KR100540821B1 - 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제 - Google Patents

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Abstract

디클로페낙 나트륨, 이소스테아르산 및 상온에서 액체인 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산이 점착제 중에서 화합되는 것을 특징으로 하는 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제.

Description

디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제{Oily patches for external use containing diclofenac sodium}
본 발명은 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제(patch)에 관한 것으로, 이것은 상기 약품의 방출의 감소 없이 피부 자극(irritation)을 거의 나타내지 않는다.
디클로페낙 나트륨은 전신 작용을 목적으로 하여 정제, 캡슐제 또는 좌약의 형태인 비-스테로이드성 항-염증 해열 진통제로서 판매된다. 디클로페낙 나트륨이 경구로 투여되는 경우, 위 불쾌감 등의 위에 대한 부작용을 일으킨다. 따라서, 이러한 부작용을 감소시키기 위하여, 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수용 제제가 연구되어 왔다.
디클로페낙 나트륨은 물과 유성 기제(base)에 거의 용해되지 않기 때문에, 디클로페낙 나트륨 함유 외용 제제는 디클로페낙 나트륨의 분산 상태로 제조된다. 그러나, 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수는 분산 제제 상태에서 좋지 않다. 따라서, 첨가제로 외용 제제에서의 디클로페낙 나트륨을 용해하기 위한 기술이 발전되어 왔다.
예를 들면, 유성 기제 중 디클로페낙 나트륨의 불용성 문제를 해결하기 위하여 용해제로서 프로필렌 글리콜 등을 사용하는 것을 특징으로 하는 유성 연고제(일본국 특허공고 (소)59-33211호), 디클로페낙 나트륨이 알코올에 잘 용해된다는 것을 고려하여 일정한 양의 알코올을 사용하는 것을 특징으로 하는 겔제제(일본국 특허공고 (소)59-76013호), 지방산과 카르복실산 디알킬 에스테르를 사용하는 것을 특징으로 하는 에멀젼제제(일본국 특허공고 (소)64-13020호) 등의 외용 제제가 알려져 있다.
또한, 용매로서 에탄올/물을 사용하는 것을 특징으로 하는 습포제와 용매로서 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 글리콜을 사용하고 수분을 유지하는 것을 특징으로 하는 습포제(일본국 특허공고 (소)61-60608호), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체와 크로타미톤(crotamiton)을 함유하는 첩제(일본국 특허공고 (평)4-321624호), 지방산 에스테르, 알코올 및 물로 이루어진 기제를 사용하는 것을 특징으로 하는 경피 투여용 제제(일본국 특허공고 (평)6-321771호), 우레아 또는 에데트산 나트륨을 함유하는 경피제제(일본국 특허공고 (평)6-48939호) 등의 제제가 제안되었다.
상기 유성 연고제에서, 디클로페낙 나트륨의 용해도는 향상되지만, 이것의 경피 흡수가 반드시 만족되는 것은 아니다.
상기 겔제제의 경우에, 디클로페낙 나트륨의 투여량을 조절하기가 어렵고, 옷에 부착될 염려가 있으므로, 붕대 등으로 감싸야 할 필요가 있으며, 이것은 귀찮은 것이다. 또한, 알코올이 사용되는 제제의 경우에, 디클로페낙 나트륨은 알코올의 휘발성으로 인하여 결정화되고, 피부와 알코올이 오랜 기간 동안 접촉하게 되면 피부에 자극을 일으키게 된다.
상기 에멀젼제제에서, 디클로페낙 나트륨의 투여량을 조절하기가 어렵고 겔제제의 경우에서와 같이 옷에 부착될 염려가 있다. 또한, 에멀젼화용 계면 활성제에 관해서는, 제제 중의 상기 계면 활성제의 양 또는 종류에 의존하여, 피부 자극을 유발할 가능성이 있다.
