KR100387561B1 - 활성제제의조절방출을위한다중소포성리포솜의제법 - Google Patents

활성제제의조절방출을위한다중소포성리포솜의제법 Download PDF

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김신일
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Abstract

본 발명은 생물학적 활성물질을 포함한 다중 소포성 리포솜(MVL's)을 개시하며, 다중 소포성 리포솜은 한정된 크기 분포, 조절가능한 평균 크기, 조절가능한 내부 챔버 크기 및 수, 조절 및 변화가능한 생물학적 활성물질의 방출속도를 갖는다. 본 발명의 방법은 리포솜 내에서 캡슐화된 제 1 수성성분 내에서 적어도 하나의 생물학적 활성물질과 삼투압 스페이서를 캡슐화시키는 단계를 포함한다. 리포솜이 존재하는 외부 환경 내로의 활성물질 방출율은 제 1 수성성분의 삼투 몰농도를 증가시킴으로서 감소될수 있으며 또는 몰 농도를 감소시킴으로서 증가될수 있다.

Description

활성 제제의 조절 방출을 위한 다중소포성 리포솜의 제법 {Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of active agents}
많은 약제로의 적정한 치료는 흔히 약제 수준을 지속적인 기간동안 유지하는 것을 필요로 한다. 예를 들어, 세포주기-지향성 항대사물질로의 적정한 항암치료는 장시간동안 세포독성 약제 수준의 지속성을 필요로 한다. 시타라빈(cytarabine)은 고도의 스케줄-의존성인 항암제이다. 본 약제는 세포가 DNA를 합성할 때만 세포를 죽이기 때문에 치료농도의 약제에 장기간 노출시키는 것이 적정한 세포 치사를 위해 필요하다. 상기 제재의 치료적 효과는 흔히 정맥내 또는 피하내 투여후 반감기가 몇 시간으로 짧아질 수 있다는 사실 때문에 더 까다로워진다. 시타라빈과 같은 세포 주기 구간-지향성 약제로 적정한 암세포 치사를 달성하기 위해서 두가지 주요한 필요조건이 있다. 첫번째로는, 암세포가 숙주세포에 비가역적인 상당한 해를 주지 않으면서 높은 농도의 약제에 노출되어야 하고; 또한 두번째로는, 종양이 세포 증식의 감수성 DNA 합성주기에 있어서 존재하는 암세포의 수를 최대화하기 위해 지속적인 시간 동안 약제에 노출되어야 한다.
스케줄-의존성인 또 다른 부류의 약제의 예로는 아미노글리코시드류의 항생제가 있다. 예를 들어, 아미카신(amikacine)은 그람 음성 및 그람 양성 세균 모두의 균주에 대해서 임상적으로 중요한 활성을 갖는 아미노글리시드 항생제이다. 현존하는 치료 공정 하에서 약제는 보통 1일 1회 또는 2회 스케줄에 따라 정맥내 또는 근육내 경로에 의해 투여된다. 가장 통상적으로 사용되는 임상적 투여량은 1일 1g의 매일 최대 추천 투여량에 상당하는 15 mg/kg/일이다. 그러나, 상기 접근법은 환자를 전신 노출시키고 약제에 따라 독성 부작용의 위험을 증가시킨다. 결과적으로, 연성 조직 또는 뼈의 국소 영역에 한정되는 것과 같은 감염 치료를 위한 국소적인 저장 서방성 제제는 약제의 치료 전신 투여량과 비교하여 국소적인 조직 수준을 증가시키는 반면 유리 약제의 전신 독성을 감소시키거나 회피하는 데에 유리할 수 있다.
수시간, 수일 또는 수주 범위의 기간에 걸쳐 치료적 수준의 약제를 전달하기 위해 사용될 수 있는 조절 방출성 제제가 특히 유용할 것이다.
약제 전달을 위한 조절 방출성 조성물을 제공하기 위해 사용되어 온 하나의 접근법은 리포솜 캡슐화이다. 리포솜의 주된 형태 중, 다중소포성 리포솜(Kim, et al., Biochim. Biophys, Acta;728: 339-348, 1983)은 단층판 리포솜(Huang, Biochemistry; 8: 334-352, 1969; Kim, et al., Biochim, Biophys, Acta:646: 1-10, 1981), 다층판 리포솜(Bangham, et al., J. Mol. Bio.;13; 238-252, 1965), 및 안정한 복수층 리포솜(미국 특허 제 4,522,803 호)과는 매우 상이하다. 단층판리포솜과 대조적으로 다중소포성 리포솜은 다수의 수성 챔버를 함유한다. 다층판 리포솜과 대조적으로 다중소포성 리포솜의 다수의 수성 챔버는 비-동심성이다. 선행기술에는 다양한 형태의 단층판 및 다층판 리포솜을 생산하는 다수의 기술이 기재되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제 4,522,803 호(Lenk); 제 4.310,506호 (Baldeschwieler) ; 제 4,235,871호(Papahadjopoulos) ; 제 4,224,179호(Schneider) ; 제 4,078,052 호(Papahadjopoulos); 제 4,394,372 호(Taylor); 제 4,308,166 호 (Marchetti); 제 4,485,054호(Mezei); 및 제4,508,703호(Redziniak); 문헌[Szoka, et al., 1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng.,9: 465-508; Liposomes, Marc J. Ostro, Ed., Marcel-Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1; Poznansky and Juliano, Pharmacol, Rev.,36: 277-236, 1984]이 있다. 선행 기술에는 또한 다중 소포성 리포솜의 생성 방법이 기재되어 있다(Kim, et al., Biochim. Biophys, Acta.728: 339-348, 1983).
김 등의 방법(Biochim Biophys. Acta, 728: 339-348, 1983)에서, 시타라빈 또는 Ara-C로서 또한 공지된, 시토신 아라비노시드와 같은 임의의 작은 분자의 캡슐화 효율은 비교적 낮고, 생체액에서 캡슐화된 분자의 방출 속도는 높다. 이어서, 생체액에서 캡슐화된 분자의 방출 속도를 늦추기 위해 염산을 사용하는 조성물이 개발되었다(Kim에 의해 1993년 2월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제 08/020,483호의 부분연속출원).
