EA003697B1 - Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA003697B1
EA003697B1 EA199900746A EA199900746A EA003697B1 EA 003697 B1 EA003697 B1 EA 003697B1 EA 199900746 A EA199900746 A EA 199900746A EA 199900746 A EA199900746 A EA 199900746A EA 003697 B1 EA003697 B1 EA 003697B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
amide
phenyl
acid
Prior art date
Application number
EA199900746A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900746A1 (ru
Inventor
Норберт Хауэль
Уве Рис
Хеннинг Приепке
Вольфганг Винен
Йеан Штассен
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003697(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA199900746A1 publication Critical patent/EA199900746A1/ru
Publication of EA003697B1 publication Critical patent/EA003697B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к дизамещенным бициклическим гетероциклам общей формулы (I), в которой R, R, А, В, Ar, Het и Rопределены в п.1, их таутомерам, их стереоизомерам и их солям, которые проявляют ценные фармакологические свойства, в частности, обладают тромбин-ингибирующим действием и способностью увеличивать время действия тромбина. Изобретение также относится к способам получения соединений общей формулы (I), к их применению, лекарственному средству, содержащему фармакологически активные соединения общей формулы (I), и способу его получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым дизамещенным бициклическим гетероциклам общей формулы I
Κ2ΝΚ3—А—Не1—В—Аг—С— Ийь (|),
II
ΝΗ их таутомерам, их стереоизомерам и их солям, особенно к их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, которые могут быть использованы для получения лекарственного средства, пролонгирующего действие тромбина, обладающего тромбино-ингибирующим действием и оказывающего тормозящее действие на используемые серин-протеазы.
Соединения вышеприведенной общей формулы I, а также их таутомеры и их стереоизомеры, проявляют ценные фармакологические свойства, в частности, обладают тромбинингибирующим действием и увеличивают время действия тромбина.
Объектом настоящего изобретения являются новые соединения вышеприведенной общей формулы I, а также их получение и их применение, лекарственное средство, содержащие фармакологически активные соединения общей формулы I, и способ его получения.
В вышеприведенной общей формуле I
А означает карбонильную или сульфонильную группу, связанную с бензо-, пиридоили тиеновой частью остатка Не!,
В означает этиленовую группу, в которой метиленовая группа, связанная с остатком Аг, может быть замещена атомом кислорода или серы или -ΝΚ.| -группой, при этом
Βι представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода,
К представляет собой атом водорода, гидроксильную, алкоксикарбонильную, где алкокси с 1-9 атомами углерода, циклогексилоксикарбонильную, фенилалкоксикарбонильную, где алкокси с 1-3 атомами углерода, бензоильную, палкилбензоильную, где алкил с 1-3 атомами углерода, или пиридиноильную группу, при этом этоксильная часть во 2-положении упомянутой выше алкоксикарбонильной группы, где алкокси с 1-9 атомами углерода, дополнительно может быть замещена алкилсульфонильной группой, где алкил 1-3 атомами углерода, или 2алкоксиэтильной группой, где алкокси с 1-3 атомами углерода,
Аг означает 1,4-фениленовую или 2,5тиениленовую группу, при необходимости, замещенную атомом хлора, метильной, этильной или метоксигруппой,
Не! означает 1-(С1-3-алкил)-2,5-бензимидазолиленовую, 1-циклопропил-2,5-бензимидазолиленовую, 2,5-бензтиазолиленовую, 1(С1-3-алкил)-2,5 -индолиленовую, 1 -(С1-3-алкил)2,5-имидазо [4,5-Ь] пиридиниленовую, 3 -(С1-3алкил)-2,7-имидазо [1,2-а]пиридиниленовую или
1-(С1-3-алкил)-2,5-тиено [2,3-а]имидазолиленовую группу, и
К2 представляет собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода, которая может быть замещена карбоксильной, алкилоксикарбонильной, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензилоксикарбонильной, алкилсульфониламинокарбонильной, где алкил с 1-3 атомами углерода, или 1Н-тетразол-5-ильной группой, алкильную группу с 2-4 атомами углерода, которая замещена гидрокси, бензилокси, карбоксиалкиламино, где алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонилалкиламино, где алкокси и алкил с 1-3 атомами углерода, Νалкилкарбоксиалкиламино, где оба алкила с 1-3 атомами углерода, или Ν-алкилалкоксикарбонилалкиламиногруппой, где алкокси и оба алкила с 1-3 атомами углерода, при этом в вышеупомянутых группах α-углеродный атом, стоящий рядом с атомом азота, не может быть замещен,
К3 представляет собой циклоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, пропаргиловую группу, при этом ненасыщенная часть не может быть непосредственно связана с атомом азота К^К3-группы. фенильную группу, при необходимости, замещенную атомом фтора или хлора, метильной или метоксигруппой, пиразолильную, пиридинильную, пиридазолильную группу, при необходимости, замещенную метильной группой, или
К2 и К3 вместе с находящимся между ними атомом азота представляют собой 5-7 членную циклоалкилениминогруппу, при необходимости, замещенную карбоксигруппой или алкоксикарбонильной группой, где алкокси с 1-4 атомами углерода, и к которой дополнительно может быть приконденсировано фенильное кольцо.
Предпочтительными соединениями вышеприведенной общей формулы I являются такие, в которых А означает карбонильную или сульфонильную группу, связанную с бензо-, пиридоили тиеновой частью остатка Не!,
В означает этиленовую группу, в которой метиленовая группа, связанная с остатком Аг, может быть замещена атомом кислорода или серы или -ΝΚι-группой, при этом
К! представляет собой атом водорода или метильную группу,
КЬ представляет собой атом водорода, гидроксильную, алкоксикарбонильную, где алкокси с 1-9 атомами углерода, циклогексилоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензоильную, п-алкилбензоильную, где алкил с 1-3 атомами углерода, или никотиноильную группу, при этом этоксильная часть во 2-положении упомянутой выше алкоксикарбонильной группы, где алкокси с 1-9 атомами углерода, дополнительно может быть замещена алкилсульфонильной группой, где алкил 1-3 атомами углерода, или 2-алкоксиэтильной группой, где алкокси с 1-3 атомами углерода,
Аг означает 1,4-фениленовую или 2,5тиениленовую группу, при необходимости, замещенную атомом хлора, метильной, этильной или метоксигруппой,
Не! означает 1-метил-2,5-бензимидазолиленовую, 1-циклопропил-2,5-бензимидазолиленовую, 2,5-бензтиазолиленовую, 1-метил-2,5индолиленовую, 1 -метил-2,5-имидазо [4,5-Ь] пиридиниленовую, 3 -метил-2,7-имидазо [1,2-а] пиридиниленовую или 1-метил-2,5-тиено[2,3-й] имидазолиленовую группу, и
В2 представляет собой алкильную группу с 1-3 атомами углерода, которая может быть замещена карбоксильной, алкилоксикарбонильной, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензилоксикарбонильной, метилсульфониламинокарбонильной или 1Н-тетразол-5-ильной группой, алкильную группу с 2-3 атомами углерода, которая замещена гидрокси, бензилокси, карбоксиалкиламино, где алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонилалкиламино, где алкокси и алкил с 1-3 атомами углерода, Νалкилкарбоксиалкиламино, где оба алкила с 1-3 атомами углерода, или Ν-алкилалкоксикарбонилалкиламиногруппой, где алкокси и оба алкила с 1-3 атомами углерода, при этом в вышеупомянутых группах α-углеродный атом, стоящий рядом с атомом азота, не может быть замещен, и
В3 представляет собой пропаргиловую группу, при этом ненасыщенная часть не может быть непосредственно связана с атомом азота В2МВ3-группы, фенильную группу, при необходимости, замещенную атомом фтора или хлора, метилльной или метоксигруппой, пиридинильную группу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Особенно предпочтительными соединениями вышеприведенной общей формулы I являются такие, в которых
А означает карбонильную группу, связанную с бензо- или тиеновой частью остатка Не!,
В означает этиленовую группу, в которой метиленовая группа, связанная с остатком Аг, может быть замещена атомом кислорода или серы или -ΝΚι -группой, при этом
В! представляет собой атом водорода или метильную группу,
ВЬ представляет собой атом водорода, гидроксильную, алкоксикарбонильную, где алкокси с 1-9 атомами углерода, циклогексилоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензоильную, п-алкилбензоильную, где алкил с 1-3 атомами углерода, или никотиноильную группу, при этом этоксильная часть во 2-положении упомянутой выше алкоксикарбонильной группы, где алкокси с 1-9 атомами углерода, дополнительно может быть замещена метилсульфонильной группой или 2-этоксиэтильной группой,
Аг означает 1,4-фениленовую или 2,5тиениленовую группу, при необходимости, замещенную метоксигруппой,
Не! означает 1-метил-2,5-бензимидазолиленовую, 2,5-бензтиазолиленовую, 1-метил-2,5индолиленовую или 1-метил-2,5-тиено[2,3-й]имидазолиленовую группу, и
В2 представляет собой алкильную группу с
1- 3 атомами углерода, которая может быть замещена карбоксильной, алкилоксикарбонильной, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензилоксикарбонильной, метилсульфониламинокарбонильной или 1Н-тетразол-5-ильной группой, алкильную группу с 2-3 атомами углерода, которая замещена гидрокси-, бензилокси, карбоксиалкиламино, где алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонилалкиламино, где алкокси и алкил с 1-3 атомами углерода, Νалкилкарбоксиалкиламино, где оба алкила с 1-3 атомами углерода, или Ν-алкилалкоксикарбонилалкиламиногруппу, где алкокси и оба алкила с 1-3 атомами углерода, при этом в вышеупомянутых группах α-углеродный атом, стоящий рядом с атомом азота, не может быть замещен, или
В3 представляет собой фенильную группу, при необходимости, замещенную атомом фтора,
2- пиридинильную группу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
В качестве примера особо предпочтительных соединений следует упомянуть следующие:
(a) №фенил-Ы-(2-карбоксиэтил)амид 2-[Ν(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5карбоновой кислоты, (b) №фенил-Ы-(2-гидроксикарбонилэтил) амид 2-[Ν-(4-амидинофенил )-Ν -метиламинометил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты, (c) №фенил-Ы-(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил)аминоме тил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты, (й) №фенил-Ы-(3-гидроксикарбонилпропил)амид 1-метил-2-[№(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (е) №(2-пиридил)-Ы-(гидроксикарбонилметил)амид 1-метил-2-[№(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоновой кислоты, (ί) Ν-(2 - пиридил )-Ν-(2 -гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5-ил) этил] бензимидазол-5 -ил-карбоновой кислоты, (д) №(2-пиридил)-Ы-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (11) №(2-пиридил)-Ы-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5-ил-карбоновой кислоты, (ί) №фенил-Ы-(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты,
.)) Х-фенил-Х-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил] амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (k) Ы-фенил-Х-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил] амид 1-метил-2-[Ы-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (l) N-(2 - пиридил/-N-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[№(4 -амидино фенил )-Νметиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (т) N-(3 -пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил)Ν-метил-аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (п) Юфенил-Ю(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил )-Ν -метиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (о) Юфенил-Ю|(А-гидроксикарбонилэтил№метил)-2-аминоэтил] амид 1 -метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (р) N-(3 -трифторфенил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (с.|) №(4-фторфенил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (г) Юфенил-Ю(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2-[№(4-амидино -2-метоксифенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (к) №(2-пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (ΐ) №фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]индол-5-илкарбоновой кислоты, (и) Юфенил-Ю(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]тиено[2,3-б]имидазол-5-илкарбоновой кислоты, их таутомеры, стереоизомеры и их соли.
Новые соединения могут быть получены известными способами, например, следующими способами.
а) Для получения соединения общей формулы I, у которых КЬ представляет собой атом водорода или гидроксил:
образующееся, при необходимости, в реакционной смеси соединение общей формулы II
ЮМКз-А-НеЬВ-Аг-ССМН)^! (II), в которой
А, В, Аг, Неф К2 и К3 определены выше и
Ζ1 представляет собой алкокси-, аралкокси-, алкилтио- или аралкилтиогруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III
Н;\'-Н·.' (III), в которой
КД представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или алкильную группу с 1-3 атомами углерода, с последующим выделением целевого продукта в виде стереоизомеров или солей, в частности физиологически приемлемых солей.
Взаимодействие соединения общей формулы II с соединением общей формулы III или с соответствующей солью кислоты, такой как карбонат аммония, проводят, в основном, в растворителе, таком как метанол, этанол, нпропанол, вода, смесь метанол/вода, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах между 0 и 150°С, предпочтительно при температурах между 20 и 120°С.
Соединение общей формулы II получают, например, взаимодействием соединения общей формулы II'
КАК;-А-Не1-В-Аг-С N (II'), в которой А, В, Аг, Не!, К2 и К3 определены выше, с соответствующим спиртом, таким как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бензиловый спирт, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или взаимодействием соответствующего амида с триалкилоксониевой солью, такой как, триэтилоксонийтетрафторборат, в растворителе, таком как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах между 0 и 50°С, предпочтительно при 20°С, или взаимодействием соответствующего нитрила с сероводородом, в основном, в растворителе, как например, в пиридине или диметилформамиде, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и последующим алкилированием образующегося тиоамида соответствующим алкил- или арилгалогенидом.
Ь) Для получения соединения общей формулы I, у которых К2ИК3-А-группа имеет указанные выше значения, при условии, что она содержит карбоксильную группу, или К2МК3-Агруппа имеет указанные выше значения, и КЬ означает атом водорода, или К2МК3-А-группа содержит карбоксильную группу и КЬ означает атом водорода:
соединение общей формулы IV
К2Т4К3'-А-НеЕВ-Аг-Е' (IV), в которой А, В, Аг и Не! определены выше, и К2'МК3'-А-группа имеет значения, упомянутые выше для К2ИК3-А-группы и Е' означает остаток -С(=МН)-МН2 или группу, превращаемую в указанный остаток, при условии, что К2^К3'-А-группа содержит группу, превращаемую в карбоксильную группу с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза, и Е' означает вышеуказанный остаток, или Е' представляет собой группу, превращаемую в -С(=МН)-МН2группу, с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза, а К2'МК3'-А-группа имеет значения, упомянутые выше для К2МК3-А-группы, или
Яг'ИКз'-Л-груииа содержит группу, превращаемую в карбоксильную группу с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза, а Е' представляет собой группу, превращаемую с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза в -Ο(=ΝΗ)-ΝΗ2группу, превращают в соединение общей формулы I, в которой К2NК3-А-группа содержит карбоксильную группу или имеет другие значения, указанные выше, а К.,, означает атом водорода, с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза, с последующим выделением целевого продукта в виде стереоизомеров или солей, в частности, физиологически приемлемых солей.
В качестве группы, превращаемой в карбоксильную, рассматривается, например, карбоксильная группа, блокированная защитным остатком, а именно, ее функциональные производные, например ее незамещенные и замещенные амиды, эфиры, тиоэфиры, триметилсилильные эфиры, ортоэфиры или иминоэфиры, которые превращают, в основном, с помощью гидролиза в карбоксильную группу; ее эфиры с третичными спиртами, например, третбутиловый эфир, который в основном, с помощью обработки кислотой или термолизом превращают в карбоксильную группу; и ее эфиры с аралканолами, например бензиловый эфир, в основном, с помощью гидрогенолиза переводится в карбоксильную группу.
Гидролиз, в основном, проводится или в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислот, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота или их смеси, или в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в подходящем растворителе, к примеру, в воде, смеси вода/метанол, вода/этанол, вода/изопропанол, в метаноле, этаноле, смеси вода/тетрагидрофуран или вода/диоксан, при температурах между -10 и 120°С, например при температурах между комнатной и температурой кипения реакционной смеси.
Если ^^йз'-А-группа и/или Е' в соединении формулы IV содержит, например, третбутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу, то они могут быть отщеплены с помощью обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, птолуолсульфокислота, серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, при необходимости, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, в основном, при температурах между -10 и 120°С, например при температурах между 0 и 60°С, или также термически, при необходимости в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитических количеств кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например, при температурах между 40 и 120°С.
Если К.2'NК3'-А-группа и/или Е' в соединении формулы IV содержит, например, бензилокси- или бензилоксикарбонильную группу, то они могут быть отщеплены также гидрогенолитически (с помощью гидрогенолиза) в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этанол/вода, ледяная уксусная кислота, этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температурах между 0 и 50°С, например при комнатной температуре, и давлении водорода от 1 до 5 бар.
с) Для получения соединения общей формулы I, у которых К2NК3-А-группа содержит одну из эфирных групп, вышеупомянутых при определении значения данного фрагмента:
соединение общей формулы V Κ2ΝΗ3— А—Не1—В—Аг—С— ΝΡ, (V),
II Л ΝΗ в которой В, К.,,. Аг и Не! определены выше, и
К.2NК3-А-группа имеет значения, упомянутые выше для К^ИКз-А-группы, при условии, что К.2NК3-А-группа содержит карбоксильную группу, или группу, превращаемую с помощью спирта в соответствующую эфирную группу, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы VI
НО-К (VI), в которой К7 представляет собой алкильную часть одного из упомянутых выше остатков, отщепляемых ίη νίνο, за исключением К6-СО-О(Я5СК6)-группы для карбоксильной группы, или с его формамидинацеталями, или с соединением общей формулы VII
Ζ-К (VII), в которой К8 представляет собой алкильную часть одного из упомянутых выше остатков, отщепляемых ίη νίνο, за исключением К6-СО-О(Я5СК6)-группы для карбоксильной группы, и Ζ2 представляет собой отщепляемую группу, с последующим выделением целевого продукта в виде стереоизомеров или солей, в частности, физиологически приемлемых солей.
Реакция со спиртом общей формулы VI проводится, в основном, в растворителе или смеси растворителей, таком как метиленхлорид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительным образом все-таки в спирте общей формулы VI, при необходимости, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или в присутствии водоотнимающего средства, например, в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметил9 хлорсилана, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, смеси Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид/Ы-гидроксисукцинимид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или Ν,Ν'тионилдиимидазола, смеси трифенилфосфин/ четыреххлористый углерод или трифенилфосфин/(диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты), при необходимости, в присутствии основания, такого как карбонат калия, Ν-этилдиизопропиламин или Ν,Ν-диметиламинопиридин, в основном, при температурах между 0 и 150° С, предпочтительно при температурах между 0 и 80°С.
С соединением общей формулы VII реакция проводится, в основном, в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетон, при необходимости, в присутствии ускорителей реакции, таких как йодид натрия или калия, или предпочтительно в присутствии основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или в присутствии третичного органического основания, такого как Νэтилдиизопропиламин или Ν-метилморфолин, которые одновременно могут служить в качестве растворителей, или при необходимости в присутствии карбоната серебра или оксида серебра, при температурах между -30 и 100°С, предпочтительно при температурах между -10 и 80°С.
й) Для получения соединения общей формулы I, у которых К.,, представляет отщепляемый ίη νίνο остаток:
соединение общей формулы VIII Я2МК3-А-Не!-В-Ат-С(=МН)-МН2 (VIII), в которой К2, К3, А, Не!, В и Аг определены выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IX
Ζ2-Κ (IX), в которой
К5 означает отщепляемый ίη νίνο остаток, и
Ζ2 означает нуклеофильную отщепляемую группу, с последующим выделением целевого продукта в виде стереоизомеров или солей, в частности физиологически приемлемых солей.
Реакция проводится предпочтительно в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилсульфоксид или диметилформамид, при необходимости, в присутствии неорганического или органического основания, предпочтительно при температурах между 20°С и температурой кипения используемого растворителя.
С соединением общей формулы IX, в которой Ζ2 представляет собой нуклеофильную отщепляемую группу, реакция проводится предпочтительно в растворителе, таком как ме тиленхлорид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид или диметилсульфоксид, при необходимости, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, трет-бутилат калия или Ν-этилдиизопропиламин, при температурах между 0 и 60°С.
При описанных выше реакциях имеющиеся в наличии реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси, амино-, алкиламино или иминогруппы, при необходимости во время реакции могут быть защищены с помощью обычных защитных групп, которые после реакции снова отщепляются.
Например, в качестве защитного остатка для гидроксигруппы рассматривается триметилсилильная, ацетильная, бензоильная, третбутильная, тритильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа, в качестве защитного остатка для карбоксигруппы рассматривается триметилсилильная, метильная, этильная, третбутильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа, и в качестве защитного остатка для амино-, алкиламино- или иминогруппы рассматривается ацетильная, трифторацетильная, бензоильная, этоксикарбонильная, третбутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, бензильная, метоксибензильная или 2,4диметоксибензильная группа, и для аминогруппы дополнительно фталильная группа.
Следующее за этим, при необходимости, отщепление используемого защитного остатка происходит, к примеру, гидролитически в водном растворителе, например, в воде, смеси изопропанол/вода, тетрагидрофуаран/вода или диоксан/вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксуная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или посредством эфирного расщепления, например, в присутствии йодтриметилсилана, при температурах между 0 и 100°С, предпочтительно при температурах между 10 и 50°С.
Отщепление бензильного, метоксибензильного и бензилоксикарбонильного остатка происходит, к примеру, гидрогенолитически, например, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, уксусноэтиловый эфир, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, при необходимости при добавлении кислоты, такой как соляная кислота, при температурах между 0 и 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар.
Отщепление метоксибензильной группы может происходить также в присутствии окислителя, такого как Се (IV) - аммонийнитрат, в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или смеси ацетонитрил/вода, при темпе ратурах между 0 и 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Отщепление 2,4 -диметоксибензильного остатка происходит, в основном, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
Отщепление трет-бутильного или третбутилоксикарбонильного остатка происходит предпочтительно посредством обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в некоторых случаях при использовании растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан или эфир.
Отщепление фталильного остатка происходит, в основном, в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температурах между 20 и 50°С.
Отщепление аллиоксикарбонильного остатка происходит посредством обработки каталитическим количеством тетракис(трифенилфосфин)палладия(О), предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и предпочтительно, в присутствии избытка основания, такого как морфолин или 1,3-димедон, при температурах между 0 и 100°С, предпочтительно при комнатной температуре и в инертном газе, или посредством обработки каталитическим количеством трис-(трифенилфосфин) родий (I)хлорида в растворителе, таком как водный этанол, и в некоторых случаях, в присутствии основания, такого как 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, при температурах между 20 и 70°С.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул ΙΙ-ΙΧ, которые частично известны в литературе, получают по известным в литературе методам, кроме того, их получение описано в примерах.
Так, получают, например, соединение общей формулы ΙΙ посредством реакции соответствующего нитрила с соответствующим меркаптаном (тиолом) или спиртом в присутствии хлористого или бромистого водорода.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул IV, V, VIII получают целесообразно согласно способу настоящего изобретения.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул III, VI, VII, IX получают тривиальными способами, например, восстановлением ароматического эфира, который в о-положении замещен аминогруппой, в некоторых случаях замещенной, и нитрогруппой, и, при необходимости, последующего замыкания кольца полученного таким образом одиаминосоединения с соответствующей карбоновой кислотой.
Далее полученные соединения общей формулы I могут быть разделены на их энантиомеры и/или диастереомеры.
Так, например, полученные соединения общей формулы I, которые находятся в виде рацематов, могут быть разделены по известным методам (смотри АШидег И.Ь. ииб Ейе1 Е.Ь.в «Τορίεκ ίη §1егеосйет1к1гу», ^1. 6, \УПеу !п!егкс1еисе, 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I, по меньшей мере, с 2 асимметрическими атомами углерода на основе их различия в физико-химических свойствах могут быть разделены по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые, если они выпадают в рацемической форме, затем, как упомянуто выше, могут быть разделены на энантиомеры.
Разделение энантиомеров происходит предпочтительно с помощью разделения на колонках на хиральных фазах или перекристаллизацией из оптически активного растворителя, или посредством взаимодействия с оптически активным веществом, образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как эфиры или амиды, особенно с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделения полученной таким способом диастереомерной смеси солей или производных, например, на основе различных растворимостей, при этом из чистых диастереомерных солей или производных могут быть выделены свободные антиподы посредством действия подходящих реагентов. Особенно употребительны оптически активные кислоты, например, Ό- и Ь-формы винной кислоты или дибензоилвинной кислоты, диотолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфаросульфокислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты.
