IT202000011686A1 - Cerotto medicato a lento rilascio - Google Patents

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Carlo Pizzocaro
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Fidia Farm Spa
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Description

?Cerotto medicato a lento rilascio"
OGGETTO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione descrive un cerotto medicato a lento rilascio a base di diclofenac, precisamente un cerotto medicato a base di diclofenac sale sodico, la cui formulazione permette il rilascio del principio attivo in modo continuativo e a concentrazioni localmente terapeuticamente attive per 24 ore, come anche una matrice adesiva polimerica (PSA) per uso in un cerotto medicato a base di diclofenac sale sodico.
Il cerotto ? morbido, flessibile, aderisce perfettamente alla cute, non si stacca anche quando applicato in zona articolare, si toglie senza determinare dolore o irritazione. Queste caratteristiche, insieme al fatto che il cerotto va sostituito una sola volta nell?arco delle 24 ore, lo rendono particolarmente gradito al paziente. STATO DELL'ARTE
La possibilit? di somministrare farmaci attraverso la cute ? nota da tempo ed ? particolarmente interessante in quanto ? una via di somministrazione non invasiva, metabolicamente poco impegnativa per l?organismo ed in generale pi? gradita al paziente rispetto ad altre vie di somministrazione. Il paziente pu? infatti trovare sollievo da un dolore localizzato senza necessariamente assumere farmaci per via orale o iniettiva. Nel tempo sono stati messi a punto numerosi sistemi adesivi di rilascio che, applicati sulla cute, liberano il principio attivo. Tali sistemi sono in linea generale costituiti da una matrice adesiva polimerica, detta ?Pressure Sensitive Adhesive? (PSA), che contiene, in dispersione o in soluzione, il principio attivo di interesse. La matrice ? a sua volta spalmata su un supporto e coperta da uno strato protettivo, da rimuovere prima dell?applicazione. La matrice polimerica pu? essere di varia natura ma in genere si usano polimeri acrilici e metacrilici e loro copolimeri.
All?interno della generica categoria dei sistemi adesivi di rilascio appena descritti si distinguono i cerotti transdermici e i cerotti medicati, definiti nelle farmacopee internazionali come forme farmaceutiche ben distinte.
I cerotti transdermici (Transdermal Patches, European Pharmacopoeia 5.0, 616) sono definiti come preparazioni farmaceutiche per applicazione topica flessibili, di varia forma e dimensione, contenenti uno o pi? principi attivi, da applicarsi su cute sana: il principio attivo viene gradualmente rilasciato e, dopo il passaggio attraverso la cute, raggiunge il torrente circolatorio in quantit? terapeuticamente attiva. Il cerotto transdermico rappresenta quindi una via di somministrazione destinata a dare un effetto sistemico e, infatti, a titolo esemplificativo, sono noti allo stato dell?arte cerotti transdermici a base di nicotina per la disassuefazione dal tabagismo, cerotti a base di ormoni sessuali, di solito estrogeni, per la sindrome climaterica o ancora a base di farmaci oppiacei per il trattamento del dolore in malati terminali.
Come detto, si tratta di cerotti che immettono il farmaco nel torrente circolatorio in quantit? terapeuticamente attiva, in modo che esso raggiunga la sede specifica di azione. Il loro impiego ? in sostanza alternativo alle vie pi? classiche di somministrazione sistemica, quali l?orale e l'iniettiva.
Altra cosa sono invece i cerotti medicati che, secondo definizione (Medical Plasters, European Pharmacopoeia 5.0, 626), sono preparazioni per applicazione topica flessibili, contenenti uno o pi? principi attivi, da applicare sulla cute, formulati in modo da mantenere il principio attivo in intimo contatto con la cute, cos? che esso venga rilasciato lentamente rimanendo concentrato nella zona di applicazione.
In questo caso quindi, il principio attivo non entra nel torrente circolatorio se non in tracce del tutto minime e non terapeuticamente significative, e agisce esclusivamente nel distretto in cui ? stato rilasciato. I cerotti medicati ben definiscono quindi una via di somministrazione topica ad azione locale e sono dunque molto utili nel trattamento, anche cronico, di dolori articolari o muscolari localizzati; essi infatti agiscono dove serve, senza passaggio nel circolo ematico ed evitano la somministrazione per via sistemica di farmaci dotati di un discreto grado di tossicit?, come gli antiinfiammatori non steroidei (FANS), elettivamente usati nelle affezioni sopra descritte.
