JP6316182B2 - リポソームの製造方法及びリポソーム製造装置 - Google Patents
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Description
(2) 上記攪拌工程及び上記蒸発工程をタンク中で行い、蒸発工程の開始時におけるタンク中の混合液の液水平面の幅の最も広い部分の長さAと、液の深さの最も深い部分の長さBとの比率であるA/Bが、2以上である、(1)に記載のリポソームの製造方法。
(3) 上記攪拌工程及び上記蒸発工程をタンク中で行い、蒸発工程の開始時におけるタンク中の気体空間の水平面の幅の最も広い部分の長さCと、上記気体空間の高さの最も長い部分の長さDとの比率であるC/Dが、3以上である、(1)又は(2)に記載のリポソームの製造方法:ここで上記気体空間とは、液面上を水平方向に流れている気体が占める空間を意味する。
(4) タンクの容量が10L以上100L以下である、(1)から(3)の何れか一に記載のリポソームの製造方法。
(5) 上記蒸発工程を、遠心式攪拌機を用いて攪拌しながら行う、(1)から(4)の何れか一に記載のリポソームの製造方法。
(6) 遠心式攪拌機が2〜10個の吐出口を有し、吐出口の開口面積合計×円周長で示される吐出量係数が60cm3〜6000cm3であり、遠心式攪拌機の回転数が100〜1500rpmである、(1)から(5)の何れか一に記載のリポソームの製造方法。
(7) 上記蒸発工程において、容器上部の中央部から気体を容器内に吸入し、容器上部の周辺部から気体及び凝結した有機溶媒を排出させる、(1)から(6)の何れか一に記載のリポソームの製造方法。
(8) タンクと攪拌機とジャケットとを含むリポソーム製造装置であって、上記タンク内の空間の断面は円形状を有し、上記断面の円の大きさはタンクの高さに応じて変化していてもよく、タンク上部の蓋部の中心部からタンク内に攪拌機が挿入され、タンクの周囲にはタンク内の温度を制御するためのジャケットが設けられ、タンク上部の蓋部の中央部には、タンク内に気体を吸入するための吸入口が1個以上設けられ、タンク上部の蓋部の周辺部には、タンク内から気体及び凝結有機溶媒を排出するための排出口が1個以上設けられているリポソーム製造装置。
(9) タンクの容量が10L以上100L以下である、(8)に記載のリポソーム製造装置。
また本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。
本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する上記複数の物質の合計量を意味する。
本発明によるリポソームの製造方法は、少なくとも1種の脂質が有機溶媒に溶解している油相と水相とを含む混合液を攪拌する攪拌工程、及び上記混合液から有機溶媒を蒸発させる蒸発工程を含む、リポソームの製造方法であって、上記蒸発工程において、溶媒の露点以下の気体を通気することによって凝結した溶媒を除去する方法である。
リポソームとは、脂質分子を含む脂質二重層から形成される脂質小胞体であり、具体的には、脂質分子の疎水性基と親水性基の極性に基づいて生じる脂質二重層により外界から隔てられた空間を有する閉鎖された脂質を含む小胞体を意味する。リポソームは、脂質を用いた脂質二重膜で形成される閉鎖小胞体であり、その閉鎖小胞の空間内に水相(内水相)を有する。内水相には、水等が含まれる。リポソームはシングルラメラ(単層ラメラ、ユニラメラ、二重層膜が一重)であっても、多層ラメラ(マルチラメラ、タマネギ状の構造をした多数の二重層膜で、個々の層は水様の層で仕切られている)であってもよいが、本発明では、医薬用途での安全性及び安定性の観点から、単層ラメラのリポソームであることが好ましい。
本発明では、リポソーム組成物の脂質成分の合計(リポソーム組成物に含まれる総脂質)mol中、好ましくはコレステロール類の含有率は10〜35mol%であり、より好ましくは15〜25mol%、より好ましくは17〜21mol%である。