В качестве оптически активного спирта рассматривается спирт, к примеру, (+)- или (-)метанол, а в качестве оптически активного ацильного остатка в амидах рассматривается, например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонильный остаток.
Кроме того, полученные соединения общей формулы I могут быть переведены в их соли, в особенности для фармацевтического применения в их физиологически приемлемые соли с неорганическими и органическими кислотами. В качестве кислот рассматриваются для этого, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота.
Кроме того, полученные таким образом новые соединения общей формулы I, если они содержат карбоксильную группу, при желании затем могут быть превращены в их соли с неорганическими или органическими основаниями, особенно для фармацевтического применения в их физиологически приемлемые соли. В качестве оснований рассматриваются при этом, на13 пример, гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Как уже упомянуто выше, новые соединения общей формулы I и их соли проявляют ценные (полезные) свойства. Так, соединения общей формулы II' являются ценными промежуточными продуктами для получения других соединений общей формулы I, а соединения общей формулы I, а также их таутомеры, их стереоизомеры, их физиологически приемлемые соли, проявляют ценные фармакологические свойства, в частности, обладают тромбиноингибирующим действим, способностью увеличивать время действия тромбина и оказывают тормозящее действие на родственные серинпротеазы, такие как трипсин, урокиназа фактор УПа, фактор Ха, фактор IX, фактор XI и фактор XII, при этом также некоторые соединения, как например соединение примера 16, одновременно также проявляют способность незначительно тормозить агрегацию тромбоцитов.
В качестве примера были исследованы соединения
А = Ы-фенил-Ы-(2-карбоксиэтил)амид 2[Ы-(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5илкарбоновой кислоты,
В = Ы-фенил-Ы-(3-гидроксикарбонилпропил)амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты,
С = Ы-фенил-Ы-(гидроксикарбонилметил) амид 1-метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил] бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты,
Ό = Ы-фенил-Ы-(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) амино метил] бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты,
Е = Ы-(2-пиридил)-Ы-(гидроксикарбонилметил)амид 1-метил-2-[Ы-(4-амидинофенил) аминометил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты,
Е = Ы-фенил-Ы-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил] амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты и
С = Ы-(2-пиридил)-Ы-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ы-(4-амидинофенил) аминометил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты в отношении их влияния на время действия тромбина.
Результаты приведены ниже.
Материалы:
плазма из человеческой крови, полученная с использованием цитрата;
тест-тромбин (бычий), 30 и/мл, Вейпд ХУсгкс. МагЬигд;
диэтилбарбитурат-ацетат-буфер, ОР\УН
60/61, Вейпд ^егке, МагЬигд;
ВютаИс В 10 Коагулометр, 8агк1ей1.
Проведение эксперимента:
Определение времени действия тромбина проводят на коагулометре Вютайс В 10 фирмы
8аг51ей1.
Тестируемое вещество с 0,1 мл человеческой цитратной плазмы и 0,1 мл диэтилбарбитурат-ацетата (ДБА-буфера) помещают в специальный сосуд для испытаний, разработанный изготовителем. Образец инкубируют в течение одной минуты при 37°С. После добавления 0,3 и тест-тромбина и 0,1 мл ДБА-буфера начиналась реакция свертывания крови. В соответствии с инструкцией к прибору при добавлении тромбина проводят измерение времени свертывания образца. В качестве контроля служат образцы, содержащие только 0,1 мл ДБА-буфера.
Согласно определению на основании кривой действия доз получают эффективную концентрацию вещества, при которой время действия тромбина удваивается.
Полученные значения приведены в следующей таблице.
Вещество Время действия тромбина (ЕБ20 в рМ)
А 0,04
В 0,06
С 0,15
Ό 0,03
Е 0,09
Е 0,03
С 0,03
К примеру, в экспериментах на крысах при использовании соединений Α, Ό, Е и С до дозы 1 мг/кг ίη νίνο не наблюдается никаких серьезных токсичных побочных действий. Соответственно этому, указанные соединения являются хорошо совместимыми.
На основе их фармакологических свойств новые соединения и их физиологически приемлемые соли пригодны для профилактики и лечения венозных и артериальных тромботических заболеваний, например, для лечения глубоких внутривенных тромбозов, предотвращения реокклюзии после операций шунтирования или операции на сосудах (РТ(С)А), а также окклюзии при периферийных артериальных заболеваниях, а именно, легочной эмболии, распространенного внутрисосудистого свертывания крови, профилактики коронарного тромбоза, профилактики снижения сердечного ритма и предотвращения окклюзии шунтов и стеноза (сужений сосудов). Кроме того, заявляемые соединения пригодны для антитромботической поддержки при тромболитическом лечении, как например, с й-РА или стрептокиназой, для предотвращения метастаз и роста коагуляционнозависимых опухолей и фибринозависимых воспалительных процессах.
Дозировки, требуемые для получения соответствующего эффекта, составляют в основном, при внутривенном введении от 0,1 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,3 до 10 мг/кг, а при оральном введении от 0,1 до 50 мг/кг, предпочтительные от 0,3 до 30 мг/кг, в каждом случае от до 4 раз ежедневно. К тому же, соединения формулы I, полученные согласно настоящему изобретению, при необходимости, могут использоваться в составе с другими активными веществами, вместе с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, молочным сахаром, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетил-стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, а именно с твердым жиром, или с их подходящими смесями, в обычных галеновых составах, таких как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или язычки.
Следующие примеры должны раскрыть изобретение полнее.
Предварительные пояснения
При измерении значений Щ. если не оговорено иное, всегда используются Ро1удгат пластинки силикагеля фирмы Е.Мегск, Эагт51ай1. ЕКА-масс-спектры (масс-спектры катионов, полученных методом электрораспыления) описаны, например, в Сбепие цикегег 2еб 6, 308316 (1991).
Пример 1. Ы-Фенил-Н-(2-этоксикарбонилэтил)амид 3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.
a) Метиловый эфир 6-метиламино-5нитроникотиновой кислоты.
1,6 г (7,4 мМоль) метилового эфира 6хлор-5-нитроникотиновой кислоты (см. Вет1е е1 а1. в 1. Сбет. 8ос. 1951, 2590) в 20 мл 40%-ного водного раствора метиламина перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют ледяной водой, выпавший желтый осадок отфильтровывают и сушат.
Выход: 1,2 г ( 80% от теории).
Значение К£: 0,66 (силикагель; этилацетат/этанол/уксусная кислота=90:5:5).
b) Метиловый эфир 5-амино-6-метиламиноникотиновой кислоты.
К раствору 3,1 г (15 мМоль) метилового эфира 6-метиламино-5-нитроникотиновой кислоты в 100 мл смеси этанол/дихлорметан (3:1) добавляют 1 г палладия на угле (10%-ный), и полученную суспензию гидрируют при давлении водорода 5 бар 1,5 ч при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают, и растворитель отгоняют в вакууме. Полученный маслообразный сырой продукт непосредственно подвергают дальнейшему превращению.
Выход: 2,4 г ( 92% от теории).
Значение Ку 0,44 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:10:1).
с) Метиловый эфир 5-[2-(4-цианофенил) этилкарбониламино]-6-метиламиноникотиновой кислоты.
К раствору 2,6 г (15 мМоль) 3-(4цианофенил)пропионовой кислоты в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют 2,4 г (15 мМоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Затем к (полученному) имидазолиду прибавляют раствор 2,3 г (13 мМоль) метилового эфира 5-амино-6-метиламиноникотиновой кислоты в 25 мл диметилформамида и нагревают 3 ч при 100°С. После удаления растворителя в вакууме полученный сырой продукт обрабатывают этилацетатом, органический слой промывают водой, и после сушки над сульфатом натрия вновь упаривают растворитель. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; элюент: от чистого дихлорметана до смеси дихлорметан/этанол=19:1). Выход: 2,1 г слабоокрашенного твердого вещества (50% от теории).
Значение К£: 0,54 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:10:1)
й) Метиловый эфир 3-метил-2-[2-(4цианофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбоновой кислоты.
Раствор 2,0 г (5,9 мМоль) метилового эфира 5-[2-(4-цианофенил)этилкарбониламино]-6метиламиноникотиновой кислоты в 50 мл этилацетата нагревают 1 ч при 100°С. После удаления растворителя остаток растворяют в дихлорметане, полученный раствор промывают раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия, и вновь отгоняют растворитель.
Выход: 1,7 г коричневого твердого вещества (89% от теории).
Значение Ку 0,50 ( силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:10:1).
е) 3-Метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновая кислота.
Раствор 3,2 г (10 мМоль) метилового эфира 3 -метил-2 -[2-(4 -циано фенил) этил] имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты в 150 мл метанола смешивают с раствором 1,5 г гидроксида лития в 20 мл воды и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют 50 мл воды, спирт отгоняют, и водный слой промывают этилацетатом. После подкисления разбавленной соляной кислотой (раствор) несколько раз экстрагируют смесью дихлорметан/метанол (9:1), органические слои сушат сульфатом натрия, и растворитель отгоняют.
Выход: 2,1 г слабоокрашенного вещества (70% от теории).
Значение К£: 0,38 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
£) №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]имидазо[4,5Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.
К раствору 2 г (6,5 мМоль) 3-метил-2-[2(4-цианофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6 карбоновой кислоты в 100 мл дихлорметана добавляют 20 мл тионилхлорида и кипятят 2 ч с обратным холодильником. После отгонки жидких компонент сырой продукт экстрагируют еще 2 раза дихлорметаном и каждый раз отгоняют растворитель. Полученный таким образом сырой хлорангидрид (2 г) суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана и смешивают с 1,2 г (6,5 мМоль) П-(2-этоксикарбонилэтил)анилина. Затем прикалывают 0,73 г (7,2 мМоль) триэтиламина в течение 5 мин. После 1-часового перемешивания растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, органический слой промывают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя и колоночной хроматографии (силикагель; элюент: от чистого дихлорметана до смеси дихлорметан/этанол=49:1) желаемое соединение выделяют в виде коричневатого масла.
Выход: 1,9 г (65% от теории).
Значение Кг: 0,44 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:10:1)
д) №Фенил-Ш(2-этоксикарбонилэтил) амид 3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6-карбоновой кислоты.
1,8 г (3,7 мМоль) №фенил-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты в 100 мл насыщенного хлористым водородом этанола перемешивают сначала 16 ч при 0°С, а затем при комнатной температуре до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не перестанет обнаруживаться исходное вещество. Затем растворитель отгоняют, маслянистый остаток обрабатывают 50 мл абсолютного этанола, и добавляют 3,6 г (37 мМоль) карбоната аммония. Через 4 ч растворитель отгоняют в вакууме, полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; элюент:смесь дихлорметан/этанол в отношении от 19:1 до 4:1), и вновь упаривают (растворитель).
Выход: 1,6 г слабоокрашенного твердого вещества (80% от теории).
Значение Кг: 0,30 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:5:5).
Пример 2. №Фенил-Ш(2-гидроксикарбонилэтил)амид 3-метил-2-[2-(4-амидинофенил) этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.
Раствор 535 мг (1,0 мМоль) №фенил-Ш(2этоксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбоновой кислоты в 10 мл этанола смешивают с 5 мл 2 N натровой щелочи и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют 10 мл воды, спирт отгоняют, водный слой промывают 20 мл этилацетата и подкисляют концентрированной соляной кислотой, при этом целевое соединение выпадает в виде белых кристаллов.
Выход: 375 мг (74% от теории).
Значение Кг: 0,23 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:5:5).
С.11.Ν..Ο; (470,54).
Масс-спектр: (М+Н)+=471.
Пример 3. Гидрохлорид №(2-пиридил)-Ш (2-метоксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из N-(2пиридил)-Ш(2-метоксикарбонилэтил)амида 3 метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]имидазо[4,5-Ь] пиридин-6-карбоновой кислоты, метанольного раствора соляной кислоты, метанола и карбоната аммония.
Выход: 75% от теории.
С2вН27^О3 (485,55).
Значение Кг: 0,31 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=486.
Пример 4. Гидрохлорид №фенил-№этоксикарбонилметиламида 3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из Νфенил-Шэтоксикарбонилметиламида 3 -метил-2[2-(4-цианофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин6-карбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 84% от теории.
С; 1ΚΝΟ, (484,56).
Значение Кг: 0,44 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=485.
Пример 5. Гидрохлорид Ν-фенил-Ш гидоксикарбонилметиламида 3-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 2 из гидрохлорида №фенил-Шэтоксикарбонилметиламида 3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты и натровой щелочи.
Выход: 85% от теории.
СЧЬХ.О, (456,51).
Значение Кг: 0,19 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=457.
Пример 6. Гидрохлорид 2-[2-(4-амидинофенил)этил]-3-метил-6-(2-метоксикарбонил-2,3дигидроиндол-1-илкарбонил)имидазо[4,5-Ь] пиридина.
Получают аналогично примеру 1 из 2-[2(4-цианофенил)этил]-3-метил-6-(2-метоксикарбонил-2,3-дигидроиндол-1 -илкарбонил)имидазо [4,5-Ь]пиридина, метанольного раствора соляной кислоты, метанола и карбоната аммония.
Выход: 20% от теории.
САМО (482,54).
Значение Кг: 0,30 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=483.
Пример 7. Гидрохлорид 2-[2-(4-амидинофенил)этил]-3-метил-6-(2-карбокси-2,3-дигидроиндол-1-илкарбонил)имидазо [4,5-Ь] пиридина.
Получают аналогично примеру 2 из гидрохлорида 2-[2-(4-амидинофенил)этил]-3-метил-6(2-метоксикарбонил-2,3-дигидроиндол-1-илкарбонил)имидазо[4,5-Ь]пиридина и натровой щелочи.
Выход: 90% от теории.
С2бН24МбО3 (468,52).
Значение В£: 0,24 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=469.
(Μ+Να)=491.
Пример 8. М-(2-Пиридил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты.
a) 2-Амино-3-метиламино-6-метилпиридин.
8,35 г (50 мМоль) 2-метил-5-метиламино6-нитропиридина (Не1егосус1ек 38, 529 (1994)) растворяют в 300 мл этилацетата и гидрируют (с) 1,5 г никеля Рэнея 3,5 ч при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают, и фильтрат упаривают. После кристаллизации полученного остатка из петролейного эфира получают 5,75 г (84% от теории) целевого продукта в виде оливково-зеленых кристаллов.
С7Н11Ы3 (137,20).
Точка плавления: 112-113°С.
b) 1,5-Диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]имидазо[4,5-Ь]пиридин.
11,4 г (63 мМоль) 4-цианофеноксиуксусной кислоты растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и при комнатной температуре добавляют 10,2 г (63 мМоль) Ν,Ν'карбонилдиимидазола. Через 15 мин при 60°С прибавляют 5,70 г (41,5 мМоль) 2-амино-3метиламино-6-метилпиридина. Через 2 ч при 60°С отгоняют растворитель, кристаллический остаток обрабатывают водой, промывают водой и сушат. После кристаллизации из этанола получают 9,95 г (91% от теории) целевого продукта в виде белых кристаллов.
С16НИЩО (278,32).
Масс-спектр: М+=278.
c) 1,5-Диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-4-№оксид.
2,62 г (10 мМоль) 1,5-диметил-2-[(4цианофенил)оксиметил]имидазо[4,5-Ь]пиридина суспендируют в 125 мл дихлорметана и добавляют 2,62 г (12,7 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты, при этом образуется прозрачный раствор. Через 2 ч отгоняют растворитель при комнатной температуре и полученный остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия. Через 30 мин полученный белый кристаллический продукт отсасывают, промывают водой и сушат при 40°С.
Выход: 2,45 г (83% от теории).
С16Н14^О2 (294,30).
Масс-спектр: М+=294.
й) 1 -Метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]5-гидроксиметилимидазо [4,5-Ь] пиридин.
2,40 г (8,2 мМоль) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-4Ν-оксида суспендируют в 75 мл дихлорметана и добавляют 2,4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты (16,9 мМоль), при этом образуется прозрачный раствор. Через 16 ч при комнатной температуре отгоняют растворитель, полученный вязкий остаток обрабатывают 50 мл дихлорметана и добавляют 50 мл 2М раствора бикарбоната натрия. После сильного 3-часового перемешивания образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 40°С.
Выход: 1,85 г белого порошка (78% от теории).
С16НМЩО2 (294,30).
Точка плавления: 172°С.
е) 1-Метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил] имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид.
3,65 г (12,5 мМоль) 1-метил-2-[(4цианофенил)оксиметил]-5-гидроксиметилимидазо[4,5-Ь]пиридина растворяют в 500 мл дихлорметана, и добавляют 15,0 г двуокиси марганца. Через 96 ч при комнатной температуре смесь фильтруют через специальный сорбент кизельгур, и растворитель отгоняют. Полученный фильтрат упаривают, кристаллический осадок растирают с эфиром, отсасывают и сушат.
Выход: 3,05 г белого порошка (84% от теории).
С1вН12^О2 (292,30).
Точка плавления: 231-234°С.
1) 1 -Метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]5-карбоксиимидазо [4,5-Ь] пиридин.
1,25 г (4,3 мМоль) 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]имидазо [4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегида растворяют в 10 мл муравьиной кислоты, и при 0°С добавляют 1,0 мл пероксид водорода (33%-ной). Через 12 ч при 4°С образовавшийся белый осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 40°С.
Выход: 0,81 г (61% от теории).
С16Н12^Оэ (308,7).
д) N-(2 - Пиридил )-Ν-(2 -метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]имидазо [4,5-Ь]пиридин-5-илкарбоновой кислоты.
308 мг (1,0 мМоль) 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-карбоксиимидазо [4,5-Ь] пиридина суспендируют в 5 мл диметилформамида и добавляют 303 мг (3,0 мМоль) Ν-метилморфолина и 321 мг (1,0 мМоль) О-(бензотриазол-1-ил)-ННИ.И-тетраметилуронийтетрафторбората. Через 10 мин при комнатной температуре прибавляют раствор 215 мг (1,2 мМоль) метилового эфира №(2-пиридил)-3аминопропионовой кислоты в 2 мл диметилформамида, при этом образуется прозрачный раствор. Через 12 ч при комнатной температуре реакционный раствор выливают при перемеши вании в ледяную воду. После трехкратной экстракции этилацетатом объединенные органические вытяжки промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле с элюентом дихлорметан/этанол (в отношении от 90:1 до 25:1).
Выход: 165 мг белого порошка (35% от теории).
СЖАТ (407,50).
Точка плавления: 139-140°С.
11) Ы-(2-Пиридил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)оксиметил]имидазо [4,5 -Ь] пиридин-5-илкарбоновой кислоты.
Получают с помощью реакции 140 мг (0,3 мМоль) Ы-(2-пиридил)-Ы-(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]имидазо [4,5 -Ь]пиридин-5-илкарбоновой кислоты с насыщенным хлористым водородом этанолом и смесью (карбонат аммония)/этанол аналогично примеру 1д
Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с элюентом дихлорметан/этанол (в соотношении от 19:1 до 4:1).
Выход: 48 мг белого порошка (36% от теории).
С26Н27Ы7О4 (501,57).
Масс-спектр: (М+Н)+=502.
Пример 9. Ы-Фенил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амид 2-[Ы-(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
a) Этиловый эфир 4-фтор-3-метоксиацетамидобензойной кислоты. Раствор 2,8 г (15,3 мМоль) этилового эфира 3-амино-4фторбензойной кислоты (см. Ь8. Еокйкк, Л.Е. Эоййк в 1. Атег. Сйет. 8ос. 65, 2305 (1943)) и 1,56 мл (1,85 г=17,0 мМоль) метоксиацетилхлорида в 50 мл хлорбензола перемешивают 1 ч при 50°С и затем 15 мин при кипении с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют в вакууме, и полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; дихлорметан/этанол=100:1). Желаемое соединение выпадает сначала в виде масла, которое затвердевает в течение нескольких дней.
Выход: 3,8 г (98% от теории).
Значение Кд 0,38 (силикагель; дихлорметан/этанол=19:1).
b) Этиловый эфир 2-метоксиметил- бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь 3,0 г (11,7 мМоль) 4-фтор-3метоксиацетамидобензойной кислоты и 2,1 г (5,2 мМоль) реагента Лоуссона нагревают 6 ч в 90 мл толуола при кипении с обратным холодильником, вновь добавляют 1,0 г реагента Лоуссона и нагревают еще 6 ч при 120°С. После замены растворителя на ксилол нагревают еще 8 ч в автоклаве при 180°С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматофафии (силикагель; этилацетат/(петролейный эфир)=5:95), и (элюат) вновь упаривают.
Выход: 2,1 г желтых кристаллов (72% от теории).
Значение К£: 0,55 (силикагель; этилацетат/(петролейный эфир)=3:7).
с) 2-Метоксиметилбензтиазол-5-карбоновая кислота.
Смесь 2,1 г (8,36 мМоль) этилового эфира 2-метоксиметилбензтиазол-5-карбоновой кислоты и 16 мл 2 N натровой щелочи в 60 мл этанола перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем спирт отгоняют, сырой продукт растворяют в 20 мл воды, промывают 50 мл диэтилового эфира и водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении льдом. Выпавшее из раствора соединение розовато-бежевого цвета отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход: 1,6 г (86% от теории),
Значение К£: 0,12 (силикагель; дихлорметан/этанол=29:1)
й) Ы-Фенил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил) амид 2-метоксиметилбензтиазол-5-карбоновой кислоты.
К суспензии 1,6 г (7,2 мМоль) 2метоксиметилбензтиазол-5-карбоновой кислоты в 60 мл дихлорметана добавляют 1,6 мл (22 мМоль) тионилхлорида и кипятят 1 ч с обратным холодильником. При этом твердое вещество растворяется через 30 мин. После отгонки жидких компонент сырой продукт обрабатывают еще 2 раза дихлорметаном и каждый раз отгоняют растворитель. Полученный таким образом сырой хлорангидрид растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, прикалывают к смеси 1,4 г (7,2 мМоль) Ы-(2-этоксикарбонилэтил)анилина и 3,0 мл (21 мМоль) триэтиламина в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивают до следующего дня при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл дихлорметана, полученный раствор промывают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя и колоночной хроматографии (силикагель; элюент: дихлорметан/этанол в соотношении от 98,5:1,5 до 80:20) выделяют желаемое соединение в виде коричневатого масла.
Выход: 2,05 г (72% от теории),
Значение К£: 0,40 (силикагель; этилацетат/ петролейный эфир=1:1)
е) Ы-Фенил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил) амид 2-[Ν-(4-цианофенил)аминометил] бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь 2,05 г (5,14 мМоль) Ы-фенил-Ы-(2этоксикарбонилэтил)амида 2-метоксиметилбензтиазол-5-карбоновой кислоты и 5,7 мл (5,7 мМоль) 1 М раствора трехбромистого бора в дихлорметане растворяют еще в 60 мл дихлорметана и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой сушат сульфатом натрия, и растворитель отгоняют. Полученный таким образом сырой №фенил-Л-(2этоксикарбонилэтил)амид 2-бромметилбензтиазол-5-карбоновой кислоты (2,4 г) растворяют в 5,0 мл Ν'Ν-диизипропилэтиламина и добавляют 0,64 г (5,4 мМоль) 4-аминобензонитрила. После 1-часового нагревания при 130°С растворитель отгоняют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; элюент: этилацетат/ петролейный эфир в соотношении от 1:3 до 1:1), при этом при упаривании элюата образуется оранжево-окрашенная пена.
Выход: 1,1 г (44% от теории).
Значение В£: 0,35 (силикагель; этилацетат/петролейный эфир=7:3).
ί) №Фенил-Л-(2-этоксикарбонилэтил)амид 2-[Л-(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол5-карбоновой кислоты.
