SK285215B6

SK285215B6 - Spôsob prípravy sildenafilu a jeho medziprodukty

Info

Publication number: SK285215B6
Application number: SK1385-99A
Authority: SK
Inventors: Peter James Dunn; Philip Charles Levett
Original assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1999-10-08
Publication date: 2006-09-07
Also published as: IL152924A0; EA199900822A2; MY124620A; ATE290003T1; IS1951B; PL198150B1; HK1027559A1; DE69923906D1; AP1233A; UY25750A1; IS5209A; YU48999A; ES2237049T3; IL152928A0; EA199900822A3; NO994943L; IL132273A; EA003774B1; SG118060A1; GEP20022700B

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IA) reakciou zlúčeniny vzorca (IIA), v ktorej X je odstupujúca skupina a znamená atóm halogénu a metoxyskupinu, v prítomnosti -OR, kde R znamená CH2CH3.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy l-[[3-(6,7-dihydro-l-metyl-7-oxo-3 -propyl-1 H-pyrazolo[4,3 -d]pyrimidín-5 -yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl]-4-metylpiperazínu (inak známeho ako sildenafil alebo Viagra™) a jeho medziproduktov.

Doterajší stav techniky

-[[3-(6,7-Dihydro-1 -metyl-7-oxo-3-propyl-l H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl]-4-metylpiperazín (inak známy ako sildenafil) bol zistený ako osobitne účinný pri liečbe, okrem iného, mužskej erektívnej dysfunkcie (WO-A-94/28907) a spôsob jeho prípravy je zverejnený v EP-A-0463756 (príklad 12) a v Drugs of the Future 1997, 22 (2):138-143. Zlepšený postup prípravy sildenafilu oproti Epo-463756 je uvedený v EP-A-0812845 s charakteristickým konečným krokom zahŕňajúcim cyklizáciu za bázických, neutrálnych alebo kyslých podmienok na vytvorenie sildenafilu.

Podstata vynálezu

Pôvodcovia vynálezu našli spôsob prípravy sildenafilu, ktorý má výhody pred uvedenými postupmi doterajšieho stavu techniky.

Podľa predloženého vynálezu je vytvorený spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IA)

zahŕňajúci reakciu zlúčeniny (IIA) v prítomnosti OR, kde R je CH₂CH₃, pričom vo vzorci (IIA) X je odstupujúca skupina zvolená z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu a metoxyskupinu

(HA)

Osobitnou výhodou predloženého spôsobu oproti doterajšiemu stavu techniky je eliminácia krokov realizáciou substitučnej reakcie a uzatvorenie kruhu v, jednom hrnci“. Medziprodukty všeobecného vzorca (IIA) tvoria ďalší aspekt vynálezu.

Kľúčové medziprodukty všeobecného vzorca (IIIA) (pozri schému 1 uvedenú ďalej) boli identifikované pri rôznych reakciách, čo ukazuje, že takto reakcie aspoň čiastočne prebiehajú cestou cyklizácie a potom nukleofilnej substitúcie. V súhlase s tým medziprodukty všeobecného vzor ca (IIIA) tvoria ešte ďalší aspekt tohto vynálezu (kde X je odstupujúca skupina).

Ďalší hlavný medziprodukt vzorca (IVA) bol tiež identifikovaný, čo naznačuje, že existuje tiež nukleofilná substitúcia pred cyklizáciou (a tieto medziprodukty, ktoré sú nové, tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu).

Predpokladané reakčné cesty tvorby zlúčeniny (IA) sú také, ako je uvedené v schéme I.

Schéma 1

Relatívny podiel vytvorených medziproduktov je čiastočne závislý od povahy X (odstupujúcej skupiny).

Vhodný X je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo metoxyskupina a najvýhodnejšie je to atóm fluóru alebo atóm chlóru. Tieto skupiny ako bolo zistené, zaisťujú osobitne dobré výťažky a lacné komerčne dostupné východiskové látky (chlór a fluórbenzoová kyselina) môžu byť ľahko použité.

OCH₂CH₃ je označovaná pre jednoduchosť ako OR.

OR môže pôsobiť ako nukleofil (na vytesnenie odstupujúcej skupiny nukleofilnou substitúciou) a ako báza (na vyvolanie cyklizácie).