상기 습포제의 경우에, 에탄올을 사용하기 때문에, 디클로페낙 나트륨의 결정이 발생하고, 상기 겔제제의 경우와 같이 피부 자극 발생할 우려가 있다. 알킬렌 글리콜을 사용하는 경우에는, 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수가 반드시 만족스러운 것은 아니다. 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체와 크로타미톤을 함유하는 상기 첩제의 경우에는, 디클로페낙 나트륨의 용해도는 향상되지만, 이것도 반드시 만족스러운 것은 아니다.
지방산 에스테르, 알코올 및 물을 함유하는 상기 경피 투여용 제제의 경우에, 알코올을 사용하기 때문에 피부 자극을 유발할 가능성이 있다.
우레아 또는 에데트산 나트륨을 함유하는 상기 제제의 경우에, 약품의 양을 조절하기 어렵다.
또한, 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수를 향상시키기 위해서, 디클로페낙 나트륨에 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등의 지방산을 화합하고, 지방산이 나트륨 이온을 포획하게 하여 유리산을 형성하고, 그 결과로서 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수를 향상하는 것을 시도하고 있다. 그러나, 이 경우에 있어서, 지방산의 나트륨염이 동시에 생성되기 때문에, 상기 염에 의한 피부 자극이 유발될 가능성이 있다.
상기한 바와 같이, 디클로페낙 나트륨을 함유하는 공지의 외용 제제와 관련하여, 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수에는 문제가 있고, 이 문제가 해결되더라도, 피부 자극에 대한 또 다른 문제가 여전히 존재한다.
따라서, 디클로페낙 나트륨이 효과적으로 피부를 통해 흡수되면서 피부 자극이 없는 외용 제제를 개발하는 것이 요구된다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하는 것에 광범위하게 종사하였고, 상온에서 액체 상태인 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산과 이소스테아르산을 점착제에 화합하여 디클로페낙 나트륨 방출의 감소 없이 피부 자극을 거의 나타내지 않는 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제를 만드는 것을 알아냈다.
더욱 상세하게, 디클로페낙 나트륨을 이소스테아르산, 상온에서 액체인 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산 및 크로타미톤, 세바스산 디에틸, 미리스트산 이소프로필 등의 액체 오일의 혼합물(유성 기제) 중에 용해시키고, 생성되는 용액(약품 용액)을 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(약어:SIS)와 점착성 부여제 수지의 용액에 혼합한 다음, 혼합물을 실리콘 처리 라이너 위에 도포하고, 건조 후, 부드러운 받침(soft backing) 위에 고착시켜 경피 첩제를 제조하며, 이 첩제는 점착성과 약품 방출성이 우수하며, 피부 자극을 거의 나타내지 않는다. 그리하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 다음과 같이 더욱 상세히 설명한다.
본 발명과 관련된 첩제의 주요 성분인 디클로페낙 나트륨(약품으로 약칭될 수 있음)의 양은 총 점착제 기제 물질 당 0.5 내지 6중량%, 바람직하게는 2 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 4.5중량%이다. 0.5중량%미만인 경우에는, 약품이 보다 적게 방출되기 때문에, 약품의 효과가 기대되지 않는다. 한편, 6중량%이상인 경우에는, 제제 중 약품을 용해하는 것이 거의 어렵게 된다. 어느 경우도 바람직하지 않다.
유성 기제의 양은 총 점착제 기제 물질 당 8 내지 30중량%, 바람직하게는 10 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 17 내지 22중량%이다. 8중량%미만인 경우에, 제제로부터의 약품 방출이 충분하지 않고, 약품의 효과도 기대되지 않는다. 한편, 30중량%이상인 경우에는, 점착력이 특히 감소하고, 따라서, 오랜 시간 동안 피부에 부착시키는 것이 불가능하다.
유성 기제로서 사용되는 지방산과 크로타미톤, 미리스트산 이소프로필 등과 같은 액체 오일의 비는 1:2 내지 2:1이 바람직하다.
