiblemente a temperaturas
entre -10 y 80ºC.
d. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{b} representa un
radical separable in
vivo:
reacción de un compuesto de la
fórmula
general
(VII)R_{a}-Het-B-Ar-C(=NH)-NH_{2},
en la
que
R_{a}, Het, B y Ar están
definidos como al comienzo, con un compuesto de la fórmula
general
(IX)Z_{3}-R_{10},
en la
que
R_{10} significa un radical
separable in vivo
y
Z_{3} significa un grupo lábil
nucleófugo tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de
cloro, bromo o
yodo.
La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un
disolvente tal como metanol, etanol, cloruro de metileno,
tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido o
dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica
o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas
entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
empleado.
Con un compuesto de la fórmula general IX, en la
que Z_{3} representa un grupo lábil nucleófilo, la reacción se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de
metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida
o dimetilsulfóxido, eventualmente en presencia de una base tal como
hidruro de sodio, carbonato de potasio,
terc-butilato de potasio o
N-etil-diisopropilamina, a
temperaturas entre 0 y 60ºC.
e. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{a} representa un
grupo amino y E representa un grupo
ciano:
reducción de un compuesto nitro de
la fórmula
general
(X)NO_{2}-Het-B-Ar-CN,
en la
que
B, Ar y Het están definidos como se
ha mencionado al
comienzo.
La reducción se lleva a cabo preferiblemente por
hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno, en presencia de un
catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente tal como
metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida,
dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente bajo
adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre
0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente y a una
presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5
bares. Esto puede llevarse a cabo también con hidrógeno naciente,
por ejemplo con zinc/ácido acético glacial, zinc/ácido clorhídrico o
hierro o sus sales adecuadas/ácido clorhídrico.
f. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{a} representa un
grupo amino y E representa un grupo
ciano:
separación de un radical protector
para un grupo amino de un compuesto de la fórmula
general
(XI)R_{a}'''-Het-B-Ar-CN,
en la
que
B, Ar y Het están definidos como se
ha mencionado al comienzo
y
R_{a}''' significa un grupo amino
protegido por un radical
protector.
Como radical protector para un grupo amino entra
en consideración, por ejemplo, el grupo acetilo, trifluoroacetilo,
benzoílo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o ftalilo.
La separación de un radical protector utilizado
se efectúa, preferiblemente, por hidrólisis en un disolvente acuoso,
por ejemplo en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o
dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en
presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o mediante separación del
éter, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas
entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC,
la separación de un radical
bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa,
preferiblemente, por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en
presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un
disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético,
dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial,
eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a
temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura
ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero
preferiblemente de 3 a 5
bares,
la separación de un grupo
metoxibencilo se efectúa también en presencia de un agente oxidante
tal como nitrato de cerio (IV)amonio, en un disolvente tal
como cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a
temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura
ambiente,
la separación de un radical
2,4-dimetoxibencilo se efectúa preferiblemente en
ácido trifluoroacético en presencia de
anisol,
la separación de un radical
terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo
se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como
ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, eventualmente con empleo
de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano o
éter,
la separación de un radical ftalilo
se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina
primaria tal como metilamina, etilamina o
n-butilamina, en un disolvente tal como metanol,
etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20
y
50ºC,
la separación de un radical
aliloxicarbonilo se efectúa también mediante tratamiento con una
cantidad catalítica de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(O),
preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y
preferiblemente en presencia de un exceso de una base tal como
morfolina o 1,3-dimedona, a temperaturas entre 0 y
100ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente y bajo gas inerte,
o por tratamiento con una cantidad catalítica de cloruro de
tris-(trifenilfosfina)-rodio(I) en un
disolvente tal como etanol acuoso y, eventualmente, en presencia de
una base tal como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a
temperaturas entre 20 y
70ºC.
g. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{a} representa un
grupo R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N y E
representa un grupo
ciano:
reacción de un compuesto de la
fórmula
general
(XII)R_{4}NH-Het-B-Ar-CN,
en la
que
R_{4}, Het, B y Ar están
definidos como se ha mencionado al comienzo, con un compuesto de la
fórmula
general
(XIII)R_{3}-X-Z_{4},
en la
que
R_{3} está definido como se ha
mencionado al
comienzo,
X significa un grupo carbonilo o
sulfonilo
y
Z_{4} significa un grupo lábil
nucleófugo tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de
cloro, bromo o yodo o, también, en el caso de que X represente un
grupo carbonilo, significa, junto con otro átomo de hidrógeno del
átomo de nitrógeno contiguo, otro enlace
carbono-nitrógeno.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente tal como metanol, etanol, cloruro de metileno,
tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido o
dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica
o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas
entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
empleado.
Con un compuesto de la fórmula general XIII, en
la que Z_{4} representa un grupo lábil nucleófugo, la reacción se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de
metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida
o dimetilsulfóxido, eventualmente en presencia de una base tal como
hidruro de sodio, carbonato de potasio, piridina,
terc-butilato de potasio o
N-etil-diisopropilamina, a
temperaturas entre 0 y 60ºC.
h. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{a} representa un
grupo R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N y E
representa un grupo ciano, estando R_{4} definido como se ha
mencionado al comienzo, con excepción del átomo de
hidrógeno:
reacción de un compuesto de la
fórmula
general
(XIV)R_{3}-X-NH-Het-B-Ar-CN,
en la
que
R_{3}, Het, B, Ar y X están
definidos como se ha mencionado al comienzo, con un compuesto de la
fórmula
general
(XV)R_{4}'-Z_{5},
en la
que
R_{4}' posee, con excepción del
átomo de hidrógeno, los significados mencionados al comienzo para
R_{4}
y
Z_{5} significa un grupo lábil
nucleófugo tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de
cloro, bromo o
yodo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo, acetona,
tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido,
convenientemente en presencia de una base tal como hidruro de sodio,
carbonato de potasio, piridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
terc-butilato de potasio o
N-etil-diisopropilamina, a
temperaturas entre 0 y 60ºC.
i. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un
grupo alquilo C_{1-5} o
fenil-alquilo C_{1-3}, que está
sustituido en cada caso en la parte de alquilo con un grupo
transformable in vivo en un grupo carboxi, con un grupo
tetrazolilo, con un grupo aminocarbonilo o alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, que en
cada caso están sustituidos en el átomo de nitrógeno,
adicionalmente, con un grupo transformable in vivo en un
grupo carboxi-alquilo C_{1-3}, y
E representa un grupo
ciano:
reacción de un compuesto de la
fórmula
general
(XVI)R_{3}-X-NR_{4}'-Het-B-Ar-CN,
en la
que
R_{3}, Het, B, Ar y X están
definidos como se ha mencionado al comienzo
y
R_{4}' significa un grupo alquilo
C_{1-5} o fenil-alquilo
C_{1-3} que, en cada caso, está sustituido en la
parte de alquilo con un grupo transformable in vivo en un
grupo carboxi, con un grupo tetrazolilo, con un grupo aminocarbonilo
o alquil C_{1-3}-aminocarbonilo
que, en cada caso, está sustituido en el átomo de nitrógeno,
adicionalmente, con un grupo transformable in vivo en un
grupo carboxi-alquilo C_{1-3}, o
sus derivados reactivos con un compuesto de la fórmula
general
(XVII)R_{11}-H,
en la
que
R_{4}' posee los significados
mencionados al comienzo para R_{4}, con excepción del átomo de
hidrógeno,
y
R_{11} representa un sustituyente
mencionado al comienzo en la definición del radical R_{4}, del
grupo alquilo C_{1-5} o
fenil-alquilo C_{1-3}, que está
unido con el radical R_{11} a través de un grupo
carbonilo.
La reacción de un ácido carboxílico de la fórmula
general XVI se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla
de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida,
benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano,
benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de un
agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster
isobutílico de ácido clorofórmico, éster tetraetílico de ácido
ortocarbónico, éster trimetílico de ácido ortoacético,
2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de
tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de
fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxi-benzotriazol,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzo-triazol,
N,N'-carbonildiimidazol o
trifenilfosfina/tetraclo-ruro de carbono, y
eventualmente con adición de una base tal como piridina,
4-dimetilaminopiridina,
N-metil-morfolina o trietilamina,
convenientemente a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a
temperaturas entre 0 y 100ºC.
La reacción de un correspondiente compuesto
reactivo de la fórmula general XVI tal como sus ésteres,
imidazolidas o halogenuros con una amina de la fórmula general XVII
se lleva a cabo preferiblemente en una correspondiente amina como
disolvente, eventualmente en presencia de otro disolvente tal como
cloruro de metileno o éter y, preferiblemente, en presencia de una
base orgánica terciaria tal como trietilamina,
N-etil-diisopropilamina o
N-metil-morfolina, a temperaturas
entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 50 y
100ºC.
j. Para la preparación de un
compuesto de bencimidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo de la
fórmula general I, en la que B representa un grupo
etileno:
reacción de un compuesto,
eventualmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{a} e Y están definidos como se
ha mencionado al comienzo, con un compuesto de la fórmula
general
(XIX)HO-CO-B'-Ar-E,
en la
que
Ar y E están definidos como se ha
mencionado al comienzo
y
B' significa un grupo etileno,
eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de
metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno,
tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente
en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en
presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, éster
tetraetílico de ácido ortocarbónico, éster trimetílico de ácido
ortoacético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano,
cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo,
pentóxido de fósforo,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diciclohexicarbodiimida/N-hidroxisuccinimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxi-benzotriazol,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzotriazol,
N,N'-carbonildiimidazol o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, y eventualmente bajo
adición de una base tal como piridina,
4-dimetilaminopiridina,
N-metil-morfolina o trietilamina,
convenientemente a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a
temperaturas entre 0 y 100ºC.
La reacción de un correspondiente compuesto
reactivo de la fórmula general XIX, tal como sus ésteres,
imidazolidas o halogenuros con una amina de la fórmula general XVIII
se lleva a cabo, preferiblemente, en un disolvente tal como cloruro
de metileno, éter o tetrahidrofurano y, preferiblemente, en
presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina,
N-etil-diisopropilamina o
N-metil-morfolina que, al mismo
tiempo, pueden servir como disolventes, a temperaturas entre 0 y
150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 50 y 100ºC.
k. Para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, que contiene uno de los radicales
tetrahidro-quinolina o -isoquinolina
mencionados al
comienzo:
hidrogenación de un compuesto de la fórmula
general I que contiene uno de los radicales quinolina o isoquinolina
mencionados al comienzo.
La hidrogenación se lleva a cabo preferentemente
en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico con hidrógeno en
presencia de un catalizador tal como paladio/carbono en un
disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético,
dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial,
a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferentemente a la temperatura
ambiente y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero
preferiblemente de 3 a 5 bares.
En el caso de las reacciones precedentemente
descritas, grupos reactivos eventualmente presentes, tales como
grupos hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino, se pueden
proteger durante la reacción mediante grupos protectores habituales
que, después de la reacción, se separan de nuevo.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo
hidroxi entra en consideración el grupo trimetilsililo, acetilo,
benzoílo, terc-butilo, tritilo, bencilo o
tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un
grupo carboxilo entran en consideración el grupo trimetilsililo,
metilo, etilo, terc-butilo o bencilo
y
como radical protector para un
grupo amino, alquilamino o imino entran en consideración el grupo
acetilo, hidroxi, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo,
metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo y, para el grupo
amino, adicionalmente el grupo
ftalilo.
La separación eventualmente subsiguiente de un
radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis
en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua,
tetrahidofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal
como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o
en presencia de un base de metal alcalino tal como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o mediante
separación del éter, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano,
a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre
10 y 50ºC.
La separación de un radical hidroxi, bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, sin embargo, por
ejemplo por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno, en presencia
de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente tal
como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético,
dimetilfomamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial,
eventualmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico,
a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferentemente a la temperatura
ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero
preferiblemente de 3 a 5 bares.
La separación de un grupo metoxibencilo puede
efectuarse también en presencia de un agente oxidante tal como
nitrato de cerio(IV)amonio en un disolvente tal como
cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a
temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura
ambiente.
La separación de un radical
2,4-dimetoxibencilo se efectúa, sin embargo,
preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de
anisol.
La separación de un radical
terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo
se efectúa preferiblemente mediante tratamiento con un ácido tal
como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, eventualmente con el
empleo de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano o
éter.
La separación de un radical ftalilo se efectúa
preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria
tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un
disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o
dioxano, a temperaturas entre 20 y 50ºC.
La separación de un radical aliloxicarbonilo se
efectúa por tratamiento con una cantidad catalítica de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0),
preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y,
preferiblemente, en presencia de un exceso de una base tal como
morfolina o 1,3-dimedona, a temperaturas entre 0 y
100ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente y bajo un gas
inerte, o por tratamiento con una cantidad catalítica de cloruro de
tris-(trifenilfosfina)-rodio(I) en un
disolvente tal como etanol acuoso y, eventualmente, en presencia de
una base tal como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a
temperaturas entre 20 y 70ºC.
Los compuestos de las fórmulas generales II a
XIX, empleados como sustancias de partida, que en parte son
conocidos por la bibliografía, se obtienen según procedimientos
conocidos por la bibliografía y, además, su preparación se describe
en los Ejemplos.
Así, por ejemplo, un compuesto de la fórmula
general II se obtiene mediante reacción de un correspondiente
nitrilo que, por su parte, se obtiene convenientemente según los
procedimientos f a h, con un correspondiente tioalcohol o alcohol,
en presencia de cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno.
Un compuesto de las fórmulas generales IV, V,
VIII, X, XI y XIX, empleado como sustancia de partida, se obtiene
convenientemente de acuerdo con un procedimiento de la presente
invención.
Además, los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, se pueden separar en sus enantiómeros y/o
diastereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula
general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden
separar según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel
E. L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley
Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y compuestos de la
fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se
pueden separar, en virtud de sus diferencias
físico-químicas, según métodos en sí conocidos, por
ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus
diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en forma racémica,
se pueden separar a continuación en los enantiómeros, tal como se ha
mencionado antes.