これらの中でも、製剤の血中滞留性の観点から、ポリエチレングリコール類、ポリグリセリン類、ポリプロピレングリコール類が好ましく、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリグリセリン(PG)、ポリプロピレングリコール(PPG)がより好ましく、ポリエチレングリコール(PEG)は最も汎用であり、血中滞留性を向上させる効果があり、好ましい。
本発明のリポソームの製造方法は、少なくとも1種の脂質が有機溶媒に溶解している油相と水相とを含む混合液を攪拌する攪拌工程、及び上記混合液から有機溶媒を蒸発させる蒸発工程を含み、上記蒸発工程において、溶媒の露点以下の気体を通気することによって凝結した有機溶媒を除去する方法である。
油相として用いられる有機溶媒として、水溶性有機溶媒及びエステル系有機溶媒の混合溶媒を用いる。本発明では、有機溶媒として、クロロホルム、塩化メチレン、ヘキサン、又はシクロヘキサンといった有機溶媒を実質的に用いないことが好ましく、これらの有機溶媒をまったく用いないことがより好ましい。
リポソームを製造する際に、膜成分を分散させる水相(水溶液)としては、水(蒸留水、注射用水等)、生理食塩水、各種緩衝液、糖類の水溶液及びこれらの混合物(水性溶媒)が好ましく用いられる。緩衝液としては、有機系、無機系に限定されることはないが、体液に近い水素イオン濃度付近に緩衝作用を有する緩衝液が好適に用いられ、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、グッドバッファーなどがあげられる。水相のpHは特に限定されないが、5.0〜9.0、好ましくは7.0〜8.0であればよい。例えば、リン酸緩衝液(例えば、pH=7.4)を用いることが好ましい。最終的にリポソームの内水相に含まれる水溶液は、リポソームを製造する際に、膜成分を分散させる水溶液であってもよいし、新たに添加される、水、生理食塩水、各種緩衝液、糖類の水溶液及びこれらの混合物をあってもよい。水相(水溶液)として用いる水は、不純物(埃、化学物質等)を含まないことが好ましい。
乳化工程では、少なくとも1種の脂質が有機溶媒に溶解している油相と水相とを混合して脂質を含む水溶液を攪拌して乳化する。脂質が有機溶媒に溶解している油相及び水相を混合し撹拌し、乳化することで、油相及び水相がO/W型に乳化した乳化液が調製される。混合後、油相由来の有機溶媒の一部または全部を後述する蒸発工程によって除去することにより、リポソームが形成される。又は、油相中の有機溶媒の一部又は全部が撹拌・乳化の過程で蒸発して、リポソームが形成される。
特に好ましくは、微細化のために高速回転によって処理液内にジェット流を生じさせ、液と液または液と壁面のせん断力を十分発揮させることができる、ローター/ステーター式である。一例としては、断続ジェット流発生型乳化装置を用いることができる。
本発明の方法は、攪拌工程の混合液から有機溶媒を蒸発させる蒸発工程を含む。蒸発工程では、乳化工程で得られたリポソームを含む水溶液から有機溶媒を蒸発させる。蒸発工程とは、油相由来の有機溶媒の一部または全部を蒸発工程として強制的に除去する工程、及び油相中の有機溶媒の一部または全部が撹拌・乳化の過程で自然に蒸発する工程の少なくとも一つを含む。
ここで気体空間とは、液面上を水平方向に流れている気体が占める空間を意味する。即ち、タンク容器の上部の蓋の形状に起因して局所的に空間の高さが、高くなったり、低くなる場合があるが、「液面上を水平方向に流れている気体が占める空間」とは、このような局所的な高さの変動は考慮することなく、気流状態の気体が占める空間を意味するものである。
遠心式攪拌機の回転数は、好ましくは100〜1500rpm(回転/分)であり、好ましくは200〜1000rpmである、より好ましくは300〜800rpmである。
偏心量はタンク半径を1とした場合、回転軸がタンク中心から0(=タンク中心)〜0.8の位置に位置することが好ましい。但し、ローターとタンク内壁が接触しないことが必要である。