Sono descritti nello stato dell?arte numerosi cerotti medicati ad uso topico a base di FANS, in particolare diclofenac, che come noto ? una molecola di natura acida e poco solubile in acqua. La formulabilit? del diclofenac quando si desideri somministrarlo per applicazione cutanea ? complessa: bisogna fare in modo che esso penetri attraverso la cute in quantit? sufficiente a mantenere livelli di concentrazione terapeutici nel sito di somministrazione.
Il principio attivo deve quindi attraversare lo strato corneo, che ? una barriera idrofobica, e diffondere nel tessuto sottostante, caratterizzato da strutture e comparti di natura sia idrofobica sia idrofilica. Il diclofenac nella sua forma acida, non dissociata, ha un coefficiente di partizione molto elevato: il coefficiente di partizione ? il rapporto di concentrazioni di un composto in una miscela di due solventi immiscibili (idrofobico/idrofilico) all?equilibrio. Esso esprime quindi il grado di idrofobicit? di un composto: tanto pi? elevato ? tale coefficiente, tanto pi? elevata ? l?idrofobicit? del composto. Ci? significa che il diclofenac in forma acida, in virt? del suo coefficiente di partizione, ? in grado di attraversare agevolmente lo strato corneo della cute, essendogli altamente affine, ma, a causa della sua bassa solubilit? in acqua, non diffonde con uguale facilit? nel tessuto sottostante. Esso ? invece in grado di diffondere nel tessuto sottostante quando si trova nella sua forma salificata, meno idrofobica, tenendo comunque presente che il grado di idrofobicit? ? naturalmente correlato al tipo di sale considerato. Questo spiega il motivo per cui in generale i prodotti per applicazione topica a base di diclofenac sono formulati con diclofenac variamente salificato, a prescindere dalla matrice PSA impiegata. La salificazione infatti attenua la natura idrofobica della molecola, attribuendole un carattere bifasico che mima la natura bifasica della cute nella sua interezza, assicurando cos? una conveniente penetrazione e soprattutto consentendone un?adeguata formulabilit?.
Ai fini della presente invenzione si ricordano:
WO2006097149 che descrive un cerotto transdermico la cui matrice PSA a base di Eudragit? NE40 (poli(etil-acrilato, metil-metacrilato) 2:1, CAS 9010-88-2) rilascia vari principi attivi nel torrente circolatorio e, soprattutto quando contenente alcuni principi attivi, in particolare ossibutinina, elimina il problema del restringimento della matrice stessa (shrinkage) durante le fasi di preparazione del cerotto;
WO2016059583 che descrive un cerotto medicato la cui matrice PSA ? costituita da DuroTak? 387-2516/87-2516 (copolimero acril-vinil acetato, CAS 326602-88-4) ed Eudragit?E100 (poli(butil-metacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato, metil-metacrilato) 1:2:1), in specifiche proporzioni (50-60%: 6-16%); tale miscela ? stata dimostrata assicurare al cerotto elevata adesivit?, ottima stabilit? e adeguato rilascio del principio attivo in essa disperso, in particolare diclofenac, in forma di sale sodico, di sale di idrossietilpirrolidina (detta anche epolammina) o di sale di dietilammonio (DEA). La concentrazione di diclofenac presente nel cerotto, indipendentemente dal tipo di salificazione, varia dal 8 al 20% ed ? mediamente di poco superiore al 15%. La matrice cos? formulata risulta tuttavia fortemente idrofobica e quindi rallenta nettamente il rilascio completo del principio attivo;
WO2012089256 che descrive un cerotto medicato costituito da una matrice PSA di Eudragit? NE40 (poli(etil-acrilato, metil-metacrilato) 2:1) al 30-55% e un estere di acido citrico al 42-55% come plasticizzante, nella quale ? disperso diclofenac sale di detilammonio (DEA), che viene rilasciato continuativamente nelle 24 ore. La scelta del sale di diclofenac non ? casuale perch? ? stato dimostrato dagli stessi inventori che, a parit? di composizione in termini di matrice, principio attivo ed eccipienti, il diclofenac sale di DEA viene rilasciato in modo costante, continuo, prolungato e terapeuticamente efficace per 24 ore; al contrario, il diclofenac sale sodico viene rilasciato in modo minimale, assolutamente non idoneo a esercitare l?effetto farmacologico desiderato, n? per 24 ore n? per intervalli di tempo inferiori. In sostanza, se ne evince che il sale sodico di diclofenac non ? assolutamente adatto a essere incluso in un cerotto medicato la cui matrice PSA sia a base di Eudragit? NE40 in formulazione con un estere di acido citrico.