추가의 연구가 사람 세포질에서 다중소포성 리포솜으로부터 물질의 방출 속도는 물질이 다중소포성 리포솜을 형성하기 전에 용해되는 산 용액의 성질을 변화시킴으로써 조절될 수 있음을 보여준다(Sankaram 및 Kim에 의해 1993년 11월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제 08/153,657 호). 상기 연구에서, 염산, 질산 및 과염소산과 같은 특정 무기산들이 최저 방출 속도를 나타내는 반면, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 트리클로로아세트산과 같은 다른 산들은 중간정도의 방출 속도를 나타낸다. 최고 방출 속도는 황산 및 인산과 같은 2- 및 3-양성자산을 사용하여 수득된다. 상기 방법에 의해 생성된 리포솜의 조성물은 바람직한 약제 방출 운동성을 갖는 다중소포성 리포솜을 생성하기 위해 산의 사용을 필요로 하는 단점이 있다. 더구나, 다중소포성 리포솜으로부터 바람직한 약제의 방출 속도를 제공할 수 있는 산 중 일부는 제조에 사용되는 금속성 용기 및 부품의 부식과 같은 약학적 공정 문제가 존재할 수 있다. 또한, 생체내 환경에 실용적인 다중소포성 리포솜이 산을 사용하지 않고 생성될 수 있다면 산-불안정 물질의 안정성에 대한 잠재적인 문제는 피할 수 있다.
양성자 발생체(protonophore) 또는 이온 발생체(ionophore)를 리포솜내로 도입시켜 막전위를 생성함으로써 리포솜으로부터 수성 환경에로의 캡슐화된 생물학적 물질의 방출 속도가 조절될 수 있다는 연구가 발표되었다(미국 특허 제 5,077,056호). 또한, 소포 조성물로부터 약제의 방출 속도의 조절 방법이 유럽 특허 출원 제 EP 0 126 580 호에 기재되어 있다. 상기 후자 방법에 있어서, 일정한 삼투 몰농도를 제공하기에 충분한 용질을 함유하는 용액 중에 현탁된 소포 내에 캡슐화된 치료제 용액을 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 삼투 몰농도는 소포내 용액의 삼투 몰농도에 비해 실질적으로 적어도 등장이고, 이것은 생리 식염수보다 큰 삼투 몰농도를 갖는다. 소포내의 용액의 삼투 몰농도가 일정하게 유지되는 반면, 소포가 현탁된 용액의 삼투 몰농도는 변한다. 상기 조건하에서, 현탁 매질이 소포내 용액에 비해서 등장에 근접하거나, 또는 고장으로 됨에 따라 방출 속도는 감소된다. 그러나, 상기 방법의 결점은 방출 속도를 조절하기 위해서는 치료제가 방출되는 매질의 삼투 몰농도가 변해야 한다는 것이다. 결과적으로, 약제 전달 시스템의 투여 부위에서 생체액이 삼투 몰농도가 실질적으로 고정되어 있고 변화될 수 없기 때문에, 상기 조성물은 예를 들어 약학적인 적용과 같은 실질적인 사용에 있어서 심하게 제한된다. 예를 들어, 세포질과 같은 생체액은 일반 식염수(수중에서 0.9 중량%, NaCl)에 대해서 거의 등장이고, 이는 310 mOsm의 삼투 몰농도를 갖는다. 그러므로, 현탁 매질의 삼투 몰농도는 이상적으로 310 mOsm에 근사해야 한다.
현존하는 리포솜 조성물 및 생성 방법에 대해 알려진 한계의 관점에 있어서, 안정한 다중소포성 리포솜의 생성을 위해 산의 사용에 의존하지 않는 기술이 필요하다. 본 발명은 상기의 필요성을 다룬다.
본 발명은 생물학적 활성 물질을 캡슐화하는 리포솜의 다중소포성 리포솜 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 캡슐화된 물질의 조절 가능한 방출 속도를 갖는 다중소포성 리포솜의 제조 방법 및 이용 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 생물학적 활성 물질의 조절 방출성을 갖는 다중소포성 리포솜(MVL)을 제공하는 것이다. 생체내 인간 조직과 같은 생리학적 환경으로의 생물학적 활성 물질의 방출 속도는 리포솜 내로 캡슐화된 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도를 변화시킴으로써 조절된다. 상기 수행에 있어서, 본 발명의 다중소포성 리포솜은 생체내 부위로 도입되는 경우 약제의 지속적인 치료적 방출을 제공함으로써대단히 증진된 결과를 성취한다. 예상치 않게, 리포솜 내에 캡슐화된 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도가 증가함에 따라 방출 속도는 감소한다. 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도는 생물학적 활성 물질의 농도를 증가시키거나 또는 삼투압 스페이서(spacer)를 첨가함으로써 증가될 수 있다.
본 발명은 또한 장시간 생체내 치료적 사용을 제공하는 조절된 방출 특성을 갖는 다중소포성 리포솜의 비-산성 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다중 소포성 리포솜은 높은 캡슐화 효율, 캡슐화된 물질의 조절된 방출 속도, 잘 한정된 재생 가능한 크기 분포, 구형, 용이하게 조절 가능한 평균 크기 및 조절 가능한 내부 챔버 크기와 갯수를 갖는다.
본 발명의 다중소포성 지질 소포 또는 다중소포성 리포솜의 제조 방법은 (a) 하나 이상의 유기 용매 중에 1 종 이상의 양극성 지질 및 1종의 중성 지질을 함유하는 지질 성분을 용해시키는 단계, (b) 캡슐화되는 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 함유하는 불혼화성 제 1 수성 성분과 상기 지질 성분을 혼합시키는 단계, (c) 두개의 불혼화성 성분들로부터 유중-수(water-in-oil) 유액을 형성시키는 단계, (d) 유중-수 유액을 용매 소구체를 형성하는 제 2 불혼화성 수성 성분으로 전이시켜 침지시키는 단계, 및 (e) 증발에 의해서와 같이 용매 소구체로부터 유기 용매를 제거시키는 단계를 포함하여 이루어진다. 상기 양극성 지질은 알짜 음전하를 갖는 양극성 지질; 스테롤; 및 양성 이온성 지질 중에서 선택될 수 있다. 생체액 및 생체내로의 캡슐화된 분자의 방출 속도는 생물학적 활성 물질의 농도를 증가시키거나 삼투압 스페이서를 사용하거나 또는 증가된 물질 및 삼투 스페이서를 배합하여 사용함으로써 감소될 수 있다.
바람직한 실시예들의 설명
본 발명은 생체액에서 치료학적 활성 물질의 조절된 방출이 가능한 다중소포성 리포솜 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물에서, 캡슐화된 수성상의 삼투 몰농도는 염산 또는 산의 부재하에서 캡슐화된 치료학적 활성 물질의 서방성을 나타내도록 하는 신규한 방법으로 조작된다. 본 발명의 방법을 조작함으로써, 당분야의 숙련자는 물질에 대해 광범위한 방출 속도를 갖는 다중소포성 리포솜을 선택적으로 제조할 수 있다.
