ES2209419T3 - Derivados de higromicina a. - Google Patents
Derivados de higromicina a.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en la que: R1 es H y R2 es -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 u - OR3; o R1 y R2 se juntan para formar =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, o =CR4C(O)NR3R4; cada R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)t(arilo C6-C10) y -(CH2)t(heterociclo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 5, dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O)j en los que j es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y -N(R7)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén unidos directamente uno al otro.
Description
Derivados de higromicina A'.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
higromicina A que son útiles como agentes antibacterianos y
antiprotozoarios en mamíferos, incluido el hombre, así como en peces
y pájaros. Esta invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos
de tratamiento de infecciones por bacterias y protozoos en
mamíferos, peces y pájaros mediante la administración de los nuevos
compuestos a mamíferos, peces y pájaros que requieran dicho
tratamiento.
La higromicina A es un producto natural producido
por fermentación aislado primero en 1953 de Streptomyces
hygroscopicus. Como antibiótico, la higromicina A posee
actividad contra patógenos humanos y se indica que posee una potente
actividad in vitro contra Serpulina (Treponema)
hyodysenteriae que causa disentería porcina. Varias referencias
bibliográfico se refieren a modificaciones semisintéticas de la
higromicina A, que incluyen las siguientes: en K. Isono y col.,
J. Antibiotics 1957, 10, 21, y R.L. Mann y D.O. Woolf,
J. Amer Chem. Soc. 1957, 79, 120 se refieren a la
derivatización de la cetona 5'' de higromicina A a la
2,4-dinitrofenilhidrazona. K. Isono y col., ibid.,
también se refiere a la tiosemicarbazona en 5''; R.L. Mann y D.O.
Woolf, ibid., se refieren también a la reducción de la cetona 5'' de
la higromicina A a alcohol 5'' así como en S.J. Hecker y col.,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 y S.J. Hecker y
col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; en B.H.
Jaynes y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531,
y B.H. Jaynes y col., J. Antibiot. 1992, 45, 1705 se
refieren a análogos de furanosa; en S.J. Hecker y col., Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289, y C.B. Cooper y col.,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747, se refieren a
análogos de anillos aromáticos; en S.J. Hecker y col., Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 se refieren a análogos de
enamida; en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett.
1992, 2, 1015, y en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1992, 2, 1043, se refieren a análogos de
aminociclitol. Los derivados de higromicina A de la presente
invención poseen actividad contra bacterias
gram-negativas y gram-positivas y
protozoos.
Presentada simultáneamente junto con la presente
solicitud, la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos
Nº 60/084058, presentada el 4 de Mayo, 1998, titulada "Derivados
de 2 ''-desoxi de Higromicina", (Expediente de
Apoderado número PC 10186), con nombre de inventor R.G. Linde II, se
refiere también a análogos de higromicina y se incorpora en la
presente como referencia en su totalidad.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
y a sales, profármacos y solvatos
farmacéuticamente aceptables de la misma en la
que:
R^{1} es H y R^{2} es
-NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3},
-OC(O)NR^{3}R^{4} o -OR^{3}; o
R^{1} y R^{2} se juntan para formar =N-OR^{3},
=CR^{4}R^{3}, =CR^{4}C(O)R^{3},
=CR^{4}C(O)OR^{3}, o
=CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4};
cada R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
5, dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados entre O, -S(O)_{j} en los que j es un
número entero en el intervalo de 0 a 2, y
-N(R^{7})- con la condición de que dos átomos
de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén unidos
directamente uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y
heterociclo R^{3} se condensan opcionalmente con un anillo de
benceno, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8},
o un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; los
radicales -(CH_{2})_{t}- de los
anteriores grupos R^{3} incluyen opcionalmente un enlace
carbono-carbono doble o triple donde t es un número
entero entre 2 y 5; y los anteriores grupos R^{3}, excepto H pero
que incluyen cualquier anillo condensado opcionalmente referido
anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos
R^{5}, con la condición de que R^{3} no sea H, metilo o etilo en
el que R^{1} es H y R^{2} es -OR^{3};
cada R^{4} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{10};
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{6},
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6},
-NR^{7}C(O)OR^{9}, -OC(O)R^{6},
-NR^{7}SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-NR^{7}C(O)R^{6},
-C(O)NR^{6}R^{7}, NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j}(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}), en los que j es un número entero
en el intervalo de 0 a 2, -(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-O(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-NR^{7}(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a
4; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados entre O, -S(O)_{j}- en el
que j es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y
-N(R^{7})- con la condición de que dos átomos
de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no estén unidos
directamente uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y
heterociclo R^{5} se condensan opcionalmente con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de
4-10 eslabones; y dichos grupos alquilo,
cicloalquilo, arilo y heterocíclico R^{5} están opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi,
trifluorometoxi, azido, -NR^{7}SO_{2}R^{9},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6},
-NR^{7}C(O)OR^{9},
-NR^{7}C(O)R^{6},
-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6},
alquilo C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a
4;
cada R^{6} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})-(heterociclo de 4-10 eslabones), en los
que m es un número entero en el intervalo de 0 a 4; dicho grupo
alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados
entre O, -S(O)_{j}- en el que j es un
número entero en el intervalo de 0 a 2, y
-N(R^{7})- con la condición de que dos átomos
de O, dos átomos de S o un átomo de O y un S no se unan directamente
uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo R^{6}
están opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de
4-10 eslabones; y los anteriores sustituyentes
R^{6}, excepto H están opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano,
nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7},
-OC(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{8},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6};
cada R^{7} y R^{8} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6}, y,
R^{9} se selecciona entre los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{6} excepto H.
Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen
aquellos en los que R^{1} y R^{2} se juntan para formar
=N-OR^{3} y R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un
anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los anteriores grupos
R^{3}, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados,
están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes selecionados
independientemente entre nitro, halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, acetamido,
terc-butoxicarbonilamino,
terc-butoxicarbonilaminometilo,
terc-butoxicarbonilo, -NR^{6}R^{7},
fenilo, ciclohexilo, carboxi, aminometilo, difluorometoxi,
trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino, fenoxi y
feniltio.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} se juntan para formar
=N-OR^{3}, y R^{3} es
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un
anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los anteriores grupos
R^{3}, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados,
están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados entre nitro, halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, acetamido,
terc-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilamino, -NR^{6}R^{7},
fenilo, ciclohexilo, carboxi,
terc-butoxicarbonilaminometilo, aminometilo,
difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino,
fenoxi y feniltio.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es H, R^{2} es
-NR^{3}R^{4}, R^{4} es H o metilo, y R^{3} es
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones) en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
2, y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es H, R^{2} es
-NR^{4}C(O)R^{3}, R^{4} es H y R^{3} es
cicloalquilo C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones) en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está
opcionalmente condensado con un anillo de benceno y los anteriores
grupos R^{3}, que incluyen dichos radicales opcionalmente
condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados entre halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} se juntan para formar
=CR^{4}C(O)OR^{3} o
=CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4}, R^{4} es H, y R^{3}
es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones), o -(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) en los que t es un número entero
en el intervalo de 0 a 2, el grupo arilo está opcionalmente
condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo
heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de
benceno, y los anteriores grupos R^{3}, excepto H pero que
incluyen dichos restos opcionalmente condensados, están
opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3},
alquilo C_{1}-C_{4}, -NR^{6}R^{7} y
trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es H, R^{2} es
-OR^{3}, y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones) o -(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) en los que t es un número entero
en el intervalo de 1 a 2, el grupo arilo está opcionalmente
condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo
heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno
y los anteriores grupos R^{3} que incluyen dichos radicales
opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ciano,
trifluorometilo, benciloxi y trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es H, R^{2} es
-OC(O)NR^{3}R^{4}, R^{4} es H y R^{3} es
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) en el que t es un número entero en
el intervalo de 0 a 2 y el grupo R^{3} está opcionalmente
sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados
entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
Compuestos específicos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos seleccionados entre el grupo constituido por:
(Z)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-fenilmetiloxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-fenilmetiloxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-piridinil)metil]oxima
de
5-desoxi-5[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-(4-morfolinil)fenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[ciclohexilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,4-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(furan-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(furan-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-ciclohexilfenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-aminofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[[(4-aminometil)fenil]metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[3-(4-clorofenil)propil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[3-(4-clorofenil)propil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-(trifluorometoxi)fenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-(1-piperidinil)fenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-o-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[2-(feniltio)etil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2-fenilpirimidin-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-(metil(fenilmetil)amino-\alpha-L-galacto-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-fenilamino-\alpha-L-galacto-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-O-[(3,4-diclorofenil)metil]-\beta-D-altro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(furan-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
Ester etílico del ácido
5-desoxi-5-[[3-[4-[(5-metil-\beta-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-1-ilico)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[[N-(furan-2-il)metil]-(5-metil-\beta-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-1-il-amida)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[3-(fenil)propil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(2-propen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(2-propen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-metilfenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-metoxifenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-(trifluorometil)fenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-O-[(4-clorofenil)metil]-\beta-D-altro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-fenilcarbamato-\beta-D-altro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-[(3,4-diclorofenil)metil]
carbamato-\beta-D-altro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-l-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-l-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(quinolin-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(quinolin-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(quinolin-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(quinolin-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(fenil)oxima de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(fenil)oxima de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(5)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima
de-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]
amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[1-(3-clorofenil)etil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(3-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(3-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(4-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(4-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
y las sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos de dichos compuestos.
En una forma de realización más específica, la
presente invención incluye los siguientes compuestos:
(Z)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]
amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-0-[(3-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima
de-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima
de-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
y las y solvatos sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre
una infección por bacterias, una infección por protozoos y
trastornos relacionados con infecciones por bacterias o infecciones
por protozoos en un mamífero, pez o pájaro que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre
una infección por bacterias, una infección por protozoos, y
trastornos relacionados con infecciones por bacterias o infecciones
por protozoos en un mamífero, pez o pájaro que comprende la
administración a dicho mamífero, pez o pájaro de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se utiliza en la presente, a menos que
se indique otra cosa, los términos o frases "infeción(es)
por bacterias", "infección(es) por protozoos", y
"trastornos relacionados con infecciones por bacterias o
infecciones por protozoos" incluyen los siguientes: neumonía,
otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis
relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus
aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S.
epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp;
faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionadas con
infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los
Grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus
haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas
con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila,
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia
pneumoniae; infecciones de la sangre y tejidos, que incluyen
endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S.
haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, que incluyen
cepas resistentes a antibacterianos conocidas tales como, pero no
limitada a beta-lactamas, vancomicina,
aminoglucósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y
macrólidos; infecciones sin complicaciones de la piel y tejidos
blandos y abscesos, y fiebre puerperal relacionada con infección por
Staphylococcus aureus, estafilococos
coagulasa-negativo (es decir, S. epidermidis, S.
hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Sreptococcus
agalactiae, estreptococos de los grupos C-F
(estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans,
Corynebacterium minutissimun, Clostridium spp., o
Bartonella henselae; infecciones agudas sin complicaciones
del tracto urinario relacionadas con infecciones por
Staphylococcus aureus, especies de estafilococos
coagulasa-negativo, o Enterococcus spp;
uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente
relacionadas con infecciones por Chlamydia trachomatis,
Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o
Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con
infecciones por S.aureus (intoxicación alimentaria o síndrome
de choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras
relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes
sistémicos febriles relacionados con infección por Borrelia
recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por
Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y
dacrocistitis relacionada con infección por Chloamydia
trachomatis, Neisseria gonorrhoae, S. aureus, S. pneumoniae, S.
pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp; complejo de
Mycobacterium avium diseminado (MAC); enfermedad relacionada
con infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium
intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium
tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M.
chelonei; gastroenteritis relacionada con infección por
Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con
infección por Cryptosporidium spp; infección odontogénica
relacionada con infección por estreptococos viridans; tos
persistente relacionada con infección por Bordetella
pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por
Clostridium perfringens o Bacteroides spp; y ateroesclerosis
o enfermedad cardiovascular relacionada con infección por
Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones
por bacterias e infecciones por protozoos, y los trastornos
relacionados con tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir
en animales incluyen los siguientes: enfermedad respiratoria bovina
relacionada con infección por P. haemolytica, P. multocida,
Mycoplasma bovis, o Bordetella spp; enfermedad entérica en la
vaca relacionada con infección por protozoos (es decir, coccidios,
criptosporidios, etc.); mastitis láctea en la vaca relacionada con
infección por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae,
Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium, o Enterococcus
spp.; enfermedad respiratoria porcina relacionada con infección por
A. pleuro., P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad
entérica porcina relacionada con infección por Lawsonia
intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodysinteriae ;
necrosis en las pezuñas de las vacas relacionada con infección por
Fusobacterium spp.; verrugas peludas en las vacas
relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o
Bacteroides nodosus; conjuntivitis contagiosa epidémica en las
vacas relacionada con infección por Moraxella bovis; aborto
prematuro en la vaca relacionado con infección por protozoos (es
decir, neosporium); infecciones en la piel y tejidos blandos en
perros y gatos relacionadas con infección por S. epidermidis, S.
intermedius, Staphylococcus coagulasa neg. o P.
multocida; e infecciones dentales o de la boca en perros y gatos
relacionadas con infección por Alcaligenes spp.,
Bacteroides spp., Clostridium spp.,
Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus,
Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones por bacterias e
infecciones por protozoos y trastornos relacionados con tales
infecciones, que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención, están referidas en J.P.