Scopo della presente invenzione ? il superamento degli inconvenienti e dei problemi precedentemente indicati che caratterizzano lo stato dell?arte.
La Richiedente ha infatti sorprendentemente trovato che, a partire da una matrice PSA di EtilAcrilato-MetilMetacrilato (Eudragit? NE40) miscelata a opportuni eccipienti, ? possibile preparare un cerotto medicato in grado di rilasciare diclofenac sale sodico in modo costante, continuo, prolungato, a dosi localmente terapeuticamente attive per la durata di 24 ore. Il rilascio del diclofenac sale sodico ha un profilo sovrapponibile a quello di un prodotto leader di mercato, come verr? di seguito dimostrato.
Tale risultato, che si consegue aggiungendo alla matrice un componente normalmente usato come antiossidante ma mai impiegato per gli scopi qui descritti, rappresenta un netto superamento dello stato dell?arte: si rende infatti disponibile un cerotto medicato long-lasting facilmente formulabile, praticamente privo di tossicit? ed effetti collaterali e gradito al paziente, che lo pu? sostituire una sola volta nelle 24 ore.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione ? un cerotto medicato comprendente
? uno strato di base (backing),
? una matrice ?Pressure Sensitive Adhesive? (PSA),
? uno strato protettivo di rivestimento (liner)
dove la matrice PSA comprende
? un copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato in rapporto 2:1 (Eudragit? NE40D), in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? un agente plasticizzante scelto tra acidi organici carbossilici e/o loro esteri, preferibilmente esteri dell?acido citrico, in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? butilidrossianisolo (BHA) in una concentrazione variabile tra lo 0,10 e lo 0,20 % in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso
? un principio attivo, che ? il diclofenac sodico, in una concentrazione variabile tra l'1 e il 20% in peso rispetto al peso secco della matrice.
Nel cerotto medicato secondo la presente invenzione sullo strato di base (backing) ? applicata mediante spalmatura la matrice ?Pressure Sensitive Adhesive? (PSA), tale matrice essendo quindi ricoperta dallo strato protettivo di rivestimento (liner), da rimuovere prima dell?applicazione.
Il principale vantaggio del cerotto medicato contenente diclofenac sale sodico secondo la presente invenzione, consiste nel fatto che, dopo applicazione locale esso rilascia il principio attivo nelle 24 ore successive a concentrazioni terapeuticamente attive in sede di applicazione. Il cerotto ? morbido, flessibile, aderisce perfettamente alla cute, si toglie senza determinare dolore o irritazione, mantiene la stabilit? del principio attivo nel tempo e, assicurandone l?effetto farmacologico per 24 ore, migliora decisamente la compliance del paziente, che dovr? sostituire il cerotto una sola, e non due o pi?, volte al giorno.
E' ulteriore oggetto della presente invenzione detto cerotto medicato per l'uso nel trattamento una volta al giorno di affezioni dolorose e infiammatorie a carico dell?apparato muscolo scheletrico, quali ad esempio l?osteoartrosi, come anche traumi quali distorsioni, strappi muscolari, contusioni con cute integra, pi? precisamente quando si desideri un effetto localizzato e sia preferibile o necessario evitare la somministrazione di antidolorifici/antiinfiammatori per via orale o iniettiva.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? anche una matrice adesiva polimerica (PSA) comprendente o costituita da:
? un copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato in rapporto 2:1 (Eudragit? NE40D), in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? un agente plasticizzante scelto tra acidi organici carbossilici e/o loro esteri, preferibilmente esteri dell?acido citrico, in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? butilidrossianisolo (BHA) in una concentrazione variabile tra lo 0,10 e lo 0,20 % in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso
? un principio attivo, che ? il diclofenac sodico, in una concentrazione variabile tra l'1 e il 20% in peso rispetto al peso secco della matrice.
Il cerotto medicato secondo la presente invenzione comprende o ? costituito nella sua interezza da:
? uno strato che funge da base (backing), su cui ? uniformemente spalmata ? una matrice ?Pressure Sensitive Adhesive? nella quale viene disperso ? il principio attivo, tale matrice essendo ricoperta da
? uno strato protettivo che funge da rivestimento (liner), da rimuovere prima dell?applicazione.