La separación en los enantiómeros se efectúa
preferiblemente mediante separación en columna en fases quirales o
por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por
reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el
compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo,
ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o
alcoholes, y separación de la mezcla de sales o del derivado
diastereoisómeros obtenidos de esta manera, por ejemplo en virtud de
diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales
puras o derivados diastereoisómeros los antípodas libres mediante la
acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos
particularmente habituales son, por ejemplo, las formas D y L de
ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-o-toliltartárico, ácido málico,
ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido
aspártico o ácido quinaíco. Como alcohol ópticamente activo entra en
consideración, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo
en amidas entra en consideración, por ejemplo, el radical
(+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos
se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para
ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
benzoico, ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I,
así obtenidos, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxi,
se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales
con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases
entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina.
El estado conocido de la técnica, documento WO
97/21437, da a conocer derivados de imidazol sustituidos con naftilo
y su uso como anticoagulantes.
Como ya se ha mencionado al comienzo, los nuevos
compuestos de la fórmula general I y sus sales presentan valiosas
propiedades. Así, los compuestos de la fórmula general I, en la que
E representa un grupo ciano o R_{a} representa un grupo amino y E
representa un grupo ciano, representan valiosos productos
intermedios para la preparación de los restantes compuestos de la
fórmula general I, y los compuestos de la fórmula general I, en la
que E representa un grupo R_{b}NH-C(=NH), así como
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus sales fisiológicamente
compatibles, presentan valiosas propiedades farmacológicas, en
particular un efecto inhibidor de la trombina, un efecto prolongador
del tiempo de trombina y un efecto inhibidor sobre
serina-proteasas relacionadas tales como, por
ejemplo, tripsina, uroquinasa, factor VIIa, factor Xa, factor IX,
factor XI y factor XII, presentando también algunos compuestos tales
como, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 16, al mismo tiempo un
efecto inhibidor de la agregación de
trombocitos.
trombocitos.
Por ejemplo, los compuestos
A =
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol,
B =
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(N'-(hidroxicarbonilmetil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol,
C =
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y
D =
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol
se examinaron en cuanto a su efecto
sobre el tiempo de trombina como
sigue:
- Material:
- plasma, de sangre citrada humana, trombina de ensayo (bovina), 30 U/ml, Behringwerke, Marburg
- \quad
- tampón barbiturato-acetato de dietilo, ORWH 60/61, Behringwerke, Marburg coagulómetro Biomatic B10, Sarstedt
Realización:
La determinación del tiempo de trombina se
efectuó con un coagulómetro Biomatic B10 de la firma Sarstedt.
La sustancia de ensayo se añadió a los
recipientes de ensayo prescristos por el fabricante con 0,1 ml de
plasma citrado humano y 0,1 ml de tampón barbiturato de dietilo
(tampón DBA). La tanda se incubó durante un minuto a 37ºC. Mediante
la adición de 0,3 U de trombina de ensayo en 0,1 ml de tampón DBA se
inició la reacción de coagulación. Condicionado por el aparato, con
la introducción de trombina se inicia la medición del tiempo hasta
la coagulación de la tanda. Como testigo servían tandas a las que se
añadieron 0,1 ml de tampón DBA.
De acuerdo con la definición, se calculó, a
través de una curva de dosis-efecto, la
concentración de sustancia eficaz a la que se duplicó el tiempo de
trombina con respecto al testigo.
La siguiente Tabla contiene los valores
encontrados:
| Sustancia | Tiempo de trombina |
| (DE_{200} en \muM) | |
| A | 0,015 |
| B | 0,016 |
| C | 0,031 |
| D | 0,054 |
Por ejemplo, en ratas no se pudieron observar
efectos secundarios tóxicos agudos en la aplicación de los
compuestos en el intervalo de dosis anterior. Por consiguiente,
estos compuestos son bien compatibles.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los
nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles se
adecuan para la prevención y el tratamiento de enfermedades
trombóticas venosas y arteriales tales como, por ejemplo, el
tratamiento de trombosis agudas de las venas de las piernas, la
prevención de reoclusiones después de operaciones de puenteo
arterial o angioplastia (PT(C)A), así como en la
oclusión de enfermedades arteriales periféricas tales como embolia
pulmonar, la coagulación intravascular diseminada, la profilaxis de
la trombosis coronaria, la profilaxis de la apoplejía y la
prevención de la oclusión de canales vasculares o Stents.
Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención son
adecuados para el apoyo antitrombótico en el caso de un tratamiento
trombolítico tal como, por ejemplo, con rt-PA o
estreptoquinasa, para prevenir la restenosis a largo plazo después
de PT(C)A, para prevenir la metastasización y el
desarrollo de tumores dependientes de la coagulación y de procesos
inflamatorios dependientes de fibrina, por ejemplo en el tratamiento
de la fibrosis pulmonar.
La dosificación necesaria para conseguir un
correspondiente efecto asciende, convenientemente, en el caso de la
administración intravenosa a 0,01 hasta 10 mg/kg, de preferencia
0,03 hasta 3 mg/kg y, en el caso de la administración oral a 0,1
hasta 10 mg/kg, preferiblemente 0,3 hasta 5 mg/kg, en cada caso 1 a
4 veces al día. Para ello, los compuestos de la fórmula I preparados
de acuerdo con la invención se pueden incorporar en preparados
galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas,
polvos, suspensiones o supositorios eventualmente en combinación con
otras sustancias activas, junto con una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes habituales inertes, por ejemplo con
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina,
estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido
tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita,
agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico,
carboximetilcelulosa, o sustancias con contenido en grasas tales
como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes ejemplos han de explicar más
detalladamente la invención:
En el caso de la determinación de los valores
R_{f} se utilizaron siempre, en la medida en que no se indique
otra cosa, placas de gel de sílice Polygram de la firma E. Merck,
Darmstadt.
Los espectros de masas EKA (espectros de masas de
electropulverización de cationes) se describen, por ejemplo, en
Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991).
2,3 g (0,014 mol) de
2-metilamino-5-nitro-anilina
y 2,7 g (0,0154 mol) de ácido 4-cianofenilpropiónico
se calientan a reflujo durante 1 hora en 25 ml de oxicloruro de
fósforo. Después del enfriamiento, se mezcla con agua y se
alcaliniza con amoníaco. El precipitado se filtra con succión, se
lava con agua y se seca.
Rendimiento: 3,8 g (89% del
teórico),
valor R_{f}: 0,28 (gel de sílice;
diclorometano/metonol =
50:1)
3,8 g (0,0124 mol) de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-nitro-bencimidazol
se disuelven en 100 ml de metanol y 100 ml de diclorometano y,
después de la adición de 0,5 g de paladio al 10% sobre carbono
activo, se hidrogenan con agua. A continuación, se separa por
filtración del catalizador y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 3,2 g (93% del
teórico),
valor R_{f}: 0,38 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
1,6 g (5,8 mmol) de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-amino-bencimidazol
y 0,66 g (5,8 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico se agitan
en 30 ml de piridina durante 3 horas a la temperatura ambiente. A
continuación, se añade 1 ml de agua y se concentra por evaporación.
El residuo se diluye con acetato de etilo y agua y el producto
cristalino se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 1,4 g (68% del
teórico),
valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
1,4 g (3,95 mmol) de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-metanosulfonilamino-bencimidazol,
0,73 g (4,4 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético y 2,8 g
(20 mmol) de carbonato de potasio se disuelven en 200 ml de acetona
y se calientan a reflujo durante 2 horas. A continuación, se separa
por filtración y la solución se concentra por evaporación.
Rendimiento: 1,6 g (92% del
teórico),
valor R_{f}: 0,76 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
1,6 g (3,63 mmol) de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-metanosulfonilamino]-bencimidazol
se disuelven en 50 ml de ácido clorhídrico etanólico saturado y se
agitan durante 5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el
disolvente se separa por destilación, el residuo se disuelve en 30
ml de etanol absoluto y se mezcla con 3,5 g (3,63 mmol) de carbonato
de amonio. Después de 18 horas a la temperatura ambiente, se
concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se
cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 5:1).
Las correspondientes fracciones se concentran y el residuo obtenido
se mezcla triturando con éter y se filtra con succión.
Rendimiento: 0,9 g (50% del
teórico),
valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
C_{22}H_{27}N_{5}O_{4}S
(457,55)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 458 |
| (M+Na)^{+} | = \; 480 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1d, a partir de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-bencenosulfonilamino-ben-cimidazol,
éster etílico de ácido bromoacético y carbonato de potasio en
acetona.
Rendimiento: 54% del
teórico,
valor R_{f}: 0,84 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol,
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en etanol.
Rendimiento: 59% del
teórico,
valor R_{f}: 0,38 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
C_{27}H_{29}N_{5}O_{4}S
(519,6)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 520 |
| (M+Na)^{+} | = \; 542 |
0,52 g (0,93 mmol) de
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol
y 0,4 g (0,01 mol) de hidróxido de sodio se agitan en 5 ml de agua y
10 ml de etanol durante tres horas a la temperatura ambiente. A
continuación, se diluye con agua y se ajusta a pH 4 con ácido
acético glacial. El precipitado cristalino se filtra con succión y
se seca.
Rendimiento: 77% del
teórico,
C_{25}H_{25}N_{5}O_{4}S
(491,66)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 492 |
| (M+Na)^{+} | = \; 514 | |
| (M-H+2Na)^{+} | = \; 536 | |
| (2M+H+Na)^{++} | = \; 503 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-metanosulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del
teórico,
C_{20}H_{23}N_{5}O_{4}S
(429,5)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 430 |
| (M+Na)^{+} | = \; 452 | |
| (2M+H+Na)^{2+} | = \; 441 | |
| (2M+3Na)^{3+} | = \; 309 |
Preparada análogamente al Ejemplo 1d, a partir de
1H-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-nitro-bencimidazol,
éster etílico de ácido bromoacético y carbonato de potasio en
acetona.
Rendimiento: 3,6 g (95% del
teórico),
valor R_{f}: 0,56 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
19:1)
3,6 g (9,5 mmol) de la mezcla a base de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-nitro-bencimidazol
y
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-6-nitro-bencimidazol
se disuelven en 200 ml de metanol y, después de la adición de 0,5 g
de paladio al 10% sobre carbono activo, se hidrogenan con hidrógeno.
A continuación, se separa por filtración del catalizador y se
concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en gel de
sílice (cloruro de metileno + 1 a 5% de etanol).
Rendimiento: 1,2 g (36% del
teórico) de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-amino-bencimidazol.
Valor R_{f}: 0,10 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
19:1)
Rendimiento: 1,0 g (30% del
teórico) de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-6-amino-bencimidazol
Valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
19:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1c, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-amino-bencimidazol
y cloruro de ácido bencenosulfónico en piridina.
Rendimiento: 100% del
teórico,
valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
1,65 g (3,4 mmol) de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-bencenosulfonilamino-bencimidazol
y 518,4 mg (3,6 mmol) de cloruro-hidrocloruro de
2-dimetilaminoetilo se disuelven en 100 ml de
acetona y, después de la adición de 2,0 g de carbonato de potasio y
737 mg (4,85 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
se calienta a reflujo durante 11 horas. A continuación, se separa
por filtración y se concentra por evaporación. El residuo se
cromatografía en gel de sílice (cloruro de
metileno/5-10% de etanol).
Rendimiento: 750 mg (39% del
teórico),
valor R_{f}: 0,21 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-[N-(2-dimetilaminoetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol,
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en etanol.
Rendimiento: 85% del
teórico,
C_{29}H_{34}N_{6}O_{5}S
(578,7)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 579 |
| (M+2H)^{++} | = \; 290 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1c, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-6-aminobencimidazol
y cloruro de ácido bencenosulfónico en piridina.
Rendimiento: 80% del
teórico,
valor R_{f}: 0,72 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 5d, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-6-bencenosulfonilamino-imidazol,
cloruro-hidrocloruro de
2-dimetilamino-etilo, carbonato de
potasio y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en acetona.
Rendimiento: 24% del
teórico,
valor R_{f}: 0,34 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-6-[N-(2-dimetilaminoetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en etanol.
Rendimiento: 67% del
teórico,
C_{29}H_{34}N_{6}O_{5}S
(578,7)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 579 |
| (M+2H)^{++} | = \; 290 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(2-dimetilaminoetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 91% del
teórico,
C_{27}H_{30}N_{6}O_{5}S
(550,65)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 551 |
| (M+2H)^{++} | = \; 276 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-[N-(2-dimetilaminoetil)-metanosulfonilamino]-bencimidazol
con ácido clorhídrico etanólico y carbonato de amonio.