용어 "다중소포성 리포솜"은 다수의 비-동심성 수성 챔버를 내포하는 인공의미시 지질 소포를 의미한다. 대조적으로, 단층판 리포솜과 같은 기타 상기의 리포솜은 단일 수성 챔버를 가지며, 다층판 및 복수층 리포솜은 수성 성분을 함유하는 공간 사이에 다수의 동심성 "양파-껍질"형 막을 갖는다.
용어 "용매 소구체"는 생물학적 활성제를 함유하는 수성 성분의 다수 소형 비말내에 유기 용매의 미시적 구상체 비말을 의미한다. 용매 소구체는 제 2 수성 성분내에 현탁되어 전부 침지된다.
용어 "중성 지질"은 그 자체로는 소포-형성능이 없고 하전되거나 친수성인 "머리"기가 결핍된 오일 또는 지방을 의미한다. 중성 지질의 예로는 글리세롤 에스테르, 글리콜 에스테르, 토코페롤 에스테르, 하전되거나 소수성인 "머리기"가 결핍된 스테롤 에스테르와 알칸 및 스쿠알렌이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "양극성 지질"은 친수성 "머리"기 및 소수성 "꼬리"기를 가지며 막-형성능을 가질 수 있는 분자를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 양극성 지질로는 알짜 음전하, 알짜 양전하, 양성 이온성 지질 및 스테롤을 갖는 양극성 지질이 포함된다.
용어 "양성 이온성 지질"은 그 등전점에서 알짜 전하가 0인 양극성 지질을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 활성"은 다중소포성 리포솜의 챔버내에 존재하는 물질을 기재하기 위해 사용되는 경우, 소포내에 존재하는 형태에서 생물학적 활성을 지니는 물질 뿐만 아니라, 효소와의 상호작용에 따라 치료학적 활성을 갖는 활성 잔기로 전환되는 전구-약제와 같이 소포 챔버로부터의 방출 후 활성화되는 물질(즉, "정지된"생물학적 활성을 지님)을 포함한다.
또한, 혼입될 수 있는 생물학적 활성 물질로는 간접적으로 작용하는 물질이 포함된다. 달리, 상기 물질은 본원에 기재된 바와 같이 삼투압 스페이서로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 각종 부형제 및 안정제가 존재할 수 있다. 상기 물질은 예를 들어, 특정 약제의 보존 기간 또는 생체이용능이 증가하도록 작용할 수 있다. 달리, 부형제로서 통상 분류되는 다수 물질은 매우 적게부터 매우 상당하게 직접적인 생물학적 활성을 실제적으로 지닐 수 있다. 예를 들어, 통상의 부형제 만니톨은 또한 생물학적으로 이뇨제로서 작용할 수 있고, 물 역시 탈수에 영향을 주도록 생물학적으로 작용할 수 있다. 상기 간접적인 활성 물질로는 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 유액이 포함된다. 비수용액의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일 및 에틸 올레산염과 같은 주사 가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체로는 식염수 및 완충 매질을 포함하는 물, 알콜성-수용액, 유액 또는 현탁액이 포함된다. 비경구적 담체로는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 젖산화된 링거액이 포함된다. 정맥내 부형제로는 유액 및 영양보충물, 전해질 보충물(예를 들어, 링거 덱스트로스를 기재로 하는 것) 등이 포함 된다. 방부제 및 기타 첨가제는 또한 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 착화제 및 불활성 기체 등이 존재할 수 있다[참고문헌: Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., A. Oslo, ed., Mack, Easton, PA. 1980]. 당분야의 통상적인 기술자라면 과도한 실험을 수행하지 않고 본 발명의 소포내에서 사용될 수 있는 화합물의 다양한 배합을 용이하게 확인하고 구상할 수 있다.
삼투 몰농도는 수용액 중 존재하는 용질의 몰농도의 합으로서 정의된다. 용질이 해리, 이온화 또는 응집된 형태로 존재한다면, 삼투 몰농도는 해리, 이온화 또는 응집된 형태의 몰 농도의 합으로서 정의된다. 용질로는 생물학적 활성제 및 삼투압 스페이서가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "삼투압 스페이서"는 생물학적 활성 물질이 아닌 수용액 중 임의의 생물학적 상용성 용질 분자를 의미한다. 전해질 및 비전해질 모두 삼투압 스페이서로서 작용한다. 임의의 특정 분자가 삼투압 스페이서로서 작용할 것인지 확인하거나 다중소포성 리포솜 내에 캡슐화된 삼투압 스페이서의 농도를 측정하는데 있어서, 다중소포성 리포솜내의 조건(예를 들면, pH)하에서, 분자가 전체적으로 또는 부분적으로 이온화되는지 및 상기 이온이 지질막을 투과하는지를 고려해야 한다(The Bimolecular Lipid Bilayer Membrane, Mahendra K. Jain, van Nostrand ReinholdCo., 1972, 470 pp.). 당분야의 숙련자는 본 발명에서의 사용을 위해 본 발명의 다중소포성 리포솜을 사용하여 치료를 수행하는 대상에 대해 독성이 있거나 또는 달리 해로운 것으로 판명되는 물질을 피하도록 하여 삼투압 스페이서가 선택되어야 함을 이해할 것이다. 당분야의 숙련자는 과도한 실험을 수행하지 않고 본 발명에서의 사용을 위한 해당 삼투압 스페이서의 안정성을 용이하게 평가할 수 있다.
용어 "제 1 수성 성분"은 선택적으로 삼투압 스페이서의 존재 하에서, 다중 소포성 리포솜을 제조하기 위한 방법에서 사용되는, 생물학적 활성 물질을 함유하는 수성상을 의미한다.
용어 "제 1 수성 성분의 삼투 몰농도"는 다중소포성 리포솜을 제조하기 위한 방법에서 사용된 생물학적 활성 물질을 함유하는 수성 성분의 삼투 몰농도를 의미한다.
용어 "생리적 관련 수성 환경"은 생체액, 예를 들어, 세포질, 혈청, 뇌척수, 근육내, 피하내, 복막, 안내 또는 활액성 유액, 및 예를 들어, 0.9 중량% 식염수 또는 생체액과 거의 등장인 완충 식염수 등과 같은 저장용 매질을 의미한다.