1,1 г (2,27 мМоль) №фенил-Л-(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[Л-(4-циаиофенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты в 100 мл насыщенного хлористым водородом этанола перемешивают сначала 5 ч при 0°С, а затем при комнатной температуре до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не будет обнаруживаться больше исходное вещество. Затем отгоняют растворитель при максимальной температуре в бане 30°С, маслообразный остаток растворяют в 100 мл абсолютного этанола, и добавляют 1,6 г (22 мМоль) карбоната аммония. После 18-часового перемешивания при комнатной температуре растворитель отгоняют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; элюент: вода/метанол в соотношении от 19:1 до 4:1). При упаривании элюата получают желаемое вещество в виде белой пены.
Выход: 0,77 г (63% от теории).
Значение В£: 0,19 (силикагель; дихлорметан/этанол=3:7).
С; 1 I; \,О;8 (501,6).
Масс-спектр: (М+Н)+=502.
Пример 10. №Фенил-Л-(2-карбоксилэтил) амид 2 - [Ν- (4 -амидино фенил) аминометил] бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
0,45 г (0,84 мМоль) №фенил-Л-(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[Л-(4-амидинофенил) аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты растворяют в 15 мл этанола, добавляют 2 мл 2 Ν натровой щелочи и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем смесь подкисляют 3 мл 2 Ν соляной кислоты и растворитель отгоняют. Полученный сырой продукт растворяют в 5 мл смеси дихлорметан/этанол (2:1) и отфильтровывают не растворившийся хлорид натрия. После отгонки растворителя получают желаемое вещество в виде желтой пены.
Выход: 0,26 г (67% от теории).
Значение В£: 0,47 [силикагель; метанол/(5%-ный водный хлорид натрия)=6:4].
(473,55).
Масс-спектр: (М+Н)+=474.
Пример 11. Дигидрохлорид №(2-пиридил)№(2-метоксикарбонилэтил)амида 2-[Л-(4-амидинофенил)аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9 из Ν-(2пиридил)-Л-(2-метоксикарбонилэтил)амида 2[Л-(4-цианофенил)аминометил]бензтиазол-5карбоновой кислоты, метанольного раствора соляной кислоты, метанола и карбоната аммония.
Выход: 63% от теории.
С25Н24^Оэ8 (488,57).
Значение В£: 0,13 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=489.
Пример 12. Дигидрохлорид №(2-пиридил)№(этоксикарбонилметил)амида 2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9 из Ν-(2пиридил)-Л-(этоксикарбонилметил)амида 2-[2(4-цианофенил)этил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 95% от теории.
С26Н25^Оэ8 (487,58).
Значение В£: 0,20 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=488.
Пример 13. Дигидрохлорид №(2-пиридил)№(этоксикарбонилметил)амида 2-[Л-(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9 из Ν-(2пиридил)-Л-(этоксикарбонилметил)амида 2-[Ν(4-цианофенил)аминометил]бензтиазол-5карбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 68 % от теории.
1;Х.О;8 (488,57).
Значение В£: 0,14 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=489.
Пример 14. Дигидрохлорид №(2-пиридил)№(гидроксикарбонилметил)амида 2-[Л-(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 10 из дигидрохлорида №(2-пиридил)-Л-(этоксикарбонилметил)амида 2 - [Ν-(4 -амидино фенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 90% от теории.
С23Н20^Оэ8 (460,52).
Значение В£:
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=461, (Μ+Ν;·ι)' =
483, (Μ+2Ν;·ι)''=253.
Пример 15. Гидрохлорид Жфенил-Ж(2этоксикарбонилэтил)амида 2-[Ы-(4-амидинофенил)-Ы-метиламинометил]бензтиазол-5карбоновой кислоты.
a) Ы-Фенил-М-(2-этоксикарбонилэтил) амид 2 - [Ν- (4 -циано фенил )-Ν- метиламинометил] бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9е из 4циано-Жметиланилина и Жфенил-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-метоксиметилбензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Выход: 57% от теории.
Значение Я£: 0,46 (силикагель; дихлорметан/этанол=19:1).
b) Гидрохлорид Жфенил-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[N-(4-амидинофенил)-Ж метил-аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9 из Νфенил-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[Ν-(4циано фенил)Ж -метиламинометил] бензтиазол-5карбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 73% от теории.
СЛГЖОЛ (515,64).
Значение Я£: 0,29 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=516.
Пример 16. Гидрохлорид Юфенил-Ю(2гидроксикарбонилэтил)амида 2-|Ж(4-амидинофенил)-Жметиламинометил] бензтиазол-5карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 10 из гидрохлорида Жфенил-Ж(2-этоксикарбонилэтил) амида 2 - [N-(4 -амидино фенил )-Ν -метиламинометил] бензтиазол-5-карбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 96% от теории.
С26Н25^Оз8 (487,58).
Значение Я£: 0,48 [Мегск ЯР-8 ; метанол/(5%-ный водный хлорид натрия)=6:4].
026Η25Ν5θ3δ (487,58).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=488. (Μ+2Να)=266,5.
Пример 17. Гидрохлорид Жфенил-Ж(2этоксикарбонилэтил)амида 2-[(4-амидинофенил)тиометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9 из Νфенил-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[Ν-(4цианофенил)тиометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 61% от теории.
С27Н26ЮО382 (518,66).
Значение Я£: 0,27 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=519.
Пример 18. Гидрохлорид Жфенил-Ж(2гидроксикарбонилэтил)амида 2-[(4-амидинофенил)тиометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 10 из гидрохлорида Жфенил-Ж(2-этоксикарбонилэтил) амида 2-[(4-амидинофенил)тиометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 95% от теории.
С25Н22^Оз82 (490,61).
Значение Я£: 0,25 [Мегск ЯР-8; метанол/(5%-ный водный хлорид натрия)=6:4].
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=491, (М+№1)' = 513.
Пример 19. Гидрохлорид Ν-фенил-Ж (этоксикарбонилметил)амида 2-[Ж(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9 из Νфенил-Ж(этоксикарбонилметил)амида 2-[Ν-(4цианофенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 82% от теории.
С26Н2з№Оз8 (487,58).
Значение Я£: 0,21 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=488.
Пример 20. Гидрохлорид Ν-фенил-Ж (гидроксикарбонилметил)амида 2-[Ж(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 10 из гидрохлорида Жфенил-Ж(этоксикарбонилметил) амида 2-[Ж(4-амидинофенил)аминометил] бензтиазол-5-карбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 75% от теории.
024Η21Ν5θ3δ (459,53).
Значение Я£: (силикагель; дихлорметан/ этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=460, (М+№1)'=482.
Пример 21.
Г идрохлорид Жфенил-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амида 2 - [2 -(4 -амидино фенил) этил] бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9 из Νфенил-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[2-(4цианофенил)этил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 80% от теории.
С28Н28^О38 (500,62).
Значение Я£: 0,30 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=501.
Пример 22. Гидрохлорид Жфенил-Ж(2гидроксикарбонилэтил)амида 2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 10 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензтиазол-5карбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 77% от теории.
С2бН24П4Оз8 (472,57).
Значение Яг: 0,18 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=473, (М+Ыа)+= 495, (М+Н+№1)=259.
Пример 23. Гидрохлорид №(н-пропил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[№(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 9 из Ν-Щпропил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[Ν(4-цианофенил)аминометил]бензтиазол-5карбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 83% от теории.
СП 1%.О;8 (467,59).
Значение Яг: 0,31 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=468, (2М+Н)+= 935.
Пример 24. Гидрохлорид №(н-пропил)-№ (2-гидроксикарбонилэтил)амида 2-[№(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 10 из гидрохлорида №(н-пропил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[№(4-амидинофенил)аминометил] бензтиазол-5-карбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 75% от теории.
С22Н25^О38 (439,54).
Значение Я£: 0,14 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=440, (М+Н+ Να)=231,6.
Пример 25. Гидрохлорид №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5карбоновой кислоты.
а) №Фенил-№(2-этоксикарбоксиэтил)амид 4-метиламино-3-нитробензойной кислоты.
К раствору 24,7 г (0,115 моль) хлорангидрида 4-метиламино-3-нитробензойной кислоты и 22,3 г (0,115 моль) №(2-этоксикарбонил) анилина в 300 мл тетрагидрофурана при перемешивании прикалывают 13,1 г (0,13 моль) триэтиламина в течение 15 мин при комнатной температуре. После 2-часового перемешивания растворитель отгоняют на водоструйном насосе, и к остатку при перемешивании прибавляют 700 мл воды. Смесь экстрагируют 3 раза дихлорметаном, каждый раз по 200 мл, органический экстракт промывают 200 мл 2Ν соляной кислоты и 2 раза водой, каждый раз по 300 мл, и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют, и полученный таким образом сырой маслянистый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (1 кг силикагеля; элюент: петролейный эфир/этилацетат=2:1).
Выход: 35,0 г ( 82% от теории).
Значение Я£: 0,28 (силикагель; дихлорметан/этанол=50:1).
b) №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амид 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты.
12,1 г (0,0326 моль) №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 4-метиламино-3-нитробензойной кислоты в 300 мл этанола и 150 мл дихлорметана после добавления примерно 4 г палладия на угле (10%) гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар. Затем катализатор отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Полученный таким образом сырой продукт подвергают дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
Выход: 10,6 г (95% от теории).
Значение Я£: 0,19 (силикагель; дихлорметан/этанол=50:1).
c) №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5 -карбоновой кислоты.
6,17 г (0,035 моль) №(4-цианофенил) глицина и 5,68 г (0,035 моль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола в 300 мл тетрагидрофурана нагревают в течение 30 мин до кипения, затем добавляют 10,6 г (0,032 моль) №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты и нагревают еще 5 ч при кипении с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 150 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают 1 ч при кипении с обратным холодильником. Затем уксусную кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют примерно в 300 мл дихлорметана, раствор дважды промывают водой, каждый раз по 150 мл, и затем сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (800 г силикагеля; элюент: дихлорметан с добавкой 1-2% этанола).
Выход: 8,5 г ( 57% от теории).
Значение Я£: 0,51 (силикагель; дихлорметан/этанол=19:1).
б) Гидрохлорид №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[№(4 -амидино фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
1,2 г (2,49 мМоль) №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[№(4 -циано фе нил)аминометил]бензимидаазол-5-карбоновой кислоты в 100 мл насыщенного этанольного раствора соляной кислоты перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Затем упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 100 мл этанола, добавляют 2,5 г (26 мМоль) карбоната аммония и перемешивают до следующего дня при комнатной температуре. После отгонки растворителя полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (100 г силикагеля; элюент: дихлорметан/этанол=4:1). При упаривании элюата получают целевой продукт в виде белого аморфного вещества.
Выход: 1,10 г (83 % от теории).
Значение Кг: 0,18 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
С28Н30^Оэ-НС1 (498,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=499, (М+ 2Н)++=250, (М+Н+№1)=261.
Пример 26. №фенил-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Смесь 300 мг (0,56 мМоль) гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2 -[N-(4 -амидино фенил)аминометил]бензимидазол-5-карбоновой кислоты, 15 мл этанола, 4 мл воды и 120 мг (3,0 мМоль) гидроксида натрия перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют примерно 20 мл воды, и с помощью ледяной уксусной кислоты устанавливают слабокислую среду. Выкристаллизовывающийся при этом продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 60°С.
Выход: 250 мг (95% от теории).
СЛНО (470,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=471, (М+Н+№)''=247, (Μΐ2Ν;ι) 258.
Пример 27. Гидрохлорид №(н-пропил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)тиометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
a) №(н-пропил)-№(2-этоксикарбонилэтил) амид 4-метиламино-3-хлорацетамидобензойной кислоты.
Раствор 1,8 г (5,9 мМоль) №(н-пропил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 3 -амино-4-метиламинобензойной кислоты [получение происходит аналогично №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амиду 3 -амино-4-этиламинобензойной кислоты], 1,1 г (6,8 мМоль) Ν,Ν'карбонилдиимидазола и 0,65 г (6,9 мМоль) в 75 мл тетрагидрофурана перемешивают 1 ч при комнатной температуре.
Затем растворитель отгоняют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; дихлорметан/ этанол=49:1).
Выход: 1,7 г (77% от теории) желтого масла.
Значение Кг: 0,58 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:10:1).
b) №(н-Пропил)-№(2-этоксикарбонилэтил) амид 2-хлорметил-1-метилбензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
1,6 г (4,3 мМоль) №(н-пропил)-№(2этоксикарбонилэтил)амида 4-метиламино-3хлорацетамидобензойной кислоты в 25 мл ук сусной кислоты нагревают 30 мин при 100°С. Затем растворитель отгоняют, сырой продукт растворяют в 40 мл смеси метиленхлорид/этанол (9:1) и промывают 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают.
Выход: 1,5 г (100% от теории) коричневого масла.
Значение К£: 0,63 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:10:1).
с) №(н-пропил)-№(2-этоксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-[(4-цианофенил)тиометил]бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь 1,5 г (4,1 мМоль) №(н-пропил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 2-хлорметил-1метил-бензимидазол-5-ил-карбоновой кислоты и 0,65 г (4,8 мМоль) п-цианотиофенола в 10 мл диметилформамида и 10 мл диизопропилэтиламина нагревают 1 ч при 100°С. Растворитель отгоняют в вакууме, сырой продукт растворяют в 30 мл этилацетата, промывают 30 мл воды и после концентрирования очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении от 49:1 до 19:1).
Выход: 1,5 г (79% от теории) коричневого масла.
Значение Кг: 0,65 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:10:1).
б) Гидрохлорид №(н-пропил)-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)тиометил]бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
1,4 г (3,01 мМоль) №(н-пропил)-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-цианофенил)тиометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты в 50 мл насыщенного хлористым водородом этанола перемешивают 5 ч при 0°С, а затем при комнатной температуре до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не перестанет обнаруживаться исходное вещество. Затем растворитель отгоняют при максимальной температуре в бане 30°С, маслообразный остаток обрабатывают 40 мл абсолютного этанола и добавляют 2,8 карбоната аммония. Через 18 ч растворитель отгоняют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматофафии (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении от 19:1 до 4:1).
Выход: 1,3 г (83% от теории) в виде светло-бежевого вещества.
Значение К£: 0,29 (силикагель; этилацетат/ этанол/аммиак=50:45:5).
Ο^Ν^δ (481,62).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=482.
Пример 28. Гидрохлорид №(н-пропил)-№ (2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)тиометил]бензимидазол-5карбоновой кислоты.
0,52 г (1,0 мМоль) гидрохлорида N-(4пропил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-[(4 -амидино фенил)тиометил] бензимидазол-5-карбоновой кислоты растворяют в 15 мл этанола, добавляют 5 мл 2Ν натриевой щелочи и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 5 мл воды, спирт отгоняют и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Воду отгоняют в вакууме, сырой продукт обрабатывают 5 мл этанола и отфильтровывают не растворившийся хлорид натрия. После отгонки растворителя остается вышеназванное соединение в виде белого вещества.
Выход: 0,43 г (88% от теории).
Значение К£: 0,19 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
С;;1 Р %О;8 (453,57).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=454, (Μ+Να)' = 476.
Пример 29. Гидрохлорид №(2-метилпропил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2[(4-амидинофенил)тиометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 27 из Ν-(2метилпропил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида
1- метил-2 -[(4 -циано фенил)тиометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 83% от теории. С25Н31М6О38 (495,65).
Значение К£: 0,30 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=496.
Пример 30. Гидрохлорид К-фенил-К-(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)тиометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 27 из Νфенил-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-
2- [(4-цианофенил)тиометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 90% от теории.
С28Н29^О38 (515,64).
Значение К£: 0,24 (силикагель; этилацетат/ этанол/аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=516, (М+Н+ Να)=269,7.
Пример 31. Гидрохлорид К-фенил-К-(2гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)тиометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 28 из гидрохлорида N-фенил-N-(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)тиометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 76% от теории.
С,Н;.ЛРО;8 (487,58).
Значение К£: 0,31 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=488, (М-\а)'
510.
Пример 32. Гидрохлорид Ν-Ц-метилпиперидин-4-ил )-Ν -метиламида 1 -метил-2-[(4амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5сульфокислоты.
a) Ν-( 1 - Метилпиперидинин-4-ил )-Νметиламид 4-хлор-3 -нитробензолсульфокислоты.
К раствору 2,2 мл (15 мМоль) 1-метил-4метиламинопиперидина в 60 мл пиридина при охлаждении льдом порциями добавляют 3,8 г (15 мМоль) 4-хлор-3-нитробензолсульфохлорида. Затем перемешивают еще два часа при охлаждении, после этого упаривают досуха, остаток обрабатывают 50 мл воды, и при сильном перемешивании добавляют концентрированный аммиак до щелочной реакции. Выпавший сырой продукт отсасывают и очищают с помощью колоночной хроматографии (250 г силикагеля, элюент: дихлорметан с добавкой 1,5% этанола).
Выход: 1,6 г (31% от теории).
С13Н18СШ3О48 (347,8).
Значение К£: 0,19 (силикагель; дихлорметан/этанол=19:1).
b) Л-Метил-ЛА 1 -метилпиперидин-4-ил) амид 4-метиламино-3-нитробензолсульфокислоты.
1,6 г (4,6 мМоль) М-метил-И-(1метилпиперидинин-4-ил)амида 4-хлор-3-нитробензолсульфокислоты и 30 мл 40%-ного раствора метиламина перемешивают в закрытой колбе 4 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют примерно 40 мл воды, выпавший продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход: 1,5 г (95% от теории).
С14Н22И4О48 (343,4).
Значение К£: 0,45 (силикагель; дихлорметан/ этанол=4:1)
c) Ν-( 1 - Метилпиперидинин-4- ил )-Νметиламид 3 -амино-4-метиламинобензолсульфокислоты.
1,5 г (4,4 мМоль) М-метил-И-(1-метилпиперидинин-4-ил)амида 4-метиламино-3-нитробензолсульфокислоты растворяют в 100 мл метанола, и гидрируют каталитически (10% палладий на угле) при комнатной температуре и давлении 5 бар. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Полученный таким образом маслянистый продукт без очистки подвергают дальнейшему превращению.
Выход: 1,4 г (100% от теории).
С14Н24М4О28 (312,4).
Значение К£: 0,33 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
й) М-(1-Метилпиперидинин-4-ил)-Мметиламид 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты.
532 мг (3,0 мМоль) 4-цианофенилоксиуксусной кислоты и 486 мг (3,0 мМоль) 1,1'карбонилдиимидазола растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и нагревают 15 мин с обратным холодильником. Затем к смеси добавляют 700 мг (2,24 мМоль) Ж-(1-метилпиперидинин-4-ил)-Ж-метиламида 3-амино-4-метиламинобензолсульфокислоты и кипятят еще 8 ч. Затем упаривают и полученное таким образом маслянистый остаток нагревают с 30 мл ледяной уксусной кислоты с обратным холодильником при кипении. Уксусную кислоту (полученный раствор) фильтруют, остаток обрабатывают примерно 30 мл воды, подщелачивают концентрированным аммиаком, и раствор экстрагируют 3 раза дихлорметаном, каждый раз по 20 мл. Органические вытяжки сушат и упаривают. Полученный таким образом продукт без очистки подвергают дальнейшему превращению.
Выход: 400 мг (39% от теории). С23Н27Ж5О38 (4533,6).
Значение К.£: 0,37 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
е) Гидрохлорид Ж-метил-Ж-(1-метилпиперидинин-4-ил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Νметил-Ж-(1-метилпиперидинин-4-ил)амида 1 метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты с этанольным раствором соляной кислоты и карбонатом аммония.
Выход: 370 мг ( 83% от теории). С23Н30^О3§ (470,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=471, (М+ 2Н)++=236.
Пример 33. Гидрохлорид Ж-метил-Жфениламида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 32 из Νметил-Ν-фениламида 1 -метил-2-[(4 -циано фенил)оксиметил] бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 46% от теории.
СА 1;;У.ОУ (449,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=450, (М+Н+метанол)+=482, (М+2Н)++=223.
Пример 34. Гидрохлорид Ж-(3-этоксикарбонил-н-пропил)-Ж-фениламида 1-метил-2-[(4амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5илсульфоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 32 из N-(3этоксикарбонил-н-пропил)-Ж-фениламида 1метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 57% от теории.
С28Н31ЖзО3§ (549,7).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=550.
Пример 35. Гидрохлорид пирролидида 1метил-2-[(3-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 32 из пирролидида 1-метил-2-[(3-цианофенил)оксиметил] бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 71% от теории.
С; \;;\.О;8 (413,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=414.
Пример 36. Дигидрохлорид Ж-(3-метоксикарбонилпропил)-Ж-фениламида 1-метил-2-[2(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(3-трет-бутилоксикарбонилпропил)-Ж-фениламида 1-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, метанольного раствора соляной кислоты, метанола и карбоната аммония.
Выход: 83,5% от теории.
Значение К.£: 0,17 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
С11;-\,О; (497,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=498, (М+Н+№)=260.7.
Пример 37. Гидрохлорид Ж-(3-гидроксикарбонилпропил)-Ж-фениламида 1-метил-2-[2(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из дигидрохлорида Ж-(3-метоксикарбонилпропил)-Жфениламида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 92% от теории.
Значение К.£: 0,09 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
(483,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=484, (М+Жа)+= 506, (М+Н+Жа)++=253,7.
Пример 38. Дигидрохлорид Ж-фенил-Ж-(3этоксикарбонилпропил)амида 1-метил-2-[Ж-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
a) Ж-Фенил-Ж-(3-трет-бутилоксикарбонилпропил)амид 1 -метил-2-[Ж-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25с из Ν(4-цианофенил)глицина и Ж-фенил-Ж-(3-третбутилоксикарбонилпропил)амида 3-амино-4метиламинобензойной кислоты.
Выход: 65% от теории.
Значение К.£: 0,17 (силикагель; дихлорметан/метанол=19:1).
b) Дигидрохлорид Ж-фенил-Ж-(3-этоксикарбонилпропил)амида 1-метил-2-[Ж-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Νфенил-Ж-(3-трет-бутилоксикарбонилпропил) амида 1-метил-2-[(4-цианофенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 68% от теории.
Значение К£: 0,12 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
№№ (512,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=513, (М+Н+ Να)=268.
Пример 39. Гидрохлорид Ν-<|κ™.γ-Ν-(3гидроксикарбонилпропил)амида 1-метил-2-[№ (4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из дигидродрохлорида Ν-<|κ™.γ-Ν-(3 -этоксикарбонилпропил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 73,5% от теории.
С27Н28НО3 (484,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=485, (М+ 2Н)++=243, (М + 1-\а) 254.
Пример 40. Гидрохлорид Ν-фенил-И(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(4-цианофенил)глицина и №фенил-И-(этилоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 73% от теории.
Значение К£: 0,15 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
СА11;ΝΌ; (483,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=484, (М+Н+ Να)=253,7.
Пример 41. Гидрохлорид Ν-фенил-И(гидроксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]-бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №фенил-И-(этоксикарбонилметил) амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 97% от теории.
С26Н25НОэ (455,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=456, (М+№1)' = 478, (Μ+2Να)=250,6.
Пример 42. Гидрохлорид Ν-фенил-И(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-И-(этоксикарбонилметил)амида 1-метил2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5ил-карбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 76% от теории.
Значение К£: 0,17 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
С27Н27^О4 (485,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=486, (М+Н+ Να)++=254,7.
Пример 43. Гидрохлорид Ν-фенил-И(гидроксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №фенил-И-(этоксикарбонилметил) амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 58% от теории,
С25Н23^О4 (457,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=458, (Μ+Να)' = 480, (Μ+2Να)=251,6.
Пример 44. Гидрохлорид Ν-фенил-И(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-И-(этоксикарбонилметил)амида 1 -метил2-[№(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 74% от теории.
Значение К£: 0,12 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
СЛ^Оэ (484,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=485, (М+Н+ Να)++=254.
Пример 45. Гидрохлорид Ν-фенил-И(гидроксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[№ (4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты. Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида Ν-фенил-И(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 84% от теории.
С;Л;Х.О; (456,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=457, (\1ΐΝ;ι)' 479, (Μ+2Να)=251.
Пример 46. Гидрохлорид №(4-пиримидил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(4-пиримидил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 14% от теории.
С26Н2тН7О4 (501,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=502.
