JP2000086618A - 新規なヒドロキサム酸化合物、それらの製造法、及びそれらを含む製薬的組成物 - Google Patents
新規なヒドロキサム酸化合物、それらの製造法、及びそれらを含む製薬的組成物Info
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- JP2000086618A JP2000086618A JP11225599A JP22559999A JP2000086618A JP 2000086618 A JP2000086618 A JP 2000086618A JP 11225599 A JP11225599 A JP 11225599A JP 22559999 A JP22559999 A JP 22559999A JP 2000086618 A JP2000086618 A JP 2000086618A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
ロキサム酸化合物を提供すること。 【解決手段】 式(I): 【化21】 (式中:R1は、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル
基、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アシル基、シクロアル
キル基、アリール基、複素環基、アミノカルボニル−
(C1〜C4)アルキル基などを表し;R2は、直鎖又は
分岐の(C1〜C4)アルキレン基を表し;R3は、直鎖
又は分岐の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐の
(C1〜C6)アシル基、直鎖又は分岐の(C1〜C6)ア
ルコキシカルボニル基、直鎖又は分岐のアミノ−(C1
〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐のアミノカルボニル
−(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐のメルカプト
−(C1〜C6)アルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、複素環基などを表し、そしてR4は、直鎖又は分
岐の(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール
などを表す)で示される化合物。
Description
それらの製造法、及びそれらを含む製薬的組成物に関す
る。これらの新規な化合物は、新規なメタロプロテアー
ゼ阻害剤である。
ing)は、多様な生理学的及び病理学的プロセス:例え
ば、胚の発育、瘢痕化、正常及び異常な脈管形成、結合
組織及び関節組織の変性、侵襲性及び転移性ガンに関わ
っている。
に関わるとして当初記載された、細胞外マトリックスの
メタロプロテアーゼ(マトリックスメタロプロテアーゼ
又はMMP)酵素は、そのような事象の間に過剰に発現
し、病理学的な経過に関わっている。亜鉛プロテアーゼ
のこのファミリーは、少なくとも14存在する。公知の
基質の主なものは:コラゲナーゼ(間質性MMP−1、
好中性MMP−8及びコラゲナーゼ−3、又はMMP−
13)、ゼラチナーゼ(IV型)コラゲナーゼMMP−2
及びMMP−9、又はゲラチナーゼA及びB)、金属エ
ラスターゼMMP−12、ストロメリシン(ストロメリ
シン−1又はMMP−3を含む)、及びゲラチナーゼA
活性化物質(MT−MMP、膜通過領域を有するMMP
のみ)である。
胞及び正常細胞により分泌されるこれらの酵素は、内皮
及び腫瘍細胞の間質組織の移動経路の開口に直接に、細
胞外マトリックスにおける、膜因子又は金属イオン封鎖
因子(脈管形成又は成長因子、炎症の化学伝達物質、例
えばα腫瘍壊死因子又はα−TNF)の放出及び成熟に
間接に関与しており、こうして、腫瘍の進行の全段階
(原発性腫瘍の成長、脈管形成、局所侵襲、及び転移の
定着)に寄与している。このように、MMP阻害剤は、
癌を含む多くの病理の進行の抑制を可能とする、新規な
薬理学的実体として特に有効であろう。
にも記載されており、より詳細には、特許出願EP60
6046、WO96/40101、WO96/0021
4及びWO97/27174に記載の化合物、並びに論
文J. Med. Chem. 1998, 41,640-649にも記載の化合物を
含む。
加えて、それらは、文献に記載の金属プロテアーゼ阻害
剤よりも強力であることが証明されており、癌、リウマ
チ性疾患、例えば関節症及びリウマチ性関節炎等の治療
に非常に有効である。
り、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖又は分岐の(C1〜
C6)アルコキシ、メルカプト、直鎖又は分岐の(C1〜
C6)アルキルチオ、アリール、直鎖又は分岐の(C1〜
C6)アシル、及びそれ自体、場合により1個、又は同
一若しくは異なる2個の、直鎖若しくは分岐の(C1〜
C6)アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基に
より置換されているアミノから、互いに独立してそれぞ
れ選択される、1個、又は同一若しくは異なる2個以上
の基により置換されている) −直鎖又は分岐の(C1〜C6)アシル基 −シクロアルキル基 −アリール基 −複素環基あるいは −アミノカルボニル−(C1〜C4)アルキル基(このア
ミノ部分は、場合により、直鎖又は分岐の(C1〜C6)
アルキル基であり、該(C1〜C6)アルキル基は、アリ
ール、アリール(C1〜C6)アルキル(このアルキル部
分は、直鎖又は分岐でもよい)、シクロアルキル、及び
直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル
から選択される、1個、又は同一若しくは異なる2個以
上の基により置換されている)を表し;R2は、直鎖又
は分岐の(C1〜C4)アルキレン基を表し;R3は、基
X又はYを表し、ここで、 ・Xは、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基、直鎖
又は分岐の(C1〜C6)アシル基、直鎖又は分岐の(C