Rendimiento: 96% del
teórico,
C_{24}H_{32}N_{6}O_{5}S
(516,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 517 |
| (M+2H)^{++} | = \; 259 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-6-[N-(2-dimetilaminoetil)-metanosulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 69% del
teórico,
C_{24}H_{32}N_{6}O_{5}S
(516,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 517 |
| (M+2H)^{++} | = \; 259 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-6-[N-(2-dimetilaminoetil)-metanosulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 92% del
teórico,
C_{22}H_{28}N_{6}O_{5}S
(488,67)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 489 |
| (M+2H)^{++} | = \; 245 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(2-dimetilaminoetil)-metanosulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 98% del
teórico,
C_{22}H_{28}N_{6}O_{5}S
(488,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 489 |
| (M+2H)^{++} | = \; 245 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-[N-(etoxicarbonimetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 70% del
teórico,
C_{29}H_{28}N_{6}O_{5}S
(572,65)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 573 |
| (M+2H)^{++} | = \; 287 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 298 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-etil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonimetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 85% del
teórico,
C_{31}H_{32}N_{6}O_{4}S
(584,71)
valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 585 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 304 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 293 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir
de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonimetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 71% del
teórico,
C_{30}H_{30}N_{6}O_{4}S
(570,68)
valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 571 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 297 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 286 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-ciclopropil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonime-
til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 76% del
teórico,
C_{32}H_{32}N_{6}O_{4}S
(596,72)
valor R_{f}: 0,34 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 597 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 310 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 299 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(metoxicarbonil-metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 43% del
teórico,
C_{27}H_{24}N_{6}O_{5}S
(544,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 545 |
| (M+Na)^{+} | = \; 567 | |
| (M-H)^{-} | = \; 543 | |
| (2M+2Na+H)^{3+} | = \; 378,7 |
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO):
\delta = 3,90 (s, 3H); 5,05 (s,
2H); 5,73 (s, 2H); 7,09 (dd, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,52 (d, 1H);
7,57-7,74 (m, 2H); 7,80 (dd, 1H); 7,92 (d, 2H); 8,13
(d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,61 (dd, 1H); 9,12-9,30 (m,
3H); 9,38 (s, 2H)
ppm
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-etil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonil-metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 74% del
teórico,
C_{29}H_{28}N_{6}O_{4}S
(556,65)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 557 |
| (M+Na)^{+} | = \; 579 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 96% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{4}S
(542,59)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 543 |
| (M+Na)^{+} | = \; 565 | |
| (2M+3Na)^{3+} | = \; 385 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-ciclopropil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilme-
til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 88% del
teórico,
C_{30}H_{28}N_{6}O_{4}S
(568,66)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 569 |
| (M+Na)^{+} | = \; 591 | |
| (2M+3Na)^{3+} | = \; 402 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-etil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-[N-(etoxicarbonimetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 81% del
teórico,
C_{30}H_{30}N_{6}O_{5}S
(586,7)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 587 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 305 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 294 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-etil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 96% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{5}S
(558,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 559 |
| (M+Na)^{+} | = \; 581 | |
| (M-H)^{-} | = \; 557 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 48% del
teórico,
C_{26}H_{27}N_{5}O_{5}S
(521,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 522 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 272,8 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
e hidróxido de sodio en etanol/agua.
Rendimiento: 92% del
teórico,
valor R_{f}: 0,24 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
2,1 g (0,004 mol) de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y 0,65 g (0,004 mol) de N,N'-carbonildiimidazol se
disuelven en 30 ml de dimetilformamida y se agitan durante 45
minutos a 80ºC. A continuación, se agregan 0,71 g (0,0046 mol) de
éster glicinetílico y 0,51 g (0,005 mol) de trietilamina y se agita
durante otras cuatro horas a 80ºC. El disolvente se concentra por
evaporación y el residuo se cromatografía en gel de sílice (cloruro
de metileno/etanol = 50:1).
Rendimiento: 44% del
teórico,
valor R_{f}: 0,74 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(N'-(etoxicarbonilmetil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en etanol.
Rendimiento: 86% del
teórico,
C_{32}H_{33}N_{7}O_{5}S
(627,73)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 628 |
| (M+2H)^{++} | = \; 314,8 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 325,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(N'-etoxicarbonilmetil-N'-metil-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 63% del
teórico,
C_{33}H_{35}N_{7}O_{5}S
(641,76)
valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 642 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 332,8 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 321,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(N'-(etoxicarbonilme-
til)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
til)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 87% del
teórico,
C_{30}H_{29}N_{7}O_{5}S
(599,68)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 600 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 311,8 | |
| (M+Na)^{++} | = \; 622 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 300,8 | |
| (2M+H+2Na)^{3+} | = \; 415 | |
| (2M+3Na)^{3+} | = \; 422,7 |
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO +
DCl):
\delta = 3,29 (t, 2H); 3,51 (t,
2H); 3,80 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 5,01 (s, 2H); 7,10 (dd, 1H);
7,56-7,90 (m, 8H); 8,17 (d, 1H); 3,28 (d, 1H); 8,68
(dd, 1H); 9,26 (dd, 1H)
ppm
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(N'-etoxicarbonilmetil-N'-metil-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del
teórico,
C_{31}H_{31}N_{7}O_{5}S
(613,71)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 614 |
| (M+Na)^{+} | = \; 636 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 307,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 318,6 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 329,6 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 79% del
teórico,
C_{24}H_{23}N_{5}O_{5}S
(493,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 494 |
| (M+Na)^{+} | = \; 516 | |
| (M-H)^{-} | = \; 492 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-[N-metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico metanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 65% del
teórico,
C_{28}H_{27}N_{7}O_{4}S
(557,64)
valor R_{f}: 0,33 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 558 |
| (M+2H)^{++} | = \; 279,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 290,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-oxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 78% del
teórico,
C_{29}H_{28}N_{6}O_{4}S
(556,65)
valor R_{f}: 0,29 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 557 |
| (M+2H)^{++} | = \; 579 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 290,3 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 91% del
teórico,
C_{27}H_{25}N_{7}O_{4}S
(543,62)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 544 |
| (M+Na)^{+} | = \; 566 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 283,8 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 294,6 |
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO):
\delta = 3,70 (s, 3H); 4,60 (s
ancho, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,72 (d, 2H); 7,09 (d, 1H);
7,30-7,60 (m, 5H); 7,73 (dd, 1H); 8,08 (d, 1H);
8,11-8,35 (m, 3H); 8,53 (dd, 1H); 9,18 (dd, 1H);
11,55 (s ancho, 2H)
ppm
0,8 g (1,34 mmol) de
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
se disuelven en 50 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua y, después
de la adición de 0,55 g (4,0 mmol) de carbonato de potasio, se agita
durante 10 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se
añaden 0,17 g (1,6 mmol) de éster etílico de ácido clorofórmico y se
agita durante otros 60 minutos a la temperatura ambiente. Después,
se separa la fase orgánica, se seca y se concentra por evaporación.
El residuo se cromatografía en gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol = 30:1). Las fracciones correspondientes se
concentran, se mezclan triturando con éter y se filtran con
succión.
Rendimiento: 0,41 g (49% del
teórico),
valor R_{f}: 0,57 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
C_{32}H_{32}N_{6}O_{6}S
(628,71)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 629 |
| (M+Na)^{+} | = \; 651 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 315 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[1-(4-cianofenoxi)-1-metil-etil]-5-[N-(etoxicarbo-
nilmetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
nilmetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 31% del
teórico,
C_{26}H_{31}N_{5}O_{5}S
(549,7)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 550 |
| (M+Na)^{+} | = \; 572 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1a, a partir de
2-metilamino-5-benciloxi-anilina
y ácido 4-cianofenilaminoacético en oxicloruro de
fósforo.
Rendimiento: 11% del
teórico,
punto de fusión:
>350ºC
valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice;
acetato de
etilo)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-benciloxi-bencimidazol
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en etanol.
Rendimiento: 66% del
teórico,
valor R_{f}: 0,23 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
4:1)
C_{23}H_{23}N_{5}O
(385,47)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 386 |
| (M+2H)^{++} | = \; 193,5 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-[N-(metoxicarbonilme-
til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 68% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{5}S
(558,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = 559 |
| (M+2H)^{++} | = 280 | |
| (M+H+Na)^{++} | = 291 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-etoxicarbonilmetil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-(quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 86% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{5}S
(558,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 559 |
| (M+Na)^{+} | = \; 581 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 280 |
\newpage
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(metoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster etílico de ácido clorofórmico.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 25% del
teórico,
C_{31}H_{30}N_{6}O_{7}S
(630,7)
valor R_{f}: 0,34 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
19:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 631 |
| (M+Na)^{+} | = \; 653 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 327 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-(3-etoxicarbonilpropil)-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-(quino-
lin-8-sulfonilamino)-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
lin-8-sulfonilamino)-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 63% del
teórico,
C_{30}H_{30}N_{5}O_{5}S
(586,7)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 587 |
| (M+Na)^{+} | = \; 609 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 294 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-etoxicarbonilmetil)-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-(quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del
teórico,
C_{26}H_{22}N_{6}O_{5}S
(530,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 531 |
| (M+Na)^{+} | = \; 553 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-(3-etoxicarbonilpropil)-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-(qui-
nolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol y lejía de sosa.
nolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 91% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{5}S
(558,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 559 |
| (M+Na)^{+} | = \; 581 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 280 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 291 | |
| (M+H+K)^{++} | = \; 299 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(metoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol y éster ciclohexílico de ácido clorofórmico.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol y éster ciclohexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 44% del
teórico,
C_{35}H_{36}N_{6}O_{7}S
(684,8)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 685 |
| (M+Na)^{+} | = \; 707 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 354 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(3-cianofenil)-oximetil]-5-(bencenosulfonilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 65% del
teórico,
C_{22}H_{21}N_{5}O_{3}S
(435,52)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 436 |
| (M+Na)^{+} | = \; 458 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(3-cianofenil)-oximetil]-5-(quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 89% del
teórico,
C_{25}H_{22}N_{6}O_{3}S
(486,57)
valor R_{f}: 0,16 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
4:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 487 |
| (M+Na)^{+} | = \; 509 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-N-metil-aminometil]-5-[N-(meto-
xicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
xicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 32% del
teórico,
C_{29}H_{29}N_{7}O_{4}S
(571,67)
valor R_{f}: 0,28 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 572 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 297,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(metoxicar-
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster etílico de ácido clorofórmico.
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 71% del
teórico,
C_{31}H_{31}N_{7}O_{6}S
(629,70)
valor R_{f}: 0,62 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 630 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 326,6 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 315,6 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(metoxicar-
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster ciclohexílico de ácido clorofórmico.
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster ciclohexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 59% del
teórico,
C_{35}H_{37}N_{7}O_{6}S
(683,79)
valor R_{f}: 0,66 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 684 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 353,7 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 342,6 |
2,64 g (15 mmol) de ácido
4-cianofenilpropiónico y 2,31 g (15 mmol) de
2-amino-5-nitrofenol
se agitan durante tres horas a 130ºC en 50 ml de ácido polifosfórico
bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se vierte sobre
agua, el precipitado se filtra con succión, se disuelve en cloruro
de metileno/metanol y se filtra sobre carbón activo. El filtrado se
concentra por evaporación en vacío, el residuo cristalino se filtra
con succión y se seca.
Rendimiento: 3,0 g (64% del
teórico),
valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
19:1)
2,0 g (6,43 mmol) de
2-[(4-aminocarbonilfenil)-etil]-6-nitro-benzoxazol
se calientan durante 60 minutos a reflujo en 50 ml de oxicloruro de
fósforo. A continuación, se separa por destilación en vacío, el
residuo se mezcla con hielo/agua, el producto cristalino se filtra
con succión, se lava y seca. El residuo se cromatografía en gel de
sílice (cloruro de metileno/etanol = 99,5:0,5). Las correspondientes
fracciones se concentran, se mezclan triturando con éter, se filtran
con succión y se secan.
Rendimiento: 1,25 g (66,5% del
teórico),
valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
50:1)
\newpage
Preparado análogamente al Ejemplo 1b, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-6-nitro-benzoxazol
y paladio sobre carbono activo en metanol/cloruro de metileno.
Rendimiento: 100% del
teórico,
valor R_{f}: 0,59 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
19:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1c, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-6-amino-benzoxazol
y cloruro de ácido 8-quinolinsulfónico en
piridina.
Rendimiento: 57% del
teórico,
valor R_{f}: 0,61 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
19:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1d a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-6-[N-quinolin-8-sulfonilamino]-benzoxazol,
éster metílico de ácido bromoacético y carbonato de potasio en
acetona.
Rendimiento: 88,5% del
teórico,
valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice;
éter de petróleo/acetato de etilo =
1:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-6-[N-(metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzoxazol
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en metanol.
Rendimiento: 82% del
teórico,
valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
4:1)
C_{28}H_{25}N_{5}O_{5}S
(543,61)
| espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 544 |
| (M+2H)^{++} | = \; 272,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 283,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-6-[N-(metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzoxazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 64% del
teórico,
C_{27}H_{23}N_{5}O_{5}S
(529,59)
valor R_{f}: 0,11 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
4:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 530 |
| (M+Na)^{+} | = \; 552 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 265,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 276,7 | |
| (2M+3Na)^{3+} | = \; 376 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-1H-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 79% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{5}S
(558,63)
valor R_{f}: 0,26 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 559 |
| (M+2H)^{++} | = \; 280 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 291 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianobencil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 82% del
teórico,
C_{30}H_{31}N_{7}O_{4}S
(585,70)
valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 586 |
| (M+2H)^{++} | = \; 293,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinobencil)-aminometil]-5-[N-(etoxicar-
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 94% del
teórico,
C_{28}H_{27}N_{7}O_{4}S
(557,64)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 558 |
| (M+Na)^{+} | = \; 580 |
Preparado análogamente al Ejemplo 46b, a partir
de
2-[(4-aminocarbonilfenil)-etil]-5-nitro-benzoxazol
y oxicloruro de fósforo.
Rendimiento: 36% del
teórico,
valor R_{f}: 0,90 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
19:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1b, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-nitro-benzoxazol
y paladio sobre carbón activo en metanol/cloruro de metileno.
Rendimiento: 100% del
teórico,
valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
19:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1c, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-amino-benzoxazol
y cloruro de ácido 8-quinolinsulfónico en
piridina.
Rendimiento: 27% del
teórico,
valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
19:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1d, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-(N-quinolin-8-sulfonilamino)-benzoxazol,
éster etílico de ácido bromoacético y carbonato de potasio en
acetona.
Rendimiento: 100% del
teórico,
valor R_{f}: 0,78 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
50:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzoxazol
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en etanol.