OR môže byť vytvorená v roztoku zo soli ZOR (kde Z je katión), ako je soľ kovu. Najmä alkalická (ako je sodná alebo draselná) alebo soľ kovu alkalickej zeminy OR vo vhodnom rozpúšťadle môže spôsobiť vznik OR v roztoku. Napríklad etoxid sodný (Na⁺OEt) vo vhodnom rozpúšťadle s medziproduktom vzorca (IIA) by vytvoril sildenafil. V ďalšom rozpracovaní sa OR vytvorí in situ z ROH + pomocnej bázy (to je bázy inej ako OR). Ale v ďalšom systéme by ZOR mohla byť použitá v reakčnom systéme s pomocnou bázou.

Výhodné uskutočnenie vynálezu predstavuje syntéza zlúčeniny (IA) reakciou zlúčeniny (IIA):

a) s etanolom a pomocnou bázou, prípadne v inertnom rozpúšťadle,

b) so ZOEt a pomocnou bázou v etanole alebo v inertnom rozpúšťadle, alebo obidvoch,

c) so ZOEt a etanolom alebo inertným rozpúšťadlom, alebo obidvoch.

Je potrebné uviesť, že rozpúšťadlo, v ktorom sa reakcia uskutočňuje, môže byť ROH alebo inertné rozpúšťadlo (alebo zmes obidvoch). Inertným rozpúšťadlom sa rozumie rozpúšťadlo, ktoré nebude tvoriť nukleofil za reakčných podmienok, alebo keď sa nukleofil vytvorí, je dostatočne bránený tak, že nekonkuruje vo vytesňovacej reakcii. Keď sa použije ROH ako zdroj OR, potom sa nevyžaduje v podstate separátne rozpúšťadlo, ale môže byť použité (pomocné) inertné rozpúšťadlo (to znamená rozpúšťadlo iné ako ROH) ako korozpúšťadlo pri reakcii.

Vhodné rozpúšťadlá sú nasledujúce: etanol, sekundárny alebo terciámy (C₄-C_]2)alkanol, (C₃-C₁₂)cykloalkanol, terciámy (C₄-C₁₂)cykloalkanol, sekundárny alebo terciámy (C₃-C₇)cykloalkyl, (C₂-C₆)alkanol, (C₃-C₉)alkanón, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, diglyme, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, toluén, xylén, chlórbenzén, 1,2-dichlórbenzén, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolán, dimetylformamid, N-metylpyrolidin-2-on, pyridín a ich zmesi.

Široké rozmedzie pomocných báz môže byť použité pri spôsobe tohto vynálezu. Typické bázy by nemali konkurovať s OR pri nukleofilnej substitúcii X (to znamená, že by nemali byť nukleofilné), pričom by mali byť stéricky bránené.

Výhodné bázy podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa z kovových solí stéricky bráneného alkoholu alebo amínu ako je sekundárny alebo terciámy (C₄-C_I2)alkanol, (C₃-C₁₂)cykloalkanol a sekundárny alebo terciámy ((C₃-C_g)cykloalkyl) (C_rC₆)alkanol, N-(sekundámy alebo terciámy C₃-C₆)alkyl)-N-(primámy, sekundárny alebo terciámy (C₃-C₆)alkyl)amín, N-((C₃-C₈)cykloalkyl)-N-(primámy, sekundárny alebo terciámy (C₃-C₆)alkyl)amín, di((C3-C₈)cykloalkyl)amín alebo hexametyldisilazán, kovové soli 1 -metylpiperazínu (najmä pre zlúčeninu (IA)), I-etylpiperazínu (najmä pre zlúčeninu (IB)), a morfolínu, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, terciáme aminy ako je trietylamín, hydrid kovu, oxid, uhličitan a hydrogenuhličitan.

Výhodne sú kov soli ZOR a pomocná báza nezávisle vybrané z alkalických kovov (lítium, sodík, draslík, rubídium, cézium) alebo kovov alkalických zemín (berýlium, horčík, vápnik, stroncium, báryum). Výhodnejšie je kovom sodík alebo draslík.

Výhodne sa pomocná báza vyberie zo skupiny skladajúcej sa z kovových solí stericky bráneného alkoholu alebo amínu ako je sekundárny alebo terciámy (C₄-C₁₂)alkanol, (C₃-C₁₂)cykloalkanol a sekundárny alebo terciámy ((C3-C8)cykloalkyl)-(C|-C₆)alkanol, N-(sekundámy alebo terciámy (C₃-C₆)alkyl)N-(primámy, sekundárny alebo terciámy (C₃-C₆)alkylamín, N-((C₃-C₈)cykloalkyl)-N(primámy, sekundárny alebo terciámy (C₃-C₆)alkyl)amín, di((C₃-C₈)cykloalkyl)amín alebo hexametyldisilazán, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en a 1,8-diazabicyklo [5,4,0] undec-7-en, hydrid kovu, oxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan.