Sanford y col. "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26
Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
El término "halo", tal como se utiliza en la
presente, a menos que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro,
bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y
bromo.
El término "alquilo" tal como se utiliza en
la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de
hidrocarburos monovalentes saturados que tienen radicales lineales o
ramificados. Dicho grupo alquilo puede incluir uno o dos dobles o
triples enlaces. Se entiende que para que dicho grupo alquilo
incluya un enlace carbono-carbono doble o triple, se
requieren al menos dos átomos de carbono en dicho grupo alquilo.
El término "arilo", tal como se utiliza en
la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical
orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un
hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo de 4-10
eslabones", tal como se utiliza en la presente, a menos que se
indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no
aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada
uno entre O, S y N, en el que cada grupo heterocíclico tiene
4-10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos
heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 4
átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos
aromáticos pueden tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo.
Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo
condensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más
radicales oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 eslabones
es acetidinilo (derivado de acetidina). Un ejemplo de un grupo
heterocíclico de 5 eslabones es tiazolilo y un ejemplo de un grupo
heterocíclico de 10 eslabones es quinolinilo. Los ejemplos de grupos
heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo,
azetidinilo, oxetanilo, diacepinilo, tietanilo, homopiperidinilo,
oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo,
ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
3H-indolilo y quinolicinilo. Los ejemplos de grupos
heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo,
pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo,
benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos
anteriores, como derivados de los compuestos citados anteriormente,
pueden estar unidos a C o unidos a N cuando sea posible. Por
ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser
pirrol-1-ilo (unido por N) o
pirrol-3-ilo (unido por C).
La frase "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", tal como se utiliza en la presente, a menos
que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácido o básico que
pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención que son básicos por
naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con
diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden
utilizar para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales
de adición ácida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
famacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromohidrato,
yodohidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido,
isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido,
tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato,
gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato,
benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es
decir, sales de
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical
básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los
ácidos mencionados anteriormente.
Aquellos compuestos de la presente invención que
son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales básicas con
diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de
tales sales incluyen sales de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio
y potasio de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen
centros asimétricos y por tanto existen en diferentes formas
enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere al uso de
todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la
presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las
composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que
pueden emplearlos o contenerlos. Considerando esto, la invención
incluye ambas configuraciones E y Z del grupo -OR^{3}
conectado al nitrógeno donde R^{1} y R^{2} se juntan como un
radical oxima de fórmula =N-OR^{3}. Los compuestos
de fórmula 1 pueden existir también como tautómeros. Esta
invención se refiere al uso de todos los tautómeros y mezclas de los
mismos.
El objeto de la invención también incluye
compuestos marcados isotópicamente y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, que son idénticos a aquellos indicados en
la Fórmula 1, pero por el hecho de que uno o más átomos están
remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente
en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar
dentro de los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O,
^{17}O, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los
compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y
las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de
dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente
mencionados, y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del
alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados
isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en
los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o
sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la
sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir,
^{2}H, puede ofrecer determinadas ventajas terapéuticas que
resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo la
semi-vida aumentada in vivo o unos
requerimientos de dosificación reducidos y, de ahí que se prefieran
en determinadas circunstancias. Los compuestos marcados
isotópicamente de Fórmula 1 de esta invención y profármacos de los
mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o Ejemplos y
Preparaciones a continuación, mediante la sustitución de un reactivo
no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado,
disponible fácilmente.
Esta invención también engloba composiciones
farmacéuticas que contienen y procedimientos de tratamiento de
infecciones por bacterias a través de la administración de
profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula
1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se
pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos
en los que un resto aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o
más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos, se unen
covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino,
hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula 1.
Los restos aminoácidos incluyen pero no se limitan a los 20
aminoácidos producidos naturalmente, designados comúnmente por
símbolos de tres letras e incluyen también
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina
sulfona.
sulfona.
Se abarcan también tipos de profármacos
adicionales. Por ejemplo, pueden estar derivatizados grupos
carboxilo libres tales en forma de amidas o ésteres de alquilo. Los
radicales amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen pero
no se limitan a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Los
grupos hidroxi libres se pueden derivatizar utilizando grupos que
incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos, ésteres de fosfato,
dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se
subraya en D. Fleisher, R. Bong, B.H.Stewart, "Advanced Drug
Delivery Reviews" (1996) 19, 115. Los profármacos de
carbamato de grupos hidroxi y amino se incluyen también, así como
los profármacos de carbonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi.
También se engloba la derivatización de grupos hidroxi como éteres
(aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo
acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con
grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades éter, amina
y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de
aminoácido tal como se describe anteriormente. Los profármacos de
este tipo se describen en R.P. Robinson y col., "J. Medicinal
Chemistry" (1996) 39, 10.
Se puede llevar a cabo una introducción selectiva
de cadenas laterales de profármacos en los grupos hidroxi del núcleo
de la molécula de higromicina A. Por ejemplo, se puede llevar a cabo
una sililación exhaustiva de seis grupos hidroxi de higromicina A,
por ejemplo, con cloruro de terc-butil
dimetilsililo. La exposición del derivado hexasililo a la acción de
carbonato potásico en metanol a temperatura ambiente, elimina
selectivamente el grupo silil fenólico, permitiendo una modificación
selectiva adicional en esa posición. En otro ejemplo, la sililación
incompleta de la higromicina A (véase PC 10186, R. Linde, derivados
2''-desoxi de higromicina A, solicitud de patente
provisional de los Estados Unidos Nº 60/084.058, presentada el 4 de
mayo, 1998) proporciona el derivado pentasililo en el que el grupo
hidroxi C-2'' está libre. Se pueden llevar a cabo
acilación, alquilación, etc, selectiva, en estos derivados para
proporcionar profármacos con enlace en C-2''.
La preparación de los compuestos de la presente
invención se ilustra en el siguiente esquema.
\newpage
Esquema
Los compuestos de la presente invención se
preparan fácilmente. Con referencia al esquema ilustrado
anteriormente, el compuesto de partida de fórmula 2 es higromicina A
que se puede preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por
aquellos expertos en la técnica, tales como por fermentación de
Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. La metilcetona en 4''
en el azúcar furanosa de la molécula de higromicina A puede existir
en la configuración S (higromicina A) o configuración
R (epi-higromicina) en el azúcar
furanosa. Cuando los protocolos publicados se utilizan como modelo
para fermentación y recuperación de higromicina A (Patente de los
EE.UU. 3.100.176; "Antibiotic Chemotherapy"
(1953)3:1268-1278,
1279-1282), el producto de higromicina está en una
relación de aproximadamente 3:1, mezcla de higromicina A (el epímero
4''-(S)), con la metil cetona orientada en beta en el azúcar
furanosa, como se dibuja, y epi-higromicina.
Se conoce en la bibliografía ("Journal of Antibiotics"
33(7), 695-704, 1980) que la higromicina A
pura se convertirá en epi-higromicina en
disoluciones alcalinas. Mediante el control cuidadoso del pH por
debajo de 6,9 durante la fermentación, y la exposición a pH,
temperatura y disolvente durante el proceso de purificación, el
producto final recuperado se puede mejorar en al menos una relación
de 14:1 de higromicina A: epi-higromicina.
Utilizando este material, se pueden preparar isómeros
sustancialmente aislados a partir de 4''-(S) higromicina para el uso
como patrones para modificaciones sintéticas adicionales.
La higromicina A enriquecida por el epímero
4''-(S) se produce mediante fermentación de Streptomyces
hygroscopicus NRRL2388, o mutantes del mismo, en un medio con pH
controlado a menos de 6,9, preferiblemente 6,2 a 6,7, durante todo
el proceso. El medio contiene fuentes asimilables de A carbono,
nitrógeno y oligoelementos, tal como se conoce por aquellos expertos
en la técnica. La fermentación se realiza a una temperatura de
aproximadamente 25-35ºC, preferiblemente a
aproximadamente 29ºC. La fermentación se controla, por ejemplo,
mediante cromatografía líquida de alta presión. La incubación se
continúa hasta que el rendimiento alcanza un máximo, generalmente
durante un período de aproximadamente 3 a 10 días, preferiblemente
aproximadamente 4 a 6 días.
La formación de
epi-higromicina se minimiza durante el
proceso de purificación utilizando un tampón acuoso (en lugar de
agua sin tamponar) y controlando el pH del flujo activo hasta cerca
de 6,0. La formación de epi-higromicina se
minimiza también mediante la minimización del tiempo, el material
recuperado se somete a mayores temperaturas. Así, cuando es
necesario reducir las concentraciones de disolvente, se prefiere
diluir el flujo activo con tampón acuoso y evitar el uso de
evaporación rotatoria a temperaturas elevadas. También, como medio
de evitar mayores temperaturas, se puede utilizar una columna de
resina para concentrar la solución activa antes del paso de
purificación final con el fin de reducir el volumen de solución que
se debe hervir. El paso de purificación final en el procedimiento es
la concentración de las porciones activas a sólidos utilizando vacío
y un baño de temperatura de aproximadamente 35-50ºC.
El período en el que la solución se somete a temperaturas elevadas
se puede minimizar mediante ebullición en etapas.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
y R^{2} se juntan para formar una oxima de fórmula =NOR^{3}, en
la que R^{3} es tal como se ha definido anteriormente, se pueden
preparar mediante el tratamiento de la higromicina A (el compuesto
de fórmula 2) con una hidroxilamina de fórmula R^{3}ONH_{2},
utilizando la base libre o la sal de hidroxilamina, preferiblemente
la base libre de la hidroxilamina. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte, tal como metanol, etanol o piridina, con adición
de base, tal como Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}, si se utiliza
la sal, por ejemplo la sal de HCl, de la hidroxilamina, a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a 65ºC,
preferiblemente de 0ºC a 25ºC. La hidroxilamina de fórmula
R^{3}ONH_{2} se puede preparar utilizando uno o más
procedimientos descritos en "Bioconjugate Chemistry" (1990),
2, 96; "Journal of Pharmaceutical Science" (1969) 58,
138; y "Chem. Pharm. Bull" (1967) 15, 345.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
es H y R^{2} es -NR^{3}R^{4}, en los que R^{3}
y R^{4} son como se han definido anteriormente, se pueden
sintetizar mediante aminación reductiva en la cetona situada en
C-5'' de la higromicina A. La combinación de
R^{4}NH_{2} e higromicina A en un disolvente inerte y el
tratamiento con un agente reductor tal como NaBH_{4},
NaBH(OAc)_{3} (Ac es acetilo), o NaCNBH_{3}
proporciona el producto con R^{3}=H. Para convertir R^{3} en un
grupo diferente a H, se puede llevar a cabo una segunda aminación
reductora con un aldehído apropiado o cetona de fórmula
RC(O)H o RC(O)R' (donde R^{3} es
RCH_{2}- o RR'CH-, y R' y R son cualquiera de los
radicales en la definición de R^{3} que se pueden unir a través de
un grupo metileno tal como un grupo alquilo, arilalquilo o
heterociclialquilo). Una reacción de
Eschweiler-Clark se puede utilizar para introducir
un grupo metilo como el sustituyente R^{3}. Para proporcionar un
grupo amida, por ejemplo cuando R^{1} es H y R^{2} es
-NR^{4}C(O)R^{3}, se puede introducir
una amina de fórmula -NHR^{4} tal como se describe
anteriormente y a continuación se puede introducir un radical acilo
de fórmula-C(O)R^{3} mediante el
tratamiento del intermedio con una forma activada del ácido
carboxílico, tal como R^{3}COCl o
R^{3}C(O)OC(O)R^{3}, o mediante la
utilización de un agente de acortamiento de amida tal como
(2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), 1,1'-carbonil-diimidazol
(CDI), o una carbodiimida tal como
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). Durante los
procedimientos anteriores, cualquiera de los grupos hidroxilo de la
higromicina A que se esterifican se pueden liberar en un paso de
desprotección final utilizando K_{2}CO_{3} en metanol.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
es H y R^{2} es -NR^{4}C(O)R^{3}, en
los que R^{4} es H y R^{3} es como se ha definido anteriormente,
se pueden preparar mediante el uso de una amina primaria derivada de
la aminación reductora de la higromicina A con un amonio
equivalente, por ejemplo mediante el uso de acetato amónico y
cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. Como
alternativa, se puede preparar esta amina primaria por medio de la
correspondiente azida: 1) los grupos hidroxi de la higromicina A se
pueden proteger, por ejemplo como sus derivados TBDMS
(terc-butildimetilsililo), por ejemplo a
través de la acción de TBDMSCI y una base amina tal como imidazol o
piridina; 2) la cetona C-5'' de la higrommicina A se
reduce a continuación, por ejemplo con borohidruro sódico en metanol
para dar la higromicina 5''-hidroxi persililada; 3)
el alcohol resultante se transforma en el mesilato, por ejemplo a
través de la acción de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina; 4)
el mesilato se desplaza por la azida, utilizando por ejemplo azida
de sodio en N,N-dimetilformamida (DMF); y 5) la
azida se reduce a la amina primaria utilizando por ejemplo
trifenilfosfina seguida de hidrólisis acuosa.