Rendimiento: 98% del
teórico,
valor R_{f}: 0,44 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
C_{29}H_{27}N_{5}O_{5}S
(557,63)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 558 |
| (M+2H)^{++} | = \; 279,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 290,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzoxazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 77% del
teórico,
C_{27}H_{23}N_{5}O_{5}S
(529,58)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 530 |
| (M+Na)^{+} | = \; 552 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 276,6 | |
| (M-H+2Na)^{+} | = \; 574 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 287,6 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[2-(2-cianotiofen-5-il)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilme-til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 42% del
teórico,
C_{28}H_{28}N_{6}O_{4}S_{2}
(576,71)
valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice;
diclorometano/metanol
=5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 577 |
| (M+2H)^{++} | = \; 289 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 300 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[2-(2-amidinotiofen-5-il)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilme-
til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
til)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 98% del
teórico,
C_{26}H_{24}N_{6}O_{4}S_{2}
(548,66)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 549 |
| (M+Na)^{+} | = \; 571 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 50% del
teórico,
C_{26}H_{28}N_{6}O_{4}S
(520,62)
valor R_{f}: 0,34 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 521 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
metil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del
teórico,
C_{24}H_{24}N_{6}O_{4}S
(492,56)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 493 |
| (M+Na)^{+} | = \; 515 | |
| (M-H+2Na)^{+} | = \; 537 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 269 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-me-til-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-(N-bencil-N-metilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 85% del
teórico,
C_{24}H_{26}N_{6}
(398,51)
valor R_{f}: 0,27 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
4:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 399 |
| (M+2H)^{++} | = \; 200 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-n-butanosulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-n-butanosulfonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 71% del
teórico,
C_{24}H_{32}N_{6}O_{4}S
(500,63)
valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 501 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 262 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-me-til-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-benzoilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-benzoilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 56% del
teórico,
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}
(484,57)
valor R_{f}: 0,34 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 485 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 254 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-piridin-2-il-carbonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-piridin-2-il-carbonilamino]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 64% del
teórico,
C_{26}H_{27}N_{7}O_{3}
(485,56)
valor R_{f}: 0,31 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 486 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 254,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-n-butanosulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
metil)-n-butanosulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 98% del
teórico,
C_{22}H_{28}N_{6}O_{4}S
(472,57)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 473 |
| (M+Na)^{+} | = \; 495 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 259 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-benzoilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
metil)-benzoilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 69% del
teórico,
C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}
(456,51)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 457 |
| (M+2Na)^{++} | = \; 251 | |
| (M+Na)^{+} | = \; 479 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-piridin-2-il-carbonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
metil)-piridin-2-il-carbonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 96% del
teórico,
C_{24}H_{23}N_{7}O_{3}
(457,50)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 458 |
| (M+Na)^{+} | = \; 480 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 240,6 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 251,6 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-(N-ciclohexil-metanosulfonilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 79% del
teórico,
C_{23}H_{29}N_{5}O_{3}S
(455,59)
valor R_{f}: 0,21 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
4:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 456 |
| (M+Na)^{+} | = \; 478 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-6-[N-(etoxicarbonilmetil)-bencenosulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 45% del
teórico,
C_{26}H_{27}N_{5}O_{5}S
(521,6)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 522 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 272,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-(N-ciclopentil-metanosulfonilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 89% del
teórico,
C_{22}H_{28}N_{6}O_{2}S
(440,58)
valor R_{f}: 0,17 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
4:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 441 |
| (M+Na)^{+} | = \; 463 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-[N-(N'-(etoxicarbonil-
metil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimi-dazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimi-dazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 49% del
teórico,
C_{31}H_{31}N_{7}O_{6}S
(629,7)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 630 |
| (M+2H)^{++} | = \; 315,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 326,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(N'-(etoxicarbonil-
metil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
metil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 79% del
teórico,
C_{29}H_{27}N_{7}O_{6}S
(601,7)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 602 |
| (M+Na)^{+} | = \; 624 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 301,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 312,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-oximetil]-5-(N-(2-etoxicarbonil-etil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 62% del
teórico,
C_{30}H_{30}N_{6}O_{5}S
(586,7)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 587 |
| (M+2H)^{++} | = \; 294 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 305 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonil-
metil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano (preparado análogamente al Ejemplo 107) y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano (preparado análogamente al Ejemplo 107) y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 55% del
teórico,
C_{30}H_{33}N_{5}O_{5}S
(575,70)
valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
4:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 576 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 299,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonil-
metil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y lejía de sosa.
metil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y lejía de sosa.
Rendimiento: 94% del
teórico,
C_{28}H_{29}N_{5}O_{5}S
(547,65)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 548 |
| (M+Na)^{+} | = \; 570 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 296,7 |
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-4-metil-7-[N-(etoxicarbonilmetil)-qui-nolin-8-sulfonilamino]-quinolina
(preparada análogamente al Ejemplo 102) y ácido clorhídrico
etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 50% del
teórico,
C_{32}H_{31}N_{5}O_{4}S
(581,6)
valor R_{f}: 0,18 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
4:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 582 |
| (M+2H)^{++} | = \; 291,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 302,7 |
Preparada análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-4-metil-7-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-quinolina
y lejía de sosa.
Rendimiento: 38% del
teórico,
C_{30}H_{27}N_{5}O_{4}S
(553,60)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 554 |
| (M+Na)^{+} | = \; 576 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 277,7 |
3,25 g (aproximadamente 67 mmol) de una
suspensión de hidruro de sodio al 50% en aceite mineral se calienta
durante 45 minutos hasta 80ºC en 70 ml de dimetilsulfóxido. Después
de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añaden otros 140 ml de
dimetilsulfóxido y, en porciones, 18,2 g (44 mmol) de bromuro de
4-cianobenciltrifenilfosfonio y se agita durante 90
minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añaden gota a
gota 7,0 g (44 mmol) de
1-metil-indol-2-il-carbaldehído
(J. Org. Chem. 52, 104 (1987)) en 70 ml de dimetilsulfóxido
y se deja agitar durante 30 minutos a la temperatura ambiente,
durante 20 minutos a 40ºC y durante 16 horas de nuevo a la
temperatura ambiente. El producto bruto se diluye con 200 ml de
acetato de etilo, se lava con 400 ml de solución de cloruro de sodio
al 14% y la fase acuosa se extrae con 2 x 300 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio,
el disolvente se separa por destilación en vacío y el producto bruto
se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1).
Rendimiento: 2,4 g (21% del
teórico),
valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice;
acetato de etilo/éter de petróleo =
3:7)
2,3 g (8,9 mmol) de
(E)-4-[2-(1-metil-indol-2-il)etenil]benzonitrilo
se disuelven en 150 ml de metanol y 50 ml de cloruro de metileno y
se hidrogenan con 0,20 g de paladio al 10% sobre carbón a una
presión de hidrógeno de 3 bares. El disolvente se separa por
destilación en vacío y el residuo blanco obtenido se lava con un
poco de dietiléter y acetona.
Rendimiento: 1,8 g (78% del
teórico),
valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice;
acetato de etilo/éter de petróleo =
3:7)
En el espacio de 2 horas se disuelven 1,7 g (6,53
mmol) de
4-[2-(1-metil-indol-2-il)etil]benzonitrilo
en 20 ml de ácido sulfúrico concentrado a 15ºC y luego se enfría
hasta 2ºC. A continuación, se añaden en porciones 0,66 g (6,53 mmol)
de nitrato de potasio (aumento de la temperatura hasta
aproximadamente 10ºC). Se continúa agitando durante 30 minutos a
2-5ºC y luego se vierte sobre hielo. El precipitado
amarillento resultante se separa por filtración y se lava con
agua.
Rendimiento: 2,0 g (100% del
teórico),
valor R_{f}: 0,24 (gel de sílice;
acetato de etilo/éter de petróleo =
3:7)
2,0 g (6,55 mmol) de
4-[2-(1-metil-5-nitro-indol-2-il)etil]benzonitrilo
se disuelven en 200 ml de metanol y 200 ml de cloruro de metileno y
se hidrogenan con 0,20 g de paladio al 10% sobre carbón a una
presión de hidrógeno de 3 bares. A continuación, el disolvente se
separa por destilación en vacío y el residuo se lava con un poco de
metanol.
Rendimiento: 1,67 g (93% del
teórico) de un sólido amorfo de beige a
amarillo,
valor R_{f}: 0,38 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
19:1)
Una solución de 1,57 g (5,7 mmol) de
4-[2-(1-metil-5-mino-indol-2-il)-etil]benzonitrilo
y 1,42 g (6,2 mmol) de cloruro de ácido
quinolin-8-sulfónico en 30 ml de
piridina se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. A
continuación, el disolvente se separa en vacío, el residuo se recoge
en 50 ml de cloruro de metileno, se lava con 50 ml de solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca con sulfato de
sodio y se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (gel
de sílice, cloruro de metileno/etanol = 99:1).
Rendimiento: 0,77 g (49% del
teórico),
valor R_{f}: 0,39 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
50:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-(N-quinolin-8-sulfonilamino)-indol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 39% del
teórico,
C_{27}H_{25}N_{5}O_{2}S
(483,6)
valor R_{f}: 0,29 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido
acético)
| espectro de masas (SKA): | (M+H)^{+} | = \; 484 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 53% del
teórico,
C_{31}H_{31}N_{5}O_{4}S
(569,69)
valor R_{f}: 0,19 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
4:1)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 570 |
| (M+2H)^{++} | = \; 285,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 296,6 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-me-til-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 96% del
teórico,
C_{29}H_{27}N_{5}O_{4}S
(541,63)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 542 |
| (M+Na)^{+} | = \; 564 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 271,7 | |
| (M-H)^{-} | = \; 540 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-(4-cianobencilamino)-5-(quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 85% del
teórico,
C_{25}H_{23}N_{7}O_{2}S
(485,57)
valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 486 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 254,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-(4-cianobenciltio)-5-(quinolin-8-sulfonilamino)-ben-cimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 69% del
teórico,
C_{25}H_{22}N_{6}O_{2}S_{2}
(502,62)
valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 503 |
| (M+Na)^{++} | = \; 525 |
A una solución a base de 1,5 g (7,06 mmol) de
2-mercapto-6-nitro-benzotiazol
se añaden en porciones 0,37 g (7,7 mmol) de hidruro de sodio (al 50%
en aceite mineral) y, a continuación, se agita durante 30 minutos a
50ºC. Después se añaden gota a gota 1,45 g (7,4 mmol) de
4-bromometilbenzonitrilo y se agita durante otra
hora a 50ºC. La mezcla de reacción se combina con 30 ml de acetato
de etilo y 70 ml de solución de cloruro de sodio al 14%, tras lo
cual precipita una gran parte del compuesto del enunciado en forma
de un precipitado beige. La fase orgánica se concentra en vacío, el
producto bruto precipitado se mezcla triturando con dietiléter y la
fase acuosa se separa. El sólido obtenido se reune con el
precipitado de color beige.
Rendimiento: 1,3 g (56% del
teórico),
valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice;
acetato de etilo/éter de petróleo =
3:7)
Una suspensión de 1,0 g (3,05 mmol) de
2-[(4-cianofenil)metiltio]-6-nitro-benzotiazol
se calienta hasta ebullición en 60 ml de ácido acético hasta que
resulta una solución transparente. A continuación, se añaden en dos
porciones 2,0 g (36 mmol) de polvo de hierro y se hierve durante 5
minutos a reflujo. Se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El
producto bruto se alcaliniza mediante la adición de amoníaco
concentrado y se purifica por cromatografía de resolución rápida
(gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 20:80 a
35:65).
Rendimiento: 0,22 g (24% del
teórico) de un sólido amorfo de color
beige,
valor R_{f}: 0,44 (gel de sílice;
acetato de etilo/éter de petróleo =
4:6)
Una mezcla a base de 2,3 g (7,74 mmol) de
2-[(4-cianofenil)metiltio]-6-amino-benzotiazol
y 1,85 g (8,1 mmol) de cloruro de ácido
quinolin-8-sulfónico se agita
durante 2 horas a la temperatura ambiente en 30 ml de piridina. A
continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío y el
producto bruto se purifica por cromatografía de resolución rápida
(gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 99:1).
Rendimiento: 3,15 g (83% del
teórico)
punto de fusión:
106-108ºC
valor R_{f}: 0,33 (gel de sílice;
acetato de etilo/éter de petróleo =
4:6)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[(4-cianofenil)metiltio]-6-(N-quinolin-8-sulfonilamino)-benzotiazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 91% del
teórico,
C_{24}H_{19}N_{5}O_{2}S_{3}
(505,64)
valor R_{f}: 0,34 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido
acético)
| Espectro de masas (SKA): | (M+H)^{+} | = \; 506 |
Una solución a base de 1,8 g (10 mmol) de
2-amino-3,5-dinitro-piridina,
2,4 g (12 mmol) de cloruro de 3-(cianofenil)propionilo, 2,0
ml de trietilamina y 0,1 g de dimetilamina en 35 ml de clorobenceno
se calienta hasta 150ºC durante 3 horas. A continuación, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se recoge
en 50 ml de acetato de etilo. Se lava con 50 ml de agua y 50 ml de
solución de cloruro de sodio saturada, se seca con sulfato de sodio
y, después de separar por destilación el disolvente, se purifica
mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cloruro
de metileno).
Rendimiento: 2,2 g (65% del
teórico),
valor R_{f}: 0,67 (gel de sílice;
metiletilcetona/xileno =
1:1)
Una suspensión a base de 2,1 g (6,15 mmol) de
amida de ácido
3-(4-cianofenil)-N-(3,5-dinitro-pirid-2-il)-propiónico
y 0,50 g de paladio al 10% sobre carbono en 50 ml de ácido acético
glacial se hace reaccionar a 80ºC a una presión de hidrógeno de 3
bares. Después del enfriamiento, el catalizador se separa por
filtración, se añaden 1,1 g (7,4 mmol) de anhídrido de ácido ftálico
y se calienta a ebullición durante 1 hora. El disolvente se separa
por destilación en vacío y el producto bruto se recoge en 50 ml de
cloruro de metileno, se lava 2 veces con solución de
hidrogenocarbonato de sodio saturada y se purifica mediante
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice; cloruro de
metileno/etanol =40:1 a 19:1).
Rendimiento: 0,95 g (41% del
teórico),
valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
90:10:1)
Una mezcla a base de 0,80 g (2,0 mmol) de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-6-ftalimido-imidazo[4,5-b]piridina,
0,25 g (2,2 mmol) de terc-butilato de potasio y 0,32
g (2,2 mmol) de yoduro de metilo se agita en 10 ml de
dimetilsulfóxido durante 1 hora a la temperatura ambiente. A
continuación, se vierte sobre hielo/agua, se extrae con 100 ml de
acetato de etilo, se seca son sulfato de sodio y el disolvente se
separa por destilación en vacío.