Ešte výhodnejšia je pomocná báza vybraná zo stéricky bránených báz predchádzajúceho odseku (všetky okrem hydridu kovu, oxidu, uhličitanu a hydrogenuhličitanu).

Najvýhodnejšie je pomocnou bázou kovová soľ terciárneho (C₄-C₆)alkoholu ako sú alkalické soli alebo soli alkalických zemín (napr. Na/K) t-butanolu alebo t-amylalkoholu.

Na maximalizáciu výťažkov je ďalej výhodné, aby aspoň jeden molekulový ekvivalent (výhodne 1,5 ekvivalent) pomocnej bázy a OR boli použité podľa vynálezu. Keď OR tiež pôsobí ako báza, potom sú prítomné výhodne aspoň dva ekvivalenty, výhodnejšie tri ekvivalenty OR.

Tak napríklad v uvedených výhodných rozpracovaniach (a) až (f) sa použijú výhodne aspoň dva ekvivalenty pomocnej bázy a aspoň jeden ekvivalent EtOH alebo PtOH (príslušne (a) a (d), výhodne aspoň jeden ekvivalent pomocnej bázy a aspoň jeden ekvivalent ZOEt alebo ZOPr (b) a (e) príslušne) a výhodne aspoň dva ekvivalenty ZOEt alebo ZOPr (príslušne (c) a (f)). Sú to ekvivalenty s ohľadom na molárne množstvo zlúčeniny (IIA).

Povaha odstupujúcej skupiny X môže ovplyvniť priebeh reakcie. Napríklad s odkazom na schému 1 pre zlúčeninu (IA), keď X = F reakcia väčšinou prebieha cez medziprodukt znázornený vzorcom (IVA), ale keď X = Cl, cesta prebieha viac smerom k medziproduktu vzorca (IIIA) a keď X = OCH₃, vznikne viac medziproduktu vzorca (ΙΠΑ) než medziproduktu vzorca (IVA). Ale tvorba konečnej zlúčeniny vzorca (IA) z medziproduktu vzorca (IIIA) môže byť podporená použitím vyššej teploty a umožnením dlhšieho času na tvorbu konečného produktu.

Výhodne sa celková reakcia uskutočňuje pri teplote od 50 °C do 170 °C. Tak kde X = F, reakčná teplota by mohla byť od asi 50 °C, výhodne 60 °C a vyššia a rýchlosť tvorby konečného produktu by bola veľmi dobrá. Pre X = Cl by výhodne teplota 60 °C až 170 °C, vhodnejšie aspoň 80 °C, rovnako ako 80 °C až 110 °C zvýšila rýchlosť reakcie a pre X = OCH3, výhodne teplota aspoň 80 °C, výhodnejšie aspoň 110 °C (rovnako ako 110 °C až 140 °C) by zvýšila rýchlosť reakcie ku konečnému produktu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IIA) môže byť získaná z ľahko dostupných východiskových látok, napríklad cestou zobrazenou v nasledujúcej reakčnej schéme 2. S odkazom na schému 2 je medziprodukt vzorca (VIA) vytvorený zo substituovaného (to je skupina X) derivátu kyseliny benzoovej reakciou s chlórsulfónovou kyselinou. Medziprodukt (VIA) sa potom nechá reagovať s N-metylpiperazínom v prítomnosti bázy, ako je terciámy amín, najmä trietylamín a vhodného rozpúšťadla ako je acetón alebo voda na vytvorenie medziproduktu (VIIA).

Zlúčenina (IIA) sa vytvorí reakciou medziproduktu (VIIA) a 4-amino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (zlúčenina (IXA)) v prítomnosti kondenzačného činidla ako je 1 -(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid a kde je to žiaduce, tiež v prítomnosti bázy a/alebo urýchľovača.

V jednom príklade kondenzačného systému sa funkčná skupina karboxylovej kyseliny vzorca (VIIA) najskôr aktivuje pomocou 5 % prebytku reagensu ako je N,N'-karbonyldiimidazolu (ako kondenzačného činidla) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etylacetáte, pri teplote miestnosti až asi 80 °C, potom nasleduje reakcia medziproduktového imidazolidu so zlúčeninou vzorca (IXA) pri teplote asi 20 °C až asi 60 °C. V ďalšom príklade môže byť medziprodukt (VIIA) viazaný k pyrazolu vzorca (IXA) v prítomnosti 1-hydroxybenzoatriazolu, trietylamínu a 1-(3-dimetyl aminopropyl)-3-etylkarabodiimidhydrochloridu.

