KR100402560B1 - 하이그로마이신 에이 유도체 - Google Patents

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KR100402560B1
KR100402560B1 KR10-2000-7012266A KR20007012266A KR100402560B1 KR 100402560 B1 KR100402560 B1 KR 100402560B1 KR 20007012266 A KR20007012266 A KR 20007012266A KR 100402560 B1 KR100402560 B1 KR 100402560B1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물은 다양한 세균 감염 및 원충 감염 및 이들 감염과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 항균제 및 항원충제이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 화학식 1의 화합물을 투여함으로써 세균 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

하이그로마이신 에이 유도체{HYGROMYCIN A DERIVATIVES}
하이그로마이신 A는 1953년에스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 처음 단리된 발효-유도된 천연 산물이다. 항생물질로서, 하이그로마이신 A는 인간 병원체에 대해 활성을 가지며, 돼지의 이질을 야기하는서풀리나 (트레포네마) 하이오디센테리아(Serpulina (Treponema) hyodysenteriae)에 대해 잠재적 시험관내 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다.코리네박테리움 에퀴(Corynebacterium equi)로부터 하이그로마이신 및 에피-하이그로마이신을 함유하는 조성물을 제조하는 방법은 와키사카(Y. Wakisaka) 등의 문헌[J. Antibiotics, 23, 7(1980)]에 개시되어 있다. 하기를 포함하여, 여러 참조문헌들이 하이그로마이신 A의 반합성 변형방법을 언급하고 있다: 하이그로마이신 A의 5"-케톤의 2,4-디니트로페닐하이드라존으로의 유도화는 이소노(K. Isono) 등의 문헌[J. Antibiotics, 10, 21(1957)] 및 만(R. L. Mann) 및 울프(D. O. Woolf)의 문헌[J. Amer. Chem. Soc., 79, 120(1957)]에 언급되어 있다. 상기 이소노 등의 문헌은 또한 5" 위치에서의 티오세미카바존을 언급하고 있으며; 하이그로마이신 A의 5"-케톤의 5"-알콜로의 환원은 상기 만 및 울프의 문헌, 및 헤커(S. J. Hecker) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 533(1992)] 및 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 295(1993)]에 언급되어 있고; 푸라노스 유사체는 제인즈(B. H. Jaynes) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 1531(1993)] 및 제인즈 등의 문헌[J. Antibiot., 45, 1705(1992)]에 언급되어 있고; 방향족 고리 유사체는 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 289(1993)] 및 쿠퍼(C. B. Cooper) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 1747(1997)]에 언급되어 있고; 엔아미드 유사체는 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 533(1992)]에 언급되어 있고; 아미노사이클리톨 유사체는 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 1015(1992)] 및 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 1043(1992)]에 언급되어 있다. 본 발명의 하이그로마이신 A 유도체는 그램-음성균 및 그램-양성균 둘 다 및 원충에 대해 활성을 갖는다.
본원과 동시에 출원된 것으로서 발명자 린드 2세(R. G. Linde II) 명의로 1998년 5월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 60/084058 호(발명의 명칭: 2"-데옥시 하이그로마이신 유도체(사건 번호 제 PC 10186 호))도 하이그로마이신 유사체를 언급하고 있다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 뿐 아니라, 어류 및 조류에서 항균제 및 항원충제로서 유용한 신규 하이그로마이신 A 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 세균 감염 및 원충 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물, 어류 및 조류에게 상기 신규 화합물을 투여함으로써 상기 포유동물, 어류 및 조류에서 상기 세균 감염 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 H이고,
R2는 -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4또는 -OR3이거나; 또는
R1및 R2는 함께 =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4를 형성하고;
R3은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, -(CH2)t(C3-C10사이클로알킬), -(CH2)t(C6-C10아릴) 및 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 5의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 기는 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R3기는 임의로 벤젠 고리, C5-C8포화 사이클릭 기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기에 축합되고; 상기 R3기의 -(CH2)t- 잔기는 t가 2 내지 5의 정수일 경우 임의로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고; H를 제외하고 상기 언급한 임의의 축합된 고리를 포함하는 상기 R3기는 임의로 1 내지 5개의 R5기로 치환되고;
단, R1이 H이고, R2가 -OR3인 경우, R3은 H, 메틸 또는 에틸이 아니고;
R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NR7C(O)OR9, -OC(O)R6, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S(O)j(CH2)m(C6-C10아릴), -S(O)j(C1-C6알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다), -(CH2)m(C6-C10아릴), -O(CH2)m(C6-C10아릴), -NR7(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 기는 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R5기는 임의로 C6-C10아릴 기, C5-C8포화 사이클릭 기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기에 축합되고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R5기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C(O)OR9, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, C1-C10알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
R6은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 기는 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 포함하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R6기는 임의로 C6-C10아릴 기, C5-C8포화 사이클릭 기, 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기에 축합되고; H를 제외한 상기 R6치환체는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R9는 R6의 정의에 나타낸 H를 제외한 치환체들 중에서 선택된다.
화학식 1의 바람직한 화합물로는, R1및 R2가 함께 =N-OR3을 형성하고, R3이 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 3의 범위의 정수이다)이고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 이러한 임의로 축합된 잔기를 포함하는 상기 R3기가 니트로, 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 3급-부톡시카보닐아미노, 3급-부톡시카보닐아미노메틸, 3급-부톡시카보닐, -NR6R7, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 아미노메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 피페리디닐, 모르폴리노, 페녹시 및 페닐티오 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1및 R2가 함께 =N-OR3을 형성하고, R3이 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 3의 범위의 정수이다)이고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 이러한 임의로 축합된 잔기를 포함하는 상기 R3기가 니트로, 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 3급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐아미노, -NR6R7, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 3급-부톡시카보닐아미노메틸, 아미노메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 피페리디닐, 모르폴리노, 페녹시 및 페닐티오 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1이 H이고, R2가 -NR3R4이고, R4가 H 또는 메틸이며, R3이 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 이러한 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1이 H이고, R2가 -NR4C(O)R3이고, R4가 H이며, R3이 C3-C6사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, 이러한 임의로 축합된 잔기를 포함하는 상기 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1및 R2가 함께 =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4를 형성하고, R4가 H이며, R3이 H, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기) 또는 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, H를 제외하고 상기 임의로 축합된 잔기를 포함하는 상기 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, -NR6R7및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1이 H이고, R2가 -OR3이고, R3이 C1-C4알킬, -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기) 또는 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 1 또는 2의 정수이다)이고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, 이러한 임의로 축합된 잔기를 포함하는 상기 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 사이클로헥실, 시아노, 트리플루오로메틸, 벤질옥시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1이 H이고, R2가 -OC(O)NR3R4이고, R4가 H이며, R3이 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 이러한 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물이 포함된다.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물로는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물이 포함된다:
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-페닐메틸옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-페닐메틸옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-피리디닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-(4-모르폴리닐)페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[사이클로헥실메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(푸란-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(푸란-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-사이클로헥실페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-아미노페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[[(4-아미노메틸)페닐]메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[3-(4-클로로페닐)프로필]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[3-(4-클로로페닐)프로필]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-(1-피페리디닐)페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[2-(페닐티오)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2-페닐피리미딘-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(5,6-디데옥시-5-(메틸(페닐메틸)아미노-α-L-갈락토-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(5,6-디데옥시-5-페닐아미노-α-L-갈락토-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-5-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-β-D-알트로-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(5-메틸-β-D-아라비노-헵트-5-(E)-에노푸라누론-1-일산)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, 에틸 에스테르;
5-데옥시-5-[[3-[4-[[N-(푸란-2-일)메틸]-(5-메틸-β-D-아라비노-헵트-5-(E)-에노푸라누론-1-일-아미드)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[3-(페닐)프로필]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(2-프로펜-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(2-프로펜-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-메틸페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-메톡시페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-5-O-[(4-클로로페닐)메틸]-β-D-알트로-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[디페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-5-페닐카바메이트-β-D-알트로-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]카바메이트-β-D-알트로-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(퀴놀린-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(퀴놀린-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(퀴놀린-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(퀴놀린-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐-푸란-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(3-클로로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-디플루오로메톡시-페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-디플루오로메톡시-페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이 노시톨, (Z)-O-(4-디플루오로메톡시-페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(4-디플루오로메톡시-페닐)옥심; 및상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 포함한다:
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-디데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심; 및상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에 있어서 세균 감염, 원충 감염 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환중에서 선택된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하이그로마이신 A 및 에피-하이그로마이신을 함유하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 여기서 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비는 10:1 이상이고, 이러한 방법은 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 6.9 미만의 pH의 배지에서스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스를 발효시키는 단계를 포함한다. 상기 방법의 바람직한 양태에서, 상기스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스는스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스NRRL2388 또는 그의 돌연변이체이며, 상기 pH 범위는 6.2 내지 6.7이고, 상기 온도는 약 29℃이고, 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비는 14:1 이상이다. 전술한 방법의 추가의 양태에서, 상기 조성물의 pH는 6.0 내지 6.4, 바람직하게는 약 6.0로 유지하고, 상기 조성물의 온도는 하이그로마이신 A를 오일로 정제하는 동안 25℃ 내지 35℃로 유지한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 "치료하는"이란 용어는 이 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 이들 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방함을 의미한다. 