CN105566297A - 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法 - Google Patents

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李郑武
齐岩
刘磊
张珊珊
刘佳吉
赵乐
曹翊婕
户巧芬
丁辉
于海涛
魏涛
曲学伟
高晶
赵华南
关录凡
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明公开了一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，属于医药技术领域。本发明方法包括以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯与N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为原料合成中间体S3；中间体S3经环合反应生成中间体S4；中间体S4先在氯化氢乙醇溶液的作用下酸解，然后在氨水的作用下氨化生成中间体S5；中间体S5与氯甲酸正己酯在碱性条件下反应生成中间体S6；中间体S6溶解后，与甲磺酸反应得到达比加群酯甲磺酸盐。该制备方法简单可控，条件温和，收率高，产物纯度高、性质稳定，适合工业化生产。

Description

一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
达比加群酯为达比加群的前体药物，是由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月在欧洲获批，这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
达比加群酯在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成，达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
专利EP0966454报道的达比加群酯的合成路线如下：以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸为起始原料，经过缩合、酸解氨化、取代反应得到达比加群酯。此路线可操作性强，所用起始物料易得，但收率较低，并且各中间体难以进行精制提纯，影响了最终产品的质量。
专利WO2007071742报道了另一条合成路线：以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和2-[4-(1,2,4-噁唑烷基-5-氧-3-基)苯基氨基]乙酸为起始原料，经过缩合、氢化还原、取代得到达比加群酯。此路线需要使用钯碳和氢气进行还原反应，成本较高，同时在安全性上存有隐患，且钯碳不易回收，不适合产业化。
专利US2011275824以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和氯乙酸酐为起始原料，经过取代、环合、缩合等几步反应得到达比加群酯。
此路线所用合成路线较短，收率也较理想，但使用了氯乙酸酐，腐蚀性和毒性较大，同时用到了碘化钾、四丁基碘化铵，成本较高，不适合工业生产使用。
发明内容
本发明针对现有达比加群酯合成工艺进行的不足，提供一种达比加群酯的制备方法。该工艺具有操作简便、产率较高、成本低、产物纯度高、稳定性好等优点，适于大规模的工业生产。
本发明的目的在于提供一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(S1)和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸(S2)为起始原料原料，在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3，反应如下：
(2)中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再对其进行精制后得到中间体S4，反应如下：
(3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成S5粗品，再经重结晶得到中间体S5，反应如下：
(4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到S6粗品，再对其进行精制后得到中间体S6；
(5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐。
优选地，所述的方法，包括如下步骤：
1)以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3；
2)将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再经精制得到中间体S4；
3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成中间体S5粗品，再经重结晶得到中间体S5；
4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40～45℃搅拌溶解，滴加38℃～40℃纯化水至其中，随后降温至0℃～5℃搅拌析晶，过滤后得到中间体S6；
5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐。