수성 환경으로의 캡슐화된 생물학적 물질의 방출 속도를 조절하는 선행 방법은 1) 리포솜내 산성 용액의 성질, 또는 2) 리포솜내 수성 성분의 삼투 몰농도에 대해 리포솜이 도입되어지는 외부 수성 환경의 삼투 몰농도를 증가시키는 것에 의존한다. 후자 방법의 논리적 추론은 리포솜이 도입되어야 하는 수성 매질의 삼투 몰농도를 일정하게 유지하면서 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도가 증가함에 따라서 캡슐화된 물질의 방출 속도가 증가해야 한다는 것이다. 그러나, 본 발명의 발견은놀랍게도 선행 기술에 근거한 예측과는 상반된 것으로, 즉, 외부 수성 매질의 삼투 몰농도가 일정하게 유지됨에도 불구하고, 다중소포성 리포솜 내에서 내부 수성 성분의 삼투 몰농도가 증가함에 따라서 캡슐화된 물질의 방출 속도가 실제로 감소된다는 것이다. 따라서, 본 발명의 방법은, 다중소포성 리포솜내에 캡슐화되는 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도를 이용하여 외부 매질의 삼투압 강도가 생리적인 것과 근사한 곳에서 방출성을 조절하는 것이다.
또한, 생물학적 활성 물질의 주어진 농도에서 삼투압 스페이서를 포함하는 다중소포성 리포솜이 생성되는 경우, 삼투압 스페이서의 농도 증가는 예상치 않게 물질의 방출 속도를 감소시킬 것이다. 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도에서의 증가에 따른 방출 속도에서의 감소는 치료제의 장시간 방출로 이익되게 되어 임의의 형태의 치료학적 처치를 위한 다중소포성 리포솜의 유용성을 증진시킨다.
본 발명의 다중소포성 리포솜으로부터 캡슐화된 치료제 또는 기타 활성제의 방출 속도를 감소시키기 위해서, 다중소포성 리포솜이 저장되거나(0.9 중량% 식염수와 같이) 또는 활성 물질의 농도를 증가시키거나 또는 삼투압 스페이서를 사용함으로써 다중소포성 리포솜이 도입되는 생리적 관련 수성 환경(시험관내 또는 생체내)의 삼투 몰농도에 비해 다중소포성 리포솜내 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도가 증가된다. 반면, 활성 물질의 농도를 감소시키거나 또는 삼투압 스페이서의 농도를 감소시키거나 사용을 제거시킴으로써 방출 속도가 증가될 수 있다. 상기 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도는 또한 생리적 관련 수성 환경에 대해 고장이 되어 캡슐화의 공정에 대하여 등장 조건하에 비하여 더 높은 수율을 수반하면서, 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질의 방출 속도에 있어서 최적의 감소를 제공할 수 있다. 그러므로, 제 1 수성 성분이 생물학적 활성제가 방출되어야 하는 저장 매질 또는 수성 환경에 비해 저장, 등장 또는 고장으로 될 수 있다는 것이 본 발명의 범위 내에서 숙고된다. 결과적으로, 당분야의 숙련자는 주어진 요법에 대해 최적인 생물학적 활성 물질의 사전-설정된 방출 속도를 갖는 다중소포성 리포솜을 정례적으로 생산할 수 있다.
일반 식염수의 삼투 몰농도는 사람 세포질 및 기타 생체내 환경, 예를 들어, 뇌척수액, 활액뿐만 아니라 피하내 및 근육내 공간과 같은 다른 생체내 환경과 유사하기 때문에, 식염수는 상기 환경에서 다중소포성 리포솜 약제 방출의 전조적 모델로서 사용될 수 있다. 본 발명의 다중소포성 리포솜은 바람직하게는 생체내 주사용 또는 조직 또는 체강(예를 들어, 약제 저장부)내로의 이식용으로 사용될 수 있고, 또한 바람직하게는 일반 식염수, 인산-완충 식염수 또는 기타 삼투압 유사 매질과 같은 매질 중에 저장된다.
간단하게, 본 발명에 포함되는 방법에 있어서, 지질 성분으로서 휘발성 유기 용매 중에 양극성 지질 및 중성 지질을 용해시키고 상기 지질 성분에 캡슐화될 생물학적 활성 물질을 함유하는 불혼화성 제 1 수성 성분을 첨가하여 제조된 유중-수유액을 우선 형성시키고, 계속해서 예를 들어, 초음파 에너지, 노즐 분무, 또는 이들의 조합에 의한 믹싱, 쉐이킹, 음파 파쇄에 의해서 생성되는 난류를 통해서 상기 혼합물을 유화시킴으로써 제조된다. 이어서 유액 전체를 제 2 수성 성분 중에 침지시킨 다음, 상기와 같이 기계적으로 진탕시켜 제 2 수성 성분 중에 현탁된 용매 소구체를 형성시킨다. 생성된 용매 소구체는 생물학적 활성 물질이 함유되는 다수 수성 비말(수중-유중-수 이중 유액)로 이루어진다.
휘발성 유기 용매는 예를 들어, 현탁액 상 또는 현탁액을 통해 기체의 흐름을 통과시켜 용매를 증발시킴으로써 소구체로부터 제거된다. 용매가 완전히 증발되는 경우, 다중소포성 리포솜이 형성된다. 용매를 증발시키는 용도로 적합한 대표적인 기체에는 질소, 헬륨, 아르곤, 산소, 수소 및 이산화탄소가 포함된다. 달리, 유기 용매는 상기 기체로의 살포, 감압하 증발 및 분무 건조와 같이 통상적으로 사용되는 용매 제거 시스템에 의해 제거될 수 있다.
삼투압 스페이서로는 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 숙신산염, 시클로덱스트린, 아르기닌, 갈락토스, 만노스, 말토스, 만니톨, 글리신, 리신, 시트르산염, 소르비톨, 덱스트란 및 이들의 조합이 포함되지만 이에 국한되지 않으며, 이는 다중소포성 리포솜을 형성시키고 다중소포성 리포솜으로부터 캡슐화된 물질의 방출 속도를 조절하는데 사용할 수 있다. 캡슐화된 생물학적 활성 물질의 농도는 약 수 피코몰 내지 약 수백 밀리몰로 다양할 수 있다. 생물학적 활성 물질의 농도는 치료할 질병, 환자의 연령 및 상태뿐만 아니라 물질의 특정 성질과 같은 특성에 따라서 변할 것이다. 물질이 보통 독성과 같은 부작용과 연관이 있는 경우에 있어서, 낮은 농도의 물질을 갖는 다중소포성 리포솜을 생성하고 더 높은 농도의 삼투압 스페이서를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 각종 매개변수의 내부 관계는 과도한 실험을 수행하지 않고 당분야의 숙련자에 의해 해당 다중소포성 리포솜 조성물을 선택하여 생성하는데 있어서 용이하게 평가될 수 있다.