본원에서 사용된 "치료"란 용어는, "치료하는"을 바로 앞에서와 같이 정의할 때 그 치료하는 행위를 말한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 "세균 감염", "원충 감염", 및 "세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환"이란 용어 또는 어구에는 하기의 감염 및 질환을 포함한다:스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae),헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae),모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis),스태필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus),엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis),엔테로코커스 페시움(E. faecium),엔테로코커스 카셀플라버스(E. casselflavus),스태필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis),스태필로코커스 헤모라이티커스(S. hemolyticus) 또는펩토스트렙토코커스속의 종(Peptostreptococcusspp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도선염 및 유양돌기염;스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G 군 스트렙토코카이(Groups C and G streptococci),코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diptheriae) 또는액티노바실러스 헤모라이티컴(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류머티스 열 및 사구체신염;마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae),레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila),스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자또는클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기도 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글라이코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤라이드(이들로 한정되지는 않는다)와 같은 공지된 항생물질에 내성인 균주를 포함하는,스태필로코커스 오레우스,스태필로코커스 헤모라이티커스, 엔테로코커스 페칼리스,엔테로코커스 페시움,엔테로코커스 듀란스(E. durans)에 의해 야기되는, 심장내막염 및 골수염을 포함하여 혈액 및 조직 감염;스태필로코커스 오레우스, 응고효소-음성 스태필로코카이(coagulase-negative staphylococci)(즉,스태필로코커스 에피더미디스,스태필로코커스 헤모라이티커스등),스트렙토코커스 피오제네스, 스트렙토코커스 아갈락티아(Sterptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 C 내지 F 군(Streptococcal groups C-F; 미세-콜로니 스트렙토코카이), 바이리단스 스트렙토코카이(viridans streptococci),코리네박테리움 미누티시멈(Corynebacterium minutissimum),클로스트리듐속의 종(Clostridiumspp.), 또는바르토넬라 헨셀라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 단순한 피부 및 연조직 감염 및 농양, 및 산욕열;스태필로코커스 오레우스, 응고효소-음성 스태필로코커스 종, 또는엔테로코커스속의 종(Enterococcusspp.)에 의한 감염과 관련된 단순한 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염;클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리덤(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레아라이티컴(Ureaplasma urealyticum) 또는네이세리아 고노르헤아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성행위로 전파되는 질환;스태필로코커스 오레우스(식중독 및 독소 쇼크 증후군) 또는 A, B 및 C 군 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독소 질환;헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양;보렐리아 리커렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신성 열병 증후군;보렐리아 버그도페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임(Lyme) 질환;클라미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노르헤아, 스태필로코커스 오레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 피오제네스, 헤모필러스 인플루엔자또는리스테리아속의 종(Listeriaspp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염;마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는마이코박테리움 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성마이코박테리움 아비움복합(MAC) 질환;마이코박테리움 투베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis),마이코박테리움 레프라(M. leprae), 마이코박테리움 파라투베르큘로시스(M. paratuberculosis),마이코박테리움 칸사시(M. kansasii) 또는마이코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의해 야기되는 감염;캠필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염;크립토스포리듐속의 종(Cryptosporidiumspp.)에 의한 감염과 관련된 장내 원충; 바이리단스 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 치원성 감염;보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 만성 기침;클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는박터로이데스속의 종(Bacteroidesspp.)에 의한 감염과 관련된 가스 회저; 및헬리코박터 필로리또는클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성 동맥경화증 또는 심혈관 질환. 동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염 및 원충 감염, 및 이들 감염과 관련된 질환으로는 하기의 감염 및 질환이 포함된다:파스튜렐라 헤모라이티카(Pasteurella haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는보르데텔라속의 종에 의한 감염과 관련된 소의 호흡기 질환; 원충(즉, 코키디아(coccidia), 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소의 장 질환;스태필로코커스 오레우스, 스트렙토코커스 유베리스(Strep. uberis), 스트렙토코커스 아갈락티아, 스트렙토코커스 디스갈락티아(Strep. dysgalactiae), 코리네박테리움또는엔테로코커스속의 종에 의한 감염과 관련된 젖소의 유선염;액티노바실러스 플류로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumoniae), 파스튜렐라 멀토시다또는마이코플라스마속의 종에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질환;로우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라또는서퓰리나 하이오디신테리아(Serpulina hyodysinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환;퓨소박테리움속의 종(Fusobacteriumspp.)에 의한 감염과 관련된 소 부제증;퓨소박테리움 네크로포럼(Fusobacterium necrophorum) 또는박터로이데스 노도서스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소의 모반 사마귀(hairy warts);모라셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소의 유행성 감기; 원충(즉, 네오스포륨(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소의 조산;스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 인터메디어스(Staph. intermedius), 응고효소 음성스태필로코커스속 또는파스튜렐라 멀토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 및알칼리제네스속의 종(Alcaligenesspp.),박터로이데스속의 종,클로스트리듐속의 종,엔테로박터속의 종,유박테리움(Eubacterium),펩토스트렙토코커스, 포르피로모나스(Porphyromanas) 또는프레보텔라(Prevotella) 속의 종에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 치아 또는 구강 감염. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 다른 세균 감염 및 원충 감염 및 이들 감염과 관련된 질환은 샌포드(J. P. Sanford) 등의 문헌["The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Ed., (Antimicrobial Therapy, Inc.)(1996)]에 언급되어 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬기는 하나 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 상기 알킬기의 경우, 2개 이상의 탄소원자가 상기 알킬기에 필요함을 주지해야 한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소의 제거에 의해 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "4 내지 10원 헤테로사이클릭"은 각각 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 포함하며, 이때 각각의 헤테로사이클릭 기는 그의 고리 시스템에 4 내지 10개의 원자를 갖는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기는 그의 고리 시스템에 단지 4개 원자만을 갖는 기를 포함하나, 방향족 헤테로사이클릭 기는 그의 고리 시스템에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-축합된 고리 시스템 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 4-원 헤테로사이클릭 기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5-원 헤테로사이클릭 기의 예는 티아졸릴이며, 10-원 헤테로사이클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 열거한 화합물로부터 유도된 바와 같은 전술한 기들은 가능한 경우 C-결합되거나 또는 N-결합될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는은 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"이란 어구는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 특성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산들이다. 아미노 기와 같은 염기성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급한 산 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
특성상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 본 발명 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상이성체 및 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체 및 그의 혼합물의 용도, 및 이들을 사용하거나 함유할 수 있는 모든 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 R1및 R2가 함께 일반식 =N-OR3의 옥심 잔기를 형성하는 경우, 질소에 결합된 -OR3기의 E 및 Z 구조 둘 다를 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한 호변체(tautomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 모든 호변체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는데, 상기 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고 화학식 1에서 상술한 바와 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 그밖의 원자들의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 그 중에 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화, 즉3H, 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소가 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 보다 원자량이 큰 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정한 치료 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 필요조건을 얻을 수 있으므로, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 반응식 및/또는 하기 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 전구약물을 투여함으로써 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 기를 갖는 화학식 1의 화합물은 전구약물로 전환시킬 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 통상적으로 3개의 문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산이 포함되나 이들로 한정되지는 않으며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 또한 포함된다.
다른 유형의 전구약물도 또한 포함된다. 예를 들면, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 아미드 및 에스테르 잔기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함한 기들(이들로 한정되지는 않는다)을 혼입시킬 수 있다. 유리 하이드록시 기는 플라이셔(D. Fleisher), 봉(R. Bong) 및 스튜어트(B. H. Stewart)의 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115(1996)]에 개략된 바와 같이, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함한 기들(이들로 한정되지는 않는다)을 이용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시기의 카보네이트 전구약물 및 설페이트 에스테르와 같이, 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물도 또한 포함된다. 아실기가 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함한 기(이들로 한정되지는 않는다)로 임의로 치환된 알킬 에스테르이거나 또는 아실기가 전술한 바와 같은 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 또한 포함된다. 상기 유형의 전구약물은 로빈슨(R. P. Robinson) 등의 문헌[J. Medicinal Chemistry, 39, 10(1996)]에 기술되어 있다.
전구약물 측쇄의 선택적인 혼입은 하이그로마이신 A 코어 분자의 하이드록시 기에 수행될 수 있다. 예를 들어, 하이그로마이신 A의 6개의 하이드록시기의 소모적 실릴화는, 예를 들어 3급-부틸 디메틸실릴 클로라이드로 수행될 수 있다. 실온에서 메탄올내 탄산칼슘의 작용에 헥사실릴 유도체를 적용하면, 페놀계 실릴기가 선택적으로 제거되어 그 위치에서 추가로 선택적인 개질이 이루어질 수 있다. 그밖의 실시예에서, 하이그로마이신 A의 불완전환 실릴화(1998년 5월 4일자로 출원된 린드 명의의 미국 가출원 제 60/084,058 호(사건번호: PC 10186, 발명의 명칭: 2"-데옥시 하이그로마이신 A-유도체) 참조)는 C-2" 하이드록시기가 없는 펜타실 유도체를 제공한다. 선택적인 아실화, 알킬화 등이 이러한 유도체에서 수행되어, C-2 위치에 전구약물이 부착될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 1에 예시한다:
본 발명의 화합물은 용이하게 제조된다. 상기에 예시된 반응식 1과 관련하여, 화학식 2의 출발 화합물은스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) NRRL 2388의 발효와 같이, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 절차에 따라 제조할 수 있는 하이그로마이신 A이다. 하이그로마이신 A 분자의 푸라노스 당의 4" 위치의 메틸 케톤은 푸라노스 당에서S구조(하이그로마이신 A) 또는R구조(에피-하이그로마이신)로 존재할 수 있다. 하이그로마이신 A의 발효 및 회수에 대한 모델로서 공개된 프로토콜을 사용하는 경우(미국 특허 제 3,100,176 호; 문헌 [Antibiotic Chemotherapy, 3, 1268-1278, 1279-1282(1953)]), 하이그로마이신 생성물은 도시된 바와 같이 푸라노스 당의 베타-배향된 메틸 케톤을 갖는 하이그로마이신 A(4"-(S) 에피머)와 에피-하이그로마이신의 약 3:1 혼합물이다. 문헌 [Journal of Antibiotics, 33(7), 695-704(1980)]에, 순수한 하이그로마이신 A는 알칼리 용액 중에서 에피-하이그로마이신으로 전환되는 것으로 알려져 있다. 발효 동안 pH를 6.9 미만으로 조심스럽게 조절하고, 정제 공정 중에 pH, 온도 및 용매 노출을 조심스럽게 조절함으로써, 최종 회수된 생성물의 하이그로마이신 A:에피-하이그로마이신의 비를 14:1 이상으로 개선시킬 수 있다. 상기 물질을 이용하여, 4"-(S) 하이그로마이신으로부터 유도된 실질적으로 단일한 이성체가 후속의 합성 변형을 위한 주형으로 사용하기 위해 제조될 수 있다.
4"-(S) 에피머가 많은 하이그로마이신 A는 공정 전체에 걸쳐 6.9 미만, 바람직하게는 6.2 내지 6.7로 pH 조절된 배지에서스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스NRRL 2388 또는 그의 돌연변이체를 발효시켜 제조된다. 배지는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 바와 같이, 탄소, 질소 및 미량 원소들의 동화성 공급원을 함유한다. 발효는 약 25 내지 35 ℃, 바람직하게는 약 29 ℃의 온도에서 수행된다. 발효는, 예를 들면, 고압 액체 크로마토그래피로 모니터한다. 배양은 화합물의 수율이 최대에 이를 때까지, 일반적으로 약 3일 내지 10 일, 바람직하게는 약 4일 내지 6 일의 기간동안 지속한다.
에피-하이그로마이신의 생성은 완충되지 않은 물보다 오히려 수성 완충액을 사용하고 활성 스트림의 pH를 6.0 부근으로 조절함으로써 정제 공정동안 최소화된다. 에피-하이그로마이신 생성은 또한 회수 물질이 보다 높은 온도에 적용되는 시간을 최소화함으로써 최소화된다. 따라서, 용매 농도를 감소시킬 필요가 있는 경우, 수성 완충액으로 활성 스트림을 희석하고 승온에서 회전식 증발법의 사용을 배제하는 것이 바람직하다. 또한, 고온을 피하는 수단으로, 수지 컬럼을 사용하여 비등을 필요로 하는 용액의 체적을 감소시키기 위해 최종 정제 단계 전에 활성 용액을 농축시킬 수 있다. 공정에서의 최종 정제 단계는 진공 및 약 35 내지 50 ℃의 욕조 온도를 이용하여 활성 분취물들을 고체로 농축시키는 것이다. 용액을 승온에 적용하는 기간은 단계 중에 비등시킴으로써 최소화될 수 있다.
R1및 R2가 함께 일반식 =NOR3(여기서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다)의 옥심을 형성하는 화학식 1의 화합물은, 하이드록실아민의 유리 염기 또는 염, 바람직하게는 하이드록실아민의 유리 염기를 사용하여, 일반식 R3ONH2의 하이드록실아민으로 하이그로마이신 A(화학식 2)의 화합물을 처리함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 약 0 내지 65 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃ 범위의 온도에서, 메탄올, 에탄올 또는 피리딘과 같은 불활성 용매 중에서, 하이드록실아민의 염, 예를 들면, HCl 염을 사용하는 경우, Na2CO3또는 K2CO3와 같은 염기를 첨가하여 수행된다. 일반식 R3ONH2의 하이드록실아민은 문헌 [Bioconjugate Chemistry, 2, 96(1990)], [Journal of Pharmaceutical Science, 58, 138(1969)] 및 [Chem. Pharm. Bull., 15, 345(1967)]에 개시된 하나 이상의 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
R1이 H이고, R2가 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)인 화학식 1의 화합물은, 하이그로마이신 A의 화합물의 C-5" 케톤 부위에서의 환원성 아민화에 의해 합성될 수 있다. 불활성 용매 중에서 R4NH2및 하이그로마이신 A를 혼합하고 NaBH4, NaBH(OAc)3(Ac는 아세틸임) 또는 NaCNBH3와 같은 환원제로 처리하면 R3가 H인 생성물이 생성된다. R3을 수소 이외의 기로 전환시키기 위해, 일반식 RC(O)H 또는 RC(O)R'(여기서, R3은 RCH2- 또는 RR'CH-이고, R' 및 R은 메틸렌기를 통해 부착될 수 있는 R3의 정의중의 임의의 기, 예를 들어 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릭알킬 기이다)의 적절한 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 2차 환원성 아민화를 수행할 수 있다. R3치환체로서 메틸기를 도입하기 위해 에쉬웨일러-클라크(Eschweiler-Clark) 반응이 사용될 수 있다. R1이 H이고, R2가 -NR4C(O)R3인 경우에서와 같이 아미드기를 제공하기 위해, 전술한 바와 같이 일반식 -NHR4의 아민을 도입한 다음, 중간체를 활성화된 형태의 카복실산, 예를 들면, R3COCl 또는 R3C(O)OC(O)R3으로 처리하거나, 또는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 1,1'-카보닐-디이미다졸(CDI), 또는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 같은 카보이미드 같은 아미드 커플링제를 사용하여 일반식 -C(O)R3의 아실 잔기를 도입할 수 있다. 전술한 공정에서, 에스테르화된 하이그로마이신 A의 어떠한 하이드록시기도 메탄올내 K2CO3를 사용하는 최종 탈보호화 단계에서 유리시킬 수 있다.
