CN106536505A - 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 - Google Patents

一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 Download PDF

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CN106536505A CN201580036778.0A CN201580036778A CN106536505A CN 106536505 A CN106536505 A CN 106536505A CN 201580036778 A CN201580036778 A CN 201580036778A CN 106536505 A CN106536505 A CN 106536505A
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Abstract

一种通式(I)所示的达比加群烷酯衍生物及其立体异构体和药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途，其中各取代基如说明书所定义。

Description

一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 技术领域
本发明涉及一种达比加群烷酯衍生物及其立体异构体和药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。
背景技术
目前，心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，它的一个主要方面是血栓形成，血栓形成是由一系列复杂反应引起凝血而致。血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可以避免失血或将其降到最低限度。维持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一个复杂机制的调控。不受调控的活化凝血***或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症，例如静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、脑血管疾病等。
现已上市的口服抗血凝药物主要有直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。其中达比加群酯是一种口服的、选择性的高效凝血酶抑制剂，临床已证明能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞及替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药。
达比加群酯于2008年上市，被用于预防非瓣膜病性房颤患者的卒中或全身性栓塞、深部静脉血栓(DVT)或肺血管阻塞及其复发。它是达比加群分子中的游离羧基和脒基分别成酯后得到的双前体药物，解决了因达比加群强碱性脒基存在而不能口服的问题，提高了口服生物利用度。达比加群酯口服后，从胃肠道吸收，然后快速在体内转化为达比加群，从而发挥抗凝血作用。但是达比加群双酯的口服生物利用度较低，仅有3～7％，所以药用剂量较高，增加了胃肠道副作用。
目前已有不少文献报道了达比加群的前体药物。如WO09837075和WO2004014894专利公开了达比加群及其类似物，以及其烷基羧酸酯、被磺酰基取代的羧酸酯或磺酰基氨基等前体药物；CN102875533和CN102838588专利报道了达比加群的阿魏酸或川弓嗪前体药物，并具有一定的抗凝血作用；CN200910211164、CN200910211165和CN201210158600等专利公开了达比加群的碳酸酯、羧酸酯等前体药物。
本发明的目的在于解决达比加群因其强碱性而不能口服的问题，提供一种新颖有效 的具有良好稳定性、溶解度、生物利用度以及低剂量、低毒副作用或长效的可口服的达比加群前药。
发明内容
本发明涉及一种达比加群烷酯衍生物及其立体异构体和药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体和药学上可以接受的盐，其中：
X1和X2各自独立的选自O或S；
R1选自-(CR1aR1bO)n-(CR1aR1bCR1cR1dO)mR1e；
R2选自C1-10烷基或-(CR2aR2bCR2cR2dO)mR2e，所述烷基任选进一步被0至12个选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c和R2d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R1e和R2e各自独立的选自H、C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷氧基或
R1f各自独立的选自氨基酸侧链基团；
R1g和R1h各自独立的选自H或氨基保护基；
n选自0或1；
m选自1、2、3、4、5或6。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体和药学上可以接受的盐，其中：
R1f各自独立的选自氨基酸侧链基团；
所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、结氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、 甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、络氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸；
R1g和R1h各自独立的选自H或氨基保护基；
所述氨基保护基选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体和药学上可以接受的盐，其中：
R1选自-(CR1aR1bO)n-(CR1aR1bCR1cR1dO)mR1e；
R2选自C1-8烷基或-(CR2aR2bCR2cR2dO)mR2e，所述烷基任选进一步被0至12个选自H、F、Cl或Br的取代基所取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c和R2d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R1e和R2e各自独立的选自H、甲基、乙基、-C(＝O)OCH(CH3)2或
R1f各自独立的选自氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或结氨酸；
R1g和R1h各自独立的选自H或氨基保护基，所述氨基保护基选自苄氧羰基或叔丁氧羰基；
n选自0或1；
m选自1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体和药学上可以接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
本发明优选方案，根据本发明所述化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、阿魏酸盐或它们的组合。
本发明进一步提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
本发明进一步提供一种前面任意所述的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，在制备治疗与凝血酶抑制剂相关疾病药物中的用途。
本发明还提供一种前面所述的药物组合物在制备治疗与凝血酶抑制剂相关疾病药物中的用途。
本发明优选方案，其中所述的与凝血酶抑制剂相关疾病选自血栓栓塞疾病。