에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 초임계 유체들(CO2, NH3 및 프레온을 포함하지만 이에 국한되지 않음)과 같은 다수의 상이한 형태의 휘발성 소수성 용매가 지질-상 용매로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 디에틸 에테르, 이소프로필 및 기타 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 할로겐화 에테르, 에스테르 및 이들의 조합이 적합하다.
각종 종류의 지질은 1종 이상의 중성 지질 및 1종 이상의 양극성 지질이 포함되는 한 다중소포성 리포솜을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 양극성 지질은 (1) 알짜 음전하를 갖는 양극성 지질; (2) 스테롤; 및 (3) 양성 이온성 지질로 구성된 군 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 지질 성분은 중성 지질 및 알짜 음전하를 갖는 양극성 지질을 함유할 수 있다. 다른 실시예에서, 지질 성분은 스테롤을 추가로 함유한다. 또 다른 실시예에서, 지질은 스테롤 및 양성 이온성 지질 모두를 추가로 함유한다.
양성 이온성 지질의 예는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고미엘린 및 이들의 조합이다. 중성 지질의 예는 예를 들어, 트리올레인, 트리카프릴린, 식물성 오일, 예를 들어, 대두유, 라드, 쇠고기 지방, 토코페롤, 스쿠알렌 및 이들의 조합 등과 같을 트리글리세리드들이다. 알짜 음전하를 갖는 양극성 지질의 예는 카디올리핀, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨 및 인지질산이다. 알짜 양전하를 갖는 양극성 지질의 예는 디아실 트리메틸암모늄 프로판, 디아실 디메틸암모늄 프로판 및 스테아릴아민이다.
각종 생물학적 활성 물질은 다중소포성 리포솜내에 캡슐화됨으로써 혼입될수 있다. 상기 물질로는 약제뿐만 아니라, 예를 들어, DNA, RNA 등과 같은 기타 종류의 약제학적 물질, 각종 단백질, 예를 들어, 인슐린, 성장인자, 사이토카인, 모노카인, 림포카인 등과 같은 단백질 호르몬, 및 백신화를 위한 면역체로서 제공되는 단백질과 탄수화물이 포함된다.
화장품 용도로 효과적인 생물학적 활성 물질 또한 다중소포성 리포솜으로의 캡슐화에 의해서 포함될 수 있다. 이들에는 보습제, 비타민, 효소 및 향료가 포함된다. 또한, 제초제, 살충제, 살균제 등은 다중소포성 리포솜으로 캡슐화될 수 있는 농업적 용도를 갖는 생물학적 활성 물질의 예이다.
표 1은 본 발명의 다중소포성 리포솜내에 캡슐화될 수 있는 생물학적 활성 물질의 대표적인 부류를 포함한다.
[표 1]
Figure pct00001
본 발명의 다중소포성 리포솜에서 생물학적 활성 물질의 사람 생체내 사용에 적절한 투여량 범위는 체표면적 m2당 0.001 내지 6,000 mg의 범위를 포함한다. 전술한 투여 범위 이외의 투여가 제공될 수 있지만, 상기 범위는 실질적으로 모든 생물학적 활성 물질 사용의 범위를 내포한다. 그러나, 특정한 치료제에 있어서, 바람직한 농도는 이전에 기재된 바에 따라서 용이하게 확인될 수 있다.
다중소포성 리포솜은 임의의 바람직한 경로에 의해서, 예를 들어, 종양내, 관절내(무릎), 근육내, 초내, 복강내, 피하내, 정맥내, 림프내, 경구 및 점막하조직내로 투여될 수 있다. 기관 또는 세포 표적-지향성을 부여하기 위해서 스페이서 분자 또는 펩티드와 같은 수단에 의해서 다중소포성 리포솜에 항생제 및 기타 수용기 지향성 단백질 리간드와 같은 표적-지향성 리간드를 직접 또는 간접적으로 부착시키는 것에 의해서 당분야에서 익히 공지된 방법을 사용하여 다중소포성 리포솜이 변형될 수 있다[참고문헌: Malone, et al., Pror. Nat'l, Acad. Sci, U.S.A., 86:6077, 1989; Gregoriadis, Immunology Today, 11(3): 89, 1990].
하기 실시예들은 본 발명이 실행될 수 있는 방법을 설명한다. 그러나, 실시예들은 설명을 목적으로 하고, 본 발명은 임의의 특정 물질 또는 조건에 국한되는 것으로 간주되어서는 안됨이 이해된다.
실시예 1
A. 다중소포성 리포솜의 제조
단계 1) 깨끗한 유리 실린더(2.5 cm 내부 직경 X 10.0 cm 높이)에, 46.5 μmol의 디올레오일 포스파티딜콜린(미국 앨러배마 버밍엄 소재의 Avanti Polar Lipids사), 10.5 μ mol의 디팔미토일 포스파티딜글리세롤(미국 앨러배마 버밍엄소재의 Avanti Polar Lipids사), 75 μ mol의 콜레스테롤(미국 미주리 세인트 루이스 소재의 Sigma Chemical사), 9.0 μ mol의 트리올레인(미국 앨러배마 버밍엄 소재의 Avanti Polar Lipids사)의 클로로포름 용액 5 mℓ를 배치시켰다. 이 용액을 지질 성분이라 칭한다.
단계 2) 시타라빈(미국 미시간 칼라마주 소재의 Upjohn사) 또는 아미카신 술페이트(미국 뉴욕 시라큐스 소재의 Bristol Myers Squibb사)를 물에 용해시킨 두가지 중 어느 하나인 제 1 수성 성분 5 mℓ를 지질 성분을 포함하는 상기 유리 실린더에 첨가시켰다. 시타라빈의 경우, 사용된 농도는 41 mM, 82 mM, 164 mM, 246 mM, 369 mM 및 410 mM였다. 아미카신 술페이트의 경우, 사용된 농도는 13 mM, 26 mM, 52 mM 및 88 mM였다. 아미카신 술페이트는 아미카신 분자 당 1.8 술페이트 이온을 함유한다. 따라서, 삼투 몰농도를 얻기 위해서는 농도를 2.8 배로 한다.
단계 3) 유중-수 유액을 제조하기 위해서, 단계 2)의 혼합물을 9,000 rpm의 속도에서 8분간 균질화기(AutoHomoMixer, Model M, 일본 오사카 소재의 Tokushu Kika사)로 교반시켰다.
단계 4) 수중에 현탁된 클로로포름 소구체를 제조하기 위해서, 4% 덱스트로스와 40 mM 리신을 함유하는 용액 20 mℓ를 유중-수 유액의 상층부에 적층시킨 다음, 4,000 rpm의 속도에서 60초간 혼합시켜 클로로포름 소구체를 형성시켰다.