La reacción de la amina primaria con una forma
activada de R^{3}C(O)OH, por ejemplo
R^{3}C(O)Cl o
R^{3}C(O)OC(O)R^{3}, proporciona la
amida correspondiente. Como alternativa, se pueden utilizar agentes
acoplantes de amida con R^{3}C(O)H, tal como
1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etil-carbodiimida
(EDC), cianuro de dietil fosforilo (DEPC), DCC, CDI o EEDQ.
Finalmente, se elimina cualquiera de los grupos protectores
utilizando un ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno,
complejo fluoruro de hidrógeno-piridina o ion
fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
Para incorporar un grupo R^{4} diferente a H,
la amida indicada anteriormente se puede alquilar después de la
protección de cualquiera de los grupos hidroxilo libres, por ejemplo
como silil éteres. La alquilación se puede llevar a cabo con una
base y un agente alquilante, tal como hidruro sódico y un bromuro
apropiado de fórmula R^{4}-Br. La desprotección de
los grupos hidroxilo se lleva a cabo a continuación con un ácido,
tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo fluoruro de
hidrógeno-piridina, o ion fluoruro, tal como
TBAF.
Como alternativa, se puede llevar a cabo una
aminación reductora en la higromicina A o una versión protegida de
la misma, con R^{4}NH_{2}, mediada por triacetoxiborohidruro
sódico o cianoborohidruro sódico. La amina secundaria resultante se
puede acilar tal como se ha descrito anteriormente, con una forma
activada de R^{3}C(O)OH, o hacen reaccionar con
R^{3}C(O)OH utilizando un reactivo acoplante de
amida. La desprotección de los grupos hidróxido se lleva entonces a
cabo según se describe antes.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
es H y R^{2} es -OC(O)NR^{3}R^{4},
se pueden preparar mediante reacción de higromicina A
5''-hidroxi persililada con isocianato R^{3}NCO en
tolueno a temperaturas de 40ºC a 110ºC, preferiblemente
50-80ºC. Puede ser ventajosa la adición de
dimetilaminopiridina y trietilamina a la reacción. El producto de
esta reacción, que tiene R^{4} igual a H, se puede alquilar dando
R^{4} igual a C_{1}-C_{10} alquilo mediante el
uso de una base tal como hidruro sódico y un agente alquilante tal
como un bromuro de fórmula R^{4}-Br. La
desprotección de los grupos hidroxilo se puede llevar a cabo
mediante el uso de un ácido tal como ácido acético, fluoruro de
hidrógeno, complejo fluoruro de hidrógeno-piridina,
o ion fluoruro tal como TBAF.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
es H y R^{2} es -OR^{3}, en los que R^{3} es un
grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido, se pueden preparar
mediante alquilación del correspondiente alcohol de la higromicina
A. En este proceso, los grupos hidroxi de la higromicina A se
protegen apropiadamente, por ejemplo como silil éteres utilizando un
reactivo apropiado tal como cloruro de trietilsililo (TESCI),
cloruro de trimetilsililo (TMSCI) o TBDMS y una base amina, tal como
imidazol o piridina. EL radical cetona C-5'' se
reduce entonces utilizando un agente reductor apropiado tal como
borohidruro sódico en metanol. El alcohol resultante se puede
alquilar a continuación con R^{3}-X, en el que X
es un grupo saliente tal como Cl, Br o metanosulfonato, en presencia
de una base, tal como hidruro sódico o
terc-butóxido potásico. Los grupos
protectores se eliminan a continuación con ácido, tal como ácido
acético, fluoruro de hidrógeno, complejo fluoruro de
hidrógeno-piridina, o una fuente de fluoruro tal
como TBAF.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
es H y R^{2} es -OR^{3}, en los que R^{3} es un
radical aromático o heterocíclico, se pueden preparar vía reacción
de Mitsunobu. El alcohol de la higromicina protegido, preparado como
se ha descrito anteriormente, está sujeto a reacción de Mitsunobu
con R^{3}OH, mediada por trifenilfosfina y azodicarboxilato de
dietilo tal como se describe en D.L. Hughes, "Org. Reactions"
(1992) 42 335. El éter resultante se desprotege a
continuación tal como se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, cuando R^{1} es H y R^{2}
es -OR^{3}, en el que R^{3} es un radical aromático
o heterocíclico, el alcohol de la higromicina protegido se puede
transformar en un grupo saliente, por ejemplo un derivado de bromuro
o mesilato. El grupo saliente se puede desplazar a continuación
mediante R^{3}OH utilizando una base tal como hidruro sódico,
terc-butóxido potásico o carbonato
potásico.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
y R^{2} se juntan para formar =CR^{4}C(O)R^{3},
=CR^{4}C(O)OR^{3}, o
=CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4}, en los que R^{3} y
R^{4} son tal como se han definido anteriormente, se pueden
preparar a través de los correspondientes intermedios ésteres
\alpha,\beta-insaturados derivados de la
olefinación de Wittig o Horner-Wittig de la cetona
C-5'' de la higromicina A. Por ejemplo, se puede
hacer reaccionar (carbetoximetilen)trifenilfosforano o
(carbetoxietilidén)trifenilfosforano con higromicina A para
proporcionar el éster etílico insaturado. La hidrólisis de este
éster, por ejemplo con hidróxido sódico acuoso, proporciona el ácido
carboxílico correspondiente (R^{1} y R^{2} se juntan para formar
=CHC(O)OH). En este punto, se pueden proteger los
grupos hidroxilo de la higromicina, por ejemplo como sus éteres TES
o TBDMS tal como se describe anteriormente. Para preparar los
ésteres descritos anteriormente, se puede esterificar el ácido
carboxílico con R^{3}OH, por ejemplo a través de la acción de DCC
y DMAP, o CDI y una base catalítica tal como etóxido sódico.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
y R^{2} se juntan para formar
=CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4} se pueden formar mediante
el tratamiento del intermedio ácido carboxílico anterior (R^{1} y
R^{2} se juntan para formar =CHC(O)OH) con una amina
de fórmula R^{3}NH_{2} con el uso de un agente acoplante de
amida tal como DCC, CDI, EEDQ, DEPC, o EDC. En el derivado
protegido, se puede introducir R^{4} mediante alquilación, por
ejemplo con una base tal como hidruro sódico o
terc-butóxido potásico y un agente
alquilante tal como R^{4}-X en el que X es Br, Cl
o metanosulfonato.
El compuesto de fórmula 1 R^{1} y R^{2} se
juntan para formar =CR^{4}C(O)R^{3} se puede
preparar bien por reacción directa de Wittig o
Horner-Emmons de la higromicina A o una forma
protegida de la higromicina A con, por ejemplo, el correspondiente
reactivo
R^{3}C(O)CHR^{4}-PPh_{3} (Ph es
fenilo) o
R^{3}C(O)CHR^{4}-P=O(OEt)_{2}
(Et es etilo). Se puede llevar a cabo la olefinación mediante los
procedimientos descritos en J. Boutagy y R. Thomas, Chem. Rev.
(1974) 74, 87 y B.E. Maryanoff y col., Chem. Rev. (1989)
89 863. Como alternativa, el ácido carboxílico insaturado
protegido derivado de la higromicina A, se puede transformar en su
amida Weinreb, por ejemplo a través del tratamiento con CDI y
N,O-dimetilhidroxilamina. Esta amida se puede hacer
reaccionar con R^{3}-M, donde M es un ion metálico
tal como Li o MgBr, para generar la cetona, de acuerdo con el
procedimiento de S. Nahm y S.M. Weinreb, Tet. Lett. (1981) 22
39.
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{1}
y R^{2} se juntan para formar =CR^{4}R^{3}, en los que R^{3}
y R^{4} son tal como se han descrito anteriormente, se pueden
preparar mediante reacción de Wittig o Hormer-Emmons
del iluro de
R^{4}-CH(PPh_{3})-R^{3}
o
R^{4}-CH(P=O(OEt)_{2})-R^{3}
con higromicina A, o un derivado protegido del mismo, en el que los
grupos hidroxilo se han modificado, por ejemplo, como sus silil
éteres tal como TES o TBDMS tal como se ha descrito anteriormente.
Los grupos protectores se pueden eliminar tal como se ha descrito
anteriormente.
Como alternativa, la cetona homologada
C-5'' o el aldehído de la higromicina A se pueden
utilizar como un intermedio. Estos compuestos se pueden obtener
mediante reacción de Wittig o Horner-Emmons con una
sal de trifenilfosfonio oxigenada o fosforano tal como
Ph_{3}P-C(R^{3})OMe (Me es
metilo). El enol éter resultante se puede hidrolizar con ácido
débil, tal como ácido acético o HCl diluido, para proporcionar el
aldehído o la cetona. Se puede hacer reaccionar el aldehído o la
cetona con un derivado organometálico R^{4}M, en el que M es, por
ejemplo, Li o MgBr, para proporcionar el correspondiente alcohol,
que se puede deshidratar bajo la acción de cloruro de
metanosulfonilo para proporcionar la olefina correspondiente. La
desprotección tal como se describe anteriormente proporciona a
continuación el compuesto de fórmula 1 en el que R^{1} y R^{2}
se juntan para formar =CR^{4}R^{3}.
El compuesto de fórmula 1 en el que R^{1} y
R^{2} se juntan para formar =CR^{4}R^{3} y R^{4} es arilo o
heteroarilo y R^{3} no es igual a hidrógeno, se puede preparar
utilizando un proceso de catalizado con paladio. La conversión de la
cetona protegida
CH_{3}-CH(COR^{3})-higro
al enol triflato se puede llevar a cabo mediante el procedimiento de
P.J. Stang y W. Treptow, Synthesis (1980) 283. El enol triflato se
puede acoplar a continuación en un proceso tipo Suzuki o Stille
catalizado por paladio con ácido aril o heteroaril borónicos
R^{4}B(OH)_{2} o especies de aril estaño, por
ejemplo R^{4}SnMe_{3} o R^{4}SnBu_{3} para proporcionar los
derivados arilo insaturados. Las reacciones de acoplamiento de
Suzuki se pueden llevar a cabo tal como se describe por N. Miyaura y
A. Suzuki, Chem. Rev. (1995) 95 2457. Las reacciones de
Stille se realizan utilizando las condiciones descritas en V. Farina
y col., Org. Reactions (1997) 50 1. La desprotección tal como
se describe anteriormente proporciona entonces el compuesto
final.
Los compuestos de la presente invención tienen
átomos de carbonos asimétricos. Los compuestos que tienen una mezcla
de isómeros en uno o más centros existirán como mezclas
diastereómeras, que se pueden separar en sus diastereómeros
individuales en base a sus diferencias físico químicas mediante
procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por
ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Todos
los isómeros, incluyendo las mezclas de diastereómeros, se
consideran parte de la invención.
Los compuestos de la presente invención que son
básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de
sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales
deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a
animales, a menudo se desea en la práctica aislar inicialmente el
compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción, como
una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación convertirla
simplemente al anterior compuesto base libre mediante el tratamiento
con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la anterior base
libre en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las
sales de adición ácida de los compuestos básicos de esta invención
se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal
como metanol o etanol. Mediante la evaporación cuidadosa del
disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de
ácido deseada se puede precipitar también a partir de la solución de
la base libre en un disolvente orgánico mediante adición a la
solución de un ácido mineral u orgánico adecuado.
Aquellos compuestos de la presente invención que
son ácidos por naturaleza, son capaces de formar sales básicas con
varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales
sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio.
Estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases
químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales
básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas
que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la
presente invención. Tales sales básicas no tóxicas, incluyen
aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales
como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden
preparar fácilmente mediante el tratamiento de los compuestos ácidos
correspondientes con una solución acuosa que contiene el alcóxido
del metal alcalino o el hidróxido del metal deseado, y a
continuación evaporando la solución resultante hasta sequedad,
preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también se
puede preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los
compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino o el hidróxido
del metal deseado, juntos, y a continuación evaporación de la
solución resultante hasta sequedad de la misma manera que
anteriormente. En ambos casos, es preferible emplear cantidades
estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la reacción
completa y los máximos rendimientos del producto final deseado.
La actividad antibacteriana de los compuestos de
la presente invención contra bacterias patógenas se demuestra
mediante la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento
de cepas concretas de patógenos.
El ensayo descrito a continuación, emplea la
metodología y los criterios de interpretación convencionales y está
diseñado para proporcionar la dirección para las modificaciones
químicas que pueden conducir a compuestos con actividad
antibacteriana contra organismos susceptibles y
fármaco-resistentes que incluyen, pero no se limitan
a resistencia a beta-lactama, a macrólidos y a la
vancomicina. En el ensayo, se reúne una serie de cepas de bacterias
para incluir una variedad de especies diana patógenas, que incluye
bacterias representativas resistentes a antibióticos. El uso de esta
serie permite determinar la relación entre la estructura/actividad
química con respecto a la potencia y el espectro de actividad. El
ensayo se realiza en placas de microvaloración y se interpreta de
acuerdo con las partes Performance Standards for Antimicrobial
Disk Susceptibility Tests-Sexta Edición; Approved
Standard, publicado por The National Committee for Clinical
Laboratory Standards (NCCLS); se utiliza la concentración de
inhibición mínima (MIC) para comparar las cepas. Los compuestos se
disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones
patrón.
La actividad de los compuestos de la presente
invención se puede evaluar de acuerdo con la técnica de replicación
de Steers que es un procedimiento convencional de análisis de
bacterias in vitro descrito por Steers y col.,Antibiotics
and Chemotherapy 1959, 9, 307.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención se puede determinar mediante estudios
convencionales de protección animal bien conocidos por aquellos
expertos en la técnica, que normalmente se llevan a cabo en
roedores.
De acuerdo con un modelo in vivo, los
compuestos se evalúan por su eficacia en modelos de ratones con
infección aguda por bacterias. Se proporciona un ejemplo de uno de
tales sistemas in vivo como sigue. Se distribuyen los ratones
en jaulas (CF1 sexo de ratones mezclado; 18-20 g) a
su llegada, y se dejan aclimatar durante 1-2 días
antes de ser asignados a un estudio. La infección aguda se produce
por inoculación intraperitoneal de bacterias (Staphylococcus
aureus cepa 01A1095) suspendidas en mucina gástrica de cerdo
estéril al 5%. El inóculo se prepara mediante: crecimiento del
cultivo durante la noche a 37ºC sobre agar sangre, recogida del
crecimiento en la superficie resultante con caldo de infusión de
cerebro corazón estéril, y ajuste de esta suspensión hasta turbidez
que cuando se diluye 1:10 en la mucina gástrica de cerdo estéril al
5% produce un 100% de letalidad.
Los ratones (10 por grupo) se tratan
subcutáneamente, a 0,5 horas y 4 horas después de la prueba. Se
incluyen controles apropiados no tratados (infectados pero no
tratados) y positivos (vancomicina o minociclina, etc.) en cada
estudio. Se registra un porcentaje de supervivencia después de un
período de observación de 4 días; el PD_{50} (mg/kg/dosis
calculada para proteger el 50% de animales infectados) se determina
mediante el procedimiento probit.
Los compuestos de la presente invención y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo
"los compuestos activos"), se pueden administrar a través de la
vía oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de
infecciones por bacterias o protozoos. En general, es más deseable
administrar estos compuestos en una dosificación de 0,2 mg por kg de
peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 200
mg/kg/día en dosis simples o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por
día), aunque ocurrirán necesariamente variaciones dependiendo de las
especies, peso y trastorno del sujeto que se va a tratar y de la vía
de administración particular elegida. Sin embargo es más deseable
emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de
aproximadamente 3 mg/kg/día a aproximadamente 60 mg/kg/día. Sin
embargo, pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de
mamífero, pez o pájaro que se va a tratar y de su respuesta
individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación
farmacéutica elegida y el período de tiempo y el intervalo en el que
se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, unos niveles
de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo
anteriormente mencionado pueden ser más que adecuados, mientras en
otros casos se pueden emplear dosis todavía mayores sin causar
ningún efecto secundario nocivo, de manera que tal dosis mayor se
divide primero en unas dosis pequeñas para la administración a lo
largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar
solos o en combinación con vehículos o diluyentes aceptables
farmacéuticamente mediante las vías previamente indicadas, y tal
administración se puede llevar a cabo en dosis simples o múltiples.
Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en
una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir,
se pueden combinar con varios vehículos inertes aceptables
farmacéuticamente en forma de comprimidos, cápsulas, grageas,
trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones
acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y semejantes.
Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, un medio
acuoso estéril y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc.
Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar
y/o aromatizan adecuadamente. En general, los compuestos activos
están presentes en formas de dosificación tales que los niveles de
concentración están en un intervalo de aproximadamente el 5,0% a
aproximadamente el 70% en peso.
Para la administración oral, los comprimidos que
contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina,
citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, se
pueden emplear con diversos disgregantes tales como almidón (y
preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido
algínico y determinados complejos de silicatos, junto con
aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona,
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales
como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a
menudo útiles para los propósitos de fabricación de comprimidos. Se
pueden utilizar composiciones sólidas de tipo similar como cargos en
cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto
incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles
de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para la administración oral, el compuesto activo se puede
combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
sustancias colorantes o tintes, y si se desea, agentes
emulsifionantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de
los mismos.
Para la administración parenteral, se pueden
emplear soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de
cacahuete o en etanol acuoso o propilenglicol. También puede ser
ventajoso el uso de un derivado de ciclodextrina tal como la sal
sódica de \beta-ciclodextrín sulfobutil éter
(véase la patente de los Estados Unidos 5.134.127). Las soluciones
acuosas deben ser adecuadamente tamponadas si es necesario y el
diluyente líquido se debe volver primero isotónico. Estas soluciones
acuosas son adecuadas para los propósitos de inyección intravenosa.
Las soluciones aceitosas son adecuadas para los propósitos de
inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación
de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se lleva a cabo
fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales conocidas
por los expertos en la técnica.
Además, también es posible administrar los
compuestos activos de la presente invención por vía tópica y esto se
puede hacer por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches,
pomadas y semejantes, de acuerdo con las prácticas farmacéuticas
estándar.
Para la administración a animales diferentes a
humanos, tales como ganado o animales domésticos, los compuestos
activos se pueden administrar en la comida de los animales u
oralmente como una composición en poción.
Los compuestos activos se pueden administrar en
forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas
unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas
multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una
variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Los compuestos activos se pueden acoplar también
con polímeros solubles como vehículos de fármacos de administración
dirigida. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida fenilo,
polihidroxietilaspartamida-fenol, o
polietilenoxido-polilisina sustituida con restos de
palmitolilo. Además, los compuestos activos se pueden acoplar a una
clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación
controlada del fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido
glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido
glicólico), poliepsilón caprolactona, poli(ácido hidroxi butírico),
poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos
y copolímeros de hidrogeles reticulizados o en bloque
anfipáticos.
La presente invención se describe y ejempliza
además en las preparaciones y ejemplos descritos a continuación. En
las preparaciones y ejemplos, "ta" significa temperatura
ambiente que es una temperatura dentro del intervalo de
20-25ºC.
Cinco (5) ml de un lote congelado (almacenado
a-80ºC en un medio 20% glicerol/80% inóculo) de un
cultivo de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se utilizaron
para inocular 1l de medio de higromicina inóculo (Corn Products
Corp., cerelosa 13 g/l, almidón Hubinger 7 g/l, almidón Roquette
sólidos de destilado de macerado de maíz 3 g/l, Amina YTT de
Sheffields Brand Products NZ 7 g/l, CoCl_{2}.6H_{2}O Baker 0,002
g/l, KH_{2}PO_{4} 0,7 g/l, MgSO_{4}.7H_{2}O 1,3 g/l,
sulfato amónico 0,7 g/l, desespumante Dow Chemical P2000 1
gota/matraz, aceite de soja Colfax 2 gotas/matraz, pH 7,0 antes de
autoclave) en un matraz Fernbach de 2,8 l. Se hizo crecer el cultivo
durante 3 días a 29ºC con agitación a 200 rpm en un agitador de 5,08
cm de tiro. Este crecimiento del cultivo se utilizó para inocular 8
l de medio de fermentación de higromicina estéril (carbonato cálcico
Albaglos 1 g/l, Amina YTT de Sheffield Brand NZ 5 g/l, almidón de
Hubinger 20 g/l, harina Archer Daniels Midland Nutrisoy 10 g/l,
espumante Dow Chemical P2000 1 ml/l, CoCl_{2}.6H_{2}O 0,002 g/l
Baker, aceite de soja Colfax 2 ml/l, cerelosa 10 g/l, NaCl 5 g/l, pH
a 7,0 antes de autoclave) en bote fermentador de 14 litros (New
Brunswick Microferm, New Brunswick, Nueva Jersey) equipado con 2
impulsores Rushton de 12,07 cm, espaciados 9,5 cm uno del otro. El
caldo se incubó a 29ºC con una velocidad de aireación de 8 l/minuto
y con agitación a 800 rpm, y para minimizar la formación de
epi-higromicina, se mantuvo el pH entre 6,5 y
6,9 durante 126 horas. A continuación de 6,2 a 6,6 con
H_{2}SO_{4} (15%) durante el resto del ensayo. La fermentación
se recogió después de 143 horas de incubación total. En este tiempo,
la relación fue de 31:1 higromicina A a
epi-higromicina.
Se centrifugaron seis litros del caldo de la
fermentación anterior a 8000 rpm durante aproximadamente 15 minutos.
Después de la centrifugación, se desechó, el sedimento y el
sobrenadante (a pH 6,4, ensayado mediante HPLC contenía
aproximadamente una actividad de 4,12 g de higromicina A) se cargó
en una columna cargada con 500 g de resina XAD-16
(Rohm y Haes (Filadelfia, Pennsylvania). La resina se llevó a
equilibrio con dos volúmenes de lecho de fosfato disódico 25 mM, pH
6,0 ("tampón"). Después de cargada, la columna se lavó con 2
volúmenes de lecho de tampón y dos volúmenes de lecho de
tampón/metanol 80/20 y la actividad eluida con 5 volúmenes de lecho
de tampón/metanol 50/50. Las fracciones se analizaron mediante HPLC
y se combinaron las fracciones que tenían el grueso de la actividad
(2,730 gramos de higromicina A).
Una parte de este eluato XAD-16
(aproximadamente 800 mg de higromicina A) se diluyó a 10% de metanol
mediante la adición de 1,8 litros de tampón y se cargó en una
columna CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville,
Pennsylvania)) que se equilibró con 4 volúmenes de lecho de
tampón/metanol 90/10. El producto se eluyó con 6 volúmenes de lecho
de tampón/metanol 50/50. Las fracciones se ensayaron mediante HPLC y
se obtuvieron las fracciones activas. La fracción combinada se
evaporó hasta sequedad y los sólidos analizados fueron
aproximadamente el 65% puros en peso. Una pequeña parte de estos
sólidos se transfirieron para el ensayo.
Aproximadamente 500 mg de los sólidos se
mezclaron con 500 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo y se
agitaron durante 20 minutos. Las dos capas se separaron y parte de
la capa acuosa se secó obteniendo sólidos que se ensayaron hasta
aproximadamente el 52% de pureza en peso. Estos sólidos (nº
34945-280-1 y 281-1)
se analizaron mediante RMN y TLC y se encontró que contenían
actividad higromicina A. Además, la RMN mostró una relación
higromicina A/epi-higromicina de
aproximadamente 15:1.
Cinco (5) ml de un lote congelado (almacenado
a-80ºC en un medio 20% glicerol/80% inóculo) de un
cultivo de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se utilizó
para inocular 1l de medio de higromicina inóculo (cerelosa CPC
International Inc. 13 g/l, almidón Hubinger 7 g/l, almidón Roquette
sólidos de destilado de macerado de maíz 3 g/l, Amina YTT de NZ 7
g/l, CoCl_{2}.6H_{2}O Baker 0,002 g/l, KH_{2}PO_{4} 0,7
g/l, MgSO_{4}.7H_{2}O 1,3 g/l, sulfato amónico 0,7 g/l,
desespumante Dow Chemical P2000 1 gota/matraz, aceite de soja Colfax
2 gotas/matraz, pH 7,0 antes de autoclave) en un matraz Fernbach de
2,8 l. Se hizo crecer el cultivo durante 2 a 3 días a 29ºC con
agitación a 200 rpm en un agitador de 5,08 cm de tiro.