본 발명의 첩제에 사용되는, 상온에서 액체인 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 예는 카프르산, 2-운데실렌산, 10-운데실렌산, 운데실산, trans-2-도데센산, 2-헥실 데카노산, 리시놀산, 리놀렌산, 올레산, sis-6-옥타데세노산, 리놀레산, 페트로셀린산 등이고, 바람직하게는 카프르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산이고, 더욱 바람직하게는 올레산과 리놀렌산이다.
이소스테아르산과 상온에서 액체인, 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 비는 8:2 내지 4:6이고, 바람직하게는 15:5 내지 9:11이고, 더욱 바람직하게는 7:3 내지 5:5이다. 이소스테아르산의 양의 80%이상인 경우에, 약품을 용해하는 것이 불가능하고, 제제로부터의 약품의 방출이 보다 적게 된다. 그러므로, 이것은 바람직하지 않다. 한편, 지방산의 양이 60%이상인 경우에, 도포 후에 피부 자극이 일어나고, 따라서 이것 또한 바람직하지 않다.
이소스테아르산과 상온에서 액체인 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 혼합물 양은 점착제 기제 물질 당 2 내지 15중량%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 3 내지 10중량%이다. 2중량%미만인 경우에는, 제제로부터의 약품이 충분히 방출되지 않고, 15중량%이상인 경우에는, 제제의 점착력이 감소된다. 어느 경우도 바람직하지 않다.
10개미만의 탄소 원자를 갖는 지방산이 사용되는 경우에, 약품의 피부 침투성이 극히 감소되고, 또한 제제의 점착력이 감소된다. 그러므로, 이러한 제제는 오래 동안 부착하는 것이 불가능하다. 그러므로, 이러한 지방산의 사용은 피해야 한다. 한편, 18개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산이 사용되는 경우에, 이들 중, 상온에서 고체인 지방산은 디클로페낙 나트륨을 거의 용해하지 않고, 피부 침투성의 감소를 초래한다. 상온에서 액체인 지방산은 쉽게 산화되고, 탄소 사슬 중에 불포화 결합이 많기 때문에 지방산의 품질 저하가 일어난다. 그러므로, 이러한 지방산은 바람직하지 않다.
본 발명의 점착제로서 사용되는 점착성 부여제 수지는 로진, 테르펜 수지, 석유 수지, 페놀 수지, 크실렌 수지 등을 포함한다.
점착성 부여제 수지의 양은 25 내지 50중량%, 바람직하게는 30 내지 45중량%, 더욱 바람직하게는 35 내지 40중량%이다. 25중량%미만인 경우에, 점착력이 감소하고 이것은 바람직하지 않다. 그리고 50중량%이상인 경우에, 점착제 물질이 단단해지고 응집력이 감소된다. 이것도 또한 바람직하지 않다.
SIS의 양은 바람직하게는 30 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 35 내지 45중량%이다. 30중량%미만인 경우에는, 응집력이 유지되거나 감소하게 되고, 50중량%이상인 경우에는 제제의 점착력이 감소된다. 어느 경우도 바람직하지 않다.
제제의 제조에서 안정화를 위하여 또는 보존을 위하여 산화방지제를 첨가하는 것이 바람직하다. 산화방지제의 예로는 펜타에리트리틸·테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)]프로피오네이트, 부틸 히드록시아니솔, 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 등이 있다. 산화방지제의 양은 총 점착제 기제 물질 당 0.1 내지 2중량%이다. 0.1중량%미만의 양은 산화방지제의 충분한 효과가 기대되지 않기 때문에 바람직하지 않다. 2중량%이상인 경우에는, 디클로페낙 나트륨 결정이 생성되고, 피부 침투성의 감소되므로 바람직하지 않다.