1〜C6)アルコキシカルボニル基、直鎖又は分岐のアミ
ノ−(C1〜C6)アルキル基(このアミノ部分は、それ
自体、場合により、1個、又は同一若しくは異なる2個
の、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基により置換
されている)、直鎖又は分岐のヒドロキシ−(C1〜
C6)アルキル基、直鎖又は分岐のカルボキシ−(C1〜
C6)アルキル基、直鎖又は分岐のアミノカルボニル−
(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐のメルカプト−
(C1〜C6)アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基あるいは複素環基を表し、そして ・Yは、式T−U−V−(このVの部分は、硫黄原子に
結合している)を表し、ここで、 −Tは、アリール基又は複素環基を表し、 −Uは、単結合、硫黄原子、酸素原子、NH又はC=O
基、あるいは、式−R8O−、−R8S−、−R8NH
−、−R8OR9−、−R8SR9−、−R8−NH−R
9−、−R8−CO−R9−又は−R9−(ここで、R
8は、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキレン基であ
り、そしてR9は、アリーレン又は複素アリーレン基を
表し、これらの基において、R8は、基YのT部分に結
合しており、及びR9又はヘテロ原子は、基YのV部分
に結合していると理解される)を表し、 −Vは、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキレン基を表
す)で示される基を表し;R4は、 −R3が基Yを表す場合、直鎖又は分岐の(C1〜C6)
アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−(C
1〜C6)アルキル(ここで、このアルキル部分は、直鎖
又は分岐でよい)、シクロアルキル−(C1〜C6)アル
キル(ここで、このアルキル部分は、直鎖又は分岐でよ
い)、直鎖又は分岐の、複素環基により置換されている
(C1〜C6)アルキル、及び複素環基から選択された基
を表すか、あるいはR3が基X又はYを表す場合、ビア
リール、アリールヘテロアリール及びヘテロアリールア
リールから選択される基を表す)で示される化合物、そ
れらの異性体及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそ
れらの付加塩に関する。
する、モノ−又はビ−環系と理解されるべきであり、 −「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒド
ロナフチル、ジヒドロナフチル、インデン又はジヒドロ
インデン基であり、これらは、それぞれ、場合により、
1個、又は同一若しくは異なる2個以上の、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の(C1〜
C6)アルキル、直鎖又は分岐の(C1〜C6)トリハロ
アルキル、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルコキシ、直
鎖又は分岐の(C1〜C6)アシル、カルボキシ、直鎖又
は分岐の(C1〜C6)アルコキシカルボニル及びアミノ
(アミノは、それ自体、場合により、1個、または同一
若しくは異なる2個の、直鎖又は分岐の(C1〜C6)ア
ルキル基により置換されている)から選択される置換基
により、置換されていると理解されるべきであり、 −「ビアリール」とは、環の炭素原子の1つが2番目の
アリール基により置換されている、アリール基であると
理解されるべきであり、 −「複素環」とは、4〜12個の環員を有し、酸素、窒
素及び硫黄から選択された、1個、又は2若しくは3個
の、同一若しくは異なるヘテロ原子を含む、飽和又は不
飽和、モノ−又はビ−環基であり、複素環は、場合によ
り、1個、又は同一又は異なる2個以上の、ハロゲン、
ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の(C1〜C6)アルキ
ル、直鎖若しくは分岐の(C1〜C6)トリハロアルキ
ル、直鎖若しくは分岐の(C1〜C6)アルコキシ及びア
ミノ(アミノは、場合により、1個、又は直鎖若しくは
分岐の(C1〜C6)アルキル基の2個以上により置換さ
れている)から選択された置換基により、置換されても
よいと理解されるべきであり、 −「ヘテロアリール」とは、芳香族特性の不飽和複素環
を意味するものと理解されるべきである。
R1が、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基、より
詳細にはイソブチル基を表す化合物である。
ましい化合物は、R3が、上記に定義した基Xを表し、
R4が、ビアリール、アリールヘテロアリール又はヘテ
ロアリールアリール基を表す化合物である。
しい化合物は、R3が、上記に定義した基Yを表し、R4
は、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アリール−(C1〜C6)アルキ
ル基(このアルキル部分は、直鎖又は分岐でよい)、シ
クロアルキル−(C1〜C6)アルキル基(このアルキル
部分は、直鎖又は分岐でよい)、直鎖又は分岐の、複素
環基により置換されている(C1〜C6)アルキル基、あ
るいは複素環基を表す化合物である。
明の好ましい化合物は、R3は、上記に定義の基Yを表
し、R4は、ビアリール、アリールヘテロアリール又は
ヘテロアリールアリール基を表す化合物である。
(ベンジルスルファニル)−2−{イソブチル−〔(4
−メトキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒド
ロキサム酸;−4−{〔4−(フェニル)−ベンジル〕
スルファニル}−2−{イソブチル−〔(4−メトキシ
フェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒドロキサム
酸;−4−{〔4−(ベンジルオキシ)ベンジル〕スル
ファニル}−2−{イソブチル−〔(4−メトキシフェ
ニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒドロキサム酸;−
2−{イソブチル−〔(4−ビフェニル)スルホニル〕
アミノ}−4−(メチルスルファニル)ブタンヒドロキ
サム酸;−4−(ベンジルスルファニル)−2−{イソ
ブチル−〔(4−ビフェニル)スルホニル〕アミノ}ブ
タンヒドロキサム酸;及び−2−{〔2−(ベンズヒド
リルアミノ)−2−オキソエチル〕−〔(4−メトキシ
フェニル)スルホニル〕アミノ}−4−(ベンジルスル
ファニル)ブタンヒドロキサム酸である。
容し得る酸又は塩基との付加塩は、本発明の絶対必要な
部分である。
限も含まず言及されてよいのは、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュー
酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等である。
制限も含まず言及されてよいのは、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミ
ン等である。
関し、式(II):
りであり、Ra及びRbは、カルボニル基を硫黄原子に
連結する単結合を形成するか、あるいはRaは、直鎖又
は分岐の(C1〜C6)アルコキシ基を表し、そしてRb
は、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基を表す)で
示される化合物を出発物質として使用し;式(II)の化
合物の第一級アミン官能基を、従来の有機合成の条件に
したがい、式(II′):
りであり、Zは、有機化学で慣用的な脱離基を表す)で
示される化合物により置換して;式(III):
たとおりであり、そしてRa及びRbは、上記で定義し
たとおりである)で示される化合物を得;この式(II
I)の化合物を、塩基性の条件下で、式(IV):
りである)で示される化合物により処理し;式(V):
上記で定義したとおりである)で示される化合物を得;
この式(V)の化合物を、Ra及びRbが単結合を形成
する場合、メタノール及びナトリウムの存在下に、式
(VI):
りであり、Halは、ハロゲン原子を表す)で示される
化合物により処理して;式(VII):
(I)で定義したとおりである)で示される化合物を得
(ここで、式(VII)及び(V)の化合物の全体は、式
(IX):
上記で定義したとおりである)で示される化合物を構成
する);この式(IX)の化合物のエステル官能基を、従
来の条件により加水分解して、式(X):
定義のとおりである)で示される化合物を得;この式
(X)の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩により直
接処理するか、又はO−置換ヒドロキシルアミンで処理
したのち従来の操作条件により脱保護して、上記に定義
したとおりの式(I)の化合物を得;この式(I)の化
合物を、必要であれば、従来の精製技術により精製し、
場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離
し、所望であれば、製薬的に許容し得る酸又は塩基との
付加塩に変換することを特徴とする方法にも広げられて
いる。
化合物は、いずれも市販されている化合物であり、また
従来の有機合成の方法により得られる。
1種、それらの光学異性体、又は製薬的に許容し得る酸
若しくは塩基との付加塩を、活性成分として、単独、又
は1種若しくはそれ以上の、不活性、非毒性、かつ製薬
的に許容し得る賦形剤若しくは担体を組合せて含む製薬
的組成物にも関している。
腸管外(静脈内、筋内又は皮下)、経皮、鼻、直腸、経
舌又は呼吸からの投与に適している組成物、及び特に錠
剤、糖衣錠、舌下錠剤、ソフトゼラチンカプセル、ハー
ドゼラチンカプセル、座剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲ
ル、注入可能又は服用可能な製剤、エアロゾル、点眼
薬、点鼻薬等に適する組成物であることは特に言及され
てよい。
疾患の性質及び重篤度、治療に関連する可能な処方によ
り変化し、1日に1回又はそれ以上の処方で、1〜50
0mgの範囲である。
るが、いかなる制限を行うものでもない。
り、公知の方法により調製される。種々の合成工程で
は、本発明の化合物の調製において有用な合成中間物質
を製造する。
は、従来の分光分析技術(赤外線、MMR、質量分析
計)により測定されている。
2−{イソブチル−〔(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル〕アミノ}ブタンヒドロキサム酸 工程A:3−(イソブチルアミノ)テトラヒドロ−2−
チオフェノン メタノール20ml中の塩酸D−ホモシステインチオラク
トン4.23mmol及びイソブチルアルデヒド8.46mm
olの溶液に、トリエチルアミン4.6mmolを、不活性雰
囲気下、0℃で加えた。周囲温度で4時間撹拌後、この
反応混合物を0℃に冷却し、NaCNBH3 8.8mmol
を40分間、徐々に加えた。0℃で30分間撹拌した
後、この反応混合物を加水分解し、次いでエーテルで抽
出した。次いで、この合わせた有機相を飽和NaCl溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧
下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン/メタノール:99/1)により、予測生成物
をシロップ状で単離した。
オキソテトラヒドロ−3−チオフェニル)−4−メトキ
シ−1−ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン15ml中の、工程Aで得た化合物2.5
mmolの溶液に、N−メチルモルホリン5mmol及び塩化4
−メトキシフェニルスルホニル2.5mmolを、0℃で加
えた。周囲温度で12時間撹拌した後、この反応混合物
を水中に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。この合
わせた有機相を、2N 塩酸溶液で洗浄し、次いでNaH
CO3の5%溶液で、次いで水で洗浄した。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過及び蒸発した後、シルカゲルクロ
マトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:20/
1)により、予測生成物を単離した。 融点:92℃
ル)−2−{イソブチル−〔(4−メトキシフェニル)
スルホニル〕アミノ}−ブタノアート メタノール3ml中のナトリウム1.26mmolの溶液に、
工程Bで得た化合物1.1mmolを、周囲温度で加えた。
15分間撹拌した後、臭化ベンジル1.1mmolを加
え、2時間、撹拌を続けた。メタノールの蒸発後、得ら
れた固形物を酢酸エチル中で粉砕し、ろ過した。ろ液を
蒸発させて、残さを得、これをシルカゲルクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン/メタノール:20/1)によ
り精製し、予測生成物をシロップ状で単離した。 質量スペクトル:FAB+:〔M++1〕:m/z=4
66
2−{イソブチル−〔(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル〕アミノ}−ブタン酸 ジオキサン/水の3/1の混合物中の、工程Cで得た化
合物0.95mmolに、水酸化カリウム1.77mmolを加
えた。50℃で3時間撹拌した後、このジオキサンをろ
去し、この残さの水性相を水で希釈し、5%塩酸溶液を
加えてpH2の酸性とし、次いで酢酸エチルにより抽出し
た。この合わせた有機相を洗浄、乾燥及びろ過し、次い
で、減圧下に蒸発させた。シルカゲルクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン/メタノール:93/7)により、
予測生成物をシロップ状に単離した。
ジルスルファニル)−2−{イソブチル−〔(4−メト
キシフェニル)−スルホニル〕アミノ}ブタンアミド ジクロロメタン9ml中に、工程Dで得た化合物0.6mm
ol、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.6mmol、N
−メチルモルホリン3mmol及び塩酸O−tert−ブチルヒ
ドロキシルアミン1.2mmolを溶解した。次いで、この
溶液に、塩酸N−〔(ジメチルアミノ)プロピル〕−N
−エチルカルボジイミド0.78mmolを加え、この反応
混合物を周囲温度で12時間撹拌した。次いで、この反
応混合物に水を加えて希釈し、次いでジクロロメタンに
より抽出した。この合わせた有機相を飽和NaCl溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮した。シルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン/メタノール:99/1)により、予測生成物を
シロップ状で単離した。 質量スペクトル:FAB+:〔M++1〕:m/z=52
3
2−{イソブチル−〔(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル〕アミノ}ブタンヒドロキサム酸 ジクロロメタン2ml及びトリフルオロ酢酸2ml中の、工
程Eで得た化合物0.31mmolを含む溶液を、周囲温度
で6時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、シルカゲル
クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:9
8/2)に付した。シロップ状の残さを得、次いで、こ
れを酢酸エチルに溶解した。次いで、この溶液はCelite
上でろ過し、減圧下に濃縮し、予測生成物をシロップ状
で単離した。 質量スペクトル:FAB+:〔M++1〕:m/z=46
7(M+−CONHOH):m/z=406
ジル〕スルファニル}−2−{イソブチル−〔(4−メ
トキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒドロキ
サム酸 この生成物は、実施例1に記載の方法により、工程Cに
おける試薬として臭化4−(フェニル)ベンジルを用い
て得た。
ル)ベンジル〕スルファニル}−2−{イソブチル−
〔(4−メトキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタ
ノアート
ル〕スルファニル}−2−{イソブチル−〔(4−メト
キシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタン酸
−(フェニル)ベンジル〕スルファニル}−2−{イソ
ブチル−〔(4−メトキシフェニル)スルホニル〕アミ
ノ}ブタンアミド
ル〕スルファニル}−2−{イソブチル−〔(4−メト
キシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒドロキサ
ム酸
−2−{イソブチル−(4−ビフェニル)スルホニル〕
アミノ}ブタンヒドロキサム酸
り、工程Bにおける試薬として、塩化4−ビフェニルス
ルホニルを用いて得た。
オキソテトラヒドロ−3−チオフェニル)−4−フェニ
ル−1−ベンゼンスルホンアミド
ル)−2−{イソブチル−〔(4−ビフェニル)スルホ
ニル〕アミノ}ブタノアート
2−{イソブチル−〔(4−ビフェニル)スルホニル〕
アミノ}ブタン酸
ジルスルファニル)−2−{イソブチル−〔(4−ビフ
ェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンアミド
2−{イソブチル−(4−ビフェニル)スルホニル〕ア
ミノ}ブタンヒドロキサム酸
シ)ベンジル〕スルファニル}−2−{イソブチル−
〔(4−メトキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタ
ンヒドロキサム酸
載の方法により、工程Cにおける試薬として、臭化4−
(ベンジルオキシ)ベンジルを用い、次いで以下に記載
の工程Gを実施して得た。
キシ)ベンジル〕スルファニル}−2−{イソブチル−
〔(4−メトキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタ
ノアート
ベンジル〕スルファニル}−2−{イソブチル−〔(4
−メトキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタン酸
ベンジル〕スルファニル}−2−{イソブチル−〔(4
−メトキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒド
ロキサム酸 ジクロロメタン15ml中に、工程Dで得た化合物1mmo
l、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1mmol、N−メ
チルモルホリン5mmol及び塩酸ヒドロキシルアミン2mm
olを溶解した。次いで、この溶液に、塩酸N−〔(ジメ
チルアミノ)プロピル〕−N−エチルカルボジイミド
1.2mmolを加え、この反応混合物を周囲温度で12時
間撹拌した。この反応混合物を、次いで、水を加えて加
水分解し、次いで、この水性相をジクロロメタンにより
抽出した。この合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮
した。シルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン
/メタノール:98/2)により、予測生成物を単離し
た。
フェニル)スルホニル〕アミノ}−4−(メチルスルフ
ァニル)ブタンヒドロキサム酸 工程H:塩酸メチル2−アミノ−4−(メチルスルファ
ニル)ブタノアートメタノール15mlに、塩化チオニル
16.5mmolを−10℃で加え、次いで小画分でD−メ
チオニン11mmolを加えた。付加が終了した後、この反
応混合物を周囲温度にした。12時間後、この反応混合
物を、減圧下に濃縮し、結晶を得、エーテル/メタノー
ル混合物から再結晶し、予測生成物を単離した。 融点:143℃
−4−(メチルスルファニル)ブタノアート メタノール20ml中の、工程Hで得た化合物3.9mmol
及びイソブチルアルデヒド7.8mmolの溶液に、トリエ
チルアミン4.3mmolを、0℃で、不活性雰囲気下に、
加えた。周囲温度で6時間反応した後、この反応混合物
を0℃に冷却し、NaBH4 7.8mmolを40分間にわ
たり加えた。付加が終了した後、撹拌を0℃で30分間
続け、次いで、この反応混合物をNaHCO3水溶液を
加えて加水分解した。エーテルで抽出後、この合わせた
有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮した。シルカゲルクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン/メタノール:99/1)によ
り、予測生成物を単離した。
−フェニル)フェニルスルホニル〕アミノ}−4−(メ
チルスルファニル)ブタノアート ジクロロメタン15ml中の、工程Iで得た化合物1.8
mmolの溶液に、トリエチルアミン3.71mmol及び塩化
4−ビフェニルスルホニル1.8mmolを、0℃で加え
た。この反応混合物を、周囲温度にし、12時間撹拌
し、次いで、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。こ
の合わせた有機相を2N 塩酸溶液で洗浄し、次いで、N
aHCO3溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮
した。シルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン
/メタノール:20/1)により、予測生成物をシロッ
プ状で単離した。
ェニル)スルホニル〕アミノ}−4−(メチルスルファ
ニル)ブタンヒドロキサム酸 工程Jで得た生成物を、実施例1、工程D〜工程Fに記
載の方法に付し、予測生成物を得た。 質量スペクトラム:FAB+:(M++1):m/z=4
37;〔M+CONHOH〕:m/z=376
アミノ)−2−オキソエチル〕−〔(4−メトキシフェ
ニル)スルホニル〕アミノ}−4−(ベンジルスルファ
ニル)ブタンヒドロキサム酸 調製1:tert−ブチル2−〔(2−オキソテトラヒドロ
−3−チオフェニル)アミノ〕酢酸塩 アセトニトリル10ml中のチオアクトン5mmol溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン5.5mmol、次いでtert−
ブチルブロモ酢酸塩5.5mmolを、0℃で加えた。30
分間撹拌した後、この反応混合物を12時間、周囲温度
にした。この反応混合物を減圧下濃縮し、次いでシルカ
ゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノー
ル:97/3)に付し、予測生成物を単離した。
キシフェニル)スルホニル〕−(2−オキソテトラヒド
ロ−3−チオフェニル)アミノ}酢酸塩 この方法は、実施例1、工程Bと同様であり、調製1で
得た生成物を基質として使用する。 質量スペクトラム:FAB+:〔M++1〕:m/z=4
02
ル)−2−{〔2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエ
チル〕−〔(4−メトキシフェニル)スルホニル〕アミ
ノ}ブタノアート 方法は、実施例1、工程Cと同様であり、上記工程で得
た生成物を使用する。 質量スペクトラム:FAB+:〔M++1〕:m/z=
524
ニル)−1−(メトキシカルボニル)プロピル〕−
〔(4−メトキシフェニル)−スルホニル〕アミノ}酢
酸 ジクロロメタン2ml及びトリフルオロ酢酸3ml中の、工
程Cで得た化合物0.8mmol溶液を、周囲温度で2時間
撹拌した。この反応混合物を、次いで、減圧下濃縮し、
この残さをシルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン/メタノール:95/5)に付し、予測生成物を単
離した。 質量スペクトラム:FAB+:〔M++1〕:m/z=4
68
リルアミノ)−2−オキソエチル〕−〔(4−メトキシ
フェニル)スルホニル〕アミノ}−4−(ベンジルスル
ファニル)ブタノアート アセトニトリル20ml中の、工程Lで得た化合物1.5
mmol及びアミノジフェニルメタン1.6mmolの溶液に、
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート1.