本发明优选方案，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓和动脉栓塞。
本发明进一步提供一种治疗与凝血酶抑制剂相关疾病的方法，其中所述方法包括给药本发明所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，或本发明所述的组合物。
本发明优选方案，其中所述的与凝血酶抑制剂相关疾病选自血栓栓塞疾病。
本发明优选方案，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓和动脉栓塞。
氨基酸选自天然或可药用氨基酸，优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、结氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、络氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸，进一步优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，更优选甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
氨基保护基主要包括烷基羰基类、酰基类、烷基类。烷基羰基类包括但不限于苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基或甲氧羰基或乙氧羰基；酰基类包括但不限于邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基或苯甲酰基；烷基类包括但不限于三苯基甲基、2，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团，主链包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，进一步优选为1至8个碳原子，更优选为1至6个碳原子，再进一步优选1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子；烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基和正癸基；烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并 环基、羟基烷基＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯芳基硫基、硫代羰基或硅烷基等。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基；当被取代时，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯芳基硫基、硫代羰基或硅烷基等。
“氨基酸的侧链基团”，氨基酸是指含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称，其通式结构为所述的“氨基酸的侧链基团”是指此处的L基团，非限定实施例包括但不限于甘氨酸的侧链基团为H、丙氨酸的侧链基团为甲基、苯丙氨酸的侧链基团为苄基、缬氨酸的侧链基团为异丙基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合，如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基或苯基。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列关系，而不是在前方案中的进一步选择情形。
“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐；有机碱盐，如铵盐、三 乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐；无机酸盐，如硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐；有机酸盐，如蚁酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐或肉桂酸盐。
合成方法
方法一：
X2为O；R2为正己基；
R1、X1与前面通式(I)所述定义一致；
方法二：
R1、R2、X1、X2与前面通式(I)所述定义一致。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
中间体1
3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)
3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoic acid
第一步：3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)
3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoic acid
将3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸乙酯(1a)(63g,100mmol)加入到乙醇(600mL)和水(300mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(8g,200mmol)，室温下搅拌半个小时，至反应液澄清。浓缩反应液，旋蒸掉大部分乙醇，加入水(200mL)，用10％的柠檬酸水溶液调节pH至4～5，大量粘稠状固体析出，过滤，将固体转移入反应瓶中，加入甲醇(300mL)，加热至固体溶解，继续搅拌至固体呈颗粒状，冷却至零度，更多产品析出，过滤并干燥，得到白色固体状的标题化合物3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(50g，产率83％)。
LCMS m/z＝600.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.38(d,1H),7.79(d,2H),7.56(m,1H),7.48(s,1H),7.39(d,1H),7.14(m,2H),6.95(d,2H),6.77(d,2H),4.60(d,2H),4.18(t,2H),3.99(t,2H),3.77(s,3H),2.68-2.58(m,2H),1.58(dd,2H),1.29(d,6H),0.87(t,3H)。
实施例1
(2R)-2-甲氧基丙基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲眯]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物1)
(2R)-2-methoxypropyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
室温下在3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(1.00g,1.67mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入(R)-2-甲氧基-1-丙醇(1A)(0.226mg,2.505mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.832g,4.34mmol)和4-二甲氨基吡啶(122mg,1.00mmol)，室温反应15小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水溶液洗涤(30mL×2)，并用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1～30:1)得到标题化合物(2R)-2-甲氧基丙基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲眯]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物1)，白色固体，(0.5g，产率44.64％)。
