EA003305B1 - Производные гигромицина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы () и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где Rи Rявляются такими, как здесь определяется. Соединения формулы () являются противобактериальными агентами и противопротозойными агентами, которые могут быть использованы при лечении различных бактериальных инфекций и инфекций, вызванных одноклеточными организмами, и заболеваний, связанных с такими инфекциями. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (), и кспособам лечения бактериальных инфекций и инфекций, вызванных одноклеточными организмами, путем введения соединений формулы ().

Description

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным гигромицина А, которые могут использоваться в качестве противобактериальных и противопротозойных агентов для млекопитающих, включая человека, а также для рыб и птиц. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые производные, и к новым способам лечения бактериальных инфекций и инфекций, вызванных одноклеточными организмами, у млекопитающих, рыб и птиц путем введения новых производных млекопитающим, рыбам и птицам, при необходимости такого лечения.

Гигромицин А представляет собой полученный в результате ферментации природный продукт, впервые выделенный из 81гер1отусек йудгоксорюик в 1953. В качестве антибиотика гигромицин А обладает активностью против патогенов людей и, как сообщается, обладает сильной активностью ίη νίΐτο против 8егри11иа (Тгеропета) ЬуобукегИепае, которая вызывает дизентерию у свиней. Способ получения композиции, содержащей гигромицин и эпигигромицин, из СогуиеЬас1егшт ес.|ш описан в Υ. ^ак1кака е1 а1., 1. АийЬюйск 1980, 23, 7. Несколько ссылок относятся к полусинтетическим модификациям гигромицина А, включая следующие: преобразование 5 кетона гигромицина А до 2,4-динитрофенилгидразона описано К. 1коиа е1 а1., 1. АийЬюйск 1957, 10, 21 и К.Ь. Маии и Ό.Θ. АооИ. 1. Атег. Сйет. 8ос. 1957, 79, 120. К. 1коио е1 а1., 1Ь1б., также описан тиосемикарбазон в 5 положении; восстановление 5 кетона гигромицина А до 5-спирта описано К.Ь. Маии и Ό.Θ. ^оо1£, 1Ь16., а также в 8.1. Нескег е1. а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 1992, 2, 533 и 8.1. Нескег е1 а1, Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 1993, 3, 295; фуранозные аналоги описаны В.Н. 1ауиек е1 а1., Вюогд. Меб. Сйет. Ьей. 1993, 3, 1531 и В.Н. 1ауиек е1 а1., 1. АийЬюй 1992, 45, 1705; ароматические кольцевые аналоги описаны 8.1. Нескег е1 а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 1993, 3, 289, и С.В. Соорег е1 а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 1997, 1, 1747; энамидные аналоги описаны 8.1. Нескег е1 а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 1992, 2, 533; аминоциклитольные аналоги описаны 8.1. Нескег е1 а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 1992, 2, 1015 и 8.1. Нескег ей а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 1992, 2, 1043. Производные гигромицина А по настоящему изобретению обладают активностью как против грамотрицательных, так и против грамположительных бактерий и одноклеточных организмов.

Поданная одновременно с настоящей заявкой, предварительная заявка на патент США №60/084058, зарегистрированная 4 мая 1998 года, озаглавленная 2-Эеоху Нудготусш Эегка^ез (номер досье патентного поверенного РС 10186), имя изобретателя К.. С. Ьшбе II, также относится к аналогам гигромицина.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где

К¹ представляет собой Н, и К² представляет собой -ΝΚ³Κ⁴, -МК⁴С(О)К³, -ОС(О)\1С1С или -ОК³;

или К¹ и К², взятые вместе, образуют =ΝОК³, =СК⁴К³, =СК⁴С(О)К³, =СК⁴С(О)ОК³ или =СК⁴С (О) ΝΗ³Η⁴;

каждый К независимо выбран из Н, С₁-С₁₀ алкила, С₂-С1₀алкенила, -(СН₂)₁(С₃-С1₀циклоалкила), -(СН₂\(С₆-С1₀арила), и -(СН₂\(4-10 членного гетероцикла), где ΐ является целым числом в пределах от 0 до 5, указанная алкильная группа необязательно включает 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О)_|-- где.) является целым числом в пределах от 0 до 2, и -Ν(Η⁷)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не являются соединенными друг с другом непосредственно; указанные цик лоал-кильная, арильная и гетероциклическая группы К³ необязательно конденсированы с бензольным кольцом, С5-С8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; -(СН₂)_Г группы указанных выше групп К³ необязательно включают двойную или тройную связь углерод-углерод, где ΐ является целым числом между 2 и 5; и указанные выше группы К³, исключая Н, но включая любые необязательно конденсированные кольца, указанные выше, необязательно замещены 1-5 группами К⁵, при условии, что К³ не является Н, метилом или этилом, где К¹ представляет собой Н и К² представляет собой -ОК³;

каждый К⁴ является независимо Н или С1С₁₀ алкилом;

каждый К⁵ независимо выбран из С₁-С₁₀ алкила, С₃-С1₀ циклоалкила, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -ОК⁶, -С(О)К⁶, -С(О)ОК⁶, -МК⁷С(О)ОК⁹, -ОС(О)К⁶, -ΝΗ⁷8О₂К⁹,

-8О₂МК⁶К⁷, -ΝΗ⁷С(О)К⁶, -С^НК⁶^, -\В К ,

-8(О)/СН₂)_т(С₆-С1₀арила), -8(О) ,(С1 -С₆алкила), где _) является целым числом в пределах от 0 до 2, -(СН2)т(С6-С10арила), -О(СН2)т(С6-С10 арила), -МК⁷(СН₂)_т(С₆-С1₀арила) и -(СН₂)_т(4-10 членно го гетероцикла), где т является целым числом в пределах от 0 до 4; указанная алкильная группа необязательно включает 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О)р, где ί является целым ₇ числом в пределах от 0 до 2, и -Ν(Β.)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не соединены друг с другом непосредственно; указанные циклоалкильная, арильная и гетероциклическая группы Я⁵ необязательно конденсированы с С6-Сю арильной группой, С5-С8 насыщенной циклической группой или 4-10, членной гетероциклической группой; и указанные алкильная, циклоалкильная, арильная и гетероциклическая группы Я⁵ необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -ИЯ⁷8О2Я⁹, -80-ХЯ'Я , -С(О)Я⁶,

-С(О)ОЯ⁶, -ОС(О)Я⁶, -\Я С(О)ОЯ'. -\Я С(О)Я⁶. -С(О)\Я'Я , -\Я⁶Я . -ОЯ⁶, С1-Сюалкила, -(СН₂)_т(С₆-С-₁₀арила) и -(СН₂)_т(4-10-членного гетероцикла), где т является целым числом в пределах от 0 до 4;

каждый Я⁶ независимо выбран из Н, С1-С10 алкила, С3-С10 циклоалкила, -(СН2)т(С6-С10 арила) и -(СН2)т(4-10 членного гетероцикла), где т является целым числом в пределах от 0 до 4; указанная алкильная группа необязательно включает 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О),-, где.) является целым числом в пределах от 0 до 2, и -Ы(Я⁷)- при условии, что два атома О, два атома 8, или атом О и 8 не являются соединенными друг с другом непосредственно; указанные циклоалкильная, арильная и гетероциклическая группы Я⁶ необязательно конденсированы с С6-С₁₀арильной группой, С₅-С₈ насыщенной циклической группой, или 4-10, членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители Я⁶, за исключением Н, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -С(О)Я⁷, -С(О)ОЯ⁷, -ОС(О)Я⁷, -\Я С(О)Я⁸. -С(О)\Я Я⁸. -\Я Я⁸. гидрокси, С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси;

каждый Я⁷ и Я⁸ представляет собой независимо Н или С₁-С₆ алкил и

Я⁹ выбран из заместителей, указанных при определении Я⁶, за исключением Н.

Предпочтительные соединения формулы 1 включают такие, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =Ы-ОЯ³ и Я³ представляет собой С^С4 алкил, С2-С4 алкенил, -(СН2)1(С6-С1<) арил) или -(СН2Х(4-10 членный гетероцикл) , где 1 является целым числом в пределах от 0 до 3, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6членной гетероциклической группой, и указанные выше группы Я³, включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из нитро, галогена, С1-С₃ алкокси, С₁-С₄ алкила, трифторметила, ацетамидо, трет-бутоксикарбониламино, третбутоксикарбониламинометила, трет-бутоксикарбонила, -№Я⁶Я⁷, фенила, циклогексила, карбокси, аминометила, дифторметокси, трифторметокси, циано, пиперидинила, морфолино, фенокси и фенилтио.

Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают такие соединения, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =Ы-ОЯ³ и Я³ представляет собой -(СН₂)₁(С₆-С₁₀ арил) или -(СН2)|(4-10-членный гетероцикл), где | является целым числом в пределах от 0 до 3, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, и указанные выше группы Я³, включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из нитро, галогена, С1-С3 алкокси, С1-С4 алкила, трифторметила, ацетамидо, третбутоксикарбонила, трет-бутоксикарбониламино, -МЯ⁶Я⁷, фенила, циклогексила, карбокси, третбутоксикарбониламинометила, аминометила, дифторметокси, трифторметокси, циано, пиперидинила, морфолино, фенокси и фенилтио.

Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают такие соединения, где Я¹ представляет собой Н, Я² представляет собой -№Я³Я⁴, Я⁴ представляет собой Н или метил, и Я³ представляет собой -(СН2)1(С6-С10 арил) или -(СН2)|(4-10-членный гетероцикл), где | является целым числом в пределах от 0 до 2, и группа Я³ необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С3алкокси, С1-С₄ алкила и трифторметила.

Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают такие соединения, где Я¹ представляет собой Н, Я² представляет собой -ПЯ⁴С(О)Я³, Я⁴ представляет собой Н и Я³ представляет собой С3-С6 циклоалкил, - (СН2)|(С6-С10 арил) или -(СН2)|(4-10-членный гетероцикл), где | является целым числом в пределах от 0 до 2, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6- членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом и указанные выше Я³ группы, включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₃ алкокси, С₁-С₄ алкила и три-фторметила.

Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают такие соединения, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СЯ⁴С(О)ОЯ³ или =СЯ⁴С(ЯОМЯ³Я⁴, Я⁴ представляет собой Н и Я³ представляет собой Н, С₁-С₆ алкил, С₃-С₅ циклоалкил, -(СН2)|(4-10 членный гетероцикл) или -(СН₂)₁(С₆-С₁₀ арил), где 1 является целым числом в пределах от 0 до 2, арильная группа необязательно конденсирована с 5 или 6 членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом и указанные выше группы Я³, исключая Н, но, включая указанные необязательно конденсированные группы необязатель5 но замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₃алкокси, С₁С₄алкила, -ΝΚΎ⁷ и трифторметила.

Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают такие соединения, где Я¹ представляет собой Н, Я² представляет собой -ОЯ³ и Я³ представляет собой С1-С4 алкил, -(СН2)1(4-10-членный гетероцикл) или -(СН2)1 (С6-С10 арил), где 1 является целым числом в пределах от 1 до 2, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, и указанные выше группы Я³, включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С3алкокси, С1-С₄алкила, циклогексила, циано, трифторметила, бензилокси и трифторметила.

Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают такие соединения, где Я¹ представляет собой Н, Я² представляет собой -ОС(О)NЯ³Я⁴, Я⁴ представляет собой Н и Я³ представляет собой -(СН²)1(С6-С10 арил), где 1 является целым числом в пределах от 0 до 2, и группа Я³ необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₃ алкокси, С₁-С₄ алкила и трифторметила.

Конкретные предпочтительные соединения формулы 1 включают соединения, выбранные из группы, включающей:

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-фторфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-фторфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(бензофуран-2ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-В-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(бензофуран-2ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-фенилметилоксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-фенилметилоксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-хлорфенил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3,4-дихлорфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3,4-дихлорфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-ф-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-пиридинил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-(4-морфолинил)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[циклогексилметил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-фторфенил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(2,4-дихлорфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(фуран-3-ил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(фуран-3-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2003305

О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)-О-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлорфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-циклогексилфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-аминофенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[[(4-аминометил)фенил] метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[3-(4-хлорфенил) пропил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[3-(4-хлорфенил) пропил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(3-(трифторметокси)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-(1-пиперидинил)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2-фторфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[2-(фенилтио)этил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(бензофуран-5ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, ^)-О-[(бензофуран-5ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2-фенилпиримидин-5-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-фтор-4-метоксифенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозитол, (Е)-О-[(3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-4-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(5,6-дидеокси-5-метил (фенилметил)амино-а-Ь-галактофураноз-1ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит;

5-деокси-5-[[3-[4-[(5,6-дидеокси-5-фениламино-а-Ь-галактофураноз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-5-О-[(3,4-дихлорфенил)метил]-3-О-алтрофураноз-1-ил)окси]3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(фуран-2-ил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(5-метил-Р-Э-арабиногепт-5-(Е)-енофуранурон-1-иловая кислота)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит, этиловый сложный эфир;

5-деокси-5-[[3-[4-[[Ы-(фуран-2-ил)метил](5-метил-Р-Э-арабиногепт-5-(Е)-енофуранурон1-ил-амид)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Онеоинозит;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-фенил)пропил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-(2-пропен-1ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-(2-пропен-1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-5-неоинозит, (Е)-О-[(4-метилфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-метоксифенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-(трифторметил)фенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-5-О-[(4-хлорфенил)метил]-Р-О-алтрофураноз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[дифенилметил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-5-фенилкарбамат-Р-О-алтрофураноз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- О-метилен-Э-неоинозит;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-5-[(3,4-дихлорфенил)метил]карбамат-Р-О-алтрофураноз1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улиз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3 -хлорфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-2-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-2фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улиз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-В -неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-4-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-4-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(5-хлор-2-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(5-хлор-2-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(5-хлор-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексафураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,211

О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(5-хлор-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(7-хлор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(7-хлор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(7-фтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (2)-О-(7-фтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (Е)-О-(8-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улиз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(8-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (Е)-О-(8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (2)-О-(8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (Е)-О-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -1,2О-метиленЮ-неоинозит, (2)-О-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(хинолин-2-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(хинолин-2-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(хинолин-3-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,213

О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(хинолин-3-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[4-(фенилметил) фенилметил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[4-(фенилметил) фенилметил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[4-(фенокси)фенилметил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[4-(фенокси)фенилметил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дихлорфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,5-дихлорфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(фенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(фенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(3-хлор-4-фторфенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(3-хлор-4-фторфенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлорфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(2,4-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,4-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(2,3,5,6-тетрафторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(2,3,5,6-тетрафторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(4-фенилфуран3-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-фенилфуран-3-ил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фенилфуран2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фенилфуран2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифтор-6метоксифенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дифтор-6метоксифенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4[(6-деокси-р-Э-арабиногексафураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлортиофен2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлортиофен2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(5-хлортиофен2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(5-хлортиофен2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[1-(3-хлорфенил) этил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(3-дифторметоксифенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(3-дифторметоксифенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(4-дифторметоксифенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(4-дифторметоксифенил)оксим;

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.

В более конкретном воплощении, настоящее изобретение включает следующие соединения:

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-узол-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлорфенил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлорфенил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-фторфенил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(бензофуран-2ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дихлорфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-2-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-2-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-4-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-4-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-3-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-3-фторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фторфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фторфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-хлорфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлорфенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фенилфуран2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (2)-О-[(2,4-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (Е)-О-[(2,4-дифторфенил)метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (2)-О-[(2,3,5,6-тетрафторфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (2)-О-(3-хлор-4-фторфенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (Е)-О-(3-хлор-4-фторфенил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(5-хлортиофен2-ил)метил]оксим;

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из бактериальной инфекции, инфекции, вызванной одноклеточными организмами, и заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями или инфекциями, вызванными одноклеточными организмами, у млекопитающих, рыб или птиц, которые включают терапевтически эффективное количество соеди19 нения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, выбранного из бактериальной инфекции, инфекции, вызванной одноклеточными организмами, и заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями или инфекциями, вызванными одноклеточными организмами, у млекопитающих, рыб или птиц, которые включают введение указанным млекопитающим, рыбам или птицам терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции, включающей гигромицин А и эпигигромицин, где отношение гигромицина А к эпигигромицину составляет, по меньшей мере, 10:1, который включает ферментацию 81гср1ошусс5 йудтоксор1сик в средах, имеющих значение рН, меньшее, чем 6,9, при температуре в пределах от 25 до 35°С. В предпочтительном воплощении указанного способа указанная 81гер1отусек Ьудтоксоркик представляет собой 81гер1отусек йудтоксоркик ΝΒΚΕ2388 или ее мутант, указанные значения рН находятся в пределах от 6,2 до 6,1, указанная температура составляет около 29°С, и отношение гигромицина А к эпигигромицину составляет, по меньшей мере, 14:1. В дальнейшем аспекте указанного выше способа, рН указанной композиции поддерживается от 6,0 до 6,4, предпочтительно около 6,0, и температура указанной композиции в процессе очистки указанного гигромицина А с получением масла поддерживается в диапазоне значений температуры от 25 до 35°С.

Термин способ лечения, как он используется здесь, если не указано иного, обозначает обращение хода, облегчение, замедление развития или предотвращение заболевания или состояния, к которому относится такой термин, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния. Термин лечение, как он используется здесь, относится к акту лечения, где способ лечения определен непосредственно выше.

Как они используются здесь, если не указано иного, термины или фразы бактериальная инфекция (инфекции), инфекция (инфекции), вызванная одноклеточными организмами, и заболевания, связанные с бактериальными инфекциями или инфекциями, вызванными одноклеточными организмами включают следующие: пневмония, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзилит и мастоидит, связанные с инфекциями 81тер1ососсик рпеитошае, НаеторЬбик шПиепхае. Могахе11а са1атгйа11к, 8!арбу1ососсик аигеик, Ейетососсик Гаесабк, Е. Гаесшт, Е. сакке1Г1ауик, 8. ер1бегт1б1к, 8. Ьаето1убсик или Рер1окбер1ососсик крр.; фарингит, ревматическая лихорадка и гломерулонеф рит, связанные с инфекцией 81тер1ососсик руодепек, стрептококков Групп С и 6, СогупеЬасЮгшт б1рбШепае или АсбпоЬасШик йаето1убсит,· инфекции дыхательных путей, связанные с инфекцией Мусор1акта рпеитошае, Ьедюпе11а рпеиторШа, 8бер1ососсик рпеитошае, НаеторЫ1ик шПиепхае или СЫатуФа рпеитошае; инфекции тканей и крови, включая эндокардит и остеомиелит, вызванные 8. аитеик, 8. йаето1убсик, Е. Гаесабк, Е. Гаесшт, Е. бигапк, включая штаммы, устойчивые по отношению к известным противобактериальным агентам, таким как, но не ограничиваясь ими, беталактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; не осложненные инфекции и абсцессы кожи и мягких тканей и родильная горячка, связанная с инфекцией 81арбу1ососсик аигеик, коагуляза-негативными стафилококками (то есть, 8. еркеттШк, 8. Йето1убсик, и тому подобное), 8бер1ососсик руодепек, 8бер1ососсик ада1асбае, группы стрептококков С-Е (стрептококки с микроскопическими колониями) , зеленящие стрептококки, СотупеЬас1епит шшц6кк1шцш, С1окбгбшт крр. или Вайопе11а йепке1ае; не осложненные острые инфекции мочеполовой системы, связанные с инфекцией 81арбу1ососсик аигеик, коагуляза-негативных видов стафилококков или ЕгИегососспк крр.; уретрит и воспаление шейки матки; заболевания, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией С111атуб1а басботабк, НаеторЫ1ик бисгеут Тгеропета раШбит, Игеар1акта игеа1убсит или вбегла допотгйеае; токсические заболевания, связанные с инфекцией 8. аигеик (пищевое отравление и синдром токсического шока), или стрептококков Групп А, В, и С; язвы, связанные с инфекцией НеНсоЬасЮг ру1об; синдромы системной лихорадки, связанные с инфекцией Вогтеба тесштепйк; болезнь Лайма, связанная с инфекцией Воттеба Ьитдбойеб; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией СЪ1атуб1а басботабк, №1ккеба допоттйоеае, 8. аигеик, 8. рпеитошае, 8. руодепек, Н. шПиепхае или Ыйеба крр.; рассеянное комплексное заболевание МусоЬас1епит аушт (МАС), связанное с инфекцией МусоЬас1епцт аушт или МусоЬасЮгшт шбасе11и1ате; инфекции, вызываемые МусоЬас1егшт !иЬетси1ок1к, М. 1ергае, М. рата1иЬегси1ок1к, М. каикаки или М. с11е1опей гастроэнтерит, связанный с инфекцией Сашру1оЬас1ет _)е_)ип1; желудочно-кишечные заболевания, вызываемые простейшими организмами, связанные с инфекцией СгурЮкролбнпп крр.; одонтогенная инфекция, связанная с инфекцией зеленящих стрептококков; стойкий кашель, связанный с инфекцией Во гбе(е11а рейикак; газовая гангрена, связанная с инфекцией С1ок1пбшт регГлпдепк или ВасЮгспбек крр.; и атеросклероз или сердечно-сосудистое заболевание, связанные с инфекцией НеНсоЬасЮг ру1об или С111атуб1а рпеитошае. Бактериальные инфекции и инфекции, вы21 званные одноклеточными организмами, и заболевания, связанные с такими инфекциями, которые могут быть излечены или предотвращены у животных, включают следующие: бычье респираторное заболевание, связанное с инфекцией Р. Ьаето1уйса. Р. тийос1ба, Мусор1акта ЬоуБ или Вогбе1е11а крр.; желудочное заболевание коров, связанное с инфекцией простейших организмов (то есть, сосс1б1а, стур1о8рот1б1а и тому подобное); мастит молочных коров, связанный с инфекцией 8. аигеик, 81тер. нЬепк, 81гер1ососси8 ада1асйае, 81гер1ососси5 бу8да1асбае, СогупеЬас1етшт или Еп1егососси8 крр.; респираторное заболевание свиней, связанное с инфекцией А. р1еиго, Р. тийошба или Мусор1акта крр.; желудочное заболевание свиней, связанное с инфекцией Ьатеоша 1п1тасе11и1аг18, 8а1топе11а или 8егри1ша НуобукйНепае, загнивание копыт у коров, связанное с инфекцией ЕшоЬайетшт крр.; волосяные бородавки у коров, связанные с инфекцией РикоЬасЮпит песгорйогит или ВасЮгснбек побокик; воспаление глаз у коров, связанное с инфекцией Могахе11а Ьоу18; выкидыши у коров, связанные с инфекцией, вызванной простейшими организмами (то есть пеокротшт); инфекции кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфекцией 8. ер1бетт1б18, 8. ш1егтебш8, коагуляза-негативными 81арНу1ососсик или Р. тийоаба; и инфекционные заболевания зубов и полости рта у собак и кошек, связанные с инфекцией А1са11депе8 крр., ВасЮгснбек крр., С1ок1пбшт крр., Еп1егоЬас1ег крр., ЕиЬасЮпит, Рер1о81гер1ососси8, РотрЬуготопак или Ргето1е11а. Другие бактериальные инфекции и инфекции, вызванные одноклеточными организмами, и заболевания, связанные с такими инфекциями, которые могут быть излечены или предотвращены согласно способу по настоящему изобретению, упоминаются в 1. Р. 8апГогб е1 а1., ТНе 8апГогб Сшбе То Ап11шюгоЫа1 ТНегару, 261й Ебйюп (Апΐ^ш^с^оЬ^а1 ТНегару, 1пс., 1996).