Dos fermentadores de 2.273 litros de acero
inoxidable se cargaron con 1.727-1.818 litros del
medio de fermentación higromicina (Carbonato cálcico de Mineral
Technologies 1 g/l, Amina YTT de Sheffield Brand Products NZ 5 g/l,
almidón de Hubinger 20 g/l, harina de soja de Archer Daniels Midland
Co., 10 g/l, desespumante Dow Chemical P2000 1 ml/l,
CoCl_{2}.6H_{2}O Baker 0,002 g/l, aceite de soja Colfax Inc. 2
mg/l, Cerelosa de CPC International Inc. 10 g/l, NaCl Cargill Inc. 5
g/l). El medio se esterilizó con 137,9 kPa de vapor durante 60
minutos en los fermentadores. Después se enfrió el medio utilizando
serpentines fríos en los fermentadores, el pH se ajustó a
6,5-6,7. Las condiciones del fermentador se
colocaron para que la velocidad del flujo de aire fuera de 566,34
dm^{3} estándar por minuto, la temperatura fue de 28ºC, la presión
de ventilación fue de 34,47 kPa, y el pH se mantuvo entre
6,5-6,7 con hidróxido sódico al 25% y ácido
sulfúrico al 98%. Las velocidades de agitación en los dos
fermentadores se variaron hasta mantener un nivel de oxígeno
disuelto mayor del 20% del nivel de saturación, tal como se midió en
el caldo inmediatamente antes de la inoculación. Tras colocar las
condiciones de control del fermentador, se combinaron cinco matraces
Fernbach de inóculo de manera estéril, en una botella aspiradora de
8 l. Este inóculo se utilizó a continuación para la inoculación de
un fermentador de 2.273 litros simple, nominal, tal como se ha
descrito anteriormente. Este procedimiento se repitió utilizando 4
litros de inóculo, de forma que un fermentador recibió cuatro litros
de inóculo y un fermentador recibió cinco litros de inóculo. Cada
fermentador funcionó durante aproximadamente 114 horas, tras lo cual
se paró la fermentación. El pH del caldo se ajustó a 6,3 utilizando
ácido sulfúrico al 98% y se restó de los fermentadores para la
recuperación.
Los dos fermentadores referidos anteriormente
(pH=6,3 tienen una relación de higromicina A a
epi-higromicina de aproximadamente 51:1) se
filtraron en un sistema de filtración cerámico. El filtrado (1450
gmsA, 2.300 litros) se cargó en una columna de resina
XAD-16 de 318 litros. Esta columna se equilibró
previamente con 4 volúmenes de lecho de una solución de tampón
fosfato trisódico a pH 6,0 (tampón). Después de la carga, la columna
se lavó con 2 volúmenes de lecho de tampón y 2 volúmenes de lecho de
tampón/metanol 80/20. La actividad se eluyó posteriormente de la
columna con 10 fracciones (aproximadamente 227 litros cada una) de
una solución de tampón/metanol 50/50. Las fracciones activas
(aproximadamente 1240 gms A) se combinaron y eluyeron a una
concentración final de metanol 10% mediante la adición de 5.455
litros de tampón. El uso de la dilución (en lugar de la evaporación
rotatoria) para reducir la concentración de metanol permitió el uso
de temperaturas menores lo que minimiza las cantidades de
epi-higromicina, que tienden a aumentar a
temperaturas mayores. La mitad de esta solución se cargó en una
columna de 40 litros CG-161 (equilibrada previamente
con 4 volúmenes de lecho de una solución de tampón/metanol 90/10).
Después de cargar, la columna se lavó con 4 volúmenes de lecho
tampón/metanol 80/20 y se eluyó con 5,5 volúmenes de lecho de
tampón/metanol 50/50. Después de la regeneración y
re-equilibración de la columna, la segunda mitad de
la actividad se cargó en la columna y se eluyó tal como se describe
anteriormente. Las fracciones combinadas de ambos ensayos (120
litros, aproximadamente 1051 g A) se diluyeron a metanol 10%
mediante la adición de tampón. Este se volvió a cargar en la resina
de la columna de resina CG-161 regenerada y
re-equilibrada. Una vez adsorbida la actividad sobre
la columna, se eluyó con 4 volúmenes de lecho de metanol. Este paso
sirvió para reducir las sales así como para aumentar la
concentración de la muestra antes de la evaporación final. Las
fracciones combinadas de la columna CG-161 final se
evaporaron hasta la sequedad para obtener un total de
aproximadamente 1 kg A de actividad de higromicina A. La relación de
higromicina A a epi-higromicina en los
sólidos finales fue de aproximadamente 14,5:1.
En el caso de que la purificación final se llevó
a cabo utilizando cromatografía en gel de sílice con un sistema de
elución que contenía más del 10% en metanol, el producto
cromatografiado se suspendió en cloroformo: metanol: hidróxido
amónico concentrado 89:10:1 y se filtró, o se disolvió en metanol y
se pasó a través de un filtro 0,45 \muM. La eliminación del
disolvente a vacío proporcionó el producto final. En los
procedimientos a continuación, t-BOC se refiere a
"terc-butoxicarbonilo".
La mayoría de los reactivos de hidroxilamina
empleados estaban disponibles comercialmente (generalmente como una
sal ácida), o se prepararon a partir del correspondiente alcohol o
haluro madiante los procedimientos subrayados a continuación:
A partir de alcohol:
Se utilizó una reacción Mitsunobu con
azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para acoplar
N-hidroxiftalimida y el material de partida
alcohólico, de acuerdo con el procedimiento de E. Grochowski y J.
Jurczak, Synthesis (1976) 682.
A partir de bromuro o cloruro:
Se llevó a cabo la reacción de
N-hidroxiftalimida (1 equivalente) con el material
de partida haluro (1,2-2 equivalentes) en solución
DMSO, utilizando carbonato potásico (0,6-2
equivalentes) como base. Las reacciones se llevaron a cabo a
temperatura ambiente, generalmente mediante agitación durante la
noche. Al verter la mezcla de reacción sobre agua helada se produjo
un precipitado, que se filtró dando la hidroxilamina ftalimido
protegida. En muchos casos, este material se desprotegió
directamente; se puede utilizar también la cromatografía en gel de
sílice, utilizando mezclas de acetato de
etilo-hexano, para purificar la hidroxilamina
ftalimido protegida.
La desprotección de la hidroxilamina ftalimido
protegida se efectuó mediante reacción con hidrato de hidracina
(1-2 equivalentes) en solución de etanol, a
temperaturas en el intervalo desde la temperatura ambiente hasta el
reflujo, durante períodos en el intervalo de 30 minutos hasta
durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se
concentró. El producto en bruto se tomó para el siguiente paso, o
además se puede purificar. Mezclando el producto en bruto con
cloroformo, eliminando los sólidos por filtración y eliminando el
disolvente a partir del filtrado se elimina la ftalhidrazida
adicional. Como alternativa, el producto en bruto se disolvió en
ácido clorhídrico 1N, y se lavó con éter o acetato de etilo. La capa
acuosa se basificó con solución de carbonato potásico saturado y se
extrajo con éter o acetato de etilo. El secado de las capas
orgánicas finales y la eliminación del disolvente proporciona el
producto hidroxilamina.
Se convirtieron Fenoles sustituidos en las
correspondientes O-arilhidroxilaminas a través del
uso de mesitilensulfonilhidroxilamina, tal como se describe por Y.
Endo, K. Shudo y T.Okamoto, Synthesis (1980) 461.
En general, los derivados de alcohol bencílico se
pueden transformar en los correspondientes bromuros de bencilo, si
se desea, mediante el tratamiento con HBr 48% a 65ºC durante
1-4 horas.
En un número de casos, los materiales de partida
alcohólicos se obtienen mediante reducción de compuestos más
altamente oxidados disponibles comercialmente. El ácido
4-ciclohexil benzoico (Ejemplos 46, 47) y el ácido
3-cloro-2-fluorobenzoico
(Ejemplos 13A, 14A) se reducen con hidruro de litio y aluminio
(2-2,3 equivalentes) en tetrahidrofurano para
proporcionar el correspondiente alcohol. El ácido
3-(4-clorofenil)propiónico (Ejemplos 56, 57),
el ácido
3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxílico
(Ejemplos 36A, 37A), el ácido
4-cloro-3-sulfamoilbenzoico
(Ejemplo 76A), el ácido
3-clorotiofen-2-carboxílico
(Ejemplos 85A, 86A), el ácido
5-clorotiofen-2-carboxílico
(Ejemplos 91A, 92A) y el ácido 2,6-dimetilbenzoico
(Ejemplo 98A, 99A) se reducen a los correspondientes alcoholes
utilizando diborano (1,1-2 equivalentes) en
tetrahidrofurano desde 0ºC a temperatura ambiente durante
5-18 horas. El
2-fluoro-6-metoxibenzonitrilo
se hidrolizó a ácido
2-fluoro-6-metoxibenzoico
mediante el tratamiento con KOH acuoso al 30% a reflujo, y el ácido
reducido a alcohol
2-fluoro-6-metoxibencilo
(Ejemplo 80A) con diborano como anteriormente. El
3-trifluorometoxibenzaldehído (Ejemplos 62,68),
3-cianobenzaldehído (Ejemplo 63),
benzofuran-2-carboxaldehído
(Ejemplos 65,66),
1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído
(Ejemplos 83, 84),
3-fluoro-4-metoxibenzaldehído
(Ejemplos 85, 86),
6-fluoro-4-cromanona
(Ejemplos 16A, 17A),
3-cloro-4-fluorobenzaldehído
(Ejemplos 19A, 22A),
quinolina-3-carboxaldehido (Ejemplos
23A, 24A),
4-cloro-3-fluorobenzaldehido
(Ejemplos 25A, 26A), 2,3-(metilendioxi)benzaldehído (Ejemplos
28A, 29A), 2,4-diclorobenzaldehído (Ejemplos 45A,
47A),
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
(Ejemplos 46A, 48A),
2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído
(Ejemplos 66A, 67A), 2,3-difluorobenzaldehído
(Ejemplos 68A, 69A), 2-(difluorometoxi)benzaldehído
(Ejemplos 93A, 94A) y 6-clorocromanoma (Ejemplos
102A, 103A), se reducen al alcohol derivado utilizando borohidruro
sódico (1-2 equivalentes) en tetrahidrofurano o
metanol a 0ºC o a temperatura ambiente.
Se trató sulfato de magnesio (4 equivalentes) en
cloruro de metileno con ácido sulfúrico concentrado (1 equivalente),
seguido por ácido 4-clorometilbenzoico (1
equivalente) y terc-butanol (5,1 equivalentes). La
agitación durante la noche a temperatura ambiente proporciona el
terc-butil éster (Ejemplos 36).
Se N-acetiló ácido
4-amino-3,5-diclorobenzoico
mediante tratamiento con cloruro de acetilo (1,2 equivalentes) en
dimetilformamida a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción
enfriada se vertió sobre agua helada, se enfrió y se filtró
proporcionando la acetamida derivada. La reducción del ácido
carboxílico se efectuó con hidruro de litio y aluminio (2
equivalentes) en tetrahidrofurano a 0ºC durante 2 horas,
proporcionando
N-(2,6-dicloro-4-hidroximetil-fenil)acetamida
(Ejemplo 51).
Se prepararon 3-(aminometil)bencil alcohol
y 4-(aminometil)bencil alcohol mediante la reducción de 3-
y 4-cianobenzaldehido utilizando
diborano (4-5 equivalentes) en THF a temperatura
ambiente durante la noche. Los grupos amino de
3-(aminometil)bencil alcohol (Ejemplos 8A y 9A) y
4-(aminometil)bencil alcohol (Ejemplo 55) así como
3-aminobencil alcohol (Ejemplo 54) se protegieron
como el derivado N-t-BOC
mediante el tratamiento con dicarbonato
di-terc-butilo de (1,1 equivalente)
en THF a reflujo hasta que se consumió el compuesto amino material
de
partida.
partida.
La reacción de 4-fluorobenzoato
de etilo con piperidina (3 equivalentes) en acetonitrilo se llevó a
cabo a reflujo durante 4 días. La dilución de la mezcla de reacción
enfriada con varios volúmenes de agua proporcionó un precipitado,
que se filtró porporcionando
4-(piperidin-1-il)benzoato de
etilo. La reducción del éster con hidruro de litio y aluminio (2
equivalentes) en tetrahidrofurano dio el alcohol correspondiente
(Ejemplos 71, 72).
