KR100380954B1

KR100380954B1 - 피라졸로[4,3-디]피리미딘-7-온 및 그의 중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR100380954B1
Application number: KR10-1999-0043836A
Authority: KR
Inventors: 던피터제임스; 레베트필립찰스
Original assignee: 화이자리써치앤드디벨롭먼트캄파니앤브이-에스에이
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2003-04-21
Also published as: TNSN99189A1; EG22630A; IL152927A; HU9903469D0; IS1951B; IL152923A; CR6118A; AP9901672A0; SK138599A3; AU756463B2; TW589314B; US6207829B1; IL132273A0; HUP9903469A3; PL335959A1; US20030069422A1; IL152928A0; PL198150B1; DE69923906T2; EA199900822A3

Abstract

본 발명은 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물 각각을^-OR의 존재하에 반응시킴을 포함하고, 이 때 R이 화학식 1의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 CH₂CH₃이고 화학식 2의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 CH₂CH₂CH₃인 화학식 1의 화합물(실데나필/비아그라) 및 화학식 2의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서, X는 이탈기이다.

Description

피라졸로[4,3-디]피리미딘-7-온 및 그의 중간체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARATION OF PYRAZOLO[4,3-D] PYRIMIDIN-7-ONES AND INTERMEDIATES THEREOF}

본 발명은 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진(달리는 실데나필 또는 비아그라(Viagra: 등록상표)라고도 알려져 있음), 및 1-에틸-4-{3-[3-에틸-6,7-디하이드로-7-옥소-2-(2-피리딜메틸)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-프로폭시페닐설포닐}피페라진 및 그의 주요 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진(달리는 실데나필로도 알려져 있음)은 특히 남성 발기부전(WO-A-94/28907호)의 치료에 특히 유용한 것으로 알려져 있고, 그의 제조방법이 EP-A-O463756호(실시예 12) 및 문헌[Drugs of the Future 1997, 22(2):138-143]에 기재되어 있다. 실데나필을 형성하기 위해 염기성, 중성 또는 산성 조건하에서 환형화시킴을 포함하는 최종 단계를 특징으로 하는 실데나필의 (EPO463756호에 비해) 개선된 제조방법이 EP-A-O812845호에 기재되어 있다. 1-에틸-4-{3-[3-에틸-6,7-디하이드로-7-옥소-2-(2-피리딜메틸)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-프로폭시페닐설포닐}피페라진의 제조방법이 WO 98/49166호(실시예 5B)에 기재되어 있다.

본 발명자들은 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진, 1-에틸-4-{3-[3-에틸-6,7-디하이드로-7-옥소-2-(2-피리딜메틸)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-프로폭시페닐설포닐}피페라진 및 그의 중간체를 안전하고(발암성 알킬화제를 사용할 필요가 없다), 경제적이면서도 쉽게 구할 수 있는 출발 물질을 사용하여 제조하는 방법을 제공하고자 한다.

본 발명자들은 전술한 선행 기술의 제조방법이 비해 잇점을 갖는 실데나필 및 1-에틸-4-{3-[3-에틸-6,7-디하이드로-7-옥소-2-(2-피리딜메틸)-2H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-5-일]-4-프로폭시페닐설포닐}피페라진을 제조하는 방법을 최근에 발견하였다.

본 발명에 따르면,^-OR의 존재하에 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물 각각을 반응시킴을 포함하고, R이 화학식 1의 화합물을 제조하는 경우에는 CH₂CH₃이고 화학식 2의 화합물을 제조하는 경우에는 CH₂CH₂CH₃인 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4

상기 식에서, X는 이탈기이다.

본 발명의 선행 기술에 대한 구체적인 잇점은 단일 반응 용기에서 치환 반응 및 폐환 반응을 수행함으로써 단계가 줄어드는 점이다.

화학식 3 및 4의 중간체가 본 발명의 또 다른 요지를 형성한다.

화학식 5 및 6의 주요 중간체(이후의 반응식 1과 2를 참고한다)는 상기 반응이 적어도 부분적으로 환형화를 거친 후에 친핵 치환으로 진행됨을 나타내는 다양한 반응에서 확인되었다. 따라서, 화학식 5 및 6의 중간체는 본 발명의 또 다른 요지를 형성한다(X가 이탈기인 경우).

환형화 이전에 친핵 치환이 있음을 나타내며 화학식 7 및 8의 또 다른 주요 중간체도 또한 확인되었다(이들 중간체는 신규한 경우에 본 발명의 또 다른 요지를 형성한다).

따라서, 화학식 1 및 2의 화합물을 제조하기 위해 제시된 반응 경로는 다음과 같다:

형성된 중간체의 상대적 비율은 부분적으로는 X(이탈기)의 특성에 따라 좌우된다.

바람직하게는 X는 예컨대 C₁-C₄알킬 그룹으로 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 바람직하게는 페닐설포닐옥시, 더욱 바람직하게는 파라 치환된 아릴(페닐)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 예컨대 p-톨루엔설포닐옥시); C₁-C₄알킬설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시; 바람직하게는 파라 치환된 니트로 또는 할로 치환된 벤젠설포닐옥시, 예컨대 p-브로모벤젠설포닐옥시 또는 p-니트로벤젠설포닐옥시; C₁-C₄퍼플루오로알킬설포닐옥시, 예컨대 트리플루오로메틸설포닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 아로일옥시, 예컨대 벤조일옥시; C₁-C₄퍼플루오로알카노일옥시, 예컨대 트리플루오로아세틸옥시; C₁-C₄알카노일옥시, 예컨대 아세틸옥시; 할로; 디아조늄; 메톡시; 옥소늄, 퍼클로릴옥시; 4차 암모늄 C₁-C₄알킬설포닐옥시; 할로설포닐옥시, 예컨대 플루오로설포닐옥시 및 기타 플루오르화 이탈기; 할로늄; 및 디아릴설포닐아미노, 예컨대 디토실(NTs₂)이 있다.