Il backing ? costituito da un materiale morbido e flessibile, sagomabile in ogni forma e dimensione: in generale si impiega una base polimerica, in particolare si usa poliestere. Nel cerotto qui descritto il backing ? un non-tessuto di poliestere al 100%, non forato, che consente di migliorare l?adesione alla cute e di evitare che la matrice adesiva, e con essa il farmaco disperso, possa fuoriuscire.
Il liner ? un foglio protettivo di carta monosiliconata, rimovibile con facilit?. Il principio attivo impiegato nel cerotto medicato secondo la presente invenzione ? il diclofenac sale sodico (DicloNa); come gi? detto, la scelta di salificare il diclofenac ? necessaria, considerate le propriet? chimico-fisiche di questo principio attivo. Quanto alla scelta del sale, ? noto allo stato dell?arte che la natura del controione con cui il diclofenac viene salificato ? molto importante: in particolare, ? fondamentale che il sale mantenga sufficiente idrofobicit? da poter attraversare lo strato corneo della cute ma sia abbastanza idrofilico da poter diffondere negli strati sottostanti, raggiungendo concentrazioni terapeuticamente attive a livello locale, come necessario per un cerotto medicato. I sali di diclofenac che hanno dimostrato migliori performance in questo senso sono quelli organici con ammine alifatiche, sia lineari sia cicliche. Al contrario, i sali di diclofenac con basi inorganiche, in particolare con potassio o sodio, risultano meno adatti a questo tipo di applicazione in quanto hanno coefficienti di partizione molto bassi, fino a 3000 volte inferiori a quelli del diclofenac acido; la loro elevatissima idrofilicit? ne limita quindi fortemente il passaggio attraverso la strato corneo della cute (Fini et al., 2012, Pharmaceutics, 4, 413-429).
A conferma di ci?, esistono in commercio prodotti a base di diclofenac per applicazione topica in forma di emulgel, in cui il principio attivo ? salificato con dietilammina, che ? un?ammina lineare (per es., Voltaren Emulgel?), o in forma di cerotto medicato, pi? interessanti ai fini della presente invenzione, in cui la salificazione avviene con idrossietilpirrolidina, che ? un?ammina ciclica (per esempio il cerotto medicato Flector?).
La possibilit? di impiegare il sale sodico di diclofenac rappresenta un netto miglioramento rispetto allo stato dell?arte in termini di lavorazione industriale e di potenziali effetti collaterali del prodotto finale. Per quanto riguarda l?aspetto industriale, la sintesi del sale sodico avviene in modo molto semplice, economico, senza impiego di reattivi tossici, senza necessit? di smaltimento controllato di reflui di lavorazione. Per quanto riguarda i potenziali effetti collaterali del prodotto finale, ? noto che le ammine alifatiche, soprattutto le ammine cicliche, possono essere tossiche o almeno dare luogo, molto frequentemente, a fenomeni irritativi, dovuti alla liberazione dell?ammina in quanto tale o dei suoi metaboliti (Myers et al, 1997, J Tox Subst Mech, 16, 2; Greim et al., 1998, Chemosphere, 36, 271-295).
L'impiego del sale sodico di diclofenac, dunque, elimina queste problematiche e rende il cerotto oggetto dell?invenzione applicabile anche su cute sensibile e facilmente irritabile, quale quella, per esempio, di un paziente anziano o di soggetti potenzialmente allergici o atopici.
La matrice PSA ? costituita da una dispersione acquosa di copolimeri derivati da esteri di acidi acrilici e metacrilici, in particolare ? costituita da Eudragit? NE40D (Evonik Industries), cio? da un copolimero poli(etil-acrilato, metil-metacrilato) in rapporto 2:1. A tale copolimero viene aggiunto un agente plasticizzante scelto tra acidi organici carbossilici e loro esteri, preferibilmente un agente plasticizzante scelto tra gli esteri dell?acido citrico, ancora pi? preferibilmente ? il tributilcitrato; si ottiene quindi una matrice analoga a quella descritta per esempio in WO2012089256, gi? testata, senza successo, per il rilascio di diclofenac in forma di sale sodico.
La Richiedente ha invece sorprendentemente scoperto che l?aggiunta alla matrice sopra descritta di minime quantit? di butilidrossianisolo (BHA) ne modifica decisamente le propriet?, permettendo che il DicloNa in essa disperso venga rilasciato in modo costante, continuo, prolungato, a dosi localmente terapeuticamente attive per la durata di 24 ore.