Термин галоген, как он используется здесь, если не указано иного, включает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительные галогеновые группы представляют собой фтор, хлор и бром.

Термин алкил, как он используется здесь, если не указано иного, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные цепи. Указанная алкильная группа может содержать одну или две двойные или тройные связи. Понятно, что для того, чтобы указанная алкильная группа содержала двойную или тройную связь углерод-углерод, необходимо присутствие в указанной алкильной группе, по меньшей мере, двух атомов углерода.

Термин арил, как он используется здесь, если не указано иного, включает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного атома водорода, такой как фенил или нафтил.

Термин 4-10-членный гетероцикл, как он используется здесь, если не указано иного, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие один или несколько гетероатомов, каждый выбран из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа содержит 4-10 атомов в своей кольцевой системе. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в их кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь, по меньшей мере, 5 атомов в их кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксогруппами. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетиди-нил (полученный из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло-[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло-[4.1.0] гептил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, и фуропиридинил. Вышеуказанные группы, когда их получают из соединений, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или Νприсоединенными там, где это возможно. Например, группа, получаемая из пиррола, может быть пиррол-1-илом (Ν-присоединенная) или пиррол-3-илом (С-присоединенная).

Фраза фармацевтически приемлемая соль (соли), как она используется здесь, если не указано иного, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по природе, способны об23 разовывать множество разнообразных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких основных соединений представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глютамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2гидрокси-3-нафтоат)] соли. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основной остаток, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, рассмотренным выше.

Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислотными по природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов и, в частности, кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соли соединений по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению имеют асимметричные центры и поэтому существуют в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Настоящее изобретение относится к использованию всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений по настоящему изобретению и их смесей, и ко всем фармацевтическим композициям и способам для лечения, которые могут использовать или содержать их. В этом отношении, настоящее изобретение включает как Е, так и Ζ конфигурации группы -ОН³, присоединенной к азоту, где Я¹ и Я² берутся вместе как оксимный радикал формулы =Ν-ΟΚ³. Соединения формулы 1 могут также существовать в виде таутомеров. Настоящее изобретение относится к использованию всех таких таутомеров и их смесей.

Объектом настоящего изобретения также являются изотопномеченные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются идентичными соединениям, перечисленным в формуле 1, но в действительности один или несколько атомов в них заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О, ³⁵8, ¹⁸Е и ³⁶С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы или другие атомы, находятся в рамках настоящего изобретения. Определенные изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, те, в которых содержатся радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, могут использоваться в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Тритиевые, то есть, ³Н, и содержащие углерод14, то есть ¹⁴С изотопы, являются особенно предпочтительными, благодаря простоте их получения и определения. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, могут обеспечивать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, увеличения времени полужизни ίη νίνο или пониженных требований к дозировке, и, следовательно, могут оказаться предпочтительными в определенных обстоятельствах. Изотопно-меченные соединения формулы 1 по настоящему изобретению и их пролекарства могут, как правило, быть получены путем осуществления способов, описанных ниже в схемах и/или в примерах и примерах получения, путем замещения не изотопномеченного реагента легко доступным изотопномеченным реагентом.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим пролекарства соединений формулы 1, и к способам лечения бактериальных инфекций путем введения пролекарств соединений формулы 1. Соединения формулы 1, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или нескольких (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков является ковалентно связанным через амидную или эфирную связь со свободной амино, гидроксигруппой или группой карбоновой кислоты соединений формулы 1. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются ими, 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых символами из трех букв, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон.

Также указываются дополнительные типы пролекарств. Например, свободные карбоксильные группы могут быть преобразованы в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. Амид25 ные и сложноэфирные остатки могут включать группы, содержащие, но не ограничивающиеся ими, функциональные группы эфиров, аминов и карбоновых кислот. Свободные гидроксигруппы могут быть преобразованы с использованием групп, включающих, но не ограничивающихся ими, гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как указано в Ό. НсЬйсг. В. Вопд, В.Н. 81е\уагЕ Айуапсей Эгид Оейуегу Ве\зс\\ъ (1996) 19, 115. Карбаматные пролекарства гидрокси и аминогрупп также включаются, когда они являются карбонатными пролекарствами и сульфатными сложными эфирами гидроксигрупп. Преобразование гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильная группа может быть алкиловым сложным эфиром, необязательно замещенным группами, включающими, но не ограничивающимися ими, функциональные группы простых, эфиров, аминов и карбоновых кислот, или где ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, как описано выше, также включается в изобретение. Пролекарства этого типа описаны в В.Р. ВоЬшкоп е1 а1., 1. Мей1сша1 Сйеш181гу (1996) 39, 10.

Селективное введение боковых цепей пролекарств может быть осуществлено на гидроксигруппах ядра молекулы гигромицина А. Например, может осуществляться избыточное силилирование шести гидроксигрупп гигромицина А, например, с помощью трет-бутилдиметилсилилхлорида. Воздействие на гексасилильное производное карбоната калия в метаноле при комнатной температуре селективно удаляет фенольную силильную группу, делая возможной дальнейшую селективную модификацию в этом положении. В другом примере, неполное силилирование гигромицина А (смотри РС 10186, В. Ьтйе, 2-йеоху йудтошусш А йейуаНуек, предварительная заявка на патент США № 60/084058, подана 4 мая 1998) предусматривает пентасилильное производное, в котором гидроксигруппа С-2 является свободной. Селективное ацилирование, алкилирование и тому подобное, могут осуществляться на этом производном для присоединения пролекарства в С-2.

Подробное описание изобретения

Получение соединений по настоящему изобретению иллюстрируется на следующей схеме:

Соединения по настоящему изобретению получаются легко. Обращаясь к схеме, приведенной выше, исходным соединением формулы 2 является гигромицин А, который может быть получен способами, известными специалистам в данной области, такими как ферментация 81гер1ошусе5 йудгоксорюик ИВВЬ 2388. Метилкетон в 4-м положении фуранозном сахаре молекулы гигромицина А может существовать на фуранозном сахаре в 8 конфигурации (гигромицин А) или В конфигурации (эпигигромицин). Когда в качестве модели ферментации и выделения гигромицина А используют опубликованные протоколы (патент США 3100176; АпНЫойс СйешоШетару (1953)3:1268-1278, 12791282), получаемый гигромицин представляет собой смесь, примерно 3:1, гигромицина А (4(8) эпимер), с бета-ориентированным метилкетоном на фуранозном сахаре, как представлено на схеме, и эпигигромицина. Является известным из литературы (1оитпа1 о£ АпНЫойск 33(7), 695-704, 1980), что чистый гигромицин А преобразуется в эпигигромицин в щелочных растворах. Путем тщательного поддержания рН ниже 6,9 во время ферментации и контроля рН, температуры и времени соприкосновения с растворителем во время процесса очистки, конечный выделенный продукт может быть улучшен до отношения гигромицин А : эпигигромицин, равного, по меньшей мере, 14:1. Используя этот материал, по существу, чистые изомеры, полученные из 4-(8)гигромицина, могут быть получены для использования в качестве шаблонов для дальнейшей синтетической модификации.

Гигромицин А, обогащенный 4-(8)эпимером, получают путем ферментации 8(гер(отусек йудтоксорюик ИВВЬ2388 или его мутантов, в средах с рН, поддерживаемым меньшим, чем 6,9, предпочтительно от 6,2 до 6,7, во время всего процесса. Среда содержит источники усваиваемого углерода, азота и микроэлементов, которые известны специалистам в данной области. Ферментация происходит при температуре около 25-35°С, предпочтительно около 29°С. Ферментацию отслеживают, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Инкубирование продолжают до тех пор, пока выход соединений не достигнет максимума, как правило, в течение периода времени примерно от 3 до 10 дней, предпочтительно от около 4 до 6 дней.

Образование эпигигромицина сводится к минимуму в процессе очистки путем использования водного буферного раствора (а не чистой воды без буфера) и поддержания рН активных потоков около 6,0. Образование эпигигромицина также сводится к минимуму путем сведения к минимуму времени, в течение которого выделенный материал подвергается воздействию повышенных температур. Таким образом, там, где является необходимым понижение концентраций растворителей, является предпочтительным разбавлять активные потоки с помощью водного буферного раствора и исключать ис27 пользование выпаривания в роторном испарителе при повышенных температурах. Кроме того, в качестве средства против использования повышенных температур может быть использована колонка со смолой для концентрирования активного раствора перед стадией конечной очистки с целью уменьшения объема раствора, который должен подвергаться кипячению. Конечная стадия очистки в процессе представляет собой концентрирование фракций активного вещества до твердого продукта с использованием вакуума и температуры бани около 35-50°С. Период, в течение которого раствор подвергается действию повышенных температур, может быть сведен к минимуму путем кипячения в несколько стадий.

Соединения формулы 1, где К¹ и К², взятые вместе, образуют оксим формулы =ΝΟΚ³, где К³ является таким, как определено выше, могут быть получены путем обработки гигромицина А (соединение формулы 2) гидроксиламином формулы Κ³ΟΝΗ2 с использованием свободного основания или соли гидроксиламина, предпочтительно свободного основания гидроксиламина. Взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, таком как метанол, этанол или пиридин, с добавлением основания, такого как №12СО3 или К2СО3, если используют соль, например, соль НС1, гидроксиламина при температуре в пределах от примерно 0 до 65°С, предпочтительно от 0 до 25°С. Гидроксиламин формулы Κ³ΟΝΗ2 может быть получен с использованием одной или нескольких процедур, описанных в Вюсоищда1е СйетШту (1990), 2, 96; 1оигпа1 о£ Рйаттасеийса1 8с1еисе (1969) 58, 138; и Сйет. Рйагт. Ви11 (1967) 15, 345.

Соединения формулы 1, где К¹ представляет собой Н и К² представляет собой -ΝΚ³Κ⁴, где К³ и К⁴ являются такими, как определено выше, могут быть синтезированы путем восстановительного аминирования по кетонной связи С-5 гигромицина А. Объединение Ρ⁴ΝΗ2 и гигромицина А в инертном растворителе и обработка восстанавливающим агентом, таким как NаВΗ4, NаВΗ(ΟΑс)3 (Ас представляет собой ацетил) или №1ΟΝΒΗ3. дает продукт с К³ = Н. Для преобразования К³ в группу, иную, чем Н, может быть осуществлено второе восстановительное аминирование с помощью соответствующего альдегида или кетона формулы КС(О)Н или КС(О)К' (где К³ представляет собой КСН2- или КК'СН-, и К' и К являются любыми из остатков, определенных в качестве части К³, которые могут быть присоединены через метиленовую группу, такие как алкильная, арилалкильная, или гетероциклическая алкильная группа). Может быть использована реакция Эшвейлера-Кларка для введения метильной группы в качестве заместителя К³. Для создания амидной группы, где, например, К¹ представляет собой Н, и К² представляет собой -МК⁴С(О)К³, как описано выше, может быть введен амин форму лы -ΝΗ^⁴, а затем может быть введен ацильный остаток формулы -С(О)К³ путем обработки промежуточного вещества активированной формой карбоновой кислоты, такой как К³СОС1 или К³С(О)ОС(О)К³, или путем использования агента для амидного связывания, такого как 2этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (ΕΕΌΟ), 1,1'-карбонилдиимидазола (СО1), или карбодиимида, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС). В процессе указанных выше процедур любая из гидроксильных групп гигромицина А, которые преобразованы в сложный эфир, могут быть высвобождены на конечной стадии удаления защиты с использованием К2СО3 в метаноле.

Соединения формулы 1, где К¹ представляет собой Н, и К² представляет собой -МК⁴С(О)К³, где К⁴ представляет собой Н, и К³ является таким, как определено выше, могут быть получены путем использования первичного амина, полученного от восстановительного аминирования гигромицина А эквивалентом аммония, например, путем использования ацетата аммония и натрий цианоборгидрида или натрий триацетоксиборгидрида. Альтернативно, этот первичный амин может быть получен через соответствующий азид: 1) гидроксигруппы гигромицина А могут быть защищены, например, как их ΤΒΌΜ8 (трет-бутилдиметилсилильные) производные, например, путем воздействия ΤΒΌΜ8ί.Ί и аминового основания, такого как имидазол или пиридин; 2) С-5 кетон гигромицина А затем восстанавливают, например, боргидридом натрия в метаноле, с получением персилилированного 5-гидрокси гигромицина; 3) полученный спирт преобразуют в мезилат, например, путем воздействия метансульфонилхлорида и триэтиламина; 4) мезилат замещают азидом, например, путем использования азида натрия в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ); и 5) азид восстанавливают до первичного амина путем использования, например, трифенилфосфина с последующим гидролизом в водной фазе.

Взаимодействие первичного амина с активированной формой К³С(О)ОН, например, К³С(О)С1 или К³С(О)ОС(О)К³, дает соответствующий амид. Альтернативно, могут быть использованы реагенты для амидного связывания с К³С(О)ОН, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (БОС), диэтилфосфорилцианид (ПЕРС), ОСС, ΕΌ1 или ΕΕΌΟ. В конце концов, все защитные группы удаляются путем использования кислоты, такой как уксусная кислота, фтористый водород, комплекса фтористый водород-пиридин или фторидного иона, такого как тетрабутиламмоний фторид (ΤΒΑΓ) .

Для включения группы К⁴, иной, чем Н, амид, указанный выше, может быть алкилирован после защиты любых свободных гидроксильных групп, например, в виде силиловых простых эфиров. Алкилирование может быть осуществлено с помощью основания и алкилирущего агента, такого как гидрид натрия и соответствующий бромид формулы Я⁴-Вг. Затем осуществляют удаление защиты у гидроксильной группы с помощью кислоты, такой как уксусная кислота, фтористый водород, комплекса фтористый водород-пиридин или фторидного иона, такого как тетрабутиламмоний фторид (ТВАР).

Альтернативно, может быть осуществлено восстановительное аминирование гигромицина А или на его защищенного производного с помощью Я⁴Н₂, опосредованное с помощью триацетоксиборгидрида натрия или цианоборгидрида натрия. Полученный вторичный амин может быть ацилирован так, как описано выше, с помощью активированной формы Я₃С(О)ОН, или подвергают взаимодействию с Я³С(О)ОН с использованием реагента для амидного связывания. Затем, как описано выше, осуществляют удаление защиты у гидроксильной группы.

Соединения формулы 1, где Я¹ представляет собой Н, и Я² представляет собой -ОС(О)NЯ³Я⁴, могут быть получены путем взаимодействия персилилированного 5-гидроксигигромицина А с изоцианатом Я'ГССО в толуоле при температуре от 40 до 110°С, предпочтительно 50-80°С. Может быть удобным добавление диметиламинопиридина и триэтиламина к реакционной смеси. Продукт этой реакции, который имеет Я⁴, равный Н, может быть алкилирован с получением Я⁴, равного С₁-С₁₀ алкилу, с использованием основания, такого как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как бромид формулы Я⁴-Вг. Затем осуществляют удаление защиты у гидроксильной группы путем использования кислоты, такой как уксусная кислота, фтористый водород, комплекса фтористый водород-пиридин, или фторидного иона, такого как тетрабутиламмоний фторид (ТВАР).

Соединения формулы 1, где Я¹ представляет собой Н, и Я² представляет собой -ОЯ³, где Я³ представляет собой алкильную группу или замещенную алкильную группу, могут быть получены путем алкилирования соответствующего спирта гигромицина А. В этом способе гидроксигруппы гигромицина А являются соответствующим образом защищенными, например, в виде их силильных простых эфиров, с использованием соответствующего реагента, такого как триэтилсилилхлорид (ТЕ8С1), триметилсилилхлорид (ТМ8С1) или ТВОМ8. и аминового основания, такого как имидазол или пиридин. С-5 кетонный остаток затем восстанавливают с использованием раствора соответствующего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в метаноле. Полученный спирт может затем быть алкилирован с помощью Я³-Х, где X представляет собой удаляемую группу, такую как С1, Вг или метансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или калий трет-бутоксид. Защитные груп пы затем удаляют с помощью кислоты, такой как уксусная кислота, фтористый водород, комплекса фтористый водород-пиридин, или фторидного иона, такого как тетрабутиламмоний фторид (ТВЛР).

Соединения формулы 1, где Я¹ представляет собой Н, и Я² представляет собой -ОЯ³, где Я³ является ароматическим или гетероциклическим остатком, могут быть получены путем реакции Мицунобу. Защищенный гигромициновый спирт, полученный так, как описано выше, подвергают реакции Мицунобу с Я³ОН, опосредованной с помощью трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, как описано ΌΕ. Нидйек, Огд. Яеасйопк (1992) 42, 335. Полученный простой эфир затем освобождают от защиты так, как описано выше .

Альтернативно, когда Я¹ представляет собой Н, и Я² представляет собой -ОЯ³, где Я³ является ароматическим или гетероциклическим остатком, защищенный гигромициновый спирт может быть преобразован в удаляемую группу, например, бромидное или мезилатное производное. Защитная группа может затем быть заменена Я³ОН с использованием основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия или карбонат калия.

Соединения формулы 1, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СЯ⁴С(О)Я³, =СЯ⁴С(О)ОЯ³ или =СЯ⁴С (О) ΝΡ.^⁴, где Я³ и Я⁴ являются такими, как определено выше, могут быть получены с помощью соответствующих промежуточных α,β-ненасыщенных сложных эфиров, полученных при олефинировании Виттига или Хорнера-Эммонса-Виттига С-5 кетона гигромицина А. Например, (карбоэтоксиметилен) трифенилфосфоран или (карбоэтоксиэтилиден)трифенилфосфоран может взаимодействовать с гигромицином А с получением ненасыщенного этилового сложного эфира. Гидролиз этого сложного эфира, например, водным раствором гидроксида натрия, дает соответствующую карбоновую кислоту (Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СНС(О)ОН). В этом случае гидроксильные группы гигромицина могут быть защищены, например, в виде их ТЕ 8 или ΊΒΌΜ8 простых эфиров, как описано выше. Для получения сложных эфиров, описанных выше, эта карбоновая кислота может быть этерифицирована с помощью Я³ОН, например, путем воздействия ОСС и ОМАР, или СЭ1 и основного катализатора, такого как этоксид натрия.

Соединения формулы 1, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СЯ⁴С(О)NЯ³Я⁴, могут быть получены путем обработки указанного выше промежуточного соединения карбоновой кислоты (Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СНС(О) ОН) с амином формулы Я³NН₂ с использованием агента для амидного связывания, такого как ОСС, СЭЕ ЕЕПО, ПЕРС или ΕΌΟ На защищенном производном, Я⁴ может быть введен путем алкилирования, например, с помощью основания, такого как гидрид натрия или третбутоксид калия, и алки-лирующего агента, такого как Я⁴-Х, где X представляет собой Вг, С1 или метансульфонат.

Соединение формулы 1 (Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СЯ⁴С(О)Я³) могут быть получены либо путем прямой реакции Виттига или Хорнера-Эммонса гигромицина А, либо защищенной формы гигромицина А, например, с соответствующим Я³С(О)СНЯ⁴-РРй3 (Рй является фенилом) или Я³С(О)СНЯ⁴-Р=О(Ое1)2 (Е1 является этилом) реагентом. Олефинирование может быть осуществлено способами, описанными 1. Вои1аду и Я. Тйотак, Сйет. Яеу. (1974) 74, 87 и В.Е. МагуапоГГ е1 а1., Сйет. Яеу. (1989) 89, 863. Альтернативно, защищенное соединение ненасыщенной карбоновой кислоты и гигромицина А может быть преобразовано в его амид Вайнреба, например, путем обработки СЭ1 и Ы,О-диметилгидроксиламином. Этот амид затем может взаимодействовать с Я³-М, где М является ионом металла, такого как Ы, или МдВг, с образованием кетона, в соответствии со способом 8. Хайт и 8.М. ХУетгеЬ, Те1. Ьей. (1981) 22, 39.

Соединения формулы 1, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СЯ⁴Я³, где Я³ и Я⁴ являются такими, как определено выше, могут быть получены путем реакции Виттига или ХорнераЭммонса имида Я⁴-СН (РРй3)-Я³ или Я⁴-СН (Р=О(ОЕ1)2)-Я³ гигромицином А или его защищенным производным, в котором гидроксильные группы модифицированы, например, в виде их силильных простых эфиров, таких как ТЕ8 или ТВЭМ8, как описано выше. Защитные группы затем могут быть удалены, как описано выше.

Альтернативно, в качестве промежуточного соединения может быть использован С-5 гомологический кетон или альдегид гигромицина А. Эти соединения могут быть путем реакции Виттига или Хорнера-Эммонса с оксигенированной трифенилфосфониевой солью или фосфораном, таким как Рй₃Р-С(Я³)ОМе (Ме представляет собой метил). Полученный эфир енола может быть гидролизирован с помощью слабой кислоты, такой как уксусная кислота или разбавленная НС1, для получения альдегида или кетона. Альдегид или кетон могут затем взаимодействовать с металлоорганическим соединением Я⁴М, где М является, например, Ы, или МдВг, с получением соответствующего спирта, который может быть дегидратирован под воздействием метансульфонилхлорида с получением соответствующего олефина. Удаление защиты, как описано выше, затем дает соединение формулы 1, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СЯ⁴Я³.

Соединение формулы 1, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =СЯ⁴Я³, и Я⁴ представляет собой арил или гетероарил, и Я³ не равен водо роду, могут быть получены с использованием каталитического способа на палладии. Преобразование защищенного кетона СН3-СН (СОЯ³)гидро в енолтрифлат может быть осуществлено по способу Р.1. 81апд и Тгер1оте, 8уп1йе5к (1980) 283. Енолтрифлат затем может быть соединен в каталитическом процессе на палладии типа Сузуки или Стилла с арильными или гетероарильными борными кислотами Я⁴В(ОН)2 или различными видами арилолова, например, Я⁴8пМе3 или Я⁴8пВи3, с получением ненасыщенных арильных производных. Реакции сочетания Сузуки могут быть осуществлены так, как описано N. М1уаша и Α. 8ιιζιι1<ί, Сйет. Яеу. (1995) 95 2457. Реакции Стилла осуществляют с использованием условий, описанных V. Еаппа е1 а1., Огд. Яеасйопк (1997) 50 1. Удаление защиты, как описано выше, затем дает конечное соединение.

Соединения по настоящему изобретению имеют асимметричные атомы углерода. Соединения, имеющие смесь изомеров в одном или нескольких центрах, будут существовать в виде диастереомерных смесей, которые могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий с помощью способов, известных специалистам в данной области, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Все такие изомеры, включая смеси диастереомеров, рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по природе, способны образовывать большое количество различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто является желательным на практике сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто преобразовать последнюю вновь в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом, и затем преобразовать последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений по настоящему изобретению легко получают путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя легко получается желаемая твердая соль. Желаемая кислая соль может также быть высажена из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.

Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислотными по природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают с помощью стандартных методик. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по настоящему изобретению, представляют собой те вещества, которые образуют нетоксичные основные соли с кислыми соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные основные соли включают соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний, и тому подобное. Эти соли могут быть легко получены путем обработки соответствующего кислотного соединения водным раствором, содержащим желаемый алкоксид щелочного металла или гидроксид металла, и затем выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно, при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания вместе растворов кислотных соединений в низших алканолах и желаемого алкоксида щелочного металла или гидроксида металла, а затем выпаривания полученного раствора досуха таким же способом, как описано ранее. В любом случае, предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов с целью обеспечения завершенности реакции и максимальных выходов желаемого конечного продукта.

Противобактериальная активность соединений по настоящему изобретению против бактериальных патогенов демонстрируется с помощью способности соединений ингибировать рост определенных штаммов патогенов.