R1이 H이고 R2가 -NR4C(O)R3(여기서, R4는 H이고 R3은 상기에서 정의한 바와 같다)인 화학식 1의 화합물은, 암모니아 등가물에 의한 하이그로마이신 A의 환원성 아민화로부터 유도된 1차 아민을 사용하여, 예를 들면, 암모니아 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 상기 1차 아민은 상응하는 아지드를 거쳐 제조할 수 있다: (1) 하이그로마이신 A의 하이드록시기는, 예를 들어 이들의 TBDMS(3급-부틸메틸실릴) 유도체로서, 예를 들어 TBDMSCI, 및 이미다졸 또는 피리딘과 같은 아민의 작용을 통해 보호될 수 있고; (2) 하이그로마이신 A의 C-5" 케톤은, 예를 들면, 메탄올내 나트륨 보로하이드라이드로 환원되어, 퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마아신이 수득되고; (3) 생성된 알콜을, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 작용에 의해 메실레이트로 전환하고; (4) 메실레이트를, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF)중의 나트륨 아지드를 사용하여 아지드로 치환하고; (5) 아지드를, 예를 들면, 트리페닐포스핀을 사용한 후, 수성 가수분해하여 1차 아민으로 환원시킨다.
1차 아민과 활성화된 형태의 R3C(O)OH, 예를 들면, R3C(O)Cl 또는 R3C(O)OC(O)R3의 반응은, 상응하는 아미드를 제공한다. 선택적으로, 아미드 커플링제를 R3C(O)OH, 예를 들면, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드(EDC), 디에틸 포스포릴 시아나이드(DEPC), DCC, CDI 또는 EEDQ와 함께 사용할 수 있다. 최종적으로, 아세트산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착화합물과 같은 산, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 불소 이온을 사용하여 보호기를 제거한다.
H 이외의 R4기를 도입하기 위해, 상기 언급한 아미드를 임의의 유리 하이드록실기를, 예를 들면 실릴 에테르로서 보호한 후 알킬화할 수 있다. 알킬화는 염기 및 알킬화제, 예를 들면, 수소화 나트륨 및 일반식 R4-Br의 적절한 브롬화물을 사용하여 수행될 수 있다. 이어서, 아세트산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착화합물과 같은 산, 또는 TBAF와 같은 불소 이온을 사용하여 하이드록실기를 탈보호시킨다.
또 다르게는, 환원성 아민화는, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드에 의해 매개되어, R4NH를 사용하여 하이그로마이신 A 또는 이들의 보호된 화합물에서 수행될 수 있다. 생성된 2차 아민은 활성화된 형태의 R3C(O)OH를 사용하여 전술한 바와 같이 아실화시키거나, 또는 아미드 커플링제를 사용하여 R3C(O)OH와 반응시킬 수 있다. 그다음, 전술한 바와 같이 하이드록실기를 탈보호시킨다.
R1이 H이고 R2가 -O-C(O)NR3R4인 화학식 1의 화합물은, 40℃ 내지 110℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 톨루엔내 이소시아네이트인 R3NCO와 퍼실릴화된 5"-하이드록시 하이그로마이신 A을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응물에 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. R4가 H인 이러한 반응의 생성물은, 나트륨 하이드라이드와 같은 염기 및 일반식 R4-Br의 브롬화물과 같은 알킬화제를 사용함으로써 알킬화되어, R4가 C1-C10알킬이 될 수 있다. 그다음, 아세트산, 플루오르화 수소산, 플루오르화 수소-피리딘 착체와 같은 산, 또는 불소 이온, 예를 들어 TBAF를 사용함으로써, 하이드록시기를 탈보호할 수 있다.
R1이 H이고 R2가 -OR3(여기서, R3은 알킬 기 또는 치환된 알킬 기이다)인 화학식 1의 화합물은, 하이그로마이신 A의 상응하는 알콜을 알킬화시켜 제조될 수 있다. 이러한 공정에서, 하이그로마이신 A의 하이드록시기는, 트리에틸실릴 클로라이드(TESCl), 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl) 또는 TBDMS와 같은 적당한 시약, 및 이미다졸 또는 피리딘과 같은 아민 염기를 사용하여, 이들의 실릴 에테르로서 하이그로마이신 A를 적절하게 보호한다. 그다음, C-5" 케톤 잔기를 메탄올내 나트륨 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제를 사용하여 환원시킨다. 이어서, 생성된 알콜을 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서, 일반식 R3-X(여기서, X는 Cl, Br 또는 메탄설포네이트와 같은 이탈기이다)로 알킬화시킬 수 있다. 그다음, 아세트산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착화합물과 같은 산, 또는 TBAF와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하여, 보호기를 제거한다.
R1이 H이고 R2가 -OR3(여기서, R3은 방향족 또는 헤테로사이클릭 잔기이다)인 화학식 1의 화합물은, 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 제조될 수 있다. 전술한 바와 같이 제조된, 보호된 하이그로마이신 알콜을 휴즈(D. L. Hughes)의 문헌[Org. Reactions42335(1992)]에 따라 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트에 의해 매개되는, R3OH를 이용하는 미츠노부 반응에 적용시킨다. 이어서, 생성된 에테르를 전술한 바와 같이 탈보호시킨다.
또 다르게는, R1이 H이고 R2가 -OR3(여기서, R3은 방향족 또는 헤테로사이클릭 잔기이다)인 경우, 보호된 하이그로마이신 알콜은, 예를 들어 브롬화물 또는 메실레이트 유도체와 같은 이탈기로 전환될 수 있다. 그다음, 이탈기를 나트륨 하이드라이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 탄산 칼륨과 같은 염기를 사용하여 R3OH로 치환할 수 있다.
R1및 R2가 함께 =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)를 형성하는 화학식 1의 화합물은, 하이그로마이신 A의 C-5" 케톤의 위티그(Wittig) 또는 호너-에몬스 위티그(Horner-Emmons Wittig) 올레핀화로부터 유도된 상응하는 α,β-불포화 에스테르 중간체를 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 또는 (카브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란을 하이그로마이신 A와 반응시켜 불포화 에틸 에스테르를 수득할 수 있다. 상기 에스테르를, 예를 들어, 수산화 나트륨 수용액으로 가수분해시키면, 상응하는 카복실산(R1및 R2가 함께 =CHC(O)OH를 형성함)이 생성된다. 이 시점에서, 하이그로마이신의 하이드록시기는 전술한 바와 같이, 예를 들면 그의 TES 또는 TBDMS 에테르로서 보호될 수 있다. 전술한 에스테르를 제조하기 위해, 이러한 카복실산은 일반식 R3OH의 화합물을 사용하여, 예를 들면, DCC와 DMAP, 또는 CDI와 나트륨 에톡사이드와 같은 촉매작용 염기의 작용을 통해 에스테르화될 수 있다.
R1및 R2가 함께 =CR4C(O)NR3R4를 형성하는 화학식 1의 화합물은, 상기 카복실산 중간체(R1및 R2가 함께 =CHC(O)OH를 형성함)를 DCC, CDI, EEDQ, DEPC 또는 EDC와 같은 아미드 커플링제를 사용하여 일반식 R3NH2의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 보호된 유도체에서, 예를 들면, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기, 및 일반식 R4-X(여기서, X는 Br, Cl 또는 메탄설포네이트이다)와 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화에 의해 R4가 도입될 수 있다.
화학식 1의 화합물(R1및 R2가 함께 =CR4C(O)R3을 형성하는 경우)은, 하이그로마이신 A, 또는 하이그로마이신 A의 보호된 형태를, 예를 들어 상응하는 일반식 R3C(O)CHR4-PPh3(Ph는 페닐임) 또는 일반식 R3C(O)CHR4-P=O(OEt)2(Et는 에틸임) 시약으로 직접적으로 위티그 또는 호너-에몬스 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 올레핀화는 부타기(J. Boutagy) 및 토마스(R. Thomas)의 문헌[Chem. Rev.74, 87(1974)] 및 마리아노프(B. E. Maryanoff) 등의 문헌[Chem. Rev.89863(1989)]에 기술된 방법에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 하이그로마이신 A의 보호화되고 불포화된 카복실산 유도체는, 예를 들어 CDI 및 N,O-디메틸하이드록실아민으로 처리함으로써, 웨인렙(Weinreb) 아미드로 전화될 수 있다. 그다음, 남(S. Nahm) 및 웨인렙(S. M. Weinreb)의 문헌[Tet. Lett.2239(1981)]에 따라, 이러한 아미드를 일반식 R3-M(여기서, M은 Li 또는 MgBr과 같은 금속임)과 반응시킴으로써, 케톤을 제조할 수 있다.
R1및 R2가 함께 =CR4R3(여기서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)를 형성하는 화학식 1의 화합물은, 일반식 R4-CH(PPh3)-R3또는 일반식 R4-CH(P=O(OEt)2)-R3의 일리드를 하이그로마이신 A 또는 그의 보호화된 유도체와 위티그 또는 호너-에몬스 반응시켜 제조할 수 있으며, 이때 하이드록시 기는 예를 들어 전술한 TES 또는 TBDMS와 같은 이들의 실질 에스테르로 개질된다. 그다음, 전술한 바와 같이 보호기를 제거할 수 있다.
또 다르게는, 하이그로마이신 A의 C-5" 상응하는 케톤 또는 알데하이드를 중간체로 사용할 수 있다. 이들 화합물은 산소화 트리페닐포스포늄 염 또는 포스포란, 예를 들면, Ph3P-C(R3)OMe(Me는 메틸임)를 이용하여 위티그 또는 호너-에몬스 반응에 의해 얻을 수 있다. 생성된 엔올 에테르를 약산, 예를 들면, 아세트산 또는 묽은 HCl을 사용하여 가수분해시켜 알데하이드 또는 케톤을 수득할 수 있다. 이어서, 알데하이드 또는 케톤을 일반식 R4-M(여기서, M은, 예를 들면, Li 또는 MgBr이다)의 유기금속 유도체와 반응시켜 상응하는 알콜을 수득하고, 이 알콜을 메탄설포닐 클로라이드의 작용하여 탈수시켜 상응하는 올레핀을 수득할 수 있다. 이어서, 전술한 바와 같이 탈보호시켜 R1및 R2가 함께 =CR4R3를 형성하는 화학식 1의 화합물을 수득한다.
R1및 R2가 함께 =CR4R3을 형성하고, R4가 아릴 또는 헤테로아릴이고 R3이 수소가 아닌 화학식 1의 화합물은, 팔라듐-촉매작용 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 보호화된 케톤인 CH3-CH(COR3) 하이그로의 엔올 트리플레이트로의 전환은 스탕(P.J. Stang) 및 트렙토우(W. Treptow)의 문헌[Synthesis, 283(1980)]의 방법에 의해 수행될 수 있다. 그다음, 엔올 트리플레이트를 스즈키(Suzuki) 또는 스틸레(Stille)-형 팔라듐-촉매작용 공정에서 아릴 또는 헤테로아릴 붕산 R4B(OH)2또는 아릴 주석 종, 예를 들면, 일반식 R4SnMe3또는 일반식 R4SnBu3(Bu는 부틸임)과 커플링시켜 불포화 아릴 유도체를 수득할 수 있다. 스즈키 커플링 반응은 미야우라( N. Miyaura) 및 스즈키(A. Suzuki)의 문헌[Chem. Rev. 95 2457(1995)]에서 기술한 바와 같이 수행될 수 있다. 스틸레 반응은 파리나(V. Farina) 등의 문헌[Org. Reaction 59. 1(1997)]에서 기술한 조건을 사용하여 수행된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖는다. 하나 이상의 중심에서 이성체 혼합물을 갖는 화합물은 부분입체이성체 혼합물로서 존재하며, 이것은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들의 개별적인 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 부분입체이성체 혼합물을 포함하여 모든 상기 이성체는 본 발명의 일부로 간주된다.
특성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 상이한 염들을 형성할 수 있다. 상기 염들은 포유동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 하지만, 실질적으로 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 본 발명의 화합물을 초기에 단리한 후, 상기 염을 알칼리 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 연속하여 상기 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은, 수성 용매 매질 중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 유기 용매 중에서 실질적으로 당량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 염기 화합물을 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 목적하는 염은 또한 용액에 적절한 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매 중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
특성상 산성인 본 발명의 화합물들은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드를 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 또는, 상기 염들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조될 수 있다. 어느 경우에든지, 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
세균성 병원균에 대한 본 발명 화합물의 항균 활성은 규정된 병원균 균주의 성장을 저해하는 화합물의 능력에 의해 입증된다.