Il profilo di rilascio ? del tutto sovrapponibile a quello di un prodotto del commercio largamente usato come cerotto once-a-day (Flector?), contenente diclofenac sale di idrossietilpirrolidina, quindi un sale con un?ammina ciclica, e una matrice PSA completamente diversa (a base di gelatina, polivinilpirrolidone, carbossimetilcellulosa e altri polimeri).
Il BHA ? un ingrediente ad azione antiossidante e conservante, ampiamente usato nell?industria alimentare, cosmetica, e negli alimenti per animali per evitare l?irrancidimento dei grassi in essi contenuti. Esso viene impiegato anche in farmaceutica, come eccipiente nelle formulazioni solide di principi attivi di natura lipidica, proprio per evitarne l?ossidazione e quindi la perdita, o almeno la riduzione, di attivit? farmacologica: sono formulati con BHA, per esempio, l?isotretinoina, alcune statine ed il ketoconazolo (Braz J Pharm Sci, 2012, 48, 4054015). Il BHA viene inoltre impiegato in formulazioni farmaceutiche liquide, per esempio, iniettive, in presenza di principi attivi poco stabili.
Nell?ambito della presente invenzione, il BHA viene per la prima volta impiegato in una composizione solida per uso topico priva di componenti lipidici e che quindi non abbisogna di un antiossidante, facendo s? che, come verr? di seguito dimostrato, il diclofenac sale sodico disperso nella matrice PSA del cerotto medicato oggetto dell?invenzione venga rilasciato in modo costante e continuo nell?arco di 24 ore, raggiungendo il torrente circolatorio eventualmente solo in tracce, rispettando quindi la definizione di cerotto medicato.
Tale risultato ? del tutto contrario ed inaspettato rispetto agli insegnamenti dello stato dell?arte.
La valutazione del rilascio del diclofenac viene fatta attraverso il Dissolution Test descritto nelle Farmacopee Ufficiali, pi? precisamente nella presente domanda mediante il Dissolution Test descritto nella Farmacopea Europea (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4). In relazione alle diverse forme farmaceutiche da testare, gli apparecchi per effettuare il Dissolution Test differiscono tra loro per il tipo di supporto in cui viene posto il materiale da analizzare. Le modalit? generali di esecuzione del test sono invece analoghe: brevemente, il campione da analizzare viene posizionato in un supporto adeguato, a sua volta inserito in un contenitore pi? grande nel quale ? posto un medium (Dissolution Medium) riscaldato ad una precisa temperatura, che va a contatto con il campione. Il farmaco viene progressivamente ceduto dal campione al medium di dissoluzione; a intervalli regolari vengono prelevate frazioni del medium di dissoluzione che si analizzano per calcolare la quantit? di farmaco in esse presente. L?analisi ? generalmente eseguita allo spettroscopio o con una cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC), pi? frequentemente con HPLC. Nel Dissolution Test ? fondamentale operare in sink condition, cio? con ampi volumi di medium di dissoluzione: solo in questo modo infatti si evita che l?entit? della dissoluzione del principio attivo risulti inferiore alla reale dissoluzione, a causa del progressivo aumento di concentrazione nel medium ricevente che, se in piccoli volumi, si avvicina rapidamente alla saturazione.
La matrice PSA del cerotto medicato secondo la presente invenzione comprende o ? costituita da:
? un copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato in rapporto 2:1 (Eudragit? NE40D), in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? un agente plasticizzante scelto tra acidi organici carbossilici e/o loro esteri, preferibilmente esteri dell?acido citrico, in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice; ? butilidrossianisolo (BHA) in una concentrazione variabile tra lo 0,10 e lo 0,20 % in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso
? un principio attivo, che ? il diclofenac sodico, in una concentrazione variabile tra l'1 e il 20% in peso rispetto al peso secco della matrice.
Possibili acidi organici carbossilici sono acido acetico, acido citrico, acido succinico, acido lattico, preferibilmente acido citrico; esteri preferiti sono gli esteri dell'acido citrico, pi? preferibilmente gli esteri sono scelti tra trietilcitrato, acetiltrietilcitrato, acetitributilcitrato, tributilcitrato, ancora pi? preferibilmente l'estere ? tributilcitrato.