Исследования

В исследованиях, описанных ниже, используют обычную методологию и критерии интерпретации, и они разработаны для обеспечения директив для химических модификаций, которые могут вести к соединениям с противобактериальной активностью в отношении восприимчивых и устойчивых к лекарственным средствам организмов, включая, но не ограничиваясь этим, устойчивость к бета-лактаму, макролиду и ванкомицину. В исследованиях собрана панель бактериальных штаммов с целью включения разнообразных видов патогенов, являющихся мишенями, включая представителей бактерий, устойчивых к антибиотикам. Использование этой панели делает возможным определение соотношения химическая структура/активность в отношении сильнодействия и спектра активности. Исследование производят в кюветах для микротитрования, и они интерпретируются согласно РегГогтапсе 81апбагб§ Гог

АпбтюгоЫа1 О18к 8и5сербЬШ1у Текк - δίχΐΗ ЕбШоп; Арргоуеб 81апбагб, рнЫЕНеб Ьу Тйе ΝιИопа1 СоттШее Гог С11шса1 ЬаЬогакгу 81апбагб§ (Νί.’ίΤ·8) дшбе1те§; минимальная ингибирующая концентрация (М1С) используется для сравнения штаммов. Соединения сначала растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) в виде исходных растворов.

Активность соединения по настоящему изобретению также может быть оценена с помощью репликаторного (пипеточного) метода 81еег5, который является стандартным методом для тестирования бактерий ίη νίΙΐΌ, описанным 81еег5 е1 а1., АпбЬюбск апб СйетоШегару 1959, 9, 307.

Активность соединения по настоящему изобретению ш у!уо может быть определена с помощью обычных исследований по защите животных, хорошо известных специалистам в данной области, как правило, проводимых на грызунах.

Согласно одной модели ш у|уо, эффективность соединения оценивают на мышиных моделях острой бактериальной инфекцией. Пример одной из таких систем ш у|уо осуществляют следующим образом. Мышей (мыши СЕ1 обоих полов; 18-20 г) расселяют по клеткам при их получении, и им дают возможность акклиматизироваться в течение 1-2 дней перед использованием в исследованиях. Острая инфекция создается путем внутрибрюшинной инокуляции бактерий (81арНу1ососсн5 аигеик, штамм 01А1095), суспендированных в 5% стерильной желудочной слизи свиней. Вакцину приготавливают путем проращивания культуры в течение ночи при 37°С на агаре с кровью, сбора выросших на поверхности бактерий с помощью стерильного бульона с сердечно-мозговым экстрактом, и доведения этой суспензии до мутности, которая после разбавления 1:10 в 5% стерильной желудочной слизи свиньи должна обеспечивать 100% смертность.

Мышей (по 10 в группе) обрабатывают подкожно через 0,5 и 4 ч после инфицирования. Соответствующие необработанные (инфицированные, но необработанные) и положительные (ванкомицин или миноциклин, и тому подобное) контроли включаются в каждое исследование. Процент выживших регистрируют через период наблюдения в 4 дня; значение РИ₅₀ (мг/кг/доза, вычисленное для защиты 50% инфицированных животных) определяют с помощью пробит-метода.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли (здесь и далее активные соединения) могут вводиться пероральным, парентеральным, местным или ректальным путем при лечении бактериальных инфекций и инфекций, вызванных простейшими одноклеточными организмами. Как правило, эти соединения наиболее желательно вводить в дозах, находящихся в пределах от около 0,2 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до около 200 мг/кг/день в одной или разделенными дозами (то есть, от 1 до 4 доз в день), хотя обязательно должны быть отклонения, в зависимости от вида, массы и состояния субъекта, подвергающегося лечению, и конкретного выбранного способа лечения. Однако уровень дозы, который находится в пределах от около 3 мг/кг/день до около 60 мг/кг/день, является наиболее желательным при использовании. Отклонения, тем не менее, могут случаться, в зависимости от видов млекопитающих, рыб или птиц, подвергающихся лечению, их индивидуальной реакции на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и от периода времени и интервала, при которых происходит такое введение. В некоторых случаях уровни дозы, более низкие чем нижний предел указанного диапазона, могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях могут быть использованы еще более высокие дозы, не оказывая при этом никаких вредных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы сначала разделяются на несколько малых доз для введения в течение дня.

Активные соединения могут быть введены сами по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или растворителями с помощью способов, указанных ранее, и такое введение может осуществляться в виде одной или нескольких доз. Более конкретно, активные соединения могут вводиться в виде разнообразных различных дозированных форм, то есть они могут объединяться с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, драже, леденцов, порошков, спрэев, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, примочек, притираний, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и тому подобное. Более того, фармацевтические композиции для перорального введения могут быть соответствующим образом подслащены и/или ароматизированы. Как правило, активные соединения присутствуют в таких дозированных формах при уровнях концентрации, находящихся в пределах от около 5,0 до около 70 мас.%.

Для перорального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и, предпочтительно, крахмал из кукурузы, картофеля или тапиоки), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими для грануляции, подобными поли винилпирролидону, сахарозе, желатину и смоле акации. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто бывают очень полезными для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этом отношении также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии и/или эликсиры, являются желательными для перорального введения, активное соединение может быть объединено с различными подслащающими или ароматизирующими агентами, красящим материалом или красителями, и, если это желательно, также с эмульсифицирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их подобные различные сочетания.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы активного соединения либо в кунжутном, либо в арахисовом масле, или в водном растворе этанола или пропиленгликоля. Использование производного циклодекстрина, такого как р-циклодекстринсульфобутилового простого эфира, натриевой соли (смотри патент США 5134127) также может быть преимущественным. Водные растворы должны быть дополнены соответствующим буфером, если это необходимо, и жидкий разбавитель сначала должен быть доведен до изотоничности. Эти водные растворы являются пригодными для использования в целях внутривенных инъекций. Масляные растворы являются пригодными для использования в целях внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществляется с помощью стандартных фармацевтических методик, известных специалисту в данной области.

Кроме того, является также возможным введение активного соединения по настоящему изобретению наружно, и это может быть осуществлено посредством кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и тому подобного, в соответствии с обычно фармацевтической практикой.

Для введения животным иным, чем люди, таким как крупный рогатый скот или домашние животные, активные соединения могут вводиться с кормом животных или перорально в виде композиции для вливания.

Активные соединения могут вводиться в виде систем доставки на основе липосом, таких как малые однослойные липосомы, большие однослойные липосомы и многослойные липосомы. Липосомы могут формироваться из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Активные соединения могут быть также сопряжены с растворимыми полимерами в качестве носителей для направленной доставки ле37 карств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенил, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Более того, активные соединения могут быть связаны с классом биологически разрушаемых полимеров, пригодных для использования при достижении контролируемого высвобождения лекарства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилон капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно-связанными или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей .

Настоящее изобретение далее описывается и иллюстрируется в примерах получения и примерах, описанных ниже. В получениях и примерах, комнатная температура обозначает комнатную температуру или температуру окружающей среды, которая является температурой в пределах около 20-25°С.

Пример получения 1.

Пять (5) мл замороженной порции (хранящейся при -80°С в 20% глицерина/80% инокуляционной среды) культуры 81гер1отусек Ьудгоксорюик ХККЬ 2388 используют для инокуляции 1 л инокуляционной среды для гигромицина (Сот Ргобиск Согр., церелоза 13 г/л, НиЬтдег крахмал 7 г/л, КосщеИе твердые остатки после получения кукурузного экстракта 3 г/л, 8НеГПе1б Вгаиб Ргобис1к ΝΖ Атте ΥΤΤ 7 г/л, Вакег СоС1₂-6Н₂О 0,002 г/л, КН₂РО₄ 0,7 г/л, Мд8О₄-7Н₂О 1,3 г/л, сульфат аммония 0,7 г/л, Эо\\· С11ет1са1 подавитель пены Р2000 1 капля/ колбу, Со1Гах соевое масло 2 капли/колбу, рН доводится до 7,0 перед обработкой в автоклаве) в 2,8 л колбе Фернбаха. Культуру проращивают в течение 3 дней при 29°С при перемешивании при 200 об/мин в шейкере с ходом в 2 дюйма (5 см). Эта пророщенная культура используется для инокуляции 8 л стерильной ферментационной среды для гигромицина (А1Ьад1ок карбонат кальция 1 г/л, 8НеГПе1б Вгаиб Ргобиск ΝΖ Атте ΥΤΤ 5 г/л, НиЬтдег'к крахмал 20 г/л, ЛгсЬег Эаше1к М1б1аиб Мапкоу мука 10 г/л, Эо\\· СЬет1са1 подавитель пены Р2000 1 мл/л, Вакег СоС1₂-6Н₂О 0,002 г/л, Со1Гах соевое масло 2 мл/л, церелоза 10 г/л, №1С1 5 г/л, рН доводится до 7,0 перед обработкой в автоклаве) в 14-литровом ферментере со встряхиванием (Νο\ν Вгипк\\аск М1сгоГегт, №\ν Вгииктаск, №\ν кгкеу) , снабженном двумя 4,75-дюймовыми (12 см) мешалками КикЫои, расположенных на расстоянии 3,75 дюймов (9,5 см) друг от друга. Бульон инкубируют при 29°С со скоростью аэрации со скоростью 8 л/мин и при перемешивании при 800 об/мин. Чтобы свести к минимуму образование эпигигромицина, значение рН поддерживают в пределах между 6,5 и 6,9 в течение 126 ч, затем между 6,2-6,6, с помощью Н₂8О₄ (15%) в течение остального процесса. Продукт ферментации собирают после 143 ч общей инкубации. В этот момент времени отношение гигромицина А к эпигигромицину составляет 31:1.

Шесть литров питательной среды указанной выше ферментации центрифугируют при 8000 об/мин в течение примерно 15 мин. После центрифугирования лепешку извлекают и супернатант (при рН, равном 6,4, согласно оценкам с помощью ВЭЖХ содержит примерно 4,12 г активности гигромицина А) загружают в колонку, набитую 500 г смолы ХАП-16 (КоЬт аиб Наак (РЫ1абе1рЫа, Реиикукаша)). Смолу предварительно уравновешивают двумя объемами набивки 25 мМ раствором динатрийфосфата, рН 6,0 (буфер). После загрузки колонку промывают 2 объемами набивки буфера и 2 объемами набивки смеси буфер/метанол 80/20, и активность элюируют 5 объемами набивки смеси буфер/метанол 50/50. Фракции исследуют с помощью ВЭЖХ, и порции, содержащие основную часть активности (2,730 г гигромицина А), объединяют.

Часть этого элюата от ХАО-16 (примерно 800 мг гигромицина А) разбавляют до 10% метанола путем добавления 1,8 л буфера и загружают в 100 мл колонку СС-161 (ТокоНаак (МогИдотегутШе, Реиикуката)), которую уравновешивают 4 объемами набивки смеси буфер/ метанол 90/10. Продукт элюируют 6 объемами набивки смеси буфер/метанол 50/50. Фракции анализируют с помощью ВЭЖХ и активные фракции объединяют. Объединенные фракции выпаривают досуха, и твердый продукт, согласно исследованиям, является чистым примерно на 65 мас.%. Небольшую часть этого твердого продукта переносят для исследования.

Около 500 мг твердого продукта смешивают с 500 мл воды и 500 мл этилацетата и перемешивают в течение 20 мин. Два слоя разделяют и часть водного слоя высушивают с получением твердого продукта, который, согласно исследованиям, является чистым на примерно 52 мас.%. Оба твердых продукта (№ 34945-2801 и 281-1) исследуются с помощью ЯМР и ТСХ и, как обнаружено, содержат активность гигромицина А. Кроме того, ЯМР показывает отношение гигромицин А/эпигигромицин, примерно равное 15:1.

Пример получения 2.

Пять (5) мл замороженной порции (хранящейся при -80°С в 20% глицерина/80% инокуляционной среды) культуры 81гер1отусек 11ус.|гоксор1сик ХККЬ 2388 используют для инокуляции 1 л инокуляционной среды для гигромицина (СРС 1йегиайоиа1 1ис. церелоза 13 г/л, НиЬшдег крахмал 7 г/л, КосщеИе твердые остатки после получения кукурузного экстракта 3 г/л, ΝΖ Атте ΥΤΤ 7 г/л, Вакег СоС1₂-6Н₂О 0,002 г/л, КН₂РО₄ 0,7 г/л, Мд8О₄-7Н₂О 1,3 г/л, сульфат аммония 0,7 г/л, Ωο\ν Сйеш1са1 подавитель пены Р2000, 1 капля/колбу, Со1£ах соевое масло 2 капли/колбу, рН доводится до 7,0 перед обработкой в автоклаве) в 2,8 л колбе Фернбаха. Культуру проращивают в течение от 2 до 3 дней при 29°С при перемешивании со скоростью 200 об/мин в шейкере с ходом в 2 дюйма (5 см). Два ферментера из нержавеющей стали объемом пятьсот галлонов (1900 л) загружают 380-400 галлонами (1445-1520 л) ферментационной среды для гигромицина (Мтега1 Тесйпо1од1ек карбонат кальция 1 г/л, 811еГПе1й Вгапй Ргойиск ΝΖ Атте УТТ 5 г/л, НиЫпдег крахмал 20 г/л, Агсйег Оате1к М1й1апй Со. соевая мука 10 г/л, Эо\\· Сйетюа1 подавитель пены Р2000 1 мл/л, Вакег СоС1₂-6Н₂О 0,002 г/л, Со1£ах 1пс. соевое масло 2 г/л, СРС 1п!етпа!юпа1 1пс. церелоза 10 г/л, СагдШ 1пс. №С1 5 г/л) . Среду стерилизуют при давлении пара в ферментерах 20 фунтов на квадратный дюйм (1240 г/кв. см) в течение 60 мин. После охлаждения среды с использованием охлаждающих змеевиков в ферментерах, значение рН доводится до 6,5-6,7. Условия в ферментерах подбираются таким образом, что скорость потока составляет 20 стандартных кубических футов в минуту (560 л/мин), температура составляет 28°С, давление от вентилятора составляет 5 фунтов на квадратный дюйм (310 г/кв.см), и рН поддерживается в пределах между 6,5-6,7 с помощью 25% гидроксида натрия и 98% серной кислоты. Скорости перемешивания в двух ферментерах изменяются таким образом, чтобы поддерживать уровень растворенного кислорода, больший, чем 20% от уровня насыщения, измеренного в среде непосредственно перед инокуляцией. При установке контрольных условий ферментера, пять колб Фернбаха с инокулятом объединяют стерильным способом в 8 л аспирационной бутыли. Этот инокулят затем используют для инокуляции отдельного, работающего в заданных условиях ферментера объемом пятьсот галлонов (1900 л), как описано выше. Эта процедура повторяется с использованием 4 л инокулята, так что один ферментер получает четыре литра инокулята, и один ферментер получает пять литров инокулята. Каждый ферментер работает в течение приблизительно 114 ч, после чего ферментация прекращается. Значение рН питательной среды доводят до 6,3 с использованием 98% серной кислоты и ее транспортируют из ферментеров для извлечения.

Содержимое двух ферментеров, упомянутых выше, (рН=6,3, отношение гигромицина А к эпигигромицину приблизительно 51:1), фильтруется на керамической фильтрационной системе. Фильтрат (1450 г А, 506 галлонов (1923 л)) загружают в колонну со смолой ХАО-16, объемом 70 галлонов (266 л) . Эту колонну предварительно уравновешивают 4 объемами набивки раствора тринатрийфосфатного буфера при рН 6,0 (буфер). После загрузки, колонну промы вают 2 объемами набивки буфера и 2 объемами набивки смеси буфер/метанол 80/20. Затем активность последовательно элюируют из колонны в 10 фракциях (приблизительно 50 галлонов каждая (190 л)) раствора буфер/метанол 50/50. Активные фракции (примерно 1240 г А) объединяют и разбавляют до конечной концентрации 10% метанола с помощью добавления 1200 галлонов (4560 л) буфера. Использование разбавления (вместо испарения на роторном испарителе) для понижения концентрации метанола делает возможным использование более низких температур, с тем, чтобы свести к минимуму количества эпигигромицина, которые имеют тенденцию к увеличению при более высоких температурах. Половину этого раствора загружают в колонну СС-161, объемом 40 л (предварительно уравновешивают 4 объемами набивки раствора буфер/метанол 90/10). После загрузки колонну промывают 4 объемами набивки смеси буфер/метанол 80/20 и элюируют 5,5 объемами набивки смеси буфер/метанол 50/50. После регенерации и повторного уравновешивания колонны, в колонну загружается вторая половина активности и элюируется так, как описано выше. Объединенные фракции от обоих процессов (120 л, приблизительно 1051 г А) разбавляют до 10% метанола путем добавления буфера. Их повторно загружают в регенерированную и повторно уравновешенную колонку со смолой СС161. Как только активность адсорбируется на колонне, ее элюируют 4 объемами набивки метанола. Эта стадия служит как для уменьшения количества солей, так и для увеличения концентрации образца перед конечным выпариванием. Объединенные фракции после конечного прохождения колонки СС-161 выпаривают досуха с получением всего примерно 1 кг А активности гигромицина А. Отношение гигромицина А к эпигигромицину в конечном твердом продукте составляет около 14,5:1.

Экспериментальные процедуры для примеров

В случаях, где конечная очистка осуществляется с использованием хроматографии на силикагеле, и системы элюентов, содержащей более чем 10% метанола, прошедший хроматографию продукт извлекают в смеси хлороформа: метанола: концентрированного гидроксида аммония 89:10:1 и фильтруют или растворяют в метаноле и пропускают через 0,45 мкМ фильтр. Удаление растворителя в вакууме дает конечный продукт. В процедурах ниже, трет-ВОС относится к трет-бутоксикарбонилу.

Получение простых эфиров 5-оксимов Получение гидроксиламиновых реагентов для синтеза простых эфиров оксимов

Примеры 1-92, 1А-116А.

Большинство используемых гидроксиламиновых реагентов являются либо коммерчески доступными (как правило, в виде соли кислоты), либо получают из соответствующего спирта или галогенида с помощью способов, представленных ниже.

1) Получение фталимидзащищенных бензиловых или алифатических гидроксиламинов.

Из спирта: используют реакцию Мицунобу с диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином для связывания Ν-гидроксифталимида и исходного материала спирта согласно процедуре Е. Сгос1ю\\ък| и 1. Лис/ак, 8у пИезШ (1976) 682.

Из бромида или хлорида: взаимодействие Ν-гидроксифталимида (1 эквивалент) с галогенидом исходного продукта (1,2-2 эквивалента) осуществляют в растворе ДМСО с использованием карбоната калия (0,6-2 эквивалента) в качестве основания. Взаимодействие осуществляют при комнатной температуре, как правило, при перемешивании, в течение ночи. Выливая реакционную смесь в холодную воду, получают осадок, который отфильтровывают с получением фталимидзащищенного гидроксиламина. Во многих случаях у этого продукта сразу удаляют защиту; может быть также использована хроматография на силикагеле с использованием смесей этилацетата-гексана для очистки фталимидзащищенного гидроксиламина.

2) Удаление фталимидной защитной группы с получением бензилового или алифатического гидроксиламина:

Удаление защиты у фталимидзащищенного гидроксиламина производят путем взаимодействия с гидразингидратом (1-2 эквивалента) в растворе этанола при температурах в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в течение периода в пределах от 30 мин до периода в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Этот сырой продукт может быть передан на следующую стадию как есть или может быть подвергнут дальнейшей очистке. Смешивание сырого продукта с хлороформом, удаление твердых продуктов путем фильтрования и удаление растворителя из фильтрата удаляет дополнительный фталгидразид. Альтернативно, чистый продукт растворяют в 1н. соляной кислоте и промывают эфиром или этилацетатом. Водный слой подщелачивают насыщенным раствором карбоната калия и экстрагируют эфиром или этилацетатом. Осушка конечных органических слоев и удаление растворителя дает продукт, гидроксиламин.

3) Получение О-арилгидроксиламинов.

Замещенные фенолы преобразуют в соответствующие О-арилгидроксиламины с помощью использования мезитиленсульфонилгидроксиламина, как описано Υ. Епйо, К. 81шйо и Т. ОкатоЮ, 8уп1Ле518 (1980) 461.

Получение разнообразных исходных продуктов на основе спиртов и галогенидов для использования в синтезе гидроксиламинов

Как правило, производные бензилового спирта могут быть преобразованы в соответст вующие бензилбромиды, если это желательно, с помощью обработки 48% НВг при 65°С в течение 1-4 ч.

В ряде случаев исходные продукты, спирты, получают путем восстановления коммерчески доступных соединений с более высокой степенью окисления. 4-Циклогексилбензойная кислота (примеры 46, 47) и 3-хлор-2-фторбензойная кислота (примеры 13 А, 14 А) восстанавливают с помощью литийалюминийгидрида (22,3 эквивалента) в тетрагидрофуране с получением соответствующего спирта. 3-(4-Хлорфенил)пропионовую кислоту (примеры 56, 57), 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоновую кислоту (примеры 36А, 37А), 4-хлор-3сульфамоилбензойную кислоту (пример 76А), 3хлортиофен-2-карбоновую кислоту (примеры 85А, 86А), 5-хлортиофен-2-карбоновую кислоту (примеры 91А, 92А) и 2,6-диметилбензойную кислоту (примеры 98А, 99А) восстанавливают до соответствующих спиртов с использованием диборана (1,1-2 эквивалента) в тетрагидрофуране при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 5-18 ч. 2-Фтор-6-метоксибензонитрил гидролизируют до 2-фтор-6-метоксибензойной кислоты путем обработки 30% водным раствором КОН с обратным холодильником, и кислоту восстанавливают до 2-фтор-6метоксибензилового спирта (пример 80А) с помощью диборана, как указано выше. 3-Трифторметоксибензальдегид (примеры 62, 68), 3-цианобензальдегид (пример 63), бензофуран-2-карбоксальдегид (примеры 65, 66), 1,4-бензодиоксан6-карбоксальдегид (примеры 83, 84), 3-фтор-4метоксибензальдегид (примеры 85, 86), 6-фтор4-хроманон (примеры 16А, 17А), 3-хлор-4фторбензальдегид (примеры 19А, 22А), хинолин-3-карбоксальдегид (примеры 23 А, 24 А), 4хлор-3-фторбензальдегид (примеры 25 А, 26 А), 2,3-(метилендиокси)бензальдегид (примеры

28А, 29А), 2,4-дихлорбензальдегид (примеры 45А, 47 А), 2-хлор-4-фторбензальдегид (примеры 46А, 48А), 2-фтор-6-(трифторметила)бензальдегид (примеры 66А, 67А), 2,3-дифторбензальдегид (примеры 68А, 69А), 2-(дифторметокси)бензальдегид (примеры 93А, 94А) и 6хлорхроманон (примеры 102А, 103А) восстанавливают до спиртовых соединений с использованием боргидрида натрия (1-2 эквивалента) в тетрагидрофуране или метаноле при температуре 0°С или комнатной температуре.

Сульфат магния (4 эквивалента) в метиленхлориде обрабатывают концентрированной серной кислотой (1 эквивалент), затем, последовательно, 4-хлорметилбензойной кислотой (1 эквивалент) и трет-бутанолом (5,1 эквивалента). Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре дает трет-бутиловый сложный эфир (пример 36).

4-Амино-3,5-дихлорбензойную кислоту Νацетилируют путем обработки ацетилхлоридом (1,2 эквивалента) в диметилформамиде при

90°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в холодную воду, резко охлаждают и отфильтровывают с получением ацетамидного производного. Восстановление карбоновой кислоты осуществляют с помощью литийалюминийгидрида (2 эквивалента) в тетрагидрофуране при 0°С в течение 2 ч с получением №(2,6-дихлор-4-гидроксиметилфенил)ацетамида (пример 51).