Пример 47. Дигидрохлорид №(2-пиридил)№(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-И-(этоксикарбонилметил)амида 1 37 метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 44% от теории.
Значение Я£: 0,12 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
С26Н26Ы6О4 (486,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=487, (М+2Н)++=244, (М+Н+Ыа)++=255.
Пример 48. Гидрохлорид Ы-(2-пиридил)-Ы(гидроксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из дигидрохлорида Ы-(2-пиридил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил) оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 85% от теории.
СЛ ГАСТ (458,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=459, (М+Ыа)+=481, (М+Ыа)++=252.
Пример 49. Дигидрохлорид Ы-(2-пиридил)Ы-(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[Ы(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
a) Ы-(2-Пиридил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амид 1 -метил-2 -[N-(4 -циано фенил)амино метил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25с из Ν(4-цианофенил)глицина и Ы-(2-пиридил)-Ыэтоксикарбонилметиламида 3 -амино-4-метиламинобензойной кислоты.
Выход: 24% от теории.
Значение Я£: 0,56 (силикагель; дихлорметан/метанол=4:1).
b) Дигидрохлорид Ы-(2-пиридил)-Ы- (этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[Ы-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амида 1 метил-2-[Ы-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 70% от теории.
Значение Я£: 0,16 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
С26Н27Ы7О3 (485,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=486, (М+2Н)++ =243,7, (М+Н+№1)=254,6.
Пример 50. Гидрохлорид Ы-(2-пиридил)-Ы(гидроксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[Ы(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из дигидрохлорида Ы-(2-пиридил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 91% от теории.
С24Н23Ы7О3 (457,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=458, (М+Ыа)+= 480, (М+2Ыа)++=251,7.
Пример 51. Дигидрохлорид Ы-(2-пиридил)Ы-(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амида 1 метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 90% от теории.
Значение Я£: 0,17 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
С27Н28Ы6О3 (484,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=485, (М+2Н)++=243, (М+Н+Ыа)++=254.
Пример 52. Гидрохлорид Ы-(2-пиридил)-Ы(2-гидроксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[2(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из дигидрохлорида Ы-(2-пиридил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил) этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 89% от теории.
С25Н24Ы6О3 (456,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=457, (М+Ыа)+=479.
Пример 53. Гидрохлорид Ы-фенил-Ы-(2метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ы-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил2-[Ы-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол5-илкарбоновой кислоты и метанольного раствора соляной кислоты, метанола и карбоната аммония.
Выход: 87% от теории.
Значение Я£: 0,11 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
С27Н28Ы6О3 (484,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=485, (М+ 2Н)++=243, (М+Н+Ыа)++=254.
Пример 54. Гидрохлорид Ы-фенил-Ы-(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 79,5% от теории.
С\1 ΓΝΤΓ (499,6).
Значение Я£: 0,15 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=500, (М+Н+№)=261,7.
Пример 55. Гидрохлорид №фенил-№(2гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)оксиметил] бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 82% от теории.
Значение К: 0,11 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
С26Н25^О4 (471,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=472, (М+Н+ Να) =247,6, (М+№)+=494, (\1·2Νι) 258,6.
Пример 56. Гидрохлорид №(2-пиридил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(2амидинотиофен-5-ил)этил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
a) №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(2-цианотиофен-5-ил) этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25с из 3-(2цианотиофен-5-ил)пропионовой кислоты и Ν(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 3амино-4-метиламинобензойной кислоты.
Выход: 18% от теории.
Значение К: 0,66 (силикагель; дихлорметан/метанол=9:1).
b) Гидрохлорид №(2-пиридил)-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5-ил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(2-цианотиофен-5-ил) этил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 53% от теории.
С26Н28^Оз§ (504,6).
Значение К: 0,22 (силикагель; дихлорметан/метанол=5:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=505, (М+Н+ №)=264.
Пример 57. №(2-Пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5-ил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5ил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 98% от теории.
С24Н24^Оз8 (476,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=477, (М+№1)'=499, (М+2Н)++=239.
Пример 58. Гидрохлорид №(2-пиридил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
a) №(2-Пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-цианофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25с из Ν(4-цианофенил)глицина и №(2-пиридил)-№(2этоксикарбонилэтил)амида 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты.
Выход: 61% от теории.
Значение К: 0,62 (силикагель; дихлорметан/метанол=19:1).
b) Гидрохлорид №(2-пиридил)-№(2- этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил] бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-[№(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 71% от теории.
С27Н29^О3 (499,6).
Значение К: 0,28 (силикагель; дихлорметан/этанол=5:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=500, (М+Н+ №)++=261,8, (М+2Н)++=250,8.
Пример 59. №(2-Пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[№(4 -амидино фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 91% от теории.
С23Н25^О3 (471,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=472, (М+Н+ №1)=247,6, (М+2Н)++=236,7, (М+2№)++=258,6.
Пример 60. Гидрохлорид №(2-пиридил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
a) №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 149а из 3(4-цианофенил)пропионовой кислоты и Ν-(2пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 3 амино-4-метиламинобензойной кислоты.
Выход: 22% от теории.
Значение К: 0,68 (силикагель; дихлорметан/метанол=19:1).
b) Гидрохлорид №(2-пиридил)-№(2- этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол41
5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 85% от теории.
САНД (498,6).
Значение В£: 0,30 (силикагель; дихлорметан/метанол=5:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=499, (М+Н+№)=261.
Пример 61. М-(2-Пиридил)-М-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида Ы-(2-пиридил)-М-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 97% от теории.
С26Н26^О3 (470,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=472, (М+Н+ Να) =247, (М+Ыа)+=493.
Пример 62. Гидрохлорид Ы-фенил-М-(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 86% от теории.
С;.Н 3\,О; (497,6).
Значение В£: 0,11 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=498, (М+2Н)++=249,8.
Пример 63. Гидрохлорид Ы-фенил-М-(2гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида Ы-фенил-М-(2-этокскарбонилэтил) амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 71% от теории.
С; Н; \,О; (469,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=470, (М+Н+ Να) =246,6, (М+Ыа)+=492, (М+2Н)++=235,6.
Пример 64. Дигидрохлорид Ы-(2-пиридил)Ы-(метоксикарбонилметил)амид 1 -метил-2-[Ы(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-Ы-(метоксикарбонилметил)амида 1 метил-2-[Ы-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и метанольного раствора соляной кислоты, метанола и карбоната аммония.
Выход: 73% от теории.
С25Н25М7О3 (471,5).
Значение В£: 0,12 ( силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=472, (М+Н+ Ыа)++=247,8.
Пример 65. Гидрохлорид Ы-(2-пиридил)-М(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ы-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-Ы-(метоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-[Ы-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и метанольного раствора соляной кислоты, метанола и карбоната аммония.
Выход: 78% от теории.
С Н; Ν О; (485,6).
Значение В£: 0,31 (силикагель; дихлорметан/метанол=5:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=486, (М+Н+ Ыа)++=254,8.
Пример 66. Гидрохлорид Ы-фенил-М-[2(1Н-тетразол-5-ил)этил]амида 1-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
a) Ы-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил] амид 1-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25с из 3-(4цианофенил)пропионовой кислоты и Ν-фенилЫ-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]амида 3-амино-4метиламинобензойной кислоты.
Выход: 67% от теории.
ИК - масс-спектры (КВг): характеристические полосы при 3439,5 см-1 (Ν-Н); 2235,5 см-1 (С^Ы); 1631,6 см-1 (С=О).
b) Гидрохлорид М-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-И-[2-(1Н-тетразол-5 -ил)этил] амида 1 метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 92% от теории.
С27Н27М9О3 (493,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=494, (М+№)' = 516, (М+2Н)++=258,7.
Пример 67. Гидрохлорид М-фенил-М-[2(1Н-тетразол-5-ил)этил]амида 1-метил-2-[М-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-И-[2-(1Н-тетразол-5 -ил)этил] амида 1 метил-2-[М-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 29% от теории.
С36Н26НюО (494,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=495.
Пример 68. Гидрохлорид Ы-(2-пиридил)-Ы(2-н-гексилоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2[Ы-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Примерно в 30 мл м-гексанола, насыщенного хлористым водородом, добавляют гидрохлорид Ы-(2-пиридил)-Ы-(2-этоксилоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ы-(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и перемешивают 19 ч при комнатной температуре. Затем гексанол отгоняют в вакууме, к остатку при перемешивании добавляют примерно 5 мл 1Ν раствора аммиака и вновь упаривают. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол = 5:1).
Выход: 53% от теории.
С31Н37Ы7О3 (555,7).
Значение К£: 0,36 (силикагель; дихлорметан/метанол=5:1) ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+= 556.
Пример 69. Гидрохлорид Ы-(2-пиридил)-Ы(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ы-(4амидино фенил )-Ν -метил-аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
a) Ы-(2-Пиридил)-Ы-(2-этоксилоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[N-(4 -циано фенил)Ν-метиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25с из Ν(4-цианофенил)-Ы-метилглицина и Ν-φ-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 3 -амино4-метиламинобензойной кислоты.
Выход: 71% от теории.
Значение К£: 0,66 (силикагель; дихлорметан/метанол=19:1).
b) Гидрохлорид Ж(2-пиридил)Ж-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)-Ν-метиламинометил| бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1метил-2-[№(4 - цианофенил )-Ν-метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 77% от теории.
СзН^Оэ (513,6).
Значение К£: 0,12 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=514, (М+Н+№)=268.7.
Пример 70. Ж(2-Пиридил)Ж-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[№(4 -амидино фенил)-№метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты. Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4амидино фенил )-Ν -метиламино метил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 66% от теории.
С26Н2^7Оэ (485,6).
Значение К£: 0,12 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=486, (Μ+Να)' = 508, (Μ+2Να)=265,6.
Пример 71. Гидрохлорид Ν-циклопентил№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νциклопентил-№(2-этоксилоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 65% от теории.
С28Нэ5^Оэ (489,6).
Значение К£: 0,12 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=490.
Пример 72. №Циклопентил-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналгично примеру 26 из гидрохлорида №циклопентил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 89% от теории.
С26Н3^5Оэ (461,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=462, (М+Н+ Να) =242,6, (М-\а)'484. (М+2Н)++=231,6.
Пример 73. Гидрохлорид Ν-циклопентил№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νциклопентил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-[№(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 60% от теории.
С; 11 ;Х.О; (490,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=491.
Пример 74. №Циклопентил-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналгично примеру 26 из гидрохлорида №циклопентил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 45% от теории.
СА1; \;(Г (462,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=463, (М+Н+
Να) =243, (М-\а)'485. (Μ+2Να)++=254.
Пример 75. Гидрохлорид Ж(2-пиридил)Ж(этоксикарбонилметил)амида 1-метил-2-[№(445 амидино фенил )-Ν -метиламино метил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(2-пиридил)-Ш(этоксикарбонилметил)амида 1 метил-2-[№(4 - цианофенил )-Ν-метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 54% от теории.
С^Н^Оа (499,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=500, (М+ 2Η)++=250,7.
Пример 76. №(2-Пиридил)-Ш(гидроксикарбонилметил)амид 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)-Шметиламинометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналгично примеру 26 из гидрохлорида №(2-пиридил)-Ш(этоксикарбонилметил)амида 1 -метил-2-[№(4 -амидино фенил)-Ш метиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 68% от теории.
С25Н25^Оэ (471,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=472, (\Е\а)' 494, (Μ+2Να)++=258,6.
Пример 77. Гидрохлорид №(3-пиридил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(3-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1метил-2-[2-(4 -циано фенил) этил] бензимидазол5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 91% от теории.
С28Нэ0^Оэ (498,6).
Значение Кг: 0,19 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=499.
Пример 78. Дигидрохлорид №(3-пиридил)№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-ΙΝ(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(3-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1метил-2 -[Ν-(4 -цианофенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 86% от теории.
С27Н29^Оэ (499,6).
Значение Кг: 0,09 (силикагель; дихлорметан/этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=500.
Пример 79. №(3-Пиридил)-Ш(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[№(4 -амидино фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из дигидрохлорида №(3-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 85% от теории.
С25Н25^Оэ (471,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=472, (М+ 2Н)++=236,6, (\1-2\а) 258.6.
Пример 80. Гидрохлорид №(3-пиридил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4амидино фенил )-Ν -метиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(3 -пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2 -[Ν-(4 - цианофенил )-Ν-метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 64% от теории.
С28Н3^7Оэ (513,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=514.
Пример 81. №(3-Пиридил)-Ш(2-гидроксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[№(4 -амидино фенил )-Ν-метиламинометил | бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(3-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фе нил )-Ν метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 70% от теории.
С26Н27^Оэ (485,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=486, (Μ+Ν;·ι)' = 508, (Μ+2Να)=265,6.
Пример 82. Гидрохлорид Шфенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[№(4амидино фенил )-Ν -метиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
a) №Фенил-Ш(2-этоксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2-[№(4 -циано фенил)-Шметиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично 25с из Ν-(4цианофенил)-Шметилглицина и №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 3 -амино-4метиламинобензойной кислоты.
Выход: 71% от теории.
Кг: 0,38 [дихлорметан/метанол=19:1].
b) Гидрохлорид №фенил-Ш(2-этокси- карбонилэтил)амида 1 -метил-2-[№(4 -амидино фенил)-Шметиламинометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Νфенил-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил2-[№(4-цианофенил)-Шметиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 74% от теории.
С29Нэ2^О3 (512,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=513, (Μ+Η+
Να) =268, (М+2Н)++=257.
Пример 83. №Фенил-Ш(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фе 47 нил)-№метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)-№метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 80% от теории.
С27Н28^О3 (484,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=485, (М+Н+ Να)=254, (\Ь\а)'507, (\Ь2\а)265.
Пример 84. Гидрохлорид №(2-пиридил)-№ (2-этоксикарбонилэтил)амида 1-этил-2-Щ-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1этил-2-Щ-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 85% от теории.
СззНэ^Оэ (513,6).
В£: 0,21 (силикагель; дихлорметан/ метанол=5:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=514, (М+Н+ Να)=268,6, (М+2Н)++=257,7.
Пример 85. №(2-Пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -этил-2-Щ-(4 -амидино фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-этил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и 2Ν натриевой щелочи.
Выход: 49% от теории.
СаД^Оа (485,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=486, (М+Н+ Να)=254,6, (М+2Н)++=243,6, (\Ь2\а) 26л7.
Пример 86. Гидрохлорид №(2-фторфенил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-фторфенил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 88% от теории.
СЛЬГХ О: (516,6).
В£: 0,08 (силикагель; дихлорметан/ этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=517, (М+Н+ Να)=270, (М+2Н )+=259.
Пример 87. №(2-Фторфенил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(2-фторфенил)-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 45% от теории.
С26Н25?^О3 (488,5).
В£: 0,05 (силикагель; дихлорметан/ этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=489, ^+4+^1)=267, (М+2Н)++=256.
Пример 88. Гидрохлорид №(3-метилфенил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(3 -метилфенил)-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-Щ-(4-цианофенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 79% от теории.
( ΙΓΝΌ: (512,6).
В£: 0,10 (силикагель; дихлорметан/ этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=513, (М+Н+ Να)++=268.
Пример 89. №(3-Метилфенил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида Ν-(3 -метилфенил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натровой щелочи.
Выход: 62% от теории.
СЛЦО (484,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=485, (М+Н+ Να)=254, (\Ь\а)'507_ (\Ь2\а)265.
Пример 90. №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-н-гексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
1,1 г (2,06 мМоль) гидрохлорида Ν-фенил№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты растворяют в смеси 40 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды, затем добавляют 570 мг (4,12 мМоль) карбоната калия и 362 мг (2,2 мМоль) н-гексилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, к остатку добавляют примерно 50 мл насыщенного раствора поваренной соли, и полученный таким образом раствор экстрагируют 3 раза дихлорметаном, каждый раз по 20 мл. Экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (100 г силикагеля; дихлорметан+5% этанола).
Выход: 78% от теории.
С35Н42^О5 (626,8).
Я£: 0,49 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=627, (М+Н+ Να) =325, (М+2Н)++=314.
Пример 91. Ы-Фенил-М-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ы-(4-(М-метоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида Ы-фенил-М-(2-этоксикарбонилэтил) амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) амино метил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и метилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 41% от теории.
С30Н32^О3 (556,6).
Я£: 0,85 (силикагель; дихлорметан/ этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=557, (М+Н+ Να) =290, (М+№1)'=579.
Пример 92. №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-(№этоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 62% от теории.
С30Н32^О3 (556,6).
Я£: 0,51 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=557, (М+Н+№1)=290, (М+2Н)++=279.
Пример 93. №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-(№циклогексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и циклогексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 25% от теории.
С34Н38^О5 (610,7).
Я£: 0,44 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=611, (М+2Н)++=306.
Пример 94. №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[№[4-[№[2-(метилсульфонил)этилоксикарбонил]амидино]фенил] аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и 2(метилсульфонил)этилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 66% от теории.
С32Н36^О78 (648,8).
Я£: 0,44 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=649, (М+Н+ Να) =336, (М+2Н)++=325.
Пример 95. №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-(№н-октилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил)аминоме тил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и ноктилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 41% от теории.
С36Н44^О3 (640,8).
Я£: 0,43 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=641, (М+№1)' = 663.
Пример 96. №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-(№гидроксиамидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
1,44 г (3,0 мМоль) №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[№(4 -циано фе нил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, 0,625 г (9,0 мМоль) гидрохлорида гидроксиламина и 0,425 г (4,0 мМоль) карбоната натрия растворяют в 80 мл этанола и нагревают 7 ч с обратным холодильником. Затем добавляют еще 210 мг гидрохлорида гидроксиламина и 170 мг карбоната натрия, кипятят еще 5 ч и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют примерно в 30 мл дихлорметана, полученный раствор промывают 20 мл воды, органические слои сушат и упаривают.
Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (200 г силикагеля; дихлорметан+4% этанола).
Выход: 39% от теории.
СПН ПОС (514,6).
Я£: 0,15 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=515, (М+№1)'=537, (2М+Н)+=1029, (2М+№)+=1051.
Пример 97. №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-(№н-гептилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил)аминоме тил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и нгептилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 43% от теории.
С35Н42^О3 (626,8).
Я£: 0,40 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=627, (М+Н+
Να) =325, (М+№)'=649.
Пример 98. ЖФенил-Ж(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ж(4-(Жбензоиламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида Жфенил-Ж(2-метоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[Ж(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и хлористого бензоила.
Выход: 88% от теории.
С34Н32^О4 (588,7).
Я£: 0,37 (силикагель; дихлорметан/этанол = 19:1).
ЯМР Ή: (О6-ДМСО): 2,61 (т, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,10 (т, 2Н), 4,61 (д, 2Н), 6,83 (д, 2Н), 7,05-7,55 (м, 12Н), 8,03 (д, 2Н), 8,25 (дд, 2Н), 8,98 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Пример 99. ЖФенил-Ж(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ж(4-(Жн-гексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида Жфенил-Ж(2-метоксикарбонилэтил) амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) амино метил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 54% от теории.
С34Н40^О3 (612,7).
Я£: 0,45 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=613.
Пример 100. ЖФенил-Ж(2-н-пропилоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ж(4-(Жн-гексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида Жфенил-Ж(2-н-пропилоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[М-(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 31% от теории.
С36Н44^О3 (640,8).
Я£: 0,42 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=641, (М+Н+№)=332, (М+№1)'=663.
Пример 101. Ж(2-Пиридил)-Ж(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ж(4-(Жэтоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида Ж(2-пиридил)-Ж(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ж(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 72% от теории.
ад^Оз (557,6).
Я£: 0,58 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=558, (М+Н+ Να) =290,8, (М+№)+=580.
Пример 102. Ж(2-Пиридил)-Ж(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ж(4-(Жноктилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида Ж(2-пиридил)-Ж(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ж(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-октилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 57% от теории.
С35Н43ЮО5 (641,8).
Я£: 0,60 (силикагель; дихлорметан/ этанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=642, (М+Н+ Να) =332.8. (М+№1)'=664.
Пример 103. Ж(2-Пиридил)-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[Ж(4-(Жмето ксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида Ж(2-пиридил)-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и метилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 48% от теории.
С29Н31ЮО5 (557,6).
Я£: 0,62 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=558, (М+Н+ Να) =290,7, (М+№)+=580.
Пример 104. Ж(2-Пиридил)-Ж(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ж(4-(Жноктилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
0,7 г (1,1 мМоль) Ж(2-пиридил)-Ж(2метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ж(4(Жн-октилоксикарбониламидино)фенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты в смеси 0,12 г (3,0 мМоль) гидроксида натрия, 5 мл воды и 10 мл метанола перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют 20 мл воды, и с помощью ледяной уксусной кислоты устанавливают рН, равный 6. Затем добавляют примерно 5 мл диэтилового эфира и энергично перемешивают в течение 1 ч. Выпавший при этом продукт отсасывают, промывают небольшим количеством воды, затем диэтиловым эфиром и сушат.
Выход: 80% от теории.
С34Н41ЮО5 (627,8).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=628, (М+Н+ №1)=325,7, (М+№1)'=650, (М+2№)''=337,7.
Пример 105. Ж(2-Пиридил)-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ж[4-(Ж(2метилсульфонилэтоксикарбонил)амидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ы-(4-амидинофенил)аминометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты и 2-(метилсульфонил)этилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 65% от теории.
Сз1Нз5М7О78 (649,7).
Вг: 0,54 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=650, (М+Н+ Να) =336.6. (М+Ыа)+=672, (М+2Ыа)++=347,6.
Пример 106. №(2-Пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-Щ-(4-Щ-нбутилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-бутилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: з0% от теории.
С31Н35^О5 (585,7).
К.£: 0,62 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=586, (М+Н+ Να)++=304,7, (М+2Н)++=293,7.
Пример 107. №(2-Пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-Щ-(4-Щ-нгексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 51% от теории.
СззНз^7О5 (613,7).
В£: 0,56 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=614, (М+Н+ Να)++=318,7, (М+2Н)++=307,6.
Пример 108. №(2-Пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-н-гептилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гептилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 21% от теории.
Сз4Н41^О3 (627,8).
В£: 0,60 (силикагель; дихпорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=628, (М+Н+ Να)++=325,7, (М+2Н)++=314,7.
Пример 109. №(2-Пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-Щ-(4-Щ-н пентилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-пентилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 66% от теории.
Сз2Нз7^О3 (599,7).
В£: 0,58 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=600, (М+Н+ Να)=311,7, (М+№1)'=622.
Пример 110. №(2-Пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-н-нонилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фе нил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-нонилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 60% от теории.
С36Н45^О5 (655,8).
В£: 0,48 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=656, (М+Н+ Να)++=339,8, (М+№1)'=678.
Пример 111. №(2-Пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-бензоиламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и хлористого бензоила.
Выход: 62% от теории.
СззНзМОд (589,7).
В£: 0,50 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=590, (М+№)' = 612.
Пример 112. №(2-Пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-никотиноиламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и хлорангидрида никотиновой кислоты.
Выход: 40% от теории.
Сз2Нз0^О4 (590,7).
В£: 0,47 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=591, (М+Н+
Να) =307, (М+№1)'=613.
Пример 113. №(2-Пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-н-гекси55 локсикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 51% от теории.
С34Н4Щ7О5 (627,8).
К£: 0,53 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=628, (М+Н+ Να) =325,7, (М+2Н)++=314,7.
Пример 114. №(2-Пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-н-октилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-октилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 57% от теории.
С36Н45^О5 (655,8).
К£: 0,46 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=656, (М+Н+ №)=339,7, (М+2Н)++=328,7.
Пример 115. №(2-Пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-[4-Щ-(2-метилсульфонилэтилоксикарбонил)амидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и 2-(метилсульфонил)этилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 72% от теории.
С30Н33ЩО78 (635,7).
К£: 0,23 (силикагель; дихлрметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=636, (М+Н+ №)=329,8.
Пример 116. №(2-Пиридил)-№метоксикарбонилметиламид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-циклогесилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№метоксикарбонилметиламида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и циклогексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 40% от теории.
Сэ2Нэ5^О5 (597,7).
К£: 0,26 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=598, (М+№1)' =620.