Se preparó
5-hidroximetilbenzofurano (Ejemplos 79, 80) de
acuerdo con el procedimiento de K. Hiroya, K. Hashimura y K.
Ogasawara, Heterocycles (1994) 38, 2463.
Se preparó
2-fenilpirimidina-5-carboxaldehido
(Ejemplos 81, 82) de acuerdo con el procedimiento de J.T. Gupton,
J.E. Gall, S. W. Riesinger y col., J. Heterocyclic Chemistry (1991)
28, 1281. El aldehido se redujo al alcohol correspondiente
utilizando borohidruro sódico en metanol.
Se preparó
3-hidroximetil-4-fenilfurano
(Ejemplos 6A, 7A) de acuerdo con el procedimiento de B.A. Keay y
J-L. Bontront, Canadian J. Chemistry (1991)
69, 1326.
Se preparó bromuro de
5-cloro-2-fluorobencilo
(Ejemplos 12A, 32A) mediante el procedimiento de A.P. Krapcho, C.E.
Gallagher, A. Mammach, M. Ellis, E. Menta, y A. Oliva, J.
Heterocyclic Chemistry (1997), 34, 27-32.
Se convirtió
2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldehído
en
4-cloro-1,3-benzodioxol-5-carboxaldehído
mediante el procedimiento de S.T. Ross, R.G. Franz, J.W. Wilson,
R.A. Hahn y H.M. Sarau, J. Heterocyclic Chemistry, (1986) 23,
1805. La reducción del aldehído se llevó a cabo a continuación con
borohidruro sódico (1 equivalente) en THF a 0ºC proporcionando
4-cloro-1,3-benzodioxol-5-metanol
(Ejemplos 30A, 31A).
Se preparó ácido 4-fenilfuroico
mediante el procedimiento de M.E. Alonso, P. Jano, M.I. Hernández,
R.S. Greenberg y E. Wenkert, J. Organic Chemistry (1983) 48, 3047.
La reducción a
2-(hidroximetil)-4-fenilfurano
(Ejemplos 34A, 35A) se llevó a cabo de acuerdo con W.A. Scrivens,
J.M. Tour, K.E. Creek, L.Pirisi, J. Americam Chemical Society (1994)
116, 4517.
Se preparó
3-cloro-2,6-difluorobenzaldehido
a partir de
1-cloro-2,4-difluorobenceno
con n-butilitio y
N,N-dimetilformamida mediante el procedimiento de
A.S. Cantrell y col., J. Medicinal Chemistry (1996) 21, 4261.
La reducción con borohidruro sódico en metanol proporciona alcohol
3-cloro-2,6-difluorobencilo,
el cual se transformó en bromuro de
3-cloro-2,6-difluorobencilo
(Ejemplos 38A, 39A) mediante el tratamiento con HBr 48% a 65ºC
durante 3 horas. El tratamiento similar de
2,3,5,6-tetrafluorotolueno proporcionó bromuro de
2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilbencilo
(Ejemplos 40A, 41A), y 3,5-difluorotolueno se
convirtió similarmente en bromuro de
2,6-difluoro-4-metilbencilo
(Ejemplos 63A, 64A). El 3,4-difluoroanisol se
convirtió similarmente en bromuro de
2,3-difluoro-6-(metoxi)bencilo
(Ejemplos 74A, 75A), y
1-fluoro-3-(trifluorometoxi)benceno
se convirtió en bromuro de
2-fluoro-6-(trifluorometoxi)bencilo
(Ejemplos 77A,78A). Se preparó el alcohol
2-cloro-6-(trifluorometoxi)bencilo
(Ejemplos 89A, 90A) de manera similar, excepto que se utilizó
diisopropilamida de litio en la reacción de formilación, en lugar de
n-butil-litio.
Se convirtió la vainilla en
7-cloro-benzodioxol-5-carboxaldehido
mediante el procedimiento de T-T. Jong, P.G.
Williard, y J.P. Porwoll, J. Organic Chemistry (1984) 49,
735. La reducción con borohidruro sódico (1 equivalente) en metanol
a temperatura ambiente proporcionó entonces
7-cloro-1,3-benzodioxol-5-metanol
(Ejemplos 51A, 52A). En este caso, la transformación en el reactivo
de hidroxilamina se llevó a cabo a través de la intermediación de un
derivado de mesilato, que se preparó mediante el procedimiento de
R.K. Crossland y K.L. Servis, J. Organic Chemistry (1970) 35,
3195.
Se preparó alcohol
3-cloro-5-fluorobencilo
(Ejemplos 53A, 54A) de acuerdo con W.R. Meindl, E. Von Angerer, H.
Schoenenberger, y G. Ruckdeschel, J. Medicinal Chemistry (1984)
27, 1111.
Se preparó
4-fenil-2-tiazolcarboxaldehido
mediante un procedimiento análogo a K. Inami y T. Shiba, Bull. Chem.
Soc. Jpn., (1985) 58, 352. El aldehido se redujo al alcohol
correspondiente utilizando borohidruro sódico en etanol. El
correspondiente derivado de 2-clorometil tiazol
(Ejemplos 104A, 105A) se preparó mediante el tratamiento del alcohol
con cloruro de tionilo (4 equivalentes) en cloruro de metileno a
temperatura ambiente durante 2-5 horas.
Se redujo
2,4-difluoropropiofenona al alcohol correspondiente
(Ejemplos 106A, 107A) utilizando borohidruro sódico en etanol.
Se prepararon
1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)etanol
y otros derivados de feniletanol (Ejemplos
108A-116A) mediante el tratamiento del
correspondiente derivado de benzaldehído con bromuro de
metilmagnesio (1 equivalente) en THF a temperatura ambiente. Estos
alcoholes se convirtieron a continuación en los correspondientes
bromuros de bencilo mediante el tratamiento con HBr al 48% durante
1-4 horas.
Una solución de higromicina A (1 equivalente) y
la sal clorhidrato de la hidroxilamina apropiada
(1-2,2 equivalentes) en metanol (aproximadamente 0,1
M en higromicina A) se trató con carbonato sódico
(1,1-1,2 equivalentes por equivalente de sal de
hidroxilamina) y se calentó a reflujo durante 15 minutos a 2 horas.
Las reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina,
utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidróxido amónico
como eluyentes. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto en bruto se
purificó mediante uno de los procedimientos J a N.
Una solución de higromicina A (1 equivalente) y
la sal clorhidrato de la hidroxilamina apropiada
(1-2,2 equivalentes) en metanol (aproximadamente 0,1
M en higromicina A) se trató con carbonato sódico
(1,1-1,2 equivalentes por equivalente de sal de
hidroxilamina) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Las
reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina,
utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidróxido amónico
como eluyentes. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta
la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto en bruto
se purificó mediante uno de los procedimientos J a N.
Una solución de higromicina A (1 equivalente) y
la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2
equivalentes) en metanol (aproximadamente 0,1 M en higromicina A) se
calentó a reflujo durante 18 horas. Las reacciones se pueden seguir
mediante cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o
metanol/cloroformo/hidróxido amónico como eluyentes. La mezcla de
reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante uno de
los procedimientos J a N.
Una solución de higromicina A (1 equivalente) y
la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2
equivalentes) en metanol (aproximadamente 0,1 M en higromicina A) se
calentó a reflujo durante 5-6 horas. Las reacciones
se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando
metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidróxido amónico como
eluyentes. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto en bruto se
purificó mediante uno de los procedimientos J a N.
Una solución de higromicina A (1 equivalente) y
la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2
equivalentes) en metanol (aproximadamente 0,1 M en higromicina A) se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Las
reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina,
utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidróxido amónico
como eluyentes. La mezcla de reacción a continuación se concentró a
vacío. El producto en bruto se purificó mediante uno de los
procedimientos J a N.
Una solución de higromicina A (1 equivalente) y
la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2
equivalentes) en metanol (aproximadamente 0,1 M en higromicina A) se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1-5
horas. Las reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en
capa fina, utilizando metanol/cloroformo o
metanol/cloroformo/hidróxido amónico como eluyentes. La mezcla de
reacción a continuación se concentró a vacío. El producto en bruto
se purificó mediante uno de los procedimientos J a N.
Soluciones separadas de higromicina A (1
equivalente) y la base libre de la hidroxilamina apropiada
(1-2,2 equivalentes) en metanol (concentración final
0,5-0,1 M en higromicina A) se combinaron a 0ºC y se
dejaron calentar hasta la temperatura ambiente durante
1-2 horas. Las reacciones se pueden seguir mediante
cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o
metanol/cloroformo/ hidróxido amónico como eluyentes. La mezcla de
reacción a continuación se concentró a vacío. El producto en bruto
se purificó mediante uno de los procedimientos J a N.
Una solución de higromicina A (1 equivalente) y
la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2
equivalentes) en metanol (concentración final
0,5-0,1 M en higromicina A) se agitó a 0ºC durante
2-3 horas. Las reacciones se pueden seguir mediante
cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o
metanol/cloroformo/hidróxido amónico como eluyentes. La mezcla de
reacción a continuación se concentró a vacío. El producto en bruto
se purificó mediante uno de los procedimientos J a N.
El sustrato (véanse las Tablas para sustratos
empleados) se disolvió en ácido trifluoroacético a una concentración
de aproximadamente 0,1 M, y se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 15 minutos, en cuyo punto se eliminó el ácido
trifluoroacético a vacío. Se añadieron varios volúmenes de una
solución de cloroformo:metanol: hidróxido amónico concentrado
89:10:1, y se eliminaron los volátiles a vacío. Se repitió la
neutralización, y se concentró a vacío proporcionando el producto en
bruto.
La purificación se llevó a cabo mediante
cromatografía en gel de sílice. Generalmente, el producto en bruto
se preadsorbió en el gel de sílice mediante la adición de gel de
sílice seco a una solución de metanol del producto, seguido de la
eliminación completa del disolvente. La elución de la columna se
llevó a cabo utilizando una solución de metanol en cloroformo,
generalmente 5% a 20%, a menudo utilizada como un gradiente de
etapas.
Se llevó a cabo la purificación mediante
cromatografía en gel de sílice. El producto en bruto se preadsorbió
generalmente en gel de sílice mediante la adición de gel de sílice
seco a una solución de metanol del producto, seguido de la
eliminación completa del disolvente. La elución de la columna se
llevó a cabo utilizando una solución de metanol en cloruro de
metileno, generalmente 5% a 20%, a menudo utilizada como un
gradiente de etapas.
Se llevó a cabo la purificación mediante
cromatografía en gel de sílice. El producto en bruto se preadsorbió
generalmente en gel de sílice mediante la adición de gel de sílice
seco a una solución de metanol del producto, seguido de la
eliminación completa del disolvente. La elución de la columna se
llevó a cabo utilizando una solución ternaria de
cloroformo:metanol:hidróxido amónico, en un intervalo de composición
de 289:10:1 a 39:10:1, dependiendo del R_{f} de los productos y de
los materiales de partida. Las columnas se utilizaron en general
como un gradiente de etapas. En el caso del Ejemplo 55 el eluyente
final de la columna fue 73:25:2.
Se llevó a cabo la purificación mediante
cromatografía en gel de sílice. El producto en bruto se preadsorbió
generalmente en gel de sílice mediante la adición de gel de sílice
seco a una solución de metanol del producto, seguido de la
eliminación completa del disolvente. La elución de la columna se
llevó a cabo utilizando una solución ternaria de cloruro de
metileno:metanol:hidróxido amónico, en un intervalo de 322:10:1 a
56:10:1, utilizada a menudo como un gradiente de etapas.
La purificación se llevó a cabo mediante
cromatografía en fase inversa C_{18}, eluyendo con una solución
metanol-agua del 10% al 100% dependiendo del R_{f}
de los productos y los materiales de partida. Las columnas se
utilizaron generalmente como un gradiente de etapas.
Procedimiento
N-1
La purificación se llevó a cabo mediante
cromatografía en fase inversa C_{18}, eluyendo con una mezcla de
acetonitrilo y tampón fosfato potásico 10 mM pH 7. Los componentes
aislados fueron productos minoritarios de la mezcla de reacción,
obtenidos a partir de epi-higromicina
(estereoquímica alfa en C-4'') presente en el
material de partida de higromicina.
Se trató una solución de higromicina A en metanol
(0,1 M) con la amina (1 equivalente) y se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió ácido acético (3
equivalentes), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (3
equivalentes), y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante
unas 24 horas adicionales. Después del tratamiento con un pequeño
volumen de solución acuosa de bicarbonato sódico saturado, se
eliminaron los disolventes a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
cloroformo: metanol:hidróxido amónico, en un intervalo de
composición de 89:10:1 a 70:28:2, a menudo como un gradiente de
etapas.