Preferibilmente la composizione della matrice PSA del cerotto medicato secondo la presente invenzione comprende o ? costituita da:
? Eudragit? NE40D in una concentrazione variabile tra il 45 e il 48% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? il plasticizzante ? tributilcitrato, in una concentrazione variabile tra il 45 e il 48% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? BHA in una concentrazione variabile tra lo 0,13 e lo 0,18% in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso il diclofenac sodico in una concentrazione variabile tra il 5 e il 10% in peso rispetto al peso secco della matrice.
Le concentrazioni sono sempre espresse in peso in rapporto al peso secco della matrice; poich? l?effetto farmacologico ? esplicato dal solo diclofenac sodico disperso nella matrice PSA, al variare della concentrazione di quest?ultimo in relazione alla quantit? di principio attivo che si intende inserire nel cerotto, varieranno di conseguenza anche le quantit? del copolimero e del plasticizzante, a completamento del 100% della composizione finale.
Ancora pi? preferibilmente la composizione della matrice PSA del cerotto medicato secondo la presente invenzione comprende o ? costituita da:
? Eudragit? NE40D in una concentrazione uguale al 46,3% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? tributilcitrato in una concentrazione uguale al 46,3% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? BHA in una concentrazione uguale allo 0,15% in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso diclofenac sodico in una concentrazione uguale al 7,25 % in peso rispetto al peso secco della matrice.
Il processo di preparazione del cerotto medicato oggetto dell?invenzione, contenente diclofenac sodico (DicloNa) disperso nella matrice PSA precedentemente descritta, si compone di varie fasi cos? schematizzabili:
? Miscelazione dell'agente plasticizzante prescelto e di BHA fino a dissoluzione;
? aggiunta del DicloNa e miscelazione fino a dissoluzione;
? aggiunta di Eudragit? NE40D e miscelazione fino a totale dispersione; ? colatura della massa matrice PSA/DicloNa su un liner provvisorio;
? essiccazione della massa e suo accoppiamento col backing;
? sostituzione del liner provvisorio con quello definitivo;
? taglio dei cerotti nella misura desiderata;
? inserimento di ciascun cerotto nel suo packaging primario.
Al fine di meglio illustrare gli scopi e i vantaggi della presente invenzione sono forniti alcuni esempi che, tuttavia, non costituiscono in alcun modo una limitazione della portata delle rivendicazioni.
Esempio 1
Preparazione di un cerotto medicato contenente DicloNa 140 mg
Gli ingredienti per la preparazione di ciascun cerotto medicato di dimensioni 140x100mm contenente 140mg di diclofenac sodico sono:
Ingredienti mg/cerotto %
Diclofenac Sodico 140 7,25
Eudragit? NE40D 894,5 46,3
Tributilcitrato (TBC) 894,5 46,3
Butilidrossianisolo (BHA) 2,9 0,15
Procedimento
TBC e BHA sono stati miscelati sotto agitazione e sottovuoto per circa 15 minuti, fino a completa dissoluzione. Alla miscela ? stato quindi aggiunto il diclofenac sodico, continuando l?agitazione sottovuoto fino a completa dissoluzione, ad una temperatura non superiore a 25?C. E' stato poi aggiunto Eudragit? NE40D, ponendo sotto veloce agitazione per circa 1 minuto, passando poi a una agitazione media per 10 minuti, riducendo infine la velocit? di agitazione al minimo e mantenendola per 2 ore, a temperatura non superiore a 25?C, continuando ad operare sottovuoto.
Al termine, la massa ? stata fatta riposare per 8 ore, sempre sottovuoto.
La massa cos? ottenuta ? stata spalmata su un liner provvisorio costituto da poliestere siliconato, e posta ad essiccare in un essiccatore a ventilazione forzata per 5 minuti, in gradiente di temperatura da 65 a 115?C. Si ? poi proceduto all?accoppiamento per compressione del prodotto cos? ottenuto con il backing di poliestere 100% non-tessuto forato e quindi alla sostituzione del liner provvisorio con il liner definitivo, costituito da carta monosiliconata, quindi al taglio dei cerotti nella dimensione desiderata (140x100mm) e infine al confezionamento primario dei cerotti cos? ottenuti.
Esempio 2
Rilascio di diclofenac (Dissolution test)
Il rilascio di diclofenac dai cerotti medicati della presente invenzione ? stato valutato con il Dissolution Test, impiegando come confronto un prodotto commerciale che rilascia il principio attivo nell?arco delle 24 ore. Il prodotto di riferimento ? Flector? (lotto 1506031), che contiene 180 mg di diclofenac sale di idrossietilpirrolidina corrispondenti a 140 mg di diclofenac sodico.