LCMS m/z＝672.34[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),7.76(d,2H),7.71(s,1H),7.32(dd,2H),7.12(d,1H),6.98(dd,1H),6.75–6.62(m,3H),5.34(s,1H),4.50(s,2H),4.43(t,2H),4.14(t,2H),4.02(dd,2H),3.72(d,3H),3.57–3.49(m,1H),3.36(s,2H),2.85(dd,2H),1.72(m,2H),1.40(dd,2H),1.31(dd,2H),1.25(s,3H),1.15(d,3H),0.89(dd,3H)。
实施例2
[(1R)-2-甲氧-1-甲基-乙基]3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲眯基]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物2)
[(1R)-2-methoxy-1-methyl-ethyl]3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝672.34.[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,1H),7.73(d,2H),7.68(s,1H),7.32(m,1H),7.28(d,1H),7.25(s,1H),7.07–6.98(m,1H),6.71(d,1H),6.65(d,2H),5.37(s,1H),5.04(m,1H),4.55–4.33(m,4H),4.13(dd,2H),3.69(s,3H),3.44–3.36(m,2H),3.34(s,3H),2.81(t,2H),1.71(dd,2H),1.39(dd,2H),1.31(dd,4H),1.20(d,3H),0.88(t,3H)。
实施例3
2-(2-甲氧基乙氧基)乙基3-[[2-[[4-[(Z)-N`-3-[[2-[[4-[(Z)-N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物3)
2-(2-methoxyethoxy)ethyl 3-[[2-[[4-[(Z)-N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝702.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.38(m,1H),7.77(d,2H),7.71(s,1H),7.36–7.29(m,2H),7.13(d,1H),6.98(dd,1H),6.71(t,3H),5.31(d,1H),4.50(d,2H),4.43(t,2H),4.17(m,4H),3.73(s,3H),3.71–3.66(m,2H),3.63(dd,2H),3.54(dd,2H),3.37(s,3H),2.85(t,2H),1.77–1.67(m,2H),1.40(dd,2H),1.31(dd,4H),0.89(t,3H)。
实施例4
2-[3-[[2-[[4-[N'-己氧基羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-羰基]-(2-吡 啶基)氨基)丙酰氧基)乙基(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物4)
2-[3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoyloxy]ethyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoate
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,1H),7.74(d,2H),7.70(s,1H),7.37–7.27(m,2H),7.12(d,1H),6.99(m,1H),6.70(t,3H),5.47(s,1H),4.50(d,2H),4.42(t,2H),4.31(dd,2H),4.26(dd,2H),4.14(t,2H),3.71(s,3H),3.48(s,2H),3.32(d,1H),2.83(t,2H),2.08–1.98(m,1H),1.76–1.66(m,2H),1.45–1.36(m,2H),1.35–1.28(m,2H),0.96(d,3H),0.91–0.86(m,6H)。
实施例5
2-(2-羟基乙氧基)乙基3-[[2-[[4-[(Z)-N`己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物5)
2-(2-hydroxyethoxy)ethyl 3-[[2-[[4-[(Z)-N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝688.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(dd,1H),7.77–7.68(m,3H),7.37–7.29(m,2H),7.11(d,1H),7.01–6.94(m,1H),6.73(d,1H),6.66(d,2H),5.43(s,1H),4.51–4.37(m,4H),4.27–4.19(m,2H),4.19–4.10(m,2H),3.78–3.64(m,7H),3.62–3.57(m,2H),2.83(t,2H),1.76–1.68(m,2H),1.40(dd,2H),1.36–1.28(m,4H),0.89(dd,3H)。
实施例6
(S)-1-甲氧基丙-2-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸酯(化合物6)
(S)-1-methoxypropan-2-yl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
室温下在3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(1.50g,2.50mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入S-1-甲氧基-2-丙醇(0.450mg,4.99mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.90g,5.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(185mg,1.51mmol)，室温反应15小时。向反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～30:1)得到标题化合物(S)-1-甲氧基丙-2-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸酯(化合物6)，橙红色固体(0.400g，产率23.8％)。
LCMS m/z＝672.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.67(s,1H),8.39(dd,1H),7.80(d,2H),7.54(m,1H),7.47(d,1H),7.39(d,1H),7.16(dd,1H),7.12(dd,1H),6.98–6.86(m,2H),6.76(d,2H),4.90(m,1H),4.59(d,2H),4.22(t,2H),3.98(t,2H),3.76(s,3H),3.38–3.27(m,4H),3.31(s,2H),3.23(s,3H),2.68(t,2H),1.58(m,2H),1.39–1.22(m,6H),1.07(d,3H),0.87(t,3H)。