Пример 117. №(2-Пиридил)-№этоксикарбонилметиламид 1 -метил-2-Щ-[4-Щ-мето ксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№этоксикарбонилметиламида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты и метилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 62% от теории.
С28Н29ЩОз (543,6).
К£: 0,19 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=544, (М+Н+ №1)=283,8, (М+№1)'=566.
Пример 118. №(2-Пиридил)-№метоксикарбонилметиламид 1-метил-2-Щ-[4-Щ-этоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№метоксикарбонилметиламида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 42% от теории.
С28Н29ЩОз (543,6).
К£: 0,20 (силикагель; дихлорметан/ этанол= 19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=544.
Пример 119. №(3-Пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-ноктилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(3-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-октилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 35% от теории.
С36Н45ЩО5 (655,8).
К£: 0,28 (силикагель; дихлрметан/этанол = 19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=656, (М+ 2Н)++=328,7.
Пример 120. №(2-Пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-н-гексилоксикарбониламидино)фенил)-№метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 58% от теории.
С35Н43ЩО5 (641,2).
К£: 0,42 (силикагель; дихлорметан/этанол= 19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=642, (Μ+Η+ Ыа)++=332,7.
Пример 121. №(2-Пиридил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ы-(4-(№н-октилоксикарбониламидино)фенил)-Ы-метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[Ы-(4 -амидино фенил )-Νметиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-октилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 36% от теории.
Сз7Н47^О5 (669,8).
В£: 0,46 (силикагель; дихлорметан/ метанол=19:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=670, (Μ+Η+ Ν;·ι)=346.8. (М+2Н)++=335,6.
Пример 122. М-(2-Пиридил)-Х-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[М-(4-(Ы-н-бутилоксикарбониламидино)фенил)-Ы-метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида М-(2-пиридил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 - метил-2-[Ы-(4 -амидино фенил)-Νметиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-бутилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 34% от теории.
С;;1 Б.Х О, (613,7).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=614, (Μ+Η+ Ха) 318,7, (Μ+Ыа )+=636.
Пример 123. N-(2-Пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[N-(4-(N-бензо иламидино)фенил)-Ы-метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 - метил-2-[Ы-(4 -амидино фенил)-Νметиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и хлористого бензоила.
Выход: 63% от теории.
Сз5Нз5М7О4 (617,7).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=618, (Μ+Η+ Ν;·ι)=320.7. (М+Ыа)+=640.
Пример 124. 1-Метил-2-[(4-амидинофенил) оксиметил]бензимидазол-5-ил-(1-этоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетонгидрохлорид.
а) 4-Хлорфенил-( 1 -гидроксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетон.
8,4 г (40 мМоль) 3-(4-хлорбензоил)пропионовой кислоты растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют порциями 5,8 г (120 мМоль) гидрида натрия (50-60%-ная суспензия в парафиновом масле). Затем нагревают (кипятят) 1,5 ч при перемешивании с обратным холодильником, после чего прикапывают 8,9 мл (60 мМоль) 1,5-дийодпентана и кипятят еще 3 ч. После охлаждения полученный раствор вливают при перемешивании в 200 мл ледяной воды, затем тетрагидрофуран отгоняют в вакууме и полученный таким образом водный раствор подкисляют 2Ν соляной кислотой и экстрагируют 3 раза дихлорметаном, каждый раз по 150 мл. Органические слои сушат и упаривают, полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (500 г силикагеля; элюент: дихлорметан с 1-2% этанола).
Выход: 6,2 г ( 55% от теории) маслянистого продукта.
С15Н£7С1Оз (280,8).
В£: 0,56 (силикагель; дихлорметан/этанол= 19:1).
b) 4-Хлор-3 -нитрофенил-( 1 -гидроксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетон.
7,0 г (25 мМоль) 4-хлорфенил-(1-гидроксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетона вносят порциями при перемешивании при -5 - -10°С в 80 мл кипящей азотной кислоты. Затем перемешивают еще 10 мин и полученный раствор вливают при перемешивании в 200 мл ледяной воды, выпавший продукт промывают водой и сушат.
Выход: 7,8 г (96% от теории).
^5Η16αΝΟ5 (325,8).
В£: 0,41 (силикагель; петролейный эфир/ этилацетат=4:6).
c) 4-Метиламино-3 -нитрофенил-(1 -гидроксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетон.
7.8 г (23,9 мМоль) 4-хлор-3-нитрофенил(1-гидроксикарбонилметилциклогекс-1-ил) кетона в 100 мл 40%-ного водного раствора метиламина перемешивают 14 ч при комнатной температуре, затем разбавляют примерно 150 мл воды, и подкисляют ледяной уксусной кислотой до слабо кислой среды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход: 7,1 г (93% от теории).
С11; ΝΟ (320,4).
В£: 0,34 (силикагель; дихлорметан/этанол= 19:1).
6) 4-Метиламино-3 -нитрофенил-(1 -метоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетон.
4.9 г (15 мМоль) 4-метиламино-3-нитрофенил-(1-гидроксикарбонилметилциклогекс-1-ил) кетона растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, добавляют 2,4 г (15 мМоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и нагревают 15 мин с обратным холодильником. Затем растворитель упаривают, добавляют 30 мл метанола и кипятят при перемешивании 3 ч. После отгонки метанола полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (250 г силикагеля; элюент: дихлорметан с добавлением от 1 до 5% этанола).
Выход: 2,4 г (48% от теории).
Μ22Ν2Ο5 (334,4).
В£: 0,76 (силикагель; дихлорметан/этанол= 19:1).
е) 3 -Амино-4-метиламинофенил-(1 -метоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетон.
2,4 г (7,2 мМоль) 4-метиламино-3нитрофенил-(1-метоксикарбонилметилцикло гекс-1-ил)кетона в 100 мл метанола гидрируют каталитически (10% палладия на угле) при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар.
Полученный таким образом сырой продукт без очистки подвергают дальнейшему превращению.
Выход: 2,1 г (96% от теории).
К£: 0,34 (силикагель; дихлорметан/этанол= 19:1).
£) 3-(4-Цианофенилоксиацетиламино)-4метиламинофенил-(1-метоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетон.
620 мг (3,5 мМоль) 4-цианофенилоксиуксусной кислоты и 570 мг (3,5 мМоль) 1,1'карбонилдиимидазола в 50 мл тетрагидрофурана нагревают 15 мин с обратным холодильником. Затем добавляют 1,0 г (3,28 мМоль) 3амино-4-метиламино-(1-метоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетона и кипятят еще 4 ч. Затем растворитель упаривают, и полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (150 г силикагеля; элюент: дихлорметан с добавлением от 0 до 2% этанола).
Выход: 1,4 г (93% от теории).
С26Н29М3О5 (463,5).
К£: 0,44 (силикагель; дихлорметан/этанол= 19:1).
д) 1 -Метил-2 -[(4 -циано фенил)оксиметил] бензимидазол-5-ил-(1-метоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетон.
1,4 г (3,02 мМоль) 3-(4-цианофенилоксиацетиламино)-4-метиламинофенил-(1-метоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетона в 50 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 1 ч с обратным холодильником. Затем уксусную кислоту отгоняют, остаток обрабатывают 20 мл воды, и добавляют концентрированный аммиак до щелочной реакции. Полученный раствор экстрагируют 3 раза дихлорметаном, каждый раз по 20 мл, органические экстракты сушат и упаривают. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (100 г силикагеля; элюент: дихлорметан с добавлением от 0 до 2% этанола).
Выход: 700 мг (52% от теории).
С.,.Н£ \;О, (445,5).
11) 1 -Метил-2 -[(4 -амидино фенил)оксиметил]бензимидазол-5-ил-(1-метоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетонгидрохлорид.
Получают аналогично примеру 25й из 700 мг (1,57 мМоль) 1-метил-2-[(4-цианофенил) оксиметил]бензимидазол-5-ил-(1-метоксикарбонилметилциклогекс-1-ил)кетона с этанольным раствором соляной кислоты и карбонатом аммония.
Выход: 390 мг (50% от теории).
С27Н32М4О4 (476,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=477.
ЯМР спектр 1Н (й6-ДМСО): 1,10 (т, 3Н); 1,0-2,15 (м, 10Н); 3,36 (с, 3Н); 3,90 (с, 2Н); 3,94 (кв, 2 Н); 5,60 (с, 2Н); 7,25-7,40 (м, 3Н); 7,56-
7,75 (м, 2Н); 7,90 (д, 2Н); 9,20 (уш.с, 4Н) м.д.
Пример 125. 1-Метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-трет-бутилкетонгидрохлорид.
Получают аналогично примеру 25й из гидрохлорида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -циано фенил) амино метил] бензимидазол-5 -ил-трет-бутилкетона, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 59% от теории.
С1 ΚΧΌ (363,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=364.
Пример 126. 1-Метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-(1-метилциклопент-1-ил)кетонгидрохлорид.
Получают аналогично примеру 25й из гидрохлорида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -циано фенил) амино метил] бензимидазол-5 -ил-( 1-метилциклопент-1ил)кетона, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 63,5% от теории.
С23Н27М5О (389,5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=390.
Пример 127. Гидрохлорид М-фенил-И-(2этоксикарбонилэтил)амида 2-[(4-амидинофенил)сульфинилметил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты.
К раствору 0,15 г (0,27 мМоль) гидрохлорида М-фенил-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[(4-амидинофенил)тиометил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты в 10 мл уксусной кислоты добавляют 0,09 мл (примерно 0,81 мМоль) 30%ного раствора перекиси водорода и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 4 дня добавляют еще 0,18 мл раствора перекиси водород, и перемешивают еще 2 дня. После удаления растворителя в вакууме полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении от 10:1 до 4:1).
С; Н£..\,О;8£ (534,66).
К£: 0,24 (силикагель; метиленхлорид/ этанол=4:1 + несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=535.
Пример 128. Гидрохлорид М-(н-пропил)-И(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)сульфонилметил]бензимидазол5-илкарбоновой кислоты.
К раствору 0,40 г (0,70 мМоль) гидрохлорида М-(н-пропил)-М-(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)тиометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты в 10 мл муравьиной кислоты добавляют 2 мл 30%-ного раствора перекиси водорода и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют в вакууме, при этом получают целевое соединение в виде слегка окрашенного твердого вещества (с незначительной примесью гидрохлорида М-(н-пропил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил) сульфинилметил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты).
Выход: 95% от теории.
СЛ1;-\..ОЛ (513,62).
В£: 0,50 (силикагель; этилацетат/этанол/Ш соляная кислота=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=514.
Пример 129. Гидрохлорид Ж-фенил-Ж-(2этоксикарбонилэтил)амида 2-[Ж-(4-амидинофенил)аминометил]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты.
a) Метиловый эфир 5-амино-6- хлорникотиновой кислоты.
К раствору 1,08 г (5,00 мМоль) метилового эфира 6-хлор-5-нитроникотиновой кислоты (см. А.Н. Вете, Ω.Τ. №\\Ъо16. Р.8. 8ριϊικ.| в 1. СНет. 8ос., 2590, 1951) в 25 мл абсолютного этанола последовательно добавляют 0,53 мл (29 мМоль) воды, 3,2 г (57 мМоль) порошка железа и 0,030 мл концентрированной соляной кислоты, и нагревают 1 ч при кипении. Затем еще раз добавляют те же количества порошка железа, воды и соляной кислоты, и нагревают 30 мин при кипении. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают этанолом, и растворитель отгоняют в вакууме.
Выход: 0,75 г (81% от теории) желтозеленого твердого вещества.
В£: 0,31 [силикагель; этилацетат/ (петролейный эфир) = 1:4].
С7Н7С12Ж2О2 (186,60).
ΥΕΡ - масс-спектр: М^=186 и 188 (изотопы хлора).
b) Метиловый эфир 6-хлор-5-метоксиацетамидоникотиновой кислоты.
Раствор 0,75 г (4,02 мМоль) метилового эфира 5-амино-6-хлорникотиновой кислоты и 0,43 г=0,35 мл (4,5мМоль) метоксиацетилхлорида в 20 мл хлорбензола перемешивают 1 ч при 110°С. После удаления растворителя в вакууме полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол=100:1), элюат вновь упаривают в вакууме и затем обрабатывают петролейным эфиром. Выход: 0,55 г (53% от теории) светло-желтого аморфного твердого вещества, В£: 0,33 (силикагель; этилацетат/ петролейный эфир=1:4)
c) Метиловый эфир 2-метоксиметилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты.
Раствор 0,53 г (2,05 мМоль) метилового эфира 6-хлор-5-метоксиацетамидоникотиновой кислоты и 0,42 г (1,0 мМоль) реактива Лоуссона в 25 мл ксилола нагревают 16 ч с обратным холодильником. После удаления растворителя в вакууме полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол=100:1), элюат вновь упаривают в вакууме.
Выход 0,33 г (67% от теории) желтого аморфного твердого вещества, В£: 0,52 (силикагель; этилацетат/петролейный эфир=1:4)
6) 2-Метоксиметилтиазоло[5,4-Ь] пиридин6-илкарбоновая кислота.
Смесь 1,1 г (4,62 мМоль) метилового эфира 2-метоксиметилтиазоло [5,4-Ь]пиридин-6илкарбоновой кислоты и 9,2 мл 2Ν натровой щелочи в 50 мл этанола перемешивают один час при комнатной температуре. Затем добавляют
9.2 мл 2Ν соляной кислоты, спирт отгоняют, и остаток разбавляют 20 мл воды. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении льдом, выпавший из раствора слабоокрашенный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Выход 1,03 г (100% от теории).
В£: 0,10 (силикагель; этилацетат/петролейный эфир=3:7).
е) Ж-Фенил-Ж-(2-этоксикарбонилэтил) амид 2-метоксиметилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6илкарбоновой кислоты.
К суспензии 1,03 г (4,62 мМоль) 2метоксиметилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты в 40 мл метиленхлорида добавляют 1,6 г=1,0 мл (13,5 мМоль) тионилхлорида и кипятят 90 мин с обратным холодильником, при этом твердое вещество растворяется полностью. После отгонки жидких компонент сырой продукт экстрагируют еще 2 раза метиленхлоридом и еще раз концентрируют. Полученный таким образом сырой хлорангидрид (1,2 г) растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, полученный раствор прикапывают к смеси 0,94 г (4,86 мМоль) Ж-(этоксикарбонилэтил) анилина и 2,1 мл (13,8 мМоль) триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана, и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют 200 мл этилацетата, промывают 100 мл 14%-ного раствора поваренной соли, и органический слой сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол= 100:1). Выход 1,57 г (87% от теории) желтого масла, В£: 0,55 (силикагель; метиленхлорид/этанол=19:1)
£) Ж-Фенил-Ж-(2-этоксикарбонилэтил)амид 2-[Ж-(4-цианофенил)аминометил]тиазоло[5,4-Ь] пиридин-6-илкарбоновой кислоты.
Смесь 1,54 г (3,85 мМоль) Ж-фенил-Ж-(2этоксикарбонилэтил)амида 2-метоксиметилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты и
4.3 мл (4,3 мМоль) 1-молярного раствора трехбромистого бора в метиленхлориде растворяют еще в 30 мл метиленхлорида, и перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Затем промывают 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой сушат сульфатом натрия, и растворитель отгоняют. Сырой продукт (1,9 г) обрабатывают 15,0 мл Ν,Νдиизипропилэтиламина, добавляют 0,50 г (4,2 мМоль) 4-аминобензонитрила и нагревают 1 ч при кипении. Затем растворитель отгоняют в вакууме, сырой продукт растворяют в 100 мл метиленхлорида, органический слой промывают 100 мл воды и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; этилацетат/петролейный эфир в соотношении от 35:65 до 1:1).
Выход 0,45 г (24% от теории) желтого аморфного твердого вещества.
К£: 0,34 (силикагель; этилацетат/ петролейный эфир=1:1).
д) Гидрохлорид №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[№(4-амидинофенил)аминометил]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты.
0,39 г (0,803 мМоль) гидрохлорида N фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[И-(4цианофенил)аминометил]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты в 40 мл насыщенного хлористым водородом раствора этанола перемешивают сначала 5 ч при 0°С, а затем при комнатной температуре до тех пор, пока методом тонкослойной хроматогрфии не перестанет обнаруживаться исходное вещество. Затем отгоняют растворитель при максимальной температуре в бане 30°С маслянистый остаток растворяют в 40 мл абсолютного этанола и добавляют 0,5 г карбоната аммония. Спустя 18 ч растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении от 9:1 до 4:1).
Выход: 78% от теории желтой пены.
С2бН2б^О3§ (502,60).
К£: 0,19 (силикагель; метиленхлорид/ этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты)
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=503.
Пример 130. Гидрохлорид №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)метилтио]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
а) №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-меркаптобензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Раствор 6,5 г (19 мМоль) №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты и 4,5 г (22,8 мМоль) Ю№-тиокарбонилдиимидазола растворяют в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота, нагревают 4 ч при 90°С и оставляют стоять 16 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 100:0 до 65:35).
Выход 6,8 г (93% от теории) слабоокрашенного кристаллического вещества, К£: 0,55 (силикагель; этилацетат).
b) №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-[(4-цианофенил)метилтио]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Раствор 1,30 г (3,4 мМоль) №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-меркаптобензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, 0,52 г (3,74 мМоль) карбоната калия и 0,66 г (3,4 мМоль) 4-бромметилбензонитрила растворяют в 40 мл абсолютного этанола, перемешивают 4 ч при 60°С и 16 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют в вакууме, сырой продукт растворяют в 30 мл метиленхлорида, промывают 40 мл воды и сушат сульфатом натрия. После фильтрации и отгонки растворителя желаемое соединение остается в виде бежеватобелого твердого вещества.
Выход 1,8 г (100% от теории).
К£: 0,64 (силикагель; этилацетат).
c) Гидрохлорид №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил) метилтио]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
1,5 г (3,0 мМоль) №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4-цианофенил) метилтио]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты в 80 мл насыщенного хлористым водородом этанола перемешивают сначала 6,5 ч при 0°С, а затем при комнатной температуре до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не перестанет обнаруживаться исходное вещество. Затем отгоняют растворитель при максимальной температуре в бане 30°С, маслянистый остаток растворяют в 80 мл абсолютного этанола и добавляют 1,0 г (10,5 мМоль) карбоната аммония. Спустя 18 ч растворитель отгоняют в вакууме, и полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении от 19:1 до 10:1).
Выход: 78% от теории светло-бежевого вещества.
С28Н29^О3§ (515,63).
К£: 0,19 (силикагель; метиленхлорид/ этанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=503, (М+Н+ №1)=269.7. (М+2Н)++=258,7.
Пример 131. Гидрохлорид Юфенил-Ю(2гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[(4амидинофенил)метилтио]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 10 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[(4-амидинофенил)метилтио] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 57% от теории.
С2вН25^О3§ (487,58).
К£: 0,23 [обратимая фаза Силикагель КР-8; метанол/ (5%-ный раствор поваренной соли)=6:4].
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=488, (\Г%1)' 510, (М+№1+Н)=255.6.
Пример 132. Гидрохлорид Ы-пропаргил-Н(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ы-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νпропаргил-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-[Ы-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 81% от теории.
С25Н28^О3 (460,6).
К£: 0,094 (силикагель; дихлорметан/ этанол=4:1)
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=461, (М+Н+№1)=242, (М+2Н)++=231.
Пример 133. №(2-Пиридил)-Н-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-[4-(Ы-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и нгексилового эфира муравьиной кислоты.
Выход: 72% от теории.
С33Н42НО5 (626,8).
К£: 0,54 (силикагель; дихлорметан/метанол =9:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=627, (М+Ыа)+=649.
Пример 134. №(2-Пиридил)-Н-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-[4-(Ы-бензоиламидино)фенил]этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и хлористого бензоила.
Выход: 79% от теории, С35Н34М6О4 (602,7).
К£: 0,52 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=603, (Μ+Να)' = 625.
Пример 135. №(2-Пиридил)-Н-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-[4-(Ы-никотиноиламидино)фенил]этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и хлорангидрида никотиновой кислоты.
Выход: 56% от теории.
С ЛI (Л (603,7).
К£: 0,52 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=604, (М+Ыа)+=626.
Пример 136. Гидрохлорид №фенил-И-(2этоксикарбонилэтил)амида 1-циклопропил-2[Ы-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-циклопропил-2-[Ы-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 31% от теории.
С ЛI ;;\..О; (524,6).
К£: 0,40 (силикагель; дихлорметан/ этанол=5:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=525, (М+Н+ Ха) =274, (М+2Н)++=263.
Пример 137. №Фенил-И-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -циклопропил-2-[Ы-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №фенил-И-(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-циклопропил-2-[Ы-(4-амидинофенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 64% от теории.
С28Н28^О3 (496,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=497, (М+Н+ Να) =260, (М+Ыа)+=519, (М+2Ыа)++=271.
Пример 138. Гидрохлорид №фенил-И-(2этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[Ы-(4амидинофенил)-И-(н-бутил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил2-[Ы-(4-цианофенил)-Н-(н-бутил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 62% от теории.
С32Н38^О3 (554,7).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=555, (М+Н+ Να) =289, (М+2Н)++=278.
Пример 139. Гидрохлорид №фенил-И-(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ы-(4амидино-2-хлорфенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил2-[Ы-(4-циано-2-хлорфенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 82% от теории.
С28Н29С1Ы6О3 (533,1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=533/5, (М+Н+ Να)=278/9.
Пример 140. Ы-Фенил-М-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ы-(4-(н-октилкарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил2-[Ы-(4-амидинофенил)аминометил]бензимида67 зол-5-илкарбоновой кислоты и н-октилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 34% от теории.
С37Н46^О3 (654,8).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=655, (М+ Н+№)++=339, (М+2№)'=677.
Пример 141. Гидрохлорид Ν-(|^™.ι-Ν-(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-|Д-(4амидино-2-этилфенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил2-[N-(4-циано -2 -этилфенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 61% от теории.
С30Н34^О3 (526,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=527, (М+Н+ №)++=275, (М+2Н)++=264.
Пример 142. Гидрохлорид бензиламида 1метил^-^-^-амидинофенил^минометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из бензиламида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -циано фенил)амино метил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 63% от теории.
СПЕЛО (412,5).
Кт 0,76 (силикагель; дихлорметан/этанол= 4:1) +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=413.
Пример 143. 1-(2-Пиридил)-Д-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1 -метил^-^-^-^-^-^этоксиэтокси)этилокси)карбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-[4 -амидино фенил] аминометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты и хлормуравьиного эфира (хлорформиата) монометилового эфира диэтиленгликоля.
Выход: 43% от теории.
С34Н41^О7 (659,8).
Кт 0,56 (силикагель; дихлорметан/метанол =9:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=660, (М+Н+ ^)++=341,7.
Пример 144. Гидрохлорид Ν-Ц-метилпиразол-4-ил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1метил-2-[№(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(1 -метилпиразол-4-ил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -циано фенил)амино метил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 60% от теории.
С .113 АСЕ (502,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=503, (М+Н+№)++=263, (М+2Н)++=252.
Пример 145. Гидрохлорид ^фенил-И-^этоксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[(4-амидинофенил)тиометил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из Νфенил-Н-(2-метоксикарбонилэтил)амида 3 метил-2 -[Ν-(4 -цианофенил)тиометил] имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 88% от теории.
С27Н28N6Оз8 (516,63).
Кр 0,23 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=517, (М+Н+ №1)=270.
Пример 146. Гидрохлорид N-фенил-N-(2этоксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[(4-амидинофенил)аминометил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из Νфенил-Н-(2-метоксикарбонилэтил)амида 3 метил-2 -[Ν-(4 -цианофенил)аминометил] имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 82% от теории.
СэтН^О;, (499,58).
К,: 0,2 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=500, (М+Н+ ^)++=261,7.
Пример 147. Гидрохлорид N-фенил-N-(2гидроксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[(4амидинофенил)тиометил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 2 из гидрохлорида N-фенил-N-(2-этоксикарбонилэтил) амида 3 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил)тиоме тил] имидазо [4,5-Ь] пиридин-6-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 88% от теории.