本発明のリポソーム製造装置は、タンクと攪拌機とジャケットとを含むリポソーム製造装置であって、上記タンク内の空間の断面は円形状を有し、上記断面の円の大きさはタンクの高さに応じて変化していてもよく、タンク上部の蓋部の中心部からタンク内に攪拌機が挿入され、タンクの周囲にはタンク内の温度を制御するためのジャケットが設けられ、タンク上部の蓋部の中央部には、タンク内に気体を吸入するための吸入口が1個以上設けられ、タンク上部の蓋部の周辺部には、タンク内から気体及び凝結有機溶媒を排出するための排出口が1個以上設けられているリポソーム製造装置である。なお攪拌機の挿入位置は、本明細書の段落番号0054に記載した偏心量の範囲内で、タンク中心から偏心してもよい。
タンク1を上面から見た場合の形状は、略円形状であり、即ち、タンク内の空間の断面は略円形状を有している。ここで、タンク内の空間の断面が表す円の大きさはタンクの高さに応じて変化していてもよい。図3に示す例においては、タンクの上半部における断面の円の大きさはほぼ一定であるのに対し、タンクの下半部における断面の円の大きさは、タンクの高さに応じて変化しており、タンクの高さが低い領域については、断面の円の大きさは小さくなっている。
タンク1の周囲にはタンク内の温度を制御するためのジャケット22が設けられている。
タンク1の上部の蓋部の中央部(上記の中心部11の周辺の隣接した領域)には、タンク内に気体を吸入するための吸入口12が4個設けられている。また、タンク1上部の蓋部の周辺部(蓋部の外周に隣接した領域)には、タンク内から気体及び凝結有機溶媒を排出するための排出口13が4個設けられている。
図3における符号21は、液体を投入した際の液面(気液界面)を示す。
本発明の方法で得られたリポソームには薬物を内包させることができる。薬物を内包させる薬物ローディング工程では、リポソームに水溶性薬物を封入させる場合、水和・膨潤させる水性媒体に薬物を溶解し、相転移温度以上の加熱、超音波処理又はエクストルージョン等の方法により薬物をリポソームの内水相に内包させることができる。また、脂質乳化時の水相に薬物を溶解させ内水相に内包させることもできる。
本発明のリポソームの製造方法によって得られるリポソームを含む水溶液を医薬組成物とするために、無菌ろ過を行うことが好ましい。ろ過の方法としては、中空糸膜、逆浸透膜、メンブレンフィルター等を用いて、リポソームを含む水溶液から不要な物を除去することができる。本発明では、特に限定されないが、滅菌できる孔径をもつフィルター(好ましくは0.2μmのろ過滅菌フィルター)によってろ過することが好ましい。通常、ろ過工程において、ろ過滅菌フィルターへのリポソームが吸着又は凝集が発生することがある。しかし、本発明では、特定の平均粒子サイズ及び均一な粒子サイズ分布を有するリポソームが得られるため、ろ過を行う時に圧損などの影響が少ないという予想外の効果を有する。
無菌ろ過の後に得られたリポソームを含む水溶液は、医療用途として無菌充填することが好ましい。無菌充填の方法は公知のものが適用できる。容器に無菌的に充填することで医療用として好適なリポソーム組成物が調製できる。
a)設備の準備
図2及び図3に構造を示すタンクを準備した。
遠心式攪拌機として株式会社メデック製のM−Revo(登録商標)をタンクに装着して使用した。
タンクの形状は、水25.5kg及びエタノール7.8kg(合計で約32L)を投入した場合に、A/Bが4であり、C/Dが4となる形状である。
試験液としては、水25.5kg及びエタノール7.8kgを使用した。
水25.5kg及びエタノール7.8kgをタンクに投入した。タンクのジャケットに80℃の温水を循環させ、加温した。内温が70℃に到達したところで蒸発処理を開始した。遠心式攪拌機での攪拌を開始すると同時に、温度20℃のエアーを風量4.0Nm3/分で送風を開始した。
エアーは、タンク上部の吸入口から吸入し、タンク上部の排出口から排出させることにより、中心から外周の方向に送風を行った。
加温装置により風温度を50℃とすること以外は、実施例1と同様に蒸発処理を行った。なお、加温装置としては、一次側に温水、二次側にキャリア(空気又は窒素)が通過する熱交換機を使用した。
水の蒸発量及びエタノールの蒸発量を算出した結果を表1に示す。露点(計算値)は31℃である。
エアーの風量は12Nm3/分とすること以外は、実施例1と同様に蒸発処理を行った。
水の蒸発量及びエタノールの蒸発量を算出した結果を表1に示す。露点(計算値)は14℃である。