3-(Аминометил)бензиловый спирт и 4(аминометил)бензиловый спирт разделяют путем восстановления 3- и 4-цианобензальдегида с использованием диборана (4-5 эквивалентов) в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи. Аминогруппы 3-(аминометил) бензилового спирта (примеры 8А и 9А) и 4-(аминометил)бензилового спирта (пример 55) , а также 3аминобензилового спирта (пример 54) защищают в виде Ν-трет-ВОС производных путем обработки с помощью ди-трет-бутилдикарбоната (1,1 эквивалента) в ТГФ при нагревании с обратным холодильником до тех пор, пока исходное аминосоединение не израсходуется.

Взаимодействие этил 4-фторбензоата с раствором пиперидина (3 эквивалента) в ацетонитриле осуществляют путем отгонки с обратным холодильником в течение 4 дней. Разбавление холодной реакционной смеси несколькими объемами воды дает осадок, который отфильтровывают с получением этил 4-(пиперидин-1-ил)бензоата. Восстановление сложного эфира литийалюминий гидридом (2 эквивалента) в тетрагидрофуране дает соответствующий спирт (примеры 71, 72).

5-Гидроксиметилбензофуран (примеры 79, 80) получают по способу К. Нпоуа, К. НакЫтига и К. Одака^ага, Не1егосус1ек (1994) 38, 2463.

2- Фенилпиримидин-5-карбоксальдегид (примеры 81, 82) получают по способу б. Т. СирЮп, б. Е. Са11, 8. У. Кбекшдег е1 а1., б. Не1егосусйс СНетМгу (1991) 28, 1281. Альдегид восстанавливают до соответствующего спирта с использованием раствора боргидрида натрия в метаноле.

3- Гидроксиметил-4-фенилфуран (примеры 6 А, 7 А) получают по способу В. А Кеау и б-Ь. б. Воп1гоп1, Сапаб1ап б. СНетМгу (1991) 69, 1326.

5-Хлор-2-фторбензил бромид (примеры 12А, 32А) получают с помощью способа А.Р. Кгарсйо, С.Е. СаИадНег, А. МаттасН, М. ЕШк, Е. Меп1а и А. Ойуа, б. Не1егосус1ю Сйетщйу (1997), 34, 27-32.

2-Хлор-3,4-диметоксибензальдегид преобразуют до 4-хлор-1,3-бензодиоксол-5-карбоксальдегида с помощью способа 8.Т. Кокк, КС. Ргапх, 1ХУ. ХУПкоп, К.А. НаНп и Н.М. 8агаи, б. Не1егосус11с Сйетщйу, (1986) 23, 1805. Восстановление альдегида затем осуществляют с помощью раствора боргидрида натрия (1 эквивалент) в ТГФ при 0°С с получением 4-хлор-1,3бензодиоксол-5-метанола (примеры 30А, 31 А).

4-Фенилфуроновую кислоту получают с помощью способа М.Е. А1опко, Р. бапо, М.1. Нетапбе/, К. 8. СгеепЬегд и Е. ХУепкеП, б. Огдашс СйетЩгу (1983) 48, 3047. Восстановление до 2-(гидроксиметил)-4-фенилфурана (примеры 34А, 35А) осуществляют согласно У.А.

8спуепк, б.М. Тоиг, К.Е. Сгеек, Ь. Ршкц б. Атепсап С11е1шса1 8ос1е1у (1994) 116, 4517.

3-Хлор-2,6-дифторбензальдегид получают из 1-хлор-2,4-дифторбензола с помощью нбутиллития и Ν,Ν-диметилформамида по способу А.8. Сап(ге11 е1 а1., б. Меб1с1па1 СйеникЦу (1996) 21, 4261. Восстановление с помощью раствора боргидрида натрия в метаноле дает 3хлор-2,6-дифторбензиловый спирт, который преобразуют в 3-хлор-2,6-дифторбензилбромид (примеры 38А, 39А) путем обработки 48% НВг при 65°С в течение 3 ч. Обработка подобным же образом 2,3,5,6-тетрафтортолуола дает 2,3,5,6тетрафтор-4-метилбензилбромид (примеры 40А, 41А), и 3,5-дифтортолуол подобным же образом преобразуется в 2,6-дифтор-4-метилбензилбромид (примеры 63А, 64А). 3,4-Дифторанизол подобным же образом преобразуется в 2,3дифтор-6-(метокси)бензилбромид (примеры

74А, 75А), и 1-фтор-3-(трифторметокси)бензол преобразуют в 2-фтор-6-(трифторметокси)бензилбромид (примеры 77А, 78А). 2-Хлор-6(трифторметокси)бензиловый спирт (примеры 89А, 90А) получают подобным же способом, за исключением того, что в реакции формилирования используют литийдиизопропиламид, а не нбутиллитий.

Ванилин преобразуют в 7-хлорбензодиоксол-5-карбоксальдегид с помощью способа Т-Т. бопд, Р.С. У1Шагб и б.Р. Рог\\'о11, б. Огдашс СйетЩгу (1984) 49, 735. Восстановление с помощью раствора боргидрида натрия (1 эквивалент) в метаноле при комнатной температуре затем дает 7-хлор-1,3-бензодиоксол-5-метанол (примеры 51 А, 52А). В этом случае преобразование в реагент для гидроксиламина осуществляют с помощью мезилатного производного, которое получают с помощью способа К.К. Сгокк1апб и К.Ь. 8егу1к, б. Огдашс СйетЩгу (1970) 35, 3195.

3- Хлор-5-фторбензиловый спирт (примеры 53А, 54А) получают согласно У.К. Мешб1, Е. Уоп Апдегег, Н. 8сйоепепЬегдег и С. КискбексНек б. Мебюша1 СйетЩгу (1984) 27, 1111.

4- Фенил-2-тиазолкарбоксальдегид получают с помощью способа, аналогичного К. 1пшш и Т. 8Н1Ьа, Ви11. СНет. 8ос. брп., (1985) 58, 352. Альдегид восстанавливают в соответствующий спирт с использованием раствора боргидрида натрия в этаноле. Соответствующее 2хлорметилтиазольное производное (примеры 104А, 105А) получают путем обработки спирта с помощью раствора тионилхлорида (4 эквивалента) в метиленхлориде при комнатной температуре в течение 2-5 ч.

2,4-Дифторпропиофенон восстанавливают до соответствующего спирта (примеры 106А, 107А) с использованием раствора боргидрида натрия в этаноле.

1-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)этанол и другие производные фенилэтанола (примеры 108А116А) получают путем обработки соответствующего производного бензальдегида раствором метилмагний-бромида (1 эквивалент) в ТГФ при комнатной температуре. Эти спирты затем преобразуют в соответствующие бензилбромиды путем обработки 48% НВг в течение 1-4 ч.

Получение простых эфиров оксимов Способы (А - I)

Примеры 1-92, 1А-116А.

Способ А.

Раствор гигромицина А (1 эквивалент) и гидрохлоридную соль соответствующего гидроксиламина (1-2,2 эквивалента) в метаноле (примерно 0,1М в гигромицине А) обрабатывают карбонатом натрия (1,1-1,2 эквивалента на эквивалент гидроксиламино-вой соли) и нагревают с обратным холодильником в течение от 15 мин до 2 ч. За взаимодействием может следовать тонкослойная хроматография с использованием элюентов метанола/хлороформа или метанола/хлороформа/гидроксида аммония. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью одного из способов 1-Ν.

Способ В.

Раствор гигромицина А (1 эквивалент) и гидрохлоридную соль соответствующего гидроксиламина (1-2,2 эквивалента) в метаноле (примерно 0,1М в гигромицине А) обрабатывают карбонатом натрия (1,1-1,2 эквивалента на эквивалент гидроксиламиновой соли) и нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. За взаимодействием может следовать тонкослойная хроматография с использованием элюентов метанола/хлороформа или метанола/ хлороформа/гидроксида аммония. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью одного из способов 1-Ν.

Способ С.

Раствор гигромицина А (1 эквивалент) и свободного основания соответствующего гидроксиламина (1-2,2 эквивалентов) в метаноле (примерно 0,1М в гигромицине А) нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. За взаимодействием может следовать тонкослойная хроматография с использованием элюентов метанола/хлороформа или метанола/хлороформ/ гидроксида аммония. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью одного из способов 1 - Ν.

Способ Ό.

Раствор гигромицина А (1 эквивалент) и свободное основание соответствующего гидро ксиламина (1-2,2 эквивалента) в метаноле (примерно 0,1М в гигромицине А) нагревают с обратным холодильником в течение 5-6 ч. За взаимодействием может следовать тонкослойная хроматография с использованием элюентов метанола/хлороформа или метанола/хлороформа/гидроксида аммония. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают помощью одного из способов 1-Ν.

Способ Е.

Раствор гигромицина А (1 эквивалент) и свободное основание соответствующего гидроксиламина (1-2,2 эквивалента) в метаноле (примерно 0,1М в гигромицине А) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. За взаимодействием может следовать тонкослойная хроматография с использованием элюентов метанола/хлороформа или метанола/хлороформа/гидроксида аммония. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью одного из способов 1-Ν.

Способ Р.

Раствор гигромицина А (1 эквивалент) и свободное основание соответствующего гидроксиламина (1-2,2 эквивалента) в метаноле (примерно 0,1М в гигромицине А) перемешивают при комнатной температуре в течение 1-5 ч. За взаимодействием может следовать тонкослойная хроматография с использованием элюентов метанола/хлороформа или метанола/хлороформа/гидроксида аммония. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью одного из способов 1-Ν.

Способ 6.

Отдельные растворы гигромицина А (1 эквивалент) и свободного основания соответствующего гидроксиламина (1-2,2 эквивалента) в метаноле (конечная концентрация, 0,5-0,1М в гигромицин А) объединяют при 0°С и нагревают до комнатной температуры в течение 1-2 ч. За взаимодействием может следовать тонкослойная хроматография с использованием элюентов метанола/хлороформа или метанола/хлороформа/гидроксида аммония. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью одного из способов 1-Ν.

Способ Н.

Раствор гигромицина А (1 эквивалент) и свободного основания соответствующего гидроксиламина (1-2,2 эквивалента) в метаноле (конечная концентрация, 0,5-0,1М в гигромицине А) перемешивают при 0°С в течение 2-3 ч. За взаимодействием может следовать тонкослойная хроматография с использованием элюентов метанола/хлороформа или метанола/хлороформа/гидроксида аммония. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью одного из способов 1-Ν.

Способ I. Субстрат (смотри таблицы для использованного субстрата) растворяют в триф торуксусной кислоте при концентрации около 0,1М и дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего сразу удаляют в вакууме всю трифторуксусную кислоту. Добавляют несколько объемов раствора хлороформа: метанола: концентрированного гидроксида аммония 89:10:1, и летучие продукты удаляют в вакууме. Нейтрализацию повторяют, и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта.

Очистка простых эфиров оксимов Способы (I - Ν-1)

Способ I.

Очистку осуществляют с помощью хроматографии на силикагеле. Сырой продукт обычно предварительно адсорбируется на силикагеле путем добавления сухого силикагеля к раствору продукта в метаноле с последующим полным удалением растворителя. Колоночное элюирование осуществляют с использованием раствора метанола в хлороформе, обычно, от 5 до 20%, часто, с использованием ступенчатого градиента.

Способ К.

Очистку осуществляют с помощью хроматографии на силикателе. Сырой продукт обычно предварительно адсорбируется на силикагеле путем добавления сухого силикагеля к раствору продукта в метаноле с последующим полным удалением растворителя. Колоночное элюирование осуществляют с использованием раствора метанола в метиленхлориде, обычно, от 5 до 20%, часто, с использованием ступенчатого градиента.

Способ Ь.

Очистку осуществляют с помощью хроматографии на силикагеле. Сырой продукт обычно предварительно адсорбируется на силикагеле путем добавления сухого силикагеля к раствору продукта в метаноле с последующим полным удалением растворителя. Колоночное элюирование осуществляют с использованием тройного раствора хлороформ: метанол: гидроксид аммония состава в пределах от 289:10:1 до 39:10:1, в зависимости от значений КГ продуктов и исходных материалов. Колонки, как правило, используют ступенчатый градиент. В случае примера 55 конечная концентрация элюента в колонке составляет 73:25:2.

Способ М.

Очистку осуществляют с помощью хроматографии на силикагеле. Сырой продукт обычно предварительно адсорбируется на силикагеле путем добавления сухого силикагеля к раствору продукта в метаноле с последующим полным удалением растворителя. Элюирование колонки осуществляют с использованием тройного раствора метиленхлорид: метанол: гидроксид аммония в пределах от 322:10:1 до 56:10:1, часто, с использованием ступенчатого градиента.

Способ Ν.

Очистку осуществляют с помощью хроматографии с обращенной фазой на С₁₈, элюируя раствором метанол-вода от 10 до 100%, в зависимости от значений К_Г продуктов и исходных материалов. В колонках обычно используют ступенчатый градиент.

Способ Ν-1

Очистку осуществляют с помощью хроматографии с обращенной фазой на С₁₈, с элюированием смесью ацетонитрила и 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 7. Выделенные компоненты представляют собой продукты из реакционной смеси, получаемые в небольших количествах из эпигигромицина (альфа стереоизомер при С-4), присутствующего в исходном материале гигромицина.

Получение 5-аминов. Примеры 93-101 Способы (О-К) для получения аминовых производных

Способ О.

Раствор гигромицина А в метаноле (0,1 М) обрабатывают амином (1 эквивалент) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют уксусную кислоту (3 эквивалента), а затем триацетооксиборгидрид натрия (3 эквивалента), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 24 ч. После обработки небольшим объемом водного насыщенного раствора бикарбоната натрия растворители удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле и элюируют смесью хлороформ: метанол: гидроксид аммония состава в пределах от 89:10:1 до 70:28:2, часто, с использованием ступенчатого градиента.

Способ Р.

Раствор гигромицина А в метаноле (0,1М) обрабатывают амином (2-4 эквивалента) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В случае, когда образование имина происходит в виде осадка, добавляют 3ангстремные молекулярные сита и смесь перемешивают в течение ночи. Затем добавляют боргидрид натрия (1-2 эквивалента) и реакционную смесь перемешивают в течение 2-24 ч. После обработки небольшим объемом водного насыщенного раствора бикарбоната натрия (и удаления сит, если они присутствуют, путем фильтрования) растворители удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, и элюируют смесью хлороформ: метанол: гидроксид аммония состава в пределах от 89:10:1 до 80:19:1.

Способ О.

Аминовое производное гигромицина А в воде (0,1М) обрабатывают формальдегидом (5 эквивалентов), затем муравьиной кислотой (10 эквивалентов) и перемешивают при 90°С в течение 5 ч, а затем в течение 48 ч при комнатной температуре. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь перемешивают, а затем прозрачный супернатант декантируют. Оставшийся ос таток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси хлороформ: метанол: гидроксид аммония в отношении 80:19:1.

Способ Я.

Раствор гигромицина А в метаноле (0,1М) обрабатывают анилином (4 эквивалента) и размельченными 3-ангстремными молекулярными ситами и перемешивают при 50°С в течение 2 ч или в течение ночи при 70°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют боргидрид натрия (1-2 эквивалента) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2-48 ч. Добавляют небольшой объем насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сита удаляют с помощью фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформ: метанол: гидроксида аммония 80:19:1.

Получение 5-амидов. Примеры 102-104 Получение амидных производных. Способы 8 - Т Синтез персилилированного 5-аминогигромицина А

a) Раствор гигромицина А, трет-бутилдиметилсилилхлорида (12 эквивалентов) и имидазола (12 эквивалентов) в ДМФ (концентрация гигромицина равна 0,25 М) перемешивают при 80°С в течение 20 ч. После удаления ДМФ при пониженном давлении полученный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и элюируют смесью этилацетата/гексана 10%.

b) Раствор персилилированного гигромицина А в смеси метанол: тетрагидрофуран 1:1 (0,2М) обрабатывают боргидридом натрия (0,5 эквивалента) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления растворителей при пониженном давлении остаток растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением сырого персилилированного 5-спирта. Очистку осуществляют с помощью колоночной хроматографии и элюируют смесью этилацетат/гексан 10-20%. Последующий анализ сложных эфиров Мошера показывает, что стереоизомер в положении 5 имеет конфигурацию Я.

c) Раствор 5-спирта в метиленхлориде (0,2М) при 0°С обрабатывают триэтиламином (3 эквивалента), а затем метансульфонилхлоридом (2 эквивалента) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь затем выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 5мезилата.

6) 5-Мезилат в ДМФ (0,2М) обрабатывают азидом натрия (10 эквивалентов) и перемешивают при 95°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой 5азид очищают с помощью хроматографии на силикагеле и элюируют смесью этилацетат/ гексан 10%.

е) Раствор 5-азида и трифенилфосфина (3 эквивалента) в толуоле (концентрация 5 -азида равна 0,2М) перемешивают при 105°С в течение 18 ч. Толуол удаляют при пониженном давлении и заменяют тетрагидрофураном/водой (10/1) (концентрация производного гигромицина равна 0,1М), и перемешивают при 75°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и элюируют смесью 20% этилацетат/гексан с получением персилилированного 5-амино гигромицина А.

Способ 8.

a) Персилилированный 5-аминогигромицин А и соответствующую карбоновую кислоту (2 эквивалента) перемешивают вместе с ЕЕЭО (1 -этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, 2 эквивалента) в ТГФ при 70°С в течение трех часов (концентрация персилилированного гигромицина равна 0,1М). Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают 5% раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия, органические экстракты отфильтровывают и концентрируют с получением остатка, который подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана, с получением желаемого амида в виде его персилилзащищенного производного.

b) Все силильные группы удаляют путем обработки раствором 5-модифицированного гексасилилгигромицина А (1 эквивалент, 0,1М) с помощью 1М раствора тетрабутиламмонийфторида (ТВАР, 10 эквивалентов) в ТГФ при комнатной температуре в течение 14-24 ч. ТГФ удаляют в вакууме и сырой продукт растворяют в смеси воды и метанола. Этот раствор/суспензию вводят в колонку со смолой Эотеех (50x4-400) (10-30 г смолы/ммоль ТВАР, которая преобразуется в ОН форму путем обработки 0,10,2н. гидроксидом натрия и затем промывают одним объемом колонки (СУ) воды). Колонку элюируют под действием силы тяжести 1-3 СV воды до тех пор, пока не удалят ТВАР, и затем элюируют 50% водным метанолом с помощью давления азота, получая желаемый амидный продукт. Если требуется дополнительная очистка, производят хроматографию на силикагеле (способ 1-Ν).

Способ Т.

Раствор соответствующей карбоновой кислоты (1,2 эквивалента) в тетрагидрофуране обрабатывают ЭЕРС (диэтилфосфорилцианид, 1,2 эквивалента) и триэтиламином (1,2 эквивалента) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют персилилированный 5-аминогигромицин А (1 эквивалент) (конечная концентрация гигромицинового производного равна 0,17 М), и реакцию оставляют при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают водным карбонатом натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана.

Удаление защиты силилированного амида с помощью ТВАР осуществляется так, как в способе 8, стадия Ь.

Получение 5-эфиров, карбаматов. Примеры 105-131

Способы (и - Ζ).

Алкилирование или ацилирование персилилированного 5 -гидрокси гигромицина А (смотри примеры разделов 102-104, процедуры а и Ь) достигают по способу от и до Υ, и силильные группы после этого удаляют с использованием способа 8, стадия Ь.

Способ и для получения бензиловых простых эфиров 5-гигромицина А.

Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 10 эквивалентов) суспендируют в высушенной в печи круглодонной колбе и промывают 3 раза гексаном. Остаток гексана удаляют в вакууме и в колбу при комнатной температуре добавляют тетрагидрофуран (ТГФ) (концентрация персилилированного 5-гигромицина А равна 0,1М), персилилированный 5гидрокси гигромицин А (1 эквивалент) и бензилбромид (10 эквивалентов). Полученную суспензию нагревают при 50°С в течение 1-4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и затем экстрагируют два раза хлороформом (СНС13) . Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют до полутвердого продукта, который затем подвергают хроматографии (81О₂, 5-15% ЕЮАс: толуол или ЕЮАс: гексан) (ЕЮАс относится к этилацетату) с получением желаемого простого эфира.

Способ V.

Трет-Сутоксид калия (5 эквивалентов 1М раствора в ТГФ) добавляют при комнатной температуре к раствору персилилированного 5гидрокси гигромицина А (1 эквивалент) и бензилбромида (10 эквивалентов) в ТГФ (0,1М в персилилированном 5 -гидроксигигромицине А). Реакцию завершают через 15 мин. Реакцию гасят с помощью добавления воды и продукт экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О₄, концентрируют в вакууме и подвергают хроматографии (81О₂, 5-15% ЕЮАс: толуол или

ЕЮАс: гексан) с получением желаемого продукта.

Способ ГС.

Трет-бутоксид калия (2 эквивалента 1М раствора в ТГФ) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение 5 мин к раствору персилилированного 5-гидроксигигромицина А (1 эквивалент) и бензилбромида (5 эквивалентов) в диоксане (0,1М в персилилированном 5-гидроксигигромицине). Реакция завершается через 15 мин. Реакцию гасят с помощью добавления воды и продукт экстрагируют в хлороформе. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О₄, концентрируют в вакууме и подвергают хроматографии (81О₂, 515% ЕЮАс: толуол или ЕЮАс:гексан) с получением желаемого продукта.

Способ X.

Фенилизоцианат (7 эквивалентов) добавляют к раствору персилилированного 5-гидроксигигромицина А (1 эквивалент) в толуоле (0,05 М в персилилированном 5-гидроксигигромицине) и нагревают до 60°С в течение 1224 ч. Сырую реакционную смесь концентрируют и подвергают хроматографии (81О₂, 5-15% Е1ОАс:толуол или ЕЮАс: гексан) с получением силилированного продукта.

Способ Υ.

Бензилизоцианат (7 эквивалентов) получают по способу 81дигйккоп, 8. Тй.; 8еедег, В.; Кн1хке; и.; и Ескйет Р., 1. Огд. Сйет. (1996) 61, 3883. Его добавляют к раствору персилилированного 5-гидроксигигромицина А (1 эквивалент), диметиламинопиридина (0,2 эквивалента) и триэтиламина (4 эквивалента) в толуоле (0,05 М в персилилированном 5-гидроксигигромицине), и нагревают до 70°С в течение 12-24 ч. Сырую реакционную смесь концентрируют и подвергают хроматографии (81О₂, 5-7% ЕЮАс: гексан) с получением силилированного продукта.

Способ Ζ.

Персилилированный 5-гидроксигигромицин А обрабатывают К2СО3 (1,3 эквивалента) в метаноле (0,1М) и перемешивают 14-20 ч. Метанол удаляют в вакууме, и остаток извлекают в 1:1 ЕЮАс: гексане и воде. Органические слои промывают NаНСОз и насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Без дальнейшей очистки этот продукт затем обрабатывают раствором аллилбромида (1-3 эквивалента) и К2СО3 (1,4 эквивалента) в ДМФ (0,1М) в течение 14-24 ч. Реакционную смесь выливают в гексан и промывают водой. Органические слои сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют до белой пены, состоящей из аллил-защищенной фенольной гидроксильной группы, которую используют без дальнейшей очистки. 5-Спирт алкилируют с помощью бензилоксихлорметилового эфира в условиях способа X. Аллильную группу удаляют с использованием способа 1аупек, В. Н., ЕШо1, Ν. С. и 8сЫс1о, О.ЬБ. АпйЬюй (1992) 45, 1705. Силильные группы затем удаляют с использованием способа 8, стадия Ь.