优选地，步骤1)所述3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂的摩尔比为S1：S2：缩合剂＝1:1.1:1.3。
优选地，所述的方法，包括如下步骤：
1)以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3；所述3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂的摩尔比为1:1.1:1.3；
2)将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再经精制得到中间体S4；
3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成中间体S5粗品，向中间体S5粗品中加入溶剂，加热至70～75℃，搅拌至全部溶解，随后逐渐降温至0℃～5℃搅拌析晶，过滤得到中间体S5；
4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40～45℃搅拌溶解，滴加38℃～40℃纯化水至其中，随后降温至0℃～5℃搅拌析晶，过滤后得到中间体S6；
5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐。
优选地，步骤1)所述缩合剂，选自二环己基碳二亚胺和N,N-羰基二咪唑中的一种。
优选地，步骤2)所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯中的一种，更优选为乙酸正丁酯。
优选地，步骤2)所述精制，采用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，更优选为体积比为5:1的乙醇和甲醇混合溶剂，精制时析晶温度为0℃～10℃。
优选地，步骤3)所述氯化氢乙醇溶液浓度为32％～37％；更优选为35％～37％。
优选地，步骤3)所述溶剂，为水、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种混合溶剂，更优选为体积比为2:1:1的水、乙腈、四氢呋喃混合溶剂。
优选地，步骤4)所述反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任意一种与等体积水的混合物；更优选为体积比为1:1的四氢呋喃、水混合溶剂；步骤4)所述析晶，时间为2h。
优选地，步骤5)所述中间体S6和甲磺酸的摩尔比为1:0.95-1:0.98，更优选为1:0.96。
优选地，步骤5)所述反应，温度为30℃～35℃。
更优选地，所述的方法，包括如下步骤：
1)以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为起始原料在二环己基碳二亚胺或N,N-羰基二咪唑的作用下反应，得到中间体S3；所述3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂摩尔比依次为1:1.1:1.3；
2)将中间体S3溶解于乙酸正丁酯中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，向S4粗品中加入体积比为5:1的乙醇和甲醇混合溶剂，加热搅拌后缓慢降温至0℃～10℃搅拌析晶，过滤、真空干燥得中间体S4；
3)向36％氯化氢乙醇溶液中加入中间体S4进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成S5粗品，向S5粗品中加入体积比为2:1:1的纯化水、乙腈、四氢呋喃的混合溶剂，加热至70～75℃，搅拌至全部溶解，随后降温至0～5℃搅拌，过滤，真空干燥得中间体S5；
4)将中间体S5溶解于等体积的四氢呋喃和纯化水的混合溶液中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40～45℃搅拌溶解，滴加38℃～40℃纯化水至其中，随后降温至0℃～5℃搅拌析晶，过滤后得到中间体S6；
5)将中间体S6溶解，然后在30～35℃下按照中间体S6和甲磺酸的摩尔比为1:0.96滴加甲磺酸，保持温度反应，得到达比加群酯甲磺酸盐。
最优选地，所述的方法，具体步骤如下：
1)将缩合剂溶解，加入N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸，搅拌后加入3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，反应后经减压浓缩和真空干燥，获得中间体S3；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺或N,N-羰基二咪唑；所述3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂摩尔比依次为1:1.1:1.3；
2)向中间体S3中加入乙酸正丁酯和冰醋酸，升温反应后减压蒸馏，降至室温加入二氯甲烷，然后再加入碳酸钠溶液，分出二氯甲烷层，水洗、减压浓缩至粘稠，再加入体积比为5:1的乙醇、甲醇混合溶剂，加热搅拌后缓慢降温至0℃～10℃搅拌析晶，过滤、真空干燥得中间体S4；