필요에 따라, 액체 파라핀, 바셀린 등의 지방과 오일, 액체 고무(liquid gum)(예를 들면, 폴리부텐, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 등) 등의 연화제와 l-멘톨, dl-캠퍼 등의 향료가 본 발명의 첩제에서 혼합될 수 있다.
본 발명의 첩제는 예를 들면 다음의 방법으로 제조된다.
디클로페낙 나트륨을 약 70℃의 가온 하에서 크로타미톤, 미리스트산 이소프로필 등의 액체 오일, 이소스테아르산 및 상온에서 액체인, 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 올레산 등의 지방산과의 혼합물(유성 기제) 중에 용해하여 약품 용액을 제조한다. 한편, 톨루엔 등을 사용하여, 40% SIS 용액을 제조한다. 포화 지환족 탄화수소 석유 수지(점착성 부여제 수지: 석유 수지로서 약칭됨)와 산화방지제를 SIS 용액에 첨가하여 용해시킨다. 상기 제조된 점착제 용액과 약품 용액을 교반 하에 혼합한다. 생성되는 혼합물을 종래의 방법으로 라이너 상에 도포하고, 건조하여 용매를 제거한 후, 받침(backing)으로 라미네이팅(laminating)하고, 이어서 원하는 크기로 잘라서 제제를 제조한다. 건조 후의 도포된 점착제의 양은 30 내지 200g/㎡, 바람직하게는 50 내지 100g/㎡이다.
또한, 본 발명의 제제는 SIS(점착제), 점착성 부여제 수지 및 산화방지제를 가열(약 120 내지 160℃) 하에서 용해시키고, 약품 용액을 혼합하고, 생성된 혼합물을 라이너 상에 도포하고, 받침으로 라미네이팅하여 제제를 제조하는 가열 용융법에 의해 제조될 수도 있다.
받침은 오랜 시간 동안 고정하기 위하여 유연성이 풍부한 것이 바람직하고, 전형적으로는 직조 직물 또는 폴리에스테르 섬유로 만들어진 펠트이다.
본 발명을 다음 실시예와 비교예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 실시예에 의해 제한되는 것은 아니고, 설명 전 후에 비추어서, 필요에 따라, 변경하는 것이 본 발명의 범위에 포함되는 것을 인식해야 한다.
표 1 내지 3에 나타낸 성분에 따라서, 점착제를 제조한다(실시예 1 내지 11).
한편, 다음 표 4에 나타낸 성분에 따른 점착제는 비교예로서 제공하기 위하여 제조되었다(비교예 1 내지 5). 어떤 점착제든지 ㎠ 당 디클로페낙 나트륨 0.4㎎을 함유하도록 도포되었다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
디클로페낙 나트륨 4 4 4 4
이소스테아르산 4 4 4 4
카프르산 4
올레산 4
리놀레산 4
리놀렌산 4
크로타미톤 2 2 2 2
세바스산 디에틸 3 3 3 3
미리스트산 이소프로필 3 3 3 3
SIS 38 38 38 38
석유 수지(P115) 38 38 38 38
액체 고무(LIR-50) 3 3 3 3
디부틸히드록시 톨루엔 1 1 1 1
성분 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
디클로페낙 나트륨 5 4 2 4
이소스테아르산 5 4 3 4
올레산 5 4 3 4
크로타미톤 2 2 2 6
세바스산 디에틸 4 4 3 5
미리스트산 이소프로필 4 4 3 5
SIS 34 36 40 40
석유 수지(P115) 34 36 40 27
액체 고무(LIR-50) 6 5 3 3
디부틸히드록시 톨루엔 1 1 1 2

성분 실시예 9 실시예 10 실시예 11
디클로페낙 나트륨 0.5 1 3
이소스테아르산 2 8 3
올레산 2 3
리놀레산 3
크로타미톤 1 2 2
세바스산 디에틸 1 3 3
미리스트산 이소프로필 0.5 3 3
SIS 36 47 45
석유 수지(P115) 50 30 36
액체 고무(LIR-50) 5.8 3
디부틸히드록시 톨루엔 0.2 1 1
1-멘톨 1
삭제
성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
디클로페낙 나트륨 4 4 4 4 4