Zlúčenina (IXA) sa vytvorí redukciou 1-metyl-4-nitro-3-propyl-lA-pyrazol-5-karboxamidu (VIIA), ako je hydrogenácia v prítomnosti 5 % paládia na aktívnom uhlí.

SK 285215 Β6

Schéma 2

Medziprodukt všeobecného vzorca (VIIA) je nový a tvorí ďalší aspekt tohto vynálezu (kde X má skôr uvedený význam).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je opísaný príkladnými uskutočneniami s odkazom na nasledujúce príklady.

Príklad 1 (la) 5-Chlórsulfonyl-2-fluórbenzoová kyselina (zlúčenina (VIA), X = F)

Komerčne dostupná 2-fluórbenzoová kyselina (75 g; 0,54 mol) bola pridaná do chlórsulfónovej kyseliny (320 g) počas 15 minút, miešaná počas 30 minút, potom zahrievaná na 90 °C počas 4,5-hodiny. Po ochladení bola reakcia schladená na kúpeli ľad/voda (1,5 kg/324 ml) a granulovaná počas 1 hodiny. Vyzrážaný produkt bol sfiltrovaný, premytý vodou a vysušený pri 50 °C za vákua, čím sa získala titulná zlúčenina (99,7 g, 78,1 %) ako biela tuhá látka.

(lb) 2-Fluór-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina (zlúčenina VIIA, X = F)

Roztok 5-chlórsulfonyi-2-fluórbenzoovej kyseliny (47,72 g, 0,2 mol) v acetóne (250 ml) bol pridaný do zmesi N-metylpiperazínu (22,04 g, 0,22 mol) a trietylaminu (24,29 g, 0,24 mol) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 3 hodín. Zmes bola sfiltrovaná, výsledná tuhá látka bola «kryštalizovaná z vody, čim sa získala titulná zlúčenina (14,63 g, 24,2 %) ako biela tuhá látka.

δ (DMSO): 2,30 (3H,s), 2,58 (4H,m), 2,95 (4H,m), 7,52 (lH,m), 7,90 (lH,m), 8,10 m/z (nájdené: 303 [M+H]⁺, 100 %, C_I2H_I6FN₂O₄S vyžaduje 303).

(1 c) 4-Amino-l -metyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid

Miešaná suspenzia l-metyl-4-nitro-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (EP-A-0463756, 237,7 g, 11,12 mol) a 5 % paládia na aktívnom uhlí (47,5 g) v etylacetáte (2,02 1) bola hydrogenovaná pri tlaku 344,7 kPa a teplote 50 °C počas 4 hodín, keď bol prírastok vodíka kompletný. Chladná reakčná zmes bola sfiltrovaná, potom bol filtračný koláč premytý etylacetátom, spojený filtrát a premývacie kvapaliny takto vytvorili etylacetátový roztok titulnej zlúčeniny (EP-A-0463756), ktorý mal dostatočnú čistotu na použitie priamo v ďalšom stupni reakčného postupu.

(1 d) 4-[2-Fluór-5 -(4-metyl-1 -piperazinylsulfonyljbenzamido]-1 -metyl-3-propyl-1 H-pyrazol-5 -karboxamíd (zlúčenina (IIA), X = F)

4-Amino-1 -metyl-3-propyl-1 H-pyrazol-5-karboxamid (1,27 g, 6,94 mmol) bol pridaný do suspenzie 2-fluór-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoovej kyseliny (2,0 g, 6,94 mmol), trietylaminu (0,70 g, 6,92 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (1,33 g, 6,94 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,94 g, 6,96 mmol) v zmesi etylacetátu (20 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 12 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes bola odháňaná dole do oleja a vyčistená pomocou stĺpcovej chromatografie (rozprašovaná silika, 30 : 70, metanol: etylacetát).

Titulná zlúčenina prípravy bola ďalej vyčistená rozpustením v dichlórmetáne a premytím nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok bol odohnaný za vákua, čím sa vytvorila tuhá látka, ktorá bola vysušená (40 °C), a získala sa titulná zlúčenina (2,1 g, 64,8 %) ako biela tuhá látka.

T. t. 210-212 °C.

Nájdené: C 51,15, H 5,81, N 17,90. C₂₀H₂₇FN₆O₄S vyžaduje: C 51,49, H 5,83, N 18,01. δ (CCDClj): 0,95 (3H,t), 1,62 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,50 (6H,m), 3,10 (4H,m), 4,10(3H,s), 7,41 (lH,m), 8,00 (2H,m), 8,50(1 H,m).

m/z (nájdené: 467,18909 [M+H]’, 37 %), C₂₀H_2gN₆O₄SF vyžaduje 467,1890.