적합하게는 X는 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 또는 메톡시이고, 가장 적합하게는 플루오로 또는 클로로이다. 후자는 특히 우수한 수율을 제공하는 것으로 알려져 있고, 저렴하게 구입가능한 출발 물질(클로로 및 플루오로 벤조산)이 쉽게 사용될 수 있다.

본원에서^-OCH₂CH₃및^-OCH₂CH₂CH₃(본 발명의 제 1 요지에서 기재됨)이 편의상^-OR로 언급된다.^-OR은 친핵기(친핵성 치환에 의해 이탈기를 교체시킴) 및 염기(환형화를 발생시킴) 둘다로서 작용할 수 있다.

^-OR은 용액중에서 금속 염과 같은 ZOR 염(이 때, Z는 양이온이다)으로부터생성될 수 있다. 더욱 구체적으로 적합한 용매중^-OR의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염(예컨대, 나트륨 또는 칼륨)이 용액중에서^-OR을 발생시킬 수 있다. 예컨대, 화학식 3의 중간체를 갖는 적합한 용매중에서 나트륨 에톡사이드(Na^+-OEt)가 실데나필을 형성할 수 있다. 또 다른 양태에서,^-OR은 ROH 및 보조 염기(예컨대,^-OR이 아닌 염기)로부터 동일한 반응계에서 형성된다. 그러나, 또 다른 시스템에서 ZOR은 보조 염기와 함께 반응 시스템에서 이용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태는 화학식 3의 화합물을, a) 임의로는 불활성 용매중에서 에탄올 및 보조 염기와 반응시키거나, b) 에탄올 또는 불활성 용매 또는 이들 둘다중에서 ZOEt 및 보조 염기와 반응시키거나, c) ZOEt, 및 에탄올 또는 불활성 용매 또는 이들 둘다와 반응시켜서 화학식 1의 화합물을 합성하는 것과 화학식 4의 화합물을, d) 임의로는 불활성 용매중에서 프로판올 및 보조 염기와 반응시키거나, e) 프로판올 또는 불활성 용매 또는 이들 둘다중에서 ZOPr 및 보조 염기와 반응시키거나, f) ZOPr, 및 프로판올 또는 불활성 용매 또는 이들 둘다와 반응시켜서 화학식 2의 화합물을 합성한다.

알려진 바와 같은 반응이 일어나는 용매는 ROH 또는 불활성 용매(또는 이들 둘의 혼합물)일 수 있다. 불활성 용매란 반응 조건하에서 친핵체를 형성하지 않는 용매 또는 친핵기가 형성된 경우 변위 반응에서 실질적으로 경쟁하지 않도록 충분히 장애된 용매를 의미한다. ROH가^-OR의 공급원으로서 사용될 때, 별도의 용매가반드시 필요하지는 않으나, (보조) 불활성 용매(즉, ROH가 아닌 용매)가 반응에서 보조 용매로서 사용될 수 있다.

적합한 용매는 에탄올(화학식 1의 화합물의 경우), 프로판올(화학식 2의 화합물의 경우)(n-프로판올), 2차 또는 3차 C₄-C₁₂알칸올, C₃-C₁₂시클로알칸올, 3차 C₄-C₁₂시클로알칸올, 2차 또는 3차 (C₃-C₇시클로알킬) C₂-C₆알칸올, C₃-C₉알카논, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디글림, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 피리딘 및 이들의 혼합물이다.

광범위한 보조 염기가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 전형적으로 염기는 적합하게 입체 장애됨으로써 X의 친핵성 치환에서^-OR과 경쟁하지 않는다(즉, 이들은 비친핵성이다). 본 발명에 따르는 바람직한 염기는 입체 장애 알코올 또는 아민의 금속 염(예컨대 2차 또는 3차 C₄-C₁₂알칸올, C₃-C₁₂시클로알칸올 및 2차 또는 3차 (C₃-C₈시클로알킬) C₁-C₆알칸올, N-(2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)-N-(1차, 2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)아민, N-(C₃-C₈시클로알킬)-N-(1차, 2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)아민, 디(C₃-C₈시클로알킬)아민 또는 헥사메틸디실라잔); 1-메틸 피페라진(특히 화학식 1의 화합물의 경우), 1-에틸피페라진(특히 화학식 2의 화합물의 경우) 및 모폴린의 금속 염; 1,5-디아자바이시클로[4,3,0]논-5-엔 및 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데-7-센; 3차 아민(예: 트리에틸아민); 금속 수소화물, 산화물, 탄산염 및 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는 ZOR 및 보조 염기의 염중 금속은 독립적으로 알칼리 금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘) 및 알칼리 토금속(예: 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게 금속은 나트륨 또는 칼륨이다.

바람직하게 보조 염기는 입체 장애 알코올 및 아민(예: 2차 또는 3차 C₄-C₁₂알칸올, C₃-C₁₂시클로알칸올, 및 2차 또는 3차(C₃-C₈시클로알킬)C₁-C₆알칸올, N-(2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)-N-(1차, 2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)아민, N-(C₃-C₈시클로알킬)-N-(1차, 2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)아민, 디(C₃-C₈시클로알킬)아민 또는 헥사메틸디실라잔); 1,5-디아자바이시클로[4,3,0]논-5-엔 및 1,8-디아자바이시클로 [5,4,0]운데-7-센; 금속 수소화물, 산화물, 탄산염 및 중탄산염의 금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

더 더욱 바람직하게, 보조 염기는 전술한 단락의 입체 장애 염기(즉, 금속 수소화물, 산화물, 탄산염 및 중탄산염을 제외한 전부)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

가장 바람직하게 보조 염기는 t-부탄올 또는 t-아밀 알코올의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염(예컨대, Na/K)과 같은 3차 C₄-C₆알코올의 금속염이다.