분석
하기에 기술하는 분석은 통상적인 방법론 및 판단 기준을 사용하며, 베타-락탐, 마크롤라이드 및 반코마이신 내성(이들로 한정되지는 않는다)을 포함하여 감수성의 약물-내성 유기체에 대해 항균 활성을 갖는 화합물을 유도할 수 있는 화학적 변형에 대한 지침을 제공하기 위해 고안된 것이다. 분석에서, 대표적인 항생물질 내성 세균을 포함하는 다양한 표적 병원균 종을 포함하도록, 세균 균주들의 패널을 구성한다. 상기 패널을 이용함으로써 화학 구조/활성 관계를 효능 및 활성 스펙트럼과 관련하여 결정할 수 있다. 분석은 다공판 트레이에서 수행하고 문헌[Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, published by The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)] 지침에 따라 판단하며; 최소 저해 농도(MIC)를 이용하여 균주를 비교한다. 화합물들은 초기에 저장 용액으로서 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다.
본 발명 화합물의 활성은 또한 스티어스(Steers) 등의 문헌[Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)]에 기술된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어스 복제기 기술에 따라 평가할 수 있다.
본 발명 화합물의 생체내 활성은 설치류에서 통상적으로 수행되는, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 동물 보호 연구에 의해 측정할 수 있다.
한 생체내 모델에 따라서, 화합물을 급성 세균 감염의 마우스 모델에서의 효능에 대해 평가한다. 이러한 한가지 생체내 시스템의 예는 다음과 같이 제공된다. 마우스(CF1 혼성 마우스; 18 내지 20 g)을 도착시 우리에 분배하고, 연구에 투입되기 전 1 내지 2 일간 순응시킨다. 5% 멸균 돼지 위 점액에 현탁시킨 세균(스태필로코커스 오레우스균주 01A1095)을 복막내 접종하여 급성 감염을 유발한다. 접종액은 다음과 같이 하여 제조한다: 37 ℃ 혈액 아가 상에서 배양균을 밤새 성장시키고, 멸균 뇌 심장 융합액에 생성된 표면 성장물을 수거하고, 상기 현탁액을 5% 멸균 돼지 위 점액에 1:10으로 희석한 경우 100% 치사율을 나타내는 혼탁도로 조정한다.
마우스(군당 10마리)를 시험 후 0.5 시간 및 4 시간째에 피하 처리한다. 적절한 비-처리(감염되었으나 처리하지 않음) 및 양성(반코마이신 또는 미노사이클린 등) 대조군을 각 연구에 포함시킨다. 생존율(%)을 4 일간의 관찰 기간 후에 기록하고, PD50(㎎/㎏/감염된 동물의 50%를 보호하는 계산된 용량)은 프로빗 방법에 의해 측정한다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염(이하 "활성 화합물")은 세균 및 원충 감염의 치료시 경구, 비경구, 국소 또는 직장내 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물들은 하루에 체중 ㎏당 약 0.2 ㎎(㎎/㎏/일) 내지 약 200 ㎎/㎏/일 범위의 용량으로 단일 또는 분할 용량(즉, 하루에 1 내지 4회 용량)으로 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 치료될 대상의 종, 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 물론 변할 수 있다. 그러나, 약 3 내지 약 60 ㎎/㎏/일 범위의 투여량 수준을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 치료되는 포유동물, 어류 또는 조류의 종 및 상기 약제에 대한 그 각각의 반응 뿐 아니라 선택된 약학 제형의 유형 및 상기 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 일부 경우에서는, 상기 언급한 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 더 적절할 수도 있는 반면, 다른 경우에서는 보다 많은 용량을 어떤 해로운 부작용을 야기하지 않고 사용할 수 있으나, 단 이러한 보다 많은 용량은 먼저 하루에 걸쳐 투여하기 위한 다수개의 소량으로 나누어야 한다.
활성 화합물들은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 전술한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기 투여는 단일 또는 다중 용량으로 수행될 수 있다. 보다 특히, 활성 화합물들은 매우 다양한 상이한 투여형으로 투여될 수 있다, 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키제, 경질 캔디, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르제, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 상기 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구용 약학 조성물은 적절히 감미되고/되거나 향을 더할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 상기 투여형에 약 5.0 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여의 경우, 미정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글라이신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 실리케이트 착화합물과 같은 다양한 붕해제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용할 수 있으며, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토즈 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및, 요구되는 경우, 유화제 및/또는 현탁제뿐 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 중의 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 나트륨 염(미국 특허 제 5,134,127 호 참조)과 같은 사이클로덱스트린의 사용도 또한 유리할 수 있다. 수용액은 경우에 따라 적절히 완충되어야 하며, 액체 희석제는 먼저 등장성으로 만들어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 용도에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 용도에 적합하다. 멸균 조건하에서의 모든 상기 용액들의 제조는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다.
또한, 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것도 또한 가능하며, 이것은 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등에 의해 표준 약학 관행에 따라 수행될 수 있다.
가축과 같은 인간 이외의 동물에 투여하는 경우, 활성 화합물은 동물의 사료 중에 또는 물약 조성물로서 경구적으로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 또한 작은 단일막 소낭, 큰 단일막 소낭 및 다중막 소낭과 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 생성될 수 있다.
활성 화합물은 또한 표적 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드-페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신이 포함될 수 있다. 더욱이, 활성 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양극성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
본 발명은 하기에 기술하는 제조예 및 실시예에서 추가로 기술되고 설명된다. 제조예 및 실시예에서, "실온"은 약 20 내지 25 ℃ 범위의 온도인 실온 또는 주위 온도를 의미한다.
제조예 1
배양균스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스NRRL 2388의 냉동 로트(20% 글리세롤/80% 접종 배지 중에 -80 ℃에서 보관) 5 ㎖를 사용하여 2.8 ℓ의 페른바흐(Fernbach) 플라스크에서 1 ℓ의 하이그로마이신 접종 배지(콘 프로덕츠 코포레이션(Corn Products Corp.) 세레로즈 13 g/ℓ, 휴빙거(Hubinger) 전분 7 g/ℓ, 로퀘트(Roquette) 옥수수 스팁(corn steep) 고형분 3 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프로덕츠(Sheffield Brand Products) NZ 아민 YTT 7 g/ℓ, 베이커(Baker) CoCl2·6H2O 0.002 g/ℓ, KH2PO40.7 g/ℓ, MgSO4·7H2O 1.3 g/ℓ, 암모늄 설페이트 0.7 g/ℓ, 다우 케미칼(Dow Chemical) P2000 소포제 1 방울/플라스크, 콜팍스(Colfax) 대두유 2 방울/플라스크, 오토클레이브 전에 pH 7.0으로 조정)에 접종하였다. 배양물을 2 인치-동작거리의 진탕기에서 200 rpm으로 진탕하면서 29 ℃에서 3 일동안 성장시켰다. 상기 성장된 배양물을 사용하여 서로 3.75 인치 이격되어 있는 2개의 4.75 인치 러쉬톤(Rushton) 임펠러가 장착된 14 ℓ의 발효조(미국 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재의 뉴 브룬스윅 마이크로펌(New Brunswick Microferm))에서 8 ℓ의 멸균 하이그로마이신 발효 배지(알바글로스(Albaglos) 탄산 칼슘 1 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프로덕츠 NZ 아민 YTT 5 g/ℓ, 휴빙거 전분 20 g/ℓ, 아처 다니엘스 미들랜드 뉴트리소이(Archer Daniels Midland Nutrisoy) 분말 10 g/ℓ, 다우 케미칼 P2000 소포제 1 ㎖/ℓ, 베이커 CoCl2·6H2O 0.002 g/ℓ, 콜팍스 대두유 2 ㎖/ℓ, 세레로즈 10 g/ℓ, NaCl 5 g/ℓ, 오토클레이브 전에 pH 7.0으로 조정)를 접종시켰다. 배양액은 8 ℓ/분의 통기 속도 및 800 rpm에서의 교반 하에 29 ℃에서 배양하였다. 에피-하이그로마이신의 생성을 최소화하기 위해, pH를 6.5 내지 6.9로 126 시간동안 유지한 후, 나머지 수행 동안은 H2SO4(15%)를 사용하여 pH를 6.2 내지 6.6으로 유지하였다. 143 시간의 전체 배양 후에 발효물을 수거하였다. 이때, 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비는 31:1이었다.
상기 발효액 6 ℓ를 8000 rpm으로 약 15 분간 원심분리하였다. 원심분리 후, 펠릿을 버리고 상등액(pH 6.4에서, 약 4.12 g의 하이그로마이신 A 활성을 함유하는 것으로 HPLC에 의해 분석됨)을 500 g의 XAD-16 수지(롬 앤드 하스(Rohm and Haas), 미국 펜실바니아주 필라델피아 소재)로 충전된 컬럼 상에 부하시켰다. 수지는 2개 층 체적의 25 mM 인산 이나트륨(pH 6.0, "완충액")으로 미리 평형화시켰다. 부하 후, 컬럼을 2개 층 체적의 완충액 및 2개 층 체적의 80/20 완충액/메탄올로 세척하고 활성물을 5개 층 체적의 50/50 완충액/메탄올로 용출시켰다. 분취물들을 HPLC로 분석하고 많은 활성물(2.730 g의 하이그로마이신 A)을 함유하는 분취물들을 합하였다.
상기 XAD-16 용출물(약 800 ㎎의 하이그로마이신 A)의 일부를 1.8 ℓ의 완충액을 가하여 10% 메탄올로 희석하고 4개 층 체적의 90/10 완충액/메탄올로 평형화시킨 100 ㎖ CG-161 컬럼(토소하스(TosoHaas), 미국 펜실바니아주 몽고메리빌 소재) 상에 부하시켰다. 생성물을 6개 층 체적의 50/50 완충액/메탄올로 용출시켰다. 분취량을 HPLC로 분석하고 활성 분취물을 합하였다. 분취물을 합해 증발 건조시키고 고체는 약 65 중량% 순도인 것으로 분석되었다. 상기 고체 소량을 분석을 위해 옮겼다.
약 500 ㎎의 고체를 500 ㎖의 물 및 500 ㎖의 에틸 아세테이트와 혼합하고 20 분간 교반하였다. 두 층을 분리하고 수성 층의 일부를 건조시켜 고체를 수득하고, 상기 고체는 약 52 중량%의 순도인 것으로 분석되었다. 상기 고체 둘 다(#34945-280-1 및 281-1)를 NMR 및 TLC로 분석하고 하이그로마이신 A 활성을 함유하는 것으로 나타났다. 또한, NMR은 약 15:1의 하이그로마이신 A:에피-하이그로마이신 비를 나타내었다.