(1 e) 1 -[[3-(6,7-Dihydro-1 -metyl-7-oxo-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl]-4-metylpiperazín (zlúčenina (I A)) t-Butoxid draselný (0,74 g, 6,60 mmol) bol pridaný do suspenzie titulnej zlúčeniny z príkladu (ld) (1,00 g, 2,20 mmol) v etanole (5 ml) a zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 48 hodín. Reakčná zmes bola odohnaná na olej a vyčistená rozpustením v dichlórmetáne a premytá nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Do organického roztoku bol pridaný hexán počas 10 minút a vyzrážaná tuhá látka bola odfiltrovaná a vysušená, čim sa získala titulná zlúčenina (1,1 g, 100 %) ako biela tuhá látka. Rekryštalizáciou titulnej zlúčeniny z etylacetátu sa získala tuhá látka s 1.1. 184- 186 °C.

Nájdené: C 55,49, H 6,35, N 17,72. C₂₂H₃₁N₆O₄S vyžaduje: C 55,58, H 6,53, N 17,68. δ (DMSO): 0,96(3H,t), l,30(3H,t), l,72(2H,m), 2,13 (3H,s), 2,36(4H,m), 2,72(2H,t), 2,90(4H,m), 4,18 (5H,m), 7,32(lH,d), 7,80(2H,m).

m/z (nájdené: 475,214800 [H+M]⁺, 100 %). C₂₂H₃₁N₅O₄S vyžaduje: 475,212751.

Reakcia prebiehala takmer úplne cestou medziproduktu (IVA) a bola dokončená v menej ako 48 hodinách.

Príklad 2 (2a) 2-Chlór-5-chlórsulfonylbenzoová kyselina (zlúčenina (VIA) X = Cl)

Komerčne dostupná 2-chlórbenzoová kyselina (80,0 g, 0,5 mol) bola pridaná po častiach do chlórsulfónovej kyse liny (320 g) za rýchleho miešania. Reakcia bola zahriata na 95 °C a udržovaná pri tejto teplote počas 6 hodín, potom bola ochladená cez noc na teplotu miestnosti. Roztok bol ochladený na kúpeli ľad/voda (1,5 kg/ 324 ml) a miešaný počas 15 minút. Vyzrážaný produkt bol odfiltrovaný, premytý vodou a vysušený pri 50 °C za vákua, čím sa získala titulná zlúčenina (111,1 g, 85,2 %) ako biela tuhá látka s 1.1.140 °C. (CDClj): 7,42(lH,m), 8,27(lH,m), 8,75(lH,m).

(2b) 2-Chlór-5-(4-metyl-l -piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina (zlúčenina (VIIA), Y = Cl)

Uvedená zlúčenina bola pripravená prídavkom 2-chlór-5-chlórsulfonylbenzoovej kyseliny k 1,25 mol ekvivalentu N-etylpiperazínu vo vode (3 ml/g) za kyslých podmienok.

Titulná zlúčenina bola potom izolovaná ako tuhá látka (81,7 %). Rekryštalizácia titulnej zlúčeniny zo zmesi acetón : voda poskytuje tuhú látku s 1.1. 304 - 306 °C a nasledujúcimi charakteristickými údajmi: nájdené: C 45,16, H 4,71, N 8,64.

C₁₂H₁₅C1N₂O₄S vyžaduje: C 45,21, H 4,71, N 8,79.

Ô (DMSO): 2,23(3H,s), 2,51(4H,m), 2,95(4H,m),

6,75(2H,m), 9,95(1 H,S).

m/z nájdené: 319 [M+H]⁺, 100 %. C|,Hi₀C1N₂O₄S vyžaduje 319.

(2c) 4-[2-Chlór-5-(4-metyl-1 -piperazinylsulfonyl)benzamido] -1 -metyl-3-propyl-1 H-pyrazol-5 -karboxamid (zlúčenina (II A), X = Cl)

4-Amino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (2,86 g, 15,68 mmol) (príklad lc) bol pridaný do suspenzie 2-chlór-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoovej kyseliny (5,0 g, 15,68 mmol), trietylamínu (1,59 g, 15, 68 mmol), 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (3,00 g, 15,68 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (2,12 g, 15,68 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes bola miešaná 48 hodín pri teplote okolia, bol pridaný ďalší podiel l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (1,00 g, 5,2 mmol) a reakčná zmes miešaná počas ďalších 48 hodín pri teplote okolia.