이소스테아르산 4
프로피온산 4
카프르산 8
올레산 8
리놀레산 8
리놀렌산 8
크로타미톤 2 2 2 2 2
세바스산 디에틸 3 3 3 3 3
미리스트산 이소프로필 3 3 3 3 3
석유 수지(P115) 38 38 38 38 38
SIS 38 38 38 38 38
액체 고무(LIR-50) 3 3 3 3 3
디부틸히드록시 톨루엔 1 1 1 1 1
실험예 1. 시험관내 피부침투성 시험
[시험법]
면도기와 클리퍼(clippers)로 위스터 래트(수컷, 생후 6주)의 복부 털을 제거한 후, 복부 피부를 취하여 프란츠형 확산 세포(Frantz diffusion cell)에 고정하였다. 시험 샘플을 피부에 덮었다. 생리 염수를 수용기 용액(receptor solution)으로서 사용하였다. 약 37℃의 물을 세포를 통하여 재킷 중에 순환시켰다. 그 후에, 샘플링을 때때로 행하고, 피부를 통해 침투된 디클로페낙 나트륨의 양을 HPLC로 측정하였다.
[결과]
24시간 후에 시험 샘플에서 피부를 통해 침투된 디클로페낙 나트륨의 양을 다음 표에 나타내었다.
실시예 침투양(mcg/세포) 비교예 침투양(mcg/세포)
1 53.6 1 53.3
2 58.4 2 52.5
3 52.1 3 51.9
4 51.0 4 6.6
5 50.5
삭제
실험예 2. 피부 자극 실험
시험 샘플을 24시간 동안 지원자(10 내지 20명의 사람)의 등에 발랐다. 샘플을 떼어낸 후, 1시간, 24시간 및 48시간 후에, 다음 기준에 따라서 관찰하고 판단하여, 가장 나쁜 평점을 발견하였다.
약품의 자극 지수는 다음 식에 따라서 계산하였다.
판단 기준 평점
반응 없음 0
약한 홍진 0.5
홍진 1.0
홍진과 수종 2.0
홍진, 수종과 구진 3.0
장액성 구진, 작은 수포
큰 수포 4.0
자극 지수=[지원자의 총 평점]/[지원자의 수]×100
[결과]
각 샘플의 자극 지수를 다음 표에 나타내었다.
실시예 자극 지수 비교예 자극 지수
1 6 1 140
2 13 2 180
3 0 3 100
4 8 5 90
상기 실험의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제는 약품 방출에 있어서 비교예의 제제와 거의 동일할지라도, 본 발명의 제제가 비교예의 제제보다 피부 자극이 훨씬 적다.
본 발명에 따라서, 실온에서 액체인 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산과 이소스테아르산을 화합함으로써, 실온에서 액체 지방산을 단독으로 사용하는 경우와 비교해서 디클로페낙 나트륨 방출의 감소 없이, 피부에 대한 자극을 거의 나타내지 않는 제제가 제조된다.

Claims (5)

  1. 디클로페낙 나트륨, 이소스테아르산, 상온에서 액체인 10 내지 18개의 탄소를 갖는 지방산, 및 액체 오일이 점착제에 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 지방산이 카프르산, 올레산, 리놀레산 또는 리놀렌산인 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 점착제가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 30 내지 50중량%, 점착성 부여제 수지 25 내지 50중량% 및 산화방지제 0.1 내지 2중량%으로 이루어진 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 지방산이 올레산 또는 리놀렌산이고, 상기 점착제가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 35 내지 45중량%, 점착성 부여제 수지 35 내지 40중량% 및 산화방지제 0.1 내지 2중량%로 이루어진 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제.
  5. 삭제
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