제조예 2
배양균스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스NRRL 2388의 냉동 로트(20% 글리세롤/80% 접종 배지 중에 -80 ℃에서 보관) 5 ㎖를 사용하여 2.8 ℓ의 페른바흐 플라스크에서 1 ℓ의 하이그로마이신 접종 배지(CPC 인터내쇼날 인코포레이티드(CPC International Inc.) 세레로즈 13 g/ℓ, 휴빙거 전분 7 g/ℓ, 로퀘트 옥수수 스팁 고형분 3 g/ℓ, NZ 아민 YTT 7 g/ℓ, 베이커 CoCl2·6H2O 0.002 g/ℓ, KH2PO40.7 g/ℓ, MgSO4·7H2O 1.3 g/ℓ, 암모늄 설페이트 0.7 g/ℓ, 다우 케미칼 P2000 소포제 1 방울/플라스크, 콜팍스 대두유 2 방울/플라스크, 오토클레이브 전에 pH 7.0으로 조정)에 접종하였다. 배양물을 2 인치-동작거리의 진탕기에서 200 rpm으로 진탕하면서 29 ℃에서 2 내지 3 일동안 성장시켰다. 2개의 500 갤런 스테인리스 스틸 발효조에 380 내지 400 갤런의 하이그로마이신 발효 배지(미네랄 테크놀로지(Mineral Technologies) 탄산 칼슘 1 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프로덕츠 NZ 아민 YTT 5 g/ℓ, 휴빙거 전분 20 g/ℓ, 아처 다니엘스 미들랜드 캄파니의 대두분 10 g/ℓ, 다우 케미칼 P2000 소포제 1 ㎖/ℓ, 베이커 CoCl2·6H2O 0.002 g/ℓ, 콜팍스, 인코포레이티드의 대두유 2 g/ℓ, CPC 인터내쇼날 인코포레이티드 세레로즈 10 g/ℓ, 카질 인코포레이티드(Cargill Inc.) NaCl 5 g/ℓ)를 충전시켰다. 배지를 발효조에서 20 psig의 증기로 60 분간 멸균하였다. 배지를 발효조에서 냉각 코일을 사용하여 냉각시킨 후, pH를 6.5 내지 6.7로 조정하였다. 공기 유량이 20 표준 ft3/분이고, 온도가 28 ℃이며, 배기압이 5 psig이고, pH가 25% 수산화 나트륨 및 98% 황산을 사용하여 6.5 내지 6.7로 유지되도록 발효조 조건을 설정하였다. 두 발효조에서의 진탕 속도는 접종 직전의 발효액에서 측정된 포화 수준의 20%보다 큰 용해된 산소 수준을 유지하도록 변화시켰다. 발효조 제어 조건을 설정하면, 5개의 페른바흐 접종 플라스크를 멸균 방식으로 8 ℓ 흡기 병에 합하였다. 이어서, 이 접종물을 사용하여 전술한 바와 같이 단일 공칭 500 갤론 들이의 발효조에 접종하였다. 하나의 발효조가 4 ℓ의 접종물을 수용하고 한 발효조는 5 ℓ의 접종물을 수용하도록 4 ℓ의 접종물을 사용하여 상기 절차를 반복하였다. 각각의 발효조를 약 114 시간동안 운전시킨 후 발효를 중지하였다. 발효액 pH를 98% 황산을 사용하여 6.3으로 조정하고 회수를 위해 발효조로부터 옮겼다.
상기 언급한 두 발효액(pH = 6.3, 약 51:1의 하이그로마이신 A:에피-하이그로마이신 비를 가짐)을 세라믹 여과 시스템 상에서 여과시켰다. 여액(1450 g A, 506 갤런)을 70 갤런 XAD-16 수지 컬럼 상에 부하시켰다. 상기 컬럼은 4개 층 체적의 인산 삼나트륨 완충액(pH 6.0, "완충액")으로 미리 평형화시켰다. 부하 후, 컬럼을 2개 층 체적의 완충액 및 2개 층 체적의 80/20 완충액/메탄올로 세척하였다. 연속하여 활성물을 10개 분취물(각각 약 50 갤런)의 50/50 완충액/메탄올을 사용하여 컬럼으로부터 용출시켰다. 활성물질 분취물들(약 1240 gA)을 합하고, 1200 갤런의 완충액을 가하여 10% 메탄올의 최종 농도로 희석하였다. 메탄올 농도를 감소시키기 위해 (회전식 증발법이 아니라) 희석을 이용하면 고온에서 증가하는 경향이 있는 에피-하이그로마이신의 양을 최소화하기 위해 보다 저온을 이용할 수 있게 된다. 상기 용액의 절반을 40 ℓ CG-161 컬럼(4개 층 체적의 90/10 완충액/메탄올 용액으로 미리 평형화시킴) 상에 부하시켰다. 부하 후에, 컬럼을 4개 층 체적의 80/20 완충액/메탄올로 세척하고 5.5개 층 체적의 50/50 완충액/메탄올로 용출시켰다. 컬럼을 재생하고 다시 평형화시킨 후에, 활성물질의 두번째 절반을 컬럼 상에 부하시키고 전술한 바와 같이 용출시켰다. 두 시행으로부터 얻은 분취물을 합하여(120 ℓ, 약 1051 gA) 완충액을 가하여 10% 메탄올 농도로 희석하였다. 이것을 재생되고 다시 평형화된 CG-161 수지 컬럼에 다시 부하시켰다. 일단 활성물질이 컬럼 상에 흡착되면, 4개 층 체적의 메탄올로 용출시켰다. 상기 단계는 염을 감소시킬 뿐 아니라 최종 증발 전의 샘플 농도를 증가시키는 역할을 하였다. 최종 CG-161 컬럼으로부터 얻은 분취물을 합하여 증발 건조시켜 총 약 1 ㎏A의 하이그로마이신 A 활성물질을 얻었다. 최종 고형분에서의 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비는 약 14.5:1이었다.
실시예에 대한 실험 절차
최종 정제가 10% 이상의 메탄올을 함유하는 용출액 시스템에 의한 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 수행되는 경우, 크로마토그래피화된 생성물은, 89:10:1의 클로로포름:메탄올:진한 수산화암모늄에서 수득하고 여과하거나, 또는 메탄올내에 용해시켜 0.45 μM 필터를 통과시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 최종 생성물을 수득한다. 하기 공정에서, t-BOC는 "3급-부톡시카보닐"이다.
5"-옥심 에테르의 제조
옥심 에테르의 합성을 위한 하이드록실아민 시약의 제조(실시예 1 내지 92 및 1A-116A)
사용된 대부분의 하이드록실아민 시약은 시판중이거나(일반적으로 산 염의 형태임), 하기 방법을 통해서 상응하는 알콜 또는 할로겐화물로부터 제조되었다.
(1) 프탈이미드-보호된 벤질계 또는 지방족 하이드록실아민의 제조:
알콜로부터:
그로초우스키(E. Grochowski) 및 주르작(J. Jurczak)의 문헌[Synthesis, 682(1976)]의 절차에 따라서, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하는 미츠노부 반응을 이용하여 N-하이드록시프탈이미드 및 알콜 출발 물질을 커플링시켰다.
브롬화물 또는 염화물로부터:
염기로서 탄산 칼륨(0.6 내지 2 당량)을 사용하여, DMSO 용액 중에서 N-하이드록시프탈이미드(1 당량)와 할로겐화물 출발 물질(1.2 내지 2 당량)을 반응시켰다. 상기 반응은 실온에서 일반적으로 밤새 교반하여 수행하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부어 침전물을 수득하고, 이것을 여과시켜 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 수득하였다. 대부분의 경우에, 상기 물질은 바로 탈보호되며, 또한 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 정제할 수 있다.
(2) 프탈이미드 보호기를 제거하여 벤질계 또는 지방족 하이드록실아민 수득:
실온 내지 환류 온도에서 에탄올 용액 중에서 30 분 내지 하룻밤 동안 하이드라진 수화물(1 내지 2 당량)과 반응시켜 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 탈보호시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 상기 조질의 생성물을 다음 단계에 이용하거나 또는 추가로 정제한다. 조질의 생성물을 클로로포름과 혼합하고, 고체를 여과시켜 제거하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 추가의 프탈하이드라지드를 제거한다. 또 다른 방법으로, 조질의 생성물을 1N 염산에 용해시키고, 에테르 또는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 포화 탄산 칼륨 용액으로 염기화시키고 에테르 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 최종 유기 층을 건조시키고 용매를 제거하여 하이드록실아민 생성물을 수득하였다.
(3) O-아릴하이드록실아민의 제조
엔도(Y. Endo), 슈도(K. Shudo), 및 오카모토(K. Okamoto)의 문헌[Synthesis 461(1980)]에서 기술한 바와 같이, 메시틸렌설포닐하이드록실아민을 사용하여 치환된 페놀을 상응하는 O-아릴하이드록실아민으로 전환하였다.
하이드록실아민의 합성에서 사용된 미정질 알콜 및 할라이드 출발 물질의 제조
일반적으로, 벤질 알콜의 유도체는, 필요한 경우 1 내지 4시간 동안 65℃에서 48%의 HBr로 처리함으로써 상응하는 벤질 브로마이드로 전환될 수 있다.
일부 경우에, 알콜 출발 물질은 시판중인 매우 고도로 산화된 화합물을 환원시킴으로써 수득되었다. 4-사이클로헥실 벤조산(실시예 46 및 47) 및 3-클로로-2-플루오로벤조산(실시예 13A 및 14A)은 테트라하이드로푸란내 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 내지 2.3 당량)로 환원시킴으로써 상응하는 알콜을 제공하였다. 3-(4-클로로페닐)프로피온산(실시예 56 및 57), 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산(실시예 36A 및 37A), 4-클로로-3-설파모일벤조산(실시예 76A), 3-클로로티오펜-2-카복실산(실시예 85A 및 86A), 5-클로로티오펜-2-카복실산(실시예 91A 및 92A) 및 2,6-디메틸벤조산(실시예 98A 및 99A)를 5 내지 18시간 동안 0℃ 내지 실온에서 테트라하이드로푸란내 디보란(1.1 내지 2 당량)을 사용하여 상응하는 알콜로 환원시켰다. 2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴을 환류시키면서 30%의 KOH 수용액으로 처리하여 2-플루오로-6-메톡시벤조산으로 가수분해시키고, 산은 전술한 바와 같은 디보란으로 2-플루오로-6-메톡시벤질 알콜(실시예 80A)로 환원시켰다. 3-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드(실시예 62 및 68), 3-시아노벤즈알데하이드(실시예 63), 벤조푸란-2-카복스알데하이드(실시예 65 및 66), 1,4-벤조디옥산-6-카복스알데하이드(실시에 83 및 84), 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(실시예 85 및 86), 6-플루오로-4-크로마논(실시예 16A 및 17A), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(실시예 19A 및 22A), 퀴놀린-3-카복스알데하이드(실시예 23A 및 24A), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드(실시예 25A 및 26A), 2,3-(메틸렌디옥시)벤즈알데하이드(실시예 28A 및 29A), 2,4-디클로로벤즈알데하이드(실시예 45A 및 47A), 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(실시예 46A 및 48A), 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(실시예 66A 및 67A), 2,3-디플루오로벤즈알데하이드(실시예 68A 및 69A), 2-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드(실시예 93A 및 94A) 및 6-클로로크로마논(실시예 102A 및 103A)는, 0℃ 또는 실온에서 테트라하이드로푸란 또는 메탄올내에서 나트륨 보로하이드라이드(1 내지 2 당량)을 사용하여 알콜 유도체로 환원되었다.
메틸렌 클로라이드내 황산 마그네슘(4 당량)을 진한 황산(1 당량)으로 처리한 후, 4-클로로메틸 벤조산(1 당량) 및 3급-부탄올(5.1 당량)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반하여 3급-부틸 에스테르(실시예 36)을 수득하였다.
4-아미노-3,5-디클로로벤조산은 4시간 동안 90℃에서 디메틸포름아미드내에서 아세틸 클로라이드(1.2 당량)로 처리함으로써 N-아세틸화되었다. 냉각된 반응 혼합물을 냉각된 물에 붓고, 냉각시킨 후, 여과하여 아세트아미드 유도체를 수득하였다. 카복시산은 2시간 동안 0℃에서 테트라하이드로푸란내 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 당량)로 환원시켜, N-(2,6-디클로로-4-하이드록시메틸-페닐)아세트아미드(실시예 51)를 수득하였다.
실온에서 밤새 THF내 디보란(4 내지 5 당량)을 사용하여 3- 및 4-시아노벤즈알데하이드를 환원시킴으로써 3-(아미노메틸)벤질 알콜 및 4-(아미노메틸)벤질 알콜을 제조하였다. 3-(아미노메틸)벤질 알콜(실시예 8A 및 9A) 및 4-(아미노메틸)벤질 알콜(실시예 55)뿐만 아니라 3-아미노벤질 알콜(실시예 54)의 아미노 기는, 출발 아미노 화합물이 모두 소모될 때까지, 환류하 THF내 디-3급-부틸 디카보네이트(1.1 당량)로 처리함으로써 N-t-BOC 유도체로서 보호되었다.
아세토니트릴내 피페리딘(3 당량)과 에틸 4-플루오로벤조에이트의 반응은 4일 동안 환류하에서 수행되었다. 냉각된 반응 혼합물을 수배의 체적의 물로 희석하여 침점물을 형성하고, 이것을 여과하여 에틸 4-(피페리딘-1-일)벤조에이트를 수득하였다. 테트라하이드로푸란내 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 당량)로 에스테르를 환원시켜 상응하는 알콜(실시예 71 및 72)을 수득하였다.