タンクの形状を、水25.5kg及びエタノール7.8kg(合計で約33.3L)を投入した場合に、A/Bが1であり、C/Dが4となる形状であること以外は、実施例1と同様にして蒸発処理を行った。
水の蒸発量及びエタノールの蒸発量を算出した結果を表1に示す。露点(計算値)は26℃である。
タンクの形状を、水25.5kg及びエタノール7.8kg(合計で約33.3L)を投入した場合に、A/Bが4であり、C/Dが2となる形状であること以外は、実施例1と同様にして蒸発処理を行った。
水の蒸発量及びエタノールの蒸発量を算出した結果を表1に示す。露点(計算値)は27℃である。
送風の方向を、一方向としたこと以外は、実施例1と同様にして蒸発処理を行った。
水の蒸発量及びエタノールの蒸発量を算出した結果を表1に示す。露点(計算値)は27℃である。
遠心式攪拌機の代わりにパドル式攪拌機(羽の直径は100mm)を使用し、回転数を350rpmとしたこと以外は、実施例1と同様にして蒸発処理を行った。
水の蒸発量及びエタノールの蒸発量を算出した結果を表1に示す。露点(計算値)は30℃である。
A:エタノールの蒸発量が100g/分以上
B:エタノールの蒸発量が70g/分以上100g/分未満
C:エタノールの蒸発量が50g/分以上70g/分未満
1)蒸発量(水)、蒸発量(エタノール)、風量のそれぞれ実測値より、気体の状態方程式を用いて、水、エタノールの蒸気分圧を計算し、その合計を蒸気の全圧とした。
2)気液平衡におけるアントワン式およびウィルソン式を用いて、1)で計算した蒸気全圧と、液組成の仕込みモル分率より、その状態における露点を算出した。
気液平衡の計算方法の詳細は、次の文献に従った。
「分離のための相平衡の理論と計算」75〜76ページ 大江修造著(講談社,2012年)
「気液平衡データ集」35ページ 大江修造著(講談社,1988年)
a)乳化設備の準備
スリット外径90mmの回転部を有する、断続ジェット流発生型乳化装置33(エムテクニック社製クレアミックス(登録商標))、満水容量26Lの乳化タンク31、並びに脱泡タンク34と循環ポンプ35(直動ダイアフラムポンプEJL1500S12型、日機装/LEWA社製)とを含む循環経路32(循環経路の容量は6L)を図4に示すように組み合わせ、乳化設備を準備した。なお、循環経路の容量とは、脱泡タンクを含む循環経路全体の容量である。
水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロールおよびN−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンナトリウム塩(以下、DSPE-PEG)を57/38/5のモル比となるように混合し、次いで有機溶媒(エタノール)を加えて70℃に加温して脂質を溶解し油相とした。この際、油相中の脂質の濃度が70mmol/Lとなるように調製した。
177mmol/Lの硫酸アンモニウム水溶液を調製し、水相として乳化タンクに調製した。
c)で調製した水相を70℃に加温し、乳化装置を周速15m/秒で運転し、循環ポンプを流速20L/分で運転しながら、水相/油相=8/3の容積比になるようにb)で調製した油相を添加した。添加後の総液量は32Lとなり、乳化タンク満水化した後、オーバーフローした6Lが、脱泡タンクを含む循環経路を循環した。また、乳化タンクの内圧は30kPaとした。この状態で、乳化装置の回転を周速30m/秒に上げ、30分間攪拌した。
d)で作製した乳化液を、速やかに脱溶媒用タンク(実施例1で使用したものと同じ)に移した。タンクのジャケットに80℃の温水を循環させ、加温するとともに蒸発処理を開始した。遠心式攪拌機(実施例1と同様の条件)での攪拌を開始すると同時に、温度20℃のエアーを風量4.0Nm3/分で送風を開始した。10分後に、ジャケットの温水の温度を60℃に、エアーの風量を3.0Nm3/分に変更した。開始から60分後に、遠心式攪拌機の回転数を450rpm、エアーの風量を1.4Nm3/分に変更した。さらに開始から4時間後に、遠心式攪拌機の回転数を300rpmに変更した。開始から6時間後に蒸発処理を完了し、タンクからリポソーム液を回収した。露点(計算値)は脱溶媒開始時において33℃である。