Reakčná zmes bola premytá nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a bol pridaný etylacetát na separáciu organického roztoku počas 10 minút. Zmes bola miešaná 10 minút a vyzrážaná tuhá látka odfiltrovaná a vysušená, čím sa získala titulná zlúčenina (6,0 g, 81 %), 1.1. 105-107 °C. (DMSO): 0,90(3H,t), l,60(2H,m), 2,13(3H,s), 2,40(4H,m), 2,50(2H,m), 2,95(4H,m), 3,90(3H,s), 7,30(1 H,s), 7,82 (4H,m), 10,0(lH,s) m/z nájdené: 505,140303 [M+H]', 28 %. C₂₀H₂₇ClN₆OO₄SNa: vyžaduje 505,140073.

(2d) 1 -[[3-(6,7-Dihydro-1 -metyl-7-oxo-3-propyl-1 H-pyrazol o-[4,3 -d]pyrimidín-5 -yl)-4-etoxyfenyl] sulfonyl] -4-metylpiperazín (zlúčenina (IA)) t-Butoxid draselný (1,43 g, 12,75 mmol) bol pridaný do suspenzie titulnej zlúčeniny z príkladu (2c) (2,00 g, 4,25 mmol) v etanole (20 ml) a zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 48 hodín. pH reakcie bolo nastavené na hodnotu 6 pomocou IN kyseliny chlorovodíkovej, vyzrážaná tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila, čím sa získala titulná zlúčenina. Rekryštalizácia titulnej zlúčeniny z metylizobutylacetónu poskytla tuhú látku s 1.1.188 °C.

δ (CDClj): l,01(3H,t), l,62(3H,t), l,88(2H,m), 2,30 (3H,s), 2,50(4H,m), 2,95(2H,t), 3,13(4H,m), 4,30(3H,s),

4,39(2H,q), 7,15(lH,d), 7,82(lH,m), 8,82(lH,m).

m/z nájdené: 475, 2127 [M+H]⁺, 100 %. ε₂₂Η₃₁Ν₆Ο₄8 vyžaduje 475,212751.

Medziprodukt vzorca (IVA) bol pripravený podľa EP

-A-0812845 a medziprodukt vzorca (IIIA), X = Cl bol pripravený podľa príkladu (2e). Tieto medziprodukty boli potom použité ako ukazovatele na porovnanie HPLC vzoriek odobraných z reakčnej zmesi v stupni (2d), aby sa zistil priebeh reakcie.

Medziprodukty (Hla) (X = Cl) a (IVA) boli zisťované (pomocou HPLC) v pomere príslušne asi 20:80.

(2e) 1 -[4-Chlór-3-(6,7-dihydro-1 -metyl-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)fenylsulfonyl]-4-metylpipe-razín (zlúčenina (ΙΤΙΑ), X = Cl) t-Butoxid draselný (0,24 g, 2,14 mmol) bol pridaný do suspenzie titulnej zlúčeniny z príkladu (2c) (1,0 g, 2,12 mmol) v t-butanole (5 ml) a zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 120 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a vyzrážaná tuhá látka bola odfiltrovaná a vysušená, čím sa získala titulná zlúčenina (0,48 g, 50 %) ako biela tuhá látka,

1.1. 205 - 208 °C.

δ (DMSO): 0,90(3H,t), l,70(2H,m), 2,13(3H,s),

2,38(4H,m), 2,68(2H,t), 2,92(4H,m), 4,10(3H,s),

4,15(lH,s), 7,60(lH,m), 7,70(lH,d), 7,85(lH,m).

m/z nájdené: 465,1484 [M+H]⁺, 100 %. C₂₀H₂₆ClN_éO₃S vyžaduje 465,147564.

Príklad 3 (3a) 5-Chlórsulfonyl-2-metoxybenzoová kyselina (zlúčenina (VIA), X = OCHj)

Komerčne dostupná 2-metoxybenzoová kyselina (15,2 g, 0,1 mol) bola pridaná po častiach do chlórsulfónovej kyseliny (52,43 g) počas 30 minút za chladenia ľadom. Bol pridaný tionylchlorid (11,9 g, 0,1 mol) a reakcia miešaná cez noc. Reakcia bola schladená na kúpeli ľad/voda (250 g, 65 ml) a vyzrážaný produkt granulovaný počas 1 hodiny, odfiltrovaný, premytý vodou a vysušený v sušiarni, čím sa získala titulná zlúčenina (23,56 g, 93,9 %) ako biela tuhá látka s 1.1. 138- 140 °C.

δ (CDClj): 4,18(3H,S), 7,23(lH,d), 8,21(lH,d), 8,78 (lH,s).