Rendimiento: 0,80 g (98% del
teórico),
valor R_{f}: 0,56 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
90:10:1)
0,80 g (2,0 mmol) de la mezcla de isómeros a base
de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-1-metil-6-ftalimido-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-3-metil-6-imidazo-[4,5-b]piridina
se agitan en 5 ml de solución de metilamina acuosa al 40% y 20 ml de
etanol durante 1 hora a 40-60ºC. A continuación, el
disolvente se separa por destilación en vacío, el producto bruto se
recoge en 40 ml de acetato de etilo/etanol (9:1) y, sucesivamente,
se lava con agua y solución de cloruro de sodio saturada. Después de
separar el disolvente en vacío, el residuo se recoge en piridina y
se hace reaccionar, análogamente al Ejemplo 79c, con 0,41 g (1,8
mmol) de cloruro de ácido
quinolin-8-sulfónico, se elabora y
se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, cloruro de metileno a cloruro de metileno/etanol =
19:1).
Rendimiento: 0,50 g (54% del
teórico),
valor R_{f}: 0,63 + 0,50 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
90:10:1)
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
la mezcla de isómeros a base de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-1-me-til-6-(quinolin-8-sulfonilamino)-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-3-metil-6-(quinolin-8-sulfonilamino)-imidazo[4,5-b]piridina
y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 80% del
teórico,
C_{25}H_{23}N_{7}O_{2}S
(485,57)
valor R_{f}: 0,25 + 0,21 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (SKA): | (M+H)^{+} | = \; 486 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-(4-cianobenciltio)-6-[N-(metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzotiazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 28% del
teórico,
C_{27}H_{23}N_{5}O_{4}S_{3}
(577,41)
valor R_{f} = 0,21 (gel de
sílice; diclorometano/etanol =
4:1)
| Espectro de masas (EKA): | M+H)^{+} | = \; 578 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 300,7 |
Una solución a base de 1,05 g (6,5 mmol) de
carbonildiimidazolida y 1,15 g (6,5 mmol) de ácido
(4-cianofenil)oxiacético en 10 ml de
tetrahidrofurano se calienta durante 30 minutos hasta 50ºC. A
continuación, se mezcla con 1,0 g (5,9 mmol) de
2-mercapto-5-nitroanilina
y se calienta durante otras 3 horas a 50ºC. Se filtra, el filtrado
se concentra en vacío y el producto bruto se purifica mediante
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cloruro de
metileno/etanol =19:1 a 4:1).
Rendimiento: 1,05 g (54% del
teórico),
punto de fusión:
274-276ºC
valor R_{f}: 0,54 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol = 19:1 + algunas gotas de amoníaco
concentrado)
Se calienta una solución a base de 2,1 g (6,4
mmol) de amida de ácido
(4-cianofenil)oxi-N-(5-nitro-2-mercaptofenil)-acético
en 20 ml de ácido acético glacial durante 1 hora a 80ºC, se diluye
con hielo/agua y el producto bruto precipitado se separa por
filtración. Después de cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, cloruro de metileno:etanol = 99:1), se obtiene un sólido
amorfo de color beige.
Rendimiento: 0,77 g (37% del
teórico),
valor R_{f}: 0,56 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
50:1)
Una solución a base de 0,62 g (2,0 mmol) de
2-[(4-cianofenil)oximetil]-5-nitro-benzotiazol
en 20 ml de piridina se mezcla sucesivamente con 1,0 g (5,7 mmol) de
ditionito de sodio y 4 ml de agua y se agita durante 2 horas a 95ºC.
A continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío y
el residuo se diluye con hielo/agua. Se filtra, y el residuo del
filtro se lava varias veces con un poco de agua fría.
Rendimiento: 0,44 g (79% del
teórico),
valor R_{f}: 0,37 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
50:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 79c, a partir
de 0,40 g (1,42 mmol) de
2-[(4-cianofenil)oximetil]-5-aminobenzotiazol
y 0,34 g (1,5 mmol) de cloruro de ácido
quinolin-8-sulfónico. La
purificación ulterior se realiza mediante cromatografía de
resolución rápida (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol =
99:1).
Rendimiento: 0,41 g (61% del
teórico),
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
50:1)
Una suspensión a base de 0,39 g (0,83 mmol) de
2-[(4-cianofenil)oximetil]-5-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzotiazol,
0,23 ml (0,35 g, 2,1 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético,
0,14 ml (0,14 g, 0,94 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
y 0,60 g (4,1 mmol) de carbonato de potasio en 30 ml de acetona se
calienta durante 3 horas hasta ebullición. A continuación se filtra,
el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
purifica mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
cloruro
cloruro de metileno:etanol =
99:1).
Rendimiento: 0,41 g (61% del
teórico),
valor R_{f}: 0,54 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol = 50:1 + algunas gotas de
amoníaco)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[(4-cianofenil)oximetil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzotiazol
y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 67% del
teórico,
C_{27}H_{23}N_{5}O_{5}S_{2}
(561,64)
valor R_{f} = 0,36 (gel de
sílice; cloruro de metileno/etanol =
4:1)
| Espectro de masas (SKA): | (M+H)^{+} | = \; 562 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 292,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-(4-cianobenciltio)-5-[N-(metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 50% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{4}S_{2}
(574,69)
valor R_{f} = 0,35 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 575 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 299 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-(4-amidinobenciltio)-5-[N-(metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 62% del
teórico,
C_{31}H_{30}N_{6}O_{6}S_{2}
(646,75)
valor R_{f} = 0,55 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 647 |
| (M+Na)^{+} | = \; 669 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-(4-amidinobenciltio)-5-[N-(metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 61,5% del
teórico,
C_{27}H_{24}N_{6}O_{4}S
(560,66)
valor R_{f} = 0,20 (gel de
sílice; acetato de etilo:etanol: amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 561 |
| (M+Na)^{+} | = \; 583 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(metoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzotiazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 93% del
teórico,
C_{26}H_{21}N_{5}O_{5}S_{2}
(547,62)
valor R_{f} = 0,13 (gel de
sílice; diclorometano/etanol =
4:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 548 |
| (M+2H)^{++} | = \; 274,6 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 285,6 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 296,6 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-(4-cianobenciltio)-5-benzoilamino-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 54,8% del
teórico,
C_{23}H_{21}N_{5}OS
(415,52)
valor R_{f} = 0,35 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/ amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 416 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzotiazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 80% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{4}S_{2}
(574,69)
valor R_{f} = 0,24 (gel de
sílice; diclorometano/etanol =
4:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 575 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 299 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzotiazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 94% del
teórico,
C_{26}H_{22}N_{6}O_{4}S_{2}
(546,63)
valor R_{f} = 0,15 (gel de
sílice; diclorometano/etanol =
4:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 547 |
| (M+Na)^{+} | = \; 569 | |
| (M+2H)^{+} | = \; 274 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 285 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 296 | |
| (2M+3Na)^{3+} | = \; 387 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-(4-cianobenciltio)-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-benzoilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 68,8% del
teórico,
C_{27}H_{27}N_{5}O_{3}S
(538,08)
valor R_{f} = 0,27 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/ amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 502 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 262,8 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-me-til-2-(4-amidinobenciltio)-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-benzoilamino]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 79% del
teórico,
C_{25}H_{23}N_{5}O_{3}S
(473,53)
valor R_{f} = 0,21 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 474 |
| (M+Na)^{+} | = \; 496 |
Una solución de 3,8 g (19 mmol) de
3,5-dinitro-2-metil-amino-piridina
se hidrogena en el espacio de 2 horas en 90 ml de etanol/cloruro de
metileno (2:1) a una presión de hidrógeno de 5 bares con 1,0 g de
paladio al 10% sobre carbono. El catalizador se separa por
filtración y el disolvente se separa por destilación en vacío. El
producto bruto oleoso de color negro se disuelve en 50 ml de
piridina y se mezcla a 0ºC con 7,0 g (36 mmol) de cloruro de ácido
3-(4-cianofenil)propiónico. Al cabo de 2
horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, el residuo
se recoge en 100 ml de acetato de etilo y se lava con agua y
solución de cloruro de sodio saturada. Se seca con sulfato de sodio,
el disolvente se separa por destilación y el residuo obtenido se
purifica mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
cloruro de metileno/etanol = 49:1 a 19:1).
Rendimiento: 4,8 g (59% del
teórico),
valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
90:10:1)
Se calienta una solución de 1,6 g (3,5 mmol) de
3,5-di-[3-(4-cianofenil)propionilamido]-2-metilamino-piridina
en 30 ml de ácido acético glacial durante 1 hora hasta 100ºC. A
continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío, el
residuo se recoge en 80 ml de cloruro de metileno y se neutraliza
con solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se
seca con sulfato de sodio, el disolvente se separa por destilación
en vacío y el producto bruto se purifica mediante cromatografía de
resolución rápida (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 49:1
a 19:1).
Rendimiento: 0,90 g (60% del
teórico),
valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
90:10:1)
0,80 g (1,8 mmol) de
3-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-6-[3-(4-cianofenil)propionilamido]-imidazo[4,5-b]-piridina
se calientan durante 2 horas hasta 100ºC en 20 ml de ácido
clorhídrico 0,5 N. Después de enfriar, se alcaliniza con amoníaco y
se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con
solución de cloruro de sodio saturada y el disolvente se separa por
destilación.
Rendimiento: 0,42 g (84% del
teórico),
valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
90:10:1)
Preparada análogamente al Ejemplo 79c, a partir
de 0,40 g (1,4 mmol) de
6-amino-3-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridina
con 0,39 g (1,6 mmol) de cloruro de ácido
quinolin-8-sulfónico.
Rendimiento: 0,60 g (90% del
teórico),
valor R_{f}: 0,74 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
90:10:1)
Preparada análogamente al Ejemplo 82e, a partir
de 0,60 g (1,3 mmol) de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-3-metil-6-(quinolin-8-sulfonilamino)-imidazo[4,5-b]piridina
con 0,33 g (1,5 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético.
Rendimiento: 0,70 g (98% del
teórico),
valor R_{f}: 0,80 (gel de sílice;
acetato de etilo/etanol/amoníaco =
90:10:1)
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino)-imidazo[4,5-b]piridina
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 91% del
teórico,
C_{29}H_{29}N_{7}O_{4}S
(571,66)
valor R_{f} = 0,22 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (SKA): | (M+H)^{+} | = \; 572 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 297,8 |
Preparada análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino)-imidazo[4,5-b]piridina
y lejía de sosa.
Rendimiento: 77% del
teórico,
C_{27}H_{25}N_{7}O_{4}S
(543,59)
valor R_{f} = 0,16 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 544 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 283,8 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 55% del
teórico,
C_{30}H_{30}N_{6}O_{4}S
(570,68)
valor R_{f} = 0,22 (gel de
sílice; diclorometano/etanol =
4:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 571 |
| (M+2H)^{++} | = \; 286 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 297 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol y lejía de sosa.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del
teórico,
C_{28}H_{26}N_{6}O_{4}S
(542,62)
| espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 543 |
| (M+Na)^{+} | = \; 565 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 272 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 283 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 294 |
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO):
\delta = 3,61 (s, 3H); 4,50 (d,
2H); 4,67 (s, 2H); 6,20 (s, 1H); 6,30 (d, 1H); 6,70 (d, 2H); 7,01
(d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,40-7,65 (m,
3H); 7,77 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,42 (s ancho, 2H);
8,55 (dd, 1H); 9,20 (dd, 1H)
ppm
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-tiometil]-5-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 84% del
teórico,
C_{29}H_{28}N_{6}O_{4}S_{2}
(588,71)
valor R_{f}: = 0,35 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 589 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 306 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-tiometil]-5-[N-(etoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 76% del
teórico,
C_{27}H_{24}N_{6}O_{4}S
(560,66)
valor R_{f}: = 0,21 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 561 |
| (M+Na)^{+} | = \; 583 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[(4-cianofenil)-tiometil]-5-(quinolin-8-sulfonilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 70% del
teórico,
C_{25}H_{22}N_{6}O_{2}S_{2}
(502,62)
valor R_{f}: = 0,29 (gel de
sílice; acetato de etilo/etanol/amoníaco =
50:45:5)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 503 |
4,0 g (22,5 mmol) de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
se disuelven en 100 ml de clorobenceno, se mezclan con 4,24 g (25
mmol) de cloruro de ácido 4-cianofenilacético y se
calienta a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento hasta
la temperatura ambiente, se diluye con 1 l de éter de petróleo y se
filtra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se
cromatografía en gel de sílice, eluyendo al principio con cloruro de
metileno y luego con cloruro de metileno/etanol (50:1 y 25:1). Las
fracciones deseadas se reúnen y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 3,80 g (53% del
teórico),
valor R_{f}: = 0,50 (gel de
sílice; cloruro de metileno/etanol =
19:1)
Preparada análogamente al Ejemplo 1b, a partir de
2-[(4-cianofenil)-acetil]-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinalina
e hidrógeno/paladio.
Rendimiento: 27% del
teórico,
punto de fusión:
186-188ºC
Preparada análogamente al Ejemplo 1c, a partir de
2-[(4-cianofenil)-acetil]-7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
y cloruro de
quinolin-8-sulfonilo.
Rendimiento: 80% del
teórico,
valor R_{f}: = 0,55 (gel de
sílice; cloruro de metileno/etanol =
19:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[(4-cianofenil)-acetil]-7-(quinolin-8-sulfonilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en etanol
Rendimiento: 35% del
teórico,
punto de fusión: sinteriza a partir
de
173ºC
C_{27}H_{25}N_{5}O_{3}S
(499,50)
| Espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 500 |
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[(4-cianofenil)-acetil]-7-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 35% del
teórico,
C_{31}H_{31}N_{5}O_{5}S
(585,68)
valor R_{f}: = 0,20 (gel de
sílice; diclorometano/etanol =
4:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 586 |
| (M+2H)^{++} | = \; 293,6 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 304,6 |
Preparada análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[(4-amidinofenil)-acetil]-7-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
y lejía de sosa.