단계 5) 다중소포성 리포솜을 수득하기 위해서, 유리 실린더내 클로로포름 소구체 현탁액을 30 mℓ의 물, 글루코스(3.5 g/100mℓ) 및 유리-염기(free-base) 리신(40 mM)을 포함하는 1,000 mℓ삼각 플라스크(erlenmeyer flask)에 부었다. 7ℓ / 분의 질소 기류를 플라스크내 현탁액 위로 통과시켜 37℃에서 20분에 걸쳐서 클로로포름을 서서히 증발시켰다. 60 mℓ의 일반 식염수(0.9% 염화나트륨)를 플라스크에 첨가시켰다. 이어서 리포솜을 600*g(중력가속도 g의 600배)에서 10분간 원심분리하여 단리시키고, 상층액을 살며시 따라 버리고, 펠렛을 50 mℓ의 일반 식염수 중에 재현탁시켰다. 리포솜을 600*g에서 10분간 원심분리하여 단리시켰다. 상층액을 살며시 따라 버리고, 펠렛을 식염수 중에 재현탁시켰다.
B. 다중소포성 리포솜의 평균 직경의 측정
상기 기재된 바와 같이 제조된 다중소포성 리포솜의 평균 직경을 모델 LA-500 입자 크기 분석기(미국 캘리포니아 어빈 소재의 Horiba, Inc.사)를 사용하여 레이저 광선 회절 방법에 의해 측정하였다. 생성된 리포솜의 평균 직경은 5 내지 20 ㎛의 범위이다.
C. 시타라빈에 대한 세포질 방출 분석
본 실시예는 37℃에서 사람 세포질 중 시타라빈 및 아미카신의 방출 속도가 제 1 수성 성분 중 약제 농도의 증가에 따라 감소된다는 것을 증명한다.
시타라빈을 함유하는 다중소포성 리포솜 현탁액 500 ㎕를 1.2 mℓ의 0형 스크린된 인간 세포질에 첨가하였다. 이 혼합물을 37℃에서 배양시켰다. 목적한 시간 간격마다 분주를 수득하고, 다중소포성 리포솜을 600*g에서 원심분리하여 펠렛으로서 단리시켰으며, 이 펠렛을 이소프로필 알콜 중에 용해시킨 다음, 펠렛 분획 중 시타라빈의 양을 고압 액체 크로마토그래피로 분석한다(예컨대, U.S. Pharmacopeia, XXII, p.376, 1990).
D. 아미카신에 대한 세포질 방출 분석
아미카신을 함유하는 다중소포성 리포솜 현탁액 500 ㎕를 1.2 mℓ의 0형, 스크린된 인간 세포질에 첨가하였다, 이 혼합물을 37℃에서 배양시키고, 목적한 시간 간격마다 분주를 수득하였다. 다중소포성 리포솜을 600*g에서 원심분리하여 펠렛으로서 단리시킨다. 이 펠렛을 이소프로필 알콜 중에 용해시키고, 펠렛 분획 중 아미카신의 양을 폴리스티렌 비이드에 고정시키는 방법으로 되는 형광 면역분석법에 의해 분석하였다(Varma-Nelson, et al., Therapeutic Drug Monitoring, 13: 260-262, 1991). 아미카신의 보유 퍼센트는 상기 절차에 의해서 수득된 양으로부터 계산되었다.
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 상이한 초기 농도 또는 삼투 몰농도에서 제 1 수성 성분에 사용된 총 약제의 퍼센트로서 표현된 캡슐화 수율은 인간 세포질 중 배양된 다중소포성 리포솜으로부터의 이들의 방출 속도에 대해 상당한 영향을 주고, 이를 반감기로서 나타내었다. 약제 방출의 반감기는 단순-지수적 붕괴 모델을 추정하여 계산되었다. 표 2에서의 데이터는 세가지 실험으로부터의 평균 및 표준편차이다. 인간 세포질로의 시타라빈 방출의 반감기는 등장 상태에 비해 고장 상태 하에서는 본질적으로 변하지 않는 채로 유지된다. 이 데이터는 또한, 제조 중 다중 소포성 리포솜에 캡슐화된 생물학적 활성 물질의 농도(mOsm으로서 표시)가 약 246 mOsm까지 증가함에 따라서 시타라빈 및 아미카신 반감기 수치가 증가함을 보여준다. 다중소포성 소포 내에 캡슐화된 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도의 증가는 예상치 않게 인간 세포질에서 장시간 동안 약제를 천천히 방출하는 향상된 유용성을 갖는 리포솜을 생성하게 하였다.
[표 2]
Figure pct00002
실시예2
본 실시예는 생물학적 활성 물질의 고정된 농도에서 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도가 증가함에 따라서 세포질에서의 시타라빈의 방출 속도가 감소한다는 것을 증명한다. 다중소포성 리포솜은 단계 2가 하기와 같이 변형되어 실시예 1의 단계 1에서 단계 5를 통해 기재된 바와 같이 제조되었다.
단계 2) 물, 3 중량% 글루코스 또는 5 중량% 글루코스 중 어느 하나에 82 mM의 농도로 용해된 수성 성분인, 시타라빈(미국 미시간 칼라마주 소재의 Upjohn사) 5 mℓ를 지질 성분을 포함하는 상기 유리 실린더에 첨가시켰다. 생성된 용액의 계산된 삼투 몰농도는 각각 82, 220 및 335 mOsm이다.
상이한 글루코스 농도에 대한 인간 세포질 중 37℃에서 배양 후 다중소포성리포솜에 보유된 시타라빈의 퍼센트는 배양 시간의 함수로서 측정되었다. 표 3은 0, 3 및 5 중량% 글루코스를 함유하는 조성물에 대해서, 평균 직경, 시타라빈의 캡슐화 수율 및 37℃에서 세포질 중 방출 반감기를 나타내었다. 세가지 실험으로부터의 평균 및 표준편차를 각각의 경우에 나타내었다. 생물학적 활성 물질을 고정된 농도로 보유하면서 삼투압 스페이서인 글루코스를 상이한 농도로의 혼입은 인간 세포질에서 배양된 다중소포성 리포솜으로부터의 방출 속도에 상당한 영향을 주었다. 표 3의 데이터에 의해 설명되는 바와 같이, 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도가 증가함에 따라서 다중소포성 리포솜으로부터 인간 세포질로의 시타라빈의 방출 반감기는 증가하였다. 또한 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도가 약 248 mOsm까지 증가함에 따라서 캡슐화 수율도 증가하였다.