(3b) 2-Metoxy-5-(4-metyl-1 -piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina

Uvedená zlúčenina bola pripravená prídavkom 5-chlórsulfonyl-2-metoxybenzoovej kyseliny do 1,1 mol ekvivalentu N-metylpiperazínu a 1,2 mol ekvivalentov trietylamínu v acetóne (5 ml/g).

Titulná zlúčenina bola potom izolovaná filtráciou ako tuhá látka (79,1 %) s nasledujúcimi charakteristickými údajmi: nájdené: C 49,70, H 5,76, N 8,75.

C,₃Hi₈N₂O₅S vyžaduje: C 49,68, H 5,73, N 8,92.

δ (DMSO): 2,15(3H,s), 2,35(4H,m), 2,90(4H,m),

3,90(3H,s), 7,25(1 H,m), 7,10(2H,m).

m/z nájdené: 315 [M+H]⁺, 65 %. C|jH₁₉N₂O₅S vyžaduje 315 (3c) 4-[2-Metoxy-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamido]-l -metyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (zlúčenina (1IA), X = OCHj)

Zmes 2-metoxy-5-(4-metyl-i-piperazinylsulfonyl)benzoovej kyseliny (2,00 g, 6,36 mmol) a karbonyldiimidazolu (1,03 g, 6,35 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bola miešaná počas 3 hodín pri 30 °C. Bol pridaný 4-amino-l-metyl-3-propyl-l-H-pyrazol-5-karboxamid (1,16 g, 6,37 mmol) a trietylamín (0,64 g, 6,3 2 mmol) do reakčnej zmesi a miešanie pokračovalo počas 48 hodín pri teplote okolia.

Reakčná zmes bola premytá nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, separovaný organický roztok

SK 285215 Β6 odohnaný za vákua, čím sa vytvorila tuhá látka, ktorá bola vysušená (40 °C), čím sa získala titulná zlúčenina (2,74 g, 90) ako biela tuhá látka, 1.1. 182 °C.

Nájdené: C 52,42, H 6,36, N 17,31, C_2IH₃₁N₆O₅S vyžaduje: C 52,71, H 6,32, N 17,56.

δ (DMSO): 0,90(3H,t), l,60(2H,m), 2,12(3H,s), 2,32 (4H,m), 2,42(2H,t), 2,90(4H,m), 3,90(3H,s), 4,00(3H,s), 7,32(1 H,S), 7,42(lH,d), 7,80(lH,s), 7,90(2H,m), 9,70 (1H,S).

m/z nájdené: 479,2088 [M+H]⁺, 52 %. C₂₁H_3IN₆O₅S vyžaduje 479,207665.

(3d) 1 -[[3-(6,7-Dihydro-l -metyl-7-oxo-3-propyl-l H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-5-yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl]-4-metyl-piperazín (zlúčenina (IA)) t-Butoxid draselný (146 mg, 1,30 mmol) bol pridaný do suspenzie nadpísanej zlúčeniny zo stupňa (3 c) (200 mg, 0,43 mmol) v etanole (4 ml) a zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 120 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a pH reakcie bolo nastavené na hodnotu 6 pri použití zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaná tuhá látka bola odfiltrovaná a vysušená, čím sa získala titulná zlúčenina (60 mg, 29 %) ako belastá tuhá látka s 1.1. 187 °C.

δ (CDClj): 1,00(3H,t), l,62(3H,t), l,90(2H,m), 2,22(3H, s), 2,50(4H,m), 2,95(2H,t), 3,10(4H,m), 4,30(3H,s), 4, 38(2H,q), 7,15(lH,d), 7,82(lH,d), 8,82(lH,s), 10,85 (1H.S).

m/z nájdené: 497,199635 [M⁺, 100 %]. C₂₂H₃₀N₆O₄S vyžaduje: 497,194695.

Nasledujúci medziprodukt (3e) bol nezávisle pripravený a použitý ako ukazovateľ na HPLC porovnanie vzoriek odobratých z reakčnej zmesi počas stupňa (3d).

Medziprodukt z príkladu (3e) (III A, X = OCH₃) a medziprodukt (IVA) boli zistené pomocou HPLC v pomere príslušne asi 70 : 30.

(3 e) 1 -[3 -(6,7-Dihydro-1 -metyl-oxo-3 -propyl-1 H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-5-yl)-4-metoxyfenylsulfonyl]-4-metylpiperazín (zlúčenina (ΠΙΑ), X = OCH₃) t-Butoxid draselný (0,176 g, 1,57 mmol) bol pridaný do suspenzie titulnej zlúčeniny zo stupňa (3c) (0,75 g, 1,57 mmol) v t-butanole (5 ml) a zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 96 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a vyzrážaná tuhá látka bola odfiltrovaná a vysušená, čím sa získala titulná zlúčenina (0,33 g, 45,6 %) ako biela tuhá látka,

1.1. 182 °C.