实施例7
[(2S)-2-甲氧基丙基]3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物7)
[(2S)-2-methoxypropyl]3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1- methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝672.34[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),7.67(d,3H),7.32(m,1H),7.23(dd,1H),7.04(d,1H),6.99–6.92(m,1H),6.70(d,1H),6.58(d,2H),5.61(s,1H),4.42(dd,4H),4.13(t,2H),4.01(m,2H),3.64(d,3H),3.56–3.45(m,1H),3.35(s,3H),2.84(t,2H),1.78–1.55(m,2H),1.46–1.34(m,2H),1.34–1.21(m,4H),1.14(d,3H),0.88(t,3H)。
实施例8
2-甲氧乙氧甲基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物8)
2-methoxyethoxymethyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝688.34[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(dd,1H),7.72(d,2H),7.67(d,1H),7.32(m,1H),7.27–7.24(d,1H),7.06(d,1H),7.01–6.93(m,1H),6.70(d,1H),6.63(d,2H),5.39(s,1H),5.28(s,2H),4.43(dd,4H),4.12(t,2H),3.80–3.73(m,2H),3.68(s,3H),3.57–3.48(m,2H),3.36(s,3H),2.85(t,2H),1.70(dd,2H),1.39(dd,2H),1.30(dd,4H),0.88(dd,3H)。
实施例9
(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰基)氧基)乙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯 (化合物9)
(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoyl)oxy)ethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropanoate
第一步：(S)-2-羟基乙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酸酯(9B)
(S)-2-hydroxyethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropanoate
冰浴下在S-N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(5.3g,20mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入乙二醇(5.0g,81mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.50g,4mmol)和N,N’-二环己基碳二亚胺(4.3g,21mmol)，室温反应10小时。向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～30:1)得到标题化合物(S)-2-羟基乙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酸酯(9B)，无色油状物(5.0g，产率81.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,2H),7.25(dd,1H),7.19–7.17(m,2H),5.00(s,1H),4.53(d,1H),4.29–4.17(m,2H),3.72(m,2H),3.09(d,2H),1.45–1.37(m,9H)。
第二步：(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰基)氧基)乙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯(化合物9)
(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoyl)oxy)ethyl 2-((tert-butoxy  carbonyl)amino)-3-phenylpropanoate
室温下在3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(3.0g,5.0mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入(S)-2-羟基乙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酸酯(9B)(2.85g,9.21mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.80g,10.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(370mg,3.03mmol)，室温反应15小时。向反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝100:1～30:1)得到标题化合物(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰基)氧基)乙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯(化合物9)，棕色固体(2.00g，产率45.0％)。
LCMS m/z＝446.4[M+2]/2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),8.92–8.50(m,1H),8.38(dd,1H),7.79(d,2H),7.52(m,1H),7.47(d,1H),7.38(d,1H),7.29–7.15(m,7H),7.10(dd,1H),6.92(t,1H),6.88(d,1H),6.76(d,2H),4.59(d,2H),4.19(m,5H),4.13–4.05(m,2H),3.97(t,2H),3.75(s,3H),2.97(dd,1H),2.91–2.81(m,1H),2.71(dd,2H),1.57(dd,2H),1.39–1.20(m,15H),0.87(t,3H)。
实施例10
(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰基)氧基)乙基-2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物10)
(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoyl)oxy)ethyl-2-amino-3-phenylpropanoate