3)向36％氯化氢乙醇溶液中加入中间体S4，反应完成后降温，滴加氨水升温至15～20℃，搅拌反应3～4小时，过滤后向滤液中加入乙酸乙酯，缓慢降温搅拌，过滤得中间体S5粗品，向粗品中加入体积比为2:1:1的纯化水、乙腈、四氢呋喃的混合溶剂，加热至70～75℃，搅拌至全部溶解，随后降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，真空干燥得中间体S5；
4)将中间体S5加入至等体积的四氢呋喃和纯化水的混合溶液中，降温至0～5℃加入碳酸钾，搅拌后将氯甲酸正己酯滴加至反应液中，保持0℃～5℃反应1～2小时，过滤得中间体S6粗品，然后将粗品加入至四氢呋喃中，升温至40～45℃搅拌溶解滴加38℃～40℃纯化水至反应液中，随后缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤、真空干燥得中间体S6；
5)将中间体S6溶解，然后在30～35℃下按照中间体S6和甲磺酸的摩尔比为1:0.96滴加甲磺酸，保持温度反应2小时，过滤，真空干燥得达比加群酯甲磺酸盐。以上所述任一方法在制备达比加群酯甲磺酸盐中的应用。
本专利中中间体S3为3[3-[2-(4-氰基苯基)乙酰氨基]-4-(甲基氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰基]丙酸乙酯，结构式如式(1)：
中间体S4为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，结构式如式(2)：
中间体S5为3-[[[2-[[[4-(氨基亚氨甲基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐，结构式如式(3)：
中间体S6为达比加群酯，结构式如式(4)：
达比加群酯甲磺酸盐结构式结构式如式(5)：
本发明有益效果：
本发明通过技术优化，提供了一种操作简便、反应条件温和、选择性高、成本低、适合于工业化生产的达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，其优点主要体现在：1)本发明中的纯化方法，能够有效的控制产品中的单杂含量不大于0.1％，总杂不大于0.5％，得到的达比加群酯甲磺酸盐晶型专一，提高了产品的质量和安全性，能够满足制药需求；2)本发明的总摩尔收率可以达到45％以上，工艺中用到的有机溶剂均可以回收循环使用，大大降低了生产的成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
实施例1：
本实施例提供了一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，按照如下步骤进行制备：
1、制备中间体S3
取N,N'-羰基二咪唑0.38kg(2.3mol)加入至4.5L四氢呋喃中，室温下搅拌加入N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸0.36kg(2mol)，搅拌30分钟，再加入3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯0.62kg(1.8mol)，并保持室温反应10～12小时。加入0.05kg纯化水，搅拌10分钟，30～60℃下减压浓缩，真空干燥得中间体(S3)0.85kg，产率93.8％。
2、制备中间体S4
将步骤1获得的中间体(S3)0.80kg(1.6mol)加入2.5kg乙酸正丁酯和0.3kg冰醋酸，升温至85～90℃反应3～4小时。随后在60～80℃下减压蒸馏除去乙酸正丁酯和冰醋酸。蒸馏完毕后降至室温，加入30L二氯甲烷，搅拌溶解后加入5％碳酸钠水溶液10kg，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，并用5L水洗两次。20～50℃下减压浓缩至粘稠，加入2L体积比为5:1的乙醇、甲醇混合溶剂，加热至40～45℃，搅拌30分钟，然后缓慢降温至0～10℃搅拌2小时析晶，过滤，真空干燥得中间体(S4)0.70kg，产率90.8％。
3、制备中间体S5
将2kg浓度为36％的氯化氢乙醇溶液搅拌降温至10～15℃，加入0.67kg(1.4mol)中间体S4，搅拌至全部溶解。升温至20～25℃反应16～20小时。随后降温至0～10℃，滴加1.6kg氨水。滴加完毕升温至15～20℃，搅拌反应3～4小时。过滤除去无机盐，滤液中加入10L乙酸乙酯，缓慢降温至0～5℃，搅拌2～3h。过滤，得中间体S5粗品。将粗品加入至4L体积比为2:1:1的纯化水、乙腈、四氢呋喃的混合溶剂中，升温至70～75℃，搅拌使产品全部溶解，自然降至室温，随后降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，真空干燥得中间体(S5)0.61kg，产率81.9％。
4、制备中间体S6
将中间体(S5)0.27kg(0.5mol)加入至4L体积比为1:1的水和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，降温至0～5℃，加入0.21kg(1.5mol)碳酸钾，搅拌0.5小时。随后将氯甲酸正己酯0.10kg(0.6mol)滴加至反应液中，保持0～5℃反应1～2小时。过滤，得中间体S6粗品。将粗品加入1.5L四氢呋喃中，升温至40～45℃，搅拌溶解。将3L预热至38～40℃的纯化水，滴加至反应液中，搅拌，随后缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，真空干燥得中间体(S6)0.22kg，产率69.6％，最大单个杂质0.08％，纯度99.73％。