[표 3]
Figure pct00003
실시예 3
본 실시예는 다중소포성 리포솜이 일반 식염액이 제 2 수성 성분으로 사용되는 경우 제조될 수 있다는 것을 증명한다. 다중소포성 리포솜은 하기 기재된 바와 같이 제조되었다.
단계 1) 깨끗한 유리 실린더(2.5 cm 내부 직경 X 10.0 cm 높이)에, 46.5 μ mol의 디올레오일 포스파티딜콜린(미국 앨러배마 버밍엄 소재의 Avanti Polar Lipids사), 10.5 μ mol의 디팔미토일 포스파티딜글리세롤(미국 앨러배마 버밍엄 소재의 Avanti Polar Lipids사), 75 μ mol의 콜레스테롤(미국 미주리 세인트 루이스 소재의 Sigma Chemical사), 9.0 μℓ mol의 트리올레인(미국 앨러배마 버밍엄 소재의 Avanti Polar Lipids사)의 클로로포름 용액 5 mℓ를 배치시켰다. 이 용액을 표준 지질 성분이라 칭한다.
단계 2) 시타라빈(미국 미시간 칼라마주 소재의 Upjohn사)을 246 mM의 농도로 물에 용해시킨 제 1 수성 성분 5 mℓ를 상기 표준 지질 성분을 포함하는 상기 유리 실린더에 첨가시켰다.
단계 3) 유중-수 유액을 제조하기 위해서, 균질화기(AutoHomoMixer, Model M, 일본 오사카 소재의 Tokushu Kika사)를 사용하여 9,000 rpm의 속도에서 8분간 혼합시켰다.
단계 4) 수중에 현탁된 클로로포름 소구체를 제조하기 위해서, 20 mℓ의 일반 식염수(0.9% 염화나트륨)를 유중-수 유액의 상층부에 적층시킨 다음, 4,000 rpm의 속도에서 60초간 혼합시켜 클로로포름 소구체를 형성시켰다. 이는 수중-유중-수 이중 유액을 구성한다.
단계 5) 유리 실린더내 클로로포름 소구체 현탁액을 30 mℓ의 일반 식염수 (0.9% 염화나트륨)를 포함하는 1,000 mℓ 삼각플라스크에 부었다. 7 ℓ /분의 질소 기류를 플라스크내 현탁액 위로 통과시켜 37℃에서 20분에 걸쳐서 클로로포름을 증발시켰다. 상기 리포솜을 50 μm 필터를 통해 여과시켰다. 상기 리포솜을 600*g에서 10분간 원심분리하여 단리시켰다. 상층액을 살며시 따라 버리고, 펠렛을 식염수 중에 재현탁시켰다.
246 mOsm 시타라빈 수용액 및 제 2 수성 성분으로서 일반 식염수를 사용하여 제조된 다중소포성 리포솜으로부터 시타라빈의 방출 반감기는 15.7± 4.8일이었다. 상기 수치는 246 mOsm 시타라빈 수용액 및 제 2 수성 성분으로서 글루코스 리신 용액을 사용하여 제조된 다중소포성 리포솜으로부터 시타라빈의 방출 반감기(14.1±1.5일, 표 2 참조)와 유사하다.
실시예 4
본 발명의 다중소포성 리포솜의 생체내 서방성을 시험하는 것으로 쥐에 대한 약력학 연구를 수행하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 다중소포성 리포솜을 제조하였다. 82 mM 또는 246 mM의 농도의 시타라빈 수용액이 제 1 수성 성분으로서 사용되었다. 수득된 다중소포성 리포솜을 일반 식염수로 2회 세척하고, 600*g에서 10분간 원심분리하고, 현탁액 mℓ 당 10 mg의 시타라빈 농도로 일반 식염수 중에 저장하였다.
쥐(CD1ICR, 이계교배, 암컷)에 2.55± 0.25 mg의 시타라빈을 함유하는 다중소포성 리포솜을 복강내 주사하였다. 주사전에 주사하고자 하는 것와 동일한 양의 시타라빈을 함유하는 다중소포성 리포솜 현탁액의 분주를 0 시간의 시료로서 취하였다.
주사후 108 시간까지 상이한 시점마다 경부 탈구에 의해 동물을 희생시켰다.200 ㎕의 일반 식염수를 함유하는 시료 튜브로 복강으로부터 20 ㎕의 비희석 복강 액을 회수하였다. 에펜도르프 마이크로퓨지(미국 뉴욕 웨스트버리 소재의 Brinkman Instruments사)로 시료 튜브를 최대 속도에서 1분간 원심분리하였다. 상층액 및 펠렛을 분리시켰다. 상기 기재된 바와 같이 20 ㎕의 복강액을 회수한 후, 복강을 2 내지 3 mℓ의 0.9% NaCl 용액으로 철저하게 세척하였다. 모든 시료를 분석 전에 -20℃에서 보관하였다.
펠렛 및 상층액 분획, 및 세척 분획을 이소프로필 알콜로 용해시켰다. 용해된 분획들 중 시타라빈의 양을 고압 액체 크로마토그래피로 분석하였다(예컨대, U.S. Pharmacopeia, XXII: 376, 1990), 펠렛 분획들 중 시타라빈의 농도(㎍/mℓ)들이 표 4에 기재되어 있다. 또한 표 4에 기재된 바와 같이, 20 ㎕ 비희석 복강액 시료의 펠렛과 상층액 분획 중의 양 및 복강 세척 분획에서의 양을 합함으로써 복강내 시타라빈의 총량(㎍)을 구하였다.
약력학 데이터, 즉 펠렛 및 상층액 분획 중에서 및 총량에서의 시타라빈 농도의 시간-의존적 감소는 단일 구획 모델 및 제로 측량을 사용하는 RSTRIP 프로그램(미국 유타 솔트 레이크 시티 소재의 MicroMath Scientific Software사)으로 분석되었다. 붕괴 반감기를 표 4에 나타내었다.
82 mM(초기 시타라빈 농도) 제제 및 246 mM(초기 시타라빈 농도) 제제에 대하여 표 4에 나타낸 데이터의 비교는 시타라빈의 총량이 246 mM 제제보다 82 mM 제제에서 더욱 급속하게 감소한다는 것을 보여준다. 펠렛 분획에서의 농도 또한 246 mM 제제보다 82 mM 제제에서 더욱 급속하게 감소한다. 그러므로, 이 연구는 생리적관련 환경, 즉, 실시예 1에 나타난 바와 같은 인간 세포질 뿐만 아니라 생체 내에서도 제 1 수성 성분의 삼투 몰농도가 증가함에 따라서 시타라빈의 방출 속도가 감소한다는 것을 보여준다.