Получение 5-олефинов. Примеры 132-140 Получение олефиновых производных. Способы АА-ЕЕ

Способ АА.

Раствор гигромицина А и (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфорана (2 эквивалента) в ДМФ (0,1М в гигромицине А) перемешивают при 70°С в течение 15 ч. ДМФ удаляют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле со смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония (80:19:1) с получением ненасыщенного сложного эфира примера 132.

Способ ВВ. Этиловый сложный эфир из примера 132 растворяют в воде и тетрагидрофуране (1:1) (0,25 М), обрабатывают гидроксидом натрия (3 эквивалента) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После удаления тетрагидрофурана при пониженном давлении, рН доводят до 4 с помощью добавления 1н. НС1. Водный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и полученный остаток перемешивают с МеОН и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют с получением карбоновой кислоты примера 133.

Способ СС.

Раствор карбоновой кислоты по примеру 133, ОСС (дицикло-гексилкарбодиимид, 1 эквивалент) и НОВТ (гидроксибензотриазол, 1 эквивалент) в ДМФ (0,25М) обрабатывают соответствующим амином (1 эквивалент) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления ДМФ при пониженном давлении полученное масло подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси хлороформа, метанола и гидроксида аммония (89:10:1) с получением желаемого амида.

Способ ΌΌ.

Смесь карбоновой кислоты по примеру 133 и 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (1 эквивалент) в ДМФ (0,25 М) обрабатывают соответствующим амином (1 эквивалент) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления ДМФ при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматогра фии на силикагеле с использованием хлороформа, метанола и гидроксида аммония при концентрациях в пределах от 89:10:1 до 80:19:1.

Способ ЕЕ.

Продукт по примеру 133 в диметилформамиде (0,25М) обрабатывают ЕЕЭО (1этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, 1,2-2 эквивалента) и соответствующим амином (1 эквивалент) и перемешивают при 70°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь либо концентрируют в вакууме с получением сырого продукта для очистки, либо реакционную смесь выливают в хлороформ и полученный твердый продукт отфильтровывают с получением сырого продукта.

Конкретные соединения, полученные согласно указанным выше способам, представлены ниже в таблицах. В таблицах Ех. означает пример, Мо1 VI обозначает молекулярную массу, 81егео означает стереоизомерию оксимового остатка (Е или Ζ), Рго означает способ, используемый для получения соединения и Макк 8рес означает данные масс-спектрометрии.

С использованием конкретных и общих химических реакций, описанных выше, соединения, перечисленные ниже, могут быть получены аналогичным же образом. Каждое из соединений, перечисленных ниже, является частью настоящего изобретения и обладает активностью против бактериальных инфекций. Литературные ссылки или информация по приготовлению приводятся для используемого спирта или галогенида, если такие исходные материалы не являются коммерчески доступными.

5- Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил]оксим.

6- Бензофуранкарбоксальдегид может быть получен с помощью способа А.8. Таккег е1 а1., I. Мей. Сйет. (1997) 40, 322. Восстановление альдегида с помощью боргидрида натрия и гидрирования двойной связи над палладием на угле дает 2,3-дигидро-6-бензофуранметанол.

5- Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил]оксим.

6- Бензофуранкарбоксальдегид может быть получен с помощью способа А.8. Таккег е1 а1., I. Мей. Сйет. (1997) 40, 322. Восстановление альдегида с помощью боргидрида натрия и гидрирование двойной связи над палладием на угле дает 2,3-дигидро-6-бензофуранметанол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,255

О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дигидро бензофуран-5-ил)метил] оксим.

Восстановление 2,3 -дигидро -5-бензофуранкарбоксальдегида с помощью боргидрида натрия дает 2,3-дигидро-5-бензофуранметанол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]оксим. Восстановление 2,3-дигидро-5-бензофуранкарбоксальдегида с помощью боргидрида натрия дает 2,3-дигидро5-бензофуранметанол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим.

5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(7-хлор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)оксим.

7-Хлор-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон может быть получен с помощью способа XV. М. О\\!оп и М. Вгипаук, 8уп. Сотт. (1991) 21, 981. Восстановление с помощью боргидрида натрия дает 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(7-хлор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)оксим.

1-Хлор-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон может быть получен по способу XV. М. О\\!оп и М. Вгипаук, 8уп. Сошш. (1991) 21, 981. Восстановление с помощью боргидрида натрия дает 7хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(7-фтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)оксим.

7-Фтор-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон может быть получен по способу XV. М. О\\!оп и М. Вгипаук, 8уп. Сошш. (1991) 21, 981. Восстановление с помощью боргидрида натрия дает 7фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(7-фтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)оксим.

7-Фтор-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон может быть получен по способу XV. М. О\\1оп и М. Вгипаук, 8уп. Сошш. (1991) 21, 981. Восста новление с помощью боргидрида натрия дает 7фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(8-хлор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим. Способ по 6. Апаша1а и К. К. Ва1акиЬ^ашаη^аи, Те!. Ье!!. (1988) 29, 3487 может быть использована для получения 8-хлор-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она; восстановление с помощью боргидрид натрия затем дает 8-хлор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(8-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим. Способ по 6. Апаша1а и К.К. Ва1акиЬгашашап, Те!. Ье!!. (1988) 29, 3487 может быть использована для получения 8-хлор-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она; восстановление с помощью боргидрида натрия затем дает 8-хлор-3,4-дигидро-2Н1-бензопиран-4-ол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-(8-фтор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим. Способ по В. 8агдек е! а1., 1. Меб. Сйеш. (1988) 31, 230 может быть использована для получения 8фтор-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она; восстановление с помощью боргидрида натрия затем дает 8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-(8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим. Способ по

В. 8агдек е! а1., 1. Меб. Сйеш. (1988) 31, 230 может быть использована для получения 8-фтор2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она; восстановление с помощью боргидрида натрия затем дает 8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[4-(фенилметил) фенилметил]оксим. Восстановление 4-(фенилметил)бензойной кислоты с помощью диборана дает 4-(фенилметил)бензолметанол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[4-(фенилметил) фенилметил]оксим. Восстановление 4-(фенилметил)бензойной кислоты с помощью диборана дает 4-(фенилметил)бензолметанол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифе57 нил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[4-(фенокси) фенилметил] оксим. Восстановление 4-феноксибензальдегида с помощью боргидрида натрия дает 4-феноксибензолметанол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[4-(фенокси)фенилметил] оксим. Восстановление 4-феноксибензальдегида с помощью боргидрида натрия дает 4-феноксибензолметанол.

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(3-дифторметоксифенил)оксим;

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(3-дифторметоксифенил)оксим;

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(4-дифторметоксифенил)оксим;

5-Деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(4-дифторметоксифенил)оксим;

Большинство примеров в табл.1 показывают наличие стереоизомеров С-4” с оксимным остатком в бета-ориентации, это обозначено в столбце 81егео.

пр.	У	молекуляр- ьесса	Стереоизсме- Р4Я	Способ	Данные квссспектрометсии	пик Ή >НР (СОДО
	трет-бутил	582,61	Е	А ИЛИ В, ъ	583,1	5,69 (д, σ = 4,2 ГН, 1Н), 4,28 (д, σ = 8,1 ГН, 1Н>, 1,22 (с, 9Н)

Пр.	Υ	купяр- ьесса	Сте- реои- рия	Способ	данные ьесстро- х®трии	ПИК ‘н ЯМР (СОзСЮ)
21	2-ПИрИПИЛЬЕТИЛ	617,62	Е	С, ь	618,1	8,45 (ушир.д, Д = 5,0 Пх, 1Н), 7,79 (ход, видиьый тд, Д = 7,8, 1,7 ГЦ, 1Н), 7,40 (д, Д = 7,9 Пх, 1Н), 7,31 (ж, Д = 7,6 ГЦ, 4,9 П1, 1Н), 5,56 (д, Д = 4,6 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,25 (д, Д = 7,7 Πχ, 1Н)
22	(4-фторфенил) ьетип	634,62	Ζ	с, ъ	635,1	7,36 (ДД, Д = 8,5 ГЦ, 2Н), 7, 04 (дц, видикьй три- 5,65 (д, Д = 4,2 Пх, 1Н), 5,20 (д, Д = 6,4 Их, 1Н), 5, 01 (АВ квартет, Δν = 12,0 ГЦ, Д - 12,6 ГЦ, 2Н)
23	(4-фторфенил) матил	634,62	Е	с, ь	635,1	7,32 (ж, Д = 8,5, 5, 4 Πι, 2Н), 7, 01 (ж, видимлй т, Д = 8,9 Пх, 2Н), 5,55 (д, Д = 4,36 Пх, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,25 (д, Д = 7,9 Пх, 1Н)
24	(2,4дзгалорфенют) мэтил	685,52		с, ь	685, 1; 637,0	7,42 (д, Д =2,1 Πχ, 1Н), 7,34 (д, Д = 8,3 Пх, 1Н), 7.26 (ж, Д = 8,3, 2,1 ГЦ, 1Н), 5,56 (л, Д = 4,6 Πχ, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4.26 (д, Д = 7,7 Пх, 1Н)
25	(2,4дихлорфенкл) ΝΕΊΤΊΠ	685,52		с, ь	685,1; 687,0	7,46 (д, Д =8,3 Гц, 1Н) , 7,43 (д, Д = 1,9 Пх, 1Н), 7,30 (ж, Д - 9,3, 2.1 Πχ, 1Н), 5,66 (Д, Д = 4,2 Пх, 1Н), 5,25 (д, Д = 6,4 Πχ, 1Н), 5,11 (АВ квартет, Δν = 9.1 Пх, Д - 14,0 Пх, 2Н)
26	(2,3,4,5,6- пентафтсрфенип) -	706,59	Е	с, ь	707,2	5,54 (л, Д = 4,6 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,21 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
27	(3,4- дифторфенил) ьетип	652,61	Е	с, ь	653,2	7,17 (м, ЗН), 5,56 (д, Д = 4,4 Пх, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,25 (д, 7=7,9 Π;, 1Н)
20	(4- тр»фгор»®яцфенил>ьетил	684,63	Е	с, ь	685,2	7,58 (л, Д = 8,1 Пх, 2Н), 7,46 (д, Д = 7,9 Πχ, 2Н), 5,54 (д, Д = 4,4 Пх, 1Н). 5,13 (с, 2Н), 4,24 (д, Д = 7, 9 Πχ, 1Н)

Г1р.	Υ	Молекуляр^ масса	Стереси30®рия	Способ	Данные ъвсс- троьетрии	пик !Н ЯМР (СРДО
46	(4- циклогекодфенют) - ЬКТИЛ	698,8	Е	к, д	699,1	7,2С (д, Д =8,3 Пх, 2Н), 7,13 (д, Д = 8,1 Πχ, 2Н), 5,55 (д, Д = 4,6 Πχ, 1Н), 5,01 (с, 2Н) 4,26 (д, Д = 7,9 Пх, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 1,81 (и, 4Н] , 1,75 (и, 1н;, ' 1,41 (и, 4Н), 1,28 (м, 1Н)
47	(4- циклогексилфенкл)метил	698,8		г, Д	699,3	7,16 (м, 4Н), 5,65 (д, Д = 4,2 Πχ, 1Н), 5,19 (Д, Д = 6,2 Пх, 1Н), 4,99 (АВ квартет, Δν = 15,6 Πχ, Д = 12,0 Гц, 2Н), 2,46 (м, 1Н), 1,82 (м, 4Н), 1,74 (м, 1Н), 1,42 (м, 4Н), 1,27 (м, 1Н)
48	2-фуранил®тил	606,59		Е, Ь	607,2	7,46 (с, 1Н), 6,37 (м, 2Н), 5,64 (д, Д - 4,4 Γϊχ, 1Н), 5,12 (д, Д = 6,2 Πχ, 1Е), 4, 95 (АВ квартет, Δν = 9,5 Пх, Д = 13,1 Пх, 2Н)
49	2-фуранигьетил	606, 59		Ξ, Ь	607,2	7,43 (С, 1Н), 6,35 (м, 2Н), 5,55 (д, Д = 4,4 Пх, 1Н) , 4,9С (с, 2Н), 4,26 (Д, Д = 7,9 Гц, 1Н)
50	(3-фторфенил) метил	634,62		2, Ь	635,2	7,32 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,11 (ушир.л, Д = 8 Пх, 1Н), 6,99 (ушир.ж, випимлй ушир.т, Д = 8,3 ГЦ, 1Н), 5,66 (д, Д = 4,2 Πχ, 1Н), 5,24 (д, Д = 6,4 Πχ, 1Н), 5,04 (АВ квартет, Δν = 9,9 Пх, Д = 13,2 ГЦ, 2Н)
51	(4-аххетамадо-З,5ххихлорфенил) №тил	742,57		Г, ь	742,0; 743,9	7,37 (с, 2Н), 5,54 (д, Д = 4,6 Пх, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,23 (д, Д = 7,9 Πχ, 1Н), 2,13 (с, ЗН)
52	(4- [третСутоксмкарОонипаихно) метил] фенил] метил	745,79	Е	Ε, Ь	746,1	7.24 (АВ квартет, Δν = 18,4 Гц, Д = 8,1 П1, 4Н), 5,55 (д, Д = 4, 6 Пх, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4.25 (д, Д = 7,7 Πχ, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н)

φ.	Υ	купярьисса	Стереои-	Оюсоб	Данные ьессматрии	пик :Н ЯМР (СЕЬОО)
53	(4-(третбутоксикарбонипамтно) ьетюфенил] - МЭТИЛ	745,79		Е, Ь	746,1	7,27 (АВ квартет, Δν = 28,3 ГЦ, 0 = 8,1 ГЦ, 4Н), 5, 64 (д, Д = 4, 4 ГЦ, 1Н), 5.20 (д, 3 = 6,4 ГЦ, 1Н>, 5,01 (АВ квартет, Δν = 13, 9 ГЦ, 3 = 12,3 ГЦ, 2Н), 4.20 (с, 2Н1, 1,44 (с, 9Н)
54	(3-амкюфенил) метил	631, 64		I (с исгюль зовапримара 38), 1	632,1	7,07 (т, Д = 7,7 ГЦ, ΙΗ), 6,76 (ушир.С, 1Н), 6,70 (м, 2Н), 5,54 (д, Д = 4,6 Гц, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 4,24 (д, 3 = 7,9 Пт, 1Н)
55	(4акинсьЕТилфенил) - ЬЕТИП	645, 67		I (с использованием продукта из приьЕра 52), Ь	645,9	7,26 (С, 4Н), 5,52 (л, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,22 (л, 0 7,9 ГЦ, 1Н), 3,75 (с, 2Н)
56	3-(4- хлорфенил прол- 1-ил	679,13	Ζ	е, д	679,2; 681,2	7,24 (д, 3 8,3 ГЦ, 2Н), 7.16 (д, 3 = 8,3 ГЦ, 2Н), 5.67 (д, 3 “ 4,2 ГЦ, 1Н). 5.17 (д, Д = 6,4 ГЦ, 1Н>, 4,00 (м, 2Н), 2.68 (т, Д = 7,6 1Ц, 2Н), 1,91 (м, 2Н)
57	3- (4- хлорфенил прол-1 -ил	679,13		Е, 0	679,2; 681,2	7.21 (д, 3 = 8,3 ГЦ, 2Н), 7.22 (д, 3 = 8,5 ГЦ, 2Н), 5,56 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 4,26 (Д, Д = 7,7 ГЦ, 1Н), 4,02 (т, Д = 6,3 ГЦ, 2Н), 2,62 (т, 3 = 7,6 ГЦ, 2Н), 1,90 ( м, 2Н>
58	2- бензимщаэолильЕтип	656, 65	Е	Е, Ь	657,2	7,52 (Μ, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 5,57 (д, 3 = 4,6 ГЦ, 1Н), 5.27 (с, 2Н), 4.28 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
59	2- Сензишпаэолютвтил	656,65		Е, Ь	657,1	7,54 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 5,67 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,33 (д, Д = 6,8 ГЦ, 1Н), 5,27 (с, 2Н>
60	2-фенютэтил	630,66		е, д	631,1	7,22 (м, 5Н), 5,63 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,09 (д, 3 = 6,2 ГЦ, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 2,90 (т, Д = 7,0 ГЦ, 2Н)
61	2-фенилэтил	630,66	Е	е, д	631,1	7,12 (м. 5Н), 5,53 (д, Д = 4, 6 ГЦ, 1Н), 4,27 (д, Д = 7,7 ГЦ, 1Н), 4,17 (т, Д = 6,7 ГЦ, 2Н), 2,85 (т, Д = 6, 8 Гц, 2Н)

ф.	Υ	Молекулярная ьесса	Стересиэсмэрия	Способ	Данные ьасстроьетрии	пик !Н ЖР (СПзОО)
62	[3(Тр^ТОрМЭТОЮТ!) фенил) метил	700,62	Е	Е, Ь	701	7,39 СТ, Д = 7, 9 ГЦ, 1Н) , 7,30 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Ή) , 7,20 (ушир.с, 1Н), 7,16 (уп&ф.д, Д = 8,1 ГЦ, 1Н), 5,55 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,25 (Л, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
63	(3-нианофенил) метил	641,64		Е, Ъ	642,1	7,61 (м, ЗН), 7,46 (дд, еипиььй т, Д = 7,7 ГЦ, 1Н), 5,53 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,08 (с, 2Н) , 4,23 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
64	(3,4ливтоксифеяил) матил	676, 68	Е	Е, Ь	677,1	6,90 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,53 (д, Д = 4, 6 ГЦ, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,25 (д, Д = 7, 9 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН) 3,76 (с, ЗН)
65	2-бенэсфуранилметил	656,65		Е, Ь	657,1	7,51 (д, 3 = 7,7 ГЦ, 1Н), 7,39 (д, Д = 8,1 ГЦ, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,53 (Д, Д = 4,6 ГЦ, Ш), 5,11 (с, 2Н), 4,26 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
66	2-бензофуранильЕТИл	656,65	Ζ	Е, Ь	657,1	7,53 (д, Д = 7,1 ГЦ, 1Н), 7,42 (д, Д = 8,3 ГЦ, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7.17 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,62 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5.17 (д, Д =6,2 ГЦ, 1Н), 5,10 (АВ квартет, Δν = 6,9 Гц, Д = 13,7 ГЦ, 2Н)
67	(3,4 дгавтоксифенют) -	676,68	Ζ	Е, I	677,1	6,88 (м, ЗН), 5,62 (д, 3 = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,17 (д, Д = 6,4 ГЦ, 1Н), 4,94 (АВ квартет, Δν = 17,2 ГЦ, Д =12,0 ГЦ, 2Н) , 3,80 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН)
68	[3(трифторматоксл) фенил] метил	700,63	Ζ	Е, Ъ	701,0	7,40 (м, 1Н), 7,34 (усир.д, 3 = 6,4 ГЦ, 1Н), 7,27 (ушц>.с, 1Н), 7,16 (Μ, 1Н), 5, 66 (д, Д = 3,9 ГЦ, 1Н), 5,23 (д, Д = 6,2 ГЦ, 1Н), 5,07 (АВ квартет, Δν = 9,2 Ш, Д = 13,1 ГЦ, 2Н)

[¢.	Υ	Молекулярная ьесса	Стересирия	Способ	Данные ьессмэтрии	ПИК 1Н ЯМР (СЕьОО)
69	2-анипиноэтип	645,67		Е, Ь	646,2	7,08 (да, Д = 8,5, 7,5 ГЦ, 2Н), 6,66 (ДД, Д = 8,6, 0,9 ГЦ, 2Н), 6.62 (т, Д = 7,3 ГЦ, 1Н), 5.62 (Д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,18 (д, Д = 6,4 1Ц, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н)
70	2-аммоэтил	645,67	Е	Е, Ь	646,1	7, 04 (ДД, Д - 8,6, 7,4 ГЦ, 2Н), 6,60 (дд, Д = 8,6, 0,9 ГЦ, 2Н), 6,56 (т, Д = 7,4 ГЦ, 1Н), 5,55 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 4,25 (д, Д = 7,7 ГЦ, 1Н), 4,16 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н)
71	(4-(1пиперидинз) фенил) -	699,76	Е	н, д	700,1	7,15 <Л, Д = 8,5 ГЦ, 2Н), 6,87 (д, 3 = 3,1 ГЦ, 2Н), 5, 52 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 4,24 (д, 3 = 7,7 ГЦ, 1Н), 3,06 (дд, Д = 5,4, 5,4 ГЦ, 4Н), 1, 65 (м, 4Н), 1,54 (м, 2Н)
72	[4-(1пиперипино) фенил]- ЬЕТИЛ	699,76		н, д	700,1	7,23 (д, Д = 8,8 ГЦ, 2Н), 6.93 (д, 3 = 8,8 ГЦ, 2Н), 5,63 (д, Д = 4,3 ГЦ, 1Н), 5,15 (д, Д = 6,4 ГЦ, 1Н), 4.93 (АВ квартет, Δν = 17,3 ГЦ, 3 = 11,8 ГЦ, 2Н), 3,11 (ДД, Д = 5,4, 5,4 ГЦ, 4Н), 1,69 (м, 4Н), 1,58 (м, 2Н)
73	3-фенилпроп-1 -ил	644,68		Е, Д	645,1	7,20 (д, Д = 7,3 ГЦ, 2Н), 7,13 (и, ЗН), 5.64 (Л, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,18 (Д, Д = 6,4 ГЦ, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 2.65 (Т, Д = 7,7 ГЦ, 2Н), 1,90 (м, 2Н)
74	3-фенилпроп-1 -ил	644,68	Е	Е, Д	645,1	7,18 (д, Д = 7,3 ГЦ, 2Н), 7,11 (м, ЗН), 5,54 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 4,24 (д, 3 = 7,9 ГЦ, 1Н), 4,01 (т, Д = 6,3 ГЦ, 2Н), 2,61 (т, Д= 7,7 ГЦ, 2Н), 1,89 (м, 2Н)
75	(2^фторфенип) ьетип	634, 62	Ζ	С, Ь	635,2	7,44 (видиььй то, Д = 7,5, 1,8 ГЦ, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н),