Rendimiento: 49% del
teórico,
C_{29}H_{27}N_{5}O_{5}S
(557,6)
valor R_{f}: = 0,17 (gel de
sílice; diclorometano/etanol =
3:2)
\newpage
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 558 |
| (M+Na)^{+} | = \; 580 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 279,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 290,7 | |
| (2M+H+Na)^{++} | = \; 569 |
54,8 g (0,36 mol) de
3-acetilamino-anilina, 38,0 g (0,38
mol) de acetilacetona y 32,5 ml de ácido acético glacial se agitan
durante 2 horas a 80ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de
reacción se vierte sobre hielo/agua y se neutraliza con solución de
hidrogenocarbonato de sodio. Después de la extracción durante tres
veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan
con solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y
se concentran por evaporación. El producto bruto, así obtenido, se
calienta durante 1 hora hasta 105ºC con 200 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se
vierte sobre hielo/agua y se neutraliza con solución amoniacal.
Después de la extracción durante tres veces con acetato de etilo,
las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por
evaporación. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice,
eluyendo al comienzo con cloruro de metileno y luego con cloruro de
metileno/etanol (50:1, 25:1, 19:1 y 9:1). Las fracciones deseadas se
reúnen, se concentran por evaporación y se mezclan triturando con
éter de petróleo.
Rendimiento: 24,15 g (39% del
teórico),
C_{11}H_{12}N_{2}
(172,20)
| Espectro de masas: | M^{+} | = \; 172 |
6,90 g (40 mmol) de
7-amino-2,4-dimetil-quinolina,
5,95 g (42 mmol) de anhídrido de ácido ftálico y 100 ml de ácido
acético glacial se calientan durante 2 horas a reflujo. Después del
enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo/agua, el
producto precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se
seca.
Rendimiento: 8,85 g (73% del
teórico),
punto de fusión:
203-205ºC
4,25 g (14 mmol) de
7-ftalimido-2,4-dimetil-quinolina
se disuelven en 500 ml de cloruro de metileno en ebullición. Después
del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se añaden 4,80 g de
ácido 3-cloroperbenzoico (aproximadamente al 50%).
Al cabo de 3 horas a la temperatura ambiente, la solución de
reacción se lava en cada caso 1 vez con solución de
hidrogenocarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación y se
recristaliza en etanol.
Rendimiento: 2,45 g (55% del
teórico),
punto de fusión:
>250ºC
4,30 g (13,5 mmol) de
7-ftalimido-2,4-dimetil-quinolin-1-óxido
y 4,20 g (22 mmol) de sulfocloruro de p-tolueno se
calientan durante 8 horas a reflujo en 300 ml de cloruro de
metileno. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la
solución de reacción se lava en cada caso 1 vez con solución de
hidrogenocarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se
cromatografía en gel de sílice, eluyendo al comienzo con cloruro de
metileno y luego con cloruro de metileno/etanol (50:1). Las
fracciones deseadas se reúnen, se concentran por evaporación y se
mezclan triturando con éter.
Rendimiento: 3,15 g (70% del
teórico),
punto de fusión:
212-215ºC
895 mg (6,2 mmol) de
terc-butilato de potasio se disuelven en 50 ml de
dimetilsulfóxido, se mezclan con 740 mg (6,2 mmol) de
4-hidroxi-benzonitrilo y se agita
durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Después de la adición
de 2,0 g de
2-clorometil-4-metil-7-ftalimido-quinolina,
la mezcla de reacción se agita durante otras 12 horas a la
temperatura ambiente. Después de la adición de hielo/agua, se filtra
con succión del precipitado formado, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 2,20 g (89% del
teórico);
punto de fusión:
231-233ºC
21,5 g (5,1 mmol) de
2-[(4-cianofenil)-oximetil]-4-metil-7-ftalimido-quinolina
se disuelven en 75 ml de tolueno/metanol (2:1), se mezclan con 7,5
ml de solución acuosa de metilamina al 40% y se agitan durante 2
horas a temperatura ambiente. A continuación, la solución se
concentra por evaporación en vacío, el residuo se mezcla agitando
con ácido acético 2N, se filtra con succión y se seca. El producto
bruto se cromatografía en gel de sílice, eluyendo al comienzo con
cloruro de metileno y luego con cloruro de metileno/etanol (50:1).
Las fracciones deseadas se reúnen, se concentran por evaporación y
se mezclan triturando con éter.
Rendimiento: 1,05 g (71% del
teórico),
punto de fusión:
192-194ºC
Preparada análogamente al Ejemplo 1c, a partir de
2-[(4-cianofenil)-oximetil]-4-metil-7-amino-quinolina
y cloruro de
quinolin-8-sulfonilo.
Rendimiento: 67% del
teórico,
punto de fusión:
240-242ºC
Preparada análogamente al Ejemplo 1d, a partir de
2-[(4-cianofenil)-oximetil]-4-metil-7-(quinolin-8-sulfonilamino)-quinolina
y éster etílico de ácido bromoacético.
Rendimiento: 92% del
teórico,
punto de fusión: sinteriza a partir
de
85ºC
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[(4-cianofenil)-oximetil]-4-metil-7-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-quinolina
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio en etanol.
Rendimiento: 49% del
teórico,
punto de fusión: sinteriza a partir
de
78ºC
C_{31}H_{29}N_{5}O_{5}S
(583,62)
| Espectro de masas : | (M+H)^{+} | = \; 584 |
| (M+H+Na)^{+} | = \; 303,7 | |
| (2M+H)^{+} | = \; 1167 |
Preparada análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-4-metil-7-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-quinolina
y lejía de sosa.
Rendimiento: 19% del
teórico,
C_{29}H_{25}N_{5}O_{5}S
(555,6)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 556 |
| (M+Na)^{+} | = \; 578 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 300 | |
| (M-H+2Na)^{+} | = \; 600 |
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[(4-cianofenil)-oximetil]-4-metil-7-(quinolin-8-sulfonilamino)-quinolina
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 22% del
teórico,
C_{27}H_{23}N_{5}O_{3}S
(497,55)
valor R_{f}: 0,23 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
4:1)
punto de fusión: sinteriza a partir
de
195ºC
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 498 |
12,6 g (0,1 mol) de
1,3-dicloroacetona se calientan hasta 105ºC y se
mezclan en porciones con 8,25 g (60 mmol) de
2-amino-5-nitro-piridina.
Después de 10 minutos a 105ºC, la mezcla de reacción se enfría, se
combina con cloruro de metileno/etanol (8:2) y se cromatografía en
gel de sílice, eluyendo al comienzo con cloruro de metileno y luego
con cloruro de metileno/etanol (25:1, 19:1 y 9:1). Las fracciones
deseadas se reúnen, se concentran por evaporación y se mezclan
triturando con éter.
Rendimiento: 4,35 g (34% del
teórico),
punto de fusión:
124-127ºC
3,0 g (25,4 mmol) de
4-aminobenzonitrilo se funden a 120ºC y se mezclan
en porciones con 1,30 g (6,3 mmol) de
2-clorometil-5-nitro-imidazo[1,2-a]piridina.
Después de 30 minutos a 120ºC, la mezcla de reacción se enfría, se
combina con cloruro de metileno/etanol (8:2) y se cromatografía en
gel de sílice, eluyendo al comienzo con cloruro de metileno y luego
con cloruro de metileno/etanol (50:1, 25:1 y 15:1). Las fracciones
deseadas se reúnen y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 0,71 g (39% del
teórico),
valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
19:1)
c.
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-6-amino-imidazo[1,2-a]-piridina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-6-nitro-imidazo[1,2-a]piridina
e hidrógeno/paladio.
Rendimiento: 75% del
teórico,
valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
9:1)
Preparada análogamente al Ejemplo 1c, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-6-amino-imidazo[1,2-a]piridina
y cloruro de
quinolin-8-sulfonilo.
Rendimiento: 35% del
teórico,
valor R_{f}: 0,78 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-6-(quinolin-8-sulfonilamino)-imidazo[1,2-a]piridina
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio.
Rendimiento: 51% del
teórico,
valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
C_{24}H_{27}N_{7}O_{2}S
(471,48)
| Espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 472 |
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-6-[N-(etoxicarbonilmetil]-quinolin-8-sulfonilamino]-imidazo[1,2-a]piridina
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 11% del
teórico,
C_{28}H_{27}N_{7}O_{4}S
(557,65)
| Espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 558 |
| (M+Na)^{+} | = \; 580 |
16,5 g (0,10 mol) de
3-metoxi-acetanilida se disuelven en
40 ml de dicloroetano y, después de la adición de 19,6 g (0,25 mol)
de cloruro de acetilo, se mezclan en porciones a 5ºC con 42,0 g
(0,32 mol) de cloruro de aluminio. Después de 2 horas a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calienta durante
otras 2 horas a reflujo. Después del enfriamiento hasta la
temperatura ambiente, se añade hielo, el precipitado formado se
filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 14,8 g (77% del
teórico),
valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice;
éter de petróleo/acetato de etilo =
1:1)
10,0 g (52 mmol) de
4-acetilamino-2-hidroxi-acetofenona
y 100 ml de ácido clorhídrico al 18% se calientan durante 15 minutos
a reflujo. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente,
el precipitado formado se filtra con succión, se lava con hielo/agua
y se seca. El filtrado se concentra por evaporación, se recoge en
agua y se mezcla con amoníaco concentrado. El precipitado formado se
filtra con succión, se lava con hielo/agua, se seca y se reúne con
el primer precipitado.
Rendimiento: 7,6 g (97% del
teórico),
valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice;
éter de petróleo/acetato de etilo =
1:1)
Preparada análogamente al Ejemplo 102b, a partir
de
4-amino-2-hidroxiacetofenona
y anhídrido de ácido ftálico.
Rendimiento: 75% del
teórico,
valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice;
éter de petróleo/acetato de etilo =
1:1)
18,9 g (67 mmol) de
4-ftalimido-2-hidroxi-acetofenona,
16,5 g (99 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético y 40,0 g
(0,3 mol) de carbonato de potasio se recogen en 100 ml de acetona y
se calientan a reflujo durante 6 horas. Después del enfriamiento
hasta la temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra con
succión y se seca. El filtrado se concentra por evaporación, se
recoge en agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y se secan. Los
productos brutos reunidos se disuelven en 50 ml de etanol, se
mezclan con 50 ml de lejía de sosa 3N y se agitan durante 30 minutos
a la temperatura ambiente. Después de la adición de 100 ml de agua,
y de la acidificación con ácido clorhídrico 6N, el precipitado
formado se filtra con succión, se lava con agua fría y se seca.
Rendimiento: 19,4 g (81% del
teórico),
valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
7:3)
Una mezcla de 36,0 g (0,1 mol) de
4-[(2-carboxi)-benzoilamino]-2-carboximetiloxi-acetofenona,
30 g (0,37 mol) de acetato de sodio, 770 ml de acetanhídrido y 153
ml de ácido acético glacial se calientan a reflujo durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se concentra por evaporación, el
residuo se mezcla triturando con agua, se filtra con succión, se
lava con agua y se seca.
Rendimiento: 21,6 g (77% del
teórico),
valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice;
cloruro de metileno + 2,5% de
etanol)
5,68 g (20 mmol) de
3-metil-6-ftalimido-benzofurano
se disuelven en 150 ml de cloruro de metileno, se mezclan con 5,0 g
de paraformaldehído y 20 g de cloruro de tionilo y se agitan durante
60 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentra por evaporación, se disuelve 2 veces en cloruro de
metileno y se concentra de nuevo por evaporación hasta sequedad. El
producto bruto se disuelve en 150 ml de tolueno, se mezcla con 5,1 g
(43 mmol) de 4-aminobenzonitrilo y 20 g de óxido de
aluminio y se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla de
reacción se concentra por evaporación, el residuo se recoge en
cloruro de metileno y se cromatografía en gel de sílice (cloruro de
metileno). Las fracciones deseadas se reúnen, se concentran por
evaporación y se mezclan triturando con éter de petróleo/cloruro de
metileno.
Rendimiento: 6,0 g (68% del
teórico),
valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice;
cloruro de
metileno)
Preparado análogamente al Ejemplo 102f, a partir
de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-ftalimido-benzofurano
y metilamina.
Rendimiento: 65% del
teórico,
valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice;
cloruro de
metileno)
Preparado análogamente al Ejemplo 1c, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-amino-benzofurano
y cloruro de
quinolin-8-sulfonilo.
Rendimiento: 97% del
teórico,
valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
95:5)
Preparado análogamente al Ejemplo 1d, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzofurano
y éster etílico de ácido bromoacético.
Rendimiento: 99% del
teórico,
valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
95:5)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y ácido clorhídrico/carbonato de amonio.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y ácido clorhídrico/carbonato de amonio.
Rendimiento: 32% del
teórico,
valor R_{f}: 0,21 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
C_{30}H_{29}N_{5}O_{5}S
(571,67)
| Espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 572 |
| (M+2H)^{++} | = \; 286,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 297,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y lejía de sosa.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y lejía de sosa.
Rendimiento: 94% del
teórico,
C_{28}H_{25}N_{5}O_{5}S
(543,61)
valor R_{f}: 0,12 (gel de sílice;
diclorometano/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 544 |
| (M+2H)^{++} | = \; 272,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 283,6 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 294,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzofurano
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 17% del
teórico,
C_{26}H_{23}N_{5}O_{3}S
(485,58)
valor R_{f}: 0,17 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 486 |
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[(4-cianofenil)-oximetil]-4-metil-7-[N-(etoxicarbonilmetil]-benzoilamino]-quinolina
y ácido clorhídro etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 64% del
teórico,
C_{29}H_{28}N_{4}O_{4}S
(496,6)
| Espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 497 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 260 |
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-4-metil-7-[N-(etoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-quinolina y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-quinolina y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 63% del
teórico,
C_{31}H_{30}N_{6}O_{4}S
(582,69)
valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice;
diclorometano/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 583 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 303 |
Preparada análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-4-metil-7-[N-(etoxicarbonil-
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-quinolina y lejía de sosa.
metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-quinolina y lejía de sosa.
Rendimiento: 49% del
teórico,
C_{29}H_{26}N_{6}O_{4}S
(554,64)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 555 |
| (M+Na)^{+} | = \; 577 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 300 | |
| (2M+3Na)^{3+} | = \; 392,6 |
Preparada análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-4-metil-7-[N-(etoxicarbonilmetil)-benzoilamino]-quinolina
y lejía de sosa.