수율을 최대화하기 위하여, 1 이상의 분자 당량(적합하게는 1.5 당량)의 보조 염기와^-OR가 본 발명에 따라 사용되는 것이 더욱 바람직하다.^-OR가 염기로서 작용하는 경우, 바람직하게는 2당량(더욱 바람직하게는 3당량) 이상의^-OR가 존재한다. 따라서, 예컨대 전술한 바람직한 양태 (a) 내지 (f)에는 보조 염기 2당량 이상과 EtOH 또는 PrOH((a)와 (d) 각각) 1당량 이상, 바람직하게는 보조 염기 1당량 이상과 ZOEt 또는 ZOPr((b)와 (e) 각각) 1당량 이상 및 바람직하게는 ZOEt 또는 ZOPr((c)와 (f) 각각) 2당량 이상이 있다. 이들은 화학식 3 또는 4의 화합물의 몰량에 대하여 동일하다.

이탈기(X)의 특성은 반응 경로에 영향을 미칠 수 있다. 예컨대, 화학식 1의 화합물에 대한 반응식 1에서, X가 F일 때, 반응은 대부분 화학식 7로 표시되는 중간체를 거쳐 진행되지만 X가 Cl일 때에는 화학식 5의 중간체쪽으로 보다 치우치게 반응 경로가 이동하며, X가 OCH₃일 때에는 화학식 7의 중간체보다는 화학식 5의 중간체가 보다 많이 형성된다. 그러나, 화학식 3 및 4의 중간체 각각으로부터 화학식 1 및 2의 최종 화합물을 제조함은 보다 높은 온도를 사용하고 최종 생성물이 형성되도록 보다 많은 시간을 허용함으로써 조장될 수 있다.

바람직하게는, 대체적인 반응이 50 내지 170℃에서 수행된다. 따라서, X가 F인 경우, 반응 온도는 약 50℃ 이상, 바람직하게는 60℃ 이상의 임의의 온도일 수 있으며, 최종 생성물의 형성 속도는 매우 양호할 것이다. X가 Cl인 경우, 바람직하게는 60 내지 170℃의 온도, 더욱 적합하게는 80℃ 이상의 온도(예컨대, 80 내지110℃)가 속도를 증가시키며, X가 OCH₃인 경우 바람직하게는 80℃ 이상의 온도, 더욱 적합하게는 110℃ 이상의 온도(예컨대, 110 내지 140℃)가 최종 생성물로의 속도를 증가시킨다.

화학식 3 및 4의 화합물은 예컨대 하기 반응식에 도시된 경로에 의해, 쉽게 구입가능한 출발 물질로부터 수득될 수 있다. 반응식 3은 화학식 1의 화합물에 대해 예시되어 있으며, 반응식 4는 화학식 2의 화합물에 대해 예시되어 있다.

반응식 3에 있어서, 화학식 10의 중간체는 치환된(예컨대, X 그룹) 벤조산 유도체로부터 클로로설폰산과의 반응에 의해 형성된다. 이어서, 화학식 10의 중간체는 염기, 예컨대 3차 아민, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 아세톤 또는 물의 존재하에 N-메틸피페라진과 반응하여 화학식 11의 중간체를 형성한다.

화학식 3의 화합물은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 커플링제의 존재하에, 필요시에는 염기 및/또는 가속제의 존재하에 화학식 11의 중간체와 화학식 14의 4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드를 반응시켜 제조된다. 커플링 시스템의 한 예에서, 화학식 11의 카복실산 작용은 우선 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트)중에서 대략 실온 내지 약 80℃에서 N,N'-카보닐디이미다졸(커플링제로서)와 같은 약 5% 과량의 시약을 사용하고, 이어서 약 20 내지 약 60℃에서 화학식 14의 화합물을 이미다졸라이드 중간체와 반응시켜서 활성화된다. 또 다른 예에서, 화학식 11의 중간체는 1-하이드록시벤조트리아졸, 트리에틸아민 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 화학식 14의 피라졸로 커플링될 수 있다.

화학식 14의 화합물은 목탄상 5% 팔라듐의 존재하에 수소화 등으로 화학식 11의 1-메틸-4-니트로-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드를 환원시켜서 제조된다.

화학식 2의 화합물(반응식 4)은 화학식 1의 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 화학식 12의 중간체는 화학식 10의 화합물을 N-에틸피페라진과 반응시켜서 제조되고, 화학식 4의 중간체는 화학식 12 및 15의 중간체 화합물을 커플링시켜서 제조된다.

화학식 11 및 12의 중간체는 신규하며, 본 발명의 또 다른 요지를 형성한다(이 때, X가 상기 정의된 바와 같다).

본 발명은 하기 실시예와 관련하여 단지 예로써만 기재한다.

실시예 1

(1a) 5-클로로설포닐-2-플루오로벤조산(화학식 10의 화합물, X=F)

시판되는 2-플루오로벤조산(75g, 0.54mol)을 클로로설폰산(320g)에 15분에 걸쳐 첨가하고, 30분동안 교반한후, 90℃까지 4.5시간동안 가열하였다. 일단 냉각되면, 반응을 얼음/물(1.5㎏, 324㎖)상에서 급냉시키고, 1시간동안 과립화시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜서 백색 고체의 표제 화합물(99.7g, 78.1%)을 제공하였다.

(1b) 2-플루오로-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)벤조산 (화학식 11의 화합물, X=F)

아세톤(250㎖)중 5-클로로설포닐-2-플루오로벤조산(47.72g, 0.2mol)의 용액을 N-메틸피페라진(22.04g, 0.22mol)과 트리에틸아민(24.29g, 0.24mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 3시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 물로부터 재결정화시켜서 백색 고체의 표제 화합물(14.63g, 24.2%)을 제공하였다. δ(DMSO):2.30(3H,s), 2.58(4H,m), 2.95(4H,m), 7.52(1H,m), 7.90(1H,m), 8.10m/z(실측치:303[M+H]⁺, 100%, C₁₂H₁₆FN₂O₄S는 303을 필요로 한다).