[표 4]
82 mM 시타라빈 또는 246 mM 시타라빈을 함유하는 용액을 사용하여 제조된 제제의 복강내 주사 후 상이한 시간마다의 복강액의 펠렛 분획 중 시타라빈의 농도 및 복강 중 시타라빈의 총량, 세가지의 군 크기가 사용되었다.
Figure pct00004
본 발명의 바람직한 실시예는 설명을 목적으로 제공되었지만, 청구의 범위에 의해 한정된 바와 같이 본 발명의 범위 내에서 변화될 수 있다.

Claims (42)

  1. (a) 1종 이상의 생물학적 활성 물질을 제 1 수용액에 용해시킨 다음 삼투 몰농도를 측정함으로써 표준 제 1 불혼화성 성분을 형성시키는 단계;
    (b) 1종 이상의 양극성 지질과 1종 이상의 중성 지질을 하나 이상의 유기 용매, 액체 CO2, 또는 액체 NH3에 용해시키고 이로 인해 지질 성분을 형성시킴으로써 제 2 불혼화성 성분을 형성시키는 단계;
    (c) (a)와 (b)의 산물을 혼합시키고, 이로 인해 상기 생물학적 활성 물질을 캡슐화시킴으로써 유중-수(water-in-oil) 유액을 형성시키는 단계;
    (d) 상기 유액을 제 2 수성 성분에 분산시켜 소구체를 형성시키는 단계;
    (e) 상기 유기 용매를 상기 소구체로부터 제거하여 다중소포성 리포솜을 형성시키는 단계;
    (f) 생리적 관련 수성 환경으로의 생물학적 활성 물질의 방출 속도를 측정하는 단계; 및
    (g) (a)에서 제 1 수용액의 삼투 몰농도가 표준 삼투 몰농도에 대해 추가로 증가되고 이로 인해 생물학적 활성 물질의 방출 속도를 감소시키거나, 제 1 수용액의 삼투 몰농도가 표준 삼투 몰농도에 대해 추가로 감소되고 이로 인해 생물학적 활성 물질의 방출 속도를 증가시키는 것을 제외하고 (a)에서 (e)까지의 단계들을 반복시킴으로써 개질된 리포솜을 제조하는 단계들을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 양극성 지질이 알짜 음전하를 갖는 양극성 지질인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 양극성 지질이 카디올리핀, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨 및 인지질산으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 지질 성분이 스테롤을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 다중 소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 지질 성분이 양성 이온성 지질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 양극성 지질이 양성 이온성 지질인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 양성 이온성 지질이 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고미엘린 및 리소포스파티딜콜린으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 양극성 지질이 알짜 양전하를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 양극성 지질이 디아실 트리메틸암모늄 프로판, 디아실 디메틸암모늄 프로판 및 스테아릴아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 6 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지질 성분이 인지질 및 인지질의 부가 혼합물로 구성된 군 증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질방출의 조절 방법.
  11. 제 5 항에 있어서,
    상기 지질 성분이 인지질 및 인지질의 부가 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  12. 제 1항 또는 6 항에 있어서,
    상기 생리적 관련 수성 환경이 저장 매질인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  13. 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
    상기 생리적 관련 수성 환경이 일반 식염수, 완충 식염수, 사람 세포질, 혈청, 척수액, 활액, 안내 체액, 복강액으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 양극성 지질이 알짜 음전하를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 양극성 지질이 콜레스테롤과의 부가 혼합물로 제공되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 친지질성 생물학적 활성 물질이 지질 성분과의 부가 혼합물로 제공되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    상기 중성 지질이 트리글리세리드, 트리올레인, 트리카프릴린, 토코페롤, 스쿠알렌, 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기 용매가 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 할로겐화 에테르, 에스테르, 프레온, 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 친수성인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 두 성분의 유화가 기계적 진탕, 초음파 에너지, 및 노즐 분무법으로 구성된 군 중에서 선택된 방법을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    소포내 수성 챔버의 평균 크기 및 수가 선택된 유화 방법의 지속성에 의해서 결정되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질을 함유하는 수성 성분이 물 및 생물학적 활성 물질을 필수적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 수성 성분이 리신, 글리신, 히스티딘, 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 숙신산염, 시클로덱스트린, 아르기닌, 갈락토스, 만노스, 말토스, 만니톨, 시트르산염, 소르비톨, 덱스트란, 염화나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 것을 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2수성 성분이 단당류, 이당류, 다당류, 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택된 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  25. 제 1 항에 있어서,
    살포, 증발, 용매 소구체 상으로의 기체의 통과, 분무 건조, 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택된 용매 제거 시스템에 의해 유기 용매가 제거되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  26. 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 항협심증제, 항생제, 항히스타민제, 항종양제, 모노클로날 항체, 방사성 뉴클레오티드(radionucleotid), 안정제, 항부정맥약, 항당뇨제, 항고혈압제, 구충제, 강심성 글리코시드, 면역조절물질, 핵산 및 유사체,방사능 조영제, 스테로이드, 혈관수축제, 백신, 진정제, 진통약, 및 이들의 조합으로 구성된 치료적 카테고리 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  27. 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 시타라빈인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  28. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 아미카신인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  29. 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 치료용 단백질 및 펩티드로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  30. 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 제초제, 살충제(pesticides), 진균제, 살충제(insecticides), 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  31. 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 핵산인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  32. 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 화장품인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  33. 제 1 항에 있어서,
    상기 수성 성분이 바람직한 삼투 몰농도를 달성하기에 충분한 생물학적 활성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  34. 제 1항에 있어서,
    상기 수성 성분이 바람직한 삼투 몰농도를 달성하기에 충분한 삼투압 스페이서를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 상기다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  35. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기 용매가 휘발성 소수성 용매인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  36. 제 32항에 있어서,
    상기 화장품이 향료, 보습제, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  37. 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
    표적 지향성 리간드 또는 친수성 코팅을 다중소포성 리포솜에 부착시키는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  38. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (b)의 지질 성분이 1종 이상의 유기 용매, 1종 이상의 양극성 지질, 및 1종 이상의 중성 지질을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  39. 제 8 항에 있어서,
    상기 지질 성분이 인지질 및 인지질 부가 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  40. 제 35 항에 있어서,
    상기 휘발성 소수성 용매가 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 초임계 유체로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 초임계 유체가 CO2인 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로 부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
  42. 제 1 항에 있어서,
    일단 바람직한 삼투 몰농도가 결정되면 표준을 제조하는 단계와 방출 속도를 측정하는 단계가 더이상 수행되지 않는 것을 특징으로 하는 상기 다중소포성 리포솜으로부터의 생물학적 활성 물질 방출의 조절 방법.
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