遠心式攪拌機の代わりに、パドル式攪拌機(羽の直径100mm)を使用し、回転数を脱溶媒開始時に350rpm、開始から60分後に150rpmにしたこと以外は、実施例6と同様にして,リポソーム液を調製し、回収した。露点(計算値)は脱溶媒開始時において33℃である。
実施例6及び7で製造したリポソーム液を純水で40倍に希釈して、平均粒子径測定用試料とした。平均粒子径測定用試料の平均粒子径は、大塚電子株式会社製の粒径アナライザーFPAR−1000ASを用いて、体積平均粒子径として測定した。
薬剤内包リポソームの調製
実施例6で調製した薬剤未封入リポソームをタンジェンシャルフローフィルトレーションによりリポソーム液の脂質濃度を120〜150mmol/Lの範囲で濃縮しながら、リポソームの外水相を0.09質量%塩化ナトリウム水溶液に置換した。ここにゲムシタビン塩酸塩をリン酸緩衝液で加温溶解した薬剤溶液を添加し、約70℃で30分加温した後に室温まで冷却した。その後、薬剤リポソーム混液を孔径0.2μmの除菌用フィルターでろ過し、更にタンジェンシャルフローフィルトレーションにより薬剤リポソーム混液を9.4質量%スクロース/10mmol/Lヒスチジン水溶液で透析精製することで未封入のゲムシタビンを除去し、次にリポソームを孔径 0.2 μmの滅菌フィルターでろ過することで無菌の平均粒子径69nmのゲムシタビン内封リポソーム液を得た。本発明により、医薬用途に使用可能な平均粒子径が100nm以下と小さく、かつ単一の分散ピークを有するリポソームが製造できることを確認した。
11 中心部
12 吸入口
13 排出口
14 攪拌手段
15 攪拌機
21 液面
22 ジャケット
31 乳化タンク
32 循環経路
33 乳化装置
34 脱泡タンク
35 ポンプ
Claims (9)
- 少なくとも1種の脂質が有機溶媒に溶解している油相と水相とを含む混合液を攪拌する攪拌工程、及び前記混合液から有機溶媒を蒸発させる蒸発工程を含む、リポソームの製造方法であって、前記蒸発工程において、溶媒の露点以下の気体を通気することによって凝結した有機溶媒を除去するリポソームの製造方法。
- 前記攪拌工程及び前記蒸発工程をタンク中で行い、蒸発工程の開始時におけるタンク中の混合液の液水平面の幅の最も広い部分の長さAと、液の深さの最も深い部分の長さBとの比率であるA/Bが、2以上である、請求項1に記載のリポソームの製造方法。
- 前記攪拌工程及び前記蒸発工程をタンク中で行い、蒸発工程の開始時におけるタンク中の気体空間の水平面の幅の最も広い部分の長さCと、前記気体空間の高さの最も長い部分の長さDとの比率であるC/Dが、3以上である、請求項1又は2に記載のリポソームの製造方法:ここで前記気体空間とは、液面上を水平方向に流れている気体が占める空間を意味する。
- タンクの容量が10L以上100L以下である、請求項1から3の何れか一項に記載のリポソームの製造方法。
- 前記蒸発工程を、遠心式攪拌機を用いて攪拌しながら行う、請求項1から4の何れか一項に記載のリポソームの製造方法。
- 遠心式攪拌機が2〜10個の吐出口を有し、吐出口の開口面積合計×円周長で示される吐出量係数が60cm3〜6000cm3であり、遠心式攪拌機の回転数が100〜1500rpmである、請求項1から5の何れか一項に記載のリポソームの製造方法。
- 前記蒸発工程において、容器上部の中央部から気体を容器内に吸入し、容器上部の周辺部から気体及び凝結した有機溶媒を排出させる、請求項1から6の何れか一項に記載のリポソームの製造方法。
- タンクと攪拌機とジャケットとを含むリポソーム製造装置であって、前記タンク内の空間の断面は円形状を有し、前記断面の円の大きさはタンクの高さに応じて変化していてもよく、タンク上部の蓋部の中心部からタンク内に攪拌機が挿入され、タンクの周囲にはタンク内の温度を制御するためのジャケットが設けられ、タンク上部の蓋部の中央部には、タンク内に気体を吸入するための吸入口が1個以上設けられ、タンク上部の蓋部の周辺部には、タンク内から気体及び凝結有機溶媒を排出するための排出口が1個以上設けられているリポソーム製造装置。
- タンクの容量が10L以上100L以下である、請求項8に記載のリポソーム製造装置。
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