(1c) 4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드

수소가 완전히 소모되었을 때 에틸 아세테이트(2.02ℓ)중 1-메틸-4-니트로-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드(EP-A-0463756호, 237.7g, 1.12mol) 및 목탄상 5% 팔라듐(47.5g)의 교반된 현탁액을 344.7kPa(50psi) 및 50℃에서 4시간동안 수소화시켰다. 차가운 반응 혼합물을 여과한 후, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액과 세척액을 합하여 표제 화합물의 에틸 아세테이트 용액(EP-A-0463756호)을 제공하였고, 이는 반응 순서의 다음 단계에서 직접 사용할 정도로 충분한 순도를 가졌다.

(1d) 4-[2-플루오로-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드(화학식 3의 화합물, X=F)

4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드(1.27g, 6.94mmol)을 에틸 아세테이트(20㎖)와 디클로로메탄(20㎖)의 혼합물중 2-플루오로-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)벤조산(2.0g, 6.94mmol), 트리에틸아민(0.70g, 6.92mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.33g, 6.94mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.94g, 6.96mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 오일에 스트립핑시키고 컬럼 크로마토그래피(플래시 실리카, 30:70의 메탄올:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하였다. 제조된 표제 화합물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 추가 세척하였다. 유기 용액을 진공하에 스트립핑시켜서 고체를 수득하고, 이를 40℃에서 건조시켜서 백색 고체의 표제 화합물(2.1g, 64.8%)을 수득하였다.

m.p. 210-212℃, 실측치 : C,51.15; H,5.81; N,17.90. C₂₀H₂₇FN₆O₄S는 C,51.49; H,5.83; N,18.01을 필요로 한다. δ(CDCl₃): 0.95(3H,t), 1.62(2H,m), 2.30(3H,s),2.50(6H,m), 3.10(4H,m), 4.10(3H,s), 7.41(1H,m), 8.00(2H,m), 8.50(1H,m). m/z(실측치 : 467.18909([M+H]⁺, 37%), C₂₀H₂₈N₆O₄SF는 467.1890을 필요로 한다).

(1e) 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진(화학식 1의 화합물)

칼륨 t-부톡사이드(0.74g, 6.60mmol)를 에탄올(5㎖)중 실시예 (1d)의 표제 화합물(1.00g, 2.20mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 48시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 오일에 스트립핑시키고, 디클로로메탄에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척함으로써 정제하였다. 헥산을 유기 용액에 10분동안 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고 건조시켜서 표제 화합물(1.1g, 100%)을 백색 고체로 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 표제 화합물을 재결정하여 융점이 184 내지 186℃인 고체를 수득하였다. 실측치: C,55.49; H,6.35; N,17.72. C₂₂H₃₁N₆O₄S는 C,55.58; H,6.53; N,17.68을 필요로 한다. δ(DMSO): 0.96(3H,t), 1.30(3H,t), 1.72(2H,m), 2.13(3H,s), 2.36(4H,m), 2.72(2H,t), 2.90(4H,m), 4.18(5H,m), 7.32(1H,d), 7.80(2H,m). m/z(실측치 : 475.214800([M+H]⁺, 100%), C₂₂H₃₁N₆O₄S는 475.212751을 필요로 한다).

반응은 거의 전체적으로 화학식 7의 중간체를 거쳐 진행되며, 48시간 이내에 완료된다.

실시예 2

(2a) 2-클로로-5-클로로설포닐벤조산(화학식 10의 화합물, X=Cl)

시판되는 2-클로로벤조산(80.0g)(0.50mol)을 여러 번 나누어 격렬한 교반하에 클로로설폰산(320g)에 첨가하였다. 반응물을 6시간동안 95℃까지 가열한 다음, 밤새 실온으로 냉각하였다. 용액을 얼음/물(1.5㎏/324㎖)상에서 급냉시키고, 15분동안 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 50℃로 건조하여서 융점이 140℃인 백색 고체의 표제 화합물(111.1g, 85.2%)을 수득하였다. δ(CDCl₃): 7.42(1H,m), 8.27(1H,m), 8.75(1H,m).

(2b) 2-클로로-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)벤조산(화학식 11의 화합물, X=Cl)

2-클로로-5-클로로설포닐벤조산을 산성 조건하에 물(3㎖/g)중 1.25몰 당량의 N-에틸피페라진에 첨가하여서 상기 화합물을 제조하였다.

이어서, 표제 화합물을 고체(81.7%)로서 단리시켰다. 표제 화합물을 아세톤:물로부터 재결정시켜서 융점이 304 내지 306℃인 고체를 제공하고 하기의 특징적인 데이터를 얻었다.

실측치: C,45.16; H,4.71;N,8.64. C₁₂H₁₅ClN₂O₄S는 C,45.21; H,4.71;N,8.79을 필요로 한다. δ(DMSO):2.20(3H,s), 2.50(4H,m), 2.95(4H,m), 6.75(2H,m), 9.95(1H,s), m/z(실측치 : 319[M+H]⁺, 100% C₁₂H₁₆ClN₂O₄S는 319를 필요로 한다).

(2c) 4-[2-클로로-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드(화학식 3의 화합물, X=Cl)

4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드(2.86g, 15.68mmol)(실시예 1c)를 디클로로메탄(50㎖)중 2-클로로-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐) 벤조산(5.0g, 15.68mmol), 트리에틸아민(1.59g, 15.68mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.00g, 15.68mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2.12g, 15,68mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 48시간동안 교반시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(1.00g, 5.2mmol)의 추가분을 첨가하고, 반응물을 추가 48시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트를 분리된 유기 용액에 10분동안 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 교반하고, 침전된 고체를 여과시키고, 건조시켜서 표제 화합물(6.0g, 81%)을 얻었다. m.p.105-107℃. δ(DMSO):0.90(3H,t), 1.60(2H,m), 2.13(3H,s), 2.40(4H,m), 2.50(2H,m), 2.95(4H,m), 3.90(3H,s), 7.30(1H,s), 7.82(4H,m), 10.0(1H,s). m/z(실측치 : 505.140303([M+Na]⁺, 28%). C₂₀H₂₇ClN₆O₄SNa는 505.140073을 필요로 한다).