С25Н24N6Оз8 (488,56).
К,: 0,21 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=489, (М+№)' =
511.
Пример 148. Гидрохлорид N-фенил-N-(2гидроксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[(4амидинофенил)аминометил]имидазо[4,5-Ь] пиридин-6-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 2 из Νфенил-Н-(2-этоксикарбонилэтил)амида 3 -метил2-[N-(4-амидинофенил)аминометил]имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 80% от теории.
С25Н25N7Оз (471,52).
К£: 0,19 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=472, (М+№)+= 494, (М+2№1)=258,6.
Пример 149. Гидрохлорид №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты.
a) №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-[№(4-цианофенил)аминометил] бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты.
2,54 г (6,2 мМоль) №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 3 -нитро-4-метиламинобензолсульфокислоты гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар над (палладием на угле) палладий/уголь (10%-ный) в смеси 75 мл этанола и 75 мл дихлорметана. Полученный таким образом сырой №фенил-№ (2-этоксикарбонилэтил)амид 3 -амино-4-метиламинобензолсульфокислоты растворяют без очистки в 30 мл хлорокиси фосфора, затем добавляют 1,1 г (6,2 мМоль) №(4-цианофенил) глицина, и смесь кипятят два часа с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают при охлаждении примерно в 70 мл воды, и разлагают таким образом избыток хлорокиси фосфора. Полученный таким образом раствор нейтрализуют твердым карбонатом натрия и экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 30 мл. После упаривания растворителя в вакууме полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (100 г силикагеля; элюент: циклогексан/этилацетат=2:3)
Выход: 860 мг (26 % от теории).
Точка плавления: 188-191°С.
С; 1Б \,О;8 (517,6).
Кг: 0,52 (силикагель; дихлорметан/ метанол =9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=518, (М+№)+= 540.
b) Гидрохлорид №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Νфенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил2-[№(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол5-илсульфоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 87% от теории.
С27Н30^О4§ (534,6).
Кт 0,13 (силикагель; дихлорметан/ этанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=535, (М+Н+ №1)=279.
Пример 150. Гидрохлорид Ν-Ц-метилпиразол-4-ил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил] бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(1 -метилпиразол-4-ил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -циано фенил)амино метил] бензимидазол-5 -илсульфоновой кислоты, этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 38% от теории.
С;,11; МУб (538,6).
Кг: 0,09 (силикагель; дихлорметан/ этанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=539.
Пример 151. 1-Метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]-5 -(2,3-дигидроиндол-1-илсульфонил)бензимидазолгидрохлорид.
Получают аналогично примеру 256 из 1метил-2-[№(4-цианофенил)аминометил]-5-(2,3дигидроиндол-1-илсульфонил)бензимидазола и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 15% от теории.
Кт 0,36 (силикагель; дихлорметан/ метанол=4:1).
С;Л;Х.О;8 (460,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=461.
Пример 152. №Фенил-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фе нил)аминометил]бензимидазол-5-илсульфоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) амино метил] бензимидазол-5 -илсульфоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 24% от теории.
К£: 0,55 [обратимая фаза Силикагель КР18; метанол/ (5%-ный раствор поваренной соли)=3:2].
С25Н26^О4§ (506,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=507, (М+№1)'=529, (М+2№)=276.
Пример 153. 1-Метил-2-[№(4-амидинофенил)аминометил]-5-(изоиндолин-2-илсульфонил)бензимидазолгидрохлорид.
Получают аналогично примеру 256 из 1метил-2-[№(4-цианофенил)аминометил]-5-(изоиндолин-2-илсульфонил)бензимидазола и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 33% от теории.
К£: 0,32 (силикагель; дихлорметан/ метанол=4:1).
С24Н2^24О28 (460,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=461.
Пример 154. Гидрохлорид №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 2-[2-(4-амидинофенил)этил]хиназолин-7-илкарбоновой кислоты.
а) Этиловый эфир 4-метил-3-нитробензойной кислоты.
К раствору, состоящему из 3 мл концентрированной соляной кислоты и 4 мл концентрированной серной кислоты, при перемешивании прикапывают 4,9 г (0,03 Моль) этилового эфира п-толуиловой кислоты при 5°С, и затем перемешивают 1 ч при охлаждении в ледяной бане. После нагревания до комнатной темпера71 туры смесь выливают на ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают.
Выход: 5,7 г (90% от теории).
В£: 0,81 (силикагель; этилацетат/ циклогексан=1:1).
b) Метиловый эфир 4-(2-диметиламиновинил)-3-нитробензойной кислоты.
1,0 г (4,8 мМоль) этилового эфира 4-метил3-нитробензойной кислоты, 0,74 г (6,2 мМоль) диметилацеталя диметилформамида и 2 мл диметилформамида нагревают при перемешивании 3 ч при 140°С. Затем растворитель отгоняют и полученный таким образом сырой продукт без очистки подвергают дальнейшему превращению.
Выход: 1,2 г (100% от теории).
В£: 0,54 (силикагель; этилацетат/циклогексан=1:1).
c) Метиловый эфир 4-формил-3- нитробензойной кислоты.
1,2 г (4,8 мМоль) метилового эфира 4-(2диметиламиновинил)-3-нитробензойной кислоты растворяют в 120 мл смеси тетрагидрофуран/ вода (1:1) и после добавления 3,0 г (14,3 мМоль) метаперйодата натрия (натрийметаперйодата) перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Затем суспензию разбавляют водой и хлористым метиленом и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические вытяжки промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью этилацетат/циклогексан (1:3).
Выход: 0,6 г (63% от теории).
В£: 0,63 (силикагель; этилацетат/циклогексан=1:1).
й) Метиловый эфир 3-амино-4-формилбензойной кислоты.
К раствору 25 мл этанол/(ледяная уксусная кислота)/вода (2:2:1) добавляют 0,6 г (2,9 мМоль) метилового эфира 4-формил-3-нитробензойной кислоты, 1,2 г (21,4 мМоль) порошка железа и 0,01 мл концентрированной соляной кислоты, и полученную смесь нагревают (кипятят) при перемешивании 15 мин с обратным холодильником. Затем железо отделяют, раствор разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические вытяжки промывают водой, сушат и упаривают.
Выход: 0,3 г ( 58% от теории).
В£: 0,74 (силикагель; метиленхлорид/ метанол=9,5:0,5 ).
е) Метиловый эфир 3-[3-(4-цианофенил) пропиониламино]-4-формилбензойной кислоты.
1,0 г (5,6 мМоль) метилового эфира 3амино-4-формилбензойной кислоты и 1,1 г (5,6 мМоль) хлорангидрида 4-цианофенилпропионовой кислоты растворяют в 50 мл хлористого метилена, и после добавления 0,7 г (5,6 мМоль)
Ν-этил-диизопропиламина перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем (реакционную смесь) экстрагируют раствором бикарбоната натрия, объединенные органические вытяжки сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью этилацетат/циклогексан (1:3).
Выход: 0,6 г (32% от теории).
В£: 0,60 (силикагель; этилацетат/циклогексан=1:1).
ί) Метиловый эфир 2-[2-(4-цианофенил) этил]хиназолин-7-карбоновой кислоты.
0,6 г (1,8 мМоль) метилового эфира 3-[3(4-цианофенил)пропиониламино]-4-формилбензойной кислоты встряхивают с 10 мл метанольного раствора аммиака 36 ч в автоклаве. Затем растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют хлористым метиленом, который содержит от 0 до 1% метанола.
Выход : 0,35 г (62% от теории).
В£: 0,38 (силикагель; этилацетат/циклогексан=1:1)
д) 2-[2-(4-Цианофенил)этил]-хиназолин-7карбоновая кислота.
0,3 г (0,94 мМоль) метилового эфира 2-[2(4-цианофенил)этил]хиназолин-7-карбоновой кислоты растворяют в 4,7 мл 1Ν раствора гидроксида лития и 4 мл тетрагидрофурана и перемешивают 3 ч при комнатной температуре.
Затем добавляют 4,7 мл 1Ν соляной кислоты и перемешивают 30 мин.
Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход: 0,30 г (100% от теории).
В£: 0,1 (силикагель; этилацетат/циклогексан=1:1).
1) М-Фенил-М-(2-метоксикарбонилэтил) амид 2-[2-(4-цианофенил)этил]хиназолин-7-карбоновой кислоты.
0,4 г (1,3 мМоль) 2-[2-(4-цианофенил) этил]хиназолин-7-карбоновой кислоты и 5 мл хлористого тионила перемешивают 60 мин при 50°С. Затем хлористый тионил отгоняют, остаток растворяют в хлористом метилене, добавляют 0,24 г (1,3 мМоль) метилового эфира 3-(Νфениламино)пропионовой кислоты и 0,22 мл (1,3 мМоль) Ν-этилдиизопропиламина и перемешивают 18 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют хлористым метиленом, который содержит 1% метанола.
Выход: 230 мг (37% от теории).
В£: 0,64 (силикагель; метиленхлорид/ метанол=9:1).
ί) Гидрохлорид М-фенил-М-(2-этоксикарбонилэтил)амида 2-[2-(4-амидинофенил) этил]хиназолин-7-карбоновой кислоты.
230 мг (0,5 мМоль) М-фенил-М-(2метоксикарбонилэтил)амида 2-[2-(4-цианофенил)этил]хиназолин-7-карбоновой кислоты в 100 мл насыщенного этанольного раствора со73 ляной кислоты перемешивают 8 ч при комнатной температуре. Затем упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 20 мл этанола, добавляют 0,5 г (5,0 мМоль) карбоната аммония и перемешивают до следующего дня при комнатной температуре. После упаривания растворителя сырой продукт хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлористый метилен/этанол (4:1).
Выход: 100 мг (39% от теории).
В£: 0,5 (силикагель; дихлорметан/этанол= 4:1)
С^Д (495,59).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=496.
Пример 155. Ж-(1-Метилпиразол-4-ил)-Ж(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ж-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илсульфоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида Ж-(1-метилпиразол-4-ил)-Ж-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 - метил-2-[Ж-(4 -амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илсульфоновой кислоты и натровой щелочи.
Выход: 95% от теории.
С23Н26Ж8О48 (510,6).
В£: 0,53 [обратимая фаза силикагель ВР-18; метанол + (5%-ный раствор поваренной соли)].
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=511, (М+Жа)+=533, (М+2Жа)++=278.
Пример 156. Гидрохлорид Ж-(2-пиридил)Ж-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ж(3-амидинопиридин-6-ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
a) Ж-(2-Пиридил)-Ж-(2-этоксикарбонилэтил)амид 3 - [(Ν-трет-бутоксикарбониламино) ацетиламино]-4-метиламинобензойной кислоты.
19,2 г (0,11 мМоль) Ν-трет-бутилоксикарбонилглицина растворяют в 175 мл диметилформамида, добавляют 35,2 г (0,11 мМоль) О(бензтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората, 11,0 г триэтиламина и 34,2 г (0,10 мМоль) N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют 5 л ледяной воды и перемешивают 2 ч. Образовавшийся серый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата с добавлением активированного угля.
Выход: 39,85 г (80% от теории).
СЛ1ЛЛ (499,6).
В£: 0,55 (силикагель; дихлорметан/этанол= 19:1).
b) N-(2-Пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-(Л-трет-бутоксикарбониламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
10,0 г (0,02 моль) ^^-пиридил)^-^этоксикарбонилэтил)амида 3-[(N-трет-бутоксикарбониламино)ацетиламино]-4-метиламинобензойной кислоты растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и кипятят 1 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют, остаток обрабатывают ледяной водой, и добавлением 2Ν аммиака устанавливают рН, равное 8. После трехкратной экстракции этилацетатом объединенные органические вытяжки промывают раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя сырой продукт хроматографируют на силикагеле, при этом элюируют сначала хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/этанол (50:1) и (25:1). Фракции с целевым продуктом объединяют и упаривают.
Выход: 5,85 г (61% от теории).
С25Н3ЛО5 (481,6).
В£: 0,70 (силикагель; дихлорметан/этанол= 9:1).
с) Трифторацетат ^^-пиридил)-^^этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-аминометилбензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
4,81 г (0,10 моль) ^^-пиридил)-^^этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-(№третбутоксикарбониламинометил)бензимидазол-5илкарбоновой кислоты растворяют в 25 мл хлористого метилена, добавляют 5 мл трифторуксуской кислоты и перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Затем растворитель упаривают, и остаток перемешивают с эфиром. Образовавшиеся при этом кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.
Выход: 3,15 г (68% от теории).
СЧН33ЛО3 (381,4) В£: 0,18 (силикагель; дихлорметан/этанол=9:1)
6) Ν-(2 - Пиридил )-Ν-(2 -этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[N-(3-цианопиридин-6-ил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
1,5 г (3,25 мМоль) трифторацетата Ν-(2пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-аминометилбензимидазол-5-илкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл Νэтилдиизопропиламина и нагревают 15 мин с обратным холодильником при 100°С. После добавления 720 мг (5,25 мМоль) 2-хлор-5цианопиридина реакционную смесь нагревают 2 ч при 125°С. После охлаждения до комнатной температуры и перемешивания примерно с 20 мл воды устанавливают рН, равное 4, с помощью добавления 1Ν соляной кислоты, и (полученный раствор) экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывают раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя сырой продукт хроматографируют на силикагеле, при этом элюируют сначала хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/этанол (25:1) и (19:1). Фракции с целевым продуктом объединяют и упаривают.
Выход: 1,05 г (67% от теории).
СбН^О (483,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=484.
е) Гидрохлорид М-(2-пиридил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[М-(3 -амидинопиридин-6-ил)аминометил]бензимидазол5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1метил-2-[М-(3-цианопиридин-6-ил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 38% от теории.
К£: 0,32 (силикагель; дихлорметан/этанол= 4:1).
С28Н28Н8О3 (500,6).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=501.
Пример 157. Гидройодид М-фенил-И-(2метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[М-(4амидинофенил)аминометил]индол-5-илкарбоновой кислоты.
a) М-Фенил-М-(2-метоксикарбонилэтил) амид 4-нитробензойной кислоты 16,7 г (0,1 моль) 4-нитробензойной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана с добавлением 3 капель диметилформамида кипятят 1 ч с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме сырой продукт растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и прикалывают к раствору 18 г (0,1 Моль) М-(2-метоксикарбонилэтил) анилина в 250 мл тетрагидрофурана и 42 мл (0,3 моль) триэтиламина. После одночасового перемешивания при комнатной температуре смесь разбавляют 250 мл этилацетата и промывают 2 раза по 200 мл 14%-ного раствора поваренной соли. После отгонки растворителя и хроматографии (силикагель; хлористый метилен) выделяют желтое масло, которое медленно застывает.
Выход: 32,6 г (100% от теории).
К£: 0,37 (силикагель; метиленхлорид/ метанол=50:1).
b) М-Фенил-М-(2-метоксикарбонилэтил) амид 4-аминобензойной кислоты.
г (67 мМоль) М-фенил-И-(2-метоксикарбонилэтил)амида 4-нитробензойной кислоты в 500 мл метанола гидрируют на 2 г 10%-ного палладия на угле при давлении водорода 3 бара в течение 3 ч. После фильтрации и отгонки растворителя остаток промывают 100 мл эфира, и белый кристаллический продукт подвергают непосредственно дальнейшему превращению.
Выход: 18,6 г (94% от теории).
К£: 0,70 (силикагель; метиленхлорид/ этанол=19:1).
c) М-Фенил-М-(2-метоксикарбонилэтил) амид 2-метил-3-тиометилиндол-5-илкарбоновой кислоты.
26,8 г (91 мМоль) М-фенил-И-(2-метоксикарбонилэтил)амида 4-аминобензойной кислоты растворяют в 500 мл хлористого метилена, охлаждают до -70°С, и в течение 30 мин добавляют свежеприготовленный трет-бутилгипохлорит ( М.1. Μίηΐζ е! а1., Огдашс 8уп1Не515. Со11. ^1. 5,
8ейе 184). Полученную смесь перемешивают 2 ч при -70°С, затем прикапывают 9,46 г (91 мМоль) метилтиоацетона в 40 мл хлористого метилена в течение 10 мин и перемешивают еще 1,5 ч. Затем добавляют 12,7 мл (9,1 г, 91 мМоль) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена. Смесь выдерживают 30 мин при -78°С и оставляют на ночь самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры. После 2-х кратного промывания водой, каждый раз по 50 мл, органический слой отделяют и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме и хроматографической очистки (силикагель; этилацетат/(петролейный эфир) в отношении от 2:8 до 3:7) получают белое аморфное вещество.
Выход: 24,1 г (69% от теории).
К£: 0,58 (силикагель; этилацетат/(петролейный эфир)=1:1).
С11££\О;8 (382,49).
ЕКА - масс-спектр: (М)+=382.
й) М-Фенил-М-(2-метоксикарбонилэтил) амид 1-трет-бутоксикарбонил-2-метилиндол-5илкарбоновой кислоты.
8,9 г (23 мМоль) М-фенил-И-(2-метоксикарбонилэтил)амида 2-метил-3-тиометилиндол5-илкарбоновой кислоты растворяют в 600 мл этанола, добавляют примерно 150 мг никеля Ренея и перемешивают 2 ч при комнатной температуре (аналогично Р.6. Саутап е! а1., Огдатс ЗупШекЦ Со11. ^1. 6, 8ейе 601). Затем реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт (8 г) растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана, добавляют 150 мг диметиламинопиридина и 6,84 г (32 мМоль) дитрет-бутилового эфира пироугольной кислоты и перемешивают 2,5 ч при 50°С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель; этилацетат/(петролейный эфир)= 1:4)
Выход: 10,0 г ( 98% от теории).
К£: 0,40 (силикагель; этилацетат/ (петролейный эфир)=3:7).
е) М-Фенил-М-(2-метоксикарбонилэтил) амид 2-[М-(4-цианофенил)аминометил]индол-5илкарбоновой кислоты.
3,5 г (8 мМоль) М-фенил-И-(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-трет-бутоксикарбонил-2метилиндол-5-илкарбоновой кислоты растворяют в 80 мл четыреххлористого углерода, добавляют 1,5 г (8,4 мМоль) Ν-бромсукцинимида и 20 мг азо-бис(изобутиронитрила) и кипятят 2,5 ч с обратным холодильником. Затем еще теплый раствор фильтруют, полученный фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя сырой продукт растворяют в 30 мл Ν-этилдиизопропиламина, добавляют 1,0 г (8 мМоль) 4-аминобензонитрила и нагревают 2,5 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме, и полученный остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель; этил77 ацетат/(петролейный эфир) в отношении от 1:4 до 1:1).
Выход: 1,1 г (30% от теории).
К£: 0,21 (силикагель; этилацетат/ (петролейный эфир)=1:1).
£) №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амид 2-[№(4-тиокарбамоилфенил)аминометил] индол-5-илкарбоновой кислоты.
1,5 г (3,3 мМоль) №фенил-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 2-[№(4-цианофенил)аминометил]индол-5-илкарбоновой кислоты растворяют в 60 мл ксилола, добавляют 0,45 г (3,3 мМоль) карбоната калия и 0,5 мл (3,3 мМоль) метилового эфира п-толуолсульфокислоты и нагревают 4 ч с обратным холодильником. Затем добавляют еще раз те же самые количества карбоната калия и метилового эфира птолуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником до следующего дня. Реакционную смесь фильтруют и (осадок) промывают ацетоном. После упаривания полученного таким образом фильтрата полученный остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель; этилацетат/(петролейный эфир) в отношении от 1:4 до 2:3). Полученный таким образом Νметилированный индол (выход 0,64 г, 41% от теории) растворяют в 20 мл пиридина, и добавляют 0,67 мл (1,37 мМоль) триэтиламина. Затем в полученный таким образом раствор пропускают сероводород (газ). Через 4,5 дня через через реакционный раствор пропускают азот в течение 30 мин, растворитель отгоняют, и остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении от 99:1 до 98:2).
Выход: 0,30 г (43% от теории).
К£: 0,5 (силикагель; дихлорметан/ этанол=4:1).
С28Н28^О38 (500,62).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=501, (М+№)+= 523.
д) Гидройодид №фенил-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил)аминометил]индол-5-илкарбоновой кислоты.
0,30 г (0,60 мМоль) ЖфенилЖ-(2метоксикарбонилэтил)амида 2-[№(4-тиокарбамоилфенил)аминометил]индол-5-илкарбоновой кислоты вместе с 0,75 мл (12 мМоль) йодистого метила растворяют в 20 мл ацетона и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют и сырой продукт перемешивают 20 ч при 40°С с 1,0 г ацетата аммония в 12 мл этанола и 5 мл хлористого метилена. Растворитель отгоняют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель; метиленхлорид/ этанол в соотношении от 9:1 до 4:1).
Выход: 55% от теории.
С28Н2<МОз (483,58).
К£: 0,20 (силикагель; дихлорметан/этанол= 4:1+1 капля уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=484.
Пример 158. Гидрохлорид ЖфенилЖ-(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4амидино фенил) аминометил] тиено [2,3-й] имидазол-5-илкарбоновой кислоты.
a) Гидрохлорид иминоэтилового эфира метоксиуксусной кислоты.
Раствор 35,5 г (0,50 моль) метоксиацетонитрила в 29 мл (23 г, 0,50 моль) этанола и 30 мл абсолютного диэтилового эфира охлаждают до 0°С, и в течение 1 ч пропускают 22,5 г (0,62 моль) хлористого водорода (в виде газа), при этом к концу времени пропускания газа выкристаллизовывается реакционный продукт. Для полного выпадения (реакционного продукта) добавляют 130 мл диэтилового эфира, и отфильтровывают бесцветные пластинки.
Выход: 66,4 г ( 86% от теории).
Точка плавления: 117-118°С.
b) 4-Гидрокси-2-метоксиметилимидазол.
Смесь 30,6 г (0,20 моль) гидрохлорида иминоэтилового эфира метоксиуксусной кислоты, 18 г (0,20 моль) 1,3-дигидроксиацетона и 200 мл жидкого аммиака нагревают 3 ч в перемешиваемом автоклаве при давлении 27 бар и при 68°С (аналогично: Р. Όζωτοη е1 а1. Агс1. Рйагт. 307, 1974, 8.470). Затем аммиак удаляют и добавляют 200 мл хлористого метилена. Выпавший белый осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают, и полученный остаток очищают хроматографически (окись алюминия; хлористый метилен/этанол в соотношении от 90:10 до 85:15).
Выход: 26,7 г (94% от теории).
К£: 0,43 (силикагель; дихлорметан/этанол= 9:1).
С6Ню^О2 (142,20).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=142.
c) 4-Гидроксиметил-2-метоксиметил-1метилимидазол в виде смеси с 5-гидроксиметил2-метоксиметил-1-метилимидазолом в отношении 1:1.
Смесь 7,1 г (50 мМоль) 4-гидрокси-2метоксиметилимидазола, 3,0 г (53 мМоль) порошкообразного гидроксида калия и 3,4 мл (0,55 мМоль) йодистого метила в 100 мл диметилформамида нагревают 4 ч при 150°С (аналогично I. 8тс1а1г е1 а1., 1. Мей. Сйет.. 29, 1986, 261). Затем растворитель отгоняют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (окись алюминия; (хлористый метилен)/этанол в соотношении от 99:1 до 95:5).
Выход: 6,1 г (78% от теории; смесь обоих региоизомеров в отношении 1:1).
К£: 0,32 (силикагель; дихлорметан/этанол= 19:1)
й) 5-Хлор-4-гидроксиметил-2-метоксиметил-1-метилимидазол.
Смесь 7,7 г (49 мМоль) 4-гидроксиметил2-метоксиметил-1-метилимидазола и 5-гидроксиметил-2-метоксиметил-1-метилимидазола в соотношении 1:1, а также 7,3 г (55 мМоль) Ν79 хлорсукцинимида в 48 мл монометилового эфира этиленгликоля и 70 мл диоксана нагревают 10 ч при 50°С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении от 99:1 до 90:10 ) до изомерно-чистого вышеназванного (указанного в заглавии) соединения.