Se trató una solución de higromicina A en metanol
(0,1 M) con la amina (2-4 equivalentes) y se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En los casos en los
que la formación de la imina es lenta, se añadieron tamices
moleculares de 3 Angstrom y se agitó la mezcla durante la noche. Se
añadió a continuación borohidruro sódico (1-2
equivalentes), y se agitó la reacción durante 2-24
horas. Después del tratamiento con un pequeño volumen de solución
acuosa de bicarbonato sódico saturado (y eliminación de los tamices,
si están presentes, por filtración), se eliminaron los disolventes a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de cloroformo:metanol:hidróxido
amónico, en un intervalo de composición de 89:10:1 a 80:19:1.
El derivado amino higromicina A en agua (0,1 M)
se trató con formaldehido (5 equivalentes) a continuación ácido
fórmico (10 equivalentes) y se agitó a 90ºC durante 5 horas, a
continuación a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la
adición de bicarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla de reacción
se agitó y a continuación se decantó el sobrenadante transparente.
Los restos de residuo se purificaron mediante cromatografía en
columna utilizando como eluyente cloroformo:metanol:hidróxido
amónico en una relación de 80:19:1.
Se trató una solución de higromicina A en metanol
(0,1 M) con una anilina (4 equivalentes) y tamices moleculares de 3
Angstrom triturados y se agitó a 50ºC durante 2 horas o a 70ºC
durante la noche. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente, se añadió borohidruro sódico
(1-2 equivalentes) y se continuó agitando durante
2-48 horas a temperatura ambiente. Se añadió un
pequeño volumen de bicarbonato sódico acuoso saturado, los tamices
se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna en
gel de sílice, utilizando cloroformo:metanol:hidróxido amónico
80:19:1 como eluyente.
a) Una solución de higromicina A, cloruro de
terc-butildimetilsililo (12 equivalentes) e
imidazol (12 equivalentes) en DMF (concentración de higromicina 0,25
M) se agitaron a 80ºC durante 20 horas. Después de eliminar la DMF
bajo presión reducida, el residuo resultante se extrajo con éter
dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua, a
continuación con solución de cloruro sódico saturada, se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El producto en
bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo al 10%/hexanos.
b) Una solución de higromicina A persililada en
metanol:tetrahidrofurano 1:1 (0,2 M) se trató con borohidruro sódico
(0,5 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Después de eliminar los disolventes bajo presión reducida, se
disolvió el residuo en cloroformo, se lavó con una solución de
bicarbonato sódico saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y concentró dando 5''-alcohol persililado en bruto.
La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna
eluyendo con acetato de etilo al 10%-20%/hexanos. Los análisis
posteriores de los ésteres de Mosher mostraron que la estereoquímica
5'' de la mayor parte del producto de esta reacción era
R.
c) Una solución de 5''-alcohol en
cloruro de metileno (0,2 M) a 0ºC se trató con trietilamina (3
equivalentes), seguido de cloruro de metanosulfonilo (2
equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La
mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo con
cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y concentraron a vacío dando el
5''-mesilato.
d) El 5''-mesilato en DMF (0,2 M)
se trató con azida sódica (10 equivalentes) y se agitó a 95ºC
durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se
extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó con
sulfato sódico, se filtró y concentró a vacío. La
5''-azida en bruto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
10%/hexanos.
e) Una solución de la 5''-azida y
trifenilfosfina (3 equivalentes) en tolueno (concentración de
5''-azida 0,2 M) se agitó a 105ºC durante 18 horas.
El tolueno se eliminó bajo presión reducida y se sustituyó con
tetrahidrofurano/agua (10/1) (concentración del derivado de
higromicina, 0,1M) y se agitó a 75ºC durante 5 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y concentraron a vacío. El producto en
bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo al 20%/hexanos, proporcionando la
5''amino-higromicina A persililada.
a) La 5''amino-higromicina A
persililada y el ácido carboxílico apropiado (2 equivalentes) se
agitaron juntos con EEDQ
(1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina,
2 equivalentes) en THF a 70ºC durante tres horas (concentración de
higromicina persililada 0,1M). La mezcla de reacción se vertió en
agua y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con solución de carbonato sódico saturado al 5%, agua y
solución saturada de cloruro sódico. Después de ser secados sobre
sulfato sódico, los extractos orgánicos se filtraron y concentraron
proporcionando un residuo que se cromatografió en gel de sílice
utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexanos, proporcionando
la amida deseada como su persilil derivado protegido.
b) Los grupos sililo se eliminaron mediante el
tratamiento de una solución de hexasilil higromicina A
5''-modificada (1 equivalente, 0,1 M) con una
solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 10 equivalentes)
en THF a temperatura ambiente durante 14-24 horas.
El THF se eliminó a vacío y el material en bruto se disolvió en una
mezcla de agua y metanol. Esta solución/suspensión se aplicó a una
columna DOWEX (50X4-400) resina
(10-30g de resina/mmol de TBAF, que se ha convertido
en la forma OH mediante tratamiento con hidróxido sódico
0,1-0,2N y se lavó a continuación con un volumen de
columna (CV) de agua). La columna se eluyó por gravedad con
1-3 CV de agua hasta que se eliminó el TBAF y se
eluyó a continuación con metanol acuoso al 50% con ayuda de presión
de nitrógeno proporcionando el producto amida deseado. Si se
requiere una purificación adicional, se realiza una cromatografía en
gel de sílice (procedimiento J-N).
Una solución del ácido carboxílico apropiado (1,2
equivalentes) en tetrahidrofurano se trató con DEPC (cianuro de
dietil fosforilo, 1,2 equivalentes) y trietilamina (1,2
equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos.
se añadió 5''-amino higromicina A persililada (1
equivalente) (concentración del derivado de higromicina final, 0,17
M) y la reacción se dejó avanzar a temperatura ambiente durante 48
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato sódico
acuoso, agua y solución de cloruro sódico saturada, a continuación
se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron a
vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice, utilizando una mezcla de acetato de etilo y
hexanos.
La amida sililada se desprotegió con TBAF como en
el Procedimiento S, paso b.
Se logró la alquilación o acilación de
5''-hidroxi higromicina A persililada (Véanse
Ejemplos 102-104, procedimientos a y b) mediante los
procedimientos U Y y los grupos sililo se eliminaron posteriormente
utilizando el procedimiento S, paso b.
Se peso hidruro sódico (dispersión 60% en aceite
mineral, 10 equivalentes) en un matraz de fondo redondo secado al
horno y se lavó 3 veces con hexanos. Los hexanos residuales se
eliminaron a vacío y a éste se añadió tetrahidrofurano (THF)
(concentración de 5''-higromicina A perdililada, 0,1
M), 5''-hidroxi higromicina A persililada (1
equivalente), y un bromuro de bencilo (10 equivalentes) a ta
(temperatura ambiente). La suspensión resultante se calentó a 50ºC
durante 1-4 hora. La reacción se enfrió hasta ta, se
inactivó con agua y se extrajo a continuación dos veces con
cloroformo (CHCl_{3}). Los orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un
semisólido que se cromatografió a continuación (SiO_{2},
5-15% AcOEt:tolueno o AcOEt:hexanos) (AcOEt
significa acetato de etilo) proporcionando el éter deseado.
Se añadió terc-butóxido
potásico (5 equivalentes de una solución 1M en THF) a una solución
de 5''-hidroxi higromicina A persililada (1
equivalente) y un bromuro de bencilo (10 equivalentes) en THF (0,1 M
en 5''-hidroxi higromicina A persililada) a ta. La
reacción se completó después de 15 minutos. La reacción se inactivó
mediante la adición de agua y se extrajo el producto en cloroformo.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron a vacío y se cromatografiaron (SiO_{2},
5-15% AcOEt:tolueno o AcEOt:hexanos) proporcionando
el producto deseado.
Se añadió terc-butóxido
potásico (2 equivalentes de una solución 1M en THF) de forma gota a
gota durante 5 minutos a una solución de 5''-hidroxi
higromicina A persililada (1 equivalente) y un bromuro de bencilo (5
equivalentes) en dioxano (0,1 M en 5''-hidroxi
higromicina persililada) a temperatura ambiente. La reacción se
completó después de 15 minutos. La reacción se inactivó mediante la
adición de agua y se extrajo el producto en cloroformo. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron a vacío y se cromatografiaron (SiO_{2},
5-15% AcOEt:tolueno o AcOEt:hexanos) proporcionando
el producto deseado.
Se añadió isocianato de fenilo (7 equivalentes) a
una solución de 5''-hidroxi higromicina A
persililada (1 equivalente) en tolueno (0,05 M en
5''-hidroxi higromicina A persililada) y se calentó
hasta 60ºC durante 12-24 horas. La mezcla de
reacción en bruto se concentró y cromatografió (SiO_{2},
5-15% AcOEt:tolueno o AcOEt:hexanos) proporcionando
el producto sililado.
Se preparó isocianato de bencilo (7 equivalentes)
mediante el procedimiento de Sigurdsson S. Th.; Seeger, B.; Kutzke,
U.; y Eckstein, F., J. Org. Chem. (1996) 61, 3883. Este se
añadió a una solución de 5''-hidroxi higromicina A
persililada (1 equivalente), dimetilaminopiridina (0,2 equivalentes)
y trietilamina (4 equivalentes) en tolueno (0,05 M en
5''-hidroxi higromicina persililada) y se calentó
hasta 70ºC durante 12-24 horas. La mezcla de
reacción en bruto se concentró y cromatografió (SiO_{2},
5-7% AcOEt:hexanos) proporcionando el material
sililado.
Se trató 5''-hidroxi higromicina
A persililada con K_{2}CO_{3} (1,3 equivalentes) en metanol (0,1
M) y se agitó 14-20 horas. El metanol se eliminó a
vacío y el residuo se suspendió en AcOEt:hexanos 1:1 y agua. Los
orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. Sin una purificación adicional, este
material se trató a continuación con bromuro de alilo
(1-3 equivalentes) y K_{2}CO_{3} (1,4
equivalentes) en DMF (0,1 M) durante 14-24 horas. La
mezcla de reacción se vertió en hexano y se lavó con agua. Los
orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron
hasta una espuma blanca que consiste en el grupo hidroxil fenólico
alil protegido, que se utilizó sin purificación posterior. El
5''-alcohol se alquiló con benciloxiclorometil éter
bajo las condiciones del procedimiento X. El grupo alilo se eliminó
utilizando el procedimiento de Jaynes, B.H., Elliot, N.C. y Schicho,
D. L.J. Antibiot. (1992) 45, 1705. Los grupos sililo se
eliminaron entonces utilizando el Procedimiento S, paso b.
Una solución de higromicina A y
(carboetoximetilen)trifenilfosforano (2 equivalentes) en DMF
(0,1 M en higromicina A) se agitó a 70ºC durante 15 horas. La DMF se
eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se
cromatografió en gel de sílice con una mezcla de cloroformo, metanol
e hidróxido amónico (80:19:1) dando el éster insaturado del Ejemplo
132.
El éster etílico del Ejemplo 132 se disolvió en
agua y tetrahidrofurano (1:1) (0,25 M), tratado con hidróxido sódico
(3 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Después de eliminar el tetrahidrofurano bajo presión reducida, se
ajustó el pH a 4 mediante la adición de HCl 1N. La solución acuosa
se concentró hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo
resultante se suspendió con MeOH y se filtró. El filtrado se
concentró dando el ácido carboxílico del Ejemplo 133.
Una solución del ácido carboxílico del Ejemplo
133, DCC (diciclohexilcarbodiimida, 1 equivalente), y HOBT
(hidroxibenzotriazol, 1 equivalente) en DMF (0,25 M) se trató con la
amina apropiada (1 equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Después de eliminar la DMF
bajo presión reducida, el aceite resultante se cromatografió en gel
de sílice utilizando una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido
amónico (89:10:1) proporcionando la amida deseada.
Una mezcla del ácido carboxílico del Ejemplo 133
y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(1 equivalente) en DMF (0,25 M) se trató con la amina apropiada (1
equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Después de eliminar la DMF bajo presión reducida,
se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice
utilizando cloroformo, metanol e hidróxido amónico, en un intervalo
de concentración es de 89:10:1 a 80:19:1.
El producto del Ejemplo 133 en dimetilformamida
(0,25 M) se trató con EEDQ
(1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina,
1,2-2 equivalentes) y la amina apropiada (1
equivalente) y se agitó a 70ºC durante la noche. Después de enfriar,
la mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando un
producto en bruto para purificación, o la mezcla de reacción se
vertió en cloroformo y el sólido resultante se filtró proporcionando
el producto en
bruto.
bruto.