(2d) 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진(화학식 1의 화합물)

칼륨 t-부톡사이드(1.43g, 12.75mmol)를 에탄올(20㎖)중 실시예 2(c)의 표제 화합물(2.00g, 4.25mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 48시간동안 환류하에 가열하였다. 1N 염산을 사용하여 반응물의 pH를 6으로 조정하고, 침전된 고체를 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 메틸 이소부틸 케톤으로부터 표제화합물을 재결정시켜서 188℃의 융점을 갖는 고체를 수득하였다. δ(CDCl₃): 1.01(3H,t), 1.62(3H,t), 1.88(2H,m), 2.30(3H,s), 2.50(4H,m), 2.95(2H,t), 3.13(4H,m), 4.30(3H,s), 4.39(2H,q), 7.15(1H, d), 7.82(1H,m), 8.82(1H,m). m/z(실측치: 475.2127([M+H]⁺, 100%). C₂₂H₃₁N₆O₄S는 475.212751을 필요로 한다).

화학식 7의 중간체를 EP-A-0812845호에 따라 제조하고, X가 Cl인 화학식 5의 중간체를 하기 실시예 2(e)에 따라 제조하였다. 이들 중간체를 이어서 2(d) 단계동안에 반응 혼합물로부터 취해진 HPLC 샘플 비교를 위한 마커로서 사용하여 반응 경로를 유추하였다.

화학식 5(X가 Cl) 및 7의 중간체가 각각 약 20:80 비로 (HPLC에 의해) 관측되었다.

2(e) 1-[4-클로로-3-(6,7-디하이드로-1-메틸-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐설포닐]-4-메틸피페라진(화학식 5의 화합물, X=Cl)

칼륨 t-부톡사이드(0.24g, 2.14mmol)를 t-부탄올(5㎖)중 실시예 2(c)의 표제 화합물(1.00g, 2.12mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 120시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고 건조시켜서 백색 고체의 표제 화합물(0.48g, 50%)을 수득하였다. m.p. 205-208℃. δ(DMSO): 0.90(3H,t), 1.70(2H,m), 2.13(3H,s), 2.38(4H,m), 2.68(2H,t), 2.92(4H,m), 4.10(3H,s), 4.15(1H,s), 7.60(1H,m), 7.70(1H,d), 7.85(1H,m). m/z(실측치:465.1484([M+H]⁺, 100%). C₂₀H₂₆ClN₆O₃S는 465.147564를 필요로 한다).

실시예 3

(3a) 5-클로로설포닐-2-메톡시벤조산(화학식 10의 화합물, X=OCH ₃ )

시판되는 2-메톡시벤조산(15.2g, 0.1mol)을 빙냉시키면서 30분에 걸쳐 클로로설폰산(52.43g)에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(11.9g, 0.1mol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 얼음/물(250g/65㎖)상에서 급냉시키고 침전된 생성물을 1시간동안 과립화시키고, 여과시킨 후 물로 세척한 후 오븐 건조시켜서 융점이 138 내지 140℃인 백색 고체의 표제 화합물(23.56g, 93.9%)을 수득하였다. δ(CDCl₃): 4.18(3H,s), 7.23(1H,d), 8.21(1H,d), 8.78(1H,s).

(3b) 2-메톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)벤조산

상기 화합물은 아세톤(5㎖/g)중 1.1몰당량의 N-메틸피페라진과 1.2몰당량의 트리에틸아민에 5-클로로설포닐-2-메톡시벤조산을 첨가하여서 제조하였다.

이어서, 표제 화합물을 여과에 의해 고체(79.1%)로 단리시켜서 하기의 특징적인 데이터를 얻었다. 실측치: C,49.70; H,5.76; N,8.75. C₁₃H₁₈N₂O₅S는 C,49.68: H,5.73; N,8.92를 필요로 한다. δ(DMSO): 2.15(3H,s), 2.35(4H,m), 2.90(4H,m), 3.90(3H,s), 7.25(1H,m), 7.10(2H,m), m/z(실측치: 315[M+H]⁺, 65% C₁₃H₁₉N₂O₅S는 315를 필요로 한다).

(3c) 4-[2-메톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드(화학식 3의 화합물, X=OCH ₃ )

디클로로메탄(20㎖)중 2-메톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)벤조산 (2.00g, 6.36mmol)과 카보닐 디이미다졸(1.03g, 6.35mmol)의 혼합물을 3시간동안 30℃에서 교반시켰다. 4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드 (1.16g, 6.37mmol)와 트리에틸아민(0.64g, 6.32mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 48시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 분리된 유기 용액을 진공하에 스트립핑시켜서 고체를 수득하고, 이를 건조(40℃)시켜서 백색 고체의 표제 화합물(2.74g, 90%)을 수득하였다. 융점: 182℃, 실측치: C, 52.42; H, 6.36; N, 17.31; C₂₁H₃₀N₆O₅S는 C, 52.71; H, 6.32; N, 17.56을 필요로 한다. δ(DMSO): 0.90(3H,t), 1.60(2H,m), 2.12(3H,s), 2.32(4H,m), 2.42(2H,t), 2.90(4H,m), 3.90(3H,s), 4.00(3H,s), 7.32(1H,s), 7.42(1H,d), 7.80(1H,s), 7.90(2H,m), 9.70(1H,s). m/z(실측치: 479.2088([M+H]⁺, 52%). C₂₁H₃₁N₆O₅S는 479.207665를 필요로 한다.)