5-하이드록시메틸벤조푸란(실시예 79 및 80)은 히로야(K. Hiroya), 하시무라(K. Hashimura) 및 오가사와라(K. Ogasawara)의 문헌[Heterocycles 38, 2463(1994)]에 따라 제조하였다.
2-페닐피리미딘-5-카복스알데하이드(실시예 81 및 82)는 겁튼(J. T. Gupton), 갈(J. E. Gall), 리싱거(S. W. Riesinger) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chemistry 28, 1281(1991)]의 방법에 따라 제조되었다. 알데하이드는 메탄올내 나트롬 보로하이드라이드를 사용하여 상응하는 알콜로 환원시켰다.
3-하이드록시메틸-4-페닐푸란(실시예 6A 및 7A)는 케이(B. A. Keay) 및 본트론트(J-L. J. Bontront)의 문헌[Canadian J. Chemistry 69, 1326(1991)]에 따라 제조하였다.
5-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드(실시예 12A 및 32A)는 크랩초(A. P. Krapcho), 갈라거(C. E. Gallagher), 맘마츠(A. Mammach), 엘리스(M. Ellis), 멘타(E. Menta) 및 올리바(A. Oliva)의 문헌[J. Heterocyclic Chemistry, 34, 27-32(1997)]의 방법에 의해 제조하였다.
2-클로로-3,4-디메톡시벤즈알데하이드는 로스(S. T. Ross), 프란츠(R. G. Franz), 윌슨(J. W. Wilson), 한(R. A. Hahn) 및 사라우(H. M. Sarau)의 문헌[J. Heterocyclic Chemistry, 23, 1805(1986)]의 방법에 의해 4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-카복스알데하이드로 전환시켰다. 그다음, 0℃에서 THF내에서 나트륨 보로하이드라이드(1 당량)로 알데하이드를 환원시킴으로써 4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-메탄올(실시예 30A 및 31A)을 수득하였다.
4-페닐퍼로산은 알론소(M. E. Alonso), 자노(P. Jano), 헤르나데즈(M.I. Hernadez), 그린버그(R. S. Greenberg) 및 웬커트(E. Wenkert)의 문헌[J. Organic Chemistry 48, 3047(1983)]의 방법에 따라 제조하였다. 스크리븐스(W. A. Scrivens), 투어(J. M. Tour), 크릭(K. E. Creek) 및 피리시(L. Pirisi)의 문헌[J. American Chemical Society 116, 4517(1994)]에 따라 2-(하이드록시메틸)-4-페닐푸란(실시예 34A, 35B)으로 환원시켰다.
3-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데하이드는, 캔트렐(A. S. Cantrell) 등의 문헌[Medicinal Chemistry (1996) 21, 4261]의 방법에 따라 n-부틸리튬 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 1-클로로-2,4-디플루오로벤젠으로부터 제조되었다. 메탄올내 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 3-클로로-2,6-디플루오로벤질 알콜을 수득하고, 이것을 3 시간 동안 65℃에서 48%의 HBr로 처리함으로써 3-클로로-2,6-디플루오로벤질 브로마이드(실시예 38A 및 39A)로 전환시켰다. 2,3,5,6-테트라플루오로톨루엔을 유사하게 처리하여 2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤질 브로마이드(실시예 40A 및 41A)를 수득하고, 3,5-디플루오로톨루엔을 유사하게 2,6-디플루오로-4-메틸벤질 브로마이드(실시예 63A 및 64A)로 전환시켰다. 3,4-디플루오로아니솔은 유사하게 2,3-디플루오로-6-(메톡시)벤질 브로마이드(실시예 74A 및 75A)로 전환되고, 1-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤젠은 2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(실시예 77A 및 78A)로 전환되었다. 2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)벤질 알콜(실시예 89A 및 90A)는, 포르밀화 반응에서 n-부틸리튬 대신에 리튬 디이소프로필아미드가 사용된 것 외에는 유사한 방법으로 제조되었다.
바닐린을 정(T. T. Jong), 윌리아드(P. G. Williard) 및 포월(J. P. Porwoll)의 문헌[J. Organic Chemistry, 49, 735(1984)]의 방법에 의해 7-클로로-벤조디옥솔-5-카복스알데하이드로 전환하였다. 그다음, 실온에서 메탄올내 나트륨 보로하이드라이드(1 당량)로 환원시켜 7-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-메탄올(실시예 51A 및 52A)를 수득하였다. 이러한 경우, 하이드록실아민 시약으로의 전환은 크로스랜드(R. K. Crossland) 및 서비스(K. L. Servis)의 문헌[J. Organic Chemistry 35, 3195(1970)]의 방법에 의해 제조된 메실화 유도체의 중간체를 통해 수행되었다.
3-클로로-5-플루오로벤질 알콜(실시예 53A 및 54A)은 메인들(W. R. Meindl), 폰 안게러(E. Von Angerer), 쉐넨베거(H. Shoenenberger) 및 럭데스첼(G. Ruchdeschel)의 문헌[J. Medicinal Chemistry27, 1111(1984)]를 따라 제조하였다.
4-페닐-2-티아졸카복스알데하이드는 이나미(K. Inami) 및 시바( T. Shiba)의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., (1985) 58, 352]에 유사한 방법에 따라 제조하였다. 에탄올내 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알데하이드를 상응하는 알콜로 환원시켰다. 상응하는 2-클로로메틸 티아졸 유도체(실시예 104A 및 105A)는 2 내지 5 시간 동안 실온에서 메틸렌 클로라이드내 티오닐 클로라이드(4 당량)로 알콜을 처리함으로써 제조되었다.
2,4-디플루오로프로피오페논을 에탄올내 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 상응하는 알콜(실시예 106A 및 107A)로 환원시켰다.
1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에탄올 및 그밖의 페닐에탄올 유도체(실시예 108A 내지 116A)는, 실온에서 상응하는 벤즈알데하이드 유도체를 THF내 메틸마그네슘 브로마이드(1 당량)로 처리함으로써 제조되었다. 그다음, 이 알콜을 1 내지 4 시간 동안 48%의 HBr로 처리함으로써 상응하는 벤질 브로마이드로 전환시켰다.
옥심 에테르의 제조 방법: 방법 A 내지 I(실시예 1 내지 92 및 1A 내지 116A)
방법 A
메탄올(하이그로마이신 A내 약 0.1M임)내 하이그로마이신 A(1 당량) 및 적당한 하이드록실아민의 하이드로클로라이드 염(1 내지 2.2 당량)의 용액을 탄산나트륨(하이드록실아민 염 1 당량당 1.1 내지 1.2 당량)으로 처리하고, 15분 내지 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 메탄올/클로로포름 또는 메탄올/클로로포름/암모늄 하이드록사이드 용출액을 사용하여, 반응물을 박막 크로마토그래피시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법 J 내지 N중 한가지 방법으로 정제하였다.
방법 B
메탄올(하이그로마이신 A내 약 0.1M임)내 하이그로마이신 A(1 당량) 및 적당한 하이드록실아민의 하이드로클로라이드 염(1 내지 2.2 당량)의 용액을 탄산나트륨(하이드록실아민 염 1 당량 당 1.1 내지 1.2 당량)으로 처리하고, 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 메탄올/클로로포름 또는 메탄올/클로로포름/암모늄 하이드록사이드 용출액을 사용하여 반응물을 박막 크로마토그래피시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법 J 내지 N중 한가지 방법으로 정제하였다.
방법 C
메탄올(하이그로마이신 A내 약 0.1M임)내 하이그로마이신 A(1 당량) 및 적당한 하이드록실아민의 유리 염기(1 내지 2.2 당량)의 용액을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 메탄올/클로로포름 또는 메탄올/클로로포름/암모늄 하이드록사이드 용출액을 사용하여 반응물을 박막 크로마토그래피시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법 J 내지 N중 한가지 방법으로 정제하였다.
방법 D
메탄올(하이그로마이신 A내 약 0.1M임)내 하이그로마이신 A(1 당량) 및 적당한 하이드록실아민(1 내지 2.2 당량)의 유리 염기의 용액을 5 내지 6 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 메탄올/클로로포름 또는 메탄올/클로로포름/암모늄 하이드록사이드 용출액을 사용하여 반응물을 박막 크로마토그래피시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법 J 내지 N중 한가지 방법으로 정제하였다.
방법 E
메탄올(하이그로마이신 A내 약 0.1M임)내 하이그로마이신 A(1 당량) 및 적당한 하이드록실아민(1 내지 2.2 당량)의 유리 염기의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 메탄올/클로로포름 또는 메탄올/클로로포름/암모늄 하이드록사이드 용출액을 사용하여 반응물을 박막 크로마토그래피시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법 J 내지 N중 한가지 방법으로 정제하였다.
방법 F
메탄올(하이그로마이신 A내 약 0.1M임)내 하이그로마이신 A(1 당량) 및 적당한 하이드록실아민(1 내지 2.2 당량)의 유리 염기의 용액을 1 내지 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 메탄올/클로로포름 또는 메탄올/클로로포름/암모늄 하이드록사이드 용출액을 사용하여 반응물을 박막 크로마토그래피시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법 J 내지 N중 한가지 방법으로 정제하였다.
방법 G
메탄올(최종 농도, 하이그로마이신 A내 0.5 내지 0.1M)내 하이그로마이신 A(1 당량) 및 적당한 하이드록실아민(1 내지 2.2 당량)의 유리 염기의 개별적인 용액을 0℃에서 혼합하고, 1 내지 2 시간 동안 실온으로 승온시켰다. 그다음, 메탄올/클로로포름 또는 메탄올/클로로포름/암모늄 하이드록사이드 용출액을 사용하여, 반응물을 박막 크로마토그래피시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법 J 내지 N중 한가지 방법으로 정제하였다.
방법 H
메탄올(최종 농도, 하이그로마이신 A내 0.5 내지 0.1M)내 하이그로마이신 A(1 당량) 및 적당한 하이드록실아민(1 내지 2.2 당량)의 유리 염기의 용액을 0℃에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 그다음, 메탄올/클로로포름 또는 메탄올/클로로포름/암모늄 하이드록사이드 용출액을 사용하여 반응물을 박막 크로마토그래피시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법 J 내지 N중 한가지 방법으로 정제하였다.
방법 I
기질(사용된 기질에 대한 표 참조)을 약 0.1M의 농도로 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 15분 동안 실온에서 교반한 시점에서, 트리플루오로아세트산을 진공하에서 제거하였다. 수배의 체적량의 89:10:1의 클로로포름:메탄올:진한 암모늄 하이드록사이드의 용액을 첨가하고, 휘발성 물질은 진공하에서 제거하였다. 다시 중화시키고, 진공하에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다.
옥심 에테르의 정제: 방법 J 내지 N-1
방법 J
정제는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 일반적으로 생성물의 메탄올 용액에 건조 실리카 겔을 첨가함으로써 조질의 생성물을 실리카 겔에 미리 흡착시킨 후, 용매를 완전히 제거하였다. 클로로포름내 메탄올 용액, 일반적으로 5% 내지 20%의 용액을 사용하여 컬럼을 용출시키고, 종종 단계적 구배로서 수행하였다.
방법 K
정제는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 일반적으로 생성물의 메탄올 용액에 건조 실리카 겔을 첨가함으로써 조질의 생성물을 실리카 겔에 미리 흡착시킨 후, 용매를 완전히 제거하였다. 메틸렌 클로라이드내 메탄올 용액, 일반적으로 5% 내지 20%의 용액을 사용하여 컬럼을 용출시키고, 종종 단계적 구배로서 수행하였다.
방법 L
정제는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 일반적으로 생성물의 메탄올 용액에 건조 실리카 겔을 첨가함으로써 조질의 생성물을 실리카 겔에 미리 흡착시킨 후, 용매를 완전히 제거하였다. 생성물과 출발 물질의 Rf값에 따라, 289:10:1 내지 39:10:1의 조성비의 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록사이드의 3원 용액을 사용함으로써 컬럼을 용출시켰다. 컬럼은 일반적으로 단계적 구배를 사용하여 수행하였다. 실시예 55의 경우, 최종 컬럼 용출액은 73:25:2였다.