8mmol、及び次いでジイソプロピルエチルアミン3mmol
を、0℃で加えた。この反応混合物を、次いで、周囲温
度に徐々に昇温した。6時間の反応後、このアセトニト
リルを蒸発させて除き、この残さを酢酸エチルに取り、
次いで飽和NaCl溶液で洗浄した。この有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮し
た。シルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/
メタノール:20/1)により、予測生成物を単離し
た。 質量スペクトラム:FAB+:〔M++1〕:m/z=6
33
ミノ)−2−オキソエチル〕−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕アミノ}−4−(ベンジルスルファニ
ル)ブタンヒドロキサム酸 この方法は、実施例1、工程D〜Fと同様であり、上記
工程Mで得た生成物を基質として使用した。 質量スペクトラム:FAB+:〔M++1〕:m/z=6
34
アミノ)−2−オキソエチル〕−〔(4−ビフェニル)
スルホニル〕アミノ}−4−(ベンジルスルファニル)
ブタンヒドロキサム酸 この生成物は、実施例6記載の方法により、工程Bにお
ける試薬として塩化4−ビフェニルスルホニルを用いて
得た。
ペリジル)メチル〕スルファニル}−2−〔イソブチル
−(4−ビフェニルスルホニル)アミノ〕ブタンヒドロ
キサム酸 この生成物は、実施例1、工程A〜F記載の方法によ
り、工程Bにおいて実施例3で用いた試薬を使用し、工
程Cにおいて、3−クロロメチル−1−メチルピペリジ
ンを試薬として用い、得た。
スルファニル〕−2−{イソブチル−〔(4−メトキシ
フェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒドロキサム酸 この生成物は、実施例1、工程A〜Fに記載の方法によ
り、工程Cにおける試薬として1−(クロロメチル)ナ
フタレンを用いて得た。
ニル)メチル〕スルファニル}−2−〔イソブチル−
(4−ビフェニルスルホニル)アミノ〕ブタンヒドロキ
サム酸 この生成物は、実施例1、工程A〜Fに記載の方法によ
り、工程Bにおいて実施例3で用いた試薬を用い、及び
工程Cにおいて、塩化メチルチオフェニルを試薬として
用い、得た。
ル)スルファニル〕−2−〔イソブチル−(4−ビフェ
ニルスルホニル)アミノ〕ブタンヒドロキサム酸 この生成物は、実施例1、工程A〜Fに記載の方法によ
り、工程Bにおいて実施例3で用いた試薬を用い、工程
Cにおいて3−クロロメチルピリジンを試薬として用い
て得た。
−2H−ピラニル)メチル〕スルファニル}−2−{イ
ソブチル−〔4−(メトキシフェニル)スルホニル〕ア
ミノ}ブタンヒドロキサム酸 この生成物は、実施例1、工程A〜Fに記載の方法によ
り、工程Cにおける試薬として2−(クロロメチル)−
テトラヒドロ−2H−ピランを用いて得た。
ルエチル)スルファニル〕−2−{イソブチル−〔4−
(メトキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒド
ロキサム酸 この生成物は、実施例1、工程A〜F記載の方法によ
り、工程Cにおける試薬として、塩化エチルチオフェニ
ルを用いて得た。
精製されたヒト酵素:間質性コラゲナーゼMMP−1、
ゲラチナーゼMMP−2及びMMP−9、ストロメリシ
ン−1MMP−3の、すべて又はそのいくつかに関し
て、溶液中で実施した。活性は、96−ウェルプレート
フォーマット(96-well plate format)に採用された蛍
光光度法(fluorometric method)により実証された。
s)を、使用した基質を開裂(cleaving)し得る活性化
されたフォームに変換することができた。アリコート量
を−80℃で保存した市販の酵素を、APMA(4−ア
ミノフェニル酢酸第二水銀)2mMの存在下に、トリス緩
衝液50mM、NaCl 200mM、CaCl2 5mM、
0.1%Brij35中で、pH7.7、酵素の、355μg/
ml(MMP−1)、444μg/ml(MMP−2)、18
7μg/ml(MMP−3)及び500μg/ml(MMP−
9)濃度で、37℃で30分間(MMP−2及びMMP
−9)又は1時間(MMP−1及びMMP−3)で希釈
した。
基質(pseudo-substrate)の開裂後での、蛍光の出現に
基づいている。ペプチドDnp−Pro−β−シクロヘ
キシル−Ala−Gly−Cys(Me)−His−A
la−Lys(N−Me−Abz)−NH2(Bachem、
スイス)は、活性化された酵素MMP−1、MMP−2
及びMMP−9により、グリシンとシステイン間で開裂
された(Anal. Biochem, 1993, 212, 58-64)。ペプチ
ド(7−メトキシクマリン−4−イル)−Arg−Pr
o−Lys−Pro−Tyr−Ala−Nva−Trp
−Met−Lys(Dnp)−NH2(Bachem)は、A
laとNva間で活性化された酵素MMP−3(Bioche
mistry 1992, 31, 12618-12623)により開裂された(An
al. Biochem. 1993, 212, 58-64)。この試験は、希釈
精製酵素(最終濃度:MMP−1、MMP−2、MMP
−3及びMMP−9でそれぞれ、1.25、2、1.2
5及び1μg/ml)を含む、トリス緩衝液50mM、NaC
l 200mM、CaCl2 5mM、0.1%Brij3
5、pH7.7中で実施した。試験される生成物(10中
10の希釈で、最低が5用量)の有無にかかわらず、酵
素を予めインキュベートした後、適切なペプチド偽基質
20μM(最終濃度)を加え、最終容量100μl(96
−ウェルプレートフォーマット)中で、開裂反応が開始
した。湿気雰囲気下、37℃で6時間インキュベートし
た後、この試料を含むプレートを、励起フィルター及び
発光フィルターを各々340及び440nmの組合せに調
節した、サイトフルオロメータ(cytofluorimeter)(C