(3d) 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진(화학식 1의 화합물)

칼륨 t-부톡사이드(146㎎, 1.30mmol)를 에탄올(4㎖)중 (3c) 단계의 표제 화합물(200㎎, 0.43mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 120시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 묽은 염산을 이용하여 반응물의 pH를 6으로조정하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여서 융점이 187℃인 회색빛 고체의 표제 화합물(60㎎, 29%)을 수득하였다. δ(CDCl₃): 1.00(3H,t), 1.62(3H,t), 1.90(2H,m), 2.22(3H,s), 2.50(4H,m), 2.95(2H,t), 3.10(4H,m), 4.30(3H,s), 4.38(2H,q), 7.15(1H,d), 7.82(1H,d), 8.82(1H,s), 10.85(1H,s). m/z(실측치: 497.199635[M⁺, 100%]. C₂₂H₃₀N₆O₄S는 497.194695를 필요로 한다.)

하기의 중간체(3(e))를 독립적으로 제조하여, 3(d) 단계 동안에 반응 혼합물로부터 취한 샘플의 HPLC 비교를 위한 마커로서 사용하였다.

실시예 3(e)의 중간체(화학식 5로 표시됨, X=OCH₃) 및 화학식 7의 중간체가 각각 약 70:30의 비로 HPLC에 의해 관측되었다.

(3e) 1-[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-메톡시-페닐설포닐]-4-메틸피페라진(화학식 5의 화합물, X=OCH ₃ )

칼륨 t-부톡사이드(0.176g, 1.57mmol)를 t-부탄올(5㎖)중 (3c) 단계의 표제 화합물(0.75g, 1.57mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 96시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 침전된 고체를 여과한 후 건조하여서 융점이 182℃인 백색 고체의 표제 화합물(0.33g, 45.6%)을 제공하였다. δ(CDCl₃): 1.02(3H,t), 1.88(2H,m), 2.30(3H,s), 2.50(4H,m), 2.92(2H,t), 3.10(4H,m), 4.15(3H,s), 4.30(3H,s), 7.20(1H,m), 7.95(1H,d), 8.10(1H,m).

실시예 4

(4a) 에틸 3-에틸-1H-피라졸-5-카복실레이트

에탄올계 나트륨 에톡사이드 용액(21% w/w; 143㎖, 0.39mol)을 질소하에 무수 에탄올(200㎖)중 디에틸 옥살레이트(59.8㎖, 0.44mol)의 교반중인 빙냉 용액에 적가하고 생성된 용액을 15분동안 교반하였다. 이어서, 부탄-2-온(39㎖, 0.44mol)을 적가하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 이어서 40℃에서 6시간동안 교반한 후, 냉각 욕을 재투입하였다. 이어서, 빙초산(25㎖, 0.44mol)을 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 30분동안 교반하고, 하이드라진 수화물(20㎖, 0.44mol)을 적가한 후 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 18시간에 걸쳐 상기 온도로 유지한 후 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(300㎖) 및 물(100㎖) 사이에서 분배시킨 후, 유기상을 분리하고 물로 세척한 후(2 x 100㎖) 건조시키고(Na₂SO₄) 감압하에 농축하여서 표제 화합물(66.0g)을 수득하였다. δ(CDCl₃): 1.04(3H,t), 1.16(3H,t), 2.70(2H,q), 4.36(2H,q), 6.60(1H,s). LRMS:m/z 169(M+1)⁺.

(4b) 3-에틸-1H-피라졸-5-카복실산

수산화나트륨 수용액(10M; 100㎖, 1.0mol)을 메탄올중 실시예 (4a)의 표제 화합물(66.0g, 0.39mol)의 교반중인 현탁액에 적가하고, 생성된 용액을 4시간동안 환류하에 가열하였다. 차가운 반응 혼합물을 감압하에 약 200㎖로 농축시키고, 물(200㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 톨루엔으로 세척하였다(3 x 100㎖). 생성된수성상을 진한 염산으로 pH 4로 산성화시키고, 백색 침전물을 수거하고 흡입 건조하여서 표제 화합물(34.1g)을 제공하였다. δ(DMSO_d6): 1.13(3H,t), 2.56(2H,q), 6.42(1H,s).

(4c) 3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복실산

발연 황산(17.8㎖)을 빙냉시킨 교반중인 발연 질산(16.0㎖)에 적가하고, 생성된 용액을 50℃로 가열하고, 3-에틸-1H-피라졸-5-카복실산을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 그 동안 반응물의 온도를 60℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 용액을 18시간동안 60℃로 가열하고, 냉각시킨 후 얼음에 부었다. 갈색 고체의 표제 화합물(64%)을 수득하였다. δ(DMSO_d6): 1.18(3H,t), 2.84(2H,m), 13.72(1H,s).

(4d) 3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복스아미드

티오닐클로라이드(75㎖)중 실시예(4c)의 표제 화합물(15.4g, 0.077mol)의 용액을 3시간동안 환류하에 가열한 후, 차가운 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(2 x 50㎖)으로 공비 증류시키고, 이어서 테트라히드로푸란(50㎖)에 현탁시킨 후, 교반중인 현탁액을 빙냉시키고, 1시간동안 암모니아 기체로 처리하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압하에 증발시켜서 고체를 수득하고, 물에 의한 분쇄 및 흡입 건조후에 표제 화합물을 백색 고체(90%)로서 제공하였다. δ(DMSO_d6): 1.17(3H,t), 2.87(2H,m), 7.40(1H,s), 7.60(1H,s), 7.90(1H,s). LRMS: m/z 185(M+1)⁺.