						7,06 (дд, Д = 10,2, 8,3 ГЦ, 1Н), 5,65 (д, 3 = 4,2 Ш, 1Н), 5,20 (д, Д = 6,4 1Ц, 1Н), 5,11 (АВ квартет, Δν = 9,1 ГЦ, Д = 12,9 ГЦ, 1Н)
76	(2-фторфенил) метил	634,62	Е	3, Ь	635,2	7,36 (ВИДИМаЙ тд, 3 = 7,5, 1,5 ГЦ, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7.12 (м, 1Н), 7,04 (дд, Д = 10,1, 8,4 ГЦ, 1Н), 5,55 (д, 3 = 4,6 ГЦ, 1Н), 5.12 (с, 2Н), 4,26 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
77	2- (фенилтио)этил	662,71		Р, д	663,1	7,35 (д, Д = 7,3 ГЦ, 2Н), 7,26 (ЦП, виш-ьый т, Д = 7,7 ГЦ, 2Н) , 7.15 (м, 1Н), 5,63 (д, 3 = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,09 (д, 3 = 6,2 ГЦ, 1Н), 4,10 ίτ, 3 = 6,9 ГЦ, 2Н), 3.15 Ст, Д = 6,7 ГЦ, 2Н)
78	2- (фенилтио) этил	662,71		г, д	663,1	7,31 Сд, Д = 7,3 1Ъ, 2Н), 7.22 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 5,55 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 4.23 {д, 3 = 7,9 ГЦ, 1Н), 4,18 См, 2Н), 3,12 (м, 2Н)
79	Ь-бенэсфуранилмелил	656, 64		Е, К	657,1	7,69 СД, Д = 2,3 ГЦ, 1Н), 7,54 (ушир. с, 1Н), 7,39 Сд, 3 = 8,5 ГЦ, 1Н), 7,23 (дц, Д - 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 6, 76 (м, 1Н), 5,53 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,11 Сс, 2Н), 4,25 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
80	5-бензофуранильетил	656, 64		г, к		7,71 Сд, 3 = 2,3 ГЦ, 1Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,43 СД, 3 = 8,5 ГЦ, 1Н), 7,29 (ДЦ, Д = 8,5, 1,5 ГЦ, 1Н), 6,79 (и, 1Н), 5,62 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,18 (д, Д = 6,4 ГЦ, 1Н), 5,10 (АВ квартет, Δν = 15,0 ГЦ, Д = 11,9 ГЦ, 2Н)
81	2-фенил-5пиримщинипьетип	694,69		г, м	695,1	8,82 (с, 2Н), 8,36 (Μ, 2Н), 7,46 См, ЗН), 5,63 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,2 (д, Д неясней 1Н), 5,10 (с, 2Н)
82	2-фенил-5- пирилтпинилматип	694,69	Е	г, м	695,1	8,75 (с, 2Н) 8,33 См, 2Н), 7,45 (м, ЗН), 5,52 (д, Д = 4,6 П1, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,25 (Л, Д = 7,9 Щ, 1Н)

Пр.	Υ	Молекуляр>- масса	Стереои-	Способ	Данные квссспектрометрии	пик !Н ЯМР (ССМЭО)
2А		695,08	Е	Г, ь	695,1; 697,1	(ДМСС-сУ 7,04 (с, 1Н|, 6,92 (с, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 5,53 (д, Д = 4,6 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,07 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
ЗА		695,08		р, Ь	695,1; 697,1	6.96 (с, 1Н), 6,86 (с, СН), 5.97 (с, 2Н), 5,66 (д, Д = 4,2 Гц, 1Н), 5,23 (неясный, предположенный д, 1Н), 5,04 (АВ квартет, Δν = θ,ι гц, д = 13,2 гц, 2Н)
4А	(3,5дихлэрфенил) метил	685,52		Г, е	685,0; 687,0	7,ЗС (ушир.с, ЗН), 5,64 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,22 (д, Д = 6,4 ТЦ, 1Н), 4,99 (ушир.с, 2Н)
5А	(3,5дихлорфенил) метил	685,52		Г, Е	685,1; 687,1	7,30 (т, Д = 2,0 Гц, 1Н), 7.24 (д, Д = 1,9 ГЦ, 2Н), 5,53 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,01 (с, 2Н) 4.24 (д, Д = 7,9 П1, 1Н)
6А	4-фенил-3фуранилметил	682,69		г, ъ	683,1	7,64 (д, Д - 1,9 ГЦ, 1Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,43 (ушир.д, Д = 9 ГН, 2Н), 7,31 (ушир.т, Д = 9 ГЦ, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 5,56 (д, Д = 4, 6 ГЦ, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,27 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
7А	4-фенил-3фураиилметип	682,69		г, ь	683,1	7,66 (д, Д = 1,7 ГЦ, 1Н), 7.64 (ушир.с, 1Н), 7,50 (ушир.д, Д = 8 ГЦ, 2Я), 7,38 (ушир.т, Д =8 ГЦ, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 5.64 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,13 (д, Д = 6,4 ПХ, 1Н), 4,98 (АВ квартет, Δν = 21,6 ГЦ, Д = 12,0 ГЦ, 2Н)

ф.	Υ	РЬлекуляр- масса	Стереси-	Способ	Данные ьессспектрометрии	пик 2Н Я4Р (СЕЪОО)
8А	(3- [ (третбутоксмкарбонип) аМ-ЩСйЕТИП]фенил) метил	745,79		Г, Ь	746,1	7,26 1м, ЗН), 7.20 (м, 1Н), 5,66 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н) , 5.21 (д, Д = 6 ГЦ, 1Н), 5, 03 (АВ квартет, Δν = 13,4 ГЦ, Д = 12,5 ГЦ, 2Н), 4.21 (м, 2Н)
9А	(3-((третбутоксикарбонил) аммсыетил) фенил )ьетип	745,79		Г, Ь	746,1	7,24 (м, 2Н), 7.19 (м, 2Н), 5,56 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,26 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н), 4.20 (м, 2Н)
10А	(3-хпорфенип) метил	651,07		В, Ъ	651,1; 653,1	7,35 (ушир.с, 1Н), 7,26 (м, ЗН), 5,64 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,21 (д, Д = 6,4 ГЦ, 1Н), 5,01 (АВ квартет, Δν = 10,2 ГЦ, Д = 13,0 ТЦ, 2Н)
НА	(3,5дифторфенют) метил	652,61		Г, Ц	653,1	6,90 (м, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 5,56 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,26 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
12А	(З-хлср-2фторфенил) метил	669,06	Е	Г, ь	669,0; 671,0	7,34 (да, Д = 6,2, 2,6 ГЦ), 7,27 (дан, Д = 8,9, 4,5, 3,0 ГЦ, 1Н), 7,05 (да, видикый т, Д = 9,2 ГЦ, 1Н), 5,54 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,24 (д, Д = 7,7 ГЦ, 1Н)
13А	(З-хлор-2фторфенил) метил	669,06		Ε, Ц	669,0; 671, 0	7,37 (видиьый да, Д = 7,7, 6,9 ГЦ, 2Н), 7,1 (м, ЕН), 5, 64 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,19 (д, Д = 6,2 ГЦ, 1Н), 5,10 (ушир.с, 2Н)
14А	(3—хлор-2— фтсрфенил) метил	669,06	Е	Е, Ь	669,0; 671,0	7,36 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 5,54 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,23 (д, Д = 7,7 ГЦ, 1Н)
15А	(3,5дифтсрфенип) метил	652,61		ь	653,1	6,94 (м, 2Н), 6,80 (тт, Д = 9,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,64 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,23 (д, Д = 6,4 ГЦ, 5,02 (предположенный дв квартет, Д = 14 ГЦ, 2Н)

ф.	Υ	Молекулярная ьасса	СтереоиЗОЕр-1Я	способ	Данньн νε остро ЬЕТРИИ	ПИК *Н ЯМР (СГуЗО)
16А		676,66		г, в	677,2	7.12 (Μ, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,77 (дц, Д = 9,1, 4,9 П1, 1Н), 5,64 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,16 (д, 3 = 6,6 ГЦ, 1Н), 5,07 (м, ЕН), 4.12 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н)
17А	ςα.	676,66	Е; диастереомеров	г, ь	677,2	7,00 (ДДД, видалый дт, Д = 8,7, 2,8 ГЦ, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,75 (дд, Д = 8,9, 4,6 ГЦ, ΙΗ), 5,60 и 5,59 (д, 3 - 4,4 и 4,6 ГЦ, 1Н), 5,08 (м, ЕН), 4,33 и 4,32 (д, Д = 7,7 и 7,9 ГЦ, 1Н), 4.22 (м, Ш), 4,04 (м, 1Н), 2.22 (м, 1Н), 2,03 (м, ЕН)
18А	(3-амтнсьЕтипфенил) метил	645,67	Е	I (с использованием пропримеру 9А), Ь	646,1	7,29 (м, 4Н), 5,56 (д, 3 = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,26 (д, 3 = 7,9 ГЦ, 1Н), 3,94 (с, 2Н)
19А	(З-хлор-4фторфенип) метил	669,06	Е	Е, Ь	669,1; 671,1	7,39 (да, 3 = 7,1, 2,1 ГЦ, 1Н), 7,24 (дпп, 3 = 8,5, 4,8, 2,1 1Ц, 1Н), 7,14 (дц, 3 = 9,1, 8, 5 ГЦ, 1Н), 5,53 (д, Э = 4,6 ГЦ, ΙΗ), 4,99 (с, 2Η), 4,23 (д, Д = 7,9 ГЦ, ΙΗ)
20А	2-хиналилметил	667,68	Е	Г, Ь	668,1	8,28 (Д, 3 = 8,5 ГЦ, ΙΗ), 7,98 (д, Д = 8,5 ГЦ, ΙΗ), 7,90 (д, 3 = 8,3 ГЦ, ΙΗ), 7,74 (μ, ΙΗ), 7,57 (μ, ΙΗ), 7,52 (Д, 3 = 8,5 ГЦ, ΙΗ), 5,55 (Д, 3 = 4,6 ГЦ, ΙΗ), 5,33 (с, 2Η), 4,27 (д, 3 = 7,7 ГЦ, ΙΗ)

φ.	Υ	Малекулярт жсса	Стереоизо®рмя	Отособ	Данные спектрометрии	пик :Н ЖР (С&ДО
21Α	2-хинол>пыетил	667,68		Г, Ь	668,1	8,32 (д, σ = 8,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, σ = 8,3 ГЦ, 1Н), 7,92 (Л, σ = 8,1 ГЦ, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,53 (д, 3 = 8,5 ГЦ, 1Н), 5,69 (д, σ = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,36 (АВ квартет, Δν = 16,4 Ш, Д = 14,8 ГЦ, 2Н), 5,28 (д, 3 - 6,4 ГЦ, 1Н)
22Α	(3-χπσρ-4фторфенил) метил	669,06	Ζ	Е, Ь	669,0; 671,0	7,46 (дц, σ = 7,3, 2,1 ГЦ, 1Н), 7,29 (ддд, Д = 8,3, 4,7, 2,1 ГЦ, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 5,64 (д, Д = 4,2 Ш, 1Н), 5,19 (д, σ = 5, 6 ГЦ, 1Н), 4,98 (АВ квартет, Δν - 7,7, 3 = 13,2 ГЦ, 2Н)
2 ЗА	3-хинолютетип	667,68	Ζ	Г, ь		8,84 (ушир.д, Д = 1,9 ГЦ, ЕН), 8,30 (ушир.с, 1Н), 7,99 (Д, Д = 8,7 ГЦ, 1Н), 7,91 (Д, Д = 8,1 ГЦ, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 5,63 (д, 3 = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,24 (м, ЗН)
24Α	З-хиналиговтил	667,68	Е	Е, Ь	668,1	8,80 (ушир.д, Д = 2,1 ГЦ, 1Н), 9.26 (ушир.д, Д = 1,5 ГЦ, 1Н), 7,98 (д, Д = 8,5 ГЦ, 1Н), 7,89 (ушир.д, 3 - 8,3 ГЦ, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 5,53 (д, Д = 4, 6 ГЦ, 1Н), 5.27 (с, 2Н), 4,25 (д, Д =7,7 ГЦ, ЕН)
25Α	(4-хгкр-Зфтсрфенип) метил	669,06		Г, Ь	669,1, 671,1	7,39 (дц, видиььй т, Д = 7,9 ГЦ, ЕН), 7,23 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 5, 64 (д, Д = 4,4 Щ, 1Н), 5,21 (д, Д = 6,4 ГЦ, ЕН), 5,00 (АВ квартет, Δν = 7,7 Щ, Д = 13,3 ГЦ, 2Н)

ф.	Υ	Малекупяр- ьесса	Стереои- рмя	Способ	Данные спектрометрии	пик 'н ЖР (СБзОО)
26А	(4-хлюртЗфторфенил) магии	669,06	Е	г, ъ	669,1, 671,1	7,42 (дц, вициъый т, Д = 7,9 ГЦ, 1Н), 7,20 (дд, Д = 10,1, 1,8 Щ, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 5,59 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,28 (д, Д = 7,8 ГЦ, 1Н)
27 А	(3,4,5трифтрфенил)метил	670,6		Е, Ь	671,1	7, 04 (дц, видикый т, Д = 7,6 ГЦ, 2Н), 5,54 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,23 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
2 ЗА	Р	660,64		Г, Ь	661,1	6,76 (м, ЗН), 5,92 (с, 2Н), 5,63 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н) 5,16 (д, Д = 6,4 ГЦ, 1Н) , 5, ОС (АВ квартет, Δν = 9,3 ГЦ, Д = 12,5 ГЦ, 2Н)
29А	с	660, 64	Е	г, ъ	661,1	6,73 (м, ЗН), 5,89 (с, 2Н), 5,54 (д, Д = 4, 6 ГЦ, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,24 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
ЗОА	р-\ ?'	695,08		г, ь	694,7; 696,4	[ДСО-йб] 6,91 (д, Д = 8,1 ГЦ, 1Н), 6,84 (д, Д = 8,3 ГЦ, 1Н) , 6,10 (с, 2Н), 5,54 (д, Д = 4,6 Щ, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,08 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
31А	ρ-λ	695,08		г, ь	695,1; 697,1	6,96 (д, Д = 8,1 Щ, 1Н), 6,86 (д, Д = 8,5 ГЦ, 1Н), 6,03 (с, 2Н), 5,65 (д, Д = 4,2 Щ, 1Н) , 5,18 (д, 3 = 6,4 ГЦ, 1Н), 5,05 (АВ квартет, Δν = 15,3 ГЦ, Д = 12,5 ГЦ, 2Н)
32А	(5-хлор-2фторфенил)метил	669,06	Ζ	г, ь	669,2; 671,2	7,44 (дц, Д = 6,3, 2,6 ГЦ, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,06 (дд, Д = 9,3, 8,9 ГЦ, 1Н), 5,64 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,20 (д, Д = 6,2 ГЦ, 1Н), 5,06 (ушир.с, 2Н)

34А (4-фенил-2фуранип)метют

37А

(4-фенил-2фуранил) метил

ф.	Υ	куляр— мая масса	Стереси-	СпоосО	Данные ьесс- мэтряи	пик ’Н Я4Р (СЮзСО)
39А	(З-хлор-2,6дифгорфенил) метил	687,05	Е	е, ь	687,1; 689,1	7,44 (ддд, випимхй тд, 3 - 9,5 ГЦ, 1Н), 6,96 (ддд, видимей тд, Д = 8,8, 1,8 ГЦ, 1Н), 5,53 (д, Д = 4,6 ГД, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,21 (д, Д = 7,9 Пх, 1Н>
40А	(2,3,5, б-тетрафгср- 4 -ме тилфенил) метил	702,62	2	ε, д	703,1	5,61 (д, Д = 4,0 ГД, 1Н), 5,11 (ушир.С, 2Н), 5,09 (д, Д = 6,2 ГЦ, 1Н), 2,24 (упир.с, ЗН)
4 ΙΑ	(2,3,5, 6-тетрафтср- 4-ьетадфенил) метил	702,62		ε, д	703,1	5,52 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,13 (с, 2Н>, 4,20 (Д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н), 2,22 (т, Д = 2 ГЦ, ЗН)
42А	(3,4,5трифторфеннг:) ьетил	670,6		г, ь	671,1	7,14 (м, 2Н), 5,66 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,24 (д, Д = 6, 6 ГЦ, 1Н), 4,99 (с, 2Н)
43А	(2,6-дихлорфенил)метил	685,52		г, д	685,0; 687,0	7,37 (Μ, 2Н), 7,27 (дд, Д = 8,9, 7,1 ГЦ, 1Н), 5,61 (д, Д = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,30 (АВ квартет, Δν = 10,1, Д = 11,0 ГЦ, 2Н), 5,11 (д, Д = 6,2 ГЦ, 1Н)
44А	(2, 6-дахлсрфенип)-	685,52		Г, з	685,0; 687,0	7,34 (м, 2Н), 7.24 (ДД, Д = 8,8, 7,2 ГЦ, 1Н) , 5,54 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4.24 (д, Д = 7,9 ΓΗ, 1Н)
45А	(2,4-дихлорфенил) метил	685,52		ΐ, ь	685,0; 687,0	7,51 (д, Д = 8,2 ГЦ, 1Н), 7,47 (д, Д = 2,3 Пх, 1Н), 7,34 (дд, Д = 8,2, 2,3 ГЦ, 1Н}, 5,70 (д, Д = 4,3 ГЦ, 1Н), 5,29 (д, Д = 6,3 ГД, 1Н), 5,15 (упир.с. 2Н)
46А	(2-ххюр-4фторфенил) метил	669,06	2	г, ь	669.1 ; 671.1	7,54 (Ли, Д = 8, 6, 6,3 Гц, 1Н), 7,24 (дд, Д = 8,6, 2,6 ГЦ, 1Н), 7,09 (двд, вишмй тд, Д = 8,6 2,6, 1Н), 5,70 (Д, Д = 4,3 ГЦ, 1Н), 5,28 (д, Д = 6,3 Пх, 1Н), 5,15 (АВ квартет, Δν = 6,8 ГЦ, Д = 13,5 ГЦ, 2Н)
47А	(2,4-дихлорфенип) -	685,52	Е	Г, I	685,1; 687,0	7,45 (д, Д = 2,0 ГЦ, 1Н), 7,37 (д, Д= 8,2 ГЦ, 1Н), 7.29 (ДД, Д = 8,6, 2,3 Пх, 1Н|, 5,59 (Д, Д = 4,6 Ш, 1Н), 5,17 (с, 2Ю, 4.29 (д, Д = 7,6 ГЦ, 1Н)

Пр.	Υ	Налекупярная лесса	ОгереоиЭС8®рия	Способ	Данные ЬЕТРМИ	пик :Н ЯМР (СОзС©)
54А	(3-5июр-5фторфенил) метил	669,06		Е, е	669,1; 671,1	7,18 (ушир.с, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 5,59 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,08 (с, 2Н) , 4,29 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
55А	(2, б-дифторфенил) метил	652,6		Е, Ь	653,1	7,40 (тт, Д = 8,6, 6,6 ГД, 1Н), 6,99 (дд, вцщфьй т, Д = 7,9 Пх, 2Н), 5, 66 (д, Д = 4, 3 ГЦ, 1Н), 5,15 (м, ЗН)
56А	(2,6-дифгорфенил) - метил	652,6		г, ь	653,1	7,39 (тт, Д = 8,6, 6,3 ГЦ, 1Н), 6,87 (дц, видиьий т, Л - 7,6 ΓΗ, 2Н), 5,58 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,17 (с, 2Н) 4,28 (д, Д = 7,9 Гц, 1Н)
57А	(3,4-дифторфенил) - жтил	652,61	2	Р, ъ	653,1	7,31 (м, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 5,69 (д, Д = 4,0 ГЦ, 1Н), 5,25 (д, Д = 6,3 ГЦ, 1Н), 5,03 (ушир.с, 2Н)
58А	(3,4-дафторфенил) метил	652,61	Е	Τ', ь	653,1	7,24 (м, 1Н), 7,20 (ДЦ, Д = 10,7, 8, 0 ГЦ, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 5,59 (д, Д = 4,3 Гц, 1Н) , 5,05 (с, 2К), 4,28 <д, Д = 7,9 ГД, 1Н)
59А	(2, 3, 6трифтсрфенил) метил	670,6		г, ь	671,1	7,25 (м, 1Е), 6,94 (м, 1Н), 5,61 (д, Д = 4,2 ГД, 1Н), 5,11 (АВ квартет, Δν = 6,3 ГЦ, Д = 9,8 Пх, 2Н), 5,10 (д, Д = 6,4 ГЦ, 1Н)
60А	(2,3,6трифторфенип) метил	670,6		Е, Ь	671,0	7,26 (м, 1Н) , 6,94 (м, 1Н) , 5,55 (д, Д =4,6 Ш, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,23 (д, Д = 7,9 ГД, 1Н)
61А	(2,4-дифтсрфенил) - метил	652, 61		г, ь	653,2	7,50 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 5,68 (д, Д = 4,0 ГД, 1Н), 5,22 (д, Д = 6,3 ГД, 1Н), 5,09 (упир.с, 2Н)
62А	(2,4 - лифтсрфенил) метает	652,61		г, ь	653,2	7,39 (Μ, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 5,58 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,30 (д, Д = 7, 9 ГЦ, 1Н),

Пр.	Υ	Молекулярная	Стересизсьерия	Способ	Данные спектрометрии	пик :Н Я-Ф (СОзСЮ)
6 ЗА	(2, б-дхфтср-4метют^енил) метил	666,64		Г, Ь	667,1	6,77 (д, Д = 8,1 ГЦ, 2Н), 5,60 (д, Д = 4,2 ГД, 1Н), 5,08 (д, Д = 6,2 Гб, 1Н), 5,04 (упир.с, 2Н), 2,32 (с, ЗН)
64А	(2,6-дифтор-4метигфенип) метил	666,64		г, ь	667,1	6,75 (д, Д = 8,1 ГД, 2Н), 5,52 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,22 (Д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н), 2,30 (с, ЗН)
65А	(2,3,4,5,6пентафторфенил)-	706, 58		Е, Ь	707,1	5,62 (Д, Д = 4,0 ГЦ, 1Н), 5,11 (ушир.с, 2Н), 5,08 (д, Д = 6,2 Пх, 1Н)
66А	(2-фгор-6трифтерметилфенил) метил	702, 62		Е, Ь	703,1	7,54 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 5,60 (д, Д = 4,2 Пх, 1Н), 5,20 (АВ квартет, Δν = 15,4 ГД, Д = 11,5 ГЦ, 2Н), 5,07 (д, Д = 6,4 Гц, 1Н)
67Ά	(2-фтор-6трифгормэтадфенип)метил	702,62	Е	Е, Ь	703,1	7.54 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 5.55 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н) , 5.24 (с, 2Н) 4.25 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
68А	(2,3-дифторфенил) метил	652,61		г, ь	653,1	7,25 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 5,69 (д, Д = 4,0 Пх, 1Н), 5,24 (предполсйенный д, Д неясный, 1Н), 5,16 (упир.с, 2Н)
69А	(2,3-дифторфенил) - метил	652,61		Е, Ь	653,1	7.16 (м, ЗН), 5,59 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5.17 (ушир.с, 2Н), 4,28 (д, Д = 7,9 Пх, 1Н)
70А	(2,3,4трифторфенил) метил	670,6		Е, Ь	671,1	7,17 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 5,53 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,22 (д, Д = 7,7 Пх, 1Н)
71А	(2,3,4трифтерфенил) метил	670,6		Ε, Е	671,1	7,22 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 5,65 (д, Д = 4,2 ГЦ, ЕЯ), 5,18 (д, Д = 6,2 Их, 1Н), 5,08 (ушир.С, 2Н)
72А	(2,3,5,6тетрафгорфенил) ьеткп	688,59		Ε, Е	688,9	7,27 (м, 1Н>, 5,69 (д, Д = 4,0 ГЦ, 1Н), 5,24 (д, Д = 6,6 ΓΗ, 1Н), 5,12 (упир.с, 2Н)
7 ЗА	(2,3,5, 6тетрафторфенил)датил	688,59		Е, Ь	689,0	7,17 (м, 1Н), 5,58 (д, Д = 4,3 ГЦ, 1Н), 5,13 (упир.с, 2Н), 4,27 (д, Д = 7,6 ГЦ, 1Н)