冰浴下在(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰基)氧基)乙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯(化合物9)(700mg,0.786mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5.0mL)，室温反应1小时。减压除去溶剂，向反应液中加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH到13，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:2～30:1)得到标题化合物(S)-2-((3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰基)氧基)乙基-2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物10)，黄色固体(580mg，产率93.3％)。
LCMS m/z＝791.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.67(s,1H),8.38(m,1H),7.80(d,2H),7.53(m,1H),7.48(d,1H),7.39(d,1H),7.22(dd,2H),7.19–7.13(m,4H),7.11(m,1H),6.93(t,1H),6.89(d,1H),6.77(d,2H),4.59(d,2H),4.23(t,2H),4.16(dd,2H),4.14–4.04(m,2H),3.98(t,2H),3.76(s,3H),3.57(t,1H),2.91–2.81(m,1H),2.77(dd,1H),2.71(dd,2H),1.75(s,2H),1.57(dd,2H),1.38–1.25(m,6H),0.87(t,3H)。
实施例11
2-((异丙基)氧基)乙基3-(2-(((4-(N'-(丁氧基羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)--1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸酯(化合物11)
2-((isopropoxycarbonyl)oxy)ethyl 3-(2-(((4-(N'-(butoxycarbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
第一步：3-((2-((4-(N'-二丁氧基羰基甲脒基)苯氨基)甲基)-1-甲基苯并咪唑-5-羰基)-(2-吡啶基)氨基)丙酸乙酯(11B)
Ethyl 3-[[2-[[4-[N'-butoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
室温下在1-丁醇(0.685g,9.24mmol)的四氢呋喃(10mL)中加入碳酰二咪唑(1.50g,9.25mmol)，室温搅拌30分钟，减压除去溶剂，制备成反应液1。在3-(2-(((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯对甲基苯磺酸盐(11A)(3.00g,6.00mmol)中加入丙酮(100mL)、水(50mL)、碳酸钾(2.50g,18.1mmol)，搅拌均匀后加入反应液1，加完后室温反应5小时。过滤析出的白色固体，丙酮/水(丙酮：水(v/v)＝1:2)洗涤滤饼，之后用二氯甲烷(100mL)溶解、无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得标题化合物3-((2-((4-(N'-二丁氧基羰基甲脒基)苯氨基)甲基)-1-甲基苯并咪唑-5-羰基)-(2-吡啶基)氨基)丙酸乙酯(11B)，白色固体(3.00g,产率83.3％)。
第二步：3-[[2-[[4-[N'-氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(11C)
3-[[2-[[4-[N'-butoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoic acid
室温下在3-((2-((4-(N'-二丁氧基羰基甲脒基)苯氨基)甲基)-1-甲基苯并咪唑-5-羰基)-(2-吡啶基)氨基)丙酸乙酯(11B)(2.3g,3.84mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(450mg,11.3mmol)的水(5mL)溶液,加完后室温反应2小时。用柠檬酸饱和水溶液调pH到3，过滤析出的固体，二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥、浓缩除去溶剂得标题化合物3-[[2-[[4-[N'-氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(11C)，白色固体(2.00g,产率91.2％)。
第三步：2-羟乙基异丙基碳酸酯(11E)
2-hydroxyethyl isopropyl carbonate
冰浴下在乙二醇(11D)(25.0g,403mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入三乙胺(12.1g,120mmol)。冷却到-50℃，缓慢滴加异丙基碳酰氯(12.26g,100mmol)，加完后室温反应3小时。向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:0～30:1)得到标题化合物2-羟乙基异丙基碳酸酯(11E)，无色油状物(8.0g，产率54.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(dt,1H),4.32–4.17(m,2H),3.91–3.78(m,2H),2.00(s,1H),1.31(d,6H)。
第四步：2-((异丙基)氧基)乙基3-(2-(((4-(N'-(丁氧基羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸酯(化合物11)
2-((isopropoxycarbonyl)oxy)ethyl 3-(2-(((4-(N'-(butoxycarbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
室温下在3-[[2-[[4-[N'-氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(11C)(1.0g,1.7mmol)的15mL二甲基甲酰胺溶液中加入2-羟乙基异丙 基碳酸酯(11E)(400mg,2.70mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.620g,3.49mmol)和4-二甲氨基吡啶(128mg,1.05mmol)，室温反应15小时。向反应液中加入水30mL，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～30:1)得到标题化合物2-((异丙基)氧基)乙基3-(2-(((4-(N'-(丁氧基羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)--1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸酯(化合物11)，棕色固体(300mg，产率24.0％)。
LCMS m/z＝702.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.39(dd,1H),7.79(d,2H),7.53(td,1H),7.48(d,1H),7.39(d,1H),7.15(dd,1H),7.12(dd,1H),6.94(t,1H),6.89(d,1H),6.76(d,2H),4.80–4.69(m,1H),4.59(d,2H),4.22(dd,4H),4.17(dd,2H),3.99(t,2H),3.76(s,3H),2.71(t,2H),1.57(dt,2H),1.42–1.30(m,2H),1.20(d,6H),0.91(dd,3H)。