(4e) 5-에틸-4-니트로-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드 (화학식 13의 화합물)

세슘 카보네이트(1.414㎏, 4.34mol)를 아세토니트릴(5ℓ)중 실시예 (4d)의 표제 화합물(800g, 4.34mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가온하였다. 2-클로로메틸피리딘(664.7g, 5.23mol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 7시간동안 가열한 후 물(9.5ℓ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 과립화시켜 침전시키고, 이를 여과 및 건조하여서 3-에틸-4-니트로-1-(피리딘-2-일)메틸-피라졸-5-카복스아미드(367g)를 제공하였다. 나트륨 클로라이드(1.58㎏)를 여액에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(4 x 1.75ℓ). 유기 추출물을 합한 후 증류시켜서 용매 약 10ℓ를 제거하고, 톨루엔(5.6ℓ)을 35분에 걸쳐 고온(69 내지 76℃) 용액에 첨가하고, 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 10℃ 미만에서 30분동안 과립화시키고, 여과시키고 고체를 에틸 아세테이트:톨루엔(50:50, 600㎖)으로 세척하고 건조(60℃)시켜서 연한 갈색 고체의 표제 화합물(624g, 52%)을 수득하였다. δ(DMSO_d6): 1.08(3H,t), 3.02(2H,q), 5.53(2H,s), 7.34(2H,m), 7.65(1H,s), 7.82(1H,m), 7.93(1H,s), 8.52(1H,d). LRMS: m/z 276(M+1)⁺.

(4f) 4-아미노-5-에틸-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드(화학식 15의 화합물)

에탄올(160㎖)중 린드라(Lindlar) 촉매(2g)와 실시예 (4e)의 표제화합물(20g, 72.7mmol)의 혼합물을 48시간동안 345kPa(50psi) 및 50℃에서 수소화시키고, 이어서 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 여과 패드의 IMS 세척액(50㎖)과 합하고, 100㎖의 컬럼까지 감압하에 농축시켰다. 남은 에탄올을 증류시켜 제거하고, 77℃의 헤드 온도가 얻어질 때까지 에틸 아세테이트로 대체하였다. 냉각된 혼합물을 4℃에서 과립화시키고, 여과시키고 건조하여서 연한 갈색 고체의 표제 화합물(13.17g, 73%)을 얻었다. δ(DMSO_d6): 0.90(3H,t), 2.54(2H,q), 4.48(2H,s), 5.31(2H,s), 6.89(1H,d), 6.95(1H,s), 7.11(1H,s), 7.28(1H,m), 7.74(1H,m), 8.50(1H,d), LRMS:m/z 246(M+1)⁺.

(4g) 2-클로로-5-(4-에틸-1-피페라지닐설포닐)벤조산(화학식 12의 화합물, X=Cl)

물중 실시예 (2a)로부터의 2-클로로-5-클로로설포닐벤조산(51.02g, 0.2mol)을 5℃까지 냉각시켰다. 수성 수산화나트륨(5M)을 사용하여 반응물의 pH를 2.2로 조정하고, N-에틸피페라진을 첨가하고, pH를 5.5로 조정하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 아세톤:물로부터 표제 화합물을 재결정하여서 융점이 267 내지 269℃인 고체를 수득하였다. δ(DMSO): 1.00(3H,s), 2.50(2H,m), 2.60(4H,m), 3.00(4H,m), 7.75(2H,s), 7.95(1H,s), m/z(실측치 : 333[M+H]⁺, 100% C₁₃H₁₈ClN₂O₄S는 333을 필요로 한다).

(4h) 4-[2-클로로-5-(4-에틸-1-피페라지닐설포닐)벤즈아미도]-5-에틸-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드(화학식 4의 화합물, X=Cl)

4-아미노-5-에틸-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드(화학식 15의 화합물)(4.02g, 16.4mmol)를 디클로로메탄(50㎖)중 2-클로로-5-(4-에틸-1-피페라지닐설포닐)벤조산(5.0g, 16.4mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(3.15g, 16.4mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2.22g, 16.4mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜서 융점이 185℃인 백색 고체의 표제 화합물(2.26g, 24.7%)을 수득하였다. 실측치 : C, 53.26; H, 5.38; N, 17.13. C₂₅H₃₀ClN₇O₄S는 C, 53.61; H, 5.40; N, 17.51을 필요로 한다. δ(DMSO): 0.90(3H,t), 1.20(3H,t), 2.30(2H,q), 2.21(4H,m), 2.70(2H,q), 2.95(4H,m), 5.50(2H,s), 7.10(1H,d), 7.20(1H,m), 7.30(2H,m), 7.85(3H,m), 7.93(1H,s), 8.55(1H,d), 9.92(1H,s). m/z(실측치 : 560.1835([M+H]⁺, 65%). C₂₅H₃₁ClN₇O₄S는 560.184677을 필요로 한다).

(4i) 1-에틸-4-{3-[3-에틸-6,7-디하이드로-7-옥소-2-(2-피리딜메틸)-2H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-5-일]-4-프로폭시페닐설포닐}피페라진(화학식 2의 화합물)

칼륨 t-부톡사이드(0.90g, 8.02mmol)를 프로판-1-올(10㎖)중 실시예 (4h)의 표제 화합물(1.5g, 2.68mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 48시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고 건조하여서 표제화합물(1.16g, 80%)을 수득하였다. 메틸 이소부틸 케톤으로부터 표제 화합물을 재결정하여서 융점이 95℃인 고체를 제공하였다. δ(CDCl₃): 1.00(3H,t), 1.12(3H,t), 1.30(3H,t), 2.02(2H,m), 2.40(2H,q), 2.50(4H,m), 3.10(6H,m), 4.13(2H,t), 5.70(2H,s), 7.20(3H,m), 7.60(1H,m), 7.80(1H,m), 8.55(1H,m), 8.80(1H,m), 10.60(1H,s). m/z(실측치 : 566.257068([M+H]⁺, 100%). C₂₈H₃₆N₇O₄S는 566.257068을 필요로 한다).

HPLC를 사용하여 반응 혼합물을 샘플링할 때, 그 결과는 반응 경로가 화학식 8의 중간체를 주로 거쳐 진행되었음을 나타낸다.

본 발명은 안전하고(발암성 알킬화제를 사용할 필요가 없다), 경제적이며, 출발 물질을 쉽게 이용할 수 있으며 신규한 변위 및 폐환 반응이 한 반응 용기에서 결합된, 화학식 1 및 2의 화합물을 제조하는 우수한 방법을 제공한다.