방법 M
정제는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 일반적으로 생성물의 메탄올 용액에 건조 실리카 겔을 첨가함으로써 조질의 생성물을 실리카 겔에 미리 흡착시킨 후, 용매를 완전히 제거하였다. 조성비가 322:10:1 내지 56:10:1인 메틸렌 클로라이드:메탄올:암모늄 하이드록사이드의 3원 용액을 사용하여 컬럼을 용출시키고, 종종 단계적 구배로 수행하였다.
방법 N
생성물과 출발 물질의 Rf에 따라, 10% 내지 100%의 메탄올-물 용액으로 용출시킴으로써 C18역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼은 일반적으로 단계적 구배로서 수행되었다.
방법 N-1
아세토니트릴 및 pH 7의 인산 칼륨 완충액 10mM의 혼합물로 용출함으로써 C18역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 성분은 하이그로마이신 출발 물질내에 존재하는 에피-하이그로마이신(C-4"에서 α의 입체화학구조를 나타냄)으로부터 수득된 반응 혼합물의 소수의 생성물이다.
5"-아민의 제조 방법(실시예 93 내지 101)
아민 유도체의 제조를 위한 방법 O 내지 R
방법 O
메탄올내 하이그로마이신 A의 용액(0.1 M)을 아민(1 당량)으로 처리하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산(3 당량)을 첨가하고, 그다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 소량의 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 종종 단계적 구배로서 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록사이드의 조성비가 89:10:1 내지 70:28:2인 혼합물로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 P
메탄올내 하이그로마이신 A의 용액(0.1 M)을 아민(2 내지 4 당량)으로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이민의 형성이 느린 경우, 3Å의 분자체를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그다음, 나트륨 보로하이드라이드(1 내지 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 2 내지 24 시간 동안 교반하였다. 소량의 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 처리한 후(요구되는 경우 여과하여 분자체를 제거함), 용매를 진공하에서 제거하고, 조성비가 89:10:1 내지 80:19:1인 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록사이드의 혼합물로 용출하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 Q
물내 아미노 하이그로마이신 A 유도체(0.1M)를 포름알데하이드(5 당량)으로 처리한 후, 포름산(10 당량)으로 처리하고, 5시간 동안 90℃에서 교반한 후, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 교반하고, 그다음 맑은 상등액을 따라내어 제거하였다. 남은 잔류물을 80:19:1의 비율의 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록사이드의 용출액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다.
방법 R
메탄올내 하이그로마이신 A의 용액(0.1M)을 아닐린(4 당량) 및 분쇄된 3Å 분자체로 처리하고, 2시간 동안 50℃에서 교반하거나 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(1 내지 2 당량)을 첨가하고, 실온에서 2 내지 48 시간 동안 계속 교반하였다. 소량의 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 분자체를 여과하여 제거한 후, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 80:19:1의 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록사이드를 용출액으로 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하였다.
5"-아미드의 제조 방법(실시예 102 내지 104)
아미드 유도체의 제조: 방법 S 내지 T
퍼실릴화 5"-아미노 하이그로마이신 A의 합성
a) DMF내 하이그로마이신 A, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(12 당량) 및 이미다졸(12 당량)의 용액(하이그로마이신 농도 0.25M)을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 감압하에서 DMF를 제거한 후, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 물 및, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 10%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 1:1의 메탄올:테트라하이드로푸란의 퍼실릴화 하이그로마이신 A의 용액(0.2 M)을 나트륨 보로하이드라이드(0.5 당량)로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로로포름에서 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질의 퍼실릴화 5"-알콜을 수득하였다. 10% 내지 20%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 모셔(Mosher) 에스테르를 분석한 결과, 본 발명의 주요 생성물의 5'위치의 입체 화학이 R임을 나타내었다.
c) 0℃의 메틸렌 클로라이드내 5"-알콜의 용액(0.2M)을 트리에틸아민(3 당량)으로 처리하고, 그다음 메탄설포닐 클로라이드(2 당량)로 처리한 후, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 모아 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 5"-메실레이트를 수득하였다.
d) DMF내 5"-메실레이트(0.2M)를 나트륨 아지드(10 당량)로 처리하고, 18시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. 조질의 5"-아지드를 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
e) 톨루엔내 5"-아지드 및 트리페닐포스핀(3 당량)의 용액(5"-아지드 농도 0.2M)을 18시간 동안 105℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압하에서 제거하고, 테트라하이드로푸란/물(10/1)(하이그로마이신 유도체 농도 0.1M)로 대체하고, 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 20%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 퍼실릴화 5"-아미노 하이그로마이신 A를 수득하였다.
방법 S
a) 퍼실릴화 5"-아미노 하이그로마이신 A 및 적당한 카복실산(2 당량)을, THF내 EEDQ(1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린, 2 당량)와 함께 3시간 동안 70℃에서 교반하였다(퍼실릴화 하이그로마이신의 농도 0.1M). 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 모아 5% 탄산 나트륨 용액, 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 황산 나트륨하에서 건조시킨 후, 유기 추출액을 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 퍼실릴 보호화된 유도체로서 목적하는 아미드를 수득하였다.
b) 14 내지 24 시간 동안 실온에서 THF내 테트라부틸암모늄 플루로라이드( TBAF, 10 당량)의 1M 용액으로 5"-개질된 헥사실릴하이그로마이신 A(1 당량, 0.1M)를 처리하여 실릴 기를 제거하였다. THF를 진공하에서 제거하고, 조질의 생성물을 물과 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 이러한 용액/현탁액을 다우엑스(Dowex)(50×4-400) 수지(10 내지 30g의 수지/TBAF(mmol); 0.1 내지 0.2N의 나트륨 하이드록사이드로 처리함으로써 OH 형태로 전환시킨 후, 컬럼 체적(column volume; CV)의 물로 세척하였음)의 컬럼에 적용하였다. TBAF가 제거될 때까지 컬럼을 1 내지 3CV의 물로 중력 용출시키고, 그다음 질소 압력의 보조하에서 50%의 메탄올 수용액으로 용출시켜 목적하는 아미드 생성물을 수득하였다. 부가적인 정제가 요구되는 경우, 실리카 켈 크로마토그래피가 수행되었다(방법 J 내지 N).
방법 T
테트라하이드로푸란내 적당한 카복실산(1 내지 2 당량)의 용액을 DEPC(디에틸 포스포릴 시아나이드, 1.2 당량) 및 트리에틸아민(1.2 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 퍼실릴화 5"-아미노 하이그로마이신 A(1 당량)를 첨가하고(최종 하이그로마이신 유도체의 농도 0.17M), 48시간 동안 실온에서 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 모아 탄산 나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산 나트륨하에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피하에서 정제하였다.
실릴화 아미드는 방법 S의 단계 b에서와 같인 TBAF로 탈보호화되었다.
5"-에테르, 카바메이트의 제조 방법(실시예 105 내지 131)
방법 U 내지 Z
퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신 A의 알킬화 또는 아실화(실시예 102 내지 104의 단계 a 및 b 참고)는 방법 U 내지 Y를 통해 수행하고, 실릴기는 후속적으로 방법 S의 단계 b를 이용하여 제거되었다.
5"-하이그로마이신 A 벤질 에테르의 제조 방법 U
나트륨 하이드라이드(광유내 60%의 분산액, 10 당량)을 계량하여 오븐에서 건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 헥산으로 3회 세척하였다. 잔류 헥산은 진공하에서 제거하고, 여기서 테트라하이드로푸란(THF)(퍼실릴화 5"-하이그로마이신 A 농도 0.1M), 퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신 A(1 당량), 및 벤질 브로마이드(10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1 내지 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 반응중지시킨 후, 클로로포름(CHCl3)으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 반고체형으로 농축시킨 후, 크로마토그래피하여(SiO2, 5 내지 15%의 EtOAc:톨루엔 또는 EtOAc:헥산)(EtOAc는 에틸 아세테이트를 지칭함) 목적하는 에테르를 수득하였다.
방법 V
칼륨 3급-부톡사이드(THF내 1M 용액의 5 당량)를 THF내 퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신 A(1 당량) 및 벤질 브로마이드(10 당량)의 용액(퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신 A로 0.1M)에 실온에서 첨가하였다. 반응을 15분 후에 완료하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 크로매토그래피하여(SiO2, 5 내지 15%의 EtOAc:톨루엔 또는 EtOAc:헥산) 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 W
칼륨 3급-부톡사이드(THF내 1M 용액의 2 당량)를 실온에서 디옥산내 벤질 브로마이드(5 당량) 및 퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신 A(1 당량)의 용액(퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신 A로 0.1M)에 5분동안 적가하였다. 반응을 15분 후에 완료시켰다. 물을 첨가하여 반응을 중지시키고 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피하여(SiO2, 5 내지 15%의 EtOAc:톨루엔 또는 EtOAc:헥산), 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 X
페닐 이소시아네이트(7 당량)를 톨루엔내 퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신 A(1 당량)의 용액(퍼실릴화 5"-하이드록시-하이그로마이신 A로서 0.05M)에 첨가하고, 12 내지 24 시간 동안 60℃까지 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(SiO2, 5 내지 15%의 EtOAc:톨루엔 또는 EtOAc:헥산) 생성물을 수득하였다.
방법 Y
벤질 이소시아네이트(7 당량)를 시거드슨(Sigurdsson, S. Th.), 시거(Seeger, B), 구츠케(Kutzke, U.) 및 엑스타인(Eckstein, F.)의 문헌[J. Org. Chem. 61, 3883(1996)]의 방법으로 제조하였다. 이것을 톨루엔(퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신내 0.5M)내 5"-하이드록시 하이그로마이신 A(1 당량), 디메틸아미노피리딘(0.2 당량) 및 트리에틸아민(4 당량)의 용액에 첨가한 후, 12 내지 24 시간 동안 70℃로 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피하여(SiO2, 5 내지 7%의 EtOAc:헥산) 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 Z
퍼실릴화 5"-하이드록시 하이그로마이신 A를 메탄올내 K2CO3(1.3 당량)(0.1M)으로 처리하고, 14 내지 20 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거한 후, 잔류물을 1:1의 EtOAc:헥산 및 물에서 수득하였다. 유기물을 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 추가의 정제 과정 없이, 이러한 물질을 14 내지 24 시간 동안 DMF(0.1M)내 알릴 브로마이드(1 내지 3 당량) 및 K2CO3(1.4 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 헥산에 붓고 물로 세척하였다. 유기물을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 알릴 보호된 페놀계 하이드록시기로 구성된 백색 발포체를 형성하고, 이것을 추가의 정제 과정 없이 사용하였다. 5"-알콜을 방법 X의 조건하에서 벤질옥시클로로메틸 에테르로 알킬화시켰다. 제인즈(Jaynes, B. H), 엘리옷(Elliot, N. C.) 및 치쵸(Schicho, D. L.)의 문헌[J. Antibiot.45, 1705(1992)]의 방법을 이용하여 알릴기를 제거하였다. 그다음, 실릴기는 방법 S의 단계 b를 이용하여 제거하였다.
5"-올레핀의 제조 방법(실시예 132 내지 140)
올레핀 유도체의 제조 방법: 방법 AA 내지 EE
방법 AA
DMF(하이그로마이신 A내 0.1M)내 하이그로마이신 A 및 (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(2 당량)의 용액을 15시간 동안 70℃에서 교반하였다. DMF를 감압하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 암모늄 하이드록사이드(80:19:1)의 혼합물로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 실시예 132의 불포화 에스테르를 수득하였다.
방법 BB
실시예 132의 에틸 에스테르를 물 및 테트라하이드로푸란(1:1)(0.25M)에 용해시키고, 나트륨 하이드록사이드(3 당량)로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압하에서 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 1N HCl를 첨가하여 pH를 4로 조절하였다. 수용액을 감압하에서 건조될 때가지 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH로 슬러리화시킨 후, 여과하였다. 여액을 농축시켜, 실시예 133의 카복실산을 수득하였다.
방법 CC
DMF내 실시예 133의 카복실산, DCC(디사이클로헥실카보디이미드, 1 당량), 및 HOBT(하이드록시벤조트리아졸, 1 당량)의 용액(0.25M)을 적당한 아민(1 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 DMF를 제거한 후, 생성된 오일을 클로로포름, 메탄올 및 암모늄 하이드록사이드(89:10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 목적하는 아미드를 수득하였다.