ytofluor 2350, Millipore PerSeptive Systems, Franc
e)で読み取った。それぞれの状態は、三重で実施し
た。次いで、反応を50%阻害する(IC5 0)濃度は、
試験量を関数とする、開裂生成物の蛍光強度を示す曲線
から測定した。各実験は少なくとも2回実施した。
酵素MMP−1で100〜200nM、酵素MMP−2、
MMP−3及びMMP−9で0.2〜50nMのIC5 0値
を示した。
ための配合 実施例2の化合物 20g ヒドロキシプロピルセルロース 2g 小麦澱粉 10g 乳糖 100g ステアリン酸マグネシウム 3g タルク 3g
Claims (15)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 (式中:R1は、 −直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基(場合によ
り、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖又は分岐の(C1〜
C6)アルコキシ、メルカプト、直鎖又は分岐の(C1〜
C6)アルキルチオ、アリール、直鎖又は分岐の(C1〜
C6)アシル、及びそれ自体、場合により1個、又は同
一若しくは異なる2個の、直鎖若しくは分岐の(C1〜
C6)アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基に
より置換されているアミノから、互いに独立してそれぞ
れ選択される、1個、又は同一若しくは異なる2個以上
の基により置換されている) −直鎖又は分岐の(C1〜C6)アシル基 −シクロアルキル基 −アリール基 −複素環基あるいは −アミノカルボニル−(C1〜C4)アルキル基(このア
ミノ部分は、場合により、直鎖又は分岐の(C1〜C6)
アルキル基であり、該(C1〜C6)アルキル基は、アリ
ール、アリール(C1〜C6)アルキル(このアルキル部
分は、直鎖又は分岐でもよい)、シクロアルキル、及び
直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル
から選択される、1個、又は同一若しくは異なる2個以
上の基により置換されている)を表し;R2は、直鎖又
は分岐の(C1〜C4)アルキレン基を表し;R3は、基
X又はYを表し、ここで、 ・Xは、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基、直鎖
又は分岐の(C1〜C6)アシル基、直鎖又は分岐の(C
1〜C6)アルコキシカルボニル基、直鎖又は分岐のアミ
ノ−(C1〜C6)アルキル基(このアミノ部分は、それ
自体、場合により、1個、又は同一若しくは異なる2個
の、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基により置換
されている)、直鎖又は分岐のヒドロキシ−(C1〜
C6)アルキル基、直鎖又は分岐のカルボキシ−(C1〜
C6)アルキル基、直鎖又は分岐のアミノカルボニル−
(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐のメルカプト−
(C1〜C6)アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基あるいは複素環基を表し、そして ・Yは、式T−U−V−(このVの部分は、硫黄原子に
結合している)を表し、ここで、 −Tは、アリール基又は複素環基を表し、 −Uは、単結合、硫黄原子、酸素原子、NH又はC=O
基、あるいは、式−R8O−、−R8S−、−R8NH
−、−R8OR9−、−R8SR9−、−R8−NH−R
9−、−R8−CO−R9−又は−R9−(ここで、R
8は、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキレン基であ
り、そしてR9は、アリーレン又は複素アリーレン基を
表し、これらの基において、R8は、基YのT部分に結
合しており、及びR9又はヘテロ原子は、基YのV部分
に結合していると理解される)を表し、 −Vは、直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキレン基を表
し;R4は、 −R3が基Yを表す場合、直鎖又は分岐の(C1〜C6)
アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−(C
1〜C6)アルキル(ここで、このアルキル部分は、直鎖
又は分岐でよい)、シクロアルキル−(C1〜C6)アル
キル(ここで、このアルキル部分は、直鎖又は分岐でよ
い)、直鎖又は分岐の、複素環基により置換されている
(C1〜C6)アルキル、及び複素環基から選択される基
を表すか、あるいはR3が基X又はYを表す場合、ビア
リール、アリールヘテロアリール及びヘテロアリールア
リールから選択される基を表す)で示される化合物、そ
れらの異性体及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそ
れらの付加塩。 - 【請求項2】 R3が請求項1に定義した基Xを表し、
そしてR4がビアリール、アリールヘテロアリール又は
ヘテロアリールアリール基を表す、請求項1記載の式
(I)の化合物、それらの異性体、及び製薬的に許容し
得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項3】 R3が請求項1に定義した基Yを表し、
そしてR4が直鎖又は分岐の(C1〜C6)アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基、アリール−(C1〜
C6)アルキル基(ここで、このアルキル部分は、直鎖
又は分岐でよい)、シクロアルキル−(C1〜C6)アル
キル基(ここで、このアルキル部分は、直鎖又は分岐で
もよい)、直鎖又は分岐の、複素環基により置換されて
いる(C1〜C6)アルキル基、あるいは複素環基を表
す、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの異性