Claims

화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물 각각을^-OR의 존재하에 반응시킴을 포함하고, 이 때 R이 화학식 1의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 CH₂CH₃이고 화학식 2의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 CH₂CH₂CH₃인 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 제조방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4

상기 식에서, X는 아릴설포닐옥시; C₁-C₄알킬설포닐옥시; 니트로 또는 할로 치환된 벤젠설포닐옥시; C₁-C₄퍼플루오로알킬설포닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 아로일옥시; C₁-C₄퍼플루오로알카노일옥시; C₁-C₄알카노일옥시; 할로; 디아조늄; 메톡시; 옥소늄; 퍼클로릴옥시; 4차 암모늄 C₁-C₄알킬설포닐옥시; 할로설포닐옥시; 할로늄; 및 디아릴설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
삭제
제 1항에 있어서,

X가 할로 또는 메톡시인 방법.
삭제
제 3항에 있어서,

X가 플루오로 또는 클로로인 방법
제 1항, 제 3항 및 제 5항중 어느 한 항에 있어서,

^-OR(이때, R이 화학식 1의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는^-OCH₂CH₃이고 화학식 2의 화합물은 제조하고자하는 경우에는^-OCH₂CH₂CH₃이다)이 보조 염기와 함께 존재하는 방법.
제 6항에 있어서,

보조 염기가 입체 장애 염기, 1-메틸피페라진의 금속염, 1-에틸피페라진의 금속염, 모폴린의 금속염, 금속 수소화물, 금속 산화물, 금속 탄산염 및 금속 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 7항에 있어서,

입체 장애 염기가 입체 장애 알코올의 금속염 또는 입체 장애 아민의 금속염인 방법.
제 8항에 있어서,

입체 장애 알코올의 금속염 또는 입체 장애 아민의 금속염이 2차 또는 3차 C₄-C₁₂알칸올, C₃-C₁₂시클로알칸올, 2차 또는 3차 (C₃-C₈시클로알킬) C₁-C₆알칸올, N-(2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)-N-(1차, 2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)아민, N-(C₃-C₈시클로알킬)-N-(1차, 2차 또는 3차 C₃-C₆알킬)아민, 디(C₃-C₈시클로알킬)아민 또는 헥사메틸디실라잔), 1,5-디아자바이시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데-7-센, 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 9항에 있어서,

보조 염기가 3차 알칸올의 금속염인 방법.
제 1항, 제 3항 및 제 5항중 어느 한 항에 있어서,

불활성 용매 또는 ROH 또는 이들 둘의 혼합물중에서 반응을 실시하는 방법.
제 11항에 있어서,

용매가 에탄올(화학식 1의 화합물의 경우), n-프로판올(화학식 2의 화합물의 경우), 2차 또는 3차 C₄-C₁₂알칸올, C₃-C₁₂시클로알칸올, 3차 C₄-C₁₂시클로알칸올, 2차 또는 3차 (C₃-C₇시클로알킬) C₂-C₆알칸올, C₃-C₉알카논, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디글림, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 피리딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 12항에 있어서,

용매가 에탄올(화학식 1의 화합물의 경우), n-프로판올(화학식 2의 화합물의 경우), 3차 C₄-C₁₂알칸올, 3차 C₄-C₁₂시클로알칸올, 3차 (C₃-C₇시클로알킬) C₂-C₆알칸올, C₃-C₉알카논, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디글림, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 아세토니트릴, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 피리딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 13항에 있어서,

용매가 화학식 1의 화합물에 대해서는 에탄올 또는 화학식 2의 화합물에 대해서는 프로판올인 방법.
제 1항, 제 3항 및 제 5항중 어느 한 항에 있어서,

화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물 각각을 ZOR 또는 ROH 및 보조 염기, 또는 ZOR 및 보조 염기와 반응시킴을 포함하고, 이 때 보조 염기가 입체 장애 염기, 1-메틸피페라진의 금속염, 1-에틸피페라진의 금속염, 모폴린의 금속염, 금속 수소화물, 금속 산화물, 금속 탄산염 및 금속 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, ZOR이 OR의 염이고, Z가 양이온인 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 제조방법.
제 15항에 있어서,

화학식 3의 화합물을, a) 불활성 용매중에서 에탄올 및 보조 염기와 반응시키거나, b) 에탄올 또는 불활성 용매 또는 이들 둘다중에서 ZOEt 및 보조 염기와 반응시키거나, c) ZOEt, 및 에탄올 또는 불활성 용매 또는 이들 둘다와 반응시켜서 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
제 15항에 있어서,

화학식 4의 화합물을, d) 불활성 용매중에서 프로판올 및 보조 염기와 반응시키거나, e) 프로판올 또는 불활성 용매 또는 이들 둘다중에서 ZOPr 및 보조 염기와 반응시키거나, f) ZOPr, 및 프로판올 또는 불활성 용매 또는 이들 둘다와 반응시켜서 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법.
제 1항, 제 3항 및 제 5항중 어느 한 항에 있어서,

화학식 11의 화합물과 화학식 14의 화합물을 커플링시켜서 화학식 3의 화합물을 제조하고 화학식 12의 화합물과 화학식 15의 화합물을 커플링시켜서 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
제 18항에 있어서,

화학식 10의 화합물과 N-메틸피페라진을 커플링시켜서 화학식 11의 화합물을 제조하고 화학식 10의 화합물과 N-에틸피페라진을 커플링시켜서 화학식 12의 화합물을 제조하는 방법:
하기 화학식 3 및 4의 화합물:

화학식 3

화학식 4

상기 식에서, X는 제 1항, 제 3항 및 제 5항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
하기 화학식 5 및 6의 화합물:

상기 식에서, X는 제 1항, 제 3항 및 제 5항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
X가 할로 또는 메톡시로부터 선택된 하기 화학식 11 및 12의 화합물.

화학식 11

화학식 12
제 20항 내지 제 22항중 어느 한 항에 있어서,

X가 플루오로, 클로로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 3항에 있어서,

X가 플루오로, 클로로 또는 메톡시인 방법.