5、制备达比加群酯甲磺酸盐
将上述步骤4制得的中间体(S6)0.19kg(0.3mol)加入至2.5L丙酮中，室温下搅拌溶解。将甲磺酸27.8g(0.29mol)加入至0.3L丙酮中，搅拌溶解，在30～35℃下滴加至反应液中。滴加完毕后，保持温度反应2小时。过滤，真空干燥得达比加群酯甲磺酸盐0.20kg，产率91.3％，最大单个杂质0.08％，纯度99.79％。
实施例2
本实施例提供了一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，按照如下步骤进行制备：
1、制备中间体S3
取N,N'-羰基二咪唑0.38kg(2.3mol)加入至4.5L四氢呋喃中，室温下搅拌加入N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸0.36kg(2mol)，搅拌30分钟，再加入3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯0.62kg(1.8mol)，并保持室温反应10～12小时。加入0.05kg纯化水，搅拌10分钟，30～60℃下减压浓缩，真空干燥得中间体(S3)0.83kg，产率91.6％。
2、制备中间体S4
将步骤1获得的中间体(S3)0.80kg(1.6mol)加入2.5kg乙酸正丁酯和0.3kg冰醋酸，升温至85～90℃反应3～4小时。随后在60～80℃下减压蒸馏除去乙酸正丁酯和冰醋酸。蒸馏完毕后降至室温，加入30L二氯甲烷，搅拌溶解后加入5％碳酸钠水溶液10kg，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，并用5L水洗两次。20～50℃下减压浓缩至粘稠，加入2L体积比例为5:1的乙醇、甲醇混合溶剂，加热至40～45℃，搅拌30分钟，然后缓慢降温至0～10℃搅拌2小时析晶，过滤，真空干燥得中间体(S4)0.70kg，产率90.8％。
3、制备中间体S5
将2kg浓度为36％的氯化氢乙醇溶液搅拌降温至10～15℃，加入0.67kg(1.4mol)中间体S4，搅拌至全部溶解。升温至20～25℃反应16～20小时。随后降温至0～10℃，滴加1.6kg氨水。滴加完毕升温至15～20℃，搅拌反应3～4小时。过滤除去无机盐，滤液中加入10L乙酸乙酯，缓慢降温至0～5℃，搅拌2～3h。过滤，得中间体S5粗品。将粗品加入至4L体积比为1:1的纯化水、乙腈的混合溶剂中，升温至70～75℃，搅拌使产品全部溶解，自然降至室温，随后降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，真空干燥得中间体(S5)0.59kg，产率79.3％。
4、制备中间体S6
将中间体(S5)0.27kg(0.5mol)加入至4L体积比为1:1的水和四氢呋喃的混合溶剂中中，搅拌溶解，降温至0～5℃，加入0.21kg(1.5mol)碳酸钾，搅拌0.5小时。随后将氯甲酸正己酯0.10kg(0.6mol)滴加至反应液中，保持0～5℃反应1～2小时。过滤，得中间体S6粗品。将粗品加入1.5L四氢呋喃中，升温至40～45℃，搅拌溶解。将4.5L预热至38～40℃的纯化水，滴加至反应液中，搅拌，随后缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，真空干燥得中间体(S6)0.23kg，产率72.7％，最大单个杂质0.10％，纯度99.70％。
5、制备达比加群酯甲磺酸盐
将上述步骤4制得的中间体(S6)0.19kg(0.3mol)加入至2.5L丙酮中，室温下搅拌溶解。将甲磺酸27.8g(0.29mol)加入至0.3L丙酮中，搅拌溶解，在30～35℃下滴加至反应液中。滴加完毕后，保持温度反应2小时。过滤，真空干燥得达比加群酯甲磺酸盐0.20kg，产率91.3％，最大单个杂质0.10％，纯度99.74％。
实施例3
本实施例提供了一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，按照如下步骤进行制备：
1、制备中间体S3
取二环己基碳二亚胺0.47kg(2.3mol)加入至4.5L四氢呋喃中，室温下搅拌加入N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸0.36kg(2mol)，搅拌30分钟，再加入3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯0.62kg(1.8mol)，并保持室温反应10～12小时。加入0.05kg纯化水，搅拌10分钟，30～60℃下减压浓缩，真空干燥得中间体(S3)0.81kg，产率89.4％。
2、制备中间体S4
将步骤1获得的中间体(S3)0.75kg(1.5mol)加入2.5kg乙酸乙酯和0.3kg冰醋酸，升温至回流反应5～6小时。随后在减压蒸馏除去乙酸乙酯和冰醋酸。蒸馏完毕后降至室温，加入30L二氯甲烷，搅拌溶解后加入5％碳酸钠水溶液10kg，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，并用5L水洗两次。20～50℃下减压浓缩至粘稠，加入2L乙醇，加热至40～45℃，搅拌30分钟，然后缓慢降温至0～10℃搅拌2小时析晶，过滤，真空干燥得中间体(S4)0.63kg，产率87.1％。
3、制备中间体S5