Los compuestos específicos preparados de acuerdo
con los procedimientos anteriores, se ilustran en las tablas a
continuación. En las tablas "Ej" significa ejemplo, "P
Mol" significa peso molecular, "Estéreo" significa
estereoquímica del radical oxima (E o Z), "Pro" significa
procedimiento utilizando para preparar los compuestos, y "Espec
Mas" significa espectrometría de masas.
Utilizando la química específica y general
descrita anteriormente, los compuestos listados a continuación se
pueden preparar de manera análoga. Cada uno de los compuestos
listados a continuación es parte de la presente invención y posee
actividad contra infecciones por bacterias. Las referencias de la
bibliografía o información preparativa se proporcionan para el
alcohol o haluro requerido cuando estos materiales no están
disponibles comercialmente.
(E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino-1,2-O-metilen-D-neo-insitol.
Se puede preparar el 6-benzofurancarboxaldehído
mediante el procedimiento de A.S. Tasker y col., J. Med. Chem (1997)
40, 322. La reducción del aldehído con borohidruro sódico e
hidrogenación del doble enlace sobre paladio en carbono proporciona
2,3-dihidro-6-benzofuranmetanol.
(Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima
de
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]
amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
Se puede preparar 6-benzofurancarboxaldehido
mediante el procedimiento de A.S. Tasker y col. J. Med. Chem. (1997)
40, 322. La reducción del aldehído con borohidruro sódico e
hidrogenación del doble enlace sobre paladio en carbono proporciona
2,3-dihidro-6-benzofuranmetanol.
(E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]
amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
La reducción de
2,3-dihidro-5-benzofurancarboxaldehído
con borohidruro sódico proporciona
2,3-dihidro-5-benzofuranmetanol.
(Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
La reducción de
2,3-dihidro-5-benzofurancarboxaldehído
con borohidruro sódico proporciona
2,3-dihidro-5-benzofuranmetanol.
(E)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
(Z)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
(E)-O-(7-chloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
Se puede preparar
7-cloro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
mediante el procedimiento de W.M. Owton y M. Brunavs, Syn. Comm.
(1991) 21, 981. La reducción con borohidruro sódico
proporciona
7-chloro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol.
(Z)-O-(7-chloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
Se puede preparar
7-cloro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
mediante el procedimiento de W.M. Owton y M. Brunavs, Syn. Comm.
(1991) 21, 981. La reducción con borohidruro sódico
proporciona
7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol.
(E)-O-(7-f1uoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
Se puede preparar
7-fluoro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
mediante el procedimiento de W.M. Owton y M. Brunavs, Syn. Comm.
(1991) 21, 981. La reducción con borohidruro sódico
proporciona
7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol.
(Z)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
Se puede preparar
7-fluoro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
mediante el procedimiento de W.M. Owton y M. Brunavs, Syn. Comm.
(1991) 21, 981. la reducción con borohidruro sódico
proporciona
7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol.
(E)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
El procedimiento de G. Ariamala y K.K. Balasubramanian, Tet. Lett.
(1988) 29, 3487 se puede utilizar para preparar
8-cloro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona;
la reducción con borohidruro sódico proporciona a continuación
8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol.
(Z)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
El procedimiento de G. Ariamala y K.K. Balasubramanian, Tet. Lett.
(1988) 29, 3487 se puede utilizar para preparar
8-cloro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona;
la reducción con borohidruro sódico proporciona a continuación
8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol.
(E)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-l)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
El procedimiento de R. Sarges y col., J. Med. Chem. (1988)
31, 230 se puede utilizar para preparar
8-fluoro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona;
la reducción con borohidruro sódico proporciona a continuación
8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol.
(Z)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
El procedimiento de R. Sarges y col., J. Med. Chem. (1988)
31, 230 se puede utilizar para preparar
8-fluoro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona;
la reducción con borohidruro sódico proporciona a continuación
8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol.
(E)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima
de
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
La reducción del ácido 4-(fenilmetil)benzoico con diborano
proporciona 4-(fenilmetil)benzenometanol.
(Z)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
La reducción del ácido 4-(fenilmetil)benzoico con diborano
proporciona 4-(fenilmetil)benzenometanol.
(E)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima
de
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino
-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
La reducción del 4-fenoxibenzaldehído con
borohidruro sódico proporciona
4-fenoxibenzenometanol.
(Z)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol.
La reducción de 4-fenoxibenzaldehído con borohidruro
sódico proporciona 4-fenoxibenzenometanol.
(Z)-O-(3-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(3-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(4-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(4-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
La mayoría de los ejemplos en la Tabla 1
presentan la estereoquímica C-4'' mostrada, con el
radical oxima en la orientación beta. Algunos ejemplos tienen la
oxima en la orientación alfa; ésto está indicado en la columna
Estéreo
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En los ejemplos que siguen para la Tabla 2,
Y^{1} es H para todos los ejemplos excepto para el Ejemplo 97 en
el que es metilo.
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Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula
o una sal, profármaco o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma en la
que:
R^{1} es H y R^{2} es
-NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3},
-OC(O)NR^{3}R^{4} u -OR^{3}; o
R^{1} y R^{2} se juntan para formar =N-OR^{3},
=CR^{4}R^{3}, =CR^{4}C(O)R^{3},
=CR^{4}C(O)OR^{3}, o
=CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4};
cada R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
5, dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados entre O, -S(O)_{j} en los que j es un
número entero en el intervalo de 0 a 2, y
-N(R^{7})- con la condición de que dos átomos
de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén unidos
directamente uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y
heterociclo R^{3} se condensan opcionalmente con un anillo de
benceno, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8},
o un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; los
radicales -(CH_{2})_{t}- de los
anteriores grupos R^{3} incluyen opcionalmente un enlace
carbono-carbono doble o triple donde t es un número
entero entre 2 y 5; y los anteriores grupos R^{3}, excepto H pero
que incluyen cualquier anillo condensado opcionalmente referido
anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos
R^{5}, con la condición de que R^{3} no sea H, metilo o etilo en
el que R^{1} es H y R^{2} es -OR^{3};
cada R^{4} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{10};
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{6},
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6},
-NR^{7}C(O)OR^{9}, -OC(O)R^{6},
-NR^{7}SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-NR^{7}C(O)R^{6},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j}(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}), en los que j es un número entero
en el intervalo de 0 a 2, -(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{m}
(arilo C_{6}-C_{10}),
-NR^{7}(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{m}
(heterociclo de 4-10 eslabones), en los que m es un
número entero en el intervalo de 0 a 4; dicho grupo alquilo contiene
opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O,
-S(O)_{j}-en el que j es un número
entero en el intervalo de 0 a 2, y -N(R^{7})-
con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S
o un átomo de O y de S no estén unidos directamente uno al otro;
dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo R^{5} se condensan
opcionalmente con un grupo arilo C_{6}-C_{10},
un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un
grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y dichos
grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R^{5} están
opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo,
difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{7}SO_{2}R^{9},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6},
-NR^{7}C(O)OR^{9},
-NR^{7}C(O)R^{6},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6},
alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}
(arilo C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a
4;
cada R^{6} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CH_{2})_{m}-(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a
4; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales
seleccionados entre O, -S(O)_{j}-en
el que j es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y
-N(R^{7})- con la condición de que dos átomos
de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no se unan
directamente uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y
heterociclo R^{6} están opcionalmente condensados con un grupo
arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de
4-10 eslabones; y los anteriores sustituyentes
R^{6}, excepto H están opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano,
nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7},
-OC(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{8},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6};
cada R^{7} y R^{8} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6}, y,
R^{9} se selecciona entre los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{6} excepto H.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} y R^{2} se juntan para formar
=N-OR^{3} y R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t} (heterociclo de 4-10
eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un
anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los anteriores grupos
R^{3}, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados,
están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes selecionados
independientemente entre nitro, halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, acetamido,
terc-butoxicarbonilamino,
terc-butoxicarbonilaminometilo,
terc-butoxicarbonilo, -NR^{6}R^{7},
fenilo, ciclohexilo, carboxi, aminometilo, difluorometoxi,
trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino, fenoxi y
feniltio.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} y R^{2} se juntan para formar
=N-OR^{3}, y R^{3} es
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un
anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los anteriores grupos
R^{3}, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados,
están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados entre nitro, halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, acetamido,
terc-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilamino, -NR^{6}R^{7},
fenilo, ciclohexilo, carboxi,
terc-butoxicarbonilaminometilo, aminometilo,
difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino,
fenoxi y feniltio.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es H, R^{2} es -NR^{3}R^{4},
R^{4} es H o metilo, y R^{3} es
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones) en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
2, y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es H, R^{2} es
-NR^{4}C(O)R^{3}, R^{4} es H y R^{3} es
cicloalquilo C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones) en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a
2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está
opcionalmente condensado con un anillo de benceno y los anteriores
grupos R^{3}, que incluyen dichos radicales opcionalmente
condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados entre halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} y R^{2} se juntan para formar
=CR^{4}C(O)OR^{3} o
=CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4}, R^{4} es H, y R^{3}
es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10
eslabones), o -(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) en los que t es un número entero
en el intervalo de 0 a 2, el grupo arilo está opcionalmente
condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo
heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de
benceno, y los anteriores grupos R^{3}, excepto H pero que
incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están
opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3},
alquilo C_{1}-C_{4}, -NR^{6}R^{7} y
trifluorometilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es H, R^{2} es -OR^{3}, y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{t} (heterociclo de 4-10
eslabones) o -(CH_{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) en los que t es un número entero
en el intervalo de 1 a 2, el grupo arilo está opcionalmente
condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo
heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno
y los anteriores grupos R^{3} que incluyen dichos radicales
opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ciano,
trifluorometilo, benciloxi y trifluorometilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es H, R^{2} es
-OC(O)NR^{3}R4, R^{4} es H y R^{3} es
-(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) en el que t es un número entero en el intervalo de 0 a 2 y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C_{1}C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
-(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) en el que t es un número entero en el intervalo de 0 a 2 y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C_{1}C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en la que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que
consiste en:
(Z)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-fenilmetiloxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-fenilmetiloxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-piridinil)metil]oxima
de
5-desoxi-5[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-(4-morfolinil)fenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[ciclohexilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,4-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(furan-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(furan-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-ciclohexilfenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-aminofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[[(4-aminometil)fenil]metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[3-(4-clorofenil)propil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[3-(4-clorofenil)propil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-(trifluorometoxi)fenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-(1-piperidinil)fenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-o-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[2-(feniltio)etil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2-fenilpirimidin-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-(metil(fenilmetil)amino-\alpha-L-galacto-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2
-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-fenilamino-\alpha-L-galacto-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-O-[(3,4-diclorofenil)metil]-\beta-D-altro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(furan-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
Ester etílico del ácido
5-desoxi-5-[[3-[4-[(5-metil-\beta-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-1-ilico)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[[N-(furan-2-il)metil]-(5-metil-\beta-D-
arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-1-il-amida)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[3-(fenil)propil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(2-propen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(2-propen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-metilfenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-metoxifenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-(trifluorometil)fenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-O-[(4-clorofenil)metil]-\beta-D-altro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[difenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-fenilcarbamato-\beta-D-altro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-[(3,4-diclorofenil)metil]
carbamato-\beta-D-altro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-l-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,
2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-l-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(quinolin-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(quinolin-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(quinolin-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(quinolin-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(fenil)oxima de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(fenil)oxima de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(5)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)
oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-l)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[1-(3-clorofenil)etil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(3-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(3-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(4-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(4-difluorometoxi-fenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
y las sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en la que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido
por:
(Z)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo+
-inositol;
(E)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(E)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima
de
5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inositol;
y las sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos.
11. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una infección por bacterias, una infección por
protozoos, o un trastorno relacionado con una infección por
bacterias o una infección por protozoos, en un mamífero, pez o
pájaro que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
infección por bacterias, una infección por protozoos, o un trastorno
relacionado con una infección por bacterias o una infección por
protozoos, en un mamífero, pez o pájaro que comprende la
administración a dicho mamífero, pez o pájaro.
13. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se
juntan para formar =NOR^{3}, que comprende el tratar la
higromicina A con una hidroxilamina de fórmula
H_{2}N-OR^{3}, o una sal de dicho compuesto, en
el que R^{3} es tal como se ha definido anteriormente, en un
disolvente inerte, en presencia, opcionalmente, de una base si se
utiliza la sal de la hidroxilamina, a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 0ºC a 65ºC.
14. El procedimiento de la reivindicación 13 en
el que dicho disolvente inerte es metanol, etanol o piridina, o una
mezcla de los disolventes anteriores, dicha base es Na_{2}CO_{3}
o K_{2}CO_{3} y dicho intervalo de temperatura es de 0ºC a
25ºC.
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