Пр.	Υ	мэлекуляр- уесса	Стереои-	Способ	Данные масс- тромэтрии	пик ‘н ЯМР (СРзОО
74А	2,3-дифгор-6ьетокофенют) мэтил	682,64		г, ь	683,0	7,20 (м, 1Н), 6,76 (дпд, Д = 9,2, 3,6, 2,3 ГЦ, 1Н), 5,58 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,16 (д, Д = 2,0 ГЦ, 2Н), 4,28 (д, Д = 7,9 ΙΗ, 1Н), 3,83 (с, ЗН)
75А	2,3-дафтор~6ьЕтоксифенил) мэтил	682,64		Ε, I	683,0	7,22 (м, 1Н), 6,80 (дцц, Д - 9,2, 3,3, 2,0 ΓΗ, 1Н), 5,65 (д, Д = 3,6 ГЦ, 1Н), 5,14 (м, 2Н), 5,09 (д, Д = 5,6 ГЦ, 2Н), 3,88 (с, ЗН)
76А	(4-хлор-Зсульфонамшофенил) метил	730,15	Е	Г, ь	730,0	8,21 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 5,58 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,13 (с, 2Н) , 4,28 (д, Д = 7, 9 ГЦ, 1Н)
77А	(2-фтср-6трифторметоксифенил) метил	718,616		г, ъ	719,0	7,48 (дцд, випиуьй тд, Д = 8,2, 6,3 ΓΗ, 1Н), 7.18 (м, 2Н) , 5,58 (д, Д = 4,3 ГН, 1Н), 5.19 (д, Д = 1,0 ΓΗ, 2Н), 4,27 (д, Д - 7,9 ΓΗ, 1Н)
78А	(2-фтор-6~ трифторметоксифенил) метил	719,616		е, ь	719,0	7,49 (ДЦЦ, БИТОВЫЙ т, Д = 8,6, 6,3 ГЦ, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 5,65 (д, Д = 4, 3 ГЦ, 1Ή), 5,16 (ушир.с, 2Н), 5,14 (д, Д = 6,3 ГЦ, 1Н)
7 9А	З-хлор-4-фторфенил	655, 04	Е	Е, Д	654,8	7.28 (дц, Д = 6,2, 2,7 ΓΗ 1Н), 7,11 (дд, видимей т, Д = 9 ΓΗ, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 5,65 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н>, 4.28 (дц, Д = 8,3, 4,6 ГН, 1Н>
80А	(2—фтор-6метоксшфенил) метил	664,65	Е	Г, Ь	665,1	7,26 (длл, видиуый тд, Д = 8,5, 6,9 ГЦ, 1Н), 6,76 (д, Д = 8,5 ΓΗ, 1Н), 6, 65 (дц, випиуьй т, Д = 8,5 ГЦ, 1Н), 5,53 (д, Д = 4,6 ГЦ, 1Н), 5,09 (д, Д = 1,4 ГЦ, 2Н) , 4,24 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н), 3,79 (с, ЗН)
81А	(4(ьетоксикарбонил)фенил	660,64	Е	Е, Д	661,1	7,88 (д, Д = 8,5 ΓΗ, 2Н), 7,12 (д, Д = 8,5 ΓΗ, 2Н), 5,65 (д, Д = 4,4 ΓΗ, 1Н), 4,29 (дц, Д = 8,1, 5 ГН, 1Н), 3,84 (с, ЗН)

φ.	Υ	Мапекулярная	Стереоиэомэрия	Способ	Данные тро- УЕТРМИ	ПИК :Н ЖР (СОзОД)
89Α	(2-хтюр-бтрифтсрметоксифенил) метил	735,07		Г, Ъ	734,9; 737, 0	7,46 (м, 2Н|, 7,33 (Μ, 1Н) , 5,66 (д, Д = 4,3 ГН, 1Н), 5,25 (АВ квартет, Δν = 4,9 ГЦ, Д = 11,5 ГН, 2Н), 5,14 (д, д = 6,3 гц, 1н)
90Α	(2-хлэр-6трифторвтоксифенил)»®тил	735,07		Г, Ь	734,8; 736,9	7,45 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 5,58 (д, Д = 4,3 ГН, 1Н), 5.28 (с, 2Н), 4.28 (д, г - 7,9 ΓΗ, 1Н)
91Α	(5-хлор-2тиенил) метил	657,098	Ζ	Е, Ь	656,9; 658,9	6,89 (д, г = 4,0 ΓΗ, 1Н), 6,85 (д, Д = 4,0 ΓΗ, 1Н), 5,68 (д, Д - 4,0 ΓΗ, 1Н), 5,15 (д, Д = 6,3 ΓΗ, 1Н), 5,10 (с, 2Н)
92Α	(5-хлор-2тиенил) метил	657,098		Е, ъ	656,9; 658,9	6,86 (ушир.д, 3 = 3,6 ГН, 1Н), 6,82 (ушир.д, Д = 3,6 ГН, 1Н>, 5,59 (д, ΰ = 4,3 ΓΗ, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,31 (д, Д = 7,2 ΓΗ, 1Н)
93Α	(2-дифторыэтоксифенил) метил	682,635		г, ь	683,1	7,49 (ушир.д, Д = 7,7 ГН, 1Н), 7,33 (ДЦ, ВИЦИМаЙ ушир.т, Д = 8 ГЦ, 1Н), 7.22 (дд, видиььй ушир.т, Д = 7,5 ГЦ, 1Н) , 7,16 (ушир.д, Д = 8 ГЦ, 1Н), 6,79 (т, Д = 74,4 ГЦ,1Н), 5, 65 (д, Д = 4,2 ΓΗ, 1Н), 5.22 (д, Д = 6,4 ΓΗ, 1Н), 5,11 (АВ квартет, Δν = 9,2 ГН, Д = 13,2 ГЦ, 2Н)
94Α	(2-дифтс^ьетоксифенил) метил	682,635		г, ъ	683,1	7,37 (д, Д = 7,1 ГЦ, 1Н), 7,29 (дц, вицимлй ушир.т, Д = 7 ГЦ, 1Н), 7,16 (дц, видимй ушир.т, Д = 7,5 ГЦ, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 6,72 (т, Д = 74 ΓΗ, 1Н), 5,54 (д, Д = 4,4 ГН, Ш), 5.11 (с, 2Н), 4,24 (Д, Д = 7,9 ΓΗ, 1Н)
95Α	(3-фгорфенил) метил	634,618	Ε; аресмв 4	Г; Ν-1	634,9	7,36 (дпд, ВИДИЬЬЙ тд, Д = 7,9, 5,9 ГЦ, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,10 (Μ, 1Н), 7,02 (Μ, 1Н), 5,73 (Д, Д = 4,3 ГН, 1Я), 5,12 (С, 2Н), 4,79 (д, Д = 6,9 ГЦ, 1Н)

Γψ.	Υ	Молек^лярная уесса	Стереоирия	Способ	Данньв масс- троыелрии	пик Ή ЯМР (СГЦОО)
96А	(З-хлорфенют) ьетил	651,073	Ε; астереаиэсьерия в 4	Г; Ν-1	650,8	7,32 (ушир.с, 1Н), 7,27 (м, ЗН), 5,68 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,74 (д, Д = 7,1 ГЦ, 1Н)
97А	(3,4дихлорфенил) метил	685,518	Е	Г, Ь	684,9: 686,9	7,42 (м, 2Н), 7,20 (дц, Д = 8,3, 2,1 ГЦ, 1Н) , 5,53 (д, Д = 4,6 ΓΗ, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,23 (д, Д = 7,9 ГЦ, 1Н)
98А	(2, 6диметилфенил) ютил	644,682	Ζ	Г, Ъ	644,9	7,05 (дд, Д = 6,3, 6,4 ΓΗ, 1Н), 6,97 (ушир.д, Д = 7,5 ГЦ, 2Н), 5,59 (д, Д = 4,4 ΓΗ, 1Н), 5,11 (АВ квартет, Δν = 18,3 ГН, Д = 10,9 ГН, 2Н), 5,09 (д, Д = 6,4 ΙΗ, 1Н), 2,37 (с, 6Н)
99А	(2,6даметтфенют) кетил	644,682	Е	Г, Ь	645,1	7,03 (дд, Д = 6,1, 6,4 ГЦ, 1Н), 6,95 (ушир.д, Д = 7,3 ГЦ, 2Н), 5,54 (д, Д = 4,6 ΓΗ, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,25 (д, Д = 7,7 ΓΗ, 1Н), 2,33 (с, 6Н)
100А	(3-фгорфенип) метил	634,619	Ζ; астереоиэоу®-	Г; Ν-1	635,1	7,36 (дпд, нидиуьй тд, Д = 7,9, 5,6 ΓΗ, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,13 (М, 1.4), 7,02 (ушир.т, Д = 8,9 ГЦ, 1Н), 5,80 (д, Д = 4,0 ΓΗ, 1Н), 5,51 (д, Д = 4,9 ГЦ, 1Н), 5,07 (АВ квартет, Δν = 11,9 ГЦ, Д = 12,8 ГЦ, 1Н)
101А	(3-хлорфенкп) метил	651,073	Ζ; астересиэс»®- 4	Г; Ν-1	650,9; 653,0	7,40 (ушир.с, 1Н), 7,29 (м, ЗН), 5,80 (д, Д = 4,0 ГН, 1Я), 5,50 (д, Д = 5,3 ΙΗ, 1Н), 5,06 (АВ квартет, Δν = 11,89 ГЦ, Д = 12,8 ГН, 2Н)
102А	ςα	693,11	Ζ	Е, Д	693,1; 695,1	7,37 (д, Д = 2,7 ΓΗ, 1Н), 7,14 (дц, Д = 8,7, 2,7 ГЦ, 1Н), б,76 (д, Д = 8,7 ΓΗ, 1Н), 5,63 (д, Д = 4,4 ГЦ, 1Н), 5,16 (д, Д = 6,6 ГЦ, ГН), 5,05 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н)

Пр.	Υ	Мэлекуляр- масса	СтереоиЗОЬЕ-	Способ	Данные мессспектрометрии	пик *Н ЯМР (СОзОС)
ЮЗА	9%	693,11	Е; диастерес»®ров	ε, 7	693,1; 695,1	7,24 (и, 1Н), 7,11 (и, 1Н), 6,73 (д, Л = 6,9 1Ц, 1Н), 5,58 и 5,57 (д, 7 = 4,2 и 4,2 П1, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 4,31 и 4,30 (д, σ = 7,7 и 7,7 ГЦ, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 2,21 (м, 1н), 2,00 (м, 1Н)
104А	(4-фенил-2тмазолил) метил	699,74		с, ь	700,2	7,87 (м, 2Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 5,85 (д, 7 = 4,4, 1Н), 5,83 (ушир.с, 2Н), 5,22 (д, δ = 6,2 ГЦ, 1Н)
105Ά	(4-фенил-2дмаэолил) метил	699,74	Е	с, ь	700,2	7,82 (м, 2Н), 7,67 (ушир.С, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 5,55 (д, δ = 4,6, 1Н), 5,84 (ушир.с, 2Н)
106А	1-(2,4дифтсрфенил) пролил	630,66	Ζ; диастерео®ров	с, ь	681,0	7,48 и 7,32 (2м, 1Н>, 6.85 (м, 2Н), 5, 65 (м, 1Н), 5,32 и 5,26 (2д, 7 = 6,4 и 6,2 ГЦ, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 1.86 и 1,74 (2м, 2Н), 0,89 (м, ЗН)
107А	1-(2,4дифторфенил) пропил	680,66	Е; диастереомеров	с, ь	681,0	7,25 (м, 1Н), 6, 83 (м, 2Н), 5,52 и 5,51 (2д, 3 = 4,5 и 4,5 ГЦ, 1Н1, 5,23 (м, 1Н), 1,86 и 1,72 (2м, 2Н), 0,86 (м, ЗН)
108А	1-(3,4дифтсрфенил) этил	666,64	Ζ; смесь диастересмеров	с, ь	667,0, 689,0	7.28 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 5,64 (д, 7 = 4,2 ГЦ, 1Н), 5.29 (д, 7 = 6,6 ГЦ, 1Н), 5,09 (кв, 7 = 6, 6 П1, 1Н), 1,43 (д, 7 = 6,6 ГЦ, ЗН)
109А	1-(3,4дифторфенип) этил	666, 64	Е; оесь диастерес»®ров	<3, ь	667,0, 689,0	7.13 (м, ЗН), 5,52 (м, 1Н), 5.14 (м, 1Н), 1,43 и 1,42 (2д, 7 = 6,4 и 6,6 ГЦ, ЗН)

Пр.	Υ	Молекулярная масса	Стереои-	Способ	Данные МЕТрИИ	пик ‘И ЯМР (СБзОО)
110А	1-(2,4дифторфенип) этил	666,64	Ζ; диастереомеров	С, Ь	667,1	7,51 и 7,37 (м, 1Н), 8,85 (м, 1Н1, 5,65 (м, 1Н), 5,30 и 5,24 (2д, 7 = 6,6 И 6,4 ГЦ, 1Н), 1,45 и 1,44 (2д, δ = 6,6 и 6,6 ГЦ, ЗН)
111А	1- [2,4дифгорфенип) этил	666,64	Е; даасте-	6, Ь	667,1	7,29 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 5,52 (м, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 1,47 и 1,46 (2д, 3 = 6,6 и 6,6 ГЦ, ЗН)
112А	1-(3,5дифгорфенил) этил	666,64	Ζ;	δ, ь	667,0	6,97 (м, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 5,65 (д, 7 = 4,2 ГЦ, 1Н), 5,30 (д, δ = 6,6 ГЦ, 1Н), 5,10 (кв, 7 = 6,6 ГЦ, 1В), 1,4 (д, 3 = 6, 6 ГЦ, ЗН)
113А	1-(3,5- дифторфенил) этил	666,64	Е; диастереомеров	с, ь	667,0	6,83 (м, 2Н), 6,75 (м, 1Н), 5,52 (2д, 7 * 4,8 и 4,6 ГЦ, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 1,43 и 1,42 (2д, δ = 6,6 И 6, 6 ГЦ, ЗН)
114А	1- (З-хлор-2, 6дифторфенип) этил	701,081	2; диасте-	δ, ь	701,0, 703,0	7,39 (Μ, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 5,64 (ушир.д, 7 = 3,9 ГЦ, 1Н), 5,49 (кв, 6,8 ГЦ), 5,18 (м, 1Н), 1,60 (д 6,9 ГЦ)
115А	1-(З-хлор-2, 6дифторфенил) этил	701,081	Е; оесь диастереомеров	δ, Е	701,0, 703,0	7,35 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 5,58 (м, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 1,56 и 1,55 (2д, 7 = 6,8 И 6,8 Ш, ЗН)
116А	1- (3-хлорфеяил) этил	665,10	Е	Е, Ь	665,1, 667,1	7,25 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 5,54 и 5,53 (2д, 7 = 4,8 и 4,8 ГЦ, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 1,47 и 1,45 (2д, 7 = 6,2 и 6, 6 ГЦ, ЗН)

Таблица 2

В примерах ниже для таблицы 2 Υ¹ представляет собой Н для всех примеров, за исключением примера 97, где он , является метилом.

Пр.	Υ	Молекула^ ная масса	Способ	Данные масстро— иетрии	пик *Н Я4Р (СБ£О)
93	фенипьетил	602,64	0	603,2	7,17 (м, ЗН), 7,08 (м, 2Н), 5,53 (д, δ = 4,6 ГЦ, 1Н), 3,87 (дц, δ = 7,5, 4,4 ГЦ, 1Н), 3,79 (д, δ = 13,1 Ш, 1Н), 3,61 (д, 7 = 13,1 Ш, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,09 (д, 7 = 6,6 ГЦ, ЗН)
94	(3,4- диметоксифенил) - метил	662,7	0	663,3	7,07 (с, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 5,61 (д, 7 = 3,7 Ш, 1Н), 4,07 (с главой стороны АВ квартет; с левой стороны сигнал неясньй, 7 = 13,1 ГЦ, 1Н), 3,80 (С, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,41 (м, 1Н), 1,26 (Д, 7 = 6,9 ГЦ, ЗН)
95	[2- (трифторметил) фенил] метил	670,64	Р	671,2	7,56 (ушир.д, 7 = 7,9 ГЦ, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,33 (ушир.т, 7 = 7,5 ГЦ, 1Н), 5,53 (д, 7 = 4,6 1Ц, 1Н), 3,87 (дд, 7 = 7,5, 4,4 ГЦ, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 1,09 (д, σ = 6,6 Гц, ЗН)

Пр.	Υ	Мзлекуляр- масса	Способ	Данные спектрометрии	пик ХН ЯМР (СЕДО
96	(4-третбутипфенил) метил	658,75	Р	659,3	7,20 (д, 7 = 8,3 ГЦ, 2Н), 6,97 (д, 7 = 8,3 ГЦ, 2Н) , 5,51 (д, 7 = 4,6 ГЦ, 1Н), 3,84 (дц, 7 = 7,5, 4,4 ГЦ, 1Н), 3,73 (д, 7 = 13,1 ГЦ, 1Н), 3,55 (д, 7 « 13,1 ГЦ, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 1,24 (с, 9Н), 1,07 (д, 7 = 6,4 ГЦ, ЗН)
97	фенилметил	616,67	0 (с использованием продуете примера 93 в качестве исходного материала)	617,2	7,30 (и, БН}, 5,55 (д, δ = 3,9 ГЦ, 1Н), 4,04 (дц, 7 = 7,1, 4,9 ГЦ, 1Н), 3,54 (АВ квартет, Δν = 49,0 ГЦ, δ = 13,2 Гд, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 0,91 (д, 7 - б, 6 ГЦ, ЗН)
	фенил	588,62	В.	589,2	7,02 (дд, 7 = 8,6, 7,4 ГЦ, 2Н), 6.58 (да, 7 = 8,7, 1,0 ГЦ, 2Н), 6,54 (да, 7 = 7,3, 1,0 ГЦ, 1Н), 5,57 (д, 7 “ 4,4 ГЦ, 1Н), 3,86 (да, 7 = 6,8, 5,4 ГЦ, 1Н), 3.59 (м, 1Н), 1,04 (д, 7 = 6,4 ГЦ, ЗН)
99	2-фенютэтил	616,67		617,3	7,19 (м, 2Н), 7,08 (м, ЗН), 5,52 (д, 7 = 4,4 ГЦ, 1Н), 3.87 (да, 7 = 7,2, 3,8 ГЦ, 1Н), 2.88 (м, ЗН), 2,67 (м, 2Н), 1,03 (д, 7 = 6,4 ГЦ, ЗН)
100	4-фторфенил	606,61	К	607,2	6,76 (ππ, ВИДИМЫЙ Т, 7 = 8,8 ГЦ, 2Н), 6,56 (да, δ = 9,0, 4,5 ГЦ, 2Н), 5,58 (д, 7 = 4,4 ГЦ, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 1,04 (д, 7 = 6,4 ГЦ, ЗН)
101	2- (4-хлорфенил)этил	651,12	Р	651,2; 653,2	7,19 (д, 7 = 8,3 ГЦ, 2Н), 7,08 (д, 7 = 8,3 ГЦ, 2Н), 5,53 (д, 7 = 4,4 ГЦ, 1Н), 2,9 (м, ЗН), 2,7 <м, 2Н), 1,07 (д, 7 = 6,4 ГЦ, ЗН)

Таблица 3

Γϊ>.	Υ	Мдаекуляр- ьвсса	Способ	Данные ьессспектромэтрии	пик ГН ЖР (СОэСЮ)
102	фенилметил	630,67		631,1	7,22 (м, 5Н), 5,50 (д, σ = 4,4 Гц, 1Н) , 3,39 (левая стерона АВ - квартет, правая сторона - неясно, Л = 14,3 ГЦ, 1Н), 1,03 (ц, б = 6,6 Гц, ЗН)
103	ьиклолропил	560,59		581,3	5,56 (д, Л = 3,7 ГЦ, 1Н), 1,47 (м, 1Н), 1,06 (д, 0 = 6,6 ГЦ, ЗН), 0,69 (м, 2Н), 0,56 (м, 2Н)
104	О-—\ ?'	660,64		661,3	7.29 (дд, Л = 8,1, 1,9 ГЦ, 1Н), 7,21 (ушир.с, 1Н), 6,78 (д, Л = 8,1 ГЦ, 1Н), 5,97 (с, 2Н), 5,50 (д, Л = 4,6 ГЦ, 1Н), 4.29 (м, 1Н), 3,86 (пп, видимей т, Л = 6,9 П1, 1Н), 1,18 (д, Л = 6,8 ГЦ, ЗН)

Таблица 4

ф.	Υ	Молекулярная касса	Способ	даннье КЕ1ССспектрометрии	ПИК ’н ЯМР (СЩХ>)
105	фенилметил	603,63	и	604,1	7,25 (ушир.с, 1Н), 7,2-7,13 (м, 6Н), 6,92 (Д, Л = 1,3 ГЦ, 1Н), 6,84 (дд, Л = 8,5 и 1,9 ГЦ, 1Н), 5,56 (д, Л = 3,7 ГЦ, 1Н), 4,42 (АВ квартет, Δν = 16 ГЦ, Л = 11,8 ГЦ, 2Н), 2,08 (д, Л = 1,5 ГЦ, ЗЕ), 1,16 (д, Л = 6,4 ГЦ, ЗН)
106	(3,4- дихлорфенип) метил	672,52	и	672,1, 674,1	7,30-7,26 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,13 (д, Л = 8, 5 ГЦ, 1Н), 7,03 (да, Л = 8,3 и 2,0 Гц, 1Н), 6, 89 (д, Л = 2 ГЦ, 1Н), 6,85 (да, Л = 8,5, 1,9 ГЦ, 1Н), 5,56 (ушир.да, 1Н), 4,34 (АВ квартет, Δν = 34,7 ГЦ, Л = 12,7 ГЦ, 12Н), 2,05 (д, Л = 1,5 ГЦ, ЗН), 1,16 (Д, Л = 6,2 ГЦ, 1Н)
107	(4 -фторфенил) метил	621,62	и	622,2	7,22 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,12 (м, ЗН), 6,90-6,81 (м, 4Н), 5,54 (Д, Л = 4,0 ГЦ, 1Н), 4,38 (АВ квартет, Δν = 25,1 ГЦ, Л = 11,7 ГЦ, 2Н), 2,06 (д, Л = 1,4 ГЦ, ЗН), 1,14 (д, Л = 6,2 ГЦ)