将2kg浓度为32％的氯化氢乙醇溶液搅拌降温至10～15℃，加入0.59kg(1.2mol)中间体S4，搅拌至全部溶解。升温至20～25℃反应16～20小时。随后降温至0～10℃，滴加1.5kg氨水。滴加完毕升温至15～20℃，搅拌反应3～4小时。过滤除去无机盐，滤液中加入10L乙酸乙酯，缓慢降温至0～5℃，搅拌2～3h。过滤，得中间体S5粗品。将粗品加入至4L体积比为1:1的纯化水、四氢呋喃的混合溶剂中，升温至70～75℃，搅拌使产品全部溶解，自然降至室温，随后降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，真空干燥得中间体(S5)0.51kg，产率77.8％。
4、制备中间体S6
将中间体(S5)0.27kg(0.5mol)加入至4L体积比为1:1的水和丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，降温至0～5℃，加入0.21kg(1.5mol)碳酸钾，搅拌0.5小时。随后将氯甲酸正己酯0.10kg(0.6mol)滴加至反应液中，保持0～5℃反应1～2小时。过滤，得中间体S6粗品。将粗品加入1.5L四氢呋喃中，升温至40～45℃，搅拌溶解。将3L预热至38～40℃的纯化水，滴加至反应液中，搅拌，随后缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，真空干燥得中间体(S6)0.21kg，产率66.5％，最大单个杂质0.08％，纯度99.65％。
5、制备达比加群酯甲磺酸盐
将上述步骤4制得的中间体(S6)0.19kg(0.3mol)加入至2.5L丙酮中，室温下搅拌溶解。将甲磺酸27.3g(0.28mol)加入至0.3L丙酮中，搅拌溶解，在30～35℃下滴加至反应液中。滴加完毕后，保持温度反应2小时。过滤，真空干燥得达比加群酯甲磺酸盐0.20kg，产率91.3％，最大单个杂质0.07％，纯度99.69％。
实施例4
本实施例提供了一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，按照如下步骤进行制备：
1、制备中间体S3
取N,N-羰基二咪唑0.38kg(2.3mol)加入至4.5L四氢呋喃中，室温下搅拌加入N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸0.36kg(2mol)，搅拌30分钟，再加入3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯0.62kg(1.8mol)，并保持室温反应10～12小时。加入0.05kg纯化水，搅拌10分钟，30～60℃下减压浓缩，真空干燥得中间体(S3)0.83kg，产率91.6％。
2、制备中间体S4
将步骤1获得的中间体(S3)0.80kg(1.6mol)加入2.5kg乙酸异丁酯和0.3kg冰醋酸，升温至85～90℃反应3～4小时。随后在60～80℃下减压蒸馏除去乙酸异丁酯和冰醋酸。蒸馏完毕后降至室温，加入30L二氯甲烷，搅拌溶解后加入5％碳酸钠水溶液10kg，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，并用5L水洗两次。20～50℃下减压浓缩至粘稠，加入2L体积比例为8:1的甲醇、异丙醇混合溶剂，加热至40～45℃，搅拌30分钟，然后缓慢降温至0～10℃搅拌2小时析晶，过滤，真空干燥得中间体(S4)91.6kg，产率88.2％。
3、制备中间体S5
将2kg浓度为37％的氯化氢乙醇溶液搅拌降温至10～15℃，加入0.59kg(1.2mol)中间体S4，搅拌至全部溶解。升温至20～25℃反应16～20小时。随后降温至0～10℃，滴加1.5kg氨水。滴加完毕升温至15～20℃，搅拌反应3～4小时。过滤除去无机盐，滤液中加入10L乙酸乙酯，缓慢降温至0～5℃，搅拌2～3h。过滤，得中间体S5粗品。将粗品加入至4L体积比为1:1:1的纯化水、乙腈、四氢呋喃的混合溶剂中，升温至70～75℃，搅拌使产品全部溶解，自然降至室温，随后降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，真空干燥得中间体(S5)0.53kg，产率80.9％。
4、制备中间体S6
将中间体(S5)0.27kg(0.5mol)加入至4L体积比为1:1的水和乙腈的混合溶剂中，搅拌溶解，降温至0～5℃，加入0.21kg(1.5mol)碳酸钾，搅拌0.5小时。随后将氯甲酸正己酯0.10kg(0.6mol)滴加至反应液中，保持0～5℃反应1～2小时。过滤，得中间体S6粗品。将粗品加入1.5L四氢呋喃中，升温至40～45℃，搅拌溶解。将3L预热至38～40℃的纯化水，滴加至反应液中，搅拌，随后缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，真空干燥得中间体(S6)0.21kg，产率66.5％，最大单个杂质0.08％，纯度99.60％。
5、制备达比加群酯甲磺酸盐
将上述步骤4制得的中间体(S6)0.19kg(0.3mol)加入至2.5L丙酮中，室温下搅拌溶解。将甲磺酸28.5g(0.29mol)加入至0.3L丙酮中，搅拌溶解，在30～35℃下滴加至反应液中。滴加完毕后，保持温度反应2小时。过滤，真空干燥得达比加群酯甲磺酸盐0.19kg，产率86.8％，最大单个杂质0.08％，纯度99.62％。
实施例5
本实施例提供了一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，按照如下步骤进行制备：
1、制备中间体S3