Rendimiento: 26% del
teórico,
C_{27}H_{24}N_{4}O_{4}
(468,49)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 469 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 84% del
teórico,
C_{31}H_{30}N_{4}O_{5}
(570,68)
valor R_{f}: 0,24 (gel de sílice;
diclorometano/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 571 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 297 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonil-
metil)-bencenosulfonilamino]-benzofurano y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-bencenosulfonilamino]-benzofurano y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 36% del
teórico,
C_{27}H_{28}N_{4}O_{5}S
(520,62)
valor R_{f}: 0,22 (gel de sílice;
diclorometano/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 521 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano
y lejía de sosa.
Rendimiento: 87% del
teórico,
C_{29}H_{26}N_{4}O_{5}S
(542,63)
valor R_{f}: 0,13 (gel de sílice;
diclorometano/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 543 |
| (M+Na)^{+} | = \; 565 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(etoxicarbonil-
metil)-bencenosulfonilamino]-benzofurano y lejía de sosa.
metil)-bencenosulfonilamino]-benzofurano y lejía de sosa.
Rendimiento: 79% del
teórico,
C_{25}H_{24}N_{4}O_{5}S
(492,57)
valor R_{f}: 0,12 (gel de sílice;
diclorometano/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 493 |
| (M+Na)^{+} | = \; 515 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 269 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(N'-(etoxicar-
bonilmetil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
bonilmetil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 81% del
teórico,
C_{32}H_{32}N_{6}O_{6}S
(628,72)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 629 |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 326 |
0,53 g (1,0 mmol) de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-carboximetil-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano
se disuelven en 20 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0,2 g (1,2
mmol) de carbonildiimidazol y 0,1 g (1,0 mmol) de
5-amino-tetrazol y se calientan a
reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra por
evaporación, el residuo se disuelve en etanol y se cromatografía en
gel de sílice (cloruro de metileno + 2,5% de etanol). Las fracciones
deseadas se reúnen y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 0,11 g (19% del
teórico),
C_{29}H_{23}N_{9}O_{4}S
(593,64)
valor R_{f}: 0,18 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
9:1)
| Espectro de masas: | (M-H)^{-} | = \; 592 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(N'-(1H-tetrazol-5-il)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio.
Rendimiento: 97% del
teórico,
C_{29}H_{26}N_{10}O_{4}S
(610,67)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 611 |
| (M+Na)^{+} | = \; 633 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 317 |
1,50 g (7,85 mmol) de
(2-cianoetil)-amida de ácido
bromoacético se disuelven en 50 ml de cloruro de metileno y se
mezclan con 508 mg (7,85 mmol) de aciduro de sodio. A 0ºC se añade
gota a gota una solución de 2,20 g (7,85 mmol) de anhídrido de ácido
trifluoroacético en 5 ml de cloruro de metileno. Después de 22 horas
a la temperatura ambiente, se añade solución de hidrogenocarbonato
de sodio saturada y se extrae 3 veces con cloruro de metileno. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran por evaporación. El producto bruto se cromatografía en
gel de sílice, eluyendo al comienzo con cloruro de metileno y luego
con cloruro de metileno/etanol (50:1). Las fracciones deseadas se
reúnen y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 505 mg (30% del
teórico),
C_{5}H_{6}BrN_{3}
(216,06)
| Espectro de masas (EKA): | M^{+} | = \; 215/217 (Br) |
Preparado análogamente al Ejemplo 1d, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzofurano
y
5-bromometil-1-(2-cianoetil)-tetrazol.
Rendimiento: 98% del
teórico,
valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice;
cloruro de metileno/etanol =
95:5)
0,5 g (0,83 mmol) de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-[1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-il-metil]-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano
se disuelven en 50 ml de cloruro de metileno, se mezclan con 0,28 g
(2,5 mmol) de terc-butilato de potasio y se agitan
durante 90 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se concentra por evaporación, el residuo se disuelve en agua y se
acidifica con ácido acético glacial. El precipitado formado se
separa por filtración, se lava con agua y se seca. El producto bruto
se cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno +
1-2% de etanol). Las fracciones deseadas se reúnen y
se concentran por evaporación.
Rendimiento: 110 mg (24% del
teórico),
valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice;
diclorometano/etanol =
9:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(1-tetrazol-5-il-metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano
y ácido clorhídrico/carbonato de amonio.
Rendimiento: 97% del
teórico,
C_{28}H_{25}N_{9}O_{3}S
(567,66)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 568 |
| (M+Na)^{+} | = \; 590 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 295,6 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 306,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-3-metil-6-[N-(N'-(etoxicarbonil-
metil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
metil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 61% del
teórico,
C_{33}H_{33}N_{5}O_{6}S
(627,73)
valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice;
diclorometano/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 628 |
| (M+2H)^{++} | = \; 314,7 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 325,7 |
Preparado análogamente al Ejemplo 3, a partir de
2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-3-metil-6-[N-(N'-(etoxi-
carbonilmetil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y lejía de sosa.
carbonilmetil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-benzofurano y lejía de sosa.
Rendimiento: 69% del
teórico,
C_{30}H_{28}N_{6}O_{6}S
(600,67)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 601 |
| (M+Na)^{+} | = \; 623 | |
| (M+2H)^{++} | = \; 301 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 312 | |
| (M+2Na)^{++} | = \; 323 |
Preparada análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
2-[2-(4-cianofenil)-etil]-4-metil-7-[N-(1H-tetrazol-5-il-metil)-quinolin-8-sulfonilamino]-quinolina
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 31% del
teórico,
C_{30}H_{27}N_{9}O_{2}S
(577,67)
valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice;
diclorometano/etanol = 4:1 + ácido acético
glacial)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 578 |
| (M+Na)^{+} | = \; 600 | |
| (M-H)^{-} | = \; 576 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicar-
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 61% del
teórico,
C_{36}H_{41}N_{7}O_{6}S
(699,84)
valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 700 |
| (M+Na)^{+} | = \; 722 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 361,8 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicar-
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 65% del
teórico,
C_{38}H_{45}N_{7}O_{6}S
(727,89)
valor R_{f}: 0,58 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 728 |
| (M+Na)^{+} | = \; 750 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 375,8 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicar-
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster n-butílico de ácido clorofórmico.
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y éster n-butílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 64% del
teórico,
C_{34}H_{37}N_{7}O_{6}S
(671,78)
valor R_{f}: 0,57 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
9:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 672 |
| (M+Na)^{+} | = \; 694 | |
| (M+H+Na)^{++} | = \; 347,8 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-aminometil]-5-(N-metil-bencenosulfonilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 57% del
teórico,
C_{24}H_{26}N_{6}O_{3}S
(478,6)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 479 |
| (M+Na)^{+} | = \; 501 |
Preparado análogamente al Ejemplo 1e, a partir de
1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-5-(N-metil-fenil-acetilamino)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 54% del
teórico,
C_{25}H_{26}N_{6}O
(426,53)
valor R_{f}: 0,27 (gel de sílice;
diclorometano/metanol =
5:1)
| Espectro de masas (EKA): | (M+H)^{+} | = \; 427 |
| (M+2H)^{++} | = \; 214 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(etoxicar-
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y cloruro de benzoílo.
bonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 54% del
teórico,
C_{36}H_{33}N_{7}O_{5}S
(675,77)
| Espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 676 |
| (M+Na)^{+} | = \; 698 |
Preparado análogamente al Ejemplo 31, a partir de
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(n-propiloxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 52% del
teórico,
C_{37}H_{35}N_{7}O_{5}S
(689,77)
| Espectro de masas: | (M+H)^{+} | = \; 690 |
| (M+Na)^{+} | = \; 712 |
Composición:
| Principio activo | 75,0 mg |
| Manitol | 50,0 mg |
| Agua para fines de inyección | hasta \; 10,0 ml |
Preparación:
El principio activo y el manitol se disuelven en
agua. Después de rellenar, se liofiliza. La disolución para dar la
solución lista para el uso se efectúa con agua para fines de
inyección.
Composición:
| Principio activo | 35,0 mg |
| Manitol | 100,0 mg |
| Agua para fines de inyección | hasta \; \; \; 2,0 ml |
Preparación:
El principio activo y el manitol se disuelven en
agua. Después de rellenar, se liofiliza.
La disolución para dar la solución lista para el
uso se efectúa con agua para fines de inyección.
Composición:
| (1) Principio activo | 50,0 mg |
| (2) Lactosa | 98,0 mg |
| (3) Almidón de maíz | 50,0 mg |
| (4) Polivinilpirrolidona | 15,0 mg |
| (5) Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| \overline{215,0 mg} |
Preparación:
(1), (2) y (3) se mezclan y se
granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se
añade por mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan
comprimidos, biplanos, faceteados por ambas caras y entalladura de
división por una
cara.
Diámetro de los comprimidos: 9
mm.
Composición:
| (1) Principio activo | 350,0 mg |
| (2) Lactosa | 136,0 mg |
| (3) Almidón de maíz | 80,0 mg |
| (4) Polivinilpirrolidona | 30,0 mg |
| (5) Estearato de magnesio | 4,0 mg |
| \overline{600,0 mg} |
Preparación:
(1), (2) y (3) se mezclan y se
granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se
añade por mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan
comprimidos, biplanos, faceteados por ambas caras y entalladura de
división por una
cara.
Diámetro de los comprimidos: 12
mm.
Composición:
| (1) Principio activo | 50,0 mg |
| (2) Almidón de maíz secado | 58,0 mg |
| (3) Lactosa pulverizada | 50,0 mg |
| (4) Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| \overline{160,0 mg} |
Preparación:
(1) se mezcla triturando con (3).
Esta mezcla triturada se añade, bajo intensa mezcladura, a la mezcla
a base de (2) y
(4).
Esta mezcla de polvo se introduce en una máquina
envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del
tamaño 3.
Composición:
| (1) Principio activo | 350,0 mg |
| (2) Almidón de maíz secado | 46,0 mg |
| (3) Lactosa pulverizada | 30,0 mg |
| (4) Estearato de magnesio | 4,0 mg |
| \overline{430,0 mg} |
Preparación:
(1) se mezcla triturando con (3).
Esta mezcla triturada se añade, bajo intensa mezcladura, a la mezcla
a base de (2) y
(4).
Esta mezcla de polvo se introduce en una máquina
envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del
tamaño 0.
| 1 supositorio contiene: | |
| Principio activo | 100,0 mg |
| Polietilenglicol (P.M. 1500) | 600,0 mg |
| Polietilenglicol (P.M. 6000) | 460,0 mg |
| Monoestearato de polietilensorbitan | 840,0 mg |
| \overline{2000,0 mg} |
Preparación:
El polietilenglicol se funde junto con
monoestearato de polietilensorbitan. A 40ºC, la sustancia activa
molida se dispersa homogéneamente en la masa fundida. Se enfría
hasta 38ºC y se vierte en moldes para supositorios débilmente
enfriados con anterioridad.
Claims (12)
1. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general
(I)R_{a}-Het-B-Ar-E,
en la
que
B significa un grupo etileno,
eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}, pudiendo estar reemplazado un grupo
metileno del grupo etileno, que está enlazado con el radical Het o
Ar, por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo,
sulfonilo, carbonilo o
-NR_{1},
- representando R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o
o B significa también un grupo
alquileno C_{3-5} de cadena lineal, en el que un
grupo metileno, que no está enlazado con el radical Het ni con el
radical Ar, está reemplazado por un grupo -NR_{1}, en
el que R_{1} está definido como se ha mencionado
precedentemente,
E significa un grupo ciano o
R_{b}NH-C(=NH), en el
que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1-3} o un radical separable in vivo,
Ar significa un grupo fenileno o
naftileno, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o
bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3},
significa un grupo tienileno,
tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o
piridazinileno, eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos
con un grupo alquilo
C_{1-3},
Het significa un heterociclo
bicíclico de la
fórmula
en la
que
- X representa un átomo de nitrógeno o un grupo metino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, e
- Y representa un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-5} o cicloalquilo C_{3-7}, un átomo de oxígeno o azufre o
- X representa un átomo de nitrógeno e
- Y representa un grupo imino sustituido con un grupo alquilo C_{1-5} o cicloalquilo C_{3-7}, estando sustituido el sustituyente alquilo y cicloalquilo en cada caso con un grupo carboxi o con un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, pudiendo estar reemplazado en uno de los heterociclos precedentemente mencionados adicionalmente un grupo metino no angular por un átomo de nitrógeno,
o Het significa un grupo de las
fórmulas
estando R_{1} definido como se ha
mencionado
precedentemente,
y R_{a} significa un grupo
fenil-alcoxi
C_{1-3},
un grupo
amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-amino que está sustituido
en el átomo de nitrógeno adicionalmente con un grupo
fenil-alquilo
C_{1-3},
un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N, en los
que
- R_{3} representa un grupo alquilo C_{1-5}, fenil-alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo o tetrahidroisoquinolilo y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-5} o fenil-alquilo C_{1-3}, que en cada caso está sustituido en la parte de alquilo con un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, con un grupo carboxi o tetrazolilo, con un grupo aminocarbonilo o alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, que en cada caso están sustituidos en el átomo de nitrógeno adicionalmente con un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi-alquilo C_{1-3}, o con un grupo carboxi, representa un grupo alquilo C_{2-5} sustituido en posición terminal con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o un grupo cicloalquilo C_{3-7},
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
2. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
B significa un grupo etileno,
eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, pudiendo estar
reemplazado un grupo metileno del grupo etileno, que está enlazado
con el radical Het o Ar, por un átomo de oxígeno o azufre, por un
grupo carbonilo o -NR_{1},
representando
- R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
o B significa también un grupo
n-propileno, en el que el grupo metileno central
está reemplazado por un grupo -NR_{1}, en el que
R_{1} está definido como se ha mencionado
precedentemente,
E significa un grupo ciano o
R_{b}NH-C(=NH), en el
que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi C_{1-8}-carbonilo, un grupo cicloalquiloxi C_{5-7}-carbonilo, benzoílo, nicotinoílo o isonicotinoílo,
Ar significa un grupo fenileno,
eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con
un grupo trifluorometilo, metilo o metoxi, o un grupo tienileno,
eventualmente sustituido con un grupo
metilo,
Het significa un heterociclo
bicíclico de la
fórmula
en la
que,
- X representa un átomo de nitrógeno o un grupo metino, eventualmente sustituido con un grupo metilo, e
- Y representa un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-7}, un átomo de oxígeno o azufre, o
- X representa un átomo de nitrógeno e
- Y representa un grupo imino sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, estando sustituida la parte de alquilo adicionalmente con un grupo carboxi o alquiloxi C_{1-3}-carbonilo,
o Het significa un grupo de las
fórmulas
estando R_{1} definido como se ha
mencionado precedentemente,
y
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
y R_{a} significa un grupo
benciloxi,
un grupo
amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-amino que está sustituido
en el átomo de nitrógeno adicionalmente con un grupo
bencilo,
un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N, en los
que
- R_{3} representa un grupo alquilo C_{1-4}, bencilo, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo o tetrahidroisoquinolilo y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, que está sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo o alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, estando sustituidos los grupos aminocarbonilo y alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, en cada caso en el átomo de nitrógeno, adicionalmente con un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, o un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
sus isómeros y sus
sales.
3. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
B significa un grupo etileno
eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, pudiendo estar
reemplazado un grupo metileno del grupo etileno, que está enlazado
con el radical Het o Ar, por un átomo de oxígeno o azufre, por un
grupo carbonilo o -NR_{1},
representando
- R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
o B significa también un grupo
n-propileno, en el que el grupo metileno central
está reemplazado por un grupo -NR_{1}, en el que
R_{1} está definido como se ha mencionado
precedentemente,
E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el
que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi C_{1-8}-carbonilo, un grupo cicloalquiloxi C_{5-7}-carbonilo o benzoílo,
Ar significa un grupo fenileno,
eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con
un grupo trifluorometilo, metilo o metoxi, o un grupo tienileno,
eventualmente sustituido con un grupo metilo en el esqueleto de
carbonos,
Het significa un heterociclo
bicíclico de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que,
- X representa un átomo de nitrógeno o un grupo metino, eventualmente sustituido con un grupo metilo, e
- Y representa un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-7}, un átomo de oxígeno o azufre, o
- X representa un átomo de nitrógeno e
- Y representa un grupo imino sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, estando sustituida la parte de alquilo adicionalmente con un grupo carboxi o alquiloxi C_{1-3}-carbonilo,
y R_{a} significa un grupo benciloxi,
un grupo amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-amino que está sustituido
en el átomo de nitrógeno adicionalmente con un grupo bencilo,
un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N, en los
que
- R_{3} representa un grupo alquilo C_{1-4}, bencilo, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo o tetrahidroisoquinolilo y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, que está sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo o alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, estando sustituidos los grupos aminocarbonilo y alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, en cada caso en el átomo de nitrógeno, adicionalmente con un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, o un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
sus isómeros y sus sales.
4. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general I según la reivindicación 3, en los que
R_{a} en posición 5 significa un
grupo R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N, en los
que R_{3} y R_{4} están definidos como se ha mencionado
precedentemente,
sus isómeros y sus
sales.
5. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general Ia
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X significa un grupo metino o un
átomo de
nitrógeno,
B significa un grupo etileno,
estando reemplazado el grupo metileno enlazado con Ar por un átomo
de oxígeno o un grupo
imino,
Ar significa un grupo
1,4-fenileno,
E significa un grupo
amidino,
R_{1} significa un grupo metilo
y
R_{a} significa un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N,
representando
- R_{4} un grupo metilo sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, carboximetilaminocarbonilo o alcoxi C_{1-3}-carbonilmetilaminocarbonilo, y
- R_{3} representa un grupo isoquinolin-8-ilo,
sus isómeros y sus
sales.
6. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general Ia según la reivindicación 5, en los que R_{a}
representa un grupo
R_{3}-CO-R_{4}N,
sus isómeros y sus
sales.
7. Los siguientes heterociclos bicíclicos
disustituidos de la fórmula general Ia según la reivindicación
5:
(a)
1-metil-2-[(4-amidinofenil)-oximetil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol,
(b)
1-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-5-[N-(N'-(hidroxicarbonilmetil)-aminocarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol,
(c)
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-bencimidazol
y
(d)
1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(hidroxicarbonilmetil)-quinolin-8-sulfonilamino]-indol,
así como sus
sales.
8. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 7.
9. Medicamento que contiene un compuesto según al
menos una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que E representa un
grupo R_{b}NH-C(=NH), o una sal según la
reivindicación 8 junto a eventualmente una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
10. Empleo de un compuesto según al menos una de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que E representa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), o una sal según la reivindicación
8 para la preparación de un medicamento con un efecto prolongador
del tiempo de trombina, un efecto inhibidor de trombina y un efecto
inhibidor sobre serina-proteasas relacionadas.
11. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque,
por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que E representa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), o una sal según la reivindicación
8 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes.
12. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado
porque
a. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el que R_{b} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo
C_{1-3}, se hace reaccionar un compuesto,
eventualmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula
general
(II)R_{a}-Het-B-Ar-C(=NH)-Z_{1},
en la
que
B, Ar, Het y R_{a} están
definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 7
y
Z_{1} representa un grupo alcoxi,
aralcoxi, alquiltio o aralquiltio, con una amina de la fórmula
general
(III)H_{2}N-R_{b}',
en la
que
R_{b}' representa un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo C_{1-3},
o
b. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a} y E
están definidos como en las reivindicaciones 1 a 7, con la condición
de que el grupo R_{a} contenga un grupo carboxi y E esté definido
como en las reivindicaciones 1 a 7, o el grupo R_{a} esté definido
como en las reivindicaciones 1 a 7 y E represente un grupo
NH_{2}-C(=NH), o el grupo R_{a} contenga un
grupo carboxi y E represente un grupo
NH_{2}-C(=NH), se transforma un compuesto de la
fórmula
general
(IV)R_{a}'-Het-B-Ar-E',
en la
que
A, B, Ar y Het están definidos como
en las reivindicaciones 1 a 7
y
el grupo R_{a}' y E' poseen los
significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 7 para el grupo
R_{a} y E, con la condición de que el grupo R_{a}' contenga un
grupo transformable en un grupo carboxilo mediante hidrólisis,
tratamiento con un ácido o base, termolisis o hidrogenolisis, y E
esté definido como en las reivindicaciones 1 a 7, o E' represente un
grupo transformable en un grupo NH_{2}-C(=NH)
mediante hidrólisis, tratamiento con un ácido o base, termolisis o
hidrogenolisis y el grupo R_{a}' presente los significados
mencionados en las reivindicaciones 1 a 7 para el grupo R_{a}, o
el grupo R_{a}' contenga un grupo transformable en un grupo
carboxilo mediante hidrólisis, tratamiento con un ácido o base,
termolisis o hidrogenolisis, y E' represente un grupo transformable
en un grupo NH_{2}-C(=NH) mediante hidrólisis,
tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis,
mediante hidrólisis, tratamiento con un ácido o base, termolisis o
hidrogenolisis en un compuesto de la fórmula general I, en la que el
grupo R_{a} y E están definidos como se ha mencionado en las
reivindicaciones 1 a 7, con la condición de que el grupo R_{a}
contenga un grupo carboxi y E esté definido como en las
reivindicaciones 1 a 7, o el grupo R_{a} presente los significados
mencionados en las reivindicaciones 1 a 7 y E represente un grupo
NH_{2}-C(=NH), o el grupo R_{a} contenga un
grupo carboxi y E represente un grupo
NH_{2}-C(=NH),
o
c. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a}
contiene uno de los grupos éster mencionados en las reivindicaciones
1 a 7 en la definición del grupo R_{a}, se hace reaccionar un
compuesto de la fórmula
general
(V)R_{a}''-Het-B-Ar-E,
en la
que
B, E, Ar y Het están definidos como
en las reivindicaciones 1 a 7
y
el grupo R_{a}'' presenta los
significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 7 para el grupo
R_{a}, con la condición de que el grupo R_{a}'' contenga un
grupo carboxilo o un grupo transformable en un correspondiente grupo
éster mediante un alcohol, con un alcohol de la fórmula
general
(VI)HO-R_{8},
en la
que
R_{8} representa la parte de
alquilo de uno de los radicales separables in vivo
mencionados en las reivindicaciones 1 a 7, con excepción del grupo
R_{5}-CO-O-(R_{5}CR_{7}) para
un grupo carboxilo, o con sus
formamidoacetales
o con un compuesto de la fórmula
general
(VII)Z_{2}-R_{9},
en la
que
R_{9} representa la parte de
alquilo de uno de los radicales separables in vivo
mencionados en las reivindicaciones 1 a 7, con excepción del grupo
R_{5}-CO-O-(R_{5}CR_{7}) para
un grupo carboxilo
y
Z_{2} representa un grupo lábil,
o
d. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{b} representa un
radical separable in vivo, se hace reaccionar un compuesto de
la fórmula
general
(VII)R_{a}-Het-B-Ar-C(=NH)-NH_{2},
en la
que
R_{a}, Het, B y Ar están
definidos como en las reivindicaciones 1 a 7, con un compuesto de la
fórmula
general
(IX)Z_{3}-R_{10},
en la
que
R_{10} significa un radical
separable in vivo
y
Z_{3} significa un grupo lábil
nucleófugo,
o
e. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{a} representa un
grupo amino y E representa un grupo ciano, se reduce un compuesto
nitro de la fórmula
general
(X)NO_{2}-Het-B-Ar-CN,
en la
que
B, Ar y Het están definidos como se
ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 7,
o
f. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{a} representa un
grupo amino y E representa un grupo ciano, se separa un radical
protector para un grupo amino de un compuesto de la fórmula
general
(XI)R_{a}'''-Het-B-Ar-CN,
en la
que
B, Ar y Het están definidos como se
ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 7
y
R_{a}''' significa un grupo amino
protegido por un radical protector,
o
g. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{a} representa un
grupo R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N y E
representa un grupo ciano, se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
general
(XII)R_{4}NH-Het-B-Ar-CN,
en la
que
R_{4}, Het, B y Ar están
definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 7, con
un compuesto de la fórmula
general
(XIII)R_{3}-X-Z_{4},
en la
que
R_{3} está definido como se ha
mencionado en las reivindicaciones 1 a
7,
X significa un grupo carbonilo o
sulfonilo
y
Z_{4} significa un grupo lábil
nucleófugo o, también, en el caso de que X represente un grupo
carbonilo, significa, junto con un átomo de hidrógeno del átomo de
nitrógeno contiguo, otro enlace carbono-nitrógeno,
o
h. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{a} representa un
grupo R_{3}-CO-R_{4}N o
R_{3}-SO_{2}-R_{4}N y E
representa un grupo ciano, estando R_{4} definido como se ha
mencionado en las reivindicaciones 1 a 7, con excepción del átomo de
hidrógeno, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
(XIV)R_{3}-X-NH-Het-B-Ar-CN,
en la
que
R_{3}, Het, B, Ar y X están
definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 7, con
un compuesto de la fórmula
general
(XV)R_{4}'-Z_{5},
en la
que
R_{4}' posee, con excepción del
átomo de hidrógeno, los significados mencionados en las
reivindicaciones 1 a 7 para R_{4}
y
Z_{5} significa un grupo lábil
nucleófugo,
o
i. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un
grupo alquilo C_{1-5} o
fenil-alquilo C_{1-3}, que está
sustituido en cada caso en la parte de alquilo con un grupo
transformable in vivo en un grupo carboxi, con un grupo
tetrazolilo, con un grupo aminocarbonilo o alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, que en
cada caso están sustituidos en el átomo de nitrógeno,
adicionalmente, con un grupo transformable in vivo en un
grupo carboxi-alquilo C_{1-3}, y E
representa un grupo ciano, se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
general
(XVI)R_{3}-X-NR_{4}'-Het-B-Ar-CN,
en la
que
R_{3}, Het, B, Ar y X están
definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 7
y
R_{4}' significa un grupo alquilo
C_{1-5} o fenil-alquilo
C_{1-3} que, en cada caso, está sustituido en la
parte de alquilo con un grupo transformable in vivo en un
grupo carboxi, con un grupo tetrazolilo, con un grupo aminocarbonilo
o alquil C_{1-3}-aminocarbonilo
que, en cada caso, está sustituido en el átomo de nitrógeno,
adicionalmente, con un grupo transformable in vivo en un
grupo carboxi-alquilo C_{1-3}, o
sus derivados reactivos con un compuesto de la fórmula
general
(XVII)R_{11}-H
,
en la
que
R_{4}' posee los significados
mencionados en las reivindicaciones 1 a 7 para R_{4}, con
excepción del átomo de hidrógeno,
y
R_{11} representa un sustituyente
mencionado en las reivindicaciones 1 a 7 en la definición del
radical R_{4}, del grupo alquilo C_{1-5} o
fenil-alquilo C_{1-3}, que está
unido con el radical R_{11} a través de un grupo carbonilo,
o
j. para la preparación de un
compuesto de bencimidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo de la
fórmula general I, en la que B representa un grupo etileno, se hace
reaccionar un compuesto, eventualmente formado en la mezcla de
reacción, de la fórmula
general
en la
que
R_{a} e Y están definidos como se
ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 7, con un compuesto de la
fórmula
general
(XIX)HO-CO-B'-Ar-E
,
en la
que
Ar y E están definidos como se ha
mencionado en las reivindicaciones 1 a 7
y
B' significa un grupo etileno,
eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo
C_{1-3},
o
k. para la preparación de un
compuesto de la fórmula general I, que contiene uno de los radicales
tetrahidro-quinolina o -isoquinolina
mencionados en las reivindicaciones 1 a 7, se hidrogena un compuesto
de la fórmula general I que contiene uno de los radicales quinolina
o isoquinolina mencionados en las reivindicaciones 1 a 7
y
en caso necesario, a continuación,
se separa una protección para grupos reactivos eventualmente
presentes, utilizada en las reacciones precedentemente descritas,
y/o
en caso deseado, a continuación un
compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus
estereoisómeros,
y/o
un compuesto de la fórmula general
I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular en sus
sales fisiológicamente
compatibles.
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