Пр.	Υ	Молеклирная шсса	Способ	Панны» ьессспектрометрми	пик 1К ЯМР 1СР£О)
11Θ	(3-ииансфенил) мэхил	628,6	И	629,2	7,54 (д, б = 6,2 ГЦ, 1Н), 7,46-7,35 (Μ, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,15 (д, 6 = 8,3 ΓΪΙ, 1Н), 6, 91 (д, Д = 2,1 ГЦ, 1Н), 6,84 (да, Ί = 8,4 и 1,9 ГЦ, 1Н), 5,6 (д, б = 3,7 ГН, 1Н), 4,45 (АВ квартет, Δν = 42,3, Ί = 12,3, 1Н), 1,20 (д, Д = 6,2 Гц, ЗН)
119	[ (4-трифтормвтил) фенил 1 мэтил	671,6	К	672,1	7,47 (д, σ = 8,1 Πι, 2Н), 7,33 (д, б = 8,1 IV, 2Н), 7,24 (С, 1Н), 7,15 (д, б = 8,3 Γϊι, ΙΗ), 6,91 (д, σ = 1,9 ГЦ, ΙΗ), 6,84 (да, г = 8,4 и 1,9 Щ, 1Н), 5,59 (д, б = 3,7 Гц, 1Н), 4, 50 (АВ квартет, Δν = 27,1 ГЦ, б = 12,7 ΓΪΙ, 2Н), 1,20 <д, σ = 6,5 Гц, ЗН)
120	(4 -цианофенил) ьехил	628,6	и	629,2	7,52 (д, σ = 8,1 ΙΪΙ, 1Н), 7,31 (д, σ = 8,1, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,15 (д, Д = 8,5 ГЦ, 1Н), 6,91 (Д, σ = 1,9 Τ1Ι, 1Н), 6, ВЗ (дц, б = 8,5 и 1,9 ГЦ, 1Н), 5,59 (д, σ = 3,7 ГЦ, 1Н), 4,48 (АВ квартет, Δν = 32,3 ΓΪΙ, σ = 13,4 ΓΪΙ, 2Η), 1,21 (д, σ = 6,4 Γϊι, ЗН)
121	(3-мэтил$енип) ьетил	617,6	и	619,3	7,25 (с, ΙΗ), 7,18 (д, б = 8,5 ΓΗ, ΙΗ), 7,15-6,95 (Зм, ЗН), 6,93 (д, 3 = 2,1 Γϊι, ΙΗ), 6,85 (дц, Э = 8,5 и 2,1 Γϊι, ΙΗ), 5,55 (д, 3 = 3,5 Γϊι, ΙΗ), 4,38 (АВ квартет, Δν = 14,1 Γϊι, 3 = 11,7 Γϊι, 2Η), 1,15 (Д, 3 = 6,4 Γϊι, 3Η)
122	(3,4- димвхигфенил) матил	631,7	и	632,2	7,25 (с, ΙΗ), 7,18 (Д, σ = 8,5 Γϊι, ΙΗ), 6,96-6,93 (μ, 2Η), 6,87-6,83 (Μ, 3Η), 5,54 (Д, Д = 3,3 ΓΗ, ΙΗ), 4,34 (АВ квартет, Δν = 12,9 Γϊι,, 3 = 11,5 Γϊι, 2Η), 2,17 (с, 3Η), 2,15 (с, 3Η), 1,13 (д, σ = 6, 2 Γϊι, 3Η)

Πρ.	Υ	Малекулярная »всса	Способ	Даннье кессспекхромэтрии	пик 'Н Я-ίΡ (а>да
123	фенилаьинокарбонил	632,63	X	633,1	7,35-7,19 (2м, 5Н), 7,11 (д, 3 = 8, 6 ГЦ, 1Н), 6,96 (Т, 3 - 7,4 ГЦ, 1Н), 6,91 (д, б = 2,1 ГЦ, 1Н), 6,73 (дц, 3 = 8,5 и 2,1 ГЦ, 1Н), 5,56 (д, 3 = 3,5 ГЦ, 1Н), 1,22 (д, 3 = 6,4 ГЦ, ЗН)
124	3-фторфенипаь*1нокар- бонил	650,62	X	651,1	7,26-7,20 (м, ЗН), 7,15 (д, 3 = 8,5 ГЦ, 1Н), 7,05 (да, 3 = 8,1 и 1,8 ГЦ, 1Н), 6,93 (д, 3 = 2,1 ГЦ, 1Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 5,58 (Д, Т = 3,5 ГЦ, 1Н), 1,24 (д, 3 = 6,4 ГЦ, ЗН)
125	3,4- дихлорфенипаьинокарбонил	701,52	X	701, 703	7,62 (с, 1Н), 7,33 (д, 3 = 8,9 ГЦ, 1Н), 7,23-7,20 (м, 2Н), 7,11 (д, Л = 8,5 ГЦ, 1Н), 6,92 (д, 3 = 2,1 ГЦ, 1Н), 6,74 (да, 3 = 8,5 и 2,1 ГЦ, 1Н), 5,56 (Д, 0 = 3,1 ГЦ, 1Н), 4,91-4,8 (Μ, 1Н), 1,25 (д, 3 = 6,4 ГЦ, ЗН)
126	4-хлсрфенилаиинокар- бонил	667, 07		667,669	7,35-7,32 (м, 2Н), 7,20-7,19 (М, ЗН), 7,12 (д, 0 = 8,5 ГЦ, 1Н), 6,93 (д, 3 = 2,1 ГЦ, 1Н), 6,75 (да, 3 = 8,5 и 2,1 ГЦ, 1Н), 5,57 (д, 3 = 3,1 ГЦ, 1Н), 1,24 (д, б = 6,4 ГЦ, ЗН)
127	4-жгока^енилалинокарбонил	662, 65	X	663	7,23-7,21 (м, ЗН), 7,13 (д, 3 = 8,5 ГЦ, 1Н), 6,93 (Д, 3 = 1,9 ГЦ, ГН), 6,80-6,76 (м, ЗН), 5,58 (ушир.с, 1Н), 1,23 (д, 3 = 6,4 ГЦ, ЗН)
128	[ (4-фторфенил)метил] аьинокарбонил	664,5	Υ	665,1	7,24 (ушир.с, ЗН), 7,10 (д, б = 8,3 ГЦ, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,6 (ушир.с, 1Н), 6,77 (ушир.д, σ-8,1Πι, 1Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), 4,9-4,80 (м, 1Н), 1,19 (ушир.д, б = 6,4 Γϊι, 1Н)
129	(фенилмгхил) аьмнокарбонип	646,6	Υ	647,2	7,73-7,1 (м, 6Н), 7,5 (д, 3 = 8,3 ГЦ, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 6,66 (д, 3 = 8,3, 1Н), 5,50 (д, 3 - 5,2 ГЦ, 1Н), 4,83-4,80 (и, 1Н), 1,20 (д, б = 6,9 ГЦ, ЗН)

Пр.	Υ	Молекулярная ьесса	Способ	Пайни ьессспекхро- МЭТСМИ	пик 1Н ЯМР (СОзСЮ)
130	[ (3,4-дихлорфенил)мэтип] амдаокарбонил	715,5	Υ	715, 717	7,39 (С, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,18-7,01 (м, ЗН), 6,86 (д, 3 = 1,6 ГЦ, 1Н), 6,77-6,72 (м, 1Н), 5,52 (д, σ = 2,5 ГЦ, 1Н), 4,85-4,82 (м, 1Н), 1,20 (д, 3 = 6,5 ГЦ, ЗН)
131	[(4-хлорфенил)№тил] аишокарбонил	681,1	Υ	681,1 683,1	7,3-7,2 (м, 4Н), 7,11 (д, 3 = 8,5 ГЦ, 1Н), 6,77 (д, 3 = 7,7 П1, 1Н), 5,5 (ушир.с, 1Н), 4,84-4,00 (м, 1Н), 1,19 (д, 3 = 6,4 ГЦ)

Таблица 5

Пр.	Υ	Малекуляр- масса	Способ	Паннью ь®ссспекхромехрии	ПИК Ή ЯМР (СйОС)
132	этокси	581,58	АА	582,2	5,80 (ушир.с, 1Н), 5,59 (д, б = 4,6 ГЦ, 1Н), 4,02 (кв, б = 7,1 ГЦ, 2Н), 2,04 (д, 3 = 1,2 ГЦ, ЗН), 1,15 (т, 3 -= 7,1 ГН, ЗН),
133	гидрокси	553,52	вв	554,1	5,84 (ушир.с, 1Н), 5,56 (д, 1-3,$Γϊι, 1Н), 1,95 (д, 3 = 1,2 ГН, ЗН)
134	(фенипьехип) ам4но	642,67	СС	643,3	7,21 (м, 5Н), 5,90 (с, 1Н), 5,60 (д, б = 2,3 ΓΗ, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 1,99 (с, ЗН)

Пр.	Υ	Молекулярная масса	Способ	Данные ьессспекхром=трии	пик £Н ЯМР (СГЬСЮ)
135	((3фторфенил) кетил ]аь«но	660,66	ϋϋ	661,2	7,30 (м, 1Н), 7,03 (д, σ = 7,9 ГЦ, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 5,61 (д, 3 = 3,8 Щ, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 2,00 (д, σ = 1,3 ГЦ, ЗН),
136	циклогексилаьино	634,69	ЕЕ, Ь	635,1	5,82 (с, 1Н), 5,60 (д, 3 = 3,9 ГЦ, 1Н), 3.59 (Μ, 1Н), 1,95 (д, 3 = 1,2 ГН, ЗН), 1,78 (ушир.д, 3 = 11,8 ГЦ, 2Н), 1,70 (ушир.д, 3 = 13,3 ГН, 2Н), 1.59 (ушир.д, 3 = 12,7 ГЦ, 1Н), 1,31 (Μ, 2Н), 1,14 (м, ЗН)
137	4 -пиридилмэтипаьмнс	643,65	ЕЕ, σ	644,3	8,39 (м, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 5,60 (д, 3 = 3,7 ΓΗ, 1Н), 4,36 (АВ квартет, Δν = 20,3 ГЦ, 3 = 16,2 ГЦ, 2Н), 1,99 (д, σ = 1,2 ГН, ЗН)
138	^0°	686,68	ЕЕ, Ь	687,2	6,68 (м, ЗН), 5,87 (с, 2Н), 5,87 (ушир.с, 1Н), 5,59 (д, 3 = 3,7 ГЦ, 1Н), 1,97 (д, 5 = 1,2 ГН, ЗН)
139	(2-димэтилаьмно) эхила»«но	623,66	ЕЕ, N	623,8	5,84 (ушир.с, 1Н), 5,57 (д, 3 = 3,7 ГЦ, 1Н), 3,27 (т, 3 = 6,8 ГЦ, 2Н>, 2,39 (Т, 3 - 6,7 ΓΗ, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,96 (д, 3 = 1,2 ГН, ЗН),
140	2-фуранилм=хилаьино	632,63	ЕЕ, σ	632,8	7,35 (да, 3 = 1,9, 0,8 ГЦ, 1Н), 6.28 (дц, б = 3,3, 1,9 ГН, 1Н), 6,15 (да, σ = 3,2, 0,7 ГЦ, 1Н), 5,85 (ушир.с, 1Н), 5,57 (д, σ = 3,7 ГН, 1Н), 4.29 (с, 2Н), 1,96 (д, б = 1,2 ГЦ, ЗН)

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват, где

   Я¹ представляет собой Н и Я² представляет собой -ИЯ³Я⁴, -ИЯ⁴С(О)Я³, -ОС(О)ИЯ³Я⁴ или -ОЯ³;

   или Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =ΝОЯ³, =СЯ⁴Я³, =СЯ⁴С(О)Я³, =СЯ⁴С(О)ОЯ³ или =СЯ⁴С(О)ИЯ³Я⁴;

   каждый Я³ независимо выбран из Н, С'.’г Сюалкила, С2-С10алкенила, -(СН2)1(С3-С10циклоалкила), -(СН2)1(С6-С10арила) и -(СН2),(4-10членного гетероцикла), где ΐ является целым числом в пределах от 0 до 5, указанная алкильная группа необязательно включает 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -§(О),-. где .) является целым числом в пределах от 0 до 2, и -И(Я⁷)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не соединены друг с другом непосредственно; указанные циклоалкильная, арильная и гетероциклическая группы Я³ необязательно конденсированы с бензольным кольцом, С5-С₆насыщенной циклической группой, или 4-10-членной гетероциклической группой; -(СН₂)₁-группы указанных выше групп Я³ необязательно содержат двойную или тройную связь углерод-углерод, где ΐ является целым числом между 2 и 5; и указанные выше группы Я³, исключая Н, но включая любые необязательно конденсированные кольца, указанные выше, являются необязательно замещенными 1-5 группами Я⁵, при условии, что Я³ не является Н, метилом или этилом, где Я¹ представляет собой Н и Я² представляет собой -ОЯ³;

   каждый Я⁴ является независимо Н или С1С1₀алкилом;

   каждый Я⁵ независимо выбран из С₁С1₀алкила, С₃-С1₀циклоалкила, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -ОЯ⁶, -С(О)Я⁶, -С(О)ОЯ⁶, -ИЯ⁷С(О)ОЯ⁹, -ОС(О)Я⁶, -ИЯ⁷8О₂Я⁹,

   -8О₂ИЯ⁶Я⁷, -ИЯ⁷С(О)Я⁶, -С(О)ИЯ⁶Я⁷, -ИЯ⁶Я⁷, -8(О)/СН2)т(С6-С10арила), -8(О)|(С1-С6алкила), где _) является целым числом в пределах от 0 до 2, -(СН2)т(С6-Сюарила), -О(СН2)т(С6-Сюарила), -ИЯ⁷(СН2)т(С6-Сюарила) и -(СН2)т(4-10членного гетероцикла), где т является целым числом в пределах от 0 до 4; указанная алкильная группа необязательно включает 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О)_|-- где.) является целым числом в пределах от 0 до 2, и -И(Я⁷)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не соединены друг с другом непосредственно; указанные циклоалкильная, арильная и гетероциклическая группы Я⁵ необязательно конденсированы с С₆-С1₀арильной группой, С₅-С₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные алкильная, циклоалкильная, арильная и гетероциклическая группы Я⁵ необязательно замещены 1-5 заместителями, незави симо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -ИЯ⁷8О2Я⁹, -8ОЛ1СЯ , -С(О)Я⁶, -С(О)ОЯ⁶, -ОС(О)Я⁶, -ИЯ⁷С(О)ОЯ⁶, -ИЯ⁷С(О)Я⁶, -С(О)ИЯ⁶Я⁷, -ИЯ⁶Я⁷, -ОЯ⁶, С1-Сюалкила, -(СН2)т(С6-С10арила) и -(СН2)т(4-10-членного гетероцикла), где т является целым числом в пределах от 0 до 4;

   каждый Я⁶ независимо выбран из Н, С₁С10алкила, С3-С10циклоалкила, -(СН2)т(С6С1₀арила) и -(СН₂)_т(4-10-членного гетероцикла), где т является целым числом в пределах от 0 до 4; указанная алкильная группа необязательно включает 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О),-, где.) является целым числом в пределах от 0 до 2, и -И(Я⁷)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не соеди нены друг с другом непосредственно; указанные циклоалкильная, арильная и гетероциклическая группы Я⁶ необязательно конденсированы с С6С10арильной группой, С5-С8насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители Я⁶, за исключением Н, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -С(О)Я⁷, -С(О)ОЯ⁷, -ОС(О)Я⁷, -ИЯ⁷С(О)Я⁸, -С(О)ИЯ⁷Я⁸, -ИЯ⁷Я⁸, гидрокси, С1-С6алкила и С1-С₆алкокси;

   каждый Я⁷ и Я⁸ представляет собой независимо Н или С1-С6алкил и

   Я⁹ выбран из заместителей, указанных при определении Я⁶, за исключением Н.
2. 2. Соединение по п.1, где Я¹ и Я², взятые вместе, образуют =И-ОЯ³ и Я³ представляет собой С1-С4алкил, С2-С4алкенил, -(СН2)1(С6-С10 арил) или -(СН2)1(4-10-членный гетероцикл), где ΐ является целым числом в пределах от 0 до 3, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой и указанные выше группы Я³, включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из нитро, галогена, С1-С3 алкокси, С1-С4алкила, трифторметила, ацетамидо, трет-бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламинометила, трет-бутоксикарбонила, -ИЯ⁶Я⁷, фенила, циклогексила, карбокси, аминометила, дифторметокси, трифторметокси, циано, пиперидинила, морфолино, фенокси и фенилтио.

   Ί9
3. 3. Соединение по п.1, где К.¹ и В², взятые вместе, образуют =Ы-ОВ³ и В³ представляет собой -(СН₂)₁(С₆-С1₀арил) или -(СН₂)₁(4-10членный гетероцикл), где ΐ является целым числом в пределах от 0 до 3, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, и указанные выше группы В³, включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из нитро, галогена, С1-С3алкокси, С1С4алкила, трифторметила, ацетамидо, третбутоксикарбонила, трет-бутоксикарбониламино, -ΝΒ⁶Β⁷, фенила, циклогексила, карбокси, третбутоксикарбониламинометила, аминометила, дифторметокси, трифторметокси, циано, пиперидинила, морфолино, фенокси и фенилтио.
4. 4. Соединение по п.1, где В¹ представляет собой Н, В² представляет собой -NΒ³Β⁴, В⁴ представляет собой Н или метил и В³ представляет собой - (СН2)1(С6-С!0 арил) или -(СН2)1(410-членный гетероцикл), где ΐ является целым числом в пределах от 0 до 2, и группа В³ необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С3 алкокси, С1-С₄ алкила и трифторметила.
5. 5. Соединение по п.1, где В¹ представляет собой Н, В² представляет собой -NΒ⁴С(О)Β³, В⁴ представляет собой Н и В³ представляет собой С3-С6циклоалкил, -(СН2)4(С6-С10арил) или -(СН2)1(4-10-членный гетероцикл), где ΐ является целым числом в пределах от 0 до 2, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, и указанные выше В³ группы, включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С3алкокси, С1-С₄алкила и трифторметила.
6. 6. Соединение по п.1, где В¹ и В², взятые вместе, образуют =СВ⁴С(О)ОВ³ или =СΒ⁴С(О)NΒ³Β⁴, В⁴ представляет собой Н и В³ представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С5циклоалкил, -(СН2Х(4-10-членный гетероцикл) или -(СН2\(С6-С10арил), где ΐ является целым числом в пределах от 0 до 2, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, и указанные выше группы В³, исключая Н, но включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₃алкокси, С1-С₄алкила, -NΒ⁶Β⁷ и трифторметила.
7. 7. Соединение по п.1, где В¹ представляет собой Н, В² представляет собой -ОВ³ и В³ представляет собой С1-С₄алкил, -(СН₂\(4-10 членный гетероцикл) или -(СН₂\(С₆-С1₀арил), где ΐ является целым числом в пределах от 1 до 2, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, и указанные выше группы В³, включая указанные необязательно конденсированные группы, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1С₃алкокси, С1-С₄алкила, циклогексила, циано, трифторметила, бензилокси и трифторметила.
8. 8. Соединение по п.1, где В¹ представляет собой Н, В² представляет собой =ОС(О)NΒ³Β⁴, В⁴ представляет собой Н и В³ представляет собой -(СН2\(С6-С10арил), где ΐ является целым числом в пределах от 0 до 2, и группа В³ необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С3алкокси, С1-С4алкила и трифторметила.
9. 9. Соединение по п.1, где указанное соединение является выбранным из группы, включающей

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(3-фторфенил) метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-фторфенил) метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(бензофуран-2ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(бензофуран-2ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-фенилметилоксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-фенилметилоксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(4-хлорфенил) метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,281

   О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,4-дихлорфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,4-дихлорфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-пиридинил) метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-(4-морфолинил)фенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[циклогексилметил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фторфенил) метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,4-дихлорфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,4-дифторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(фуран-3-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(фуран-3-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метиленЮ-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлорфенил) метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-циклогексилфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-аминофенил) метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[[(4-аминометил)фенил] метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[3-(4-хлорфенил)пропил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[3-(4-хлорфенил)пропил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3-(трифторметокси)фенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(4-(1-пиперидинил)фенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(2-фторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[2-(фенилтио)этил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(бензофуран-5-ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(бензофуран-5-ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]83

   1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2-фенилпиримидин-5-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-фтор-4метоксифенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозитол, (Е)-О-[(3,4-ди- гидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(5,6-дидеокси-5-метил (фенилметил)амино-а-Ь-галактофураноз-1-ил) окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил] амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(5,6-дидеокси-5-фениламино-а-Ь-галактофураноз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-5-О-[(3,4дихлорфенил)метил]-Р-О-алтрофураноз-1-ил) окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил] амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(фуран-2- ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(5-метил-Р-Э-арабиногепт-5-(Е)-енофуранурон-1-иловая кислота) окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил] амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит, сложный этиловый эфир;

   5-деокси-5-[[3-[4-[[Ы-(фуран-2-ил)метил](5-метил-Р-О-арабиногепт-5-(Е)-енофуранурон1-иламид)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Онеоинозит;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[3-(фенил) пропил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(2-пропен-1ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(2-пропен-1ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-метилфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидрокси фенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-метоксифенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-(трифторметил)фенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-5-О-[(4-хлорфенил)метил]-Р-Э-алтрофураноз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[дифенилметил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-5-фенилкарбамат-Р-Э-алтрофураноз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-5-[(3,4-дихлорфенил)метил]карбамат-в-Э-алтрофураноз-1ил)окси] -3 -гидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил] амино] -1.2-О-мстилен-Э -неоинозит;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-П-неоинозит, (2)-О-[(3-хлорфе- нил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1.2- О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-2фторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-2фторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-4фторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-4фторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-5фторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-в-О-арабиногексафураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-5фторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(5-хлор-2фторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(5-хлор-2фторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-3фторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-3фторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-1,3бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-1,3бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(5-хлор-1,3бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(5-хлор-1,3бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-1,3бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-1,3бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1.2- О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-(7-хлор-1,2,

   3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(7-хлор-1,2,

   3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(7-фтор-1,2,

   3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(7-фтор-1,2,

   3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(8-хлор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(8-хлор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(6-хлор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(6-хлор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(8-фтор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(8-фтор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(6-фтор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(6-фтор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(хинолин-2ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(хинолин-2ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(хинолин-3ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(хинолин-3ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[4-(фенилметил)фенилметил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[4-(фенилметил)фенилметил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[4-(фенокси) фенилметил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[4-(фенокси) фенилметил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дихлорфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3,5-дихлорфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(фенил)ок- сим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(фенил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(3-хлор-4фторфенил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(4-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(3-хлор-4фторфенил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлорфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,4-дифторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,4-дифторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,4-дифторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,1,3-бензо ксадиазол-5-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3,5,6-тетрафторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,3,5,6тетрафторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дифторфенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фенилфуран-3-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фенилфуран-3-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фенилфуран-2-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фенилфуран-2-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифтор-6метоксифенил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(2,3-дифтор-6метоксифенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлортиофен2-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлортиофен-2-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-2,6дифторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-2,6дифторфенил)метил]оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

   1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(2-фторфе- нил)метил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[1-(3-хлорфенил)этил] оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(3-дифторметоксифенил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(3-дифторметоксифенил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-(4-дифторметоксифенил)оксим;

   5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(4-дифторметоксифенил)оксим;

   и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.
10. 10. Соединение по п.1, где указанное соединение является выбранным из группы, включающей

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлорфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлорфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-фторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-фторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(бензофуран-2-ил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дихлорфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-2фторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-2фторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-4фторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-4фторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-3фторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-3фторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-фторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(4-фторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

    1.2- О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(4-хлорфе- нил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

    1.2- О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлорфе- нил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фенилфуран-2-ил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-5фторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,4-дифторфенил)метил]оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(2,4-дифторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,4-дифторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(2,3,5,6-тетрафторфенил)метил] оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-(3-хлор-4-фторфенил)оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(3-хлор-4фторфенил)оксим;

    5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]

    1,2-О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(5-хлортиофен-2-ил)метил] оксим и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.
11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, инфекции, вызванной одноклеточными организмами, или заболевания, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией, вызванной одноклеточными организмами, у млекопитающих, рыб или птиц, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. 12. Способ лечения бактериальной инфекции, инфекции, вызванной одноклеточными организмами, или заболевания, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией, вызванной одноклеточными организмами, у млекопитающих, рыб или птиц, который включает введение указанным млекопитающим, рыбам или птицам терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
13. 13. Способ получения соединения по п.1, где В¹ и В², взятые вместе, образуют =№ОВ³, который включает обработку гигромицина А с помощью гидроксиламина формулы Н₂№ОВ³ или соли указанного соединения, где В³ является таким, как определено в п.1, в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, если используют соль гидроксиламина, при температуре в пределах от около 0 до 65°С.
14. 14. Способ по п.13, где указанный инертный растворитель представляет собой метанол, этанол или пиридин или смесь указанных выше растворителей, указанное основание является №-ьСО₃ или К₂СО₃, и указанная температура находится в пределах от 0 до 25°С.