Il principio attivo che esercita l'attivit? farmacologica e il cui rilascio va valutato ? il diclofenac e non il suo sale, qualunque esso sia.
Il Dissolution Test viene eseguito come descritto nella Farmacopea Europea (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4), con il metodo del cilindro rotante, impiegando come Dissolution Medium un tampone fosfato in soluzione salina a pH=7,4 (PBS - Ph. Eur. 4.1.3), alle seguenti condizioni operative:
Volume del Dissolution Medium 900 ml
Temperatura 32?C ? 0.5?C
Velocit? di Rotazione 100 rpm (giri/minuto)
Tempi di campionamento 1, 3, 6, 24 ore
Quantit? campionata 2 ml
L?analisi del medium campionato ? stata eseguita con apparecchiatura per HPLC (Agilent 1100), secondo quanto noto all?esperto del ramo.
Il Campione A ? il cerotto preparato secondo l'Esempio 1, mentre il Campione B ? Flector?.
Da ciascun campione ? stata tagliata una porzione di 20 cm<2 >(2x10 cm) che, senza rimuovere il liner protettivo, ? stata applicata sulla superficie esterna del cilindro con nastro biadesivo, cos? da esporre la superficie contenente la matrice PSA e il diclofenac in essa disperso al Dissolution Medium, e in modo che l?asse maggiore della porzione del cerotto corrisponda perfettamente alla circonferenza del cilindro. Quando la temperatura del Dissolution Medium ha raggiunto il valore previsto, il liner protettivo ? stato rimosso, il campione ? stato coperto con una membrana di Cuprophan, eccedente di almeno 1 cm le dimensioni del campione stesso, e fissata con nastro adesivo; infine il cilindro ? stato immerso nel medium ed immediatamente posto in rotazione alla velocit? prescritta. Agli intervalli stabiliti ? stato fatto un prelievo di 2 ml da una zona intermedia tra la superficie del Dissolution Medium e il margine superiore del cilindro. Il volume prelevato ? stato immediatamente rimpiazzato con uguale volume di Dissolution Medium fresco.
I valori di dissoluzione e il relativo profilo sono riportati rispettivamente nella seguente Tabella 1 e nel Grafico riportato in Figura 1.
Tabella 1
E' evidente che il diclofenac presente nel Campione A ha un profilo di rilascio assolutamente sovrapponibile al diclofenac contenuto nel prodotto Flector? (Campione B), prodotto di riferimento tra i cerotti medicati a lunga durata.
Il Campione A, precisamente il cerotto medicato oggetto dell?invenzione, rilascia quindi in modo costante, continuo e graduale nell?arco di 24 ore il diclofenac liberato dal suo sale sodico, che pu? espletare efficacemente il suo effetto farmacologico.
Questi dati sono del tutto sorprendenti perch? dimostrano che
? partendo da una matrice PSA che ? noto possa rilasciare in modo adeguato diclofenac sale di dietilammina, ma non diclofenac sale sodico e
? usando diclofenac sale sodico che ? noto essere inadatto all?impiego in cerotti medicati
aggiungendo BHA alla formulazione della matrice PSA, cio? una sostanza nota per le sue propriet? antiossidanti qui non necessarie, si ottiene un cerotto medicato che
? rilascia il principio attivo in modo costante, continuo, prolungato, a dosi localmente terapeuticamente attive per la durata di 24 ore, e pu? quindi essere sostituito dal soggetto che lo utilizza una sola volta al giorno;
? non contiene ammine alifatiche lineari n? ammine cicliche, e quindi non espone al rischio di fenomeni tossici o irritativi, e pu? perci? essere applicato anche su cute sensibile o facilmente irritabile;
? ? industrialmente conveniente, in quanto il processo di preparazione del sale sodico ? veloce, economico e non implica lo smaltimento controllato dei reflui di lavorazione.

Claims (11)

RIVENDICAZIONI
1. Cerotto medicato comprendente
? uno strato di base (backing),
? una matrice ?Pressure Sensitive Adhesive? (PSA),
? uno strato protettivo di rivestimento (liner)
dove la matrice PSA comprende
? un copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato in rapporto 2:1 (Eudragit? NE40D), in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? un agente plasticizzante scelto tra acidi organici carbossilici e/o loro esteri, preferibilmente esteri dell?acido citrico, in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? butilidrossianisolo (BHA) in una concentrazione variabile tra lo 0,10 e lo 0,20 % in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso
? un principio attivo, che ? il diclofenac sodico, in una concentrazione variabile tra l'1 e il 20% in peso rispetto al peso secco della matrice.