방법 DD
DMF내 실시예 133의 카복실산 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(1 당량)의 혼합물(0.25M)을 적당한 아민(1 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 DMF를 제거한 후, 잔류물을 89:10:1 내지 80:19:1의 농도 범위의 클로로포름, 메탄올 및 암모늄 하이드록사이드의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다.
실시예 EE
디메틸포름아미드내 실시예 133의 생성물(0.25 M)을 EEDQ(1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린, 1.2 내지 2 당량) 및 적당한 아민(1 당량)으로 처리하고, 밤새 70℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 정제 과정을 위한 조질의 생성물을 수득하거나, 반응 혼합물을 클로로포름에 붓고 생성된 고형물을 여과하여 조질의 생성물을 수득하였다.
전술한 방법에 따라 제조된 구체적인 화합물은 하기 표에서 기술되어 있다. 하기 표에서, "실시예(Ex)"는 실시예를 의미하고, "분자량(Mol Wt)"은 분자량을 의미하고, "입체화학(Stereo)"은 옥심 잔기의 입체 화학(E 또는 Z)을 의미하고, "방법(Pro)"은 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법을 의미하고, "질량 분석(Mass Spec)"은 질량 분석을 의미한다.
전술한 구체적인 화학 및 일반적인 화학을 사용하여 하기 기술된 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 각각의 하기 기술된 화합물은 본 발명의 일부이며 박테리아 감염에 대한 활성을 보유한다. 출발 물질이 시판중이지 않는 경우, 필요한 알콜 또는 할로겐화물을 위한 참고 문헌 또는 제조상의 정보를 제공하였다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심. 6-벤조푸란카복스알데하이드는 타스커(A. S. Tasker)의 문헌[J. Med. Chem. 40, 322(1997)]의 방법으로 제조될 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드에 의한 알데하이드의 환원 및 탄소상 팔라듐에 의한 이중 결합의 수소화에 의해 2,3-디하이드로-6-벤조푸란메탄올이 수득된다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심. 6-벤조푸란카복스알데하이드는 타스커 등의 문헌[J. Med. Chem. 40, 322(1997)]의 방법에 의해 제조될 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드에 의한 알데하이드의 환원 및 탄소상 팔라듐에 의한 이중 결합의 수소화에 의해 2,3-디하이드로-6-벤조푸란메탄올이 수득된다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심. 나트륨 보로하이드라이드에 의한 2,3-디하이드로-5-벤조푸란카복스알데하이드의 환원으로 2,3-디하이드로-5-벤조푸란메탄올이 수득된다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심. 나트륨 보로하이드라이드에 의한 2,3-디하이드로-5-벤조푸란카복스알데하이드의 환원으로 2,3-디하이드로-5-벤조푸란메탄올이 수득된다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심. 7-클로로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논은 오톤(W. M. Owton) 및 브루나브스(M. Brunavs)의 문헌[Syn. Comm. 21, 981(1991)]의 방법으로 제조될 수 있다. 나트륨 보로하이드라이에 의한 환원으로, 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올이 수득된다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심. 7-클로로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논은 오톤 및 브루나브스의 문헌[Syn. Comm.21, 981(1991)의 방법으로 제조될 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드에 의한 환원으로 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올이 수득된다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심. 7-플루오로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논은 오튼 및 브루나브스의 문헌[Syn. Comm.21, 981(1991)]의 방법에 의해 제조될 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드에 의한 환원으로 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올이 수득된다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심. 7-플루오로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논은 오튼 및 브루나브스의 문헌[Syn. Comm. 21, 981(1991)]의 방법에 의해 제조될 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드에 의한 환원으로 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌이 수득된다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심. 아리아말라(G. Ariamala) 및 바라서브라마니안(K. K. Balasubramanian)의 문헌[Tet. Lett. 29, 3487(1988)]의 방법을 사용하여 8-클로로-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-온을 제조할 수 있고, 그다음 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-올을 수득할 수 있다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심. 아리아말라 및 바라서브라마니안의 문헌[Tet. Lett. 29, 3487(1988)의 방법을 사용하여 8-클로로-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-온을 제조할 수 있고, 그다음 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜, 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-올을 수득할 수 있다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심. 사지(R. Sarges) 등의 문헌[J. Med. Chem. 31, 230(1988)]의 방법을 사용하여 8-플루오로-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-온을 제조할 수 있고, 그다음 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-올을 수득할 수 있다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심. 사지 등의 문헌[J. Med. Chem. 31, 230(1988)]의 방법을 사용하여 8-플루오로-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-온을 제조할 수 있고, 그다음 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-올을 수득할 수 있다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심. 디보란으로 4-(페닐메틸)벤조산을 환원시켜 4-(페닐메틸)벤젠메탄올을 수득한다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심. 디보란으로 4-(페닐메틸)벤조산을 환원시켜 4-(페닐메틸)벤젠메탄올을 수득한다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심. 나트륨 보로하이드라이드로 4-페녹시벤즈알데하이드를 환원시켜 4-페녹시벤젠메탄올을 수득한다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심. 나트륨 보로하이드라이드로 4-페녹시벤즈알데하이드를 환원시켜 4-페녹시벤젠메탄올을 수득한다.
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-디플루오로메톡시-페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-디플루오로메톡시-페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(4-디플루오로메톡시-페닐)옥심; 및
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(4-디플루오로메톡시-페닐)옥심.
하기 표 1-1 내지 1-26의 실시예들의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있으며, 이들 대부분의 실시예의 화합물들은 베타 위치의 옥심 잔기와 함께 화학식 3에 표시된 C-4" 입체 화학을 갖는다. 일부 실시예의 화합물들은 알파 위치의 옥심을 보유하며, 이를 입체화학에 대한 항목에 표시하였다.
하기 표 2-1 내지 2-3의 실시예들의 화합물은 하기 화학식 4로 표시될 수 있으며, 이 때 하기 화학식 4의 Y1은 모든 실시예에서 H이되, 실시예 97에서만 메틸이다:
하기 표 3의 실시예들의 화합물은 하기 화학식 5로 표시될 수 있다:
하기 표 4-1 내지 4-4의 실시예들의 화합물은 하기 화학식 6으로 표시될 수 있다:
하기 표 5-1 및 5-2의 실시예들의 화합물은 하기 화학식 7로 표시될 수 있다:

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 H이고,
    R2는 -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4또는 -OR3이거나; 또는
    R1및 R2는 함께 =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4를 형성하고;
    R3은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, -(CH2)t(C3-C10사이클로알킬), -(CH2)t(C6-C10아릴) 및 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 5의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 기는 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R3기는 임의로 벤젠 고리, C5-C8포화 사이클릭 기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기에 축합되고; 상기 R3기의 -(CH2)t- 잔기는 t가 2 내지 5의 정수일 경우 임의로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고; H를 제외하고 상기 언급한 임의의 축합된 고리를 포함하는 상기 R3기는 임의로 1 내지 5개의 R5기로 치환되고;
    단, R1이 H이고, R2가 -OR3인 경우, R3은 H, 메틸 또는 에틸이 아니고;
    R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NR7C(O)OR9, -OC(O)R6, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S(O)j(CH2)m(C6-C10아릴), -S(O)j(C1-C6알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다), -(CH2)m(C6-C10아릴), -O(CH2)m(C6-C10아릴), -NR7(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 기는 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R5기는 임의로 C6-C10아릴 기, C5-C8포화 사이클릭 기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기에 축합되고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R5기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C(O)OR9, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, C1-C10알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
    R6은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 기는 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 포함하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R6기는 임의로 C6-C10아릴 기, C5-C8포화 사이클릭 기, 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기에 축합되고; H를 제외한 상기 R6치환체는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R9는 H를 제외한 R6의 정의에 나타낸 치환체들 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 함께 =N-OR3을 형성하고,
    R3이 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 3의 범위의 정수이다)이고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 이러한 임의로 축합된 잔기를 포함하는 R3기가 니트로, 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 3급-부톡시카보닐아미노, 3급-부톡시카보닐아미노메틸, 3급-부톡시카보닐, -NR6R7, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 아미노메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 피페리디닐, 모르폴리노, 페녹시 및 페닐티오 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 함께 =N-OR3을 형성하고,
    R3이 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 3의 범위의 정수이다)이고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 이러한 임의로 축합된 잔기를 포함하는 R3기가 니트로, 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 3급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐아미노, -NR6R7, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 3급-부톡시카보닐아미노메틸, 아미노메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 피페리디닐, 모르폴리노, 페녹시 및 페닐티오 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R2가 -NR3R4이고,
    R4가 H 또는 메틸이고,
    R3이 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 이러한 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R2가 -NR4C(O)R3이고,
    R4가 H이고,
    R3이 C3-C6사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, 이러한 임의로 축합된 잔기를 포함하는 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 함께 =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4를 형성하고,
    R4가 H이고,
    R3이 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기) 또는 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, H를 제외하지만 상기 임의로 축합된 잔기를 포함하는 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, -NR6R7및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R2가 -OR3이고,
    R3이 C1-C4알킬, -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 기) 또는 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 1 또는 2의 정수이다)이고, 아릴 기가 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기에 축합되고, 헤테로사이클릭 기가 임의로 벤젠 고리에 축합되고, 이러한 임의로 축합된 잔기를 포함하는 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 사이클로헥실, 시아노, 트리플루오로메틸, 벤질옥시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R2가 -OC(O)NR3R4이고,
    R4가 H이고,
    R3이 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 이러한 R3기가 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-페닐메틸옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-페닐메틸옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-피리디닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-(4-모르폴리닐)페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[사이클로헥실메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(푸란-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(푸란-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-사이클로헥실페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-아미노페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[[(4-아미노메틸)페닐]메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[3-(4-클로로페닐)프로필]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[3-(4-클로로페닐)프로필]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-(1-피페리디닐)페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[2-(페닐티오)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2-페닐피리미딘-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(5,6-디데옥시-5-(메틸(페닐메틸)아미노-α-L-갈락토-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(5,6-디데옥시-5-페닐아미노-α-L-갈락토-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-5-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-β-D-알트로-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(5-메틸-β-D-아라비노-헵트-5-(E)-에노푸라누론-1-일산)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, 에틸 에스테르;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[[N-(푸란-2-일)메틸]-(5-메틸-β-D-아라비노-헵트-5-(E)-에노푸라누론-1-일-아미드)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[3-(페닐)프로필]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(2-프로펜-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(2-프로펜-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-메틸페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-메톡시페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-5-O-[(4-클로로페닐)메틸]-β-D-알트로-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[디페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-5-페닐카바메이트-β-D-알트로-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]카바메이트-β-D-알트로-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(퀴놀린-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(퀴놀린-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(퀴놀린-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(퀴놀린-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐-푸란-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2-플루오로페닐)메틸]옥심;,
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(3-클로로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-디플루오로메톡시-페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-디플루오로메톡시-페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(4-디플루오로메톡시-페닐)옥심; 및
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(4-디플루오로메톡시-페닐)옥심.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심; 및
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심.
  11. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 인간을 제외한 포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 인간을 제외한 포유동물, 어류 또는 조류에 있어서 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  13. 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)를 pH 6.9 미만의 배지에서 25 내지 35 ℃ 범위의 온도에서 발효시킴을 포함하는, 하이그로마이신 A 및 에피-하이그로마이신을 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비 10:1 이상으로 함유하는 조성물을 제조하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스가스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스NRRL2388 또는 그의 돌연변이체이고; pH의 범위가 6.2 내지 6.7이고; 온도가 약 29℃이고; 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비가 14:1 이상인 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    하이그로마이신 A를 오일로 정제하는 동안 조성물의 pH를 약 6.0 내지 6.4의 범위로 유지하고 조성물의 온도를 25℃ 내지 35℃의 범위로 유지함을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    pH를 약 6.0으로 유지하는 방법.
  17. 일반식 H2N-OR3(여기서, R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)의 하이드록실아민 또는 그의 염을 사용하여 약 0℃ 내지 65℃ 범위의 온도에서 불활성 용매내에서 (상기 하이드록실아민의 염을 사용하는 경우는 선택적으로 염기의 존재하에서) 하이그로마이신 A를 처리함을 포함하는, 식중 R1및 R2가 함께 =N-OR3을 형성하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    불활성 용매가 메탄올, 에탄올 또는 피리딘, 또는 이들 용매의 혼합물이고; 염기가 Na2CO3또는 K2CO3이고; 온도가 0℃ 내지 25℃의 범위인 방법.
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