体、及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付
加塩。 - 【請求項4】 R3が基Yを表し、そしてR4がビアリー
ル、アリールヘテロアリール又はヘテロアリールアリー
ル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、それら
の異性体、及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそれ
らの付加塩。 - 【請求項5】 R1が直鎖又は分岐の(C1〜C6)アル
キル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、それ
らの異性体、及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそ
れらの付加塩。 - 【請求項6】 R1がイソブチル基を表す、請求項1又
は5記載の式(I)の化合物、それらの異性体、及び製
薬的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項7】 4−(ベンジルスルファニル)−2−
{イソブチル−〔(4−メトキシフェニル)スルホニ
ル〕アミノ}ブタンヒドロキサム酸である、請求項1記
載の式(I)の化合物。 - 【請求項8】 4−{〔4−(フェニル)ベンジル〕ス
ルファニル}−2−{イソブチル−〔(4−メトキシフ
ェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒドロキサム酸で
ある、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 【請求項9】 4−(ベンジルスルファニル)−2−
{イソブチル〔(4−ビフェニル)スルホニル〕アミノ}
ブタンヒドロキサム酸である、請求項1記載の式(I)
の化合物。 - 【請求項10】 4−{〔4−(ベンジルオキシ)ベン
ジル〕スルファニル}−2−{イソブチル−〔(4−メ
トキシフェニル)スルホニル〕アミノ}ブタンヒドロキ
サム酸である、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 【請求項11】 2−{イソブチル−〔(4−ビフェニ
ル)スルホニル〕アミノ}−4−(メチルスルファニ
ル)ブタンヒドロキサム酸である、請求項1記載の式
(I)の化合物。 - 【請求項12】 2−{〔2−(ベンズヒドリルアミ
ノ)−2−オキソエチル〕−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕アミノ}−4−(ベンジルスルファニ
ル)ブタンヒドロキサム酸である、請求項1記載の式
(I)の化合物。 - 【請求項13】 請求項1記載の式(I)の化合物を製
造するための方法であって、式(II): 【化2】 (式中、R2は、式(I)で定義したとおりであり、R
a及びRbは、カルボニル基を硫黄原子に連結する単結
合を形成するか、又はRaは、直鎖又は分岐の(C1〜
C6)アルコキシ基を表し、そしてRbは、直鎖又は分
岐の(C1〜C6)アルキル基を表す)で示される化合物
を出発物質として使用し;式(II)の化合物の第一級ア
ミン官能基を、従来の有機合成の条件にしたがい、式
(II′): 【化3】 (式中、R1は、式(I)で定義したとおりであり、Z
は、有機化学で慣用の脱離基を表す)で示される化合物
により置換して;式(III): 【化4】 (式中、R1及びR2は、式(I)で定義したとおりであ
り、そしてRa及びRbは、上記で定義したとおりであ
る)で示される化合物を得;この式(III)の化合物
を、塩基性条件下で、式(IV): 【化5】 (式中、R4は、式(I)で定義したとおりである)で
示される化合物により処理し;式(V): 【化6】 (式中、R1、R2、R4、Ra及びRbは上記で定義し
たとおりである)で示される化合物を得;この式(V)
の化合物を、Ra及びRbが単結合を形成する場合、メ
タノール及びナトリウムの存在下に、式(VI): 【化7】 (式中、R3は、式(I)で定義したとおりであり、H
alは、ハロゲン原子を表す)で示される化合物により
処理して;式(VII): 【化8】 (式中、R1、R2、R3及びR4は、式(I)で定義した
とおりである)で示される化合物を得(ここで、式(VI
I)及び(V)の化合物の全体は、式(IX): 【化9】 (式中、R1、R2、R3、R4及びRaは、上記で定義し
たとおりである)で示される化合物を構成する);この
式(IX)の化合物のエステル官能基を、従来の条件によ
り加水分解して、式(X): 【化10】 (式中、R1、R2、R3及びR4は、上記の定義のとおり
である)で示される化合物を得;この式(X)の化合物
を、ヒドロキシルアミン塩酸塩により直接処理するか、
又はO−置換ヒドロキシルアミンにより処理したのち従
来の操作条件により脱保護して、上記に定義したとおり
の式(I)の化合物を得;この式(I)の化合物を、必
要であれば、従来の精製技術により精製し、場合によ
り、従来の分離技術によりその異性体に分離し、所望で
あれば、製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付
加塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項14】 請求項1〜12のいずれか1項記載の
式(I)の化合物の少なくとも1種を、活性成分とし
て、単独、又は1種若しくはそれ以上の製薬的に許容し
得る、不活性、非毒性の、賦形剤若しくは担体と組合わ
せて含む製薬的組成物。 - 【請求項15】 メタロプロテアーゼ阻害剤として使用
するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の活性
成分の少なくとも1種を含む、請求項14記載の製薬的
組成物。
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