2. Cerotto medicato secondo la rivendicazione 1, dove gli acidi organici carbossilici sono scelti tra acido acetico, acido citrico, acido succinico, acido lattico, preferibilmente acido citrico, e/o gli esteri sono scelti tra gli esteri dell'acido citrico, pi? preferibilmente gli esteri sono scelti tra trietilcitrato, acetiltrietilcitrato, acetitributilcitrato, tributilcitrato, ancora pi? preferibilmente l'estere ? tributilcitrato.
3. Cerotto medicato secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni, dove la matrice PSA comprende o ? costituita da:
? un copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato in rapporto 2:1 (Eudragit? NE40D), in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? un agente plasticizzante scelto tra gli esteri dell?acido citrico, in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? butilidrossianisolo (BHA) in una concentrazione variabile tra lo 0,10 e lo 0,20 % in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso
? un principio attivo, che ? il diclofenac sodico, in una concentrazione variabile tra l'1 e il 20% in peso rispetto al peso secco della matrice.
4. Cerotto medicato secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni, dove la matrice PSA comprende o ? costituita da:
? Eudragit? NE40D in una concentrazione variabile tra il 45 e il 48% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? il plasticizzante che ? tributilcitrato, in una concentrazione variabile tra il 45 e il 48% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? BHA in una concentrazione variabile tra lo 0,13 e lo 0,18% in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso il diclofenac sodico in una concentrazione variabile tra il 5 e il 10% in peso rispetto al peso secco della matrice.
5. Cerotto medicato secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni, dove la matrice PSA comprende o ? costituita da:
? Eudragit? NE40D in una concentrazione uguale al 46,3% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? tributilcitrato in una concentrazione uguale al 46,3% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? BHA in una concentrazione uguale allo 0,15% in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso diclofenac sodico in una concentrazione uguale al 7,25 % in peso rispetto al peso secco della matrice.
6. Cerotto medicato secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni, dove lo strato di base (backing) ? costituito da un non-tessuto di poliestere al 100%, non forato.
7. Cerotto medicato secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni, dove lo strato protettivo di rivestimento (liner) ? un foglio protettivo di carta monosiliconata.
8. Cerotto medicato secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni, per l'uso nel trattamento una volta al giorno di affezioni dolorose e infiammatorie a carico dell?apparato muscolo scheletrico, quali ad esempio osteoartrosi, come anche di traumi quali distorsioni, strappi muscolari, contusioni con cute integra.
9. Matrice adesiva polimerica (PSA) comprendente o costituita da:
? un copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato in rapporto 2:1 (Eudragit? NE40D), in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? un agente plasticizzante scelto tra acidi organici carbossilici e/o loro esteri, preferibilmente esteri dell?acido citrico, in una concentrazione variabile tra il 40 e il 49% in peso rispetto al peso secco della matrice; ? butilidrossianisolo (BHA) in una concentrazione variabile tra lo 0,10 e lo 0,20 % in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso
? un principio attivo, che ? il diclofenac sodico, in una concentrazione variabile tra l'1 e il 20% in peso rispetto al peso secco della matrice.
10. Matrice adesiva polimerica (PSA) secondo la rivendicazione 9, comprendente o costituita da:
? Eudragit? NE40D in una concentrazione variabile tra il 45 e il 48% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? il plasticizzante che ? tributilcitrato, in una concentrazione variabile tra il 45 e il 48% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? BHA in una concentrazione variabile tra lo 0,13 e lo 0,18% in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso il diclofenac sodico in una concentrazione variabile tra il 5 e il 10% in peso rispetto al peso secco della matrice.
11. Matrice adesiva polimerica (PSA) secondo la rivendicazione 9, comprendente o costituita da:
Eudragit? NE40D in una concentrazione uguale al 46,3% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? tributilcitrato in una concentrazione uguale al 46,3% in peso rispetto al peso secco della matrice;
? BHA in una concentrazione uguale allo 0,15% in peso rispetto al peso secco della matrice;
in detta matrice PSA essendo disperso diclofenac sodico in una concentrazione uguale al 7,25 % in peso rispetto al peso secco della matrice.
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