ô (CDClj): l,02(3H,t), l,88(2H,m), 2,30(3H,s),

2,50(4H,m), 2,92(2H,t), 3,10(4H,m), 4,15(3H,s), 4,30(3H, s), 7,20(1 H,m), 7,95(1 H,d), 8,10(1 H,m).

Vynález takto vytvára vynikajúci spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IA), ktorý je bezpečný (vyhýba sa potrebe použitia karcinogénnych alkylačných činidiel), je ekonomický, využíva ľahko dostupné východiskové látky a zlučuje nové vytesnenie a reakciu uzatvorenie kruhu v jednej reakčnej nádobe.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy sildenafilu vzorca (IA) vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (IIA) v prítomnosti OR, kde R je CH₂CH₃ pričom vo vzorci (IIA) X je odstupujúca skupina zvolená z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu a metoxyskupinu (HA)
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že X je atóm chlóru, atóm fluóru alebo metoxyskupina.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že X je atóm fluóru alebo atóm chlóru.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 3, v y z n a č u j ú c í sa t ý m, že OR je prítomný s pomocnou bázou.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že pomocná báza sa vyberie zo skupiny zahŕňajúcej stéricky bránenú bázu, kovové soli 1 -metylpiperazínu (najmä pre zlúčeninu (ΙΑ)), 1-etylpiperazínu, morfolín, hydrid kovu, oxid kovu, uhličitan kovu a hydrogcnuhličitan kovu.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že stéricky bránenou bázou je kovová soľ stéricky bráneného alkoholu alebo amínu.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že kovová soľ stéricky bráneného alkoholu alebo amínu sa vyberie zo skupiny zahŕňajúcej sekundárny alebo terciámy (C4-C_]2)alkanol, (C₃-C₁₂)cykloalkanol a sekundárny alebo terciámy ((C₃-C₈)cykloalkyl)(C₁-C₆)alkanol, N-(sekundámy alebo terciámy(C₃-C₆)alkyl)N-(primárny, sekundárny alebo terciámy (C₃-C₆)alkyl)amín, N((C₃-C₈)cykloalkyl)-N-(primárny, sekundárny alebo terciámy (C₃-Cs)alkyl)amín, di((C₃-C₈)cykloalkyl)amín alebo hexametyldisilazán, l,5-di-azabicyklo[4,3,0]non-5-cn, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en a terciáme amíny ako je trietylamín.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že pomocná báza je kovová soľ terciámeho alkanolu.

SK 285215 Β6
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo ROH alebo ich zmesi.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že sa rozpúšťadlo vyberie zo skupiny zahŕňajúcej etanol, sekundárny alebo terciámy (C₄-Ci₂)alkanol, (C2-C|₂)cykloalkanol, terciámy (C₄-C|₂)cykloalkanol, sekundárny alebo terciámy((C₃-C₇)cykloalkyl)(C₂-C₆)alkanol, (C₃-C₉)alkanón, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, diglyme, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, toluén, xylén, chlórbenzén, 1,2-dichlórbenzén, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolán, dimetylformamid, N-metylpyrolidin-2-on, pyridin a ich zmesi.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa rozpúšťadlo vyberie zo skupiny zahŕňajúcej etanol, terciámy (C₄-C₁₂)alkanol, terciámy (C₄-C₁₂)cykloalkanol, terciámy ((C₃-C₇)cykloalkyl) (C₂-C₆)alkanol, (C₃-C₉)alkanón, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, diglyme, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, toluén, xylén, chlórbenzén, 1,2-dichlórbenzén, acetonitril, sulfolán, dimetylformamid, N-metylpyrolidin-2-on, pyridin a ich zmesi.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je etanol.
13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IA) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 12, v y značujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (IIA) so ZOR alebo s ROH a pomocnou bázou, ako bolo definované skôr alebo s ZOR a pomocnou bázu, kde ZOR je soľ OR a Z je katión.
14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina (IA) sa vytvorí reakciou zlúčeniny (IIA)

a) s etanolom a pomocnou bázou, prípadne v inertnom rozpúšťadle, alebo

b) s ZOEt a pomocnou bázou v etanole alebo inertnom rozpúšťadle alebo obidvoch, alebo

c) s ZOEt a etanolom alebo inertnom rozpúšťadlom alebo obidvoch.
15. Zlúčenina vzorca (IIA) kde X má význam uvedený v nárokoch 1 až 3.