取二环己基碳二亚胺0.47kg(2.3mol)加入至4.5L四氢呋喃中，室温下搅拌加入N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸0.36kg(2mol)，搅拌30分钟，再加入3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯0.62kg(1.8mol)，并保持室温反应10～12小时。加入0.05kg纯化水，搅拌10分钟，30～60℃下减压浓缩，真空干燥得中间体(S3)0.80kg，产率88.3％。
2、制备中间体S4
将步骤1获得的中间体(S3)0.75kg(1.5mol)加入2.5kg乙酸正丁酯和0.3kg冰醋酸，升温至85～90℃反应3～4小时。随后在60～80℃下减压蒸馏除去乙酸正丁酯和冰醋酸。蒸馏完毕后降至室温，加入30L二氯甲烷，搅拌溶解后加入5％碳酸钠水溶液10kg，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，并用5L水洗两次。20～50℃下减压浓缩至粘稠，加入2L体积比例为2:1的乙醇、甲醇混合溶剂，加热至40～45℃，搅拌30分钟，然后缓慢降温至0～10℃搅拌2小时析晶，过滤，真空干燥得中间体(S4)0.65kg，产率89.9％。
3、制备中间体S5
将2kg浓度为35％的氯化氢乙醇溶液搅拌降温至10～15℃，加入0.59kg(1.2mol)中间体S4，搅拌至全部溶解。升温至20～25℃反应16～20小时。随后降温至0～10℃，滴加1.5kg氨水。滴加完毕升温至15～20℃，搅拌反应3～4小时。过滤除去无机盐，滤液中加入10L乙酸乙酯，缓慢降温至0～5℃，搅拌2～3h。过滤，得中间体S5粗品。将粗品加入至4L体积比为2:1的乙腈、纯化水的混合溶剂中，升温至70～75℃，搅拌使产品全部溶解，自然降至室温，随后降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，真空干燥得中间体(S5)0.52kg，产率79.4％。
4、制备中间体S6
将中间体(S5)0.27kg(0.5mol)加入至4L体积比为1:1的水和丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，降温至0～5℃，加入0.21kg(1.5mol)碳酸钾，搅拌0.5小时。随后将氯甲酸正己酯0.10kg(0.6mol)滴加至反应液中，保持0～5℃反应1～2小时。过滤，得中间体S6粗品。将粗品加入1.5L四氢呋喃中，升温至40～45℃，搅拌溶解。将3L预热至38～40℃的纯化水，滴加至反应液中，搅拌，随后缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，真空干燥得中间体(S6)0.22kg，产率69.6％，最大单个杂质0.07％，纯度99.71％。
5、制备达比加群酯甲磺酸盐
将上述步骤4制得的中间体(S6)0.19kg(0.3mol)加入至2.5L丙酮中，室温下搅拌溶解。将甲磺酸28.0g(0.29mol)加入至0.3L丙酮中，搅拌溶解，在30～35℃下滴加至反应液中。滴加完毕后，保持温度反应2小时。过滤，真空干燥得达比加群酯甲磺酸盐0.20kg，产率91.3％，最大单个杂质0.06％，纯度99.72％。
实施例6
在达比加群酯甲磺酸盐的合成过程中，中间体S6(达比加群酯)的质量十分关键，这是因为中间体S6合成达比加群酯甲磺酸盐仅涉及一个成盐反应，不会对其中的杂质含量造成很大的影响，所以需要对中间体S6的纯化方法和质量进行严格的控制。
经过试验筛选，确定了中间体S6的精制方法，详述如下：将中间体S6粗品加入适量四氢呋喃中，加热至40～45℃搅拌溶解，滴加38～40℃纯化水至其中，随后降温至0～5℃搅拌析晶2小时，过滤。根据杂质检测结果可重复上述操作步骤，以保证中间体质量符合要求。筛选试验结果如下表所示：
对本发明和现有技术进行精制后的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量如下：
现有技术的方法 本发明实施例
纯度 99.1％ 99.7％
最大单杂 0.35％ 0.10％
总杂 0.79％ 0.25％
与现有技术相比较，本发明主要优点为：通过精制方法，对产品的有关物质(包括最大单杂、总杂)进行了有效的控制，使产品的质量大大提高，从而降低因杂质造成不良反应的隐患。
本发明方法制备的达比加群酯甲磺酸盐与专利EP2522662制得的达比加群酯甲磺酸盐进行比较，结果见下表：
由此可见本发明方法制备的达比加群酯甲磺酸盐纯度可高达99.8％，最大单质量最低可达0.06％，总杂最低可达0.21％。，本发明制得的达比加群酯甲磺酸盐的产品质量较优，具体表现为纯度高、有关物质含量低。
本发明采用的纯化方法，能够有效的控制产品中的单杂含量不大于0.1％，总杂不大于0.5％，得到的达比加群酯甲磺酸盐晶型专一，提高了产品的质量和安全性，能够满足制药需求。
本发明的总摩尔收率可以达到45％以上，工艺中用到的有机溶剂均可以回收循环使用，大大降低了生产的成本。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3；所述中间体S3具有式(1)所示结构：
2)将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再经精制得到中间体S4；所述中间体S4具有式(2)所示结构：