实施例12
2-甲氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物12)
2-methoxyethyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
将3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(3g,5mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入乙二醇单甲醚(12A)(0.76g,10mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.92g,10mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.12g,1mmol)，室温下反应过夜。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品加入二氯甲烷(24mL)，加热至回流使完全溶解，加入甲基叔丁基醚(48 mL)，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷/甲基叔丁基醚(v/v＝1/2)的混合溶剂(20mL)洗涤，收集滤饼，减压干燥，得标题化合物2-甲氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物12)，白色固体(1.9g，产率57.7％)。
LCMS m/z＝658.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),7.76(d,2H),7.70(s,1H),7.36–7.28(m,2H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),6.70(dd,3H),5.32(s,1H),4.49(d,2H),4.44(t,2H),4.21–4.17(m,2H),4.14(t,2H),3.72(s,3H),3.60–3.54(m,2H),3.37(s,3H),2.85(t,2H),1.77–1.68(m,2H),1.40(dd,2H),1.31(dd,4H),0.89(t,3H)。
化合物12的盐酸盐：
将2-甲氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物12)(0.3g，0.5mmol)溶于丙酮(10mL)中，0℃通入过量的盐酸气体，室温反应2小时。反应结束减压浓缩得到化合物12的盐酸盐，类白色固体(0.15g，产率50％)。
MS m/z(ESI):658.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),11.11(s,1H),10.10(s,1H),8.38(d,1H),7.82(d,,1H),7.74(d,2H),7.69(s,1H),7.64(t,1H),7.38(d,1H),7.22–7.14(m,1H),7.10(d,1H),6.98(d,2H),5.04(s,2H),4.25(dt,4H),4.13–4.03(m,2H),3.99(s,3H),3.53–3.43(m,2H),3.24(s,3H),2.72(t,2H),2.09(s,1H),1.68(dd,2H),1.38(s,2H),1.34–1.23(m,4H),0.87(d,3H)。
化合物12的甲磺酸盐：
将2-甲氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物12)(0.33g，0.44mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入甲磺酸(42.3mg，0.44mmol)，室温反应2小时。反应结束后，过滤固体，得到化合物12的甲磺酸盐，白色固体1(0.3g，产率90％)。
LCMS m/z＝658.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),10.69(s,1H),10.04(s,1H),8.39(dd,1H),7.66(d,,3H),7.56(td,1H),7.50(d,1H),7.46(d,1H),7.20(dd,1H),7.16–7.10(m,1H),6.94(d,1H),6.88(d,2H),4.73(s,2H),4.25(dt,4H),4.07(dd,2H),3.80(s,3H),3.48(dd,2H),3.24(s,3H),2.71(t,2H),2.31(s,3H),1.68(dd,2H),1.38(dd,2H),1.35–1.26(m,4H),0.89(t,3H)。
实施例13
2-((异丙基)氧基)乙基3-(2-(((4-(N'-(己氧基羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸酯(化合物13)
2-((isopropoxycarbonyl)oxy)ethyl 3-(2-(((4-(N'-(hexoxycarbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
室温下在3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(1.5g,2.50mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入2-羟乙基异丙基碳酸酯(11E)(655mg,4.42mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.900g,5.07mmol)和4-二甲氨基吡啶(185mg,1.51mmol)，室温反应15小时。向反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～30:1)得到标题化合物2-((异丙基)氧基)乙基3-(2-(((4-(N'-(己氧基羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸酯(化合物13)，棕色固体(550mg，产率30.0％)。
LCMS m/z＝730.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45–8.37(m,1H),7.80–7.63(m,3H),7.33(td,1H),7.29–7.23(m,2H),7.08(d,1H),6.98(dd,1H),6.70(d,1H),6.65(d,2H),5.41(s,1H),4.87(dt,1H),4.49–4.39(m,4H),4.30–4.27(m,2H),4.25(dd,2H),4.14(t,2H),3.69(s,3H),2.85(t,2H),1.71(dd,2H),1.49–1.36(m,2H),1.37–1.23(m,10H),0.89(t,3H)。
实施例14
2-异丙氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲眯]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物14)
2-isopropoxyethyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝686.36[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,1H),7.75(d,2H),7.70(s,1H),7.32(m,2H),7.10(d,1H),6.98(dd,1H),6.72(d,1H),6.68(d,2H),5.36(s,1H),4.48(d,2H),4.43(t,2H),4.14(dd,4H),3.71(s,3H),3.63–3.60(m,1H),3.60–3.55(m,2H),2.84(t,2H),1.77–1.67(m,2H),1.40(dd,2H),1.31(dd,6H),1.15(d,4H),0.89(t,3H)。