Выход: 3,4 г (36% от теории).
К£: 0,40 (силикагель; дихлорметан/ этанол=19:1).
е) 5 -Хлор-4-формил-2-метоксиметил-1метилимидазол.
3,4 г (18 мМоль) 5-хлор-4-гидроксиметил2-метоксиметил-1-метилимидазола растворяют в 100 мл хлористого метилена, и добавляют в течение 2 ч двуокись марганца (2х6,0 г, в общей сложности 0,14 моль). Через 4 ч неорганические компоненты отфильтровывают, растворитель удаляют, и полученный сырой продукт без дополнительной очистки подвергают дальнейшему превращению.
Выход: 3,0 г (89% от теории).
К£: 0,44 (силикагель; дихлорметан/этанол= 50:1).
£) Этиловый эфир 1-метил-2-метоксиметилтиено [2,3-б]имидазол-5-илкарбоновой кислоты.
К свежеприготовленному раствору этилата натрия (391 мг, 17 мМоль натрия) в 15 мл этанола прикапывают 1,9 мл (2,1 г, 17 мМоль) этилового эфира тиогликолевой кислоты. После 1часового перемешивания при комнатной температуре добавляют 1,6 г (8,5 мМоль) 5-хлор-4формил-2-метоксиметил-1-метилимидазола в 20 мл абсолютного этанола и нагревают до 80°С (аналогично В. Ибоп е! а1., I СЬет. 8ос. Регкт Тгапк. I, 1987, 1457). Через 5 ч растворитель отгоняют, остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и промывают 20 мл воды. Водный слой еще раз промывают 20 мл хлористого метилена, и затем объединенные органические вытяжки сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (окись алюминия; метиленхлорид).
Выход: 1,0 г (46% от теории).
К£: 0,48 (силикагель; метиленхлорид/ этанол=50:1)
СпН14^О38 (254,31).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=255, (М+№)'=277.
д) 1 -Метил-2-метоксиметилтиено [2,3 -б] имидазол-5-илкарбоновая кислота.
К раствору 0,90 г (3,54 мМоль) этилового эфира 1 -метил-2-метоксиметилтиено [2,3-б] имидазол-5-илкарбоновой кислоты в 30 мл этанола прикапывают 5 мл 2N натриевой щелочи и перемешивают 2 ч при комнатной температуре.
Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают 5 мл воды и промывают 10 мл диэтилового эфира. Водный слой подкисляют 6 мл 2N соляной кислоты, охлаждают до 0°С, и выпавшие кристаллы отфильтровывают.
Выход: 0,50 г (63% от теории).
К£: 0,21 (силикагель; дихлорметан/этанол= 9:1+несколько капель уксусной кислоты).
С9Н10^О38 (226,26).
ЕКА - масс-спектр: (М)+=226.
Ь) №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-метоксиметилтиено[2,3-б]имидазол-5-илкарбоновой кислоты.
К суспензии 0,50 г (2,2 мМоль) 1-метил-2метоксиметилтиено[2,3-б]имидазол-5-илкарбоновой кислоты в 20 мл хлористого метилена добавляют 2,0 мл (3,2 г, 27 мМоль) хлористого тионила и кипятят 60 мин с обратным холодильником, при этом твердое вещество постепенно растворяется. После отгонки жидких компонент сырой продукт обрабатывают еще 2 раза хлористым метиленом. После повторного удаления растворителя сырой хлорангидрид растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и прикапывают к смеси 0,42 г (2,3 мМоль) N-(2метоксикарбонилэтил)анилина и 0,92 мл (6,6 мМоль) триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана. После 16-часового перемешивания при 50°С растворитель удаляют, и полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол=100:1).
Выход: 0,66 г (77% от теории).
К£: 0,47 (силикагель; метиленхлорид/ этанол=19:1).
ί) №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2-(№(4-цианофенил)аминометил) тиено [2,3-б] имидазол-5 -илкарбоновой кислоты.
К раствору 0,73 г (1,88 мМоль) Юфенил-Ю (2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2метоксиметилтиено [2,3 -б] имидазол-5-илкарбоновой кислоты в 30 мл хлористого метилена прикапывают 2,9 мл (2,9 мМоль) 1-молярного раствора трехбромистого бора в хлористом метилене при 5°С. После 16-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь промывают 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия и фильтруют. К фильтрату добавляют 14 мл N этилдиизопропиламина и 0,43 г (3,64 мМоль) 4аминобензонитрила. Затем хлористый метилен отгоняют в вакууме, полученный остаток нагревают 1 ч при 50°С, и затем оставшийся растворитель отгоняют в вакууме. После хроматографирования (силикагель; метиленхлорид/этанол в отношении от 99:1 до 97:3) получают желтое медленно застывающее масло.
Выход: 0,37 г (42% от теории).
К£: 0,29 (силикагель; метиленхлорид/ этанол 50:1+несколько капель аммиака).
I) Гидрохлорид N-фенил-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фе нил)аминометил]тиено [2,3-б]имидазол-5илкарбоновой кислоты.
0,39 г (0,80 мМоль) №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-(№(4-цианофенил)аминометил)тиено[2,3-б]имидазол-5илкарбоновой кислоты в 40 мл насыщенного хлористым водородом этанола перемешивают сначала 5 ч при 0°С, а затем при комнатной температуре до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не перестанет обнаруживаться исходное вещество. Затем растворитель отгоняют при максимальной температуре в бане 28°С, маслянистый остаток растворяют в 40 мл абсолютного этанола и добавляют 1,1 г карбоната аммония. Через 18 ч растворитель отгоняют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол в отношении от 9:1 до 4:1).
Выход: 57% от теории.
С26Н28^О3§ (504,62).
Я£: 0,21 (силикагель; метиленхлорид/ этанол=4:1+несколько капель уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=505, (М+Н+ №1)=264.
Пример 159. Гидрохлорид №фенил-№(2гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил]тиено [2,3 -б] имидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 2 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) амино метил]тиено [2,3 -б]имидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 85% от теории.
С24Н24^О3§ (476,56).
Я£: 0,36 (обратимая фаза: силикагель ЯР-8; метанол+5% раствор поваренной соли).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=477, (М+№1)' = 499, (М+2№1)=250.
Пример 160. Гидрохлорид №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-3-[№(4амидинофенил)тиометил]хиноксалин-2-он-6илкарбоновой кислоты.
a) №Фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амид 1 -метил-3-[№(4-цианофенил)тиометил] хиноксалин-2-он-6-илкарбоновой кислоты.
Раствор 2,5 г (7,6 мМоль) №фенил-№(2метоксикарбонилэтил)амида 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты и 2,4 г (9,6 мМоль) этилового эфира 3-(4-цианофенил)тио-2-оксопропионовой кислоты в 50 мл этанола нагревают 30 мин при кипении. После удаления растворителя полученный сырой продукт очищают хроматографически (силикагель; хлористый метилен).
Выход: 1,6 г (40% от теории).
Я£: 0,63 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=90:10:1).
b) Гидрохлорид №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-3-[№(4-амидинофенил)тиометил]хиноксалин-2-он-6-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из Νфенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил
3-[№(4-цианофенил)тиометил]хиноксалин-2-он6-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 23% от теории.
С28Н27^О48 (543,64).
Я£: 0,25 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=544, (М+№1)' = 566.
Пример 161. Гидрохлорид №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин-7илкарбоновой кислоты.
a) №Фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амид 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]имидазо [1,2-а] пиридин-7-илкарбоновой кислоты.
1,4 г (4,6 мМоль) 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбоновой кислоты (полученной из 4-бром-1-(4цианофенил)-1-пентен-3-она и метилового эфира 2-аминопиридин-4-карбоновой кислоты аналогично Υ. Калига е1 а1. Сйет. Рйагт. Ви11. 1992, 40, 1424-1438) суспендируют в 15 мл тионилхлорида и нагревают при кипении в течение 1 ч до полного растворения. После отгонки тионилхлорида хлорангидрид без дополнительной очистки растворяют в 15 мл пиридина, и при 0°С добавляют 1,0 г (5,2 мМоль) Ν-(2этоксикарбонилэтил)анилина. Через 1 ч растворитель отгоняют, остаток растворяют в 30 мл хлористого метилена, промывают 15 мл 1Ν соляной кислоты и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя и хроматографии (силикагель; метиленхлорид/этанол=от 0 до 2%) получают коричневое масло. Выход: 1,48 г (64% от теории), Я£: 0,73 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак=90:10:1)
b) Гидрохлорид №фенил-№(2-этоксикар- бонилэтил)амида 3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из Νфенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 3 -метил2-[2-(4-цианофенил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 62% от теории.
С29Н31^О3 (497,60).
Я£: 0,23 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=498.
Пример 162. Гидрохлорид №фенил-№(2гидроксикарбонилэтил)амида 3-метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин-7илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 2 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 92% от теории.
С- 1 Ь \,О; (469,55).
В£: 0,19 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=470, (Μ+Ν;·ι)' = 492, (М+2Н)++=235,7, (М + 1-\а) 246.7. (М+
2Ма)++=257,7.
Пример 163. Дигидрохлорид М-фенил-Ν[(Ν-(2 -этоксикарбонилэтил )-Ν-метил )-2 -амино этил] амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-М-[(М-(2-этоксикарбонилэтил)-М-метил)2-аминоэтил] амида 1 - метил-2-[М-(4 -циано фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 80% от теории.
С31Н37М7Оэ (555,7).
В£: 0,24 (силикагель; дихлорметан/ метанол=4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=556, (М+Н+ Νη) =289.8. (М+2Н)++=278,8.
Пример 164. Гидрохлорид Ν-(|^™.τ-Ν-|(Νгидроксикарбонилэтил-И-метил)-2-аминоэтил] амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) амино метил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из дигидрохлорида М-фенил-М-[(М-этоксикарбонилэтил-И-метил)-2-аминоэтил]амида 1 -метил-2[М-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 79% от теории.
С29Н3зМ7Оз (527,6).
В£: 0,43 [обратимая фаза: силикагель ВР-8; метанол/(5% водный раствор поваренной соли)=6:4].
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=528, (М+Н+ №)=275,6, (М+2Н)++=264,6.
Пример 165. Гидрохлорид М-фенил-М-(3гидрокси-н-пропил)амида 1-метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида М-фенил-М-(3-бензилокси-н-пропил) амида 1-метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой гидрированием над палладием на угле (10%) при давлении водорода 5 бар и комнатной температуре.
Выход: 61% от теории.
С26Н28М6О2 (456,6).
В£: 0,70 [обратимая фаза: силикагель ВР-8; метанол/(5% водный раствор поваренной соли)= 9:1]. +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=457, (М+Н+
№)=240.
Пример 166. М-(2-Пиридил)-М-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 - метил-2-[Н-(4-(М-нгексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из Ν-(2пиридил)-М-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-[Н-(4-(М-н-гексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 97% от теории.
С;;11; Ν О, (599,7).
В£: 0,22 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=600, (М+Н+ №1)=311,7, (М+2Н)++=300,8 (М+2Ма)++=322,8.
Пример 167. М-Фенил-М-(3-гидрокси-нпропил)амид 1-метил-2-[Н-(4-(М-н-гексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 165 из Νфенил-И-(3-бензилокси-н-пропил)амида 1-метил-2-[М-(4-(М-м-гексилоксикарбониламидино) фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты каталитическим дебензилированием.
Выход: 26% от теории.
СП 14 \ О4 (584,7).
В£: 0,39 (силикагель; дихлорметан/этанол= 9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=585, (М+Н+ №1)=304, (М ·\;ι)'607.
Пример 168. Гидрохлорид М-(3-фторфенил)-М-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(3-фторфенил)-М-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[М-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 42% от теории.
С28Н29РМ6О3 (516,6).
В£: 0,31 (силикагель; дихлорметан/ метанол =5:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=517, (М+Н+ №1)=270.
Пример 169. Гидрохлорид М-(4-фторфенил)-М-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(4-фторфенил)-М-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[М-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 90% от теории.
Сх! I I'Х .О 3 (516,6).
В£: 0,29 (силикагель; дихлорметан/метанол =5:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=517, (М+Н+ №1)=270.
Пример 170. М-(3-Фторфенил)-М-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[М-(4-амиди85 нофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(3-фторфенил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 97% от теории.
С .1 ΚΙΛ Ό: (488,5).
В£: 0,13 (силикагель; дихлорметан/метанол =4:1) + +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=489, (М+№1)' = 511, (\+2Να)=267.
Пример 171. №(4-Фторфенил)-№(2гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-Щ-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(4-фторфенил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 89% от теории.
С26Н25?^Оэ (488,5).
В£: 0,15 (силикагель; дихлорметан/этанол= 4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=489, (М+№1)' = 511, (М+2№1)=267.
Пример 172. Гидрохлорид №фенил-№(2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Νфенил-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил2-Щ-(4-циано-2-метоксифенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 89% от теории.
С2ЭНэ2^О4 (528,6).
В£: 0,13 (силикагель; дихлорметан/метанол =4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=529, (\ +Н+ Να) =276, (М 1211 ) 265.
Пример 173. №(2-Пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-Щ-(4-Щ-4 -этилбензоиламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и 4-этилбензоилхлорида.
Выход: 64% от теории.
Сэ6Нэ7^О4 (631,7).
В£: 0,78 (силикагель; дихлорметан/метанол =9:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=632, (М+Н+
Να) =327,8, (М+№)+=654.
Пример 174. №(2-Пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-Щ-(4-Щ-бензило ксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты и бензилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 64% от теории.
СэзНэз^Оз (633,6).
К.£: 0,60 (силикагель; дихлорметан/метанол = 9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=634, (М+Н+ Να)=328,8, (\Ь\а)'656.
Пример 175. №Фенил-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидино-2метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №фенил-№(2-этоксикарбонилэтил) амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино -2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 71% от теории.
САДОд (488,5)
К.£: 0,15 (силикагель; дихлорметан/метанол =4:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=501, (М -\а)' 523, (М+2№1)''=273.
Пример 176. Гидрохлорид №(2-пиридил)№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-Щ(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25й из Ν(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-Щ-(4-циано-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 67% от теории.
С^^Од (529,6).
К.£: 0,16 (силикагель; дихлорметан/этанол= 4:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=530.
Пример 177. №(2-Пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(2-пиридил)-№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино -2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 78% от теории.
С26Н27^О4 (501,6).
К.£: 0,12 (силикагель; дихлорметан/этанол = 4:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=502.
Пример 178. №(2-Пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-бензилоксикарбониламидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 104 из Ν(2-пиридил)-Н-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1метил-2-[N-(4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 62% от теории.
С33Н31 Ν-СГ (605,7).
Β£: 0,26 (силикагель; дихлорметан/метанол =9:1). + +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=606, (М+Ыа)+= 628, (М-Н+2Ма)+=650, (М+2Н)++=303,8, (Μ+Η+ Να) =314,8, (М+2Ыа)++=325,7.
Пример 179. Гидрохлорид М-фенил-ИДЗбензилокси-н-пропил)амида 1-метил-2-[Ы-(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 25 из Νфенил-Ы-(3 -бензилокси-н-пропил)амида 1 -метил-2-[N-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 61% от теории.
СззНз4Н6О2 (546,7).
В£: 0,19 (силикагель; дихлорметан/этанол= 4:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=547, (М+Н+ Να)=285.
Пример 180. N-Фенил-N-(3-бензилокси-нпропил)амид 1-метил-2-[N-(4-(N-гексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида N-фенил-N-(3-бензилокси-н-пропил) амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) амино метил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 73% от теории.
С40Н46Н6О4 (674,9).
В£: 0,46 (силикагель; дихлорметан/ этанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=675, (М+Н+ Να)=349, (М+Ыа)+=697, (М+К)+=713.
Пример 181. Гидрохлорид Ы-(2-пиридил)Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амид 3 -метил-2-[2-(4амидинофенил)этил]имидазо [1,2-а]пиридин-7илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из гидрохлорида Ν-(2 - пир идил )-Ν-(2 -метоксикарбонилэтил)амида 3 -метил-2 -[2-(4 -циано фенил) этил] имидазо [1,2-а] пиридин-7-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 53% от теории.
С28Нз0Н6Оз (498,59).
В£: 0,42 (силикагель; этилацетат/этанол/ аммиак=50:45:5).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=499, (Μ+2Να)''=272. (М+Н+Ыа)++=261, (М+2Н)++=250.
Пример 182. N-(2-Пиридил)-N-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ы-(3-амиди нопиридин-6-ил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из Ν-(2пиридил)-Ы-(2-гидроксикарбонилэтил)амида 1 метил-2-[N-(3-цианопиридин-6-ил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 40% от теории.
ГЗГЛЗОз (472,9).
В£: 0,67 [обратимая фаза: силикагель ГР-8; (метанол/5% раствор поваренной соли)=1:4].
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=473.
Пример 183. N-(2-Пиридил)-N-(2-метансульфониламинокарбонилэтил)амид 1-метил-2[N-(4-(N-гидроксиамидино)фенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
a) N-(2-Пиридил)-N-(2-метансульфониламинокарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Ы-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
2,0 г (4,5 мМоль) N-(2-пиридил)-N-(2гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ы-(4цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и 0,73 г (4,7 мМоль) карбонилдиимидазола растворяют в 80 мл тетрагидрофурана и 5 мл диметилформамида и перемешивают 30 мин при комнатной температуре и 2 ч при 90°С. Параллельно с этим суспендируют 0,55 г (5,8 мМоль) метансульфониламида (амида метансульфокислоты) и 0,28 г (5,8 мМоль) гидрида натрия в 15 мл диметилформамида и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем полученную суспензию добавляют к тетрагидрофурановому раствору. Через 12 ч при комнатной температуре добавляют 50 мл воды, и доводят значение рН до 6,8. Раствор 4 раза экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические вытяжки сушат над сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид/этанол (40:1)). Фракции с целевым продуктом объединяют и упаривают.
Выход: 1,05 г (44% от теории).
С26Н25Н7О48 (531,6).
В£: 0,72 (силикагель; дихлорметан/ метанол=9:1).
b) N-(2-Пиридил)-N-(2-метансульфонил- аминокарбонилэтил)амид 1-метил-2-[N-(4-(Nгидроксиамидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 96 из Ν-(2пиридил)-Ы-(2-(метансульфониламинокарбонил)этил)амида 1-метил-2-[N-(4-цианофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и гидроксиламина.
Выход: 27% от теории.
С26Н28Н8О58 (564,6).
В£: 0,75 (силикагель; дихлорметан/этанол= 7:3+1% ледяной уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=565, (М+Ыа)+= 587.
Пример 184. Гидрохлорид №(2-пиридил)№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№ (5-амидинотиазол-2-ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(2-пиридил)-Ш(2-метоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(5-цианотиазол-2-ил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Пример 185. №(2-Пиридил)-Ш(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[№(5 -амидинотиазол-2-ил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(2-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(5-амидинотиазол-2ил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Пример 186. Гидрохлорид №(2-пиридил)№(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№ (2-амидинопиразин-5-ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 256 из Ν(2-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1метил-2-[№(2-цианопиразин-5 -ил)аминометил] бензимидазол-5илкарбоновой кислоты и этанольного раствора соляной кислоты, этанола и карбоната аммония.
Выход: 19% от теории.
СА^О (501,6).
Кг: 0,28 (силикагель; дихлорметан/метанол =4:1+1% ледяной уксусной кислоты).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=502, (Μ+Η+ №)=262.5.
Пример 187. №(2-Пиридил)-Ш(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(2-амидинопиразин-5-ил)аминометил]бензимидазол-5илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 26 из гидрохлорида №(2-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[№(2-амидинопиразил-5ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и натриевой щелочи.
Выход: 11% от теории.
СЛ^Оэ (473,5).
Кг: 0,55 [обратимая фаза: силикагель КР-8; (5% раствор поваренной соли)/метанол=6:4]
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=474, (Μ+Ν;·ι)' = 496,6.
Пример 188. №Фенил-Ш[2-(1Н-тетразол5-ил)этил]амид 1-метил-2-[2-(4-(№н-гексилоксикарбониламидино)фенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из Νфенил-Ш[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]амида 1метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гексилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Пример 189. №Фенил-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(2-метокси-4-нпентилоксикарбониламидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №фенил-Ш(2-этоксикарбонилэтил) амида 1-метил-2-[№(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-пентилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 53% от теории.
СП ЕЛ О. (642,7).
Кг: 0,54 (силикагель; дихлорметан/этанол= 9:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=643, (М+Н+ Να)++=333,4.
Пример 190. №Фенил-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-н-гептилоксикарбониламидино-2-метоксифенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №фенил-Ш(2-этоксикарбонилэтил) амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино -2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гептилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 68% от теории.
С37Н46^О6 (670,8).
Кг: 0,56 (силикагель; дихлорметан/этанол= 9:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=671, (М+Н+ Να)++=347,4.
Пример 191. №(2-Пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(4-этоксикарбониламидино-2-метоксифенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино -2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и этилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 43% от теории.
С31Н35^О6 (601,7).
Кг: 0,44 (силикагель; дихлорметан/этанол= 9:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=602, (Μ+Η+ Να)++=312,8.
Пример 192. №(2-Пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[№(2-метокси-4н-пентилоксикарбониламидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида №(2-пиридил)-Ш(2-этоксикарбонилэтил)амида 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино -2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-пентилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 72% от теории.
С34Н41^О6 (643,7).
Кг: 0,49 (силикагель; дихлорметан/этанол= 9:1). +
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=644, (М+Н+
Να)++=333,9.
Пример 193. Ж(2-Пиридил)-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[Ж(4 -н-гептило ксикарбониламидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 90 из гидрохлорида Ж(2-пиридил)-Ж(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[Ж(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и н-гептилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Выход: 55% от теории.
С36Н45ЮО6 (671,8).
Я£: 0,54 (силикагель; дихлорметан/ этанол=9:1).
ЕКА - масс-спектр: (М+Н)+=672, (М+Н+№1)=347,9.
Пример 194. Сухие ампулы (ампулы с сухим веществом) с 75 мг активного компонента по 10 мл.
Состав:
Активный компонент 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекции (дополнительно) 10,0 мл
Приготовление:
Активный компонент и маннит растворяют в воде. После разлива (расфасовки) высушивают.
Получение готового к употреблению раствора происходит растворением в воде для инъекции.
Пример 195. Сухие ампулы (ампулы с сухим веществом) с 35 мг активного компонента по 2 мл.
Состав:
Активный компонент 35,0 мг
Маннит 100,0 мг
Вода для инъекции (дополнительно) 2,0 мл
Приготовление:
Активный компонент и маннит растворяют в воде. После разлива (расфасовки) высушивают.
Получение готового к употреблению раствора происходит растворением в воде для инъекции.
Пример 196. Таблетки с 50 мг активного компонента.
Состав:
(1) Активный компонент 50,0 мг
(2) Молочный сахар 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) Стеарат магния 2,0 мг
215,0 мг
Приготовление:
Диаметр таблеток: 9 мм. Пример 197. Таблетки с 350 мг активного
компонента.
Состав:
(1) Активный компонент 350,0 мг
(2) Молочный сахар 136,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 80,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 30,0 мг
(5) Стеарат магния 4,0 мг
600,0 мг
Приготовление:
(1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с водным раствором (4). К высушенному гранулату добавляют (примешивают) (5). Из полученной смеси прессуют таблетки, бипланово с двусторонней гранью и односторонней насечкой.
Диаметр таблеток: 12 мм. Пример 198. Капсулы с 50 мг активного
компонента.
Состав:
(1) Активный компонент 50,0 мг
(2) Кукурузный крахмал высушенный 58,0 мг
(3) Молочный сахар пульверизованный 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Приготовление:
(1) растирают с (3). Полученную массу при интенсивном перемешивании добавляют к смеси из (2) и (4).
Полученную порошкообразную смесь на специальной машине (для расфасовки в капсулы) расфасовывают во вставные капсулы из твердого желатина размера 3.
Пример 199. Капсулы с 350 мг активного компонента.
Состав:
(1) Активный компонент 350,0 мг (2) Кукурузный крахмал высушенный 46,0 мг (3) Молочный сахар пульверизованный 30,0 мг (4) Стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Приготовление:
(1) растирают с (3). Полученную массу при интенсивном перемешивании добавляют к смеси из (2) и (4).