3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成中间体S5粗品，再经重结晶得到中间体S5；所述中间体S5具有式(3)所示结构：
4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6粗品，再对其进行精制后得到中间体S6；所述中间体S6具有式(4)所示结构：
5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐；所述达比加群酯甲磺酸盐具有式(5)所示结构：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3；
2)将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再经精制得到中间体S4；
3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成中间体S5粗品，再经重结晶得到中间体S5；
4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40～45℃搅拌溶解，滴加38℃～40℃纯化水至其中，随后降温至0℃～5℃搅拌析晶，过滤后得到中间体S6；
5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3；所述3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂的摩尔比为1:1.1:1.3；
2)将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再经精制得到中间体S4；
3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成中间体S5粗品，向中间体S5粗品中加入溶剂，加热至70～75℃，搅拌至全部溶解，随后逐渐降温至0℃～5℃搅拌析晶，过滤得到中间体S5；
4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40～45℃搅拌溶解，滴加38℃～40℃纯化水至其中，随后降温至0℃～5℃搅拌析晶，过滤后得到中间体S6；
5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)所述缩合剂，选自二环己基碳二亚胺和N,N-羰基二咪唑中的一种。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2)所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯中的一种；步骤2)所述精制，采用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，精制时析晶温度为0℃～10℃。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤3)所述氯化氢乙醇溶液浓度为32％～37％；步骤3)所述溶剂，为水、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种混合溶剂。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4)所述反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任意一种与等体积水的混合物；步骤4)所述析晶，时间为2h。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤5)所述中间体S6和甲磺酸的摩尔比为1:0.95-1:0.98；步骤5)所述反应，温度为30℃～35℃。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为起始原料在二环己基碳二亚胺或N,N-羰基二咪唑的作用下反应，得到中间体S3；所述3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂摩尔比依次为1:1.1:1.3；
2)将中间体S3溶解于乙酸正丁酯中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，向S4粗品中加入体积比为5:1的乙醇和甲醇混合溶剂，加热搅拌后缓慢降温至0℃～10℃搅拌析晶，过滤、真空干燥得中间体S4；
3)向36％氯化氢乙醇溶液中加入中间体S4进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成S5粗品，向S5粗品中加入体积比为2:1:1的纯化水、乙腈、四氢呋喃的混合溶剂，加热至70～75℃，搅拌至全部溶解，随后降温至0～5℃搅拌，过滤，真空干燥得中间体S5；
4)将中间体S5溶解于等体积的四氢呋喃和纯化水的混合溶液中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40～45℃搅拌溶解，滴加38℃～40℃纯化水至其中，随后降温至0℃～5℃搅拌析晶，过滤后得到中间体S6；
5)将中间体S6溶解，然后在30～35℃下按照中间体S6和甲磺酸的摩尔比为1:0.96滴加甲磺酸，保持温度反应，得到达比加群酯甲磺酸盐。
10.权利要求1-9所述任一方法在制备达比加群酯甲磺酸盐中的应用。
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