实施例15
(1S)-1-甲基-2-甲氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-庚氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物15)
(1S)-1-methyl-2-methoxyethyl 3-[[2-[[4-[N`-heptoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例11。
实施例16
2-甲氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-庚氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物16)
2-methoxyethyl 3-[[2-[[4-[N`-heptoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例11。
实施例17
2-甲氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-(3,3,3-三氟丙氧基)羰基甲眯]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物17)
2-methoxyethyl 3-[[2-[[4-[N`-(3,3,3-trifluoropropoxy)carbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例11。
实施例18
(1S)-1-甲基-2-甲氧基乙基3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-(3,3,3-三氟丙氧基)羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物18)
(1S)-1-methyl-2-methoxyethyl 3-[[2-[[4-[N`-(3,3,3-trifluoropropoxy)carbonylcarbamimi doyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
制备方法参见实施例11。
测试例
1、药代动力学评价
健康成年SD大鼠(雌雄各半，购自北京维通利华实验动物中心，动物生产许可证号SCXK(京)2012-0001)，给药前一天禁食不禁水。6只大鼠灌胃给药5mg/kg(以达比加群原形药物计)，化合物以0.5％CMC-Na(含1％吐温80)配制成0.5mg×mL-1(以达比加群原形药物计)的混悬液，于给药前(0h)及给药后5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h由眼眶采血，肝素抗凝，4℃3000rpm离心10min后分离血浆，于-80℃保存待测。取30ul各时间点大鼠血浆，加入内标溶液(7.5ng/mL维拉帕米)200ul，涡流混合1min，于4℃13000rpm离心10min，取上清液190ul进行LC-MS/MS(岛津公司lc-20A科技有限公司，API4000+)分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析，结果如表1所示。
表1：药代动力学参数结果
结论：本发明化合物与达比加群酯相比，具有良好的药代动力学特征，特别是化合物6、12、14、15各项指数明显优于达比加群酯。

Claims (12)

  1. 一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体和药学上可以接受的盐，其中：
    X1和X2各自独立的选自O或S；
    R1选自-(CR1aR1bO)n-(CR1aR1bCR1cR1dO)mR1e；
    R2选自C1-10烷基或-(CR2aR2bCR2cR2dO)mR2e，所述烷基任选进一步被0至12个选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c和R2d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
    R1e和R2e各自独立的选自H、C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷氧基或
    R1f各自独立的选自氨基酸侧链基团；
    R1g和R1h各自独立的选自H或氨基保护基；
    n选自0或1；
    m选自1、2、3、4、5或6。
  2. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体和药学上可以接受的盐，其中：
    所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、结氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、络氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸；
    所述氨基保护基选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物及其立体异构体和药学上可以接受的盐，其中：
    R2选自C1-8烷基或-(CR2aR2bCR2cR2dO)mR2e，所述烷基任选进一步被0至12个选自H、 F、Cl或Br的取代基所取代；
    R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c和R2d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
    R1e和R2e各自独立的选自H、甲基、乙基、-C(＝O)OCH(CH3)2或
    R1f各自独立的选自氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或结氨酸；
    R1g和R1h各自独立的选自H或氨基保护基，所述氨基保护基选自苄氧羰基或叔丁氧羰基；
    n选自0或1；
    m选自1、2或3。
  4. 根据权利要求3所述的化合物及其立体异构体和药学上可以接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
  5. 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、阿魏酸盐或它们的组合。
  6. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
  7. 权利要求1～5中任意一项所述的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，以及权利要求6所述的组合物在制备治疗与凝血酶抑制剂相关疾病药物中的用途。
  8. 根据权利要求7所述的用途，其中所述的与凝血酶抑制剂相关疾病选自血栓栓塞疾病。
  9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓和动脉栓塞。
  10. 一种治疗与凝血酶抑制剂相关疾病的方法，其中所述方法包括给药权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，或权利要求6所述的组合物。
  11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述的与凝血酶抑制剂相关疾病选自血栓栓塞疾病。
  12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓和动脉栓塞。
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