Полученную порошкообразную смесь на специальной машине (для расфасовки в капсулы) расфасовывают во вставные капсулы из твердого желатина размера 0.
Пример 200. Свечи (суппозитории) с 100 мг активного компонента.
свеча (язычок) содержит
Активный компонент 100,0 мг
Полиэтиленгликоль (М.в. 1500) 600,0 мг
Полиэтиленгликоль (М.в. 6000) 460,0 мг
Полиэтиленсорбитанмоностеарат 840 мг
2000,0 мг (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с водным раствором (4). К высушенному гранулату добавляют (примешивают) (5). Из полученной смеси прессуют таблетки, бипланово с двусторонней гранью и односторонней (частичной) насечкой.

Claims (16)

1. Дизамещенные бициклические гетероциклы общей формулы (I) η2ΝΚ3-Α-Ηβί-Β-ΑΓ-Ο— ΝΗ. (|), II ΝΗ в которой А означает карбонильную или сульфонильную группу, связанную с бензо-, пиридоили тиеновой частью остатка Не!,
В означает этиленовую группу, в которой метиленовая группа, связанная с остатком Аг, может быть замещена атомом кислорода или серы или -ИК.! -группой, при этом
К.1 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода,
КЬ представляет собой атом водорода, гидроксильную, алкоксикарбонильную, где алкокси с 1-9 атомами углерода, циклогексилоксикарбонильную, фенилалкоксикарбонильную, где алкокси с 1-3 атомами углерода, бензоильную, палкилбензоильную, где алкил с 1-3 атомами углерода, или пиридиноильную группу, при этом этоксильная часть во 2-ом положении упомянутой выше алкоксикарбонильной группы, где алкокси с 1-9 атомами углерода, дополнительно может быть замещена алкилсульфонильной группой, где алкил с 1-3 атомами углерода, или 2-алкоксиэтильной группой, где алкокси с 1-3 атомами углерода,
Аг означает 1,4-фениленовую или 2,5тиениленовую группу, при необходимости замещенную атомом хлора, метильной, этильной или метоксигруппой,
Не! означает 1-(С1-3-алкил)-2,5-бензимидазолиленовую, 1-циклопропил-2,5-бензимидазолиленовую, 2,5-бензтиазолиленовую, 1-(С1-3алкил)-2,5 -индолиленовую, 1 -(С1-3-алкил)-2,5имидазо [4,5-Ь] пиридиниленовую, 3 -(С1.3-алкил)-2,7-имидазо[1,2-а]пиридиниленовую или 1(С1-3-алкил)-2,5-тиено[2,3-б]имидазолиленовую группу и
К2 представляет собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода, которая может быть замещена карбоксильной, алкилоксикарбонильной, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензилоксикарбонильной, алкилсульфониламинокарбонильной, где алкил с 1-3 атомами углерода, или 1Н-тетразол-5-ильной группой, алкильную группу с 2-4 атомами углерода, которая замещена гидрокси, бензилокси, карбоксиалкиламино, где алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонилалкиламино, где алкокси и алкил с 1-3 атомами углерода, N-алкилкарбоксиалкиламино, где оба алкила с 1-3 атомами углерода, или N-алкилалкоксикарбонилалкиламиногруппой, где алкокси и оба алкила с 1-3 атомами углерода, при этом в вышеупомянутых группах α-углеродный атом, стоящий рядом с атомом азота, не может быть замещен,
К3 представляет собой циклоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, пропаргиловую группу, при этом ненасыщенная часть не может быть непосредственно связана с атомом азота К.2ИК3-группы, фенильную группу, при необходимости замещенную атомом фтора или хлора, метильной или метоксигруппой, пиразолильную, пиридинильную, пиридазолильную группу, при необходимости замещенную метильной группой, или
К2 и К3 вместе с находящимся между ними атомом азота представляют собой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при необходимости замещенную карбоксигруппой или алкоксикарбонильной группой, где алкокси с 1-4 атомами углерода, и к которой дополнительно может быть приконденсировано фенильное кольцо, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
2. Дизамещенные бициклические гетероциклы общей формулы I по п.1, в которой
А означает карбонильную или сульфонильную группу, связанную с бензо-, пиридоили тиеновой частью остатка Не!,
В означает этиленовую группу, в которой метиленовая группа, связанная с остатком Аг, может быть замещена атомом кислорода или серы или -ИЩ-группой, при этом
К1 представляет собой атом водорода или метильную группу,
КЬ представляет собой атом водорода, гидроксильную, алкоксикарбонильную, где алкокси с 1-9 атомами углерода, циклогексилоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензоильную, п-алкилбензоильную, где алкил с 1-3 атомами углерода, или никотиноильную группу, при этом этоксильная часть во 2-ом положении упомянутой выше алкоксикарбонильной группы, где алкокси с 1-9 атомами углерода, дополнительно может быть замещена алкилсульфонильной группой, где алкил с 1-3 атомами углерода, или 2-алкоксиэтильной группой, где алкокси с 1-3 атомами углерода,
Аг означает 1,4-фениленовую или 2,5тиениленовую группу, при необходимости замещенную атомом хлора, метильной, этильной или метоксигруппой,
Не! означает 1-метил-2,5-бензимидазолиленовую, 1-циклопропил-2,5-бензимидазолиленовую, 2,5-бензтиазолиленовую, 1-метил-2,5индолиленовую, 1-метил-2,5-имидазо[4,5-Ь] пиридиниленовую, 3 -метил-2,7-имидазо [1,2-а] пиридиниленовую или 1-метил-2,5-тиено[2,3-б] имидазолиленовую группу и
К2 представляет собой алкильную группу с 1-3 атомами углерода, которая может быть замещена карбоксильной, алкилоксикарбонильной, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензилоксикарбонильной, метилсульфониламинокарбонильной или 1Н-тетразол-5-ильной группой, алкильную группу с 2-3 атомами углерода, которая замещена гидрокси, бензилокси, карбоксиалкиламино, где алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонилалкиламино, где алкокси и алкил с 1-3 атомами углерода, N алкилкарбоксиалкиламино, где оба алкила с 1-3 атомами углерода, или Ν-алкилалкоксикарбонилалкиламиногруппой, где алкокси и оба алкила с 1-3 атомами углерода, при этом в вышеупомянутых группах α-углеродный атом, стоящий рядом с атомом азота, не может быть замещен, и
К3 представляет собой пропаргиловую группу, при этом ненасыщенная часть не может быть непосредственно связана с атомом азота К2NК3-группы, фенильную группу, при необходимости замещенную атомом фтора или хлора, метильной или метоксигруппой, пиридинильную группу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
3. Дизамещенные бициклические гетероциклы общей формулы I по п.1, в которой
А означает карбонильную группу, связанную с бензо- или тиеновой частью остатка Не1,
В означает этиленовую группу, в которой метиленовая группа, связанная с остатком Аг, может быть замещена атомом кислорода или серы или -ΝΚι -группой, при этом
К1 представляет собой атом водорода или метильную группу,
КЬ представляет собой атом водорода, гидроксильную, алкоксикарбонильную, где алкокси с 1-9 атомами углерода, циклогексилоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензоильную, п-алкилбензоильную, где алкил с 1-3 атомами углерода, или никотиноильную группу, при этом этоксильная часть во 2-ом положении упомянутой выше алкоксикарбонильной группы, где алкокси с 1-9 атомами углерода, дополнительно может быть замещена метилсульфонильной группой или 2-этоксиэтильной группой,
Аг означает 1,4-фениленовую или 2,5тиениленовую группу, при необходимости замещенную метоксигруппой,
Не1 означает 1-метил-2,5-бензимидазолиленовую, 2,5-бензтиазолиленовую, 1-метил-2,5индолиленовую или 1-метил-2,5-тиено[2,3-й]имидазолиленовую группу и
К2 представляет собой алкильную группу с 1-3 атомами углерода, которая может быть замещена карбоксильной, алкилоксикарбонильной, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензилоксикарбонильной, метилсульфониламинокарбонильной или 1Н-тетразол-5-ильной группой, алкильную группу с 2-3 атомами углерода, которая замещена гидрокси-, бензилокси, карбоксиалкиламино, где алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонилалкиламино, где алкокси и алкил с 1-3 атомами углерода, Νалкилкарбоксиалкиламино, где оба алкила с 1-3 атомами углерода, или Ν-алкилалкоксикарбонилалкиламиногруппу, где алкокси и оба алкила с 1-3 атомами углерода, при этом в вышеупомянутых группах α углеродный атом, стоящий рядом с атомом азота, не может быть замещен, или
К3 представляет собой фенильную группу, при необходимости замещенную атомом фтора, 2-пиридинильную группу, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
4. Следующие соединения общей формулы I:
(a) N-фенил-N-(2-карбоксиэтил)амид 2-[Ν(4-амидинофенил)аминометил]бензтиазол-5карбоновой кислоты, (b) N-фенил-N-(2-гидроксикарбонилэтил) амид 2-[Ν-(4 -амидино фенил )-Ν -метиламино метил]бензтиазол-5-илкарбоновой кислоты, (c) N-фенил-N-(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил)аминоме тил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты, (й) N-фенил-N-(3 -гидроксикарбонилпропил)амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (е) N-(2-пиридил)-N-(гидроксикарбонилметил)амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (ί) Ν-(2 - пиридил )-Ν-(2 -гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5-ил) этил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты, (д) N-(2-пиридил)-N-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (11) N-(2-пиридил)-N-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты, (ί) N-фенил-N-(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (ί) Ν-фенил-Н - [2-(1Н-тетразол-5-ил)этил] амид 1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)этил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (k) N-фенил-N-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил] амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил)аминоме тил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты, (l) N-(2-пиридил)-N-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил )-Νметиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (т) N-(3-пиридил)-N-(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил)N-метиламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (η) N-фенил-N-(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2 -[Ν-(4 -амидино фенил )-Ν -метиламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (о) N-фенил-N-[(N-гидроксикарбонилэтилΝ-метил )-2-аминоэтил | амид 1 -метил-2-[№(4амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (р) N-(3 -трифторфенил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (с.|) №(4-фторфенил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил) аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (г) №фенил-№(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1 -метил-2-Щ-(4-амидино -2-метоксифенил) аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (8) №(2-пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-Щ-(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (!) №фенил-№(2-метоксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]индол-5-илкарбоновой кислоты, (и) №фенил-№(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]тиено[2,3-й]имидазол-5-илкарбоновой кислоты, их таутомеры, стереоизомеры и их соли.
5. №Фенил-№(2-гидроксикарбонилэтил) амид 1-метил-2-Щ-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и его соли.
6. №(2-Пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино фенил) аминометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты и его соли.
7. №(2-Пиридил)-№(2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2 -[N-(4 -амидино -2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и его соли.
8. N-(2 - Пиридил [-N-(2 -этоксикарбонил- этил)амид 1-метил-2-Щ-(4-Щ-н-гексилоксикарбониламидино)фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и его соли.
9. Соединения по пп.1-8 в виде физиологически приемлемых солей.
10. Лекарственное средство, содержащее соединение, по меньшей мере, по одному из пп.1-8 или его соль по п.9, при необходимости, наряду с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
11. Применение соединения, по меньшей мере, по одному из пп.1-8 или его соли по п.9 для получения лекарственного средства, пролонгирующего действие тромбина, обладающего тромбиноингибирующим действием и оказывающего тормозящее действие на используемые серин-протеазы.
12. Способ получения лекарственного средства по п.10, отличающийся тем, что нехимическим путем соединение, по меньшей мере, по одному из пп.1-8 или его соль по п.9 вносят в один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
13. Способ получения дизамещенных бициклических гетероциклов по пп. 1-9, у которых
Вь представляет собой атом водорода или гидроксил, отличающийся тем, что образующееся, при необходимости, в реакционной смеси соединение общей формулы II
В21МВ3-А-Не!-В-Аг-С(=:МН)^1 (II), в которой А, В, Аг, Не!, В2 и В3 определены как в пп.1-8 и
Ζ1 представляет собой алкокси-, аралкокси-, алкилтио- или аралкилтиогруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III
Н^-В/ (III), в которой В/ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или алкильную группу с 1-3 атомами углерода, с последующим выделением целевого продукта в виде стереоизомеров или солей, в частности физиологически приемлемых солей.
14. Способ получения дизамещенных бициклических гетероциклов по пп. 1-9, у которых В2NВ3-А-группа имеет указанное в пп.1-9 значение, при условии, что она содержит карбоксильную группу, или В^В^А-группа имеет указанное в пп.1-9 значение и Вь означает атом водорода, или В2NВ3-А-группа содержит карбоксильную группу и В|, означает атом водорода, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
В2ЧМВ3'-А-Не!-В-Аг-Е' (IV), в которой А, В, Аг и Не! определены как в пп.19 и Ю^Кз’-А-группа имеет значения, упомянутые в пп.1-9 для В2NВ3-А-группы, и Е' означает остаток -С(=NН)-NН2 или группу, превращаемую в указанный остаток, при условии, что В^В^-А-группа содержит группу, превращаемую в карбоксильную группу с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза, и Е' означает вышеуказанный остаток или Е' представляет собой группу, превращаемую в -С(=NН)-NН2-группу с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза, а В^В^-А-группа имеет значения, упомянутые в пп.1-9 для В2NВ3-А-группы, или В2'NВ3'-Агруппа содержит группу, превращаемую в карбоксильную группу с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза, а Е' представляет собой группу, превращаемую с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза в -С(=NН)-NН2-группу, превращают в соединение общей формулы I, в которой В^В^А-группа содержит карбоксильную группу или имеет другие значения, указанные в пп.1-9, а Вь означает атом водорода, с помощью гидролиза, обработки кислотой или основанием, термолиза или гидрогенолиза с последующим выделением целевого продукта в виде стереоизомеров или солей, в частности физиологически приемлемых солей.
15. Способ получения дизамещенных бициклических гетероциклов по пп.1-9, у которых
100
К2МК3-А-группа содержит одну из эфирных групп, упомянутых при определении значения данного фрагмента в пп.1-9, отличающийся тем, что соединение общей формулы V
Κ2ΝΚ3''—А—Не!—В-Аг-С—ΝΡό (V),
II ΝΗ в которой В, КЬ, Аг и Не! определены в пп.1-9 и К2ИК3-А-группа имеет значения, упомянутые в пп.1-9 для К2ИК3-А-группы, при условии, что К2МК3-А-группа содержит карбоксильную группу или группу, превращаемую с помощью спирта в соответствующую эфирную группу, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы VI
НО-К7 (VI), в которой К7 представляет собой алкильную часть одного из упомянутых в пп.1-9 остатков, отщепляемых ίη νίνο, за исключением К6-СО-О(К5СКб)-группы для карбоксильной группы, или с его формамидинацеталями, или с соединением общей формулы VII
Ζ.-ΙΚ (VII), в которой К8 представляет собой алкильную часть одного из упомянутых в пп.1-9 остатков, отщепляемых ίη νίνο, за исключением К6-СО-О(К5СЯ6)-группы для карбоксильной группы, и Ζ2 представляет собой отщепляемую группу, с последующим выделением целевого продукта в виде стереоизомеров или солей, в частности физиологически приемлемых солей.
16. Способ получения дизамещенных бициклических гетероциклов по пп.1-9, у которых КЬ представляет отщепляемый ίη νίνο остаток, отличающийся тем, что соединение общей формулы VIII
КДХЮ-А-НеЬВ-Аг-С (=(414)^¾ (VIII), в которой К2, К3, А, Не!, В и Аг определены в пп.1-9, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IX
Ζ2-Κ (IX), в которой К5 означает отщепляемый ίη νίνο остаток и
Ζ2 означает нуклеофильную отщепляемую группу, с последующим выделением целевого продукта в виде стереоизомеров или солей, в частности физиологически приемлемых солей.
4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA199900746A 1997-02-18 1998-02-16 Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств EA003697B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1998/000865 WO1998037075A1 (de) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900746A1 EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
EA003697B1 true EA003697B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900746A EA003697B1 (ru) 1997-02-18 1998-02-16 Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (ru)
JP (1) JP3343359B2 (ru)
KR (1) KR100619458B1 (ru)
CN (1) CN1088702C (ru)
AR (1) AR010896A1 (ru)
AT (1) ATE239712T1 (ru)
AU (1) AU742593C (ru)
BG (1) BG64558B1 (ru)
BR (1) BR9807843B1 (ru)
CA (1) CA2277949C (ru)
CO (1) CO4920237A1 (ru)
CZ (1) CZ297768B6 (ru)
DE (2) DE122008000020I1 (ru)
DK (1) DK0966454T3 (ru)
EA (1) EA003697B1 (ru)
EE (1) EE04716B1 (ru)
EG (1) EG24144A (ru)
ES (1) ES2199426T4 (ru)
FR (1) FR08C0025I2 (ru)
HK (1) HK1025096A1 (ru)
HR (1) HRP980082B1 (ru)
HU (1) HU223754B1 (ru)
IL (1) IL130812A (ru)
LT (1) LTC0966454I2 (ru)
LU (1) LU91437I2 (ru)
MY (1) MY129408A (ru)
NL (1) NL300349I2 (ru)
NO (3) NO313879B1 (ru)
NZ (1) NZ337323A (ru)
PE (1) PE121699A1 (ru)
PL (1) PL195551B1 (ru)
PT (1) PT966454E (ru)
RS (1) RS49686B (ru)
SA (1) SA98190047B1 (ru)
SI (1) SI0966454T1 (ru)
SK (1) SK285432B6 (ru)
TR (1) TR199902017T2 (ru)
TW (1) TW588047B (ru)
WO (1) WO1998037075A1 (ru)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
ATE223408T1 (de) * 1998-02-09 2002-09-15 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl-amidinen,-methylamidinen und - guanidinen als protease inhibitoren, insbesondere als urokinase inhibitoren
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
CZ20012858A3 (cs) * 1999-02-09 2002-05-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylamidiny, methylamidininy a guanidiny jako inhibitory proteasy
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2379557C (en) * 1999-09-24 2008-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazole derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
BR0208985A (pt) 2001-04-19 2004-03-09 Eisai Co Ltd Derivados de 2-iminopirrolidina
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
SG146435A1 (en) * 2002-03-07 2008-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Form of presentation for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino] propionic acid ethyl ester to be administered orally
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) * 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2004218187C1 (en) 2003-02-19 2011-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0409796A (pt) * 2003-04-24 2006-05-30 Boehringer Ingelheim Int uso de dipiridamol ou mopidamol para tratamento e prevenção de doenças tromboembolìticas e distúrbios provocados pela formação excessiva de trombina e/ou pela expressão elevada de receptores de trombina
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1660439A2 (en) * 2003-08-08 2006-05-31 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US8044242B2 (en) 2006-03-09 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy) acetamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
WO2007146719A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenylacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
EP2043632A2 (en) * 2006-07-17 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH New indications for direct thrombin inhibitors
JP2009543842A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓血管分野における直接トロンビン阻害薬のための新規適応
WO2008043759A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
CA2695197C (en) * 2007-07-31 2017-08-15 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
AU2009272796A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
WO2010020600A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
AU2010209804B2 (en) 2009-02-02 2015-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Lyophilised dabigatran
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
AR077909A1 (es) 2009-08-24 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Intervenciones de urgencia de carbon vegetal activo con sobredosificacion con etexilato de dabigatran
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
AR079944A1 (es) * 2010-01-20 2012-02-29 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpo neutralizante de la actividad de un anticoagulante
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
AU2011215898B2 (en) 2010-02-11 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as Factor XIa inhibitors
US20130052262A1 (en) 2010-03-01 2013-02-28 Sandra Brueck Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition
CA2792273A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
PT2588090T (pt) 2010-07-01 2017-06-26 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Formas de dosagem oral farmacêuticas compreendendo dabigatrano etexilato e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
MX2013000294A (es) 2010-07-09 2013-04-03 Esteve Quimica Sa Intermedios y procedimiento de preparación de un inhibidor específico de la trombina.
CN102985416B (zh) 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
EP2649060B1 (en) 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
EP2671582B1 (en) 2011-02-01 2016-07-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
MA34978B1 (fr) 2011-03-30 2014-03-01 Boehringer Ingelheim Int Antidotes pour anticoagulants
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PT2550966T (pt) * 2011-07-25 2017-01-31 Dritte Patentportfolio Beteili Ésteres de ácido carboxílico de amidoxima de dabigatrana como pró-drogas e utilização das mesmas como medicamento
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
SG11201401384UA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CN103987697B (zh) 2011-10-14 2017-04-26 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物
CA2860098A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
LT2817000T (lt) 2012-02-21 2021-11-10 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Peroralinės dabigatrano eteksilato farmacinės kompozicijos
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
JP2015522596A (ja) * 2012-07-16 2015-08-06 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
US9540366B2 (en) 2012-07-31 2017-01-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic compound
US9409908B2 (en) 2012-08-03 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor XIa inhibitors
BR112015002293A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co di-hidropiridona pi como inibidores do fator xia
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
US9533971B2 (en) 2012-10-29 2017-01-03 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
CN105431428A (zh) 2013-06-03 2016-03-23 拜耳制药股份公司 取代的苯并噁唑
UY35592A (es) * 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
NO2760821T3 (ru) 2014-01-31 2018-03-10
CN116987080A (zh) 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (ru) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (ru) 2014-10-01 2018-10-20
US10675276B2 (en) 2014-11-03 2020-06-09 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Dosing preparation of dabigatran etexilate or a salt thereof and a preparation method thereof
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
CN114874222A (zh) 2015-07-29 2022-08-09 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
US10336730B2 (en) 2015-08-05 2019-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted glycine derived FXIA inhibitors
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (ru) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
WO2019196111A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1088702C (zh) 2002-08-07
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
AU6399198A (en) 1998-09-09
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
NO313879B1 (no) 2002-12-16
BR9807843A (pt) 2001-06-19
EE9900359A (et) 2000-02-15
IL130812A (en) 2005-12-18
TW588047B (en) 2004-05-21
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
MY129408A (en) 2007-03-30
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
NZ337323A (en) 2000-11-24
EG24144A (en) 2008-08-06
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
IL130812A0 (en) 2001-01-28
AR010896A1 (es) 2000-07-12
BG103655A (en) 2000-02-29
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
SK112199A3 (en) 2000-05-16
EE04716B1 (et) 2006-10-16
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
PE121699A1 (es) 1999-12-08
CA2277949C (en) 2006-10-03
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
ES2199426T4 (es) 2007-08-16
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
NO993945D0 (no) 1999-08-17
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
YU38799A (sh) 2001-03-07
CN1248251A (zh) 2000-03-22
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
RS49686B (sr) 2007-12-31
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
AU742593C (en) 2004-04-29
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
PT966454E (pt) 2003-09-30
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
AU742593B2 (en) 2002-01-10
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
PL335154A1 (en) 2000-04-10
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
NO993945L (no) 1999-10-15
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
LU91437I9 (ru) 2019-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003697B1 (ru) Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств
US6469039B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
AU721130B2 (en) Fibrinogen receptor antagonists
AU751486B2 (en) Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP4861306B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのピロール誘導体
JP4939401B2 (ja) ＴＡＦＩａ阻害剤として用いるイミダゾール誘導体
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IL188323A (en) Preserved glycinamides, pharmaceuticals containing them and their use in the preparation of drugs that inhibit xa factor
JP5422570B2 (ja) 凝固第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤としてのクロロチオフェン−アミド類
RO117792B1 (ro) Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, utilizate pentru combaterea bacteriilor helicobacter
JP2003506441A (ja) 新規のインテグリン受容体リガンド
JP4658940B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
PT100698B (pt) Compostos de indol substituidos na posicao 3- com 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}tiazol, 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}oxazolina ou 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}pirrol, composicoes farmaceuticas que os contem e seu uso
JP5422569B2 (ja) 凝固第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤としてのクロロチオフェン−イソオキサゾール類
JP2000119253A (ja) 新規なスルホニル誘導体
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM BY MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): AZ

TK4A Corrections in published eurasian patents
RH4A Grant of